DE2619458A1 - 7 beta -acylamino-6 alpha h-8-oxo-4thia-1-azabicyclo eckige klammer auf 4.2.0 eckige klammer zu oct-2-en-2- carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, arzneimittel und zwischenprodukte - Google Patents

Description

Case: Gleason-Holden-Huffman Case 1/3-X

SMITHKLINE CORPORATION Philadelphia, Pa., V.St.A.,

¹¹ 7ß~Acylamino-6aH-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo/^ 2.07oct-2-en-'2-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel und Zwischenprodukte "

Priorität: 5. Mai 1975, V.St.A., Nr. 574 225 29. Oktober 1975, V.St.A., Nr. 626 686

Die auf fermentativem Wege oder durch Ringerweiterung von Penicillinen erhältlichen Cephalosporine weisen alle das 8-0xo~5-thia-1-azabicyclo/4.2.0/oct-2-en-Gerüst auf:

Verbindungen mit diesem Ringsystem sind Gegenstand intensiver Forschung und zahlreicher wissenschaftlicher Veröffentlichungen und Patente. Etwa acht Cephalosporine sind zur Zeit in die

Analoge Ringsysteme, in denen das Ringschwefelatom in eine andere Stellung des sechsgliedrigen Ringes versetzt wurde, kön nen nicht nach den gleichen Methoden erhalten werden, wie sie für die Cephalosporine "bekannt sind. Zur Herstellung dieses Ringsystems sind ausschließlich chemische Verfahren geeignet. Ein Ringsystem, dessen Herstellung mit unterschiedlichem Erfolg versucht wurde, ist das S-Oxo^-thia-i-azabicyclo/Ä-^ octan, das die Trivialbenzeichnung Isocephalosporin erhalten hat und folgende Formel besitzt:

Die Herstellung von 7ß-Phenylacetamido-7a-methyl-6aH-8-oxo-4-thia-i-azabicyclo/4.2.0/oct-2-en-2-carbonsäure und der entsprechenden 2,3-Dihydroverbindung sind in J. Chem. Soc. 1973, S. 1321 beschrieben. Diese Verbindungen weisen nicht die 2,3-Doppelbindung auf, die vermutlich für die biologische Aktivität dieser Verbindungen erforderlich ist, und/oder sie besitzen eine 7a-Methylgruppe, die in natürlichen Cephalosporinen fehlt. Von diesen beiden Verbindungen wurde berichtet, daß sie bei ihrer Prüfung in hoher Konzentration gegenüber drei Bakterienstämmen keine antibiotische Aktivität zeigten. In der vorgenannten Veröffentlichung ist auch ein Derivat mit trans-Konfiguration beschrieben, nämlich 7a-Phenyl- -3.C etamido- 6aK-8-oxo-4- thia-1 -aza/4.2.0/oc tan-2-carbonsäur e. Auch diese Verbindung zeigte keine antibiotische Wirkung. Versuche zur Herstellung des Ringsystems ohne die Methylgruppe

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und mit der 2,3-Doppelbindung waren offenbar erfolglos. Weitere, erfolglose Versuche zur Herstellung derartiger Verbindungen sind in J.Chem. Soc. Perkin I, 1974, S. 2092, beschrieben.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde 7ß-Acylamino-SaH-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo/^.2.0/oct-2-en-2-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I

zu schaffen, in der R einen Acylrest und Ξ ein Wasserstoff a torn, eine Methyl-, Brommethyl- oder niedere Alkanoyloxymethylgruppe bedeutet. Die. Erfindung betrifft auch die Salze dieser Verbindungen mit Basen.

Der Ausdruck Acylrest bedeutet einen der üblichen Acylreste in der Cephalosporin- und Penicillin-Reihe, ausgenommen die Phenylacetylgruppe. Bevorzugte Acylreste haben die allgemeine Formel

X-CHCO- , Y-CH₂-CO- oder Z-S(O)_nCH₂CO-A'

In besonders bevorzugten Acylresten bedeutet X die Thienyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexenyl-, Cyclohexadienyl- oder Phenylgruppe* die gegebenenfalls durch einen oder zwei niedere Alkyl- oder Alkoxyreste, Hydroxylgruppen, Hydroxymethylgruppen, Halogenatome, Nitro-, Amino-, Aminomethyl-, Mercapto-, niedere Alkylthio-, Trifluormethyl-, Ureido-, Formamido- oder Carboxymethyl-

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aminogruppen substituiert ist. A¹ "bedeutet eine Amino-, Hydroxyl-, Formyloxy-, Carboxyl- oder Sulfonsäuregruppe. Y bedeutet eine Cyano-, Azido- oder Phenoxygruppe oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest, der 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatome als Heteroatome enthält. Z bedeutet eine Phenyl-, Pyridyl-, niedere Alkyl-, Trifluormethyl-, Trifluoräthyl- oder Cyanomethylgruppe. η hat den Wert 0, 1 oder 2. Spezielle Beispiele für die 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Reste sind die Thienyl-, Furyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxadiazolyl-, Thiadiazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Sydnon-, Pyridyl- und Pyrimidylgruppe. Der heterocyclische Rest kann durch einen oder zwei niedere Alkylreste, Halogenatome, Hydroxyl-., Nitro-, Amino- oder niedere Alkoxygruppen, Arylreste, wie die Phenylgruppe, oder niedere Aralkylreste substituiert sein.

Die Ausdrücke "niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- und Aralkylreste" bedeuten Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Als Halogenatome kommen vorzugsweise Fluor-, Chlor- und Bromatome in Frage.

Die Erfindung betrifft auch Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IV

(IV)

COOR

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-O-

in der E ein Wasserstoffatorn, eine Methyl-, Brommethyl- oder

ρ
niedere Alkanoyloxymethylgruppe, R ein Wasserstoffatom oder

schutzgruppe eine abspaltbare Carboxyl/ ύηα k^l ein Wasserstoffatom oder eine einwertige abspaltbare Aminoschutzgruppe bedeutet, oder die beiden Reste R¹ zusammen eine zweiwertige Aminoschutzgruppe darstellen.

Der Ausdruck niedere Alkanoyloxymethylgruppe in den Verbindungen der allgemeinen Formeln I und IV bezieht sich auf Alkanoylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen« Die bevorzugte Gruppe ist die Acetoxymethylgruppe.

Die Erfindung betrifft ferner Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und IV der allgemeinen Formel III

(III)

in der A eine Azido-, Amino-, Acylamino- oder geschützte Aminogruppe, B die Gruppe COOY oder CHpX' und Y ein Wasserstoffatorn oder einen niederen Alkylrest bedeutet, wobei X^f die Gruppe OM, ein Halogenatom, die p-Methoxybenzylthio-, Triphenylthio- oder Mercaptogruppe, M ein Wasserstoffatorn, eine niedere Alkylsulfonyl- oder Phenylsulfonylgruppe darstellt, wobei der Phenylrest gegebenenfalls durch eine Methylgruppe oder ein Halogenatom substituiert ist, und Z ein Wasserstoffatom oder

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eine 2,4-Dimethoxybenzylgruppe bedeutet.

Der Ausdruck "abspaltbare Carboxylschutzgruppe"bedeutet die üblichen Reste, "wie sie zum Schutz der Carboxylgruppe in der Cephalosporin- und Penicillinchemie verwendet werden. Zahlreiche Gruppen, insbesondere viele Estergruppen, sind bekannt, die zum Schutz der Carboxylgruppen während nachfolgender chemischer Umsetzungen eingesetzt und auf einer späteren Reaktionsstufe

Methoden
nach üblichen/wieder abgespalten werden. Spezielle Beispiele für Schutzgruppen des Estertyps sind die 2,2,2-Trichloräthylgruppe, C^-Cg-tert.-Alkylgruppen, wie die tert.-Butylgruppe, C₅-Cy-tert.-Alkenylgruppen, Cc-C^-tert.-Alkinylgruppen, C^-Cg-Alkanoylmethylgruppen, die N-Phthalimidornethyl-, Benzoylmethyl-, Halogenbenzoylmethyl-, Methylbenzoylmethyl-, Methansulf onylbenzoylme thyl- , Phenylbenzoylmethyl-, Benzyl-, Nitrobenzyl-, Methoxybenzyl-, Benzhydryl-, Trityl-, Trimethylsilyl- und Triäthylsilylgruppe. Die Art der verwendeten Estergruppe hängt unter anderem davon ab, welchen anschließenden Reaktionsbedingungen diese Gruppe widerstehen und unter welchen Bedingungen die Schutzgruppe abgespalten werden soll« Schutzgruppen, die durch Behandlung mit Trifluoressigsäure, Hydrierung oder Behandlung mit Zinkstaub und Essigsäure abgespalten werden, sind bevorzugt, wenn ein ß-Lactam an einen 6-gliedrigen Ring kondensiert ist. Die Wahl der Schutzgruppe ist erfindungsgemäß nicht kritisch, da der Schwerpunkt der Erfindung in der Synthese des neuen bicyclischen Ringsystess liegt und nicht in der Art der Carboxylschutzgruppen.

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Der Ausdruck "abspaltbare Aminoschutzgruppe oder "geschützte Aminogruppe" ist ebenfalls ein in der Pep.tidchemie bekannter Ausdruck. Er bezieht sich auf Aminogruppen, die durch eine andere Gruppe geschützt oder maskiert sind und die nach darauffolgenden chemischen Umsetzungen unter Freisetzung der Aminogruppe wieder abgespalten werden können. In der Penicillin-, Cephalosporin- und Peptidchemie sind zahlreiche Gruppen für diesen Zweck bekannt. Spezielle Beispiele sind die tert.-Butoxycarbonyl-, Trichloräthoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzylcarbonyl-, Isobornyloxycarbonyl- und Tritylgruppe, das Acetessigsäuremethylesteraddukt und ähnliche einwertige Schutzgruppen. Spezielle Beispiele für zweiwertige Schutzgruppen sind die Phthaloyl- und 4,5-Diphenyl-4-oxazolin-2-on-Gruppe. Die Abspaltung der Phthalimidogruppe erfolgt bekanntlich mit Hydrazin. Die Herstellung und Abspaltung der 4-0xazolin-2-on-Gruppe ist in J. Org. Chem., Bd. 38, (1973), S. 3034 beschrieben. Die Art der verwendeten Schutzgruppe hängt von verschiedenen Faktoren ab, beispielsweise, den anschließenden chemischen Umsetzungen und den Bedingungen, unter denen die Schutzgruppe abgespalten werden soll. Auch die Art der Aminoschutzgruppe ist für die Erfindung aus den vorstehend angegebenen Gründen nicht kritisch.

Der Ausdruck "Acylrest" bedeutet die üblichen Acylreste der halbsynthetischen Penicilline und Cephalosporine, ausgenommen die Phenylacetylgruppe.Spezieile Beispiele für diese Acylreste sind die oc-Hydroxyphenylacetyl-, a-Formyloxyphenylacetyl-, a-Aminophenylacetyl-, a-Amino-4-hydroxyphenylacetyl-,

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— ο —

a-Amino-4-hydroxy-3-fluorphenylacetyl-, cc-Amino-4-carboxymethylaminophenylacetyl-, Trifluormethylmercaptoacetyl-, Methylmercaptoacetyl-, Methylsulfonylacetyl-, 2,2,2-Trifluoräthylsulfinylacetyl-, Cyanoacetyl-, Cyanomethylmercaptoacetyl-, Cyanomethylsulfinylacetyl-, Cyanomethylsulfonylacetyl-, a-Cart)oxy~2-thienylacetyl-, cc-Carboxy-3-thienylacetyl-, a-Carboxyphenylacetyl-, a-Sulfophenylacetyl-, 3-Sydnonacetyl-, 2-Thienylacetyl-, 3-Thienylacetyl- und 1-Tetrazolylacetylgruppe·

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln 1 und IV enthalten ein Ringsystem, das dem Ringsystem der natürlich vorkommenden Cephalosporine verwandt ist, jedoch nicht auf fermentativem Wege hergestellt werden kann. Die Verbindungen werden daher auf synthetischem Wege nach folgendem Reaktionsschema I hergestellt.

Reaktionsschema I

H COOCH3

• Ii

N +

DMB
DMB~2., A-'Dttnethoxybensyl

0 / ^0" "CF

h~4

R' NH

V-COOCH.

DMB

DMB

E
BrGHCOCOOR

H.

R¹NH-

R^f NH J

OH

It-COOCH

N-

R¹NH"

0"

-N HO

RNH⁴

H H. ι

COOR

In dem Reaktionsschema I bedeutet R einen beliebigen Acylrest oder dessen Derivat, in welchem gegebenenfalls vorhandene chemisch empfindliche Gruppen, wie Carboxyl-, Hydroxyl- oder Aminogruppen, durch eine übliche Schutzgruppe bis zur letzten Stufe geschützt sind. Zahlreiche Schutzgruppen sind in dem Buch von J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, New York, 1973 und anderen Übersichtsartikeln und Büchern beschrieben. R¹ ist eine Aminoschutzgruppe, die nach Bildung des 4-Ifoio-1-azabicyclo/4.2.07oct-2-en-Gerüsts abgespalten wird. Das erhaltene 7-Aminoderivat wird sodann nach üblichen Methoden der Cephalosporin-Chemie mit der entsprechenden Acylverbindung zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I

acyliert. R ist eine Carbox^rlschutzgruppe, die am Ende der Reaktionsfolge unter Bildung des Endprodukts oder dessen Salzes abgespalten wird.

Das wesentliche Zwischenprodukt, das dem neuen Gerüst die 6,7-cis-Konfiguration verleiht, ist der cis-1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-azido-4-oxazetidin-2-carbonsäuremethylester. Diese Verbindung viird durch Cycloaddition des bei der Kondensation von 2,4-Dimethoxybenzylamin und Glyoxylsäuremethylester erhaltenen Imins an ein gemischtes Anhydrid oder Säurehalogenid der Azidoessigsäure erhalten. Die Azidogruppe dieses Zwischenprodukts v.'ird durch katalytische oder chemische Hydrierung, beispielsweise mit Zink und Essigsäure, zum 3-Aminoazetidin- ' Dsrivat reduziert. Die Aminogruppe kann durch eine abspaltbare AminoEchutzgruppe, wie die tert.-Butoxycarbonylgruppe, gesiliützt werden. Ein geschütztes 3-Aminoazidin-Derivat kann

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auch unmittelbar durch Substitution eines Glycin-Derivats mit geschützter Aminogruppe hergestellt werden. Beispielsweise kann 4,S-Diphenyl-Z-oxo-^-oxazolin-3-ylessigsäure oder N-Phthalimidoessigsäure bei der Cyclisationsreaktion in gleicher Weise wie Azidoessigsäure unter Bildung des entsprechenden geschützten 3-Aminoazetidin-Derivats verwendet werden.

Das Zwischenprodukt ^ oder ein vorstehend beschriebenes geschütztes 3-Aminoazetidin kann auch durch eine Reihe von Reaktionsschritten in das 2-Methylsulfonat überführt werden, das im Reaktionsschema II durch die Verbindung JM[ erläutert ist.Verschiedene Reaktionsfolgen können zur Herstellung von Verbindungen ähnlich 1_1_ verwendet werden. Im Reaktionsschema II sind zwar zwei Alternativwege angegeben, die ausgehend von der Verbindung J5 zur Verbindung 21. führen. Es ist ersichtlich, daß die Umwandlung der Azidogruppe in die geschützte Aminogruppe nicht auf die beiden angegebenen Stufen in der Reaktionsfolge beschränkt ist, sondern auch auf einer anderen Stufe erfolgen kann. Die Reduktion der Azidogruppe wird vorzugsweise auf der Stufe der Verbindung^ i^m Reaktions schema II oder auf der Stufe des 3-Azido-2-methyltosylats der Formel Ij?. durchgeführt.

Das Methylsulfonat der Formel IM, wird sodann stufenweise in das Mercaptomethylderivat 2 überführt, wie dies im Reaktionsschema III angegeben ist. Das SuIfonat wird in das Jodid über-' führt, das seinerseits durch ein Mercaptan, wie p-Methoxybenzylmercaptan oder Triphenylmethylmercaptan, substituiert wird. Die Spaltung dieser Derivate nach üblichen Methoden lie-

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fert die Mercaptomethylverbindung 7. Die p-Methoxybenzylgruppe

einem
wird durch Behandlung mit/Quecksilber(II)-salz abgespalten.

einem Die Triphenylmethylgruppe wird durch Behandlung mit/Silbersalz,

wie Silbernitrat oder Silbertetrafluorborat, abgespalten. Es ist daher vorteilhaft, wenn andere Gruppen im Molekül gegenüber Quecksilber(II)-ionen empfindlich sind.

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H H

(O M

•Η -P

C) Di

fr

■Ρ

-P

•Ρ

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Reaktionsschema III

t-BOCNH-1

t-BOCNH. ^ CH₂SR" · _t-_BOCNH^

•Ν

R"¹ = p-Methoxyl»enzyl oder Tr iphenylme thyl

carbonsäure«. Die Mer cap tome thylverbindung 7, wird mit einem ß-Brom-a-keto ^-"' ester umgesetzt. Es wird das bicyclische System erhalten, wie es in der Verbindung 8 angegeben ist. Bei Verwendung eines Brombrenztraubensäureesters wird die Verbindung 8 erhalten, in der E ein Wasser stoff a torn bedeutet. Bei Verwendung eines 3-Brom-2-ketobuttersäureesters wird die Verbindung 8 erhalten, in der E eine Methylgruppe bedeutet. Diese Verbindungen werden zu den entsprechenden 8-0xo-4-thia-1-azabicyclo^. 2.07oct-2-enen der Formel 2. dehydratisiert. Zur Dehydratisierung können übliche Reagentien verwendet werden, wie Thionylchlorid, Trifluoressigsäureanhydrid oder Methansulfonylanhydrid.

Die Verbindungen der Formel % in der E eine Brommethylgruppe bedeutet, werden durch Radikalkettenbromierung der 3-Methylverbindungen nach den in der Cephalosporinchemie üblichen Methoden bromiert.- Als Bromierungsmittel wird beispielsweise N-Bromsuccinimid in Gegenwart eines freie Radikale bildenden Initiators, wie Benzoylperoxid oder Azobisisobutyronitril, verwendet.

Die Brommethylderivate können mit verschiedenen Salzen der Essigsäure zu den Verbindungen der Formel 2. umgesetzt werden, in der E eine Acetoxymethylgruppe bedeutet. Beispiele für diese Salze sind das Natrium-, Kalium- oder Silberacetat.

Die Verbindungen der Formel ^O, d.h. die Antibiotika der Erfindung, werden aus Verbindungen der Formel £ durch Abspalten der Aminoschutzgruppe und anschließende Acylierung mit der ent-

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sprechenden Acylverbindung hergestellt. Nach der Acylierung können gegebenenfalls weitere vorhandene Schutzgruppen abgespalten werden. Während der Acylierung werden empfindliche Gruppen, wie die Amino- oder Hydroxylgruppe auf die vorstehend beschriebene Weise geschützt. Beispiele für Acylierungsverfahren sind die Aktivierung der Carboxylgruppe durch Verwendung gemischter Anhydride, aktivierter Ester oder Säurehalogenide, oder die Verwendung von Kupplungsreagentien, wie Bicyclohexylcarbodiimid.

Einige Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch durch •Acylierung mit dem entsprechenden Acylierungsmittel auf einer früheren Reaktionsstufe hergestellt werden. Beispielsweise kann das 3-Aminoazetidon-Derivat hergestellt und auf der gleichen Stufe, wie im Reaktionsschema II angegeben, acyliert werden. Wenn dieses acylierte monocyclische ß-Lactam den angegebeunterworfen

nen Reaktionsschritten\ wird, werden die entsprechenden Endprodukte erhalten. Beispiele für Acylgruppen, die bei diesem Alternatiwerfahren verwendet werden können, sind die Phenoxyacetyl-, a-Aminophenylacetyl-, ct-Amino-p-hydroxyphenylacetyl- und 2-Thienylacetylgruppe.

Bei der Umsetzung von 2,4-Dimethoxybenzylamin (Chem. Ber., Bd. 101 (1968), S. 3623) mit Glyoxylsäüremethylester (Synthesis, (1972), S. 544), wird das Imin 1_ erhalten. Die Umsetzung dieses Imins mit dem gemischten Anhydrid von Trifluoressigsäure und Azidoessigsäure (Tetrahedron Lett. (1973), S. 2319) liefert den cis-1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-azido-4-oxo-2-azetidin-

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carbonsäuremethylester der Formel ^. Diese Umsetzung kann zweistufig durchgeführt werden. In der ersten Stufe wird das gemischte Anhydrid hergestellt, das hierauf zu einer Lösung des Imins gegeben wird. Bei einem einstufigen Verfahren wird die Azidoessigsäure zu einer Lösung des Imins gegeben, und sodann wird Trifluoressigsäureanhydrid zugesetzt. Auf die gleiche Weise können andere Glyoxylsäureester, wie der Äthyloder Propylester, verwendet werden.

Die 2,4-Dimethoxybenzylgruppe wird durch Oxidation abgespalten. Beispielsweise wird bei der Behandlung von N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-ß-lactam mit Kaliuinp er sulfat das freie ß-Lactam erhalten. Diese Umsetzung wird in Gegenwart von Dinatriumhydrogenphosphat durchgeführt. Bei einigen Derivaten wird der pH-Wert vorzugsweise auf 5 bis 6 eingestellt, um die Ausbeute zu verbessern. Es wurde festgestellt, daß unter diesen Bedingungen die Benzylgruppe nicht wie die Dirnethoxybenzylgruppe abgespalten wird. Durch einfache Handversuche lassen sich jedoch diejenigen substituierten Benzylreste finden, die abspal.tbar sind und die somit die gleiche Funktion wie die Dime thoxybenzylgruppe ausüben.

Die Reduktion der 2-Alkoxycarbonylgruppe mit entsprechenden Reduktionsmitteln, wie Natriumborhydrid, liefert die 2-Hydro-. xymethylderivate. Die Methoxycarbonylgruppe wird besonders leicht mit Natriumborhydrid zum entsprechenden Alkohol reduziert.

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Der Alkohol kann auch durch Reduktion der 2-Carbonsäure nach üblichen Methoden hergestellt werden. Die Carbonsäure wird durch Hydrolyse mit einer Base aus dem Ester erhalten. Beispielsweise wird der Methylester durch Behandlung mit Natriumoder Kaliumcarbonat zur Carbonsäure verseift. Die Carbonsäure kann in ihr Säurechlorid überführt und mit Natriumborhydrid zum entsprechenden Alkohol reduziert werden. Das 1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-2-carbonsäure-Derivat kann zum 2-Hydroxymethyl* derivat reduziert und in das entsprechende Tosylat überführt werden. Die Dimethoxybenzylgruppe kann auf dieser Stufe zum ß-Lactanimethyltosylat-Zwischenprodukt umgesetzt werden, das auf die beschriebene Weise weiter umgesetzt wird.

Der Alkohol wird beispielsweise mit ρ-ToluolsulfonylChlorid, Benzolsulfonylchlorid, p-Brombenzolsulfonylchlorid oder Mesylchlorid zu Verbindungen umgesetzt, die eine Gruppe enthalten, die durch nucleophile Substitution mit Jodidionen leicht ausgetauscht werden kann. Die nucleophile Substitution der SuIfonatgruppe durch Jodidionen und die anschließende nucleophile Substitution des Jodids mit Schwefelverbindungen liefert die Mercaptomethylgruppe oder eine Gruppe, die in die entsprechende Mercaptomethylverbindung überführbar ist. Die Triphenylmethylmercapto- und p-Methoxybenzylmercaptogruppe sind typische Gruppen, die auf die vorstehend beschriebene Weise zum freien Mercaptan gespalten werden können.

Das neue Ringgerüst wird durch eine Cyclisation der Mercaptomethylverbindung mit einem Brombrenztraubensäurederivat ge-

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bildet. Das entstandene Produkt enthält eine Hydroxylgruppe in der α-Stellung zur Carboxylgruppe. Durch Dehydratisierung dieser Hydroxylgruppe wird eine Doppelbindung in die 2,3-Stellung analog der Cephalosporin-Reihe eingeführt. Vorzugsweise wird die Dehydratisierung mit Thionylchlorid und Pyridin oder Trifluoressigsäureanhydrid durchgeführt.

Die AusgangsVerbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren sind entweder Handelsprodukte oder werden nach bekannten Verfahren hergestellt.

Die Erfindung betrifft auch die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I und die Ester, die in vivo leicht verseift werden. Zu den Salzen gehören die Salze der Carboxylgruppe in der 2-Stellüng oder in der 'Seitenkettensäure oder die Salze mit Säuren, sofern in den Verbindungen der allgemeinen Formel I ein basischer Rest vorliegt. Die Salze mit Basen können Alkalimetallsalze, wie Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Calciumsalze, oder Ammonium- oder Cyclohexylammoniumsalze sein. Die Salze mit Säuren können sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln II und IV existieren in der cis-Konfiguration in der 6- und 7-Stellung. Die Verbindungen können auch als optische Isomeren vorliegen. Die Erfindung umfaßt sowohl die voneinander getrennten optischen Isomeren -(Epimeren) als auch ihre Gemische.

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Di-e Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Antibiotika mit Aktivität gegenüber gram-positiven und gram-negativen . Keimen. Beispielsweise hat T-Phenoxyacetamido-S-oxo-^thia-iazabicyclo/4.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure antibakterielle Wirkung gegenüber Staphylococcus aureus und Shigella paradysenteriae. 7-(a-Aminophenylacetamido)-8-OXO-4-thia-1-azabicyclo /4.2.o/oet-2-en-2-carbonsäure wirkt zusätzlich gegen Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens, Salmonella paratyphi, Shigella paradysenteriae und Enterobacter-Arten. Die Verbindungen sind daher zur Behandlung von bakteriellen Infektionen sowie als Desinfektionsmittel geeignet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III und IV sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der R¹ Wasserstoffatome bedeuten, können mit den üblichen Acyl verbindungen der Cephalosporin- oder Penicillin-Reihe acyliert werden. Nach Abspaltung der Carboxylgruppe werden die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der R^! eine Aminoschutzgruppe bedeutet, sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen, in denen R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

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Vorschrift A

N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-iminoessigsäuremethylester Ein Gemisch von 16,82 g (0,101 Mol) 2,4-Dimethoxybenzylamin und wasserfreiem Magnesiumsulfat in 150 ml Methylenchlorid wird bei 25°C mit einer Lösung von 10,05 g (0,114 Mol) Glyoxylsäuremethylester in 20 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird 15 Stunden bei Räumtemperatur gerührt, sodann filtriert und das FiItrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt das Imin als dunkelorange gefärbte Schmiere.

Vorschrift B

4, 5-Diphenyl-2-o:x:o-4-oxazolin-3-vlacetvlchlorid Ein Gemisch von 2,1 g (7,1 mMol) 4,5-Diphenyl-2-oxo-4-oxazolin-3-ylessigsäure (J. Org. Chem., Bd. 38 (1973), S. 3034), 5 ml Thionylchlorid und 20 ml Methylenchlorid wird 2 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand kristallisiert beim Stehen. Das Produkt wird mit einem Gemisch von Diäthyläther und Hexan digeriert. Ausbeute 2,0 g der Titelverbindung vom F. 104 bis 112⁰C.

Vorschrift C Brombrenztraubensäureester

Eine Lösung 'ion 3,3 g (37,5 mMol) Brenztraubensäure und 7,9 g (37.5 BiMoI) Chlorameisensäurstrichloräthylester in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei O⁰C tropfenweise mit 0,6 ml Pyridin versetzt. Nach 2-stündigen- Rühren bei Raumtemperatur

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wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit 5prozentiger Salzsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute 4,0 g (50 % d. Th.) Brenztraubensäuretrichloräthylester vom Kp. 75 bis 82°C/ 17 Torr.

3,7 g (17 mMol) Brenztraubensäuretrichloräthylester werden auf 65⁰C erwärmt und innerhalb 1 Stunde tropfenweise mit 1,1 ml (17 mMol) Brom versetzt. Während der Bromzugabe wird Kohlendioxid durch das Reaktionsgemisch geleitet, um den entstandenen Bromwasserstoff abzutrennen. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert.' Der Äthylacetatextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute 1,8 g Brombrenztraubensäuretrichloräthylester vom Kp. 74 bis 77°C/0,01 Torr.

Brombrenztraubensäure wird mit Diphenyldiazomethan umgesetzt. Es wird der Brombrenztraubensäurebenzhydrylester erhalten.

Der tert.-Butylester v.-ird nach üblichen Methoden durch Umsetzung von 0-tert. -Butyl-N, N' -diisopropylpseudoharnstoff (Ann* Ches, Bd. 597 (1955), S. 235) mit Brombrenztraubensäure hergestellt.

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Vorschrift D

g-Brom-2-ketobuttersäureester

Eine Lösung von 1,30 g (7,35 mMol) 3-Brom-2-ketobuttersäure in 15 ml wasserfreiem Benzol wird unter Argon als Schutzgas und unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 1,85 g (.9*6 mMol) Diphenyldiazomethan in 15 ml wasserfreiem Benzol versetzt. Die Zugabe der Diazoverbindung wird fortgesetzt, bis eine schwach rote Farbe bestehen bleibt. Dies dauert etwa 30 Minuten. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der gelbe ölige Rückstand in Diäthyläther gelöst. Die Ätherlösung wird filtriert und eingedampft. Es v/erden 3,12 g roher Benzhydrylester erhalten. Durch Chromatographie an Kieselgel und Eluieren mit Benzol werden nach dem Eindampfen des Eluats 2,43 g (95 % d. Th.) reiner 3-Brom-2-ketobuttersäurebenzhydrylester als gelbes Öl erhalten.

Eine Lösung von 1,6 g (8,85 mMol) 3-Brom-2-ketobutt er säure und 7 g (4 Äquivalente) 0-tert.-Butyl-N,N^f-diisopropylpseudoharn.stoff in 14 ml Methylenchlorid wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch filtriert, das Filtrat mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird an Kieselgel und mit Benzol- als Laufmittel chroma to'graphiert. Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute 1g . (45 % d. Th.) S-Brom-Z-ketobuttersäure-tert.-butylester.

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Beispiel 1

cis-1-(2,4-Dimethoxvbenzvl)-5-azido-4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester Methode At

Eine Lösung von 15,1 g (0,149 Mol) Azidoessigsäure in 130 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird bei 0°C im Eisbad tropfenweise mit 21,0 ml (0,15 Mol) Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten bei 0⁰C gerührt und sodann tropfenweise mit 20,8 ml (0,15 Mol) Triäthylamin versetzt. Danach wird das Gemisch weitere 45 Minuten gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter Argon als Schutzgas in einen Zugabetrichter überführt, der von außen mit Trockeneis gekühlt wird. Der Zugabetrichter wird auf einen Kolben aufgesetzt, der das in Vorschrift A hergestellt Produkt, 200 ml wasserfreies Methylenchlorid und 20,8 ml (0,15 Mol) Triäthylamin enthält. Die Lösung des gemischten Anhydrids wird tropfenweise aus dem Zugabe trichter zur Lösung des Imins bei 0⁰C eingetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch eine weitere Stunde bei O⁰C gerührt. Danach wird das dunkle Reaktionsgemisch in einen Scheidetrichter überführt, mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Hierauf werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird an 300 g Kieselgel (Korngröße 63 bis 210 u) chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft. Es hinterbleibt ein weißlicher Feststoff, der durch Digerieren mit Diäthyläther weiter gereinigt wird. Ausbeute 14,45 g (45 tf d. Th.) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Die Dünn- .

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-25- 2619A58

Schichtchromatographie an einer Kieselgel GF-PIatte mit dem System BenzoleÄthylacetat (1 : 1) liefert einen fU-Wert von 0,64. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan schmilzt die analysenreine Verbindung bei 82 bis 84°C.

Methode B:

Eine Lösung von 1,6 g (9»55 mMol) Dimethoxybenzylamin in 5 ml Methylenchlorid wird bei O⁰C rasch zu einer Lösung von 1,06 g (10 mMol) frisch destilliertem Gljoxylsäuremethylester in 15 ml Methylenchlorid gegeben. Es erfolgt eine schwach exotherme Reaktion, und es treten ¥assertröpfchen auf. Nach Zugabe von 5 g Magnesiumsulfat wird das Gemisch 2 Stunden bei 0⁰C gerührt. Sodann werden nochmals 1,0 g frisches Magnesiumsulfat zugegeben, hierauf wird das Magnesiumsulfat unter Argon als Schutzgas abfiltriert und mit möglichst wenig Methylenchlorid ausgewaschen.

Eine Lösung von 3,8 g (36 mMol) Azidoessigsäure (im Hochvakuum 3 Stunden behandelt) in 125 ml Methylenchlorid wird unter Kühlung mit 10,6 ml (76 mMol) Triäthylamin versetzt. Nach Zugabe von 3 g Magnesiumsulfat wird das Gemisch 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, unter Argon als Schutzgas filtriert und mit 25 ml Methylenchlorid gewaschen.

Die Azidoessigsäurelösung wird bei 0⁰C zum Imin gegeben. Mit Methylenclilorid wird das Gemisch bmS 20G ml aufgefüllt. Die Lösung wird unter Argon als Schutsgas auf 0⁰C abgekühlt und

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langsam innerhalb 30 Minuten unter kräftigem Rühren und Kühlen mit 5,3 ml (33 mMol) Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Danach wird das Gemisch eine weitere Stunde bei O⁰C gerührt, sodann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und in einen Scheid etrichter überführt, dort mit Wasser, 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung, 2prozentiger Phosphorsäure und 5prozentiger Katriumbi carbona tlö sung gewaschen und über einem Gemisch von Magnesiumsulfat und Aktivkohle getrocknet. Nach dem Filtrieren vrird das Filtrat zv/eimal mit Aktivkohle behandelt und sodann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in möglichst wenig Diäthyläther gelöst und bei -20⁰C zur Kristallisation stehengelassen. Die Kristalle werden isoliert und mit kaltem Diäthyläther gewaschen. Ausbeute 1,9 g (64 % d. Th.) der Titelverbindung vom F. 79 bis 80,5°C

Beispiel 2

cis-1-(2.4-Dimethox\^rbenzyl)-3-amino-4-oxoazetidin-2-carboP--° s äuremethylester

Ein Gemisch von 10,0 g (0,0312 Mol) cis-1-(2,4-Dimethoxyben-2yl)-3-azido-4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester, 1,0 g lOprozentiges Palladium-auf-Kohlenstoff und 200 ml Äthanol wird 2 Stranden bei 40 bis 45⁰C und 4 at Wassers toff druck hydriert. Das Reaktionsgemisoh wird auf 25°C abkühlen gelassen und durch eine Filtrierliilfe filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Die Titelverbindung hinterbleib" als klare gelbe Schmier©«

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Beispiel 3

cis-5-tert.-Butoxycarbonvlamino-I-(2,4-dimethoxvbenzvl)-4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester Eine Lösung von 5,5 g (18,8 niMol) cis-3-Amino-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester in 100 ml ■wasserfreiem Toluol wird auf -78°C abgekühlt, mit 2,5 ml (18,8 mMol) Triäthylamin und hierauf rasch mit 35 ml (42 mMol) einer 12prozentigen Lösung von Phosgen in Benzol versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten bei -78-⁰C und weitere 3 Stunden bei -45°C (Acetonitril-Trockeneis) gerührt, sodann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und auf die Hälfte seines Volumens eingedampft. Die restliche· Lösung wird mit 50 ml tert.-Butanol versetzt und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird mit Äthylacetat verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird in einen Scheidetrichter gegeben und mit 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung, 5prozentiger Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Nach Umkristallisation des kristallinen Rohprodukts werden 3,8 g (52 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Umkristallisation aus Diäthyläther liefert eine analytischreine Probe.

Beispiel 4

cis-1-(2,4-Dimethoxybenzyl) ^-phthalimido^-oxo azetidin-2-carbonsäuremethylester
5,01 g (0,03 Mol) 2,4-Dimethoxybenzylamin und 3,17 g

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(0,036 Mol) Glyoxylsäuremethylester werden gemäß Vorschrift A kondensiert. Die Umsetzung wird jedoch 2 Stunden bei 0 bis 5⁰C durchgeführt. Das erhaltene Imin wird in 800 ml Methylenchlorid gelöst und in einem Eisbad abgekühlt. Nach Zugabe von 5,4 ml Triäthylamin wird tropfenweise eine Lösung von 7,54 g (0,0338 Mol) N-Phthalimidoacetylchlorid (J.Am. Chem.Soc, Bd. 71 (1949), S. 1856) in 80 ml Methylenchlorid zugegeben. Danach wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden gerührt. Hierauf wird die Lösung eingedampft und der Rückstand mit Yfesser, verdünnter Salzsäure und verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Lösung wird getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung, die mit Diäthyläther digeriert wird. Ausbeute 6,4 g (50 % d. Th.).

Beispiel 5

cis-1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-(4,5-diphenvl-2-oxo-4-oxazolin- ^-yl)-4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethYlester 1,43 g des nach Vorschrift A hergestellten Imins werden in 13 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 1 ml Triäthylamin gelöst und in einem Eisbad abgekühlt. Innerhalb 10 Minuten werden 2,0 g (6,4 mMol) des gemäß Vorschrift B hergestellten Säurechlorids in 10 ml Methylenchlorid zugegeben. Nach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. .. Der rote ölige Rückstand wird an 60 g Kieselgel mit 5 % Äthylacetat enthaltendem Chloroform als Laufmittel chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft. Es hinterbleiben 2,37 g der Titelverbindung.

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Beispiel 6

cis-1 - (2,4-Dimethoxybenzyl) ^-phenoxyacetamido^-oxo^-azetidincarbonsäuremethvlester

Das aus 10 g der Azidoverbindung hergestellte rohe Amin wird in 100 ml wasserfreiem Methylendichlorid aufgenommen und in einem Eisbad auf O⁰C abgekühlt. Die Lösung wird mit 4,32 ml (0,0312 Mol) Triäthylamin und sodann langsam mit einer Lösung von 5,32 g (0,0312 Mol) Phenoxyacetylchlorid in 40 ml Methylendichlorid versetzt. Hierauf wird das Gemisch 1 Stunde bei 0 C gerührt, sodann in einen Scheidetrichter gegeben und nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung extrahiert. Danach wird die organische Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein gelber Feststoff, der sich teilweise in Äther löst. Die Lösung wird auf -25⁰C abgekühlt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 11,2 g (84 % d. Th.) der Titelverbindung als weißer Feststoff. Bei der Dünnschichtchromatographie an Kieselgel mit dem System Benzol:Äthylacetat ( 1 : 1) ist das Produkt einheitlich; R_f = 0,38. Die analysenreine Probe schmilzt nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan bei 115,5 bis 116,0°C.

Beispiel 7

Beispiel 3 wird wiederholt, jedoch wird anstelle von tert.-Butanol p-Methoxybenzylalkohol, Isoborneol, Benzylalkohol bzw. 2,2,2-Trichloräthanol verwendet. Es wird der 3-(p-Methoxy-

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benzyloxycarbonylamino)-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-oxoaz etidin-2-carbonsäuremethylester, der 3-(Isobornyloxycarbonylamino)-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester, der 3-(Benzyloxycarbonylamino)-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester bzw. der 3-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino)-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester erhalten.

Der 3-(Isobornyloxycarbonylamino)-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester kann auch durch Umsetzung der 3-Aminoverbindung mit Isobornyloxycarbonylchlorid in Gegenwart einer Base hergestellt werden; vgl. Chem. Pharm. Bull., Bd. 20 (1972), S. 1017.

B e i s pi el 8

cis-3-tert.-Butoxycarbonylamino~4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester

Eine Lösung von 10,5 g (26,7 mMol) 3-tert.-Butoxycarbonylamino-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester in 500 ml Acetonitril wird mit Argon entgast und auf 8O⁰C erwärmt. Sodann wird innerhalb 1 Stunde eine entgaste Lösung von 15 g (55,5 mMol) Kaliumpersulfat und 7,5 g (28 mMol) Dinatriumhydrogenphosphat in 150 ml Wasser in 5 Anteilen zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 bis 3 Stunden 'unter Argon als Schutzgas auf 80 bis 85°C erwärmt und gerührt, bis sämtliche Ausgangsverbindungen umgesetzt und dünnschichtchromatographisch nicht mehr nachweisbar sind. Hierauf wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, unter vermindertem

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Druck eingedampft und mit einem Gemisch von Äthylacetat und Wasser durchgeschüttelt. Der Äthylacetatextrakt wird mit verdünnter Salzsäure, wäßriger NatriumMcarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (1 : 1) chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan umkristallisiert. Ausbeute 2,0 g (31 % d. Th.) der Titelverbindung. Eine weniger reine Fraktion aus der Chromatographiesäule wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan umkristallisiert. Es werden v/eitere 0,5 g der Titelverbindung erhalten. Die Gesamtausbeute beträgt 38 % d. Th.

Beispiel 9

Bei der Umsetzung der Produkte der Beispiele 1,4,5,6 und 7 mit Kaliump er sulfat und-Dinatriumhydrogenphosphat gemäß Beispiel 8 werden folgende Produkte erhalten: cis-3-Azido-4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester, F. 7.7 Ms 78⁰C (72 $ d. Th.);

cis^-Phthalimido^-oxoazetidin^-carbonsäuremethylester, (40 % d. Th.); '

cis-3-(4,5-Diphenyl-2-oxo-4-oxazolin-3-yl)-4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester, (32 % d. Th.) · cis^-Phenoxyacetainido^-oxoazetidin^-carbonsäuremethylester, F. 140 bis 141°C (69 % d. Th.)j cis^-Isobornylcarbonylamino^-oxoazetidin^-carbonsäuremethylester;

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cis-3-(p-Methoxybenzyloxycarbonylamino) -^-oxoazetidin-Z-car-

bonsäuremethylester;

cis-3-(Benzyloxycarbonylamino)^-oxoazetidin^-carbonsäure-

methylester;

cis-3-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino)-4-oxoazetidin-2-

carbonsäuremethylester.

Beispiel 10

cis-3--Ajnino-4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethvlester Eine Lösung von 8,5 g (50 mMol) cis-3-Azido-4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester und einem Äquivalent p-Toluolsulfonsäure in 200 ml Äthanol wird 3 Stunden in Gegenwart von 1 g lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff bei 2,8 at hydriert. Danach wird die Lösung filtriert und das FiItrat eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung oder das Tosylat, das in die freie Base überführt werden kann.

Beispiel 11

Eine Lösung von 249 mg (1,8 mMol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 8 ml Tetrahydrofuran und 12 ml Wasser wird mit Argon entgast und sodann mit 150 mg (0,35 mMol) cis-3-Phenoxyacetarnido-1 - (2,4-dimethoxybenzyl) ^-oxoazetidin^-carbonsäuremethylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel abdestillier-t und die wäßrige Lösung angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird eingedampft. Der feste Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan umkristallisiert. Es wird reine cis-3-Hienoxyacet-

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.33- 26 1 9Λ58

amido-1-(2v4-dimethoxybenzyl)-4-oxoazetidin-2-carbonsäure vom F. 169 bis 170⁰C (Zers.) erhalten.

Der cis-^-Phenoxyacetamido^-oxoazetidin^-carbonsäuremethylester wird auf die vorstehend beschriebene Weise mit Kaliumcarbonat in einem Gemisch von Methanol und Wasser umgesetzt. Es wird die cis-^-Phenoxyacetamido-^-oxoazetidin-^-carbonsäure erhalten, die nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 150 bis 151⁰C schmilzt.

Beispiel 12

cis^-tert.-Butoxvcarbonylamino^-hvdroxvmethyl^-oxoazetidin Eine Lösung von 2,0 g (8,2 mMol) J-tert.-Butoxycarbonylamino-4-oxoazetidin-2-carbonsäure in 20 ml Tetrahydrofuran wird im Eisbad abgekühlt und mit einer Lösung von 0,75 g (20 mMol) Natriumborhydrid in 10 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten bei O⁰C und v/eitere 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Durch tropfenweise Zugabe"von Essigsäure wird überschüssiges Natriumborhydrid zersetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit wäßriger Kochsalzlösung verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Kochsalzlösung und 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute 0,9 g (50 % d. Th.) der Titelverbindung in weißen Kristallen vom F. 128 bis 131⁰C.

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Beispiel 13

Bei der Reduktion der in Beispiel 9 erhaltenen 3-Azido-, 3-Oxazolinyl-, 3-Phenoxyacetamido-, 3-Isobornyloxycarbonylamino-, 3-(p-Methoxybenzyloxycarbonylamino)- und 3-Benzyloxycarbonylaminoverbindungen!t Natriumborhydrid gemäß Beispiel werden folgende Verbindungen erhalten:

cis-3~Azido-2-hydroxymethyl-4-oxoazetidin (56 % d. Th.); cis-2-Hydroxymethyl-3-(4,5-diphenyl-2-oxo-4-oxazolin-3-yl)-4-oxoazetidin (etwa 100 % d. Th.);

cis^-Hydroxymethyl-^-phenoxyacetamido^-oxoazetidin, F. 153 bis 154°C (aus Äthylacetat) (68 % d. Th.); cis-2-Hydroxymethyl-3-isobornyloxycarbonyl-4-oxoazetidin; cis-2-Hydroxymethyl-3- (p-methoxybenzyloxycarbonylamino) -4-oxoazetidin;
cis-3-BenzyloxycarbonylaInino-2-hydroxymethyl-4-oxoazetid3.n.

Beispiel 14

cis-3-tert. -Butoxycarbonylamino^-oxo^-azetidinvlmethyltosylat

Eine Lösung von 0,9 g (4,3 mMol) 98prozentiges p-Toluolsulfonylchlorid in 10 ml wasserfreiem Pyridin \fird bei 0⁰C mit 0,9 g (4,15 mMol) 3-tert.-Butoxycarbonylamino-2-hydroxymethyl-4-oxoazetidin versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei O⁰C gerührt und sodann 15 Stunden bei 5⁰O stehengelassen. Nach Zugabe von 0,5 ml 85prozentiger Milchsäure wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde gerührt, sodann in Äthylacetat gegossen und mit verdünnter Salzsäure, 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Der Äthylacetatex-

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trakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute 1,1 g (70 5o d. Th.) kristalline Titelverbindung. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Hexan und Äthylacetat schmilzt das Analysenpräparat bei 160 bis 162°C (Zers.).

Beispiel 15

Die Umsetzung der in Beispiel 13 erhaltenen Verbindungen mit p-Toluolsulfonylchlorid gemäß Beispiel 14 liefert folgende Tosylate:

cis~3-Azido-4-oxo-2-azetidinylmethyltosylat, F. 87 bis 89°C (80 % d. Th.);

cis-3-(4,5-Diphenyl-2-oxo-4-oxazolin-3-yl)-4-oxo-2-azetidinylmethyltosylat;

cis^-Phenoxyacetamido^-oxo-^-azetidinylmethyltosylat, F. 136⁰C (Zers.) (71 % d. Th.);

cis^-Isobornyloxycarbonylamino^-oxo^-azetidinylmethyltosylat;

cis-3- (p-Methoxybenzyloxycarbonylamino) ^-oxo^-azetidinylmethyltosylat;
cis^-Benzyloxycarbonylamino^-oxo^-azetidinylmethyltosylat.

Bei der Umsetzung voncis-2-Hydroxymethyl-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(4,5-diphenyl-2-oxo-4-oxazolin-3-yl)-4-oxoazetidin gemäß Beispiel 13 mit Mesylchlorid wird das entsprechende cis-3-(4,5-Diphenyl-2-oxo-4-oxazolin-3-yl)-4-oxo-2-azetidinylmethylmesylat in 73prozentiger Ausbeute erhalten. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan bei 185 bis 188⁰C.

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Beispiel 16

cis-g-Amino-^oxo-Z-azetidinvlmethyltosylat Eine Lösung von 5,0 g cis-S-Azido-^oxo^-azetidinylmethyltosylat in 50 ml 50prozentiger wäßriger Essigsäure wird gekühlt und sodann mit 2,0 g Zinkstaub versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten gerührt, danach filtriert und der Filterrückstand mit 50 ml Wasser gewaschen. Das Filtrat und

werden

die Waschlösung / 30 Minuten mit Schwefelwasserstoff gesättigt. Das entstandene Zinksulfid wird abfiltriert und das Filtrat nahezu zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Äthylacetat und Wasser gelöst und mit Alkali auf einen pH-Wert von 10 eingestellt. Die Phasen werden getrennt, und die wäßrige Phase wird mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute 3,0 g (66 % d. Th.) der Aminoverbindung.

Beispiel 17

Ein Gemisch von 0,14 g des 3-Aminotosylats von Beispiel 16, 0,16 g N-tert.-Butoxycarbonylphenylglycin und 0,12 g Dicyclohexylcarbodiimid in 5 ml Methylenchlorid wird 1 Stunde bei 0⁰C gerührt. Danach wird der Feststoff abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch von Äthylacetat und Benzol (80 : 20) als Laufmittel chromatographiert. Das Eluat wird eingedampfte. Ausbeute 0,19 g (70 % d. Th.) cis-3-(cc-tert.-Butoxycarbonylaminophenylacetamido) -^oxo^-azetidinylmethyltosylat.

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2-Thienylessigsäure,das 3-Aminoderivat von Beispiel 16 und Dicyclohexylcärbodiimid werden in einer Menge von jeweils 3,7 mMol in Methylenchlorid auf die vorstehend beschriebene Weise umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 150 ml Äthylacetat verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird mit 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung, verdünnter Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Aceton und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 0,9 g (69 % d. Th.) cis-3-(2-Thienylacetamido)-4-oxo-2-azetidinylmethyltosylat vom F. 121 bis 124⁰C.

Das 3-Aminoderivat wird mit O-Formylmandelsäurechlorid in Gegenwart von Triäthylamin acyliert. Es wird in 98prozentiger Ausbeute das cis^-Formylmandelamido^-oxo^-azetidinylmethyltosylat vom F. 111 bis 113⁰C (Zers.) erhalten.

Bei s.ρ i e 1 18

cis-3-Phenoxyacetamido-4-oxo-2-azetidinmethyl,iodid Ein Gemisch von 13,68 g (33,9 mMol) cis-3-Phenoxyacetamido-4-oxo-2-azetidinmethyltosylat, 39»8 g (0,265 Mol) Natriumiodid und 550 ml Aceton wird 6 Stunden Unter Rückfluß erhitzt und sodann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Danach wird das Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in Äthylacetat suspendiert und mit Wasser, wäßriger Natriumthiosulfatlösung und Kochsalzlösung extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein gelber, halbkristalliner Rückstand. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat werden 10,3 g

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(84 % d. Th.) der TitelverMndung vom F. 15O°C (Zers.) erhalten.

Beispiel 19

Die in Beispiel 14, 15 und 17 beschriebenen Tosylate bzw. Mesylate werden gemäß Beispiel 18 mit Natriumiodid umgesetzt. Es werden folgende Produkte erhalten:

cis-3-tert.-Butoxycarbonylamino-4-oxo-2-azetidinylmethyljodid; cis-3-Azido-4-oxo-2~azetidinylmethyloodid; cis-3-(4,5-Diphenyl-2-oxo-4-oxazolin-3-yl)-4-oxo-2-azetidinylmethyljodid;

cis-3-(a-tert.-Butoxycarbonylaminophenylacetamido)-4-oxo-2-azetidinylmethyljodid (78 % d. Th.); cis-3- Thienylacetamido^-oxo^-azetidinylmethyljodid (98 % d. Th.);

cis^-Formylmandelamido^-oxo^-azetidinylmethyljodid; cis-3-Isobornyloxycarbonylamino-4-oxo-2-azetidinylmethyljodid; cis-3-(p-Methoxybenzyloxycarbonylamino)-4-oxo-2-azetidinylmethyljodid;
cis^-Benzyloxycarbonylamino^-oxo^-azetidinylmethyljodid.

Beispiel 20

3-tert. -Butoxvcarbonylamino^-oxo^- (p-methoxybenzylthiomethyl)-azetidin

Eine' Lösung von 1,1 g (2,97 mMol) 3-N-tert.-Butoxycarbonylaniino-4-oxo-2-azetidinylmethyltosyiat in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird unter Argon als Schutzgas mit 4,0 g (26 mMol) Natriumiodid versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden

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auf 65°C erwärmt und sodann 15 Stunden "bei Raumtemperatur gerührt. Danach-wird die erhaltene Suspension mit 50 ml Äthylacetat versetzt, filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Argon gespült und mit 3,0 ml p-Methoxybenzylmercaptan und 2,0 ml Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach in ein Gemisch von Eiswasser und Äthylacetat eingegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit ¥asser, 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (1 : 1) chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan umkristallisiert. Ausbeute 335 mg (32 % d. Th.) reine'Titelverbindung vom F. 120 bis 123⁰C.

Beispiel 21

Bei der Umsetzung des entsprechenden Jodids mit zwei Äquivalenten p-Methoxybenzylmercaptan in Gegenwart von zwei Äquivalenten Triäthylamin gemäß Beispiel 20 werden folgende Verbindungen erhalten:

cis-3-Phenoxyacetamido-4-oxo-2-(p-methoxybenzylthiomethyl)-azetidin, F. 139 bis 141⁰C;

cis-.3~Formylmandelamido-4-oxo-2-(p-methoxybenzylthiomethyl)-" azetidin;

cis-3-{a-tert.-Butoxycarbonylaminophenylacetamido)-4-oxo-2-(p-methoxybenzylthiomethyl)-azetidin j

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cis-S-Isobornylcarbonylamino^-oxo^-ip-methoxybenzylthio-

methyl)-azetidin;

cis-3-(p-Methoxybenzyloxycarbonylamino)-4-oxo-2-(p-methoxy-

benzylthiomethyl)-azetidin;

cis-3-Benzyloxycarbonylamino-4-oxo-2-(p-methoxy'benzylthio-

methyl)-azetidin.

Beispiel 22

cis-3-(2-TMenylacetamido)-4-OXO-2-(trrphenylmethylthiomethyl)-azetidin

Eine Lösung von 0,8 g (2,3 mMol) cis-3-(2-Thienylacetamido)-4-oxo-2-azetidinmethyljodid und 0,9 g (9 mMol) Triäthylamin in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird mit 1,27 g (4,6 mMol) Triphenylmethanthiol versetzt. Das Gemisch wird 15 Stunden unter Argon als Schutzgas gerührt, sodann mit 100 ml Ithylacetat verdünnt und mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen. Danach wird der Äthylacetatextrakt über Magnesiumsulfat getrocknet, zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Diäthyläther digeriert. Das kristalline Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 23

Bei der Umsetzung der in Beispiel 18 und 19 beschriebenen Methyljodid-Derivate jsit Triphenylmethanthiol gsaäß Beispiel 22 werden folgende Verbindungen erhalten?

azstidin;

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cis-3-tert.-Butoxycarbeiiylaraino-4-o2£o-2~(triphenylmethylthiomethyl)-azetidin;

cis-3-(4,5-Diphenyl-2-oxo-4-oxazolin-3-yl)-4-oxo-2-(triphenylmethylthiomethyl)-azetidin;

cis-3-(a-tert.-Butoxycarbonylaminophenylacetamido)-4-0X0-2-(triphenylmethylthiomethyl)-azetidinj cis-3-Formylmandelamido-4-oxo-2-(triphenylmethylthiomethyl)-azetidin;

cis-3-Isobornyloxycarbonylamino-4-oxo-2-(triphenylmethylthiomethyl )-azeti din;

cis-3- (p-Methoxybenzyloxycart)onylamino)-4-oxo-2- (triphenylmethylthiomethyl) -azetidin;

cis^-Benzyloxycarbonylamino^-QXo^- (triphenylmethylthiomethyl)-azetidin.

Beispiel 24

3-tert.-Butoxycarbonylamino-4-oxo-2-mercaptomethylazetidin Eine Lösung von 335 mg (0,95 mMol) 3-tert.-Butoxycarbonylamino-4-oxo-2-(p -methoxybenzylthiomethyl)-azetidin in 5 ml Methanol und 20 ml Methylenchlorid wird mit 1,7 g (5,3 mMol) Quecksilber(ll)-acetatversetzt, 24 Stunden unter Argon als Schutzgas gerührt, sodann mit überschüssigem Diäthyläther verdünnt und das ausgefällte Quecksilberaddukt abfiltriert und gründlich mit Diäthyläther gewaschen. Der Quecksilberkomplex wird in Wasser suspendiert, mit Äthylacetat überschichtet und Schwefelwasserstoff in das Gemisch 1 Stunde eingeleitet. Das entstandene Quecksilbersulfid wird abfiltriert. Die Äthylacetatlösung wird abgetrennt, mit Kochsalz-

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lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan (1 : 1) digeriert. Ausbeute 122 mg (55 % d. Th.) kristalline Titelverbindung.

Beispiel 25

cis-3-(2-Thienylacetamido)-4-oxo-2-mercaptomethvlazetidin Eine Lösung von 0,1. g (0,2 mMol) cis-3-(2-Thienylacetamido)-4-oxo-2-(triphenylmethylthiomethyl)-azetidin in 3 ml Methanol wird mit einer Lösung von 34· mg (0,2 mMol) Silbernitrat in 16 mg (0,2 mMol) Pyridin versetzt. Es "bildet sich praktisch augenblicklich eine Fällung des Silbermercaptids. In das Gemisch wird 5 Minuten Schwefelwasserstoff eingeleitet. Das entstandene Silbersulfid wird abfiltriert und das Filtrat mit Äthylacetat verdünnt und mit verdünnter Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen. Der Äthylacetatextrakt wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert. Es wird die Titelverbindung in Forin von weißen Kristallen erhalten.

Beispiel 26

Bei der Umsetzung der in Beispiel 21 erhaltenen p-Methoxybenzylthiomethyl-Derivate gemäß Beispiel 24 werden folgende Verbindungen erhalten:

cis-3-Phenoxyacetamido-4-oxo-2-mercaptomethylazetidin; cis-3-Formylmandelamido-4-oxo-2-mercaptomethylazetidin; cis-3-(a-tert.-Butoxycarbonylaminophenylacetamido)-4-oxo-2-mercaptomethylazetidin;

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cis^-Isobornyloxycarbonylamino^-oxo^-mercaptomethyl-

azetidin;

cis-3- (p-Methoxybenzyloxycarbonylamino) ^-oxo^-mercapto-

methylazetidin;

cis-S-Benzyloxycarbonylamino^-oxo^-mercaptomethylazetidin.

Bei der Umsetzung der in Beispiel 23 erhaltenen Triphenylmethylthiomethylderivate gemäß Beispiel 24 werden die entsprechenden Mercaptomethylverbindungen erhalten.

Beispiel 27

Eine Lösung von 2,0 g (3,9 nMol) cis-3-(4,5-Diphenyl-2-oxx>-4-oxazolin-3-yl)-4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester in 50 ml Äthanol wird mit 0,5 g 1Oprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt, das mit 2 ml 2 η Salzsäure angefeuchtet würde. Das Gemisch wird 12 Stunden bei 3,5 at und 40⁰C hydriert. Danach wird der.Katalysator abfiltriert, das FiItrat eingedampft, der ölige Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Hierauf wird die Lösung eingedampft. Es hinterbleibt der cis-3-Amino-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester.

Beispiel 28.

7ß- tert. -Butoxycarbonylamino-eaH-2-HTXJrOXy-B-OXO^-thia-1 -azabicyclo/4.2.07octan-2-carbonsäuretrichloräthylester Eine Suspension von 122 mg (0,52 mMol) cis-3-tert.-Butoxy-

[ ■ oar³öonylamino-4-oxo-2-mercaptomethylazetidin in 20 ml Methy-

leashlorid wird mit 156 mg (0,52 mMol) Brombrenztraubensäure-

..609847/1035

Lb. «.

trioliloräthylester und anschließend bei CTG mit 50 Triäthylamin versetzt. Nach Zugabe von 3 ml Methanol wird die Lösung 1 Stunde "bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck sMestilliert und der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, mit verdünnter Salzsäure, 5prozentiger wäßriger Natriumbicarboiiatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand i-rlrt an Kieselgel mit einem Gemisch von Äthylacetat und Benzol (1 : 2) chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute 80 mg (35 % d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.

Beispiel 29

7ß-Amino-6aH-8-oxo-4-thia-1 -azabicyclo /4. 2. 07oct-2-en-2-carbonsäuretrichloräthylester Methode A;

Eine Lösung von 70 mg (0,156 mMol) des Produkts von Beispiel 28 in 3 ml wasserfreiem Äthylacetat wird mit 0,2 ml Pyridin und 150 mg Methansulfonylanhydrid versetzt. Das Gemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit Wasser verdünnt. Die wäßrige Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit verdünnter Salzsäure und 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und sodann getrocknet. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand an Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (80 i 20) als Laufmittel chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute 50 mg eines Gemisches von cis-7-tert.-ButoxycarbonylaininQ~8-oxo-4-thla-l-azabicyclo^.2 .O7°ct-2-en- 2-

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Derivats. Eine Trennung der Produkte "/or der nachfolgenden Abspaltung der Schutzgruppe.ist nicht erforderlich.

Das Gemisch wird ir; 2 ml MethyleiichLorid gslöst, auf 0⁰C abgekühlt und 30 Minuten "bei 0⁰C mit. 0_;& al !Drifluoressigsäure behandelt. Die Lösung -"fird sodami mit Sprozentigor wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Der salzsaure Extrakt wird neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylanetatextrakt wird getrocknet und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther angesäuert. Es wird das Hydrochlorid der Titelverbindung abfiltriert.

Methode B;

Eine Lösung von 150 mg des Produkts YGn Beispiel 28 in 4 ml Äthylacetat wird mit 150^uLiter P^ridin versetzt, auf -10°C abgekühlt, mit 50 uLiter Thionylchlorid versetzt und 1 Stunde gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Produkt wfrd gereinigt und gemäß Methode A die Schutzgruppe abgespalten.

Beispiel 30

Bei der Umsetzung von cis^-tert.-Butoxycarbonylamino-^oxo-2-mercaptomethylazetidin mit Brombrenztraubensäurebenzhydrylester gemäß Beispiel 28 wird der 7ß-tert.-Butoxycarbonyl-

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amino-6αH-2-hydroxy■-8-oxO'-4-thia-1-azaMcycio^ί■«2.07octan-2-carbonsäurebenzhydrylester erhalten. Die Dehydratisierung nach einer der in Beispiel 29 beschriebenen Methoden liefert den 7ß-tert.-Butoxycarbonylamino-SsH-e-oxo-ij-thia-i-azabicyclo^. 2. p_7oct-2-en-2-carbonsäurebenzhydrylester-.

In ähnlicher Weise werden bei Verwendung von Brombrenztraubensäure-tert.-butylester die vorstehend genannten Verbindungen in Form ihrer tert.-Butylester erhalten.

Beispiel 31

7ß-Amino-6«H-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo/4.2.o7oct-2-en-2-carbonsäure

Methode A;

Eine Lösung von 43 mg (0,1 mMol) cis-7-tert.-Butoxycarbonylamino-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo/^.2.0/oot-2-en-2-carbonsäuretrichloräthylester in 6 ml Dimethylformamid und 6 ml Essigsäure wird innerhalb 90 Minuten mit 250 mg (3,8 mMol) Zinkstaub versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden kräftig gerührt und sodann mit 50 ml Wasser verdünnt. Hierauf wird das Gemisch mit verdünnter Salzsäure angesäuert, filtriert und mit Äthylacetat extrahiert. -Der Äthylacetatextrakt wird mit 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die Natriumbicarbonatlösung wird angesäuert und erneut mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält die cis-7-tert.-Butoxycarbonylamino-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo/^.2.07oct-2-en-2-carbonsäure.

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Das Produkt wird in Methylenchlorid gelöst und gemäß Beispiel 29 mit Trifluoressigsäure behandelt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Diäthyläther digeriert. Es wird die Titelverbindung in Form des Salzes mit der Trifluoressigsäure erhalten. Das Salz wird in Wasser gelöst und mit einem basischen

harz

Ionenaustauscher/ behandelt, bis ein konstanter pH-Wert erhalten wird. Nach dem Abfiltrieren des Ionenaustauschers wird die wäßrige Lösung gefriergetrocknet. Es hinterbleibt die Titelverbindung.

Methode B;

Die Äthylacetatlösung des in Beispiel 29 erhaltenen cis-7ß-Amino-6aH-8-oxo-4-thia-1 -azabicyclo/^·. 2.07oct-2-en-2-carbonsäuretrichloräthylesterswird mit Essigsäure und Zinkstaub nach der vorstehend beschriebenen Methode A behandelt. Nach 3-stündigem Rühren wird die Reaktionslösung mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert, filtriert und

zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird gemäß Methode A mit einem basischen Ionenaustauscher behandelt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Methode C: -

Eine Lösung von 1 mMol des 7ß-tert.-Butoxycarbonylamino-6aH-8-OXO-4-thia-1 -azabicyclo/^.2. o7oct-2- en-2-carbonsäurebenzhydrylester in Methylenchlorid wird gemäß Beispiel 29 mit Trifluoressigsäure bei O⁰C behandelt. Es werden die beiden Schutzgruppen abgespalten und es wird die Titelverbindung erhalten.

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Beispiel 32

7ß-Phenoxvacetäπlido-6αH-2-hvdroxy-^3-methyl-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo/4.2.Q/octan-g-carbonsäurebenzhydrylester Eine Lösung von 0,234 g (0,88 Mlol) cis-3-i⁾henoxyacetylamino-4-oxo-2-mercaptomethylazetidin und 0,304 g (0,88 mMol) 3-Brom-2~ ketobuttersäurebenzhydrylester in 26 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur und unter Argon als Schutzgas mit 122^iLiter (0,88 mMol) Triäthylamin versetzt. Die Lösung wird 1 Stunde gerührt. Sodann wird das Methylenchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatlösung wird mit 3 η Salzsäure, 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen wird die Äthylacetatlösung unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 0,53^ g Rohprodukt. Die Chromatographie von 0,466 g des Rohprodukts an Kieselgel und mit einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan als Laufmittel liefert nach dem Eindampfen des Eluats 320 mg (78 % d. Th.) der Titelverbindung.

Beispiel 33

7ß-Phenoxyacetamido-6gH-3-methvl~8-oxo-4-thia-1-azabicyclo /4.2. o7oct-2-en-2-carbonsäurebenzhydrylester Eine Lösung von 0,200g (0,39 mMol) des 7ß-Phenoxyacetamido-6aH-2-hydroxy-3-methyl-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo/4.2.O/octan-2-carbohsäurebenzhydrylester und 282 uLiter Trifluoressigsäureanhydrid in 4 ml wasserfreiem Äthylacetat v/ird unter Rühren bei 0° und unter Argon als Schutzgas tropfenweise mit 161 uLiter (2,0 mMol) Pyridin versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 20 Stunden ge-

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rührt. Hierauf wird das Reaktionsgemiseli snit Äthylacetat verdünnt, zweimal mit 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung, 3 n-Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft-. Ausbeute 300 mg Rohprodukt. Die Chromatographie an Kieselgel und mit einem Gemisch von Äthylacetat und Benzol (1 : 1) als Laufmittel liefert nach dem Eindampfen

weißen des Eluats 21,8 mg (11 % d. Th.) der Titelverbindung in Form von/ Kristallen sowie 42,1 mg (21 % d. Th.) der Ausgangsverbindung vom F. 155 bis 156⁰C.

Beispiel 34

_i 7ß~Phenoxvacetamido-6ccH-3"methvl-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-/4.2.0_/oct-2-en-2-carbonsäure

Eine Lösung von 0,062 g (1,2 χ 10~ Hol) 7ß-Phenoxyacetamido-6αH-3-methyl-8-oxo-4»·thia-1-azabicyclo/4.2.07oct-2-en-2-carbonsäurebenzhydrylester,-125 uLiter Anisol und 0,7 ml Trifluoressigsäure in 2 ml Methylenchlorid wird 75 Minuten unter Argon

ο ι

als Schutzgas bei 0 C gerührt. Danach werden die Trifluoressigsäure und das Methylenchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird mit Äthylacetat und verdünnter Salzsäure behandelt. Der Äthylacetatextrakt wird mit 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Extrakte werden auf einen pH-Wert von 1,5 einge- . stellt und erneut mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Schließlich wird der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es hinterbleiben 25,2 mg eines gelben

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Feststoffs. Die .Ausfällung aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan liefert 18,7 mg (44 Jo d. Th.) der analytisch reinen Tite!verbindung vom F. 205 Ms 215°C (Zers.).

Beispiel 35

7ß-Phenoxvacetamido-6aH-2-hvdroxv-^-methyl-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo/?. 2.07octan-2-carbonsäure-tert.-butylester Eine Lösung von 0,083 g (0,31 mMol) cis-3-Phenoxyacetamido-4-oxo-2-mercaptomethylazetidin und 0,084 g (0,31 mMol) 3-Brom-2-ketobuttersäure-tert.~butylester in 10 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird unter Argon als Schutzgas bei Raumtemperatur und unter Rühren mit 44 pLiter (0,31 mMol) Triäthylamin versetzt. Die Lösung wird 75 Minuten gerührt. Danach wird das Methylenchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in Äthylacetat gelöst, die Äthylacetatlösung mit 3 η Salzsäure, 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 0,120 g Rohprodukt.

Die Chromatographie an Kieselgel und mit einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan (1 : 1) als Laufmittel liefert nach dem · Eindampfen des Eluats 93,8 mg (70 % d. Th.) eines farblosen Öls. Nach dem Stehen bei ,Raumtemperatur verfestigt sich das Öl. Es wird die kristalline Titelverbindung vom F. 138 bis 150⁰C erhalten.

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Beispiel 36

7ß-Phenoxvacetamido-6aH-;5-methvl-8-oxo-4-thia-1 -azabicyclo /4\2.0_/oct-2-en-2-carbonsäure--tert.-butvlester Eine Lösung von 0,302 g (0,72 mMol) der in Beispiel 35 erhaltenen 2-Hydroxyverbindung und 200 ^uLiter (1,43 mMol) Trifluoressigsäureanhydrid in 6 ml -wasserfreiem Äthylacetat wird unter Argon als Schutzgas bei O⁰C tropfenweise mit 290 uLiter (3,58 mMol) Pyridin versetzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 20 Stunden gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt und mit 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung, 3 η Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen. Hierauf wird die Äthylacetatlösung über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel und mit einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan als Laufmittel chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute 49,5 mg (17 % d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff vom F. 147 -bis" 149°C.

Beispiel' 37

Bei Verwendung von cis-^-tert.-Butoxycarbonylamino^-oxo^- mercaptomethylazetidin im Verfahren der Beispiele 33 und 35 werden die Benzhydryl- und tert.-Butylester der 7ß-tert.-Butoxycarbonylamino-öaH^-hydroxy-3-methyl-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo^. 2. o/octan^-carbonsäure erhalten.

Diese Ester werden mit Trifluoressigsäureanhydrid gemäß Beispiel 33 und 36 oder mit den anderen,in Beispiel 29 genannten Dehydratisierungsmitteln behandelt. Es wird der entsprechende

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Benzhydryl- und tert.-Butylester der 7ß-tert.-Butoxycarbonylamino-6aH-3-inethyl-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo/Ä-. 2. q7oc t-2-en-2-carbonsäure erhalten.

Die Behandlung der vorgenannten Ester mit Trifluoressigsäure gemäß Beispiel 34 liefert die 7ß-Amino-6aH-3-methyl-8-oxo-4-t hia-1 -azabicyclOy/4.2. c/oct-2-en-2-carbonsäure.

Beispiel 38

7ß-Phenoxyacetamido-6a:H-3-broinmethvl-8-03;0"4-thia-1-azabi~ cycloZ4.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure~tert.-butvlester Sine Suspension von 30,0 mg (0,075 mMol) eis-7ß-Phenoxyacetamido-öaH^-methyl-S-oxo^-thia-i-azabicyclo/i^.O/oct^-en-2-carbonsäure-tert.-butylester und 28 mg (0,15 mMol) N-Bromsuccinimid in 5 ml Tetrachlorkohlenstoff wird entgast, mit einer geringen Menge Azobisbutyronitril versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert, das Filtrat zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Äthylacetat gelöst, die Äthylacetatlösung mit 5prozentiger wäßriger Natriumbisulfitlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an Ilieselgel mit einer Lösung von 5 % Äthylacetat in Chloroform chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan digeriert. -Es werden 10,8 mg der Titelverbindung als hellgelber amorpher Feststoff erhalten«

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Beispiel 39

yß-Phenoxvacetamido-SgH^-acetoxvmethvl-S-oxo^-thia-i-azabicvclo/4.2.o7oct-2-en-2-carbonsäure

Ein Gemisch von 48 mg (0,1 mMol) des Brommethylderivats von Beispiel 38 und 200 mg Silberacetat in 10 ml Aceton wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch filtriert, das Filtrat zur Trockene eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit einer Lösung von 5 % Äthylacetat in Chloroform chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft. Es hinterbleibt der tert.-Butylester der Titelverbindüng.

Der tert.-Butylester wird in eiskalter Trifluoressigsäure gelöst, die 10 % Anisol enthält. Die Lösung wird 30 Minuten bei O⁰C gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen und mit 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der wäßrige Extrakt wird vorsichtig angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Nach dem Digerieren mit Hexan wird die Titelverbindung erhalten.

' Beispiel 40

Bei der Umsetzung des 7ß-tert.-Butoxycarbonylamino-6aH-3-methyl-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo^.2.o7oct-2-en-2-carbonsäuretert'.-butylesters mit N-Bromsuccinimid gemäß Beispiel 38 wird der yß-tert.-Butoxycarbonylamino-öaH-^-brommethyl-S-oxo^- thia-1-azabicyclo^.2.07oct-2-en-2-carbonsäure-tert.-butylester erhalten.

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Die Umsetzung des Brommethylderivats mit Natriumacetat oder Sirberacetat gemäß Beispiel 39 liefert den 7ß-tert.-Butoxycar bonylamino-öaH-O-acetoxymethyl-S-oxo-A-- thia-1-azabicyclo/4.2. oct-2-en-2-carbonsäure-tert.-butylester.

Bei der Umsetzung des tert.-Butylesters mit Trifluoressigsäure gemäß Beispiel 39 wird die yß-Amino-eaH-S-acetoxymethyl^S-oxo-4-thia-1-azabicyclo/4.2.o7oct-2-en-2-carbonsäure erhalten.

Beispiel 41

7ß~Phenoxvacetamido-6gH~2-hvdroxv-8-oxo-4-thia-1-azabicvclo Z4.2.Q/octan-Z-carbonsäuretrichloräthylester Eine Lösung von 273 mg (1,02 mMol) cis-3-Phenoxyacetamido-4-oxo-2-mercaptomethylazetidin und 305 mg (1,02 mMol) Brombrenztraubensäuretrichloräthylester in 30 ml Methylenchlorid wird bei O⁰C langsam mit 0,110 ml Triäthylamin versetzt. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Ithylacetat gelöst, die Äthylacetatlösung mit 5prozentiger Salzsäure, 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, zur Trockene eingedampft und an Kieselgel mit eiriem Gemisch von Äthylacetat und Hexan (1 : 1) chroma to graphiert. Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute 256 mg (52 % d. Th.)'der Titelverbindung.

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Beispiel 42

7ß-Phenoxvacetamido-6g:H-8-oxo-4-thia-1 -azabicyclo/^. 2. o7oct-2-en-4-carbonsäure

Eine auf 0⁰C gekühlte Lösung von 0,477 g (1 mMol) 7ß-Phenoxyacetamido-6aH-2-liydroxy-8-oxo-4-thia-1 -azabicyclo/4.2.O/octan-2-carbonsäuretrichloräthylester in 10 ml Äthylacetat wird mit 65 jiLiter Trifluoressigsäureanhydrid und sodann mit 362 pLiter Pyridin versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch -15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit Äthylacetat verdünnt. Die Äthylacetatlösung wird mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung, 3 η Salzsäure und gesättigter Kochsalzlösung gewäsehen, sodann getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt der Ester der Titelverbindung, der aus Benzol umkristallisiert wird. Ausbeute 157 mg (34 % d. Th.).

In 24 ml eines Gemisches von Dimethylformamid und Eisessig (1:1) werden 70 mg des · erhaltenen Esters gelöst. Die Lösung wird innerhalb 90 Hinuten mit 500 mg Zinkstaub versetzt, der vorher 3 Minuten mit 5prozentiger⁴ Salzsäure behandelt, mit Wasser, Äthanol und Äther gewaschen und dann getrocknet wurde. . Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt, mit 3 η Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit einer großen Menge 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung 'gewaschen. Die wäßrige Lösung wird mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck und schließlich im Hochvakuum eingedampft. Der Rückstand

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wird mit einem Gemisch von Diäthyläther und Hexan digeriert, sodann in Methylenchlorid gelöst und mit Hexan ausgefällt. Es wird die Titelverbindung vom F. 194 bis 195⁰C (Zers.) erhalten.

Beispiel 43

7ß-(«-Aminophenvlacetamido)-6qH-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo /4.2.0_7oct-2-en-2-carbonsäure

500 mg Brombrenztraubensäurebenzhydrylester werden in 8 ml Benzol und 1 ml Tetrahydrofuran gelöst, auf 10⁰C abgekühlt und mit einer Lösung von 286 mg Diphenyldiazomethan in 10 ml Benzol behandelt. Die Lösung wird bis zur Entfärbung gerührt und sodann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 5 ml Methylenchlorid gelöst, auf 0°C abgekühlt und mit 465 mg cis-3-(cc-tert.-Butoxycarbonylaminophenylacetamido)-4-oxo-2-mercaptomethylazetidin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt und .sodann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Äthylacetat und Wasser gelöst. Der Äthylacetatextrakt wird mit Iprozentiger Salzsäure, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt der Benzhydrylester der 7-(α-tert.-Butoxycarbonylaminophenylacetamido)-2-hydroxy-8-oxo-4-thia-1 -azabicyclo^. 2.07octan-2-carbonsäure.

200 mg der Carbonsäure in 4 ml Äthylacetat werden mit 150 jiLiter Pyridin versetzt. Die Lösung wird auf -1O⁰C abgekühlt und 1 Stunde mit 50 ^uLiter Thionylchlorid verrührt, sodann mit Wasser verdünnt, angesäuert *oad'sait itiiyXaeeiat ex- \-

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trahiert. Der Äthylaeetatextrakt wird mit 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (5 ί 1) als Laufmittel chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft. Es hinterbleibt das geschützte Derivat der Titelverbindung. Ausbeute 50 mg. -

Die Schutzgruppen werden durch Verrühren einer Lösung von 118 mg des Produkts in 10 ml Methylenchlorid, 0,2 ml Anisol und 2,0 ml Trifluoressigsäure während 45 Minuten bei 0⁰C unter Argon als Schutzgas abgespalten. Das Reakti ons gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und sodann im Hochvakuum zur Trockene eingedampft. Es hinterbleibt das Salz der Trifluoressigsäure der Titelverbindung, das mit Diäthyläther digeriert und aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther umgefällt wird. ■ .

Beispie" 1 44

_i 7ß-(a^t-Amino-T)-hvdroxvphenvlacetamido)-6gH-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo/4.2.0_7oct-2-en-2-carbonsäure Eine Lösung von 265 mg (1 mMol) N-tert.-Butoxycarbonyl-phydroxyphenylglycin in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 0,14 ml Triäthylamin versetzt.'Nach dem Abkühlen auf ■ -1O⁰C wird eine Lösung von 1 mMol Chlorameisensäureisobutylester in 2 ml Tetrahydrofuran eingetropft, und das Reaktionsgemisch 20 Minuten gerührt. Danach wird ein auf O⁰C gekühltes Gemisch von 270 mg (1 mMol) cis-J-Amino^-oxo^-azetidinmethyl-

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tosylat und 0,14 ml Triethylamin in 5 ml 50prozentigem wäßrigem Tetrahydrofuran zugegeben. Die erhaltene Lösung wird 1 Stunde bei niedriger Temperatur gerührt und sodann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Hierauf werden die Lösungsmittel abdestilliert, und der wäßrige Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Lösung wird mit Äthylacetat überschichtet, abgekühlt und angesäuert. Die Phasen werden getrennt, und die wäßrige Lösung wird mit Jithylacetat extrahiert. Die organischen Lösungen v/erden getrocknet und eingedampft. Es wird das cis-J-Ca-tert.-ButoxycarbonylamIno-p-hydroxyphenylacetamido)-4-oxo-2-azetidinylinethyltosylat erhalten.

Das Tosylat wird mit Natriumiodid und anschließend mit p-Methoxybenzylmercaptan gemäß Beispiel 20 umgesetzt. Es wird das p-Methoxybenzylthioderivat erhalten, das gemäß Beispiel 24 gespalten wird. Es wird das cis-^-Ca-tert.-Butoxycarbonylaminop-hydroxyphenylacetamido) ^-oxo^-mercaptomethylazetidin erhalten.

Diese Verbindung wird mit Brombrenztraubensäurebenzhydrylester gemäß Beispiel 43 und der nachfolgenden Reaktionsfolge bis zur Titelverbindung umgesetzt.

Beispiel 45

7ß- (2-Thienvlace tami do )-6aH-8-.oxo-4-thia-1 -azabicyclo /M. 2. 67 oct-2-en-2-carbonsäure
Die in Beispiel 29 erhaltene wasserfreie Lösung des 7ß-Amino-6ccH-8-oxo-4-thia-1 -azabicyclo^·. 2. o/oct-2- en- 2-carbonsäure-

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trichloräthylesters in Äthylacetat, die aus 0,012 g des tert.-Butoxycarbonylderivats erhalten worden ist, wird mit 0,2 ml 2-Thienylacetylchlorid und 0,2 ml Triäthylamin "behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 3 η Salzsäure gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt das 7-Thienylacetamidoderivat.

Der Ester wird mit Zinkstaub und Essigsäure gemäß Beispiel 42 zur Titelverbindung umgesetzt.

Beispiel 46

7ß-Phenoxvacetamido-6qH-8-oxo-4-thia-1 -azabicyclo/^.2.0.7oct-2-en-2-carbonsäure

Die wasserfreie Lösung des in Beispiel 29 erhaltenen 7ß-Amino-6ctH-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo/4.2.07oct-2-en-2-carbonsäuretrichloräthylesters in Äthylacetat wird auf O⁰C abgekühlt und mit jeweils einem Äquivalent Phenoxyacetylchlorid und Triäthylamin versetzt. Nach 1-stündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Es wird der Trichloräthylester'.der Titelverbindung erhalten.

Der Trichloräthylester wird Zinkstaub und Essigsäure gemäß Beispiel 42 zur Titelverbindung umgesetzt.

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Beispiel

7ί3-Methvlsulfonvlacetamido-6αH-8-oxo^-4-thia-1·-azabicvclo-/4.2.07oct-2-en-2-carbonsäure Eine Lösung von 200 mg (1 mMol) 7ß-Amino-6aH-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo/4.2.0_/oct-2-en-2-carbonsäuretrichloräthylester und 0,14 ml Triäthylamin in 10 ml Dimethylformamid wird mit 236 mg (1 mMol) des N-Hydroxysuccinimidesters der Methylsulfonylessigsäure 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und die Lösung mit Athylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase wird auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Ithylacetatextrakte werden eingedampft, und der Ester wird gemäß Beispiel 42 zur Titelverbindung gespalten.

Beispiel

Der 7ß-Amino-6aH-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo/4.2.Q/oct-2-en-2-carbonsäuretrichloräthylester wird mit einer der nachstehend genannten Carbonsäuren acyliert: oc-Formyloxyphenylessigsäure, Trifluormethylmercaptoessigsäure, Methylmercaptoessigsäure, 2,2,2-Trif luorät'hylsulf inylessigsäure,

Cyanoessigsäure, "

Cyanomethylmercaptoessigsäure, Cyanomethylsulfinylessigsäure, Cyanomethylsulfonylessigsäurs, oc-Carboxy-2-thienylessigsaiire, «-Carboxy-3-thienylessigsäur-©,

609I47/103S

2S19458

α-Sulf©phenylessigsäure, '

3-Thienylessigsäure oder 1-Tetrazolylessigsäure.

Es wird die Säure oder deren aktiviertes Derivat verwendet. Empfindliche oder störende Gruppen werden geschützt. Die Acylierung wird gemäß Beispiel 43 bis 45 oder 47 durchgeführt. Danach werden sämtliche Schutzgruppen abgespalten. Es wird die entsprechende 7ß-Acylamino-6aH-8-oxo-4-thia-1-azabicycloZ4.2.θ/ oct-2-en-2-carbonsäure erhalten.

Beispiel 49

Bei Verwendung der a-(N-tert.-Butoxycarbonylamino)-4-hydroxy-3-fluorphenylessigsäure oder cc-(N-tert.-Butoxycarbonylamino)-4-(tert.-butoxycarbonylmethylamino)-phenylessigsäure im Verfahren gemäß Beispiel 44 werden folgende Verbindungen erhalten% 7ß-(a-Amino-4-hydroxy-3-fluorphenylacetamido)-6aH-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo/4.2.o7oct-2-en-2-carbonsäure und 7ß-(a-Amino-4-carboxymethylaminophenylacetamido)-6aH-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo^.2.o7oct-2-eh-2-carbonsäure.

Beispiel 50

7ß-fa-Carboxyphenylacetamido)-6ffH-8-oxo-4-thia-1-azabicvclo-/4.2.Q/oct-2-en-2-carbonsäure

Äcjuimolare Mengen des N-Hydroxysuccinimidylesters der <*-tert.- · Butoxycarbonylphenylessigsäure, cis-3-Amino-4-oxo-2-azetidinmethyltosylat und Triäthylamin werden in Dimethylformamid 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und die wäßrige Lösung mit Äthyl-

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acetat gewaschen, auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden eingedampft. Es hinterbleibt das cis-3-(ct-tert.-Butoxycarbonylphenylacetamido )-4-oxo-2-azetidiny lmethyltosy lat.

Bei der Umsetzung dieses Tosylats gemäß Beispiel 44 wird die Titelverbindung erhalten.

"' Beispiel 51

Bei der Acylierung von 7ß-Amino--6aH-3-methyl-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo^4.2.o/oct-2-en-2-carbonsäure mit 2-Thienylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methylsulfonylessigsäure, a-Formyloxyphenylessigsäure, Trifluormethylmercaptoessigsäure, 2,2,2-Trifluoräthylsulfinylessigsäure, Cyanoessigsaure, Cyanomethylmercaptoessigsäure, Cyanomethylsulfinylessigsäure, Cyanomethylsulfonylessigsäure, a-Carboxy-2-thienylessigsäure, a-Carboxy-3-thienylessigsäure, α-SuIfophenylessigsäure, 3-Thienylessigsäure, 1-Tetrazolylessigsäure, a-Aminophenylessigsäure, a-Amino-p-hydroxyphenylessigsäure, a-Amino-4-hydroxy-3-fluorphenylessigsäure, a-Amino-p-carboxymethylaminophenylessigsäure oder a-Carboxyphenylessigsäure unter

Säure

Verwendung der' freien / öder eines aktivierten Derivats, wobei empfindliche oder störende Gruppen geschützt sind, gemäß Beispiel 43 bis 45 oder 47 und anschließende Abspaltung sämtlicher Schutzgruppen werden die entsprechenden 7ß-Acylämino-6aH-3-methyl-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo^.2.O/oct-2-en-2-carbonsäuren erhalten.

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~⁶³~ 2619A58

Beispiel 52

Bei der Acylierung von 7ß-Amino-6aH-3-acetoxymethyl-8-oxo-4-thia~1-azabicyclo/4.2.07oct-2-en-2-carbonsäure mit 2-Thienylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methylsulfonylessigsäure, a-Formyloxyphenylessigsäure, Trifluormethylmercaptoessigsäure, 2,2,2-Trifluoräthylsulfinylessigsäure, Cyanoessigsäure, Cyanomethylmercaptoessigsäure, Cyanomethylsulfinylessigsäure, Cyanomethylsulfonylessigsäure, cc-Carboxy-2-thienylessigsäure, ct-Carboxy-3-thienylessigsäure, a-Sulfophenylessigsäure, 3-Thienylessigsäure, 1-Tetrazolylessigsäure, a-Aminophenylessigsäure, a-Amino-p-hydroxyphenylessigsäure, a-Amino-4-hydroxy-3-fluorphenylessigsäure, a-Amino-p-carboxymethylaminophenylessigsäure oder a-Carboxyphenylessigsäure unter Verwendung der freien Säure oder ihres aktivierten Derivats, wobei empfindliche oder störende Gruppen geschützt sind, gemäß Beispiel 43 bis 45 oder 47 und anschließende Abspaltung der Schutzgruppen werden die entsprechenden 7ß-Acylamino-6ocH-3-acetoxymethyl-8-oxo-4-thia-1 -azabicyclo/i. 2.07oct-2-en-2-carbonsäuren erhalten.

,609847/1035

Claims (2)

1. Patentansprüche

   / 7ß-Acylamino-6aH-8-oxo-4-thia-1 -azabi cyclop. 2.0_7oct-2-en-2-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I

   E- „H

   (I)

   in der R einen Acylrest, ausgenommen die Phenylacetylgruppe, •und E ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Brommethyl- oder niedere Alkanoyloxymethylgruppe bedeutet, und ihre Salze mit Basen und Säuren.
2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R die Gruppe

   XCHCO, Y-CH₂CO " oder Z-S(O)_nCH₂CO

   wobei
   bedeutet,/X eine Thienyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexenyl-, Cyclohexadienyl- oder Phenylgruppe oder eine durch eine oder zwei niedere Alkyl-,' niedere Alkoxy-, Hydroxyl- oder Hydroxymethylgruppen, Halogenatome_f Nitro-, Amino-, Aminomethyl-, Mercapto-, niedere Alkylthio-, Trifluormethyl-, Ureide-, Formamid©- oder Carboxymethylaminogruppen substituierte Phenylgruppe, A'¹ eine Amino-, Hydroxyl-, Formyloxy-, Carboxyl-.oder SuIfonsäuregruppe\ Y eine Cyano-, ÄEido- oder Phenoxygruppe oder einen 5- oder 6-gli-edrlgen heterocyclischen

   S09847/103S

   Rest mit 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen als Heteroatome bedeutet, wobei der heterocyclische Rest gegebenenfalls durch einen oder zwei niedere Alkyl- ode: Alkoxyreste, Halogenatome, Nitro-, Hydroxyl-, Amino- oder Phenylgruppen substituiert ist, Z eine Phenyl-, Pyridyl-, niedere Alkyl-, Trifluormethyl-, Trifluoräthyl- oder Cyanomethylgruppe bedeutet, η den Wert 0, 1 oder 2 hat und E ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Acetoxymethylgruppe bedeu« tet.

   3. Verbindungen nach Anspruch 2, in denen R die Gruppe XCHCO bedeutet.

   4. Verbindungen nach Anspruch 3, in denen X die Thienyl-, Phenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 4-Hydroxy-3-fluorphenyl- oder 4-Carboxymethylaminöphenylgruppe bedeutet.

   5. Verbindungen nach Anspruch 4, in denen A¹ eine Amino- oder Hydroxylgruppe bedeutet. -

   6. 7ß-(a-Aminophenylacetamido)-6aH-8-oxo-4-thia-1-azabi-

   cyclo/4,2.07oct-2-en-2-carbonsäure.

   7. 7ß-Mandelamido-6aH-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo^.2.O/oct-2-en-2-carbonsäure.

   8. 7ß-(a-Amino-4-hydroxyphenylacetamido)-6aH-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo^.2.o7oct-2-en-2-carbonsäure.

   609847/1035

   9. 7ß-(a-Aminophenylacetamido)-6aH-3-methyl-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo/4.^. 07oct-2-en-2-carl)onsäure.

   10. 7ß- (a-Amino-4-hydroxyphenylacetamido )-6aH-3-methyl-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo^. 2. O/oet-2-en-2-car bonsäure.

   11. 7ß- (α-Aminophenylacetamido) -öaH-^-acetoxymethyl-S-oxo^- thia-1-azabicyclo/4.2.0_7oct-2-en-2-carbonsäure.

   12. 7ß-Mandelamido-6aH-3-acetoxymethyl-8-oxo-4-thia-1-azäbi-

   . 2.0/oct-2-en-2-carbonsäure.

   13. 7ß-(a-Carboxy-3-thienylacetamido)-6aH-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo^·.2.07oct-2-en-2-carbonsäure.

   14. Verbindungen nach Anspruch 2, in denen R die Gruppe Y-CH₂CO bedeutet.

   15. Verbindungen nach Anspruch 14, in denen Y eine Cyano-, Azido-, Phenoxy-, Thienyl-, Tetrazolyl- oder Sydnongruppe bedeutet.

   16. 7ß-Phenoxyacetamido- 6aH-8-oxo-4- thia-1 -azabicyclo^. 2.0_/ oct-2--en-2-carbonsäure.

   17 · 7ß-Cyanoacetamido-6aH-8-oxo-4-thia-1 -azabicyclo/4.2.0/ oct-2-en-2-carbonsäure.

   6098A7/1035

   18. 7ß- (1 -Tetrazolylacetamido) - 6ocH-8-oxo-4-thia-1 -azabicyclo/4.2.07oct-2-en-2-carbonsäure.

   19· 7ß-(3-Sydnonacetami do )-6aH-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo .2.07oct-2-en-2-carbonsäure.

   20. 7ß-(2-Thienylacetamido) -oaH-S-oxo^-thia-i-azabicyclo /h.2.07oct-2-en-2-carbonsäure.

   21. 7ß-(2-Thienylacetamido)-6αΗ-3-acetoxymethyl-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo^. 2.07oct-2-en-2-carbonsänre.

   22. Verbindungen nach Anspruch 2, in denen R die Gruppe Z-S(O) CH₀CO bedeutet.

   23. Verbindungen nach Anspruch 22, in denen Z eine"Phenylgruppe bedeutet.

   24. Verbindungen nach Anspruch" 22, in denen Z eine Pyridylgruppe bedeutet und η den Wert 0 hat.

   25. 7ß.- (4-Pyridylthioapetamido )-6aH-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo,Z4.2.07oct-2-en-2-carbonsäure.

   26. 'Verbindungen nach Anspruch 22, in denen Z eine Methylgruppe bedeutet. .

   27 e YQ-Methylmercaptoacetamido-Saii-S-oxo^-thia-i-azabicyclo-

   ^fS-. 2. Q/oct-2-en-2-carbonsäure.

   ,609S47/1035

   28. 7ß-Methylsulfonylacetamido-6ocH-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo/4.2.

   29. Verbindungen nach Anspruch 22, in denen Z eine Trifluor methylgruppe bedeutet.

   30. 7ß-Trifluormethylmercaptoacetamido-6aH-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo./?. 2. Q7oct-2-en-2-carbonsäure.

   31. Verbindungen nach Anspruch 22, in denen Z eine Trifluoräthylgruppe bedeutet.

   32. 7ß-Trifluoräthylsulfinylacetamido-6aH-8-oxo-4-thia-1-azaMcyclo^. 2.07oct-2-en-2-car'bonsäure.

   33. Verbindungen nach Anspruch 22, in denen Z eine Cyanomethylgruppe bedeutet.

   34· 7ß-Cyanomethylmercaptoacetamido-6aH-8-oxo-4-thia-1-

   35. 7ßrrCyancmethylsulfinylacetamido-6aH-8-oxo-4-thia-1 azabieyclo/4.2.07oct-2-en-2-carbonsäure.

   36· 7ß-Cyanomethylsttl£onyIacetamido-6aH-8-oxo-4-thia-1 azabicyclop.2.07oct-2-en~2~carbonsäure_e

   BQ35iv/103

   37. Verbindungen der allgemeinen Formel IV

   H- H

   'S

   (IV)

   in der E ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Brommethyl- oder

   • 2
   niedere Alkanoyloxymethylgruppe, R ein Wasserstoff a torn oder eine abspaltbare Carboxylschutzgruppe und R' ein Wasserstoffatom oder eine einwertige abspaltbare Aminoschutzgruppe bedeutet oder beide Reste R¹ zusammen eine zweiwertige abspaltbare Aminoschutzgruppe darstellen.

   38. Verbindungen nach Anspruch 37, in denen R ein Wasserstoff atom, eine 2,2,2-Trichloräthyl-, C^-Cg-tert.-Alkyl-, Cc-Cy-tert.-Alkenyl-, C^-C^-tert.-Alkinyl-, C₁-Cg-Alkanoylmethyl-, N-Phthalimidomethyl-, Benzoylmethyl-, Naphthoyl-. methyl-, Puroylmethyl-,"Thienoylmethyl-, Nitrobenzoylmethyl-, Halogenbenzoylmethyl-, Methylbenzoylmethyl-, Methansulfonylbenzoylmethyl-, Phenylbenzoylmethyl-, Benzyl-, Nitrobenzyl-, Methoxybenzyl-, Benzhydryl-, Trityl-, Trimethylsilyl- oder Triäthylsilylgruppe und R' ein Wasserstoffatom, eine Trityl-,

   i ■

   tert.-Butoxycarbonyl-, Trichloräthoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Methoxybenzylcarbonyl-, Isobornyloxycarbonyl- oder Phthaloylgruppe oder das Acetessigsäuremethylesteraddukt be-" deutet, oder (R¹)₂N die 4,5-Diphenyl-2-oxo-4-oxazolin-3-yl-Gruppe■darstellt.

   609847/1035

   39. Verbindungen nach Anspruch 38, in denen R² ein Wasserstoffatom, eine 2,2,2-Trichloräthyl-, tert.-Butyl-, Benzyl-, Benzhydryl-, Benzyloxymethyl-, p-Nitrophenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-Nitrobenzyl- oder p-Methoxybenzylgruppe bedeutet.

   40. Verbindungen nach Anspruch 39, in denen E ein Wasserstoffatom bedeutet.

   41. Verbindungen nach Anspruch 39, in denen E eine Methylgruppe bedeutet.

   42. Verbindungen nach Anspruch 39, in denen E eine Acetoxymethylgruppe bedeutet.

   43. Verbindungen nach Anspruch 40, in denen R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet.

   44. Verbindungen nach Anspruch 41, in, denen R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet.

   45. Verbindungen nach Anspruch 42, in denen R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet. - -

   46. , Tß-tert.-Butoxycarbonylamino-GaH-S-oxo-^thia-i-azabi- . Qyclo^/4.2.0/oct^-en^-carbonsäuretrichloräthylester.

   47. 7ß-Amino-6aH-8-oxo-4-thia-1 -azabicyclo/4.2. Ojoc t-2- en-2-carbonsäuretrichloräthylester.

   609847/1035

   48. 7ß- Amino- 6αΗ-8-οχο-4- thia-1 -azabicyclo^. 2. o/oc t-2-en-2-carbonsäure.

   49. 7ß-tert. -Butoxycarbonylamino-eaH-ß-oxo^-thia-i -azabicyclo/4.2.o7oct-2-en-2-carbonsäurebenzhydryles ter.

   50. 7ß-tert. -Butoxycarbonyiamino-6αH-8-oxo-4-thia-1 -azabicyclo/4.2.07oct-2-en-2-carbonsäure-tert.-butylester.

   51. Tß-tert.-Butoxycarbonylamino-öaH-J-methyl-e-oxo^-thia 1 -azabicyclo^ · 2.07oct- 2- en-4-carbonsäurebenzhydrylester.

   52. 7ß-tert. -Butoxycarbonylamino-6αH-3-nlethyl-8-oxo-4-thia 1-azabicyclo^..2.o7oct-2-en-2-carbonsäure-tert.-butylester.

   53. 7ß-Amino-6αH-3-methyl-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo/4. 2.q7 oct-2-en-2-carbonsäure.

   54. 7ß- tert. -Butoxycarbonylamino- 6aH^-3-ace toxymethyl-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo/4.2.07oct-2-en-2-carbonsäure-tert.-butyl-

   ester.

   55 · 7ß-Amino-6aH-3-acetoxymethyl-8-oxo-4-thia-1 -azabicyclo /h.2.o7oct-2-en-2-carbonsäure.

   609847/1035

   56. Verbindungen der allgemeinen Formel III

   H H.

   (in)

   denen
   in / Ä~eine Azido-, Amino- oder Acylaminogruppe oder eine geschützte Aminogruppen B die Gruppe COOY oder CHpX', Y ein Wasserstoffatorn oder einen C^-Cg-Alkylrest, X'die Gruppe OM, ein Halogenatom, die SH-, p-Methoxybenzylthio- oder Triphenylmethylthiogruppe, M ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe oder ein Halogenatom substituierte Phenylsulfonylgruppe oder eine niedere Alkylsulfonylgruppe bedeutet und Z ein Wasserstoffatorn oder die 2,4-Dimethoxybenzylgruppe darstellt.

   57·. Verbindungen nach Anspruch 56, in denen A die Azidogruppe bedeutet.

   58. Verbindungen nach Anspruch 57, in denen 2 ein Wasserstoffatom bedeutet.

   59. Verbindungen nach Anspruch 56, in denen A eine Aminogruppe bedeutet.

   60. Verbindungen nach Anspruch 59, in denen Z ein Wasserstoffatom bedeutet.

   61. Verbindungen nach Anspruch 56, in denen A eine Acylamino-, gruppe bedeutet.

   609847/1035

   Ä_A. A. I

   62. Verbindungen nach Anspruch 61, in denen Z ein Wasserstoff atom bedeutet.!

   63. Verbindungen nach Anspruch 56, in denen A eine geschützte Aminogrüppe bedeutet.

   64. Verbindungen nach Anspruch 63, in denen Z ein Wasserstoff atom bedeutet.

   65. cis-1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-azido-4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester.

   66. cis-3-Azido-4-oxoazetidin-2-carbonsä^lreInethylester.

   67. cis-3-Azido-2-hydroxymethyl-4-oxoazetidin.

   68. cis^-Azido^-axo^-azetidinylmethyltosylat.

   69. cis-3-Amino-1-(2,4-dimeth_ioxybenzyl)-4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester.

   70. cis-3-Alnino-4-öxoazetidin-2-carbonsäuremethylesteΓ.

   71. cis^-Amino^-oxo^-azetidinylmethyltosylat.

   72. cis-1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-pherioxyacetamido-4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester.

   609847/1035

   73 · cis^-Phenoxyacetamido^-oxoazetidin^-carbonsäuremethylester. '

   74. cis-2-Hydroxymethyl-3-phenoxyace tamido-4-oxoazetidin.

   75. cis-S-Phenoxyacetamido^-oxo^-azetidinylmethyltosylat ·

   76. cis-3- (a-tert. -Butoxycarbonylaminophenylacetamido ) -4-oxo-2-a2etidinylmethyltosylat.

   77♦ cis-3-(2-Thienylacetamido)-4-oxo-2-a2etidinylmethyltosylat.

   78. cis-3- FormylπlandelaIIlido-4-oxo-2-azetidinylmethyltosylat.

   79. cis-3- -Phenoxyacetamido^-oxo^-azetidinylmethyljodid.

   80. cis-3-(2-Thienylacetamido)-4-oxo-2-azetidinylmethyloodid.

   81. . cis^-Phenoxyacetamido^-oxo^- (p-methoxybenzylthiomethyl)-azetidin.

   82. cis-3- (2-Thienylacetamido ) -4-oxo-2- (triphenylmethylthiomethyl)-azetidin. ·

   83. cis-3-PhenoxyacetaInido-4-oxo-2-mercaptomethylazetidin.

   84. cis-3-(2-Thienylacetamido)-A-oxo-Z-mercaptomethylazeti ^dinV e09847/1035

   85. Verbindungen nach Anspruch 63, in denen A die tert.-Butoxycarbonylamino- ,' 4, S-Diphenyl^-oxo^-oxazolin-^-yl-» Phthalimido-, Isobornylcarbonylamino-, p-Methoxybenzyloxycarbonylamino-, Benzyloxycarbonylamino- oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylaminogruppe bedeutet.

   86. Verbindungen nach Anspruch 64, in denen A die tert.-Butoxycarbonylamino-, 4, S-Diphenyl^-oxo^-oxazolin-S-yl-, Phthalimido-, Isobornylcarbonylamino-, p-Methoxybenzyloxycarbonylamino-, Benzyloxycarbonylamino- oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylaminogruppe bedeutet.

   87· cis-3-tert. -Butoxycarbonylamino-1- (2,4-dimethoxybenzyl )-4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester.

   88. cis-1 - (-2,4-Dimethoxybenzyl )-3-phthalimido-4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester.

   89. cis-1 - (2,4-Dimethoxybenzyl) 7 3- (4,5-diphenyl-2-oxo-4-oxazolin-3-yl)-4-oxoäzetidin-2-carbonsäuremethylester.

   90. cis-3-tert.-Butoxycarbonylamino-4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester.

   91. cis^-Phthalimido^-oxoazetidin^-carbonsäuremethylester.

   92. cis-3-(4,5-Diphenyl-2-oxo-4-oxoazolin-3-yl)-4-oxoazetidin-2-cärbonsäuremethylester.

   609847/1035

   9,3. cis-3- tert. -Butoxycarbonylamirio-Z-hydroxymethyl^-oxoazetidin.

   94. eis ^-Hydroxymethyl-S- (4, yl)-4-oxoazetidin.

   95. cis-3-tert·-Butoxycarbonylamino^-oxo-Z-azetidinylmethyltosylat.

   96. cis-3-tert.-Butoxycarbonylamino^-oxo-Z-azetidinylmethyljodid.

   97 · cis-3-tert. -Butoxycarbonylamino^-oxo^- (p-methoxybenzylthiomethyl)-azetidin.

   98. cis-3-tert.-Butoxycarbonylamino^-oxo-Z-(triphenylmethylthiomethyl)-azetidin.

   99 · cis-3-tert. -Butoxycarbonylamino^-oxo^-mercaptomethylazetidin.

   609847/1035

   allgemeines Fe^T'iel. a

   iiect Τ-

   E GODE²

   ό. 1 ©la lfassGi?£t&f:^:äi.tGii;_;; ©iiae· Κβ*Ηί:^₌--_Γ Broinetia^,^ oder

   er© iLlkaaoylss^fSis-t^rlgr-iiippe bseleist^tf laid, Uw&i mit Basen @d©r 3Mw?as,_z uSium?oii /3ek6a'ig@iaiia©t_& €ώ,β (1) eine fereinfeng d&r- allg@iae£i;£@si S¹OFEtQsI ΣΣ

   (IX)

   in der E die vorstellende Becleiitimg fet und R⁶" ein WasserstoffatoiE oder- eine abspalfbare Gg.r-bos^lschutzgruppe dar-. stellt j» mit einett Acylierungsmittel RiIS wobei E die vorstehende Bedeutimg hat und empfindliche Substituenten durcii abspaXfbare Schutzgruppe^ geschützt sind und X^f; eine -Hydroxylgruppe_s ein HalogenatoiE oder einen aktivierender* Esterrest oder- eines, gemischten Anhydridrest bedeutet „ umsetzt und

   2) vreim R eine Carboxylschutzgruppe "bedeutet oder Schutzgruppen innerhalb des Restes R ¥©rlieger*_s die Schutzgrup-

   609847/1035

   IS 1 Q £ - 3

   ^ Ilir Sal

   überführt,

   daß E ein Wasserstoffs.tos*_: θΐϊαε Ifethyl gruppe tsedeutet.

   1OS. Veriahreii nach Asispruoli 101, cLadur-oL gekennzeichnet_? daß R die Grupps

   XCHGC₁ Y-GK^y 4 LS(GL 3HCO

   ο β ieutet, X di? Tüienyl~_£ Gysl
   iiexadienyl- oder Phenylgmppe oder ©In? saroli eins oder z'.fei niedere Alkyl- oder¹ niedere ülkosyraste, Hydroxyl- oder Rydroxymethylgruppen, Halogenatomen ITitr©-_s Äisino-, AminoiDethyl-, Kercapto«. nisdsre iHkylthio» _s £i^rifluormethyl- ₉ Ureido-, Pormamido- ocl&ir- Ca??B5i:ymsth,yIaniiaogruppen substituierte-Phenylgnippe darc-t-ellt_: Ä^f eiu,"* Aisino-. Hydroxyl-_r Formyloxy-, Carboxyl- oi«r Siilioastaii?0p't5ppe« Γ cslae Cyano- _s Azido- oder Piienoxygruppe o€sr singa, 5- ©des¹ 6-güi.edrigen heterocyclischen Rest sit 1 Ms 4 Stisketoff-_f. Sauerstoff-

   -als Hefceroafcoisa

   und/oder Schwefelatomen/ bedeutet, v?o"b

   si der

   er asts

   Rest gegebenenfalls duroh einen oder- zwei niedere "Alkyl- o&m niedere Alkoxyreste', Halogens.tome_f Nitro-, Hydroxyl-, Amino-' oder Phenylgruppen substituiert ist, Z eine Phsnyl-,, Pyridylniedere Alkyl_r, Triflusriaethyl-_f Trifluoräthyl- oder Cyanomethylgruppe bedeutet und η den Wert O₂ 1 oder 2 hat.

   609847/1035

   103. Verfahren nach Anspruch 102, dadurch gekennzeichnet,

   daß R die Gruppe X₁CHCO ist.

   A«

   104. Verfahren nach Anspruch 103, dadurch gekennzeichnet, daß X eine Thienyl-, Phenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 4-Hydroxy-3-fluorphenyl- oder 4-Carboxymethylaminophenylgruppe ist.

   105. Verfahren nach Anspruch 104, dadurch gekennzeichnet, daß A¹ eine Amino- oder Hydroxylgruppe ist.

   106. Verfahren nach Anspruch 104 zur Herstellung von

   7ß-(α-Aminophenylacetamido) - 6aH-8-oxo-4-thia-1 -azabicyclo /4.2.0/OCt-Z-Cn-2-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß -man 7ß-Amino-6aH-8-oxo-4-thia-1 -azabicyclo^. 2.ö7oct-2-en-2-carbonsäure oder deren an der Carboxylgruppe geschütztes Derivat mit dem reaktionsfähigen Derivat der an der Aminogruppe geschützten α-Aminophenylessigsäure acyliert und anschließend die Schutzgruppen abspaltet.

   107. Verfahren nach Anspruch 104 zur Herstellung von 7ß-Mandelamido-6aH-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo/^.2.0/oct-2-en-2-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 7ß-Amino-6ocH-8-OXO-4-thia-1 -azabicyclo/4.2.0/oct-2-en-2-carbonsäure oder deren an der Carboxylgruppe geschütztes Derivat mit einem an der 'Hydroxylgruppe geschützten reaktionsfähigen Derivat der * Mandelsäure acyliert und anschließend die Schutzgruppen abspaltet.

   •β.

   , 609847/1035

   108. Verfahren nach Anspruch 104 zur Herstellung von

   7ß-(a-Aminophenylacetamido)-6aH- 3-methyl-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo/5.2.o/oet-2-en-2-carbonsäure,dadurch gekennzeichnet, daß man 7ß-Amino-6aH-3-methyl-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-/4.2.o7oct-2-en--2-car"bonsäure oder deren an der Carboxylgruppe geschütztes Derivat mit dem an der Aminogruppe geschützten reaktionsfähigen Derivat der a-Aminophenylessigsäure aeyliert und anschließend die Schutzgruppen abspaltet.

   109. Verfahren nach Anspruch 104 zur Herstellung von 7ß-Mandelamido-6aH-3-methyl-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo/?·2. oj~ oct-2-en-2-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 7ß-Amino- 6aH-3-methyl- 8-oxo-4- thia-1 -azabicyclo/Ä-. 2. 0_7oct-2-"en-2-carbonsäure oder deren an der Carboxylgruppe geschütztes Derivat mit einem an der Hydroxylgruppe geschützten reaktionsfähigen Derivat der Mandelsäure aeyliert und anschließend die^v Schutzgruppen abspaltet.

   110. Verfahren nach Anspruch 104 zur Herstellung von

   7ß- (a-Aminophenylacetamido) -öaH^-acetoxymethyl-S-oxo^-thia-1 -azabicyclo^. 2. Q_7oct-2-en-2-carbonsäure, ddadurch gekennzeichnet, daß man 7ß-Amino-6aH-3-acetoxymethyl-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo/5.2.07oct-2-en-2-carbonsäure oder deren an der Carboxylgruppe geschütztes Derivat mit einem an der Aminogruppe geschützten reaktionsfähigen Derivat der a-Aminophenyiessigsäure aeyliert und anschließend die Schutzgruppen abspaltet.

   609841/1035 \

   111. Verfahren nach Anspruch 104 zur Herstellung von 7ß-Mandelamido-6aH-3-acetoxymethyl-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-/4.2.o7oct-2-en-2-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 7ß-Amino-6aH-3-acetoxymethyl-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-/4.2.0_7oct-2-en-2-carbonsäure oder deren an der Carboxylgruppe geschütztes Derivat mit einem an der Hydroxylgruppe geschützten reaktionsfähigen Derivat der Mandelsäure acyliert und anschließend die Schutzgruppen abspaltet.

   112. Verfahren nach Anspruch 102-, dadurch gekennzeichnet, daß R die Gruppe Y-CH₂ CO ist.

   113. Verfahren nach Anspruch 112, dadurch gekennzeichnet, daß Y eine Cyano-, Azido-, Phenoxy-, Thienyl-, Tetrazolyl- oder Sydnongruppe ist.

   114. Verfahren nach Anspruch 113 zur Herstellung von

   7ß-(2-Thienylacetamido)-6aH-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo/4.2.q7-oct-2-en-2-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 7ß-Amino-6aH-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo/4.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure oder deren an der Carboxylgruppe geschütztes Derivat mit einem reaktionsfähigen Derivat der 2-Thienylessigsäure acyliert und anschließend die Schutzgruppen abspaltet.

   115. Verfahren nach Anspruch II3 zur Herstellung von

   7ß-(2-Thienylacetamido)-6aH-3-methyl-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo,^^. O/oct-2- en- 2-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 7ß-Amino-6aH-3-methyl-8-oxo-4-thia-1-azabicycloZ4.2.o7-

   609847/10 3 5

   oct-2-en-2-carbonsäure oder deren an der Carboxylgruppe ge-

   schütztes Derivat mit einem reaktionsfähigen Derivat der 2-Thienylessigsäure acyliert und.anschließend die Schutzgruppen abspaltet.

   116. Verfahren nach Anspruch 113 zur Herstellung von 7ß-(2-Thienylacetamido)-6aH-3-acetoxymethyl-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo^ .2.q7oet-2-en-2-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 7ß-Amino-6aH-S-acetoxymethyl-S-oxo-^thia-i-azabicyclo^. 2.o7oct-2-en-2-carbonsäure oder deren an der Carboxylgruppe geschütztes Derivat mit einem reaktionsfähigen Derivat der 2-Thienylessigsäure acyliert und anschließend die Schutz- _gruppen abspaltet.

   117· Verfahren nach Anspruch 102, dadurch gekennzeichnet, daß R die Gruppe Z-S(O)_nCH₂CO ist.

   118. Verfahren nach Anspruch 117, dadurch gekennzeichnet, daß Z eine Phenylgruppe ist.

   119· Verfahren nach Anspruch 117, dadurch gekennzeichnet, daß Z eine Pyridylgruppe ist und η den Viert 0 hat.

   ; Verfahren nach Anspruch 117, dadurch gekennzeighnet, daß Z eine Methylgruppe ist.

   121. ,Verfahren nach Anspruch 117, dadurch gekennzeichnet,

   daß Z eine Trifluormethylgruppe ist.

   6 09847/1035

   122. Verfahren nach Anspruch 117, dadurch gekennzeichnet, daß Z eine Trifludräthylgruppe ist.

   123· Verfahren nach Anspruch 117, dadurch gekennzeichnet, daß Z eine Cyanomethylgruppe ist.

   124. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV

   . ₂

   COOR

   in der E ein Wasser stoff atom oder eine Methylgruppe, R ein Wasserstoffatorn oder eine abspaltbare Carboxylschutzgruppe und R¹ ein Wasserstoffatorn oder eine einwertige abspaltbare Aminoschutzgruppe oder die Reste R' zusammen eine zweiwertige abspaltbare Aminoschutzgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man .

   (1) eine Verbindung der allgemeinen Formel V

   HH

   in der R¹ eine einwertige oder zweiwertige abspaltbare

   Aminoschutzgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

   BrCHC-COOR² (Vl)

   609847/Ί035

   ρ in der E die vorstehende Bedeutung hat und R eine abspaltbare Carboxylgruppe darstellt, zur Verbindung der allgemeinen Formel VII

   (VII)

   umsetzt,

   (2) die erhaltene Verbindung mit einem Dehydratisierungsmittel behandelt und

   (3) gegebenenfalls vorhandene Amino- oder Carboxylschutzgruppen abspaltet.

   125. Verfahren nach Anspruch 124, dadurch gekennzeichnet, daß E ein Yfasserstoffatom ist und als Dehydratisierungsmittel Trifluoressigsäureanhydrid, Thionylchlorid oder Methansulfonylanhydrid verwendet wird.

   126. Verfahren nach Anspruch 125, dadurch gekennzeichnet,

   daß die Gruppe (R¹ )^ die tert.-Butoxycarbonylaminogruppe und

   R die Trirhloräthyl-, Eenzhydryl- oder tert.-Butylgruppe

   127. Verfahren nach ,Anspruch 124, dadurch gekennzeichnet, daß E eine Methylgruppe ist und als Dehydratisierungsmittel Trifluoressigsäureanhydrid,Thionylchlorid oder Methansulfonylänhydrid verwendet wird.

   609847/1035

   128. Verfahren nach Anspruch 127, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe (R¹)2¹^ ^i e tert.-Butoxycarbonylaminogruppe und

   R eine Benzhydryl- oder tert.-Butylgruppe ist.

   129. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII

   CH₂Br

   COOR²

   in der R ein Wasserstoffatom oder eine abspaltbare Carboxylschutzgruppe und R¹ ein ¥asserstoffatom oder eine einwertige abspaltbare Aminoschutzgruppe bedeutet, oder die Gruppen R¹ zusammen eine zweiwertige abspaltbare Aminoschutzgruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man (1) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV-b

   (IV-b)

   in der R eine abspaltbare Carboxylschutzgruppe und

   pN eine geschützte Aminogruppe bedeutet, mit einer Bromradikale liefernden Verbindung und einem freie Radikaie bildenden Initiator umsetzt und

   (2) wenn der Rest R eine Carboxylschutzgruppe darstellt, diese Schutzgruppe abspaltet.

   609847/ 1035

   130. Verfahren nach Anspruch 129, dadurch gekennzeichnet, daß die Bromradikale liefernde Verbindung N-Bromsuccinimid ist.

   131. Verfahren nach Anspruch I30, dadurch * gekennzeichnet, daß der freie Radikale bildende Initiator Azobisisobutyronitril oder Benzoylperoxid ist.

   132. Verfahren nach Anspruch 131> dadurch gekennzeichnet,

   daß die Gruppe (R')^N die tert.-Butoxycarbonylaminogruppe

   und R die tert.-Butylgruppe ist.

   133. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV-a

   (IV-a)

   COOR

   in der E eine niedere Alkanoyloxymethylgruppe, R ein Wasserstoff a torn oder eine abspaltbare Carboxylschutzgruppe und R¹ ein Wasserstoffatorn oder eine einwertige abspaltbare Aminoschutzgruppe bedeutet oder die Reste R¹ zusammen eine zweiwertige abspaltbare Aminoschutzgruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII

   609847/1035

   (VIII)

   CH₂Br

   COOR

   in der R¹ und R die .vorstehende Bedeutung haben, mit dem Salz einer niederen aliphatischen Carbonsäure umsetzt.

   134. Verfahren nach Anspruch 133, dadurch gekennzeichnet, daß E die Acetoxymethylgruppe ist. . .

   135. Verfahren nach Anspruch 134, dadurch gekennzeichnet, _daß das Salz der niederen aliphatischen Carbonsäure das
   Natrium-, Kalium- oder Silberacetat ist.

   136. Verfahren nach Anspruch 135, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe (R')pN die tert.-Butoxycarbonylgruppe und R* die tert.-Butyl- oder Benz hy dry !gruppe ist.

   137.' Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III

   Aa»

   H t

   (III)

   in der A eine Azidogruppe oder die Gruppe der allgemeinen Forme\ (R^! )₂N bedeutet, wobei R' ein Wasser stoff a torn oder eine einwertige abspaltbare Aminoschutzgruppe darstellt oder

   609 8-4 7/1035.

   ^Γ -es-

   die Reste R¹ zusammen eine zweiwertige abspalfbare Aminoschutzgruppe bedeuten, B die Gruppe COOY darstellt, wobei Y einen niederen Alkylrest bedeutet und Z ein Wasserstoffatom oder die 2,4-Dimethoxybenzylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dab man

   (1) ein gemischtes Anhydrid oder das Säurehalogenid einer Ver bindung der allgemeinen Formel ACILpCOOH, in der A die vor stehende Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX

   in der Y die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt und (2) gegebenenfalls die 2,4-Dimethoxybenzylgruppe abspaltet.

   138. Verfahren nach Anspruch 137, dadurch gekennzeichnet, daß A die Azido-, Phthalimido- oder 4,5-Diphenyl-2-oxo-4-oxazolin-3-yl-Gruppe ist.

   139. Verfahren nach'Anspruch 138 zur Herstellung von cis-3-Azido-1 - (2 j 4-dimethoxybenzyl) ^-oxo-azetidin^-carbonsäuremethylests2% dadurch gekennzeichnet, daß man N-(2₅4-Dimethoxybenzyl)-iminoe£Sigsäuremethylester mit einem gemischten Anhydrid der Azidoessigsäure umsetzt»

   L - 609847/1035

   -89- 2613458

   140. Verfahren nach Anspruch 139» dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltene Produkt zur Abspaltung der 2,4-Dimethoxybenzylgruppe mit Persulfateonen umsetzt.

   141. Verfahren nach Anspruch 139 zur Herstellung von cis-3-Phthalimido-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-oxo-azetidin-2-carbonsäuremethylester, dadurch gekennzeichnet, daß man N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-iminoessigsäuremethylester mit Phthalimidoacetylchlorid umsetzt.

   142. Verfahren nach Anspruch 138 zur Herstellung von cis-3-(4,5-Diphenyl-2-oxo-4-oxazolin-3-yl)-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester, dadurch gekennzeichnet, daß man N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-iminoessigsäuremethylester mit 4,5-Dipheiiyl-2-oxo~4-oxazolin-3-ylacetylchlorid umsetzt.

   143· Arzneimittel mit antibiotischer- Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 36.

   ^L . 609847/1035