CH623331A5 - Process for the preparation of 7beta-amino- and 7beta-acylamino-6alphaH-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-ca rboxylic acid derivatives - Google Patents
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Description
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde 7ß-Acylamino-6aH-8-oxo-4-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I
:ooh herzustellen, in der R einen Acylrest und E ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Brommethyl- oder niedere Alkanoyloxy-methylgruppe bedeutet, sowie die Salze dieser Verbindungen mit Basen oder Säuren.
Der Ausdruck Acylrest bedeutet einen der üblichen Acylre-ste in der Cephalosporin- und Penicillin-Reihe. Bevorzugte Acylreste haben die allgemeine Formel
X-CHCO-, Y—CH2-CO- oder Z-S(0)nCH2C0-
I
A'
In besonders bevorzugten Acylresten bedeutet X die Thienyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexenyl-, Cyclohexadienyl- oder Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder zwei niedere Alkyl- oder Alkoxyreste, Hydroxylgruppen, Hydroxymethyl-gruppen, Halogenatome, Nitro-, Amino-, Aminomethyl-, Mercapto-, niedere Alkylthio-, Trifluormethyl-, Ureido-, Formamido- oder Carboxymethylaminogruppen substituiert ist. A' bedeutet eine Amino-, Hydroxyl-, Formyloxy-, Carb-oxyl- oder Sulfonsäuregruppe. Y bedeutet eine Cyano-, Azido-oder Phenoxygruppe oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocy-clischen Rest, der 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatome als Heteroatome enthält. Z bedeutet eine Phenyl-, Pyridyl-, niedere Alkyl-, Trifluormethyl-, Trifluor-
äthyl- oder Cyanomethylgruppe. n hat den Wert 0,1 oder 2. Spezielle Beispiele für die 5- oder 6-gliedrigen heterocy-clischen Reste sind die Thienyl-, Furyl-, Thiazolyl-, Isothiazo-lyl-, Oxadiazolyl-, Thiadiazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Syd-non-, Pyridyl- und Pyrimidylgruppe. Der heterocyclische Rest kann durch einen oder zwei niedere Alkylreste, Halogenatome, Hydroxyl-, Nitro-, Amino- oder niedere Alkoxygrup-pen, Arylreste, wie die Phenylgruppe, oder niedere Aralkylre-ste substituiert sein.
Die Ausdrücke «niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- und Aralkylreste» bedeuten Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Als Halogenatome kommen vorzugsweise Fluor-, Chlor-und Bromatome in Frage.
Der Ausdruck «abspaltbare Carboxylschutzgruppe» bedeutet die üblichen Reste, wie sie zum Schutz der Carboxylgruppe in der Cephalosporin- und Penicillinchemie verwendet werden. Zahlreiche Gruppen, insbesondere viele Estergruppen, sind bekannt, die zum Schutz der Carboxylgruppen während nachfolgender chemischer Umsetzungen eingesetzt und auf einer späteren Reaktionsstufe nach üblichen Methoden wieder abgespalten werden. Spezielle Beispiele für Schutzgruppen des Estertyps sind die 2,2,2-Trichloräthylgruppe, C4-C6-tert.-Alkylgruppen, wie die tert.-Butylgruppe, - C5-C7-tert.-Alken-ylgruppen, Cs-C7-tert.-Alkinylgruppen, Ci-Ce-Alkanoyl-methylgruppen, die N-Phthalimidomethyl-, Benzoylmethyl-, Halogenbenzoylmethyl-, Methylbenzoylmethyl-, Methan-sulfonylbenzoylmethyl-, Phenylbenzoylmethyl-, Benzyl-, Nitro-benzyl-, Methoxybenzyl-, Benzhydryl-, Trityl-, Trimethylsilyl-und Triäthylsilylgruppe. Die Art der verwendeten Estergruppe hängt unter anderem davon ab, welchen anschliessenden Reaktionsbedingungen diese Gruppe widerstehen und unter welchen Bedingungen die Schutzgruppe abgespalten werden soll. Schutzgruppen, die durch Behandlung mit Trifluoressig-säure, Hydrierung oder Behandlung mit Zinkstaub und Essigsäure abgespalten werden, sind bevorzugt, wenn ein ß-Lactam an einen 6-gliedrigen Ring kondensiert ist. Die Wahl der Schutzgruppe ist erfindungsgemäss nicht kritisch, da der Schwerpunkt der Erfindung in der Synthese des neuen bicy-clischen Ringsystems liegt und nicht in der Art der Carboxyl-schutzgruppen.
Der Ausdruck «abspaltbare Aminoschutzgruppe» oder «geschützte Aminogruppe» ist ebenfalls ein in der Peptidche-mie bekannter Ausdruck. Er bezieht sich auf Aminogruppen, die durch eine andere Gruppe geschützt oder maskiert sind und die nach darauffolgenden chemischen Umsetzungen unter Freisetzung der Aminogruppe wieder abgespalten werden können. In der Penicillin-, Cephalosporin- und Peptidchemie sind zahlreiche Gruppen für diesen Zweck bekannt. Spezielle Beispiele sind die tert.-Butoxycarbonyl-, Trichloräthoxycarbo-nyl-, Benzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzylcarbonyl-, Isobor-nyloxycarbonyl- und Tritylgruppe, das Acetessigsäuremethyl-esteraddukt und ähnliche einwertige Schutzgruppen. Spezielle Beispiele für zweiwertige Schutzgruppen sind die Phthaloyl-und 4,5-Diphenyl-4-oxazolin-2-on-Gruppe. Die Abspaltung der Phthalimidogruppe erfolgt bekanntlich mit Hydrazin. Die Herstellung und Abspaltung der 4-Oxazolin-2-on-Gruppe ist in J. Org. Chem., Bd. 38, (1973), S. 3034 beschrieben. Die Art der verwendeten Schutzgruppe hängt von verschiedenen Faktoren ab, beispielsweise den anschliessenden chemischen Umsetzungen und den Bedingungen, unter denen die Schutzgruppe abgespalten werden soll. Auch die Art der Aminoschutzgruppe ist für die Erfindung aus den vorstehend angegebenen Gründen nicht kritisch.
Der Ausdruck «Acylrest» bedeutet die üblichen Acylreste der halbsynthetischen Penicilline und Cephalosporine. Spezielle Beispiele für diese Acylreste sind die a-Hydroxyphenyl-acetyl-,
a-Formyloxyphenylacetyl-,
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IS
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«0
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a-Aminophenylacetyl-,
a-Amino-4-hydroxyphenylacetyl-,
a-Amino-4-hydroxy-3-fluorphenylacetyl-,
a-Amino-4-carboxymethylaminophenylacetyl-,
Trifluormethylmercaptoacetyl-,
Methylmercaptoacetyl-,
Methylsulfonylacetyl-,
2,2,2-Trifluoräthylsulfinylacetyl-,
Cyanoacetyl-, Cyanomethylmercaptoacetyl-,
Cyanomethylsulfinylacetyl-,
Cyanomethylsulfonylaceîyl-,
a-Carboxy-2-thienylacetyl-,
a-Carboxy-3-thienylacetyl-,
10
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a-Carboxyphenylacetyl-,
a-Sulfophenylacetyl-,
3-Sydnonacetyl-,
2-Thienylacetyl-,
3-Thienylacetyl- und 1-Tetrazolylacetylgrappe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten ein Ringsystem, das dem Ringsystem der natürlich vorkommenden Cephalosporine verwandt ist, jedoch nicht auf fermentativem Wege hergestellt werden kann. Die Ausgangsverbindungen können daher auf synthetischem Wege nach folgenden Reaktionsschemen I, II und III hergestellt werden, wobei diese Schemen auch Vor- und Zwischenprodukte zeigen. Die erfin-dungsgemässen Verfahren sind in den Ansprüchen definiert.
Reaktionsschema I
H
jCOOCHs N.
NC
II
N DMB
DMB = 2,4-Dimethoxybenzyl
R'NH
BrCHCOCOOR
„ ? C00CH',
R'NH
DMB
C00CH,
DMB
H H
H H
H H
SH
R'NH
L^-COOC^
\
H
V
In dem Reaktionsschema I bedeutet R einen beliebigen Acylrest oder dessen Derivat, in welchem gegebenenfalls vorhandene chemisch empfindliche Gruppen, wie Carboxyl-, Hydroxyl- oder Aminogruppen, durch eine übliche Schutzgruppe bis zur letzten Stufe geschützt sind. Zahlreiche Schutzgruppen sind in dem Buch von J.F.W. McOmie, «Protective Groups in Organic Chemistry», Plenum Press, New York, 1973 und anderen Übersichtsartikeln und Büchern beschrieben. R' ist eine Aminoschutzgruppe, die nach Bildung des 4-Thio-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-Gerüsts abgespalten wird. Das erhaltene 7-Aminoderivat wird sodann nach üblichen Methoden der Cephalosporin-Chemie mit der entsprechenden Acylverbindung zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I acyliert. R2 ist eine Carboxylschutzgruppe, die am Ende der Reaktionsfolge unter Bildung des Endprodukts oder dessen Salze abgespalten wird.
Das wesentliche Zwischenprodukt, das dem neuen Gerüst die 6,7-cis-Konfiguration verleiht, ist der cis-l-(2,4-Dimeth-oxybenzyl)-3-azido-4-oxazetidin-2-carbonsäuremethylester. Diese Verbindung wird durch Cycloaddition des bei der Kondensation von 2,4-Dimethoxybenzylamin und Glyoxylsäure-methylester erhaltenen Imins an ein gemischtes Anhydrid oder
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Säurehalogenid der Azidoessigsäure erhalten. Die Azido-gruppe dieses Zwischenprodukts wird durch katalytische oder chemische Hydrierung, beispielsweise mit Zink und Essigsäure, zum 3-Aminoazetidin-Derivat reduziert. Die Aminogruppe kann durch eine abspaltbare Aminoschutzgruppe, wie die tert.-Butoxycarbonylgruppe, geschützt werden. Ein geschütztes 3-Aminoazidin-Derivat kann auch unmittelbar durch Substitution eines Glycin-Derivats mit geschützter Aminogruppe hergestellt werden. Beispielsweise kann 4,5-Diphe-nyl-2-oxo-4-oxazolin-3-yIessigsäure oder N-Phthalimidoessig-säure bei der Cyclisationsreaktion in gleicher Weise wie Azidoessigsäure unter Bildung des entsprechenden geschützten 3-Aminoazetidin-Derivats verwendet werden.
Das Zwischenprodukt 3 oder ein vorstehend beschriebenes geschütztes 3-Aminoazetidin kann auch durch eine Reihe von Reaktionsschritten in das 2-Methylsulfonat überführt werden, das im Reaktionsschema II durch die Verbindung 11 erläutert ist. Verschiedene Reaktionsfolgen können zur Herstellung von Verbindungen ähnlich 11 verwendet werden. Im Reaktionsschema II sind zwar zwei Alternativwege angegeben, die ausgehend von der Verbindung 3 zur Verbindung 11 führen. Es ist ersichtlich, dass die Umwandlung der Azidogruppe in die
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geschützte Aminogruppe nicht auf die beiden angegebenen Stufen in der Reaktionsfolge beschränkt ist, sondern auch auf einer anderen Stufe erfolgen kann. Die Reduktion der Azido-gruppe wird vorzugsweise auf der Stufe der Verbindung 3 im Reaktionsschema II oder auf der Stufe des 3-Azido-2-methyl-tosylats der Formel 12 durchgeführt.
Das Methylsulfonat der Formel 11 wird sodann stufenweise in das Mercaptomethylderivat 7 überführt, wie dies im Reaktionsschema III angegeben ist. Das Sulfonat wird in das Jodid überführt, das seinerseits durch ein Mercaptan, wie p-Meth-
oxybenzylmercaptan oder Triphenylmethylmercaptan, substituiert wird. Die Spaltung dieser Derivate nach üblichen Methoden liefert die Mercaptomethylverbindung 7. Die p-Methoxybenzylgruppe wird durch Behandlung mit einem Quecksüber(II)-salz abgespalten. Die Triphenylmethylgruppe wird durch Behandlung mit einem Silbersalz, wie Silbernitrat oder Silbertetrafluorborat, abgespalten. Es ist daher vorteilhaft, wenn andere Gruppen im Molekül gegenüber Quecksil-ber(II)-ionen empfindlich sind.
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H H m i ' C00CH',
"3 '
Reaktionsschema II .H
>CH20H
-N.
H
t-BOCNH
CH20Ts
H
I
. I^CH?0X
's " NH„
H -H
i _ CH20Ts
H
12
H H
C00CH3 t-BOCNH-S—-5— C00CH,
DMB iQ/r-
t-BOC = tert.-Butoxycarbonyl; Ts = Tosyl
H
± CH20H
2 Stufen
DMB
Reaktionsschema III
11
t-BOCNH*
r-CH2J
■>
0
/7~
\
H
H
R'" = p-MethoxybenzyloderTriphenylmethyl
Die Mercaptomethylverbindung 7 wird mit einem ß-Brom-a-ketocarbonsäureester umgesetzt. Es wird das bicyclische System erhalten, wie es in der Verbindung 8 angegeben ist. Bei Verwendung eines Brombrenztraubensäureesters wird die Verbindung 8 erhalten, in der E ein Wasserstoffatom bedeutet. Bei Verwendung eines 3-Brom-2-ketobuttersäureesters wird die Verbindung 8 erhalten, in der E eine Methylgruppe bedeutet. Diese Verbindungen werden zu den entsprechenden 8-Oxo-4-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-enen der Formel 9 dehy-dratisiert. Zur Dehydratisierang können übliche Reagentien verwendet werden, wie Thionylchlorid, Trifluoressigsäurean-hydrid oder Methansulfonylanhydrid.
Die Verbindungen der Formel 9, in der E eine Brommethylgruppe bedeutet, werden durch Radikalkettenbromierung der 3-Methylverbindungen nach den in der Cephalosporinchemie 6o üblichen Methoden bromiert. Als Bromierungsmittel wird beispielsweise N-Bromsuccinimid in Gegenwart eines freie Radikale bildenden Initiators, wie Benzoylperoxid oder Azo-bisisobutyronitril, verwendet.
Die Brommethylderivate können mit verschiedenen Salzen «s der Essigsäure zu den Verbindungen der Formel 9 umgesetzt werden, in der E eine Acetoxymethylgruppe bedeutet. Beispiele für diese Salze sind das Natrium-, Kalium- oder Silber-acetat.
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Die Verbindungen der Formel 10, d.h. die Antibiotika der Erfindung, werden aus Verbindungen der Formel 9 durch Abspalten der Aminoschutzgruppe und anschliessende Acylie-rung mit der entsprechenden Acylverbindung hergestellt. Nach der Acylierung können gegebenenfalls weitere vorhandene Schutzgruppen abgespalten werden. Während der Acylierung werden empfindliche Gruppen, wie die Amino- oder Hydroxylgruppe auf die vorstehend beschriebene Weise geschützt. Beispiele für Acylierungsverfahren sind die Aktivierung der Carboxylgruppe durch Verwendung gemischter Anhydride, aktivierter Ester oder Säurehalogenide, oder die Verwendung von Kupplungsreagentien, wie Dicyclohexylcarbodiimid.
Bei der Umsetzung von 2,4-Dimethoxybenzylamin (Chem. Ber., Bd. 101 [1968], S. 3623) mit Glycoxylsäuremethylester (Synthesis, [1972], S. 544), wird das Imin 1 erhalten. Die Umsetzung dieses Imins mit dem gemischten Anhydrid von Trifluoressigsäure und Azidoessigsäure (Tetrahedron Lett. [1973], S. 2319) liefert den cis-l-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-azido-4-oxo-2-azetidincarbonsäuremethylester der Formel 3. Die Umsetzung kann zweistufig durchgeführt werden. In der ersten Stufe wird das gemischte Anhydrid hergestellt, das hierauf zu einer Lösung des Imins gegeben wird. Bei einem einstufigen Verfahren wird die Azidoessigsäure zu einer Lösung des Imins gegeben, und sodann wird Trifluoressigsäu-reanhydrid zugesetzt. Auf die gleiche Weise können andere Glyoxylsäureester, wie der Äthyl- oder Propylester, verwendet werden.
Die 2,4-Dimethoxybenzylgruppe wird durch Oxidation abgespalten. Beispielsweise wird bei der Behandlung von N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-ß-lactam mit Kaliumpersulfat das freie ß-Lactam erhalten. Diese Umsetzung wird in Gegenwart von Dinatriumhydrogenphosphat durchgeführt. Bei einigen Derivaten wird der pH-Wert vorzugsweise auf 5 bis 6 eingestellt, um die Ausbeute zu verbessern. Es wurde festgestellt, dass unter diesen Bedingungen die Benzylgruppe nicht wie die Dimethoxybenzylgruppe abgespalten wird. Durch einfache Handversuche lassen sich jedoch diejenigen substituierten Benzylreste finden, die abspaltbar sind und die somit die gleiche Funktion wie die Dimethoxybenzylgruppe ausüben.
Die Reduktion der 2-Alkoxycarbonylgruppe mit entsprechenden Reduktionsmitteln, wie Natriumborhydrid, liefert die 2-Hydroxymethylderivate. Die Methoxycarbonylgruppe wird besonders leicht mit Natriumborhydrid zum entsprechenden Alkohol reduziert.
Der Alkohol kann auch durch Reduktion der 2-Carbon-säure nach üblichen Methoden hergestellt werden. Die Carbonsäure wird durch Hydrolyse mit einer Base aus dem Ester erhalten. Beispielsweise wird der Methylester durch Behandlung mit Natrium- oder Kaliumcarbonat zur Carbonsäure verseift. Die Carbonsäure kann in ihr Säurechlorid überführt und mit Natriumborhydrid zum entsprechenden Alkohol reduziert werden. Das l-(2,4-Dimethoxybenzyl)-2-carbonsäure-Derivat kann zum 2-Hydroxymethylderivat reduziert und in das entsprechende Tosylat überführt werden. Die Dimethoxybenzylgruppe kann auf dieser Stufe zum ß-Lactammethyltosy-lat-Zwischenprodukt umgesetzt werden, das auf die beschriebene Weise weiter umgesetzt wird.
Der Alkohol wird beispielsweise mit p-Toluolsulfonylchlo-rid, Benzolsulfonylchlorid, p-Brombenzolsulfonylchlorid oder Mesylchlorid zu Verbindungen umgesetzt, die eine Gruppe enthalten, die durch nucleophile Substitution mit Jodidionen leicht ausgetauscht werden kann. Die nucleophile Substitution der Sulfonatgruppe durch Jodidionen und die anschliessende nucleophile Substitution des Jodids mit Schwefelverbindungen liefert die Mercaptomethylgruppe oder eine Gruppe, die in die entsprechende Mercaptomethylverbindung überführbar ist. Die Triphenylmethylmercapto- und p-Methoxybenzylmercap-togruppe sind typische Gruppen, die auf die vorstehend beschriebene Weise zum freien Mercaptan gespalten werden können.
Das neue Ringgerüst wird durch eine Cyclisation der Mercaptomethylverbindung mit einem Brombrenztraubensäurede-rivat gebildet. Das entstandene Produkt enthält eine Hydroxylgruppe in der a-Stellung zur Carboxylgruppe. Durch Dehydra-tisierung dieser Hydroxylgruppe wird eine Doppelbindung in die 2,3-Stellung analog der Cephalosporin-Reihe eingeführt. Vorzugsweise wird die Dehydratisierung mit Thionylchlorid und Pyridin oder Trifluoressigsäureanhydrid durchgeführt.
Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemässe Verfahren sind entweder Handelsprodukte oder werden nach bekannten Verfahren hergestellt.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Ester können in vivo leicht hydrolysiert bzw. verseift werden. Zu den Salzen gehören die Salze der Carboxylgruppe in der 2-Stellung oder in der Seitenkettensäure oder die Salze mit Säuren, sofern in den Verbindungen der allgemeinen Formel I ein basischer Rest vorliegt. Die Salze mit Basen können Alkalimetallsalze, wie Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Calciumsalze, oder Ammoniumoder Cyclohexylammoniumsalze sein. Die Salze mit Säuren können sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln II und IV-b existieren in der cis-Konfiguration in der 6- und 7-Stellung. Die Verbindungen können auch als optische Isomeren vorliegen. Die Erfindung umfasst sowohl die voneinander getrennten optischen Isomeren (Epimeren) als auch ihre Gemische.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Antibiotika mit Aktivität gegenüber gram-positiven und gram-negativen Keimen. Beispielsweise hat 7-Phenoxyacetamido-8-oxo-4-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure antibakterielle Wirkung gegenüber Staphylococcus aureus und Shigella para-dysenteriae. 7-(a-Aminophenylacetamido)-8-oxo-4-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure wirkt zusätzlich gegen Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens, Salmonella paratyphi, Shigella paradysenteriae und Enterobacter-Arten. Die Verbindungen sind daher zur Behandlung von bakteriellen Infektionen sowie als Desinfektionsmittel geeignet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV-b sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV-b, in der R' Wasserstoffatome bedeuten, können mit den üblichen Acylverbindungen der Cephalosporin- oder Penicillin-Reihe acyliert werden. Nach Abspaltung der Carboxylschutzgruppe werden die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet, sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen, in denen R' ein Wasserstoff atom bedeutet.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Vorschrift A
N-(2,4-Dimethoxybenyzl)-iminoessigsäuremethylester
Ein Gemisch von 16,82 g (0,101 Mol) 2,4-Dimethoxybenzylamin und wasserfreiem Magnesiumsulfat in 150 ml Methylenchlorid wird bei 25°C mit einer Lösung von 10,05 g (0,114 Mol) Glyoxylsäuremethylester in 20 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt das Imin als dunkelorange gefärbte Schmiere.
Vorschrift B
4,5-Diphenyl-2-oxo-4-oxazolin-3-ylacetylchlorid-
Ein Gemisch von 2,1 g (7,1 mMol) 4,5-Diphenyl-2-oxo-4-
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oxazolin-3-ylessigsäure (J. Org. Chem., Bd. 38 [1973], S. 3034), 5 ml Thionylchlorid und 20 ml Methylenchlorid wird 2V2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand kristallisiert beim Stehen. Das Produkt wird mit einem Gemisch von Diäthyläther und Hexan digeriert. Ausbeute 2,0 g der Titelverbindung vom F. 104 bis 112°C.
Vorschrift C Brombrenztraubensäureester Eine Lösung von 3,3 g (37,5 mMol) Brenztraubensäure und 7,9 g (37,5 mMol) Chlorameisensäuretrichloräthylester in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei 0°C tropfenweise mit 0,6 ml Pyridin versetzt. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit 5prozentiger Salzsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute 4,0 g (50% d. Th.) Brenztraubensäuretri-chloräthylester vom Kp. 75 bis 82°C/17 Torr.
3,7 g (17 mMol) Brenztraubensäuretrichloräthylester werden auf 65°C erwärmt und innerhalb 1 Stunde tropfenweise mit 1,1 ml (17 mMol) Brom versetzt. Während der Bromzugabe wird Kohlendioxid durch das Reaktionsgemisch geleitet, um den entstandenen Bromwasserstoff abzutrennen. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute 1,8 g Brombrenztraubensäuretricbloräthylester vom Kp. 74 bis 77°C/0,01 Torr.
Brombrenztraubensäure wird mit Diphenyldiazomethan umgesetzt. Es wird der Brombrenztraubensäurebenzhydryl-ester erhalten.
Der tert.-Butylester wird nach üblichen Methoden durch Umsetzung von 0-tert.-Butyl-N,N'-diisopropylpseudoharnstoff (Ann. Chem., Bd. 597 [1955], S. 235) mit Brombrenztraubensäure hergestellt.
Vorschrift D 3-Brom-2-ketobuttersäureester Eine Lösung von 1,30 g (7,35 mMol) 3-Brom-2-ketobutter-säure in 15 ml wasserfreiem Benzol wird unter Argon als Schutzgas und unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 1,85 g (9,6 mMol) Diphenyldiazomethan in 15 ml wasserfreiem Benzol versetzt. Die Zugabe der Diazo-verbindung wird fortgesetzt, bis eine schwach rote Farbe bestehen bleibt. Dies dauert etwa 30 Minuten. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der gelbe ölige Rückstand in Diäthyläther gelöst. Die Ätherlösung wird filtriert und eingedampft. Es werden 3,12 g roher Benz-hydrylester erhalten. Durch Chromatographie an Kieselgel und Eluieren mit Benzol werden nach dem Eindampfen des Eluats 2,43 g (95% d. Th.) reiner 3-Brom-2-ketobuttersäurebenzhy-drylester als gelbes Öl erhalten.
Eine Lösung von 1,6 g (8,85 mMol) 3-Brom-2-ketobutter-säure und 7 g (4 Äquivalente) O-tert.-Butyl-N^N'-diisopropyl-pseudoharnstoff in 14 ml Methylenchlorid wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch filtriert, das Filtrat mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird an Kieselgel und mit Benzol als Laufmittel Chromatographien. Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute 1 g (45 % d. Th.) 3-Brom-2-ketobuttersäure-tert.-butylester.
Beispiel 1 Ausgangstoffherstellung 7ß-Phenoxyacetamido-6aH-2-hydroxy-3-methyl-8-oxo-4-thia-l-azabicyclo[4.2.0]-octan2-carbo,nsäurebenzhydrylester Eine Lösung von 0,234 g (0,88 mMol) cis-3-Phenoxyacetyl-amino-4-oxo-2-mercaptomethylazetidin und 0,304 g (0,88 mMol) 3-Brom-2-ketobuttersäurebenzhydrylester in 26 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur und unter Argon als Schutzgas mit 122 [xLiter (0,88 mMol) Tri-äthylamin versetzt. Die Lösung wird 1 Stunde gerührt. Sodann wird das Methylenchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetat-lösung wird mit 3 n Salzsäure, 5prozentiger wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen wird die Äthylacetatlösung unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 0,531 g Rohprodukt. Die Chromatographie von 0,466 g des Rohprodukts an Kieselgel und mit einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan als Laufmittel liefert nach dem Eindampfen des Eluats 320 mg (78% d. Th.) der Titelverbindung.
Beispiel 2 Ausgangstoffherstellung 7ß-Phenoxyacetamido-6aH-3-methyl-8-oxo-4-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurebenzhydrylester Eine Lösung von 0,200 g (0,39 mMol) des 7ß-Phenoxy-acetamido-6aH-2-hydroxy-3-methyl-8-oxo-4-thia-1 -azabicy-clo[4.2.0]octan-2-carbonsäurebenzhydrylester und 282 (xLiter Trifluoressigsäureanhydrid in 4 ml wasserfreiem Äthylacetat wird unter Rühren bei 0° und unter Argon als Schutzgas tropfenweise mit 161 [xLiter (2,0 mMol) Pyridin versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 20 Stunden gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt, zweimal mit 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung, 3 n-Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 300 mg Rohprodukt. Die Chromatographie an Kieselgel und mit einem Gemisch von Äthylacetat und Benzol (1:1) als Laufmittel liefert nach dem Eindampfen des Eluats 21,8 mg (11% d. Th.) der Titelverbindung in Form von weissen Kristallen sowie 42,1 mg (21% d. Th.) der Ausgangsverbindung vom F. 155 bis 156°C.
Beispiel 3 Ausgangstoffherstellung 7 ß-Phenoxyacetamido-6 <x-H-3-methyl-8-oxo-4-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure Eine Lösung von 0,062 g (1,2 X10-4 Mol) 7ß-Phenoxyacet-amido-6aH-3-methyl-8-oxo-4-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurebenzhydrylester, 125 jiLiter Anisol und 0,7 ml Trifluoressigsäure in 2 ml Methylenchlorid wird 75 Minuten unter Argon als Schutzgas bei 0°C gerührt. Danach werden die Trifluoressigsäure und das Methylenchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird mit Äthylacetat und verdünnter Salzsäure behandelt. Der Äthylacetatextrakt wird mit 5prozentiger wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten wässrigen Extrakte werden auf einen pH-Wert von 1,5 eingestellt und erneut mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Schliesslich wird der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es hinterbleiben 25,2 mg eines gelben Feststoffs. Die Ausfällung aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan liefert 18,7 mg (44% d. Th.) der analytisch reinen Titelverbindung vom F. 205 bis 215°C (Zers.).
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Beispiel 4 Ausgangstoffherstellung 7ß-Phenoxyacetamido-6aH-hydroxy-3-methyl-8-oxo-4-thia-l-azabicyclo[4.2.0]octan-2-carbonsäure-tert.-butylester Eine Lösung von 0,083 g (0,31 mMol) cis-3-Phenoxyaceta-mido-4-oxo-2-mercaptomethylazetidin und 0,084 g (0,31 mMol) 3-Brom-2-ketobuttersäure-tert.-butylester in 10 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird unter Argon als Schutzgas bei Raumtemperatur und unter Rühren mit 44 [xLiter (0,31 mMol) Triäthylamin versetzt. Die Lösung wird 75 Minuten gerührt. Danach wird das Methylenchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in Äthylacetat gelöst, die Äthylacetatlösung mit 3 n Salzsäure, 5prozentiger wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 0,120 g Rohprodukt. Die Chromatographie an Kieselgel und mit einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan (1:1) als Laufmittel liefert nach dem Eindampfen des Eluats 93,8 mg (70% d. 1h.) eines farblosen Öls. Nach dem Stehen bei Raumtemperatur verfestigt sich das Öl. Es wird die kristalline Titelverbindung vom F. 138 bis 150°C erhalten.
Beispiel 5 Ausgangstoffherstellung 7 ß-Phenoxyacetamido-6 <xH-3-methyl-8-oxo-4-thia-1 -azabicyclo [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-tert.-butylester Eine Lösung von 0,302 g (0,72 mMol) der in Beispiel 4 erhaltenen 2-Hydroxyverbindung und 200 jiLiter (1,43 mMol) Trifluoressigsäureanhydrid in 6 ml wasserfreiem Äthylacetat wird unter Àrgon als Schutzgas bei 0°C tropfenweise mit 290 [iLiter (3,58 mMol) Pyridin versetzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 20 Stunden gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt und mit 5prozentiger wässriger Natriumbicarbonatlösung, 3 n Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen. Hierauf wird die Äthylacetatlösung über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel und mit einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan als Laufmittel chromato-graphiert. Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute 49,5 mg (17% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff vom F. 147 bis 149°C.
Beispiel 6
7 ß-Phenoxyacetamido-6 aH-3-brommethyl-8-oxo-4-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-tert.-butylester Eine Suspension von 30,0 mg (0,075 mMol) cis-7ß-Phen-oxyacetamido-6aH-3~methyl-8-oxo-4-thia-l-azabicy-clo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-tert.-butylester und 28 mg (0,15 mMol) N-Bromsuccinimid in 5 ml Tetrachlorkohlenstoff wird entgast, mit einer geringen Menge Azobisbutyronitril versetzt und 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert, das Filtrat zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Äthylacetat gelöst, die Äthylacetatlösung mit 5prozentiger wässriger Natriumbisulfitlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trok-kene eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einer Lösung von 5 % Äthylacetat in Chloroform chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan digeriert. Es werden 10,8 mg der Titelverbindung als hellgelber amorpher Feststoff erhalten.
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Beispiel 7
7ß-Phenoxyacetamido-6aH-3-acetoxymethyl-8-oxo-4-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure Ein Gemisch von 48 mg (0,1 mMol) des Brommethylderivats von Beispiel 6 und 200 mg Silberacetat in 10 ml Aceton wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch filtriert, das Filtrat zur Trockene eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit einer Lösung von 5 % Äthylacetat in Chloroform chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft. Es hinterbleibt der tert.-Butylester der Titelverbindung.
Der tert.-Butylester wird in eiskalter Trifluoressigsäure gelöst, die 10% Anisol enthält. Die Lösung wird 30 Minuten bei 0°C gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen und mit 5prozentiger wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der wässrige Extrakt wird vorsichtig angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trok-kene eingedampft. Nach dem Digerieren mit Hexan wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 8
Bei der Umsetzung des 7ß-tert.-Butoxycarbonylamino-6aH-3-methyl-8-oxo-4-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbon-säure-tert.-butylesters mit N-Bromsuccinimid gemäss Beispiel 6 wird der 7ß-tert.-Butoxycarbonylamino-6aH-3-bromme-thyl-8-oxo-4-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-tert.-butylester erhalten.
Die Umsetzung des Brommethylderivats mit Natriumacetat oder Silberacetat gemäss Beispiel 7 liefert den 7ß-tert.-But-oxycarbonylamino-6aH-3-acetoxymethyl-8-oxo-4-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-tert.-butylester.
Bei der Umsetzung des tert.-Butylesters mit Trifluoressigsäure gemäss Beispiel 7 wird die 7ß-Amino-6aH-3-acetoxy-methyl-8-oxo-4-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbon-säure erhalten.
Beispiel 9 Ausgangstoffherstellung 7 ß-Phenoxyacetamido-6 aH-2-hydroxy-8-oxo-4-thia-l-azabicyclo[4.2.0]octan-2-carbonsäuretrichloräthylester Eine Lösung von 273 mg (1,02 mMol) cis-3-Phenoxyaceta-mido-4-oxo-2-mercaptomethylazetidin und 305 mg (1,02 mMol) Brombrenztraubensäuretrichloräthylester in 30 ml Methylenchlorid wird bei 0°C langsam mit 0,110 ml Triäthylamin versetzt. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Äthylacetat gelöst, die Äthylacetatlösung mit 5prozentiger Salzsäure, 5prozentiger wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, zur Trockene eingedampft und an Kieselgel mit einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan (1:1) chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute 256 mg (52% d. Th.) der Titelverbindung.
Beispiel 10 Ausgangstoffherstellung 7ß-Phenoxyacetamido-6aH-8-oxo-4-thia-l-azabicyclo [4.2.0]oct-2-en-4-carbonsäure Eine auf 0°C gekühlte Lösung von 0,477 g (1 mMol) 7ß-Phenoxyacetamido-6aH-2-hydroxy-8-oxo-4-thia-l-azabi-cyclo[4.2.0]octan-2-carbonsäuretrichloräthylester in 10 ml Äthylacetat wird mit 65 fiLiter Trifluoressigsäureanhydrid und sodann mit 362 jxLiter Pyridin versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt
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und sodann mit Äthylacetat verdünnt. Die Äthylacetatlösung wird mit wässriger Natriumbicarbonatlösung, 3 n Salzsäure und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, sodann getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt der Ester der Titelverbindung, der aus Benzol umkristallisiert wird. Ausbeute 157 mg (34% d. Th.).
In 24 ml eines Gemisches von Dimethylformamid und Eisessig (1:1) werden 70 mg des erhaltenen Esters gelöst. Die Lösung wird innerhalb 90 Minuten mit 500 mg Zinkstaub versetzt, der vorher 3 Minuten mit 5prozentiger Salzsäure behandelt, mit Wasser, Äthanol und Äther gewaschen und dann getrocknet wurde. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt, mit 3 n Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit einer grossen Menge 5prozentiger wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die wässrige Lösung wird mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck und schliesslich im Hochvakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch von Diäthyläther und Hexan digeriert, sodann in Methylenchlorid gelöst und mit Hexan ausgefällt. Es wird die Titelverbindung vom F. 194 bis 195°C (Zers.) erhalten.
Beispiel 11 Ausgangstoffherstellung 7ß-(a-Aminophenylacetamido)-6aH-8-oxo-4-thia-l-azabicycIo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure 500 mg Brombrenztraubensäurebenzhydrylester werden in 8 ml Benzol und 1 ml Tetrahydrofuran gelöst, auf 10°C abgekühlt und mit einer Lösung von 286 mg Diphenyldiazomethan in 10 ml Benzol behandelt. Die Lösung wird bis zur Entfärbung gerührt und sodann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 5 ml Methylenchlorid gelöst, auf 0°C abgekühlt und mit 465 mg cis-3-(a-tert.Butoxycarbonylaminophe-nylacetamido)-4-oxo-2-mercaptomethylazetidin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt und sodann zur Trok-kene eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Äthylacetat und Wasser gelöst. Der Äthylacetatextrakt wird mit lprozentiger Salzsäure, wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt der Benzhydrylester der 7-(a-tert.-Butoxycarbonylaminophenylacetamido)-2-hydroxy-8-oxo-4-thia-l-azabicyclo[4.2.0]octan-2-carbonsäure.
200 mg der Carbonsäure in 4 ml Äthylacetat werden mit 150 [xLiter Pyridin versetzt. Die Lösung wird auf -10°C abgekühlt und 1 Stunde mit 50 [xLiter Thionylchlorid verrührt, sodann mit Wasser verdünnt, angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit 5prozentiger wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (5:1) als Laufmittel chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft. Es hinterbleibt das geschützte Derivat der Titelverbindung. Ausbeute 50 mg.
Die Schutzgruppen werden durch Verrühren einer Lösung von 118 mg des Produkts in 10 ml Methylenchlorid, 0,2 ml Anisol und 2,0 ml Trifluoressigsäure während 45 Minuten bei 0°C unter Argon als Schutzgas abgespalten. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und sodann im Hochvakuum zur Trockene eingedampft. Es hinterbleibt das Salz der Trifluoressigsäure der Titelverbindung, das mit Diäthyläther digeriert und aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther umgefällt wird.
Beispiel 12 Ausgangstoffherstellung 7ß-(a-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-6aH-8-oxo-4-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
Eine Lösung von 265 mg (1 mMol) N-tert.-Butoxycarbonyl-p-hydroxyphenylglycin in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 0,14 ml Triäthylamin versetzt. Nach dem Abkühlen auf — 10°C wird eine Lösung von 1 mMol Chlorameisensäure-isobutylester in 2 ml Tetrahydrofuran eingetropft, und das Reaktionsgemisch 20 Minuten gerührt. Danach wird ein auf 0°C gekühltes Gemisch von 270 mg (1 mMol) cis-3-Amino-4-oxo-2-azetidinmethyltosylat und 0,14 ml Triäthylamin in 5 ml 50prozentigem wässrigem Tetrahydrofuran zugegeben. Die erhaltene Lösung wird 1 Stunde bei niedriger Temperatur gerührt und sodann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Hierauf werden die Lösungsmittel abdestilliert, und der wässrige Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Lösung wird mit Äthylacetat überschichtet, abgekühlt und angesäuert. Die Phasen werden getrennt, und die wässrige Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Lösungen werden getrocknet und eingedampft. Es wird das cis-3-(a-tert.-Butoxycarbonylamino-p-hydroxyphenylacetamido)-4-oxo-2-azetidinylmethyltosylat erhalten.
Das Tosylat wird mit Natriumjodid und anschliessend mit p-Methoxybenzylmercaptan umgesetzt. Es wird das p-Methoxy-benzylthioderivat erhalten, das gemäss Beispiel 24 gespalten wird. Es wird das cis-3-(a-tert.-Butoxycarbonylamino-p-hydroxyphenylacetamido)-4-oxo-2-mercaptomethylazetidin erhalten.
Diese Verbindung wird mit Brombrenztraubensäurebenzhy-drylester gemäss Beispiel 11 und der nachfolgenden Reaktionsfolge bis zur Titelverbindung umgesetzt.
Beispiel 13
7ß-(2-Thienylacetamido)-6aH-8-oxo-4-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure Eine wasserfreie Lösung des 7ß-Amino-6aH-8-oxo-4-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuretrichloräthylesters in Äthylacetat, die aus 0,012 g des tert.-Butoxycarbonylderi-vats erhalten worden ist, wird mit 0,2 ml 2-Thienylacetylchlo-rid und 0,2 ml Triäthylamin behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit wässriger Natriumbicarbonatlösung verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 3 n Salzsäure gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt das 7-Thienylacetamido-derivat.
Der Ester wird mit Zinkstaub und Essigsäure gemäss Beispiel 10 zur Titelverbindung umgesetzt.
Beispiel 14
7ß-Phenoxyacetamido-6aH-8-oxo-4-thia-l-azabicycIo-[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
Eine wasserfreie Lösung des 7ß-Amino-6aH-8-oxo-4-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuretrichloräthylesters in Äthylacetat wird auf 0°C abgekühlt und mit jeweils einem Äquivalent Phenoxyacetylchlorid und Triäthylamin versetzt. Nach lstündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Es wird der Trichloräthylester der Titelverbindung erhalten.
Der Trichloräthylester wird mit Zinkstaub und Essigsäure gemäss Beispiel 10 zur Titelverbindung umgesetzt.
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Beispiel 15
7ß-Methylsulfonylacetamido-6aH-8-oxo-4-thia-1 -azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure Eine Lösung von 200 mg (1 mMol) 7 ß-Amino-6aH-8-oxo-4-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuretrichloräthyl- s ester und 0,14 ml Triäthylamin in 10 ml Dimethylformamid wird mit 236 mg (1 mMol) des N-Hydroxysuccinimidesters der Methylsulfonylessigsäure 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und die Lösung mit Äthylacetat extrahiert. Die wäss- io rige Phase wird auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden eingedampft, und der Ester wird gemäss Beispiel 10 zur Titelverbindung gespalten.
Beispiel 16
Der 7 ß-6aH-8-oxo-4-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuretrichloräthylester wird mit einer der nachstehend 20 genannten Carbonsäuren acyliert:
a-Formyloxyphenylessigsäure,
Trifluormethylmercaptoessigsäure, 25
Methylmercaptoessigsäure, I 2,2,2-Trifluoräthylsulfinylessigsäure,
Cyanoessigsäure,
Cyanomethylmercaptoessigsäure,
Cyanomethylsulfinylessigsäure, 30
Cyanomethylsulfonylessigsäure,
a-Carboxy-2-thienylessigsäure,
a-Carboxy-3-thienylessigsäure,
a-Sulfophenylessigsäure,
3-Thienylessigsäure oder 3s
1-Tetrazolylessigsäure.
Es wird die Säure oder deren aktiviertes Derivat verwendet. Empfindliche oder störende Gruppen werden geschützt. Die Acylierung wird gemäss Beispiel 11 bis 17 oder 15 durchge- 40 führt. Danach werden sämtliche Schutzgruppen abgespalten. Es wird die entsprechende 7ß-Acylamino-6aH-8-oxo-4-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure erhalten.
Beispiel 17
Bei Verwendung der a-(N-tert.-Butoxycarbonylamino)-4-hydroxy-3-fluorphenylessigsäure oder a-(N-tert.-Butoxycar-bonylamino)-4-(tert.-butoxycarbonylmethylamino)-phenyles- so sigsäure im Verfahren gemäss Beispiel 12 werden folgende Verbindungen erhalten: 7ß-(a-Amino-4-hydroxy-3-fluorphe-nylacetamido)-6<xH-8-oxo-4-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und 7ß-(a-Amino-4-carboxymethylaminophe-nylacetamido)-6aH-8-oxo-4-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en- ss 2-carbonsäure.
623331
Beispiel 18 Ausgangstoffherstellung 7ß-(a-Carboxyphenylacetamido)-6aH-8-oxo-4-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
Äquimolare Mengen des N-Hydroxysuccinimidylesters der a-tert.-Butoxycarbonylphenylessigsäure, cis-3-Amino-4-oxo-2-azetidinmethyltosylat und Triäthylamin werden in Dimethylformamid 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und die wässrige Lösung mit Äthylacetat gewaschen, auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden eingedampft. Es hinterbleibt das cis-3-(a-tert.-Butoxycarbonylphenylacetamido)-4~oxo-2-azeti-dinylmethyltosylat.
Bei der Umsetzung dieses Tosylats gemäss Beispiel 12 wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 19
Bei der Acylierung von 7ß-Amino-6aH-3-methyl-8-oxo-4-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure mit 2-Thienylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methylsulfonylessigsäure, a-Formyloxyphenylessigsäure, Trifluormethylmercaptoessig-säure, 2,2,2-Trifluoräthylsulfinylessigsäure, Cyanoessigsäure, Cyanomethylmercaptoessigsäure, Cyanomethylsulfinylessigsäure, Cyanomethylsulfonylessigsäure, a-Carboxy-2-thienyles-sigsäure, cx-Carboxy-3-thienylessigsäure, a-Sulfophenylessig-säure, 3-Thienylessigsäure, 1-Tetrazolylessigsäure, a-Amino-phenylessigsäure, a-Amino-p-hydroxyphenylessigsäure, a-Amino-4-hydroxy-3-fluorphenylessigsäure, a-Amino-p-carb-oxymethylaminophenylessigsäure oder a-Carboxyphenylessig-säure unter Verwendung der freien Säure oder eines aktivierten Derivats, wobei empfindliche oder störende Gruppen geschützt sind, gemäss Beispiel 11 bis 13 oder 15 und anschliessende Abspaltung sämtlicher Schutzgruppen werden die entsprechenden 7ß-Acylamino-6aH-3-methyl-8-oxo-4-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuren erhalten.
Beispiel 20
Bei der Acylierung von 7ß-Amino-6aH-3-acetoxymethyl-8-oxo-4-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure mit 2-Thienylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methylsulfonylessigsäure, a-Formyloxyphenylessigsäure, Trifluormethylmercap-toessigsäure, 2,2,2-Trifluoräthylsulfinylessigsäure, Cyanoessigsäure, Cyanomethylmercaptoessigsäure, Cyanomethylsulfinylessigsäure, Cyanomethylsulfonylessigsäure, a-Carboxy-2-thienylessigsäure, a-Carboxy-3-thienylessigsäure, a-Sulfophe-nylessigsäure, 3-Thienylessigsäure, 1-Tetrazolylessigsäure, a-Aminophenylessigsäure, a-Amino-p-hydroxyphenylessigsäure, a-Amino-4-hydroxy-3-fluorphenylessigsäure, a-Amino-p-carboxymethylaminophenylessigsäure oder a-Carboxyphenyl-essigsäure unter Verwendung der freien Säure oder ihres aktivierten Derivats, wobei empfindliche oder störende Gruppen geschützt sind, gemäss Beispiel 11 bis 13 oder 15 und anschliessende Abspaltung der Schutzgruppen werden die entsprechenden 7ß-Acylamino-6aH-3-acetoxymethyl-8-oxo-4-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuren erhalten.
B
Claims (4)
- (1) eine Verbindung der allgemeinen Formel IINH,COOK'in der E die vorstehende Bedeutung hat und R2 ein Wasserstoffatom oder eine abspaltbare Carboxylschutzgruppe darstellt, mit einem Acylierungsmittel RX', wobei R die vorstehende Bedeutung hat und eventuell vorhandene empfindliche Substituenten des Restes R durch abspaltbare Schutzgruppen geschützt sind und X' eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom oder einen aktivierenden Esterrest oder einen gemischten Anhydridrest bedeutet, umsetzt und1. Verfahren zur Herstellung von 7ß-Acylamino-6aH-8-Oxo-4-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel ICO OHin der R einen Acylrest und E ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Brommethyl- oder niedere Alkanoyloxymethyl-gruppe bedeuten, und ihren Salzen mit Basen oder Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man
- * 255Verbindungen mit diesem Ringsystem sind Gegenstand intensiver Forschung und zahlreicher wissenschaftlicher Veröffentlichungen und Patente. Etwa acht Cephalosporine sind zurzeit in die Therapie als Antibiotika eingeführt.Analoge Ringsysteme, in denen das Ringschwefelatom in eine andere Stellung des sechsgliedrigen Ringes versetzt wurde, können nicht nach den gleichen Methoden erhalten werden, wie sie für die Cephalosporine bekannt sind. Zur Herstellung dieses Ringsystems sind ausschliesslich chemische Verfahren geeignet. Ein Ringsystem, dessen Herstellung mit unterschiedlichem Erfolg versucht wurde, ist das 8-Oxo-4-thia-l-azabicyclo[4.2.0]-octan, das die Trivialbezeichnung Isocephalosporin erhalten hat und folgende Formel besitzt:6233312510152025303540455055«0652. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass E ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Acetoxyme-thylgruppe bedeutet.(2) wenn R2 eine Carboxylschutzgruppe bedeutet oder Schutzgruppen innerhalb des Restes R vorliegen, die Schutzgruppen abspaltet und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer Base oder einer Säure in ihr Salz überführt.
- 3623 33114. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass Y eine Cyano-, Azido-, Phenoxy-, Thienyl-, Tetrazolyl-oder Sydnongruppe ist.15. Verfahren nach Anspruch 14, zur Herstellung von 7ß-(2-Thienylacetamido)-6c(H-8-oxo-4-thia-l-azabicyclo[4.2.0]-oct-2-en-2-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 7ß-Amino-6ccH-8-oxo-4-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-car-bonsäure oder deren an der Carboxylgruppe geschütztes Derivat mit dem reaktionsfähigen Derivat der 2-Thienylessigsäure acyliert und anschliessend die allfällig vorhandene Schutzgruppe abspaltet.16. Verfahren nach Anspruch 14, zur Herstellung von 7ß-(2-Thienylacetamido)-6aH-3-methyl-8-oxo-4-thia-l-azabicy-clo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 7ß-Amino-6aH-3-methyl-8-oxo-4-thia-l-azabicy-clo[4.2.0]-oct-2-en-2-carbonsäure oder deren an der Carboxylgruppe geschütztes Derivat mit dem reaktionsfähigen Derivat der 2-Thienylessigsäure acyliert und anschliessend die allfällig vorhandene Schutzgruppe abspaltet.17. Verfahren nach Anspruch 14, zur Herstellung von 7ß-(2-Thienylacetamido)-6aH-3-acetoxymethyl-8-oxo-4-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 7ß-Amino-6aH-3-acetoxymethyl-8-oxo-4-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure oder deren an der Carboxylgruppe geschütztes Derivat mit dem reaktionsfähigen Derivat der 2-Thienylessigsäure acyliert und anschliessend die allfällig vorhandene Schutzgruppe abspaltet.18. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R die Gruppe Z-S(0)nCH2C0 ist.19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass Z eine Phenylgruppe ist.20. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass Z eine Pyridylgruppe ist und n den Wert 0 hat.21. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass Z eine Methylgruppe ist.22. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass Z eine Trifluormethylgruppe ist.23. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass Z eine Trifluoräthylgruppe ist.24. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass Z eine Cyanomethylgruppe ist.25. Anwendung des Verfahrens nach Anspruch 1 auf Ausgangsverbindungen der Formel II, worin E eine Brommethylgruppe und R2 eine abspaltbare Carboxylschutzgruppe bedeuten, wie sie aus Verbindungen der Formel IV-b1528. Anwendung nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe (R')2N die tert.-Butoxycarbonylamino-gruppe und R2' die tert.-Butylgruppe ist.29. Anwendung des Verfahrens nach Anspruch 1 auf Ausgangsverbindungen der Formel II worin E eine niedere Alka-noyloxymethylgruppe und R2 eine abspaltbare Carboxylschutzgruppe bedeuten, wie sie aus Verbindungen der1020CH2BrCOOR(VI Ii)worin R2' eine abspaltbare Carboxylschutzgruppe und (R')2N-25 eine geschützte Aminogruppe bedeuten, erhalten werden, indem man diese Verbindung VIII mit dem Salz einer niederen Alkancarbonsäure umsetzt und die Aminoschutzgruppe abspaltet.30. Anwendung nach Anspruch 29, dadurch gekennzeich-3° net, dass E die Acetoxymethylgruppe ist.31. Anwendung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass das Salz der niederen Alkan-Carbonsäure das Natrium-, Kalium- oder Silberacetat ist.32. Anwendung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeich-35 net, dass die Gruppe (R')2N die tert.-Butoxycarbonylamino-gruppe und R2' die tert.-Butyl- oder Benzhydrylgruppe ist.40Die auf fermentativem Wege oder durch Ringerweiterung von Penicillinen erhältlichen Cephalosporine weisen alle das 8-Oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-Gerüst auf:45(r')2N—:dv-t>:worin R2' eine abspaltbare Carboxylgruppe und (R')2N- eine geschützte Aminogruppe bedeuten, erhalten werden, indem man diese Verbindung IV-b mit einer Bromradikale liefernden «# Verbindung in Gegenwart eines freie Radikale liefernden Initiators bromiert und die Aminoschutzgruppe abspaltet.26. Anwendung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass die Bromradikale liefernde Verbindung N-Brom-succinimid ist. 6527. Anwendung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass der freie Radikale bildende Initiator Azobisisobuty-ronitril oder Benzoylperoxid ist.3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R die GruppeXCHCO, Y-CH2CO oder Zr-S(0)nCH2C0IA'bedeutet, X die Thienyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexenyl-, Cyclo-hexadienyl- oder Phenylgruppe oder eine durch eine oder zwei niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyreste, Hydroxyl- oder Hydroxymethylgruppen, Halogenatome, Nitro-, Amino-, Aminomethyl-, Mercapto-, niedere Alkylthio-, Trifluormethyl-, Ureido-, Formamido- oder Carboxymethylaminogruppen substituierte Phenylgruppe darstellt, A' eine Amino-, Hydroxyl-, Formyloxy-, Carboxyl- oder Sulfogruppe, Y eine Cyano-, Azido- oder Phenoxygruppe oder einen 5- oder ógliedrigen heterocyclischen Rest mit 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- und/ oder Schwefelatomen als Heteroatome bedeutet, wobei der heterocyclische Rest gegebenenfalls durch einen oder zwei niedere Alkyl-, oder niedere Alkoxyreste, Halogenatome, Nitro-,Hydroxyl-, Amino- oder Phenylgruppen substituiert ist, Z eine Phenyl-, Pyridyl-, niedere Alkyl-, Trifluormethyl-, Trifluor-äthyl- oder Cyanomethylgruppe bedeutet und n den Wert 0, 1 oder 2 hat.4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,dass R die GruppeXCHCO ist.IA'5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,dass X eine Thienyl-, Phenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 4-Hydroxy-3-fluorphenyl- oder 4-Carboxymethylaminophenylgruppe ist.6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,dass A' eine Amino- oder Hydroxylgruppe ist.7. Verfahren nach Anspruch 5, zur Herstellung von 7ß-(a-Aminophenylacetamido)-6aH-8-oxo-4-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 7ß-Amino-6aH-8-oxo-4-thia-l-azabicy-clo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure oder deren an der Carboxyl-gruppe geschütztes Derivat mit dem reaktionsfähigen Derivat der an der Aminogruppe geschützten a-Aminophenylessig-säure acyliert und anschliessend die Schutzgruppen abspaltet.8. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von 7 ß-Mandelamido-6 aH-8-oxo-4-thia- l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 7ß-Amino-6<x-H-8-oxo-4-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure oder deren an der Carboxylgruppe geschütztes Derivat mit dem an der Hydroxylgruppe geschützten reaktionsfähigen Derivat der Mandelsäure acyliert und anschliessend die Schutzgruppen abspaltet.9. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von 7ß-(a-Aminophenylacetamido)-6aH-3-methyl-8-oxo-4-thia-l-azabi-cyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 7ß-Amino-6a-H-methyl-8-oxo-4-thia-l-azabicy-clo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure oder deren an der Carboxylgruppe geschütztes Derivat mit dem an der Aminogruppe geschützten reaktionsfähigen Derivat der a-Aminophenyles-sigsäure acyliert und anschliessend die Schutzgruppen abspaltet.10. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von 7 ß-Mandelamidoj6aH-3-methyl-8-oxo-4-thia-l-azabicy-clo[4.2.0]-oct-2-en-2-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet,dass man 7ß-Amino-6aH-3-methyl-8-oxo-4-thia-l-azabicy-clo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure oder deren an der Carboxylgruppe geschütztes Derivat mit dem an der Hydroxylgruppe geschützten reaktionsfähigen Derivat der Mandelsäure acyliert und anschliessend die Schutzgruppen abspaltet.11. Verfahren nach Anspruch 5, zur Herstellung von 7ß-(a-Aminophenylacetamido)-6aH-3-acetoxymethyl-8-oxo-4-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 7ß-Amino-6aH-3-acetoxymethyl-8-oxo-4-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure oder deren an der Carboxylgruppe geschütztes Derivat mit dem an der Aminogruppe geschützten reaktionsfähigen Derivat der a-Aminophenylessigsäure acyliert und anschliessend die Schutzgruppen abspaltet.12. Verfahren nach Anspruch 5, zur Herstellung von 7ß-Mandelamido-6aH-3-acetoxymethyl-8-oxo-4-thia-l-azabicy-clo-[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet,dass man 7ß-Amino-6aH-3-acetoxymethyl-8-oxo-4-thia-l-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure oder deren an der Carboxylgruppe geschütztes Derivat mit dem an der Hydroxylgruppe geschützten reaktionsfähigen Derivat der Mandelsäure acyliert und anschliessend die Schutzgruppen abspaltet.13. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,dass R die Gruppe Y—CH2CO ist.
- 4Die Herstellung von 7ß-Phenylacetamido-7a-methyl-6aH-8-oxo-4-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und der entsprehenden 2,3-Dihydroverbindung sind in J. Chem. Soc. 1973, S. 1321 beschrieben. Diese Verbindungen weisen nicht die 2,3-Doppelbindung auf, die vermutlich für die biologische Aktivität dieser Verbindungen erforderlich ist, und/oder sie besitzen eine 7 a-Methylgruppe, die in natürlichen Cephalosporinen fehlt. Von diesen beiden Verbindungen wurde berichtet, dass sie bei ihrer Prüfung in hoher Konzentration gegenüber drei Bakterienstämmen keine antibiotische Aktivität zeigten. In der vorgenannten Veröffentlichung ist auch ein Derivat mit trans-Konfiguration beschrieben, nämlich 7a-Phenylacetamido-6aH-8-oxo-4-thia-l-aza[4.2.0]octan-2-car~ bonsäure. Auch diese Verbindung zeigte keine antibiotische Wirkung. Versuche zur Herstellung des Ringsystems ohne die Methylgruppe und mit der 2,3-Doppelbindung waren offenbar erfolglos. Weitere, erfolglose Versuche zur Herstellung derartiger Verbindungen sind in J. Chem. Soc. Perkin 1,1974, S. 2092 beschrieben.
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| PL | Patent ceased | ||
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