JPS6036458A - β−ラクタム誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（Ｉ） １ ＱＩ３Ｇ、、、ｌ’ｌ；ｌＩＣ０ＯＩ−１（Ｉ）〔式中
、Ｒエ　は水素原子または低級アルキル基を示す。〕 で表わされるカルボン酸の活性酸無水物と一般式ｆｌｕ
） 〔式中、Ｒ２は置換基内に不斉炭素を有するカルボキシ
ル基の保護基を示し、Ｒ３は窒素原子の保護基を示す。

〕 で表わされるシップ塩基とを塩基の存在下で反応させる
ことによる一般式側 艮。

〔式中、ｋｌ、Ｒ２およびＲ３は前述と同じ意味を有す
る。〕 で表わされるβ−ラククト化合物の製造法１こ凹する。

前記式におりるに１．Ｒ２，Ｒ３について詳細に述べる
。艮、におりる低級アルキル基としては、例えばメチル
基、エチル基、プロピル基等の炭素数１〜４の低級アル
キル基を挙げることができる。

Ｒ２としては置換ノ、（内に不斉炭素をイｆするカルボ
キシル基の保護基であれば特に限）屁はないが、例えば
アルキルもしくはアルケニル基またはアルアルキル基等
を挙げることができる。

アルキルもしくはアルケニル基の例としては、例えば１
−ブチルブロビル基、１−・メチルブヂル基のようなσ
位の炭素がメチル基で置換された炭素数３〜５の直鎖状
アルキル基、１−メチル−１−エヂルブチル基等の炭素
数７〜１０の非対称三級アルキル基、メント−ル、ボル
ネオール、イソボルネオール、ビコカンフェオール、コ
レスプロール、テストステロン等のテルペンあるいはス
テロイド類の骨格を有し、それらから誘導される環状あ
るいは多環状アルキル基を挙げることができ、さらにそ
れらから誘導されるアルケニル基を挙げることができる
。

次にアルアルキル基であるがその例としては、１−フェ
ニルエチル基あるいはフェニル環上に炭素数１〜３の低
級アルキル基、弗素、塩素、臭素などのハロゲン原子、
炭素数１〜３の低級アルコキシル基、二１・口基特各種
の置換基が置換した１−フェニルエチル基を、また、ｆ
−（１−ナフチル）エチル基、１−（２−ナフチル）エ
チル基等を挙げることができる。

以下、本発明方法を詳細に説明する。

一般式（１１で表わされるカルボン酸の活性酸無水物誘
導体と一般式（ＩＩＩで表わされるシッフ塩基とを不活
性層媒中、塩基の存在下で反応させることにより一般式
（町で表わされるβ−ラクタム化合物を製造することが
できる。

カルボン酸誘導体（Ｉ）の活性酸無水物としては、酸ク
ロリド、酸プロミド等の酸ハライド類、エチル　クロロ
ホーメイト等のクロル肖酸ニスデル、あるいは無水トリ
フルオロ酢酸等とカルボン酸誘導体（１１とを塩基の存
在下で処理することによって得られる混合酸無水物類等
、通常の方法によって得られる各種の活性体を用いるこ
とが可能であるが酸クロリドが好適である。

不活性温媒としては、ベンゼン、Ｉ・ルエン、キシレン
等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム
、■、２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類ま
たはそれらの混合物が好適なｆ８媒ということができる
が、ジエチルエーテル、デトラヒドロフラン、ジオキ→
）′ン、ヘキサン等各種の溶媒も用いることが可能であ
る。

本反応に用いられる塩基としではトリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン類、イ
ミダゾール等の各種有機アミンが可能であるが、トリエ
チルアミン、イミダゾール等が好適なものということが
できる。

また塩基の貝としＣは反応が充分進行するだけの景が必
要であるが、通常ｌｅｔ、　、用いるカルボン酸の活性
酸無水物の１〜１．５倍モル量である。

反応温度とし７てｃｊ、冷却または加熱により反応を抑
制または促進させることが可能であり、好適には、−２
０°Ｃ〜１１０℃である。

反応終了後、本反応の目的化合物は通常の有機化学的手
段によって取り出すことができる。

次に、本発明方法で得られる前記一般式（ＩＴＩ）で表
わされる化合物の立体構造について述べる。

本発明方法で得られる前記一般式（Ｉｌｌ）で示される
化合物では３−アルケニル基と４位エステル基間にシス
、トランスの二つの立体関係があり立体異性体が、また
３位、４位ともに不斉炭素であり光学異性体が存在し、
それらの異性体全でか便宜」１単−の式で示されている
が、これによって本発明の範囲が限定されるものでない
。

し、かじながら、前述した化合物（Ｔｒ［］の製法から
は非常に高い選択性でβ−ラクタム環の３位アルケニル
基と４位エステル基の立体関係がシスの化合物を得るこ
とができる。

次に光学異性体について記述するが、一般式における３
、４位の関係がＳノス門係である場合を考え、４位の立
体についてのみ説明する。

４位の不斉炭素にはＳ配位とＲ配位が存在する。−力、
ｒ、内にも不斉炭素が存在し、これが一つだけの場合に
は、Ｒ２内の不斉炭素にっいてもＳ　ＵＮ位とに配位の
二つの配位がある。したがってこの場合の生成物として
、（ラクタム環４位の配位、Ｒ２の配位）として表記す
ると（Ｓ−＋５）＋（Ｓ＋Ｒ）＋（”＋”）＋（”＋Ｒ
）の４つの異性体が存在することになり、（ｓ　、ｓ）
体と（Ｒ２Ｒ）体、（Ｓ、Ｒ）体と（Ｒ，Ｓ）体は各々
鏡像体の関係にあり、例えば（Ｓ、Ｓ）体と（Ｓ、Ｒ）
体、（ＲＩＳ）体と（Ｒ、Ｒ）体はジアステレオマーの
関係となる。

したがってＲ２基として例えばに配位を有する光学活性
基を導入した場合には、生成物として（Ｒ，Ｒ）体と（
Ｓ、Ｒ）体が得られる。それらは、ジアステレオマーの
関係であり、通常の有１１化学的手段、例えば結晶化あ
るいは各種のクロマトグラフィー等によっての分離が可
能である。また、さらに化学反応により化学修飾した後
での分離も可能であり、例えば特開昭５８−９９４６３
　号公報記載の方法に従って得られる一般式（ＩＶ）で
表わされる化合物またはさらに酸化して得られる一般式
（Ｖ） ＯＨＯ （■）（Ｖ） 〔式中、Ｒ２，Ｒ３は前述と同じ意味を有する。〕 で表わされる化合物に誘導後分離する等が可能である。

本発明方法による化合物（Ｉｎ）の製造において光学活
性な置換基Ｒ２を用いる場合には、β−ラクタム環上の
４位のＳ配位とＲ配位の二つの異性体が、用いるＲ２に
よ−てその生成比は異なるが、一方がより多く生成する
という特徴を有している。

すなわち、Ｒ２がｌ−（＠−メンチル基であり、ｋｉカ
シ−Ｐ−アニシルメチル基（ＤＡＭ）　てあの二つの異
性体が生成するが（■りと（■ｂ）の生成比が約１：２
となる。これらｐ異性体は高速液体クロマＩ・グラフィ
ーによる分離が可能であり、また結晶化による分離も可
能である。一方、ｄ−（）ｌ−メンチル基を用いた場合
は式（Ｊｌｌ　ｃ　）ｌ（Ｊｌｌｄ　） で表わされる二つの生成物が生成するが（ｍｃ）と（ｌ
ＩＩｄ）の生成比は約２：１となる。

以上に述べたように、本発明方法においてはシッフ塩基
（［Ｉ）のカルボキシル基の保護基（Ｒ３）に、不斉炭
素を有し光学活性な置換基を用いることにより、β−ラ
クタム化合物（１１＋１の製造に際し、β−ラクタム環
の４位の不斉炭素に関して一方の立体配位を有する光学
異性体をより多く含んだ生成物を得ることができる有用
な方法である。

なお、３位、４位の立体関係がシスであることから３位
についてもその立体は４位と同様に制御されている。ま
た、それらの混合物はそのまま抗菌活性を有する各種β
−ラクタム抗菌剤の原料として用いることもできるが、
必要に応じ化合物（ｊ■）の状態であるいは前述したよ
うにいくつかの化学修飾を行った段階で所望する異性体
を分離することもできる。

本発明で製造される生成物（ＩＩＴ）は近年、その抗菌
剤として有用であることがわかり、注目されているベネ
Ｊ、　ｆｆＪ導体あるいはカルバペネム誘導体を製造す
る上での有用な中間体となりうるものであり、たとえば
以下の方法でそれらの抗か１ 菌活性を有する誘導体へ導びくこと棒可能である。例と
して先に述べたに□が水素原子、ｋ２Ｍｌ−メンチル基
でＲ３がＤＡＭの場合につい（ｎｔｅ） 化合物（ｍｅ）を水の存在下、メタノール、エタノール
、テトラヒドロフラン等の溶媒中で苛性ソーダ、苛性カ
リ、炭酸ソーダ等と処理することによってエステル基が
加水分解され、かつβ−ラクタムの３位、４位の立体関
係がトランスになった化合物（勺を得ることができる。

化合物ｆＡｌは特開昭５８−９９’４’（１３号公報等
で公知の化合物であり、それらは容易にベネムあるいは
カルバペネム誘導体の原料として公知の一般弐ｆ”）〔
式中、Ｒｏは水酸基の保護基を示す。〕で表わされる化
合物に該当することが可能である。

また、Ｒ□　がメチル基、Ｒ２がで−メンデル基、Ｒ３
がＤＡＭの場合について述べると（囲り　（Ｄ） 、［ （Ｆ−） 化合物（ＩＩＩ　Ｏを、たとえば介帰ダづ吻監酢酸エチ
ル、塩化メチレン等の不活性溶媒中で副ゾノリシスする
ことによって化合物Ｆ）ｌへ専びくことが可能であり、
化合物（Ｉ））を水素化ホウ素ナトリウム、ポラン−ジ
イソプロピ、・１ノアミン等で還元後、先に述べたと同
様の方法によってエステルの加水分解を行うことにより
化合物（Ｅ）へ誘導することが可能である。化合物＋Ｅ
＋は、先に述べた化合物間と同様に化合物但）の有用な
原料として公知の化合物である。（特開昭５８−９９４
６３号公報） なお、シッフ塩基（ＩＩ）の原料グルオキシレート類の
製造につい′Ｃはいくつかの方法が報告されているが、
例えば、以下の方法によって合成することができる。

Ｒｘ０ＩＩ　、４−　Ｔ３ｒＣ１Ｉ２ＣＯＯＩＩ−ＨＪ
３．Ｃ１１２ＣＯＯＲ。

（ａｌ −→０２ＮＯＣ：１１ｐＣ００Ｒｘ　−曾０ＩＺＣＣ０
０Ｒｘ（’ｌ（ｃｌ 〔式中、Ｒｏ　は前述と同じ意味を有する〕すなわち、
Ｒｏｃｚｉｋ、ｉ　Ｃｈｅｍｉｉ　、　４４（１１）、
　２１６１（１９７０）に記載の方法（上記ルート）に
檗じて合成することができる。

なお、ブロモ酢酸エステル（ａｌはアルコール誘導体と
ブロモアセチルブロマイドとをトリエチルアミン、ジメ
チルアミノピリジン等の塩基の存在下で反応させること
によっても合成することができる。

げ゛ 次に実施例および参考例を挙發て本発明をさらに説明す
るが、本発明は、これによってなんら限定されるもので
はない。

なお、以下の実施例等で用いた略号の、テ噸、味ＩＪｆ
′にのとおりである。

：ＤＡＭ Ｐ−メトキシフェニル基　：ＰＭＰ ｌ）−メトギンベンジルノｉ％　：　ｌ）Ｍｌｌｄ−（
ト）−メンチル基　：　ｄ　−ｍｅ　１１　Ｌ高速液体
クロマトグラフィー　：　ＩＩＩ”ＬＣ〔実施例１〕 ジーＰ−アニシルメチルアミン（２４３”Ｑ、ｌ　ｍ　
Ｍ　）と抱水グリオキシル酸ｌ−ｆ−）−メンチルエス
テル（２３Ｏｆｆ、１　ｍＭ　＞の乾燥トルエン（２４
ｍｔ　）溶液を共沸脱水し、留去量と同量の乾燥トルエ
ンを加え、さらにトリエチルアミン（１５１”７．１．
５　ｔｎ　Ｍ　）を加えた。その溶液に７０℃でクロト
ン酸クロリド（１２６！、１．２ｍＭ）を含む乾燥Ｉ、
ルエン（２，０ｉ　）溶液を２０分間で滴下し、毒時間
同温度で攪拌後、反応液をトルエンて希釈し、食塩水、
Ｉ　Ｎ　−ＨＣＩ！水、食塩水、重曹水、食塩水で順次
洗浄後、芒硝乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製することにより３−
エチニル−１−（ジーＰ−アニシルメチル）−１，／−
（−１−メンチルオキシカルボニル−２−アゼデジノン
（４６３π２．９２チ　）　を得　ゾこ　。

８８分〕での分析で４Ｒ体と４Ｓ体の生成比は約１対２
であった。

この二つの異性体をメタノールから結晶化することによ
って４Ｒ体と４Ｓ体の比が約１対３（ＨｒＬＣ分析）の
結晶を得た。

ｍ、ｐ、１４１〜１４５°Ｃ ’ｏｌ　−１。

ＩＲ””　（ＣＩｌ＋　）　−１，７７６，１７＋３２
．１７３３゜ａｘ １６１２．１５１１．１，２５２，１２００．１１Ｂ０
，１１１０゜１０３０．０１８ ＮＭＲδ（Ｃ６Ｄ６）　：　３．５〜３．８　（ｂｒｏ
ａｄ。

ｄ−ｄ　、Ｊ′：′６ＩＩｚ；′：８．５１１ｚ）　、
３．９＋３．３．９５（ｌ　ＩＩ　、ｄ　Ｊ＝６Ｈ７） さらに上述のｍ、Ｐ、　１４１〜１４５℃の結晶（１０
０”Ｙ）をメタノール（６ｍｌ　）を用い再晴品ずろこ
とにより４Ｓ体の結晶（４０〜）を　得　メこ　。　ｍ
、Ｐ、　１４８　〜１５０　℃ＩＲ”　（ｃｍ−１）　
：　１７７４，１７３０，１ｔ３１０゜ｍａλ １５１２．１３０７，１２５０，１２００．１１７Ｂ、
１１１１　。

１０３０．９２７ 上記再結晶を液の４Ｒ体と４Ｓ体の比は約３．７対１（
ＨＰＬＣ分析）であった。

（１−２） ジーＰ−アニシルブチルアミン（４８６”ｒ。

２　ｍｍｏｌｅ　）と抱水グリオキシル酸１−Ｆ）−メ
ンチルエステル（４００ｍＶ　、　２　ｍｍ、ｏｌｅ　
）の乾燥トルエン（２４＝４　）溶液を共沸脱水し、留
去量と同量の乾燥ｌ・ルエンを加え、トリエヂルア°ミ
ン（０，４２ｍｌ　、　３．０　ｍｔｎ、ｏｌｅ）を加
えた。その溶液に７０℃でクロトン酸クロリド（０，２
３ｍｌ　、　２．４　ｒｎｍｏｌｅ：）　を含む乾燥ト
ルエン（１，０ｍ１）溶液を２８う）間で滴下、３５分
間同温度で攪拌後、室温で一夜放置した。反応液をトル
エンて希釈し、冷ＩＮ−ＩＩＣ／水、食塩水、重曹水、
食塩水で順次洗浄後芒硝乾燥、溶媒留去後、メタノール
を加え、析出する結晶を洲別すること１こより３−エチ
ニル−１−（ジーＰ−アニシルメチル）−４−ｒ−←）
−メンチルオキシカルボニル−２−アゼチジノン（６３
９’！　。

６　３　グ　）　を　得　プこ　。

本結晶のＪＲ、ＮＭＲは（１−１）で得たものと同様の
スペクトルを示し、ＩＩ　Ｐ　Ｌ　Ｃ分析では４８体と
４Ｒ体の比は約５＝２であった。

なお、−に記４Ｓ体と４　Ｒ体の比は下記反応後の生成
物の分析を行うことによっても　め　ノこ　。

上で得た結晶（１１０ｙ７？　、　０．２ｍｍｏｌｅ　
）を１トラヒドロフラン（３ｒｎｌ）とメタノール（１
，５ｍＺ）に溶解し、ｌ　Ｎ　−ＮａＣＨ１水（０，２
１ｍｌ　）を加え、水冷下１時間攪拌後、水で希釈し、
エーテル抽出した。水層を塩酸酸性にした後、酢酸エチ
ル抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去により３−エチニル
−１−（ジーＰ−アニシルブチル）−２−アゼチジノン
−４−カルボン酸の３．４−トランス体（５９”？　、
　ＩＲ”Ｉ０１！３　（ＣＩｌｌ　１１）　。

ａｘ １７５３．１６１２，１２９７，１２４５，１１７０，
１１０９，１０２７゜８２８）を得た。

そのカルボン酸（４０π２）を塩化メチレン（２，５ｍ
ｔ　）に溶解し、触媒Ｍのジメチルホルムアミドを加え
、オキザリルクロリド（１９η）を加え室温で０６５時
間攪拌後、過剰のｌキザリルクロリド、溶媒等を減圧留
去した。残渣を塩化メチレン（２，５ｍｌ　）に溶解し
、４−ジメチルアミノピリジン（１Ｂ’ｒ）、１−（−
１−メントー／１ｚ（２３”Ｖ）の塩化メチレン（１，
５ｍ／）溶液を水冷下滴下し、０．５時間攪拌後、塩化
メチレン希釈、２　Ｎ　−ＨＣｌ水、食塩水、重曹水、
食塩水で順次洗浄後芒硝乾燥、溶媒留去した。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにＪｌｆｔ
’ｆＰＪし、３−エチニル−１−（ジーＰ−アニシルメ
チル）＝４−（ｌｌ−メンチルオキシカルボニル−２−
アゼチジノンを得　ｌこ　。

ＩＩ、ｎｕｊｏｌ（個−１）　：　１７５５．１６１０
，１４５０゜ｎＸ １２９５．１１７５，１１１０，１０２０，９８２，９
４８ＮＭＲδ　（ＣＩ）Ｃ４３）　：　３．７９（６１
（、Ｓ）。

５．８３（ＩＨ，８）　Ｐ、Ｐ、ｍ。

これを別途合成標品を用いて、ＨＰ　Ｌ　Ｃで同定分析
したところ（３Ｒ，４５）−１−（’）−ｐ−アニシル
メチル）−３−エチニル−４−ｌ−１−）−メ〕／デル
オキシカルボニルー２−アゼデジノンと（３５，４Ｒ）
−１−（ジー■）−アニシルメチル）−３−エチニル−
４−ｌ−（−１−メンチルオ今ジカルボニルー２−アゼ
チジノンの比は、”２．６であった。

（１−３） 実施例（１−１）と同操作を抱水グリオキシル酸Ｊ−Ｈ
−メンチル上ステルのかわりに抱水グリオ片シル酸ｄ　
−ｆト）−メンチル”　ステ／ｌ／　ヲ用い行うことに
より３−エチニル−１−（ジーｌ）−アニシルメチル）
−４−ｄ（４−１−メンチルオギシ力ルボニルー２−ｒ
ゼチジノン（４１４Ｗ、８２％）を得た。

ＩＲ””３　（ｃｍ−１）　：　１７５５，１１３０８
，１４５５゜ａｘ １２９５．１１７２，１０９２，１０２０，９８３，９
５０なお、そのに体と５体の生成比は約２対１（Ｉｆ　
Ｐ　Ｌ　Ｃ分析）であった。

〔実施例２〕 （２−１） ジーＰ−アニシルメチルアミン（４Ｂ（３■。

２ｍ　Ｍ　）と抱水グリオキシル酸−ｄ−（ト）−メン
デルエステル（４ＱＯｆｆ　、　２ｔｎＰｉｆ）の乾燥
トルエン（２４ｍｔ　）溶液を共沸脱水し留去量と同量
の乾燥ｌ・ルエンを加え、トリエチルアミン（３０３Ｆ
”５’、３ｍＭ）を加えた。

その溶液に７０℃で３，３−ジメチルアクリ［１イルイ
！ロリド（２８６’Ｆ　、　２．４　ｍ、Ｍ　）を含む
Ｉ・ルエン溶液（５ｍｌ　）を２時ｎｕで滴干し、３時
間同温度で攪拌した。後処理は実施例（１−１）と同様
に行い、シリカゲルカラノ・クロマトグラフィーにより
ｖｒ製し３−（１−メチルエチニル）−１−（ジーＰ−
アニシルブチル）７４−”（１−１メンチルオキシカル
ボニル−２−アゼチジノンを得ブこ。

ｔ、ｘ　オ、Ｉｌｌ”ＬＣ（Ｌｉｃｂｒｏｇｏｒｂ■５
ｌ−６０（２本）、展開液１．０チ　イソプロパノ−／
Ｌ／　−ｎ　−ヘキサン、流速０．７　ｍｌ／ｍｉｎ　
、４に体７２分、４５体７７分〕での分析、で４に体と
４Ｓ体の生成比は約２対１であった。

ＩＲ”””’　（ｃｍ−１）　：　１７５３，１００９
，１４５０゜ａｘ １１７２．１１０５，９１０゜ 上で得た生成物をメタノールから結晶化することにより
４Ｒ体と４Ｓ体の比が約３０対１（ＨＰＬＣ分析）の結
晶を得た。

ｍ、Ｐ、１３９〜１４０．５℃ ＩＲｎｕ”’　（ｃｍ　’）　：　１７（３２，１７３
０，１６０Ｂ。

ａｘ １５０５．１３０３．１２３Ｂ、１２１５，１１７９，
１０３０゜９６０．８１２ ＮＭＲδ（Ｃ６１）６）　：　３，５（３（３１１，ｄ
Ｊ＝Ｑ、４１１ｚ）。

３．９３（ｉｆ−１，ｄ、Ｊ４．４Ｈｚ）　Ｐ　、Ｐ　
、ｍ。

さらに」二連のｉｎ、Ｐ、　１３９〜１４０．５℃の結
晶をメタノールを用いて再結晶することにより４Ｒ体の
結晶を得た。

ｍ　、　ｐ。　１６５゜５〜１６６℃（ｆＩＩ状品）（
２−２） ジ−ｐ−アユシルメチルアミン（２４３■）、抱水グリ
オキシル酸−ｒ−（−１メンチルエステル（２３０”ｒ
）、■・リエチルアミン（１５１■）、３．３−ジメヂ
ルーアクリロイルクロライド（１４３Ｐｙ）を各々用い
実施例（２−１）の方法に準じて反応、後処理を行い３
−（１−メチルエチニル）−１−（ジーＰ−丁ニシルブ
チル）−４−１’−Ｈ−メンチルオキシカルボニル２−
アゼチジノン（２３２ｍｇ　）を得た。ＨＰ　Ｌ　Ｃテ
０）　４　Ｒ体、４５体の比は約１：２であった。なお
ＮＭＲにおいては（２−１）で得たスペクトルと同様の
スペクトルを示した。

なお、ここで得た３−（１−メチルエチニル）−１−ジ
ーＰ−アニシルメチル）−４−１−←）−メンチルオキ
シカルボニル−２−アゼチジノンの４Ｒ体と４Ｓ体の比
は以下の反応の生成物からもめた。

３−（１−ブチルエテニル）　−１，−（ジーＰ−アニ
シルメチル）−４−＃−（−１−メンチルオキシカルボ
ニル−２−アゼチジノン（８３ｍＶ　、　０．１（３１
０Ｍ）　ノ乾燥Ｊ’ｌ／−／Ｌ／（８ｍｌ　）混合液を
ドライアイス−アセトン浴で冷却しオゾンを導入し、約
３０分後吹き込みをやめ、過剰のオゾンを窒素ガスで追
い出し、トリフェニルホスフィン（１００η）を加え、
室温に放置後反応液を減圧溶媒留去し、残渣を薄層シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー精製し、３−アセデル
−１−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−４−１’−←−）
−メンチル詞ギシカルボニルー２−アゼデジ、ノンの３
．４−１−ランスイ本をｊ％ブこ。

）Ｉ　Ｐ　Ｌ　Ｃ［Ｌｉｃｌ＋ｒｏｓｏｒｂ■８１　６
０ｒ展ｉｎ液；０゜５襲　イソブロノｆノール−１１−
ヘキツ。

ン、流速１．５　ｍ／／１ｎｉｎ　、保持ｆｆ？ｊｒＩ
ｆ１４Ｓイ木４６分、４Ｒ体４０分〕及びＮＭＲ分析に
よると本化合物の４Ｒ体と４８（本の比（よ糸勺１：２
であった。

ＩＲ，、、、、Ｃ（ｃｔｎ　）　−１７Ｃｉ０．１７１
２　＋　１５０５　＋　１２４２　。

１１７０．１．０３Ｏ ＮＮｆＰ、δ（Ｃ６１）、、）　：　１．９２，１．９
１（３１１，８）、３．２Ｂ。

３．３０（６１１，ｓ）、４．１１，４．０１　（ＩＨ
，ｄ、、Ｊ＝２．４［−１ｌ）　、４．７５．４．７９
（ｉｌｌ、ｄ　、Ｊ＝２．４Ｈｚ）ｐ、ｐ、ｎｌ な１づ、ここで得たアゼチジノン誘導４本ζよ参考イε
１］１て示す方法によって１１１ニイし合物とＨＰＬＣ
：、心ＩＭＲで同定した。

〔実施例３〕 ジーＰ−アニシルブチルアミン（２４３■。

ｌ　ｍ　Ｍ　）と抱水グリオキシル酸１−（５１−←）
−フェニルエチルエステル（１９６”ｙ、１ｍＭ）の乾
燥トルエン（１２＋＋＋ｆｆ）溶液を共沸脱水し、留去
量と同門の乾力賃１、ルエンを加えトリエチルアミ７　
（１５０７ｖ、　１．５　ｍＭ　）を加えた。その溶液
に７０℃でクロ１−ン酸クロリド（１３５ｍＶ　、　１
．３１ｎＭ　）を含むトルエン溶液（ｘｍｔ）を１０分
で滴下し、２時間攪拌した。後処理は実施例（１−１）
と同様に行い、シリカゲルノＪラムクロマトグラフィー
により精製し、３−エチニル−１−（ジ−ｐ−アユシル
−メチル）−４−＜　１−ｔｓ＋−ｔ→−フェニルエチ
ルオキシカルボ＝ル）−２−Ｔゼチジ／　７　（３５３
Ｔｒ′ｙ、　７５俤　）　を　得　メこ。

ＩＲ””　（ｃ＊−１）　：　１７５３．１（３１３，
１５８７゜ｍλＸ １５１２．１４ＣｉＯ，１３０２，１２５０，１１Ｂ１
　．１１００゜１０３０．９９０．９３２．８２１３ ＮＭＲδ（Ｃ６Ｄ６）　：　１．２２，１゜２４（３７
１，ｄ、Ｊ＝Ｑ　、６ＩＩＺ）、３．９３（Ｉｌｌ、ｄ
　、Ｊ＝１３１１ｚ）なお、その４Ｒ体と４５休の比は
約４；３（ＮＭＲ分析）であった。

〔実施例４］ （４−１） ｐ　−７＝　シジ７　（１２３Ｗ　、　１１１１Ｍ　）
と抱水クリオキシル酸（ｆｆ＋−←）−ボルニルエステ
ル（２２８’７．１ｍＭ）の乾燥トルエン（１２ｍｌ　
）溶液を共沸脱水し、留去ｐ、と同月、の乾燥トルエン
を加え、１−リエチルアミン（１５６”Ｓ’　、　１．
５　ｍＭ　）を加えた。ぞの溶液に７０℃でクロトン酸
クロリド（３３５■。

Ｉ、３ｍＭ）を含むトルエン液（１−）を１０分間で滴
下し、２時間同温度で１：拌した。後処理は実施例（１
−１）と同様に行いシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製し、３−エチニル−１−（Ｐ−メトキシフ
ェニル）−４−、ｅ−←）−ボルニル」キシカルボニル
−２−７ゼチジノン（３４１”Ｖ。

８９％）　を　得　ブこ　。

ＩＲ”””　（ＣＩｌ＋−１）　：　１７４３，１５１
３９，１５１２゜ａｘ １４４４．１３９０，１２９７　．１２４３　．１１．
１＋３，１０３］　。

９８８．９３６．８２７ ＮＭＲδ　（ＣＤＣＩ！３）　：　３．７９（３１−１
，ｓ）、４．２７（ＩＨ。

”＋Ｊ−−ａ。６Ｈｚ）、４．６７．４．６９（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝ＱＩ［７，） なお、その４Ｒ体と４Ｓ体の比は約５ニア（ＮＩ（Ｒ分
析）であった。

（４−２） １）ＡＭ ジー１）−丁ニシルメチルアミン（２４３＋＋＋７゜ｌ
　ｍ　Ｍ　）と抱水グリオキシル酸−Ｊ　−（−１−ボ
ルニルエステル（２２８Ｑ　、　１　ｍＭ）の乾燥ｌ・
ルエン（１２ｍｌ）溶液を共沸脱水し、留去量と同量の
乾燥トルエンを加え、イミダゾール（１０５ｍ？、　１
．５　ｍＭ　）を加えた。

その溶液に７０℃でクロトン酸クロリド（１３５ｒｎ７
．１．３　ｍＭ　）を含むトルエン溶液（１−）を７分
で滴下し、２時間攪拌した。

後処理は実施例（１−１）と同様に行い、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製し、３−エチニル−
１−（ジーＰ−メトキシフェニルメチル）−４−Ｉ！−
（−３−ボルニルオキシカルボニル−２−アゼチジノン
（２７７〜、５５チ）を得た。

４Ｒ体と４Ｓ体の生成比はめていない。

■Ｒｙ−，”、”　（ＣＩ　’）　：　１７５０＋１６
０９，１５８２゜１５０Ｂ、１４５５，１３８７，１３
３２，１３０５，１２４３゜１１７５．１１１２，１０
３０，９３０，８２３ＮＭＲδ（Ｃ６Ｄ６）　：　３．
３５（３）（＋８）１３．３７（３Ｉ（１８）１４．０
１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝（ｉＨＱ　ｐ＋ｐ、ｍ〔実施例５〕 ＡＭ ンーＰ−アニシルブチルアミン（１２１ｒｎｙ。

４−ジクロロフェニル）エチルエステル（１３３ｍｒ　
、　０．５ｍＭ）（７）乾燥トルエン（６−）溶液を共
沸脱水し、留去量と同量の乾燥トルエンを加え、トリエ
チルア乏ン（７６７、Ｑ、７５　ｍ　Ｍ　）を加えた。

　７０℃でクロトン酸クロリド（１３５ｐ？、　１，３
ｙｎＭ）を含む！・ルエン液（１，、ｇ）を、２０分間
で滴下し、１時間同温度で攪拌した。後処理は実施例（
１−１）と同様に行い、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、３−エチニル−１−（ジーＰ−ア
ニシルメチル）−４−（１−（２、４−ジクロロフェニ
ル）エチル〕オキシカルボニルー２−アゼチジノン（２
７０！　、　１００％）を得た。

１５０５．１４５５，１３７５，１３００，１２４５，
１１７５゜１０９５，１０７０，１０３２，９３０，８
２ＯＮＭＲδ（Ｃ６Ｄ６）　：’１．１（３（３）Ｉ、
ｄ、Ｊ＝Ｏ０５Ｈｚ）。

３−９３　＋　３−９５　（１”＃　’　＋　Ｊ”””
　）　Ｐ　、Ｐ　１ｍなお、その異性体比は５：３であ
った。

なお、その比はＲ体と５体の生成比ではなく（β−ラク
タム４位の配位、ニスデルの配位）として示した（　Ｒ
、Ｒ）体−（Ｓ。

Ｓ）体と（ＲｌＳ）休−（Ｓ　、　Ｒ）体の生成比を意
味する。どちらが主生成物であるかは不明である。

（１）表中のＩＲスペクトルデータは ■ｌ’ｍａｘ（α　）でボした。

（２）表中のＮＭＲスペクトルデータのケミカルシフト
はδ値（ｐ−ｐ、ｍ）で示し１カツプリングコンスタン
Ｉ・（Ｊ値）の単位は１１７、で示した。なお、特に溶
媒を示していない場合は爪ベンゼン（Ｃ６Ｄ６）中で測
定したデータである。

（３）注１〜４は以下の意味を示す。

注１　：　Ｒ２０１１誘導体の旋光度の符号を示す。

注７；ＮＭＩ′−データからめた２つの異性体の生成比 注３＝に体と５体の生成比はめられて いない。

ｔｌ：　Ａ　：　Ｒ体と５体の生成比でなく（β−ラク
タム４位の配位、Ｒ２の配位） として示した（Ｒ，Ｒ）休−（Ｓ。

Ｓ）体と（Ｒｒ　Ｓ）休−（ＳＩＲ） 体の生成比を意味する。なお、ど ちらが主生成物であるかは不明で ある。

〔参考例１〕 ジーＰ−アニシルブチルアミン１．１１８　Ｆ（４，４
３ｍ　Ｍ　）、グリオ片シル酸−Ｊ　−Ｈ−メンチル１
．０５８９　（４，６ｍ　Ｍ　）を乾燥トルエン（４３
ｍ／）に溶解し、共沸脱水してシッフ塩基を生成せしめ
、留去量と同量の乾燥トルエンを加え、イミダゾール３
１３ｍ！ｉ’（４，４３ｍ　Ｍ　）を加え、５０℃でジ
ケ７ン４．６４６　ｙ　（５，５ｍ　Ｍ　）の乾燥トル
エン（１４−）溶液を２時間で滴下、攪拌した。反応液
を〔実施例１〕で述べたと同様の方法で、後処理分際精
製を行うことによし、１−（ジ−ｐ−アユシルメチル）
−３−アセチル−４−１’−←）−メンチルオキシカル
ボニル−２−アゼデジノン１．９６５５’　（８２％）
を得た。（ＮＭＲより得られた４−（Ｓｉ体と４１’−
１体の生成比は３対２であった。）さらに、　１−（ジ
ーＰ−アニシルメチル）−３−アセデル−４−，７？−
Ｆ）−メンチルオキシカルボニル−２−アゼチジノンは
、ｎ−ヘキサンー四塩化炭素溶媒で分別再結晶を行うこ
とＩこより、４−１５１体の分離が可能であり、（３Ｓ
　、　４　Ｓ　）　−１−（ジーＰ−アユシルブチル）
−３−アセチル−４−１−（）−メンチルオキシカルボ
ニル−２−アゼチジノンが得られた。

ｍ、ｐ、９９〜１００℃ ＩＲ”””　（ＣＩｌ＋　１）　：　４７６３，１７３
９，１７１２゜１６１３．１５１０．１２４２．１０３
３．８１８ＮＭＲδ（Ｃ６Ｄ６）　：　０．５０〜１．
９５（１９１１，ｍ）。

１．９４（３Ｈ，り　、３．３３（６Ｈ，８）　、４．
００（ｉｌｌ。

ｄ、　Ｊ＝２Ｈ２）　、４．７５（１ｉｔ、ａ　、Ｊ＝
２）１７．）１４−４０〜５−０５　（１”　＋”）　
＋　５−９０　（１”　、Ｓ）　＋６．６０〜７．６０
（８１１，Ｉｎ）ｐ、ｐ、ｍ。

また、そのｒ液をｎ−・ヘキ→ノーンー四塩化炭素溶媒
で結晶化することにより　（３Ｒ。

４　Ｒ）　−１−（ジーＰ−アニシルゾチル）−３−ア
セチル−４−１’−ｆ−）−メンチルオキシカルボニル
−２−アゼチジノンが得られ　ブこ　。　ｍ、Ｐ、　１
２３　〜１２５　℃ＩＲｎＬ”’　（ｃ＋ｎ−１）　：
　１７７０，１７４０，１７１３゜ａｘ １６０６．１５０６，１２４１．１２０２．１０２８．
８２２ＮＭＲδ（Ｃ６Ｄ６）　：　０．５０〜１．９５
（１９１１，”）。

１．９３（３）１．Ｓ）、３．２８（３１１，Ｓ）。

３．３０（３”、’　）　、４−１２　（Ｉｔ−ｉ、ｄ
、Ｊ−２Ｈｚ）　。

４．７５（ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝２１１７）　、４．４０〜
４゜８仄１ｉｉ。

”）　、５．９４（１［１，ｓ）　、６．５０〜７．５
０（８Ｉ−１，ｍ）　。

ｐ、ｐ−ｍ・ 〔参考例２〕 ＯＩ■ （３Ｓ　、４５）−１−（ジーＰ−アニシルブチル）−
３−アセチル−４−／　−（”−）　−メンチル」キシ
カルボニル−２−アゼチジノン（２７■）のイソブロノ
ｆノール（０，５ｍｌ　）溶液に水素化ホウ素プ用・リ
ウム（２”Ｑ　）の水（０゜］　ｍ／　）溶液を室温で
加えて１０分間１ｎ拝した。

反応液を飽和食塩水、酢酸エチルを加えて希釈し、希塩
酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、芒硝乾燥、溶媒
留去する。

残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し
、（３５，４８）　−１−（ジ−ｐ−アユシルメチル）
−３−（１−ヒＦロキシエチル）　−４−ｅ−１−３−
メンチル１゛キシカルボニル−２−アーＩ！チジノン（
２３■）を得た。高速液体クロマトグラフィー分析（カ
ラム；　Ｌｉｃｂｒｏｓｏｒｂ■３１−［）　。

Ｕｌｌｌｆｌｌ：５％イソブロノ々ノール−ヘキ→ノ゛
ン）による目的成績体の５−凸）一体と５−（ＳＬ一体
の比は約３対５であった。

ＩＲ二ｌご３（σ−１）　：　＋７３５．１６００，１
５００゜１３５０．１１６Ｒ，１０２２ 〔参考例３〕 （３Ｓ　、　４　Ｓ　、　５　Ｒ）　−１−（ジーＰ−
アニシルメチル）−３−（１−ヒ１１ローヤンエチル）
−４−１−←）−メンチルオキシカルボニル−２−アゼ
チジノン（３０ｍｉ？）をデトラヒドロフラン（０，９
ｍｌ　）　、メタノール（０゜４５ｍ／）に溶解し、Ｉ
Ｎ−水酸化ナトリウム（０，００ｍｔ　）滴下後、室温
で４時間攪拌した。ＩＮ−塩酸で中和し、反応液を濃縮
後エーテルで希釈し、ＩＮ−水酸化ナトリウム（０゜Ｉ
　ｍｌ）を加えて、水で抽出した。

抽出水層に、ＩＮ−塩酸（０，１２ｍｌ）を滴下、エー
テル抽出後、抽出液を水洗、芒硝乾繰、溶媒留去するこ
とにより、（３Ｓ。

４　Ｓ　、　５　Ｒ）　−−１−（ジーＰ−アニシルメ
チル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−カルボキ
シル−２−アゼデジノン （２２ｒｎＬｊ）　を　得　ブこ　。

ＪｕｎＩ′ｊ”（ｎ＋＋　１）　：　３２５０．１７５
０，１７２３゜ａｘ １５１５．１３０５，１，２５０，１１７７．１０３０
．８３５ＮＭＲδ　（ｃｏｃ１３）　：　１．２２（３
ｎ、ｄ、）＝ａｏｙ）。

３．１８（ＩＩＩ、ｍ）、３．７２（（ｉｉｌ、Ｓ）、
４．１０（ＩＩＩ。

ｄ、Ｊ＝２１１ｙ）、５．７５（１１１，ｓ）　ｐ、ｐ
、ｍ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式（１１ ％式％（） 〔式中、Ｒ□　は水素原子または低級アルキル基を示す
   。〕 で表わされるカルボン酸の活性酸無水物と一般式（ＩＩ
   ） 表３ 〔式中、Ｒ２は置換基内に不斉炭素を有するカルボキシ
   ル基の保護基を示し、Ｒ３は窒素原子の保護基を示す。 〕 で表わされるシッフ塩基とを塩基の存在下で反応させる
   ことを特徴とする一般式（ＩＩＩ）１ 〔式中、ｋよ　、Ｒ２および艮、は前述と同じ意味を有
   する。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物の製造法。