DE2714628A1 - Substituierte phenylessigsaeureverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

^Λ' 2714 b 2 8

. Anmelder: Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.

No. 3» 4-chome Doshomachi, Higashi-ku / Japan

851 - Dr.T

Substituierte Phenylessigsäureverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Me Erfindung "betrifft neue substituierte Phenylessigsäureverbindungen, die als Acylierungsmittel für die Herstellung von J-Acylamino-S-azetidinon-Verbindungen, insbesondere Nocardicin A der nachfolgend angegebenen Fornel

NH₂

CH(CH₅) -0-V N)-C-CONH₁ 1

Il I
COOH N A N-CH^ ^XV0H ·

ο ο ι

H COOH

verwendet werden können, sowie ein Verfahren zu ihrer Her stellung .

Hocardicin A stellt ein wertvolles Antibiotikum dar, das insbesondere wirksam ist gegenüber pathogenen Pseudoinonas-

7098A1/092 2

• P- 27U628

Species und dessen Herstellung auf fermentativem V/ege zum ersten Mal in der britischen Patentschrift 1 388 198 bzw. der ihr entsprechenden deutschen Offenlegungsschrift 22 42 beschrieben worden ist. Weitere 3-Acylamino-2-acetidinonverbindungen sind in der deutschen Offenlegungsschrift 25 29 beschrieben. In der zuletzt genannten deutschen Offenlegun^sschrift sind viele 3-Acylamino-2-acetidinonverbindungen sowie ein Acylierungsverfahren zu ihrer Herstellung beschrieben.

Die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildenden neuen substituierten Phenylessigsäureverbindungen, deren Herstellung und Verwendung als Acylierungsinittel sind in der zuletzt genannten Offenlegungsschrift jedoch nicht beschrieben. Darin sind nur einige wenige 3-Acylamino-2-acetidinonverbindungen angegeben, die durch Acylierung von 3-Amino-2-acetidinonverbindungen mit einem Acylierungsmittel, das den den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildenden Verbindungen strukturell ähnelt (vgl. die Beispiele 96 und 97 der US-Patentanmeldung Nr. 694 89^)₁ hergestellt v/orden sind. Diese Verbindungen (d.h. die Beispiele 96 und 97 der US-Patentanmeldung Nr. 694 891) können jedoch nicht als synthetisches Zwischenprodukt für Nocardicin A verwendet werden, v/eil die oc-Methoxyiminofunktion ihrer 3-Acylgruppen kaum in die Hydroxyiminofunktion umgewandelt v/erden kann, ohne daß ein unerwünschter Abbau ihrer Grundmoleküle, wie z.B. eine Spaltung des 2-Acetidinonringes, eine Eliminierung der 3-Acylgruppe und dgl., auftreten.

In dem Bestreben, Nocardicin A und andere analoge Verbindungen durch chemische Synthese herzustellen, wurden nun umfangreiche Untersuchungen durchgeführt, in deren Verlauf die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildenden neuen Verbindungen gefunden wurden, die sich als Acylierungsmittel für die Herstellung von Nocardicin A und anderen analogen Verbindungen eignen.

709841/0922 οζπχ-ιζ-- »λ

.A I i i i» O 2 S

Gegenstand der Erfindung sind neue substituierte Phenylessigsäureverbindungen mit einer geschützten Aminogruppe und/oder einer geschützten Carboxygruppe, deren Schutzgruppen unter milden Heaktionsbedingungen leicht eliminiert werden können. Mit der erfolgreichen Synthese der erfindungsgeir/ißen neuen substituierten Phenylessigsaureverbindungcn ist es zum ersten Mal möglich, Nocardicin A auch durch chemische Synthese herzustellen zusätzlich zu dem bereits beschriebenen fermentativen Verfahren.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue substituierte Phenylessigsäureverbindungen anzugeben, die sich als Ausgangs-Acylierungsmittel für die Herstellung von 3-Acylamino-2-acetidinonverbindungen, insbesondere von Nocardicin A, eignen. Ziel der Erfindung ist es ferner, Verfahren zur Herstellung dieser neuen substituierten Phenylessigsäureverbindungen zu entwickeln. -

Gegenstand der Erfindung sind neue substituierte Phenylessigsäureverbindungen, die als Ausgangs-Acylierungsmittel für die Herstellung von 3-Acylamino-2-acetidinonverbindungen, insbesondere von Nocardicin A, verwendet werden können.

Die den Gegenstand der Erfindung bildenden substituierten Phenylessigsäureverbindungen sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

worin bedeuten:

ORIGINAL INSPECTED 709841/0922

i < \ '■> b I S

fi Wasserstoff oder geschütztes Carboxy,

R Wasserstoff oder geschütztes Amino, mit der Maßgabe, daß dann, wenn R V/asserstoff ist,

2 2

R geschütztes Amino darstellt, und dann, wenn R

1
Wasserstoff ist, R geschütztes Carboxy darstellt,

Br Oxo, Hydroxyimino oder geschütztes Hydroxyimino, R Wasserstoff oder Halogen und
m . eine ganze Zahl von 1 bis 3.

Me den Gegenstand der Erfindung bildenden neuen substituierten Phenylessigsäureverbindungen der oben angegebenen allgemeinsn Formel I können nach einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildenden Verfahren hergestellt werden, die durch die folgenden Reaktionsschemata dargestellt werden tonnen:

1.) Verfahren Λ

Oxidation

RWai^OfVCOCOOH

R²

1 2
worin R , R und m jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben.

ORIGINAL INSPECTED * 7 0 9 8 4 1/0922

2.) Verfahren 2

HO-NH₂

R^CH(CH-) 0-£- VCOCOOH ι Zm \ /

R¹CH

C-COCH

N 0 H

1 α
worm R , R tind m jeweils die oben angegebenen Bedeutungen

haben.

3.) Verfahren 3

R^-OH

noh

i 2
worin R , R und m jeweils die oben angegebenen Bedeutungen

haben und Rr Acyl bedeutet. 4.) Verfahren 4-

Halogen ie-

rungsmittel

709841./0922

ORIGINAL INSPECTED

_{(Ι )}

27U628 •Λ.

1 2
worin R , R und m Jeweils die oben angegebenen Bedeutungen

4
haben und R_e Halogen bedeutet.

Die vorstehend angegebenen allgemeinen Definitionen und bevorzugte Beispiele dafür werden nachfolgend näher erläutert:

1'2 Ges^cJ2Ü_tz_te^ Carboxy für R _

Bevorzugte Beispiele für geschütztes Carboxy sind z.B. Ester, wie Silylester, aliphatische Ester und Ester, die eine aromatische oder eine heterocyclische Gruppe enthalten. Zu geeigneten Silylestern gehören Trialkylsilylester (z.B. Trimethylsilyl-, Triäthylsilylester und dgl.), Halogenalkylsilylester (z.B. Chlordimethylsilyl-, Dichlormethylsilylester und dgl.), Trihalogensilylester (z.B. Trichlorsilylester und dgl.), Alkylalkoxysilylester (z.B. Methyldiäthoxysilylester und dgl.), Trialkoxysilylester (z.B. Tris-(2-chloräthoxy)silylester und dgl.) und dgl.

Zu geeigneten aliphatischen Estern gehören Alkylester (z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butylestor und dgl.), Cycloalkylester (z.B. Cyclopentyl-, Cyclohexylester und dgl.) und dgl.

Zu geeigneten Estern, die eine aromatische Gruppe enthalten, gehören z.B. Arylester (z.B. Phenyl-, Tolyl-, Xyiylester und dgl.), Aralkylester (z.B. Benzyl-, Phenäthylester und dgl.), Aryloxyalkylester (z.B. Phenoxymethyl-, Phenoxyäthyl-Ester und dgl.), Aroylalkylester (z.B. Phenacyl-, Toluoyläthyl-, ester und dgl.) und dgl.

Zu geeigneten Estern, die eine heterocyclische Gruppe enthalten, gehören heterocyclische Ester, heterocyclische Alkylester und dgl., in denen der geeignete heterocyclische Ester eine gesättigte oder ungesättigte, monocyclische oder kondensierte^ 3- bis 10-gliedrige heterocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Heteroatomen, wie z.B. Sauerstoff-, Schwefel- und

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•43.

Stickstoffatomen umfaßt (wie z.B. Pyridyl-, Piperidinyl-, 2-Pyridon-1-yl-, Tetrahydropyranyl-, Chinolyl-, Pyrazolylester und dgl.) und dgl.,und zu geeigneten heterocyclischen Alkylestern gehören z.B. die oben genannten, durch eine heterocyclische Gruppe substituierten Alkylester (wie z.B. Fyridylmethyl-, Furfuryl-, 4—Lleiihylpiperazinouth.ylester und dgl.) und dgl.

In den Silylestern, den aliphatischen Estern und den eine aromatische oder heterocyclische Gruppe enthaltenden Estern, wie sie oben erwähnt sind, können die Reste dieser Ester ge- -gebenenfalls einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie z.B. Alkyl (wie Methyl-, A'thyl und dgl.), Cycloalkyl (wie Cyclopropyl, Cyclohexyl und dgl.), Alkoxy (wie Methoxy, Äthoxy und dgl.), Alkanoyloxy (wie Acetoxy und dgl.), Alkylthio (wie Methylthio und dgl.), Halogen (wie Chlor und dgl.), Cyano, Nitro und dgl. Beispiele für solche substituierten Ester können sein Mono(Di- oder Tri)halogenalkyles.ter (z.B. Chlormethyl-, Bromäthyl-, Dichlormethyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, 2,2,2-Tribromäthyl-, 2,2,2-Trifluoräthylester und dgl.), Cyanoalkylester (z.B. Cyanomethyl-, Cyanoäthylester und dgl.), cycloalkylsubstituierte Alkylester (z.B. 1-Cyclopropyläthylester und dgl.), Mono(Di-, Tri-, Tetra- oder Penta)halogenphonylester (z.B. 4—Chlorphenyl-, 3,5-Dibrompbenyl-, 2,4,5-Trichlorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, Pentachlorphenylester und dgl.) und dgl.

2.) Geschütztes Amino für

Bevorzugte Beispiele für geschütztes Amino können z.B. sein eine Acylaisinogruppe, z.B. substituiertes oder unsubstituiertes Alkoxycarbonylamino (z.B. Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyi-, Propoj^ycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert.-Butorcycarbonyl-, Chlormethoxycarbonyl-, Bromäthoxycarbonyl-,

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27U628 •<ft.

Tribrοmäthoxycarbonyl-, Trichloräthoxycarbonylamino und dgl.), substituiertes oder unsubstituiertes Aralkoxycarbonylamino (z.B. Benzyloxycarbonyl-, Phenäthyloxycarbonyl-, Diphenylmethoxycarbonyl-, Nitrobenzyloxycarbonyl-, Brombenzyloxycarbonyl-, Methoxybenz.yloxycarbonyl-, Dinitrobenzyloxycarbonvlaninc und dgl.) oder halogeniertes Alkanoylamino (z.B. Trifluoracetylamino und dgl.); substituiertes oder unsubstituiertes Aralkylaiaino (z.B. Benzyl-, Diphcnylmethyl-, Trityl-, Brombenzyl-, Nitrobenzylamino und dgl.); substituiertes oder unsubstituiertes Arylthioamino (z.B. Phenylthio-, Nitrophenylthio-, Dinitrophenylthioamino und dgl.); substituiertes oder unsubstituiertes Alkylidenaraino (z.B. Äthyliden-, Isopropyliden-, 2-Carboxyisopropylidenamino und dgl.) oder sein tautomeres 1-Alkenylamino (z.B. 2~Methoxycarbonyl-1-methylvinylainino und dgl.); Aralkylidenamino (z.B. Benzyliden-, Salicylidenamino und dgl.) und dgl.

Unter den oben genannten geschützten Aminogruppen ist die Acylaminogruppe bevorzugt und besonders bevorzugte Acylaminogruppen sind substituierte oder unsubstituierte Aralkoxycarbonylaminogruppen, wie sie insbesondere beispielhaft oben angegeben worden sind, und die am meisten bevorzugte geschützte Aminogruppe ist z.B. Alkoxycarbo^/laraino (wie tert.-Butoxycarbonylamino und dgl.).

3.) Ge_schü_fcz_te_s Hydr2xj_imino_für_R_ ι

Bevorzugte Beispiele für geschütztes Hydroxyimino sind z.B. Acyl-

oxyimino, wie Alkanoyl oxy imino (z.B. Acetoxyimino, Propxonyloxyimino, Isopropionyloxyimino, Butyryloxyimino, Pentanoyloxyimino und dgl.), Halogenalkanoyloxyimino (z.B. Chloracetoxyimino, Di-chloracetoxyimino, Tri-chloracetoxyimino, Bromacetoxyimino, Trifluoracetoxyimino, Di-chlorpropionyloxy-

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27U628

imino und dgl.), substituiertes oder unsubstituiertes Aroyloxyimino (z.B. Benzoyloxyimino, Toluoylor-^yimino, Xyloyloxyimino, Naphthoyloxyimino, 4-Nitrobenzoyloxyimino, 4—Methoxybenzoyloxyimino, 2,4-,6-Trichlorbenzoyl oxyimino und dgl.) und dgl. . .

Bevorzugte Beisüiele für Acyl für R^ können sein :;er Acvirest des oben für geschütztes Hydroxyimino für R erwähnten Acyloxyimino.

4.) Halogen für R und R_

4
Bevorzugte Beispiele fixe R können sein Fluor, Chlor, Brom und Jod, wobei Chlor besonders bevorzugt ist.

Nachfolgend werden die erfindungsgemäßen Verfahren zur Herßtellung der erfindungsgemäßen Verbindungen näher erläutert.

1.) VerfaHren 1

Dieses Verfahren betrifft die Herstellung der Verbindung I

1
durch Oxydation der Verbindung II mit einem Oxydationsmittel

Bei dem bei dieser Reaktion zu verwendenden Oxydationsmittel handelt es sich um ein konventionelles Oxydationsmittel, das eine Acetylgruppe zu der entsprechenden Oxalogruppe oxydieren kann; bevorzugte Beispiele für solche Oxydations-¹ mittel sind Selendioxid, Permanganat, wie Kaliumpermanganat und dgl., eine Kombination aus einem Nitrit, wie Natriumnitrit, und einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure und dgl.

Die Oxydation wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Äther, Benzol, Pyridin, Dioxan oder in irgendeinem

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I ι i U ο i 3

anderen konventionellen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, oder in einer beliebigen Mischung davon, durchgeführt und die Umsetzung wird vorzugsweise bei Umgebungstemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt.

2.) Verfahren 2

Dieses Verfahren betrifft die Herstellung der Verbindung I, durch Umsetzung di
einem Salz davon.

durch Umsetzung der Verbindung I mit Hydroxylamin oder

el

Zu geeigneten Hydroxylaminsalzen gehören ein anorganisches Säuresalz (z.B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat und dgl.) oder ein organisches Säuresalz (z.B. ein Formiat, Acetat, 2,2,2-Trifluoracetat, p-Toluolsulfonat und dgl.). In diesem Falle kann die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt v/erden. Beispiele für geeignete Basen können sein eine anorganische Base, wie ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid (z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Natriumbicarbonat und dgl.), ein Alkalimetallbicarbonat (z.B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat und dgl.), ein Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat (z.B. Natriumcarbonat, Calciumcarbonat und dgl.),ein Alkulimetallphosphat (z.B. Natriumdihydrogenphosphat, Kaliumdihydrogenphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat, Dikaliumh,ydrogenphosphat und dgl.), oder eine organische Base, wie z.B. ein Alkali-, metallalkylat (z.B. Natriummethylat, Kaliumäthylat und dgl.), ein Amin (z.B. Triäthylamin, Pyridin, Lutidin und dgl.).

Die Reaktion wird in der Regel auf konventionelle Weise durchgeführt. So wird beispielsweise die Reaktion vorzugsweise unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen und in einem konventionellen Lösungsmittel, das keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion hat, z.B. in Wasser, Methanol,

. 709841/0922 4PRIGfNAL INSPECTED

27 H628

Äthanol, Propanol, Ν,Ν-Dimethylformaniid oder einer belie bigen Mischung davon, durchgeführt.

^.) Verfahren 3

Dieses Verfahren betrifft die Herstellung der Verti ndunr; I

durch Umsetzung der Verbindung I, mit einer Carbonsäure der Formel Rr'-OH, worin R^ Acyl bedeutet, oder ihren reaktionsfähigen Derivaten.

■χ
Die Carbonsäure der Formel R/-OH umfaßt aliphatische und aromatische Carbonsäuren und bevorzugte Beispiele dafür sind diejenigen, welche den gleichen Acylrest aufweisen, wie oben bei der Erläuterung von geschützten Hydroxyimino für E angegeben.

Zu den reaktionsfähigen Derivaten dieser Carbonsäuren gehören z.B. konventionelle Derivate, wie Säurehalogenide (z.B. ein Säurechlorid, Säurebromid und dgl.), aktivierte Amide (z.B. Pyxazol, Imidazol und dgl.), aktivierte Ester (z.B. Cyanomethylester, Methoxymethylester und dgl.), Säureazide, Säureanhydride, gemischte Säureanhydride mit anderen Säuren einschließlich einer Carbonsäure, Kohlensäure, SuI-fonsäure, Phosphorsäure und dgl., und dgl.

Die Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Dichlormethan, Chloroform, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Xthylacetat, Diäthyläther, Benzol, Toluol, Pyridin, N₁N-Dimethylformamid und dgl. oder in einer beliebigen Miscluing davon durchgeführt.

Wenn bei dieser Reaktion eine freie Carbonsäure oder ein Salz davon verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegen-

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wart eines Kondensationsmittels durchgeführt, wie es üblicherweise in einer ähnlichen Reaktion verwendet wird. Die Reaktion wird in der Regel unter milden Bedingungen, beispielsweise unter Kühlen oder bei erhöhter Temperatur, durchgeführt.

4.) Verfahren 4-

Dieses Verfahren betrifft die Herstellung der Verbindung I, durch Ui

mittel.

durch Umsetzung der Verbindung I mit einem Halogenierung-

Bevorzugte Beispiele für geeignete Halogenierungsiiiittel können sein Halogen, wie Chlor, Brom und dgl., Unterhalogenige Säure oder Salze oder Ester davon, wie z.B. Unterchlorige Säure, Unterbromige Säure, Natriumhypochlorit, tert.-Butylhypochlorit und dgl.; N-Halogenamide, wie 1,3,5-Trichlorisocyanursäure, N-Bromacetamid, N-Jodacetamid, N-Bromsuccinamid, N-Chlorsuccinimid, N-Chlorphthalimid und dgl.; Kupfer(I)-halogenide, wie Kupfer(l)chlorid, Kupfer(I)broniid und dgl.; sowie Pyridiniumhydrobromidperbromid, Dioxandibromid und dgl. und dgl.

Die Reaktion v/ird in der Regel in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel, die in dieser Reaktion verwendet werden können, sind beliebige Lösungsmittel, v/elche die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen, z.B. Wasser, Methanol, Äthanol, Essigsäure, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Dioxan, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und dgl.

Bezüglich der Reaktionstemperatur besteht keine Beschränkung und die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur durchgeführt .

Om_INALmpmm 709841/0922

L / . ii o L σ

Nachfolgend v/erden die erfindungsgemäßen Ausgangsverbindungen und Zwischenprodukte davon näher erläutert.

Die erfindungsgemäßen Ausgangsverbindungen und Zwischenprodukte davon können durch die allgemeine Formel dargestellt werden:

II

"worin bedeuten:

R Wasserstoff, Halogen, Carboxy oder geschütztes Carboxy,

Rg" Wasserstoff, Amino oder geschütztes Amino und m eine ganze Zahl von 1 bis 3.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Ausgangsverbindungen und Zwischenprodukte davon wird nachfolgend näher erläutert,

Acetophenonverbindungen (II ), (Hv₁) und (II„) können jev/eils

el D C

nach den nachfolgend beschriebenen Herstellungsverfahren A, B und C hergestellt werden:

Herstellung A

K⁰CCH,) ♦ HO-f\ * HOOCCH (CH₂ )_m-0

\> 2'm I_n^-C-CH₃ ^₂ ^- j

»2 0

(ΠΙ) (IV)

ORIGINAL INSPECTED 709841/0922

/ U Ö i! 8

worin R und m Jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben.

a-Phthalimido-y-butyrolacton (Verbindung III), worin R Phthalimido und m die Zahl 2 bedeuten, kann nach dem im "Canadican J. Chem.", Band 36, Seiten 593 (1958), beschriebenen Verfahren hergestellt werden und dement sprechen! können die anderen α-geschützten Aminoluctone (Verbindung III),

2
worin R geschütztes Amino und m dieZahl 1 bis 3 bedeuten, in entsprechender Weise hergestellt werden. Ein Hydroxyacetophenon (IV) kann nach dem in "Org. Reactions", Band I, Seite 3^2, John Wiley & Sons, New York, beschriebenen Verfahren hergestellt werden und sie sind auch im Handel erhältlich.

Herstellunr B X-(CH₇) -X¹ (V)

HO

-CH,

H ³ ο

(IV)

X-(CH₂D_nO

C-CH.

Il -0

("O

worin X und X¹ jeweils Halogen und η eine ganze Zahl von 2 bis 4- bedeuten.

Herstellung C

NH ♦

("O

ORIGINAL !NSPECTED ·

709841/0922 °

'Si·-

ι *b

worin X und η jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Die anderen Acetophenonverbindungen (II ),(II{.) und (i I_n) können jeweils unter Anwendung der nachfolgend "beschriebenen Herstellungsverfahren ^, E und F hergestellt werden.

Herstellung D

:-CH₃ NH₂

) Entfernung der

Schutzgruppe des geschützten Amino ν

C-CH

II

worin R^ Wasserstoff, Carboxy oder geschütztes Carboxy "bedeutet und m die oben angegebenen Bedeutungen hat.

Herstellung E

NH₂

Schutz der AminogruDpe

-CH,

Il ³ 0

C-CH

O (Π.) '

worin R, und m jeweils die oben angegebenen Bedeutungen -

2
haben und R, ein anderes geschütztes Amino als Phthalimide

bedeutet.

709841/0922 OWQINAL INSPECTED

Herstellung F

Schutz der Carbonsüureerrunne ι

»V "I₁₁)

1 2

worin R geschütztes Carboxy bedeutet und R und in jeweils

C O-

die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Einzelheiten bezüglich der oben angegebenen Definitionen (wie z.B. Halogen, geschütztes Carboxy und geschütztes Amino) und bevorzugte Beispiele dafür sind die gleichen wie sie bei der Erläuterung der erfindungsgemaßen Verbindungen der Formel (I) angegeben worden sind.

Nachfolgend werden die Verfahren zur Herstellung der oben genannten Ausgangsverbindungen näher erläutert.

Herstellung A

Dieses Verfahren betrifft die Herstellung der Verbindung II durch Umsetzung der Verbindung III mit der Verbindung IV,

Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt, für die bevorzugte Beispiele die gleichen sind wie sie oben bei der Erläuterung des Verfahrens 2 angegeben worden sind. Diose Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt, für das bevorzugte Beispiele konventionelle Lösungsmittel sind, welche die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen, wie z.B. Dioxan, Bis-(2-methoxyäthyl)äther. Diese Reaktion wird vorzugsweise

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ORIGINAL INSPECTED

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27U628

"bei TJmgebungstenperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt.

Herstellung B

Dieses Verfahren betrifft die Herstellung der Verbindung I]_x durch Umsetzung der Verbindung IV mit der Verbindung V.

Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Ease durchgeführt, für die bevorzugte Beispiele die gleichen sand wie sie oben bei der Erläuterung des Verfahrens 2 angegeben worden sind. Diese Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Aceton, Methanol, Äthanol und dgl., unter milden Bedingungen, z.B. unter Kühlen oder bei erhöhter Temperatur, durchgeführt.

Herstellung C

Dieses Verfahren betrifft die Herstellung der Verbindung II durch Umsetzung der Verbindung II, mit Phthalimid oder einem Alkalimetallsalz davon.

Bevorzugte Beispiele für ein solches Alkalimetallsalz von Phthalimid können sein das Natriuinsaln, das Kaliumsglz und dgl. Diese Reaktion wird in der Regel in irgendeinem konventionellen Lösungsmittel, z.B. in Dimethylformamid, Methanol, Äthanol und dgl., durchgeführt. ,

Wenn in diesem Verfahren Phthalimid selbst verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, wie z.B. eines Alkylats, Hydrids oder Amids eines Alkalimetalls (wie Natriummethylat, Kaliumäthylat, Natriumhydrid, Natriumamid und dgl.) und dgl. durchgeführt.

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C

- ja -

2 / 1 4 b 2 S

Diese Reaktion v/ird in der Regel unter milden Bedingungen, z.B. unter Kühlen und bei erhöhter Temperatur, durchgeführt.

Herstellung D

Dieses Verfahren betrifft die Herste]lung der Verbindung II durch Entfernung der Phthaloylgrupne von Phthalimide» der Verbindung H_d·

Die Entfernung der Phthaloylgruppe erfolgt nach einem konventionellen Verfahren, beispielsweise durch Hydrolyse einschließlich Aminolyse, Hydrazinolyse und dgl.,oder nach irgendeinem anderen konventionellen Verfahren, z.B. eine Verfahrensfolge, die eine Iminohaiοgenierung, eine Iminoverätherung und eine Hydrolyse umfaßt.

In jedem der vorstehend angegebenen Verfahren werden geeignete Reagentien verwendet, für die nachfolgend einige Beispiele angegeben werden:

i) Für die Hydrolyse, welche hier die gleiche Bedeutung hat wie die Solvolyse und z.B. die Aminolyse, Hydrazinolyse und

dgjL.^umfaßt

Die Hydrolyse wird vorzugsv/eise in Gegenwart einer Base durchgeführt. Zu geeigneten Basen gehören eine anorganische Base, wie ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, -carbonat oder -bicarbonat (z.B. Natriumhydroxid, Kaliumcarbo-' nat, Natriunbicarbonat, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid und dgl.), Ammoniumhydroxid und dgl., eine organische Base, z.B. ein Alkylat oder Phenolat des oben angegebenen Metalls (wie Natriuiräthylat, Natriummethy1at, Lithiumphenolat und dgl.), ein Amin, z.B. ein Mono-, Di- oder Trialkylamin (wie Methylamin, Athylamin, Propylamin, Isopropylamin, -Butylamin, N,N-Dimethyl-1,3-propandiamin, Trimethylamin, Triäthyl-

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üb*a

- 1ST*

amin und dgl.), ein unsubstituiertes, mono- oder disubstituiertes Arylamin (z.B. Anilin, N-Methylanilin, N,N-Dimethylanilin und dgl.) oder eine heterocyclische Base (z.B. Pyrrolidin, Morpholin, N-Methylmorphclin, N-Methylpiperidin, Ν,Ν-Dimethylpiperazin, Pyridin und dgl.), Hydrazine (z.B. Hydrazin,' Meth.ylhydrazin, Äthylh.ydrar.in und dgl.), ein '.asisches Ionenaustnuncherharz und dgl.

Die Hydrolyse wird vorzugsweise unter Kühlen bis zu einer erhöhten Temperatur und in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Methanol, Äthanol, Propanol, Ν,Ν-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Benzol, Diäthyläther und dgl., durchgeführt.

ΐΙ Z£ £l Mehrstufenverfahren
Bei diesem Verfahren kann dann, wenn die geschützte Aminogruppe eine organische Carboxamidgruppe ist, die Carboxarnidbindung durch die nachfolgend beschriebene modifizierte Hydrolyse bevorzugt gespalten werden. Das heißt, die Verbindung II- wird zuerst einer Iminohalogenierung, einer Iminoverätherung und dann einer Hydrolyse unterworfen. Die erste und zweite Stufe dieses Verfahrens werden vorzugsweise unter ' wasserfreien Bedingungen bei ziemlich tiefer Tenperatur durchgeführt. Ein geeignetes Lösungsmittel für die Durchführung der ersten Stufe (d.h. der Iminohalogenierung) ist ein aprotisches Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Diäthyläther, Dioxan und dgl., und in der zweiten Stufe (d.h. bei der Iminoverätherung) werden in der Regel die gleichen Lösungsmittel verwendet wie in der oben genannten ersten Stufe. Diese beiden Stufen und die letzte Stufe (d.h. die Hydrolyse) v/erden vorzugsweise in einem 1-Chargen-Syste:.i durchgeführt.

Zu Beispielen für geeignete Iminohalogenierungsmittel gehören

■- -CtH* 709841/0922

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11 u b ι a

eine halogenierte Verbindung, z.B. eine Phosphorverbindung (wie Fhosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortribrcmid, Phosphorpentabromid, Phosphoroxychlorid und dgl.), Thionylchlorid, Phosgen und dgl.

Geeignete'.Iminoverätherungsmittel können sein ein Alkohol, wie z.B. ein Alkanol (wie Methanol, Äthanol, Propanol, I3opropanol, Butanol, tert.-Butylalkohol und dgl.) oder ein Alkoxyalkanol (wie Methoxyäthaiiol, Äthoxyäthanol und .-Tgl.), ein Thiol, z.B. ein Alkanthiol (wie Methanthiol, Jlthanthiol und dgl.), das Alkylat oder Thiolat eines Metalls, wie z.B. eines Alkalimetalls, eines Erdalkalimetalls (wie Natriumnethylat, Kaliumäthylat, Magnesiumäthylat, Lithiummethylat, Kaliummethanthiolat und dgl.) und dgl.

Das dabei erhaltene Reaktionsprodukt wird erforderlichenfalls auf konventionelle Weise hydrolysiert. Die Hydrolyse wird vorzugsweise bei Umgebungstemperatur oder unter Kühlen durch einfaches Mischen der Seaktionsmischung mit Wasser oder mit einem wasserhaltigen oder angefeuchteten organischen Lösungsmittel, wie Alkohol (z.B. Methanol, Äthanol und dgl.), Aceton und dgl., und, erforderlichenfalls, unter Zugabe einer Säure oder Base, wie oben beispielhaft angegeben, durchgeführt.

Herstellung E

Dieses Verfahren betrifft die Herstellung der Verbindung II-durch Einführung einer Schutzgruppe in die Aminofunktion der Verbindung IL.

Wie oben angegeben, vdrd diese Schutzgruppe in die Aminofunktion eingeführt, um eine unerwünschte Nebenreaktion zu verhindern, die bei der Acylierung der 3-Amino-2-acetidinonverbindung mit der Verbindung II als Acylierungsmittel bei der

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Herstellung der 3-Acylamino-2-acetidinonverbindung auftreten kann, und als Folge davon zur leichten Abspaltung dieser Schutzgruppe ohne jede Nebenraktion aus der Aminofunktion unter Bildung einer 3-Acylamino-2-acetidinonverbindung, die in der Acylgruppe eine freie Aminofunktion trügt, wie z.B. Nocardicin A, unter milden Reaktionsbedinrunren.

Die Schutzgruppe für Amino umfaßt organische Carbon-, »Sulfon- und Kohlensäuren, die in dem geschützten Amino aus der gleichen Schutzgruppe bestehen wie für das geschützte Amino für Rp der Verbindung I angegeben, und ihre reaktionsfähigen derivate, insbesondere eine aliphatische Carbonsäure, eine aromatische -Carbonsäure und die entsprechende SuIfonsäure und die entsprechenden Kohlensäuren und ihre reaktionsfähigen Derivate. Zu den reaktionsfähigen Derivaten gehören z.B. konventionelle Derivate, wie Säurehalogenide, aktivierte Amide, aktivierte Ester, Säureazide und dgl.

Wenn eine freie Säurefona eines solchen Schutzmittels verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt, wie es üblicherweise auf dem Gebiet der chemischen Synthese von Aminosäuren oder Peptiden verwendet ;vird.

Diese R_eaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, für die bevorzugte Beispiele die gleichen sind wie sie oben bei der Erläuterung des Verfahrens 2 angegeben worden sind, durchgeführt. Die Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Aceton, Methanol, Äthanol, Dicxan, Tetrahydrofuran, Ν,Ν-Dimethylformamid, Pyridin, Chloroform, Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylacetat oder einer Mischung davon, und unter milden Bedingungen, z.B. unter Kühlen oder bei etwas erhöhter Temperatur , durchgeführt.

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i i

Die auf diese V/eise in die Aminogruppe der Verbindung II eingeführte Schutzgruppe int die gleiche wie oben bei der Erläuterung für R der Verbindung I angegeben und bezüglich bevorzugter Beispiele für die Srihut^gmopo darf demgemäß auf diene Erläuterung verwiesen"werfen.

Kernteilung F

Dieses Verfahren betrifft die Herstellung der Verbindung H^ durch Einführung einer Schutzgruppe in die Carboxygruppe der Verbindung II_.

Die Schutzgruppe int selbstverständlich die gleiche wie der schützende Rest in dem geschützten Carboxy, wie er bei der Erläuterung von geschütztem Carboxy für R der Verbindung I angegeben v/orden ist.

Das schützende Mittel zur Einführung einer Schutzgruppe in die Carboxygruppe, das bei dieser Herstellung verwendet wird, umfaßt ein konventionelles Veresterungsnittel. Zu bevorzugten Beispielen für diese Veresterungsmittel gehören eine Halogenidverbindung, z.B. ein Alkylhelogenid (wie IJethyljodid, Äthylbromid, Athyljodid, Propylbromid und dgl.), ein Alkenyl- ode- Alkinylhalogenid (v;ie Allylbroraid, Pi-opinylbromid und dgl.); ein substituiertes Alkylhalogenid, z.B. ein Alkanoyloxyalkylhalogenid (wie Acetoxymethylchlorid, Acetoxyäthylchlorid, Acetoxypropylbromid und dgl.), ein ' Aroylalkylhalogenid (wie Phenacylbronid und dgl.), ein Aralkylhalogenid (wie Benzylchlorid, Phenäthylchlorid) und dgl·; ein Dialkylsulfat (-z.B. Dimethylsulfat, Diäth /lsulfat, JM-ropylsiilfat und dgl.); ein Alkylsulfonat (z.B. jVIethyübenzolsulfonat, Methyl-p-toluolsulfonat, Äthyl-^-brombenr.olaulfonat und dgl.); ein Halogenformiat, z.B. ein Alkylhalo-Genformiat (wie Methylchlorformiat, Äthylchlorformiat,

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- 33 -

Propylchlorformiat und del.), ein Alkenyl- oder Alkinylhalogenformiat (wie Allylchlorformint, Propinylchlorformiat und dgl.); ein Diazoalkan (wie Diazomethan, Diazoäth.M.n und dgl.) und

eine Hydroxy verbindung, wie z.B. ein Alkohol, bc^jis.'i olswei .-;·: ein Alkanol (wie Methanol, Ethanol, rropariol, .".--'^h '■. oräthanol, ^^,P-Trichloräthanol, Butrmol, 1-CycLortoji.· 1 ■ ä-thancl und dgl.), ein Cycloalkanol (wie Cyclopropane!, Cyclopentanol, Cyclohexanol, Borneol, Adamant; anol un;¹ cl^l.) und ein Aralkanol (wie Benzylalkohol, Diphenylmethanol, Phenäthylalkohol und dgl.); und dgl.

Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, für die bevorzugte Beispiele die gleichen sind wie sie oben bei der Erläuterung des Verfahrens 2 angegeben worden sind, durchgeführt.

Wenn die Hydroxylverbindung als Veresterungsmittel verwendet wird, vfird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt, wie es üblicherweise bei einer Veresterungsreaktion verwendet wird, einschließlich eines Dehydratationsmittels, wie z.B. einer Säure (wie Chlorwasserstoff säure, Schwefelsäure und dgl.), wie z.ü. N₁N¹-Dicyclohe>:ylcarbodiimid, IT-Cyclohexyl-N'-mor!>holino:lth.··.'].-carbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-C^--diäthylaninocv/clohexyl)-carbodiimid, Ν,Ν'-Diäthylcarbodiiinid, N,N'-Diisoprop,ylcarbodiimid, N-Äthyl-N¹ -(3-dinethylaminopropyl)carbodiirnid, N,N'-Carbonyl-bis-(2-methylimidazol), Pentamethylenketen-N~cyclohe:-:yliiain, Diphenylketen-N-cyclohexyliinin, Alkoxyacetylen, 1-Alko^-1-chloräthylen, G-ChIOr-I-(^t--chlorbenzolsulfonyloxy)-1H-benzotriazol, Trialkylphosrhit, Äth;.'lpolyphosphat, Isopropylpolyphosphat, Phosphoroxychloiid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Triphenyl-

709841/0922 ORiGlNAL /NSPECTEO

- 34 -

phosphin, 2-Äthyl-7-hydro;:ybenzisoxazoliumsalz, 2-Äthyl-5-(m-sulfophenyl)isoxazoliuir₁hydroxid, (Chlormethylen)-dime thylamnoniurachlorid, 2,2,4-, 4-, 6,6-Hexachlor-1,3 , 5,2,4-, 6-triazatriphosphorin, oder in Gegenwart einen ger.i.sohten Kondencationcmittoln, wie z.B. Triphonylpho.<:■;:hin und einen Tetrahalof'enkohlen-stofr (v/ie Tetrachlorkohl iiijbo;\", Tetrr.-broml-rohlenntoff und dgl.) oder einem Unionen (v/ie Chlor, Brom und dgl.) und dgl.

Die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt.

AufS2^ajL*H¹¹Jj §.^eB. Ra£ema_fcs_in die £>pjfc±^ch_en Antit>oden Selbstverständlich fallen unter die erfindungsgemäßen substituierten Phenylessigsäureverbindungen der Formel I, die geschütztes Carboxy für R und eine geschützte Amino-

funktion R in den endständigen asymmetrischen Kohlenstoffatomen tragen, auch die optischen Isomeren, d.h. die d-, 1- und dl-Isomeren, und es ist selbstverständlich, daß die Konfiguration an diesem asymmetrischen Kohlenstoffatom des wertvollen Antibiotikums Nocardicin A in der d-Konfiguration vorliegt. Deshalb ist es für die synthetische Herstellung von Nocardicin A wichtig, die optisch aktive substituierte Fhenylessigsäureverbindung, insbesondere die Verbindung der Formel herzustellen

NHB²

(IB)

7 0 9841/0922

- 25 -

I I ί k ο ί 8

1 2
worin B und B jeweils eine Schutzgruppe bedeuten, welche das Acylierungsmittel für die Synthese von Nocardicin A darstellt.

Obgleich die Aufspaltung der Verbindung IB selbrt in die optischen Antipoden unter Anwendung einer, kcr.vci'.ione'Jon Verfahrens, beispielsweise durch ensynritd ::hc c,rr cho¹"^.: n Umsetzung des Raccmats von lB^erzieli: v/ercen i:;;i"in, i:;i or: viel zweckmäßiger und bevorzugt, die.se Aufs:r:ltun'; in dio optischen Antipoden vor der oxydativen HersOellung der Verbindung I₀ nach dem Verfahren 1 durchzuführen. Das für diesen Zweck bevorzugte Aufspaltungsverfahrcn wird nachfolgend näher erläutert.

Ein optisch aktives Isomeres der als Ausgannsverbindung

1 12 verwendeten Acetophenonverbindung II , worin R und Π beide eine andere Bedeutung als die von Wasserstoff haben, kann zweckmäßig hergestellt werden, indem man zuerst auf chemischem oder enzymatischem Wege ein Racemat der entsprechenden Amino- und/oder Carboxy-acetophenonverbindung

(HC)

1 2

worin R Carboxy oder geschütztes Carboxy und R Amino c c

oder geschütztes Amino bedeuten, in die optischen Antipoden aufspaltet und dann erforderlichenfalls die Carbo y- und/oder Aminofunktion des dabei erhaltenen optisch aktiven Isomeren der Verbindung HC jeweils schützt unter Anwendung der vorstehend erläuterton Herstellungsverfahren E und/oder F.

Otf/_G//V 709841/0922

- 26 -

27U628

Die chemische Aufspaltung in die optischen Antipoden wird in der Regel auf an sich bekannte, konventionelle V/eise durchgeführt, beispielsweise

i) durch Umsetzung der raceinischen Verbindung der Formel IIC mit einer- optisch aktiven Säure oder Base zur Herstellung der entsprechenden diastereoisoneren Salze, ii) durch Aufspaltung derselben in zwei diastereoisoncrc Salze nach einem konventionellen Verfahren, beisrieisv/eioe durch fraktionierte Umkristallisation, und dann iii) durch anschließende Umwandlung des Salzes in den jeweiligen Antipoden der Verbindung IIC auf übliche V/eise.

Die enzymaitsche Aufspaltung in die optischen Antipoden wird auf übliche Weise durchgeführt, beispielsweise durch Inkubieren des Racemats in Gegenwart eines Enzyms, wie Acylase oder seines Enzympräparats einschließlich des mikrobiellen Präparats und dgl..,und anschließendes Isolieren des gewünschten optisch aktiven Isomeren aus dem inkubierton Gemisch auf konventionelle Weise.

Bevorzugte Beispiele für ein Enzym, das in diesem Verfahren verwendet v/erden kann, sind z.B. eine Acylase, v;ie Takadianterse (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Sankyo Co., Ltd.) und dgl.

Wie oben angegeben, eignen sich die erfindungsgemüßen substituierten Phenylessigsäureverbindungen der Formel I als» Ausgancs-Acylierungsmittel für die Herstellung von 3-Acylamino-2-acetidinon, insbesondere Nocardicin A, aus 3-Amino-2-acetidinon und diesbezüglich werden nachfolgend nähere Erläuterungen gegeben.

Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können im Hinblick auf das Ausgangs-Acylierungsmittel, das sich

709841/0922

Tür die Herstellung von Nocardicin Λ eignet, zur Erleichterung der nachfolgenden Erklärung in zwei Typen von Verbindungen unterteilt werden:

2 0

NIIIT

B¹OOC-CHCCH₂) 2'⁰^O

worin B , B und B^ jeweils Schutzgruppen, v/ie oben angegeben, bedeuten.

Die Grundverfahren zur Synthese von Nocardicin A durch Acylierung einer 3-Amino-2-acetidinonverbindung der Formel VI werden durch das nachfolgende Reaktionsschema dargestellt:

1.) Herstellung unter Verwendung einer Verbindung des T;pp als Acylierungsmittel:

B¹00C-ci(CH₂)₂0-/~\c-C00H ♦ NH

r ο o^-n-ch-/ y

COOII

. (VI)

Stufe 1 i Acylierung

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NHB

NHB

N-CH-^ ^λ>-0Η

. I \= COOH

Stufe ? Eliminie^unp; der f»chiitzgrur>T>e

C-CONH-

II

COOH

,Stufe

Eliminierung der Schutzgruppe (B²)

HOOC- CH (CH₂ )₂°-\ /ΐ-CONH

NH.

ÜH

Stufe COOH
HONFL

HOOC-CII(CIl₀) _O0

I ^{2 2} \=/ Il

C-CONH-

NH.

NOH

COOH

(Nocardicin A) Fußnote *: D-Konfiguration

7098A1/O922

7K628

2.) Herstellung unter Verwendung einer Verbindung des Typs (^) als Acylierungsmittel:

B¹OOC-CH(CH, NHB*

-COOH + H₉N

COOH CVI)

Stufe 1 Acylierung

B¹OOC- CH (CH₉) _?0-/~V C- CONH-

NHB'

COOH

Stufe 2 gru^pen (B¹; und

HOOC-CH (CH₂) 2°-\V C-CONH NHB² NOH

OH

COOH

Stufe Eliminierung der Schutzgruppe (B )

HOOC-CH(CIL)₉O-/

I ^{2 2} N=

C
I

NH

C-CONH-,

Il I NOH J^K>

OH

COOH

(Nocardicin Λ)

Fußnote*: D-Konfiguration

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- 2SJ * -

271462a

Allgemeingesagt ist das Verfahren zur Herstellung von anti· biotisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel

HOOC - CH (CH₉)₉0-f ^ -C - CONH

VII

N-CH-Y COOH

worin X H oder Cl, Z ein Oxo-Sauerstoffatom =0 oder die Hydroximinogruppe =NOH und Y der unsubstituierte oder ein gegebenenfalls- substituierter Phenylrest oder ein heterocyclicher Rest ist, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

—N-CH-Y VIII

0 COOH

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

B¹OOC-CH(CH₉ )pÖ -(. V C-COOH

I ' H-⁷ I ix

NHB„

worin Z¹. die gleiche Bedeutung wie Z hat oder die geschützte Hydroximinogruppe ^eNOB^ ist, acyliert wird und in der erhaltenen Verbindung die Schutzgruppen B₁, B₂ und B, abgespalten werden und gegebenenfalls die Oxogruppe Z in die Hydroximinogruppe "NOH oder die Hydroximinogruppe in die Oxogruppe ura gewandelt wird. Β«., Β« und B, haben dabei die vorstehend angegebene Bedeutung. Geeignete heterocyclische Reste Y sind dabei

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- 29 Ji -

.y^. 27U628

3- bis 10-gliedrige monocyclische oder kondensierte heterocyclische Gruppen mit einem oder mehreren Heteroatomen aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel (wie der Rest von Aziridin, Acetidin, Pyrrol, 2H-Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Pyridin, Pyrazin, Piperidin, Piperazin, Pyrimidin, Pyridazin, Triazol, Thiazolin, Triazin, Pyrrolidin, Imidazolidin, Oxiran, Purom, Pyran, Thiophen, Morpholin, Furazan, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Thiadiazol, Oxadiazol, Indol, 3H-Indol, Isoindol, Indolizin, 1H-Indazol, Purin, Benzimidazol, Benzotriazol, Chinolin, Isochinolin, Naphthyridin, Chinoxalin, Chinazolin, Benzofuran, Chromen, Isobenzofuran, Benzothiophen, Xanthen, Benzoxazol, Benzisoxazol, Benzothiazol).

In dem wie oben angegebenen Rest Y kann der Phenylrest B und der heterocyclische Rest einen oder mehrere geeignete Substituervten aufweisen, wie z.B. Alkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert.-Pentyl und dgl.), Alkenyl (wie Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, Isopropenyl, Butenyl und dgl.), Aryl (wie Phenyl, Tolyl, XyIyI, Mesityl, Naphthyl, Methylnaphthyl und dgl.), Mono- oder Dialkylamino (wie Methylamino, Äthylamino, Isopropylamino, Butylamino, Dimethylamine, Diäthylamino und dgl.), Arylamino (wie Anilino, Toluidino, Xylidino, Naphthylamino und dgl.), Aralkylamino (wie Benzylamino, Phenäthylamino, Diphenylmethyiamino und dgl.), Alkoxy (wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Neopentyloxy und dgl.)» Aryloxy (wie Phenoxy, Tolyloxy, Xylyloxy, Naphthoxy und dgl.), Aralkoxy (wie Benzyloxy, Phenäthyloxy, Phenylpropoxy, Phenylbutoxy, Diphenylmethoxy und dgl.),

Alkylthio (wie Methylthio, Äthylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, Pentylthio, Isopontylthio, Neopentylthio und dgl.), Ar;-lthio (wie Phenylthio, Tolylthio, Xylylthio, Naphthylthio und dgl.), Aralkylthio (wic Benzylthio, Phenäthylthio, Phenylpropylthio, Phenylbutylthio, Diphenylnethylthio und dgl.), Alkansulfonamido (wie Mesylamino, Äthansulfonamido, Propansulfonamido und dgl·), Alkanoylamino (wie Formylamino, Acetylamino, PropionylaminO| Butyrylamino, Isobutyrylaraino und dgl.), Carbamoyl,

7098*1/0922

N-Alkylcarbainoyl (wie N-Methylcarbamoyl, N-Äthylcarbamoyl, N-Propylcarbamoyl, N-Isopropylcarbamoyl, N-Butylcarbamoyl, N-Isobutylcarbamoyl und dgl.), Carbazoyl, ΪΤ-Alkylcarbazoyl (wie N-Methylcarbazoyl, N-Äthylcarbazoyl, N-Propylcarbazoyl, N-Isopropylcarbazoyl und dgl.), Alkoxyimino (wie Methoxyimino, Äth oxy imino, Propoxyiniino und dgl.)» Hydroxy, Hydroxyimino, Carboxy, Nitro, Halogen, SuIfο ,-Cyano, Mercapto, Amino, Imino und Kombinationen davon.

Die Alkan- und Arenreste der oben genannten Substituenten können außerdem eine oder mehrere geeignete funktionelle Gruppen aufweisen, wie z.B. Amino, Mono- oder Dialkylamino (Methylamino, A'thylamino, Propylamino, Isopropylamino, Dimethylamino, Diäthylamino und dgl.), Hydroxy, Carboxy, \ Nitro, Halogen-, SuIfο, Cyano und dgl. Die Amino-, Imino-, Hydroxy-, Hydroxyimino-, Mercapto- und Carboxygruppe in diesen Substituents, _t wie sie oben erwähnt sind, kann durch konventionelle Schutzgruppen geschützt sein·

Geeignete Beispiele für derartige Amino- und Imino-Schutzgruppen sind: substituiertes oder unsubstituiertes Alkoxycarbonyl (wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propc:cycarbonyl, Buto>^ycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Chlormethoxycarbonyl, Bromäthoxycarbonyl, Tribromäthoxycarbonyl, Trichloräthoxycarbonyl und dgl.), substituiertes oder unsubstituiertes Aralkox^'carbonyl (v/ie Beniwloxycarbonyl, Phenathylo:^ycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, Nitrobenzyloxycarbonyl, Brombenzyloxycarbonyl, Methoxybenzylozycarbon.vl, Dinitrobenzyloxycarbonyl und dgl.), h-dogeniertes Alkano.vl (wie Trifluoracetyl und dgl.), substituiertes oder unsubstituiertes Aralkyl (wie Benzyl, Diphenylmethyl, Trityl, Brombenzyl, Nitrobenzyl und dgl.), substituiertes oder unsubstituier-Tes Arylthio (wie Phenylthio, Nitrophenylthio, Dinitrophenylthio und dgl.), substituiertes oder unsubstituiertes Alkyliden (wie Äthylen, Isopropyliden, 2-Carboxyisopropyliden und dgl.) oder sein tautomeres 1-Alkenyl (wie 2-Methoxycarbonyl-i-methylvinyl und dgl.), Aralkyliden (wie Bensyliden, Salicyliden und dgl.) und dgl.

709841/0922

- .29 *-

Geeignete Beispiele für die Hydroxy-, Hydroxyimino- und Mercapto-Schutzgruppen sind die gleichen, wie sie oben für die Amino- und Imino-Schutzgruppen angegeben worden sind, sowie zusätzlich: substituiertes oder unsubstituiertes Alkanoyl (wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Bromacetyl, Dichloracetyl, Trifluoracetyl und dgl.), substituiertes oder unsubstituiertes Aroyl (v;ie Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, Nitrobenzoyl, Brombenzoyl, Salicyloyl und dr?l.), Aroylnethyl (wie Phenacyl und dgl.) und dgl.

Geeignete Beispiele für die Carboxy-Schutzgruppe sind ein Eßter, wie z.B. ein Silylester, ein aliphntischer Ester, Ester, die eine aromatische oder eine heterocyclische Gruppe enthalten, Ester mit einer N-Hydroxyverbindung und konkrete Beispiele dafür sind die gleichen, wie sie oben bei der Erläuterung des Esters der Verbindung (I) und dgl. angegeben worden sind.

Die an sich bekannten Reaktionsbedingungen sind z.B. in der

deutschen Patentschrift (Patentanmeldung P 26 45 085.1

insbesondere S. 59-61, 66-67 und 74-75 beschrieben.

709841/0922

Was die verfügbaren Arbeitsbeispiele anbetrifft, so sei bemerkt, daß die Verbindung vom Typ ® als Ausgangs-Acylierungsciittel für die Herstellung von Nocardicin A aus den nachfolgend angegebenen Gründen zweckmäßiger ist als die Verbindung vom Typ @ :

a) Bei dem Verfahren, in dem die Verbindung vom Typ (2) verwendet wird, kann die Reaktion ablaufen unter gleichzeitiger geometrischer Isomerisierung des a-Hydroxyiminorestes der 3-Acylgruppe in dem Verfahren zur Eliminierung (Stufe 1) der Schutzgruppen an Carboxy und Hydroxyimino (d.h. B und B^p) aufgrund der Tatsache, daß die Reaktion in dieser Stufe unter ziemlich.strengen Bedingungen, z.B. in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumhydroxid, oder einer starken Saure, wie Chlorwasserstoffsäure, durchgeführt werden muß, um die Schutzgruppen (d.h. B und B^) in ausreichendem Maße zu eliminieren.

Proportional zu einer solchen Isomerisierung nehmen nicht nur die Ausbeute und Reinheit von Nocardicin A ab, sondern die Reinigung von Nocardicin A wird auch schwierig.

b) Andererseits erfolgt bei dem Verfahren, bei dem die Verbindung vom Typ Q) verwendet wird, die Bildung der Hydroxyiminofunktion in der letzten Stufe, d.h. die Hydroxyiminofunktion wird direkt gebildet«, und daher treten die oben erwähnten Schwierigkeiten nicht auf.

Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I eignet sich auch als Ausgangs-Acylierungsmittel für die Herstellung der nachfolgend angegebenen Verbindungen, die neue synthetische Antibiotika darstellen, neben Nocardicin A:

7098A 1/09 22

,,₀

NH₂

NOH 0

COOH

HOOC-

I
NH.

:-CONH-

Cl' NOH ₍

N-CH I COOH

HOOC-CH(CH₂)₂0-NH,

A-CO CONH—r--

COOH

COOH

Wert der MIC (minimalen Inhibierungskonzentration), bestimmt nach einem konventionellen Verfahren

Verbindung

Pseudomonas
aeruginosa
10490

Escherichia coli 50

Escherichia coli

0.5

25

1.6

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

ORIGINAL INSPECTED

709841/09 2 2

Ii ί 4028

Beispiel 1

17,6 g Methyl-D,L-2-tert.-butoxycarbonylamino-4-(4-acetylphenoxy)butyrat wurden in 75 ml Pyridin gelöst. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 9,4-3 g Selendioxid bei 80 bis 85°C im Verlaufe von 30 Minuten zugegeben. Nach 3-stündicem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde das Pyridin unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgeinisch abdestilliert und der Rückstand wurde in einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die dabei erhaltene wäßrige Lösung wurde nacheinander mit 100 ml und 50 nil Diäthyläther gewaschen. Nach dem Einstellen des pH-'.7ertes auf 3 bis 4 mit 2 η Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösunft gewascnen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Diese Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und dann wurde das Äthylacetat aus dem Filtrat unter vermindertem Druck abdestilliert. Der dabei erhaltene ölige Rückstand (21 g) wurde mit Diisopropyläther kristallisiert und nachbehandelt, wobei man 11,7 g D,L-4~O-tert.-Butoxycarbonylamino^-methoxycarbonylpropoxy)phenylglyoxylsäure, F. 100 bis 102°C (Zers.), erhielt.

Beispiel 2

0,70 g Methyl-D-2-tert.-butoxycarbonylamino-4-(4-acetylphenoxy)butyrat und 0,50 g Selendioxid wurden auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 1 in 4 ml Pyridin behandelt,' wobei man 0,65 g D-4—(3-tert.-Butoxycarbonylamino-J-methoxycarbonylpropoxy)phenylglyoxylsäure erhielt. NMR-Sepktrum: (interner Standard: Tetramethylsilan)

oppm	(CDCl3) :	q)
2.32	(2H1	B)
3.77	(3H1

. 709841/0922

ORIGINAL !NSPECtED

Α) i7U628

4.17

4.52 (1H,m)

7.54 (4H,A3-q,J=9Hz)

Beispiel 3

3,40 β 4-liethylbenzyl-D,L-2-tert.-butoxycarbonylaniino)-^zi— (4-acetylphencxy)butyrat wurden in 15 ml Pyridin gelöst. Bei 85°C wurden im Verlaufe von etwa 45 Minuten 1,41 g Selendioxid zugegeben. Nach 4,5-stündigem Rühren bei 85 bis 90°C wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedanpft und der Rückstand wurde in einer 5 %igen wäßrigen Natriumbicarboriatlösung gewaschen. Die dabei erhaltene wäßrige Lösung wurde filtriert und das Filtrat wurde mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 3»40 g 4-[3-tert.-Butoxycarbonylamino-3-(4-methoxybenzyloxycarbonyl)propoxy]phenylglyoxylsäure erhielt.
IR-Spektrum:

>?cm" (flüssiger FiInD: 3350, 1740, 1710, 1670 K. M. R,-Spektrum

(interner Standard : Tetramethylsilan )

6ppm	(CDCl5) :
1.47	(5H,s)
2.29	(2H,m)
5.80	(5H,s)
4.15	(1H,t,J=7Hz)
4.55	(1H,d,J=8Hz)
5,15	(1H,s)
5.45	(iH,m)
6.76	^8.20(8H,m)
8.68	(IH,breit d)

709841/0922

27 U628

Beispiel 4

Zu 10 ml einer Pyridinlösung, die 2,0 g 4~Methoxybenzyl- -(4—acetylphenoxy)-2-tert .-butoxycarbonylaminobutyrat

enthielt, v/urden bei 80 bis 85°C im Verlaufe-von etwa 20 Minuten 0,880 g Selendioxid zugegeben. Nach 4,5-3tundigem Rühren bei 85°C wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wurde eine 5 %ige wäßrige Natriumbicarbonatlösung zugegeben und dann wurde die wäßrige Lösung durch Dekantieren abgetrennt. Die wäßrige Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gev/aschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus der obigen Lösung unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 2,20 g D-4-[3-tert.-Butoxycarbonylamino-3-(4--methoxybenzyloxycarbonyl)propoxy]phenylglyoxylsäure erhielt. IR-Spektrum.

Vcm" (flüssiger FiLIq): 3350, 1740, 1710, 1670, H, M. R,- Spektrum

(interner Standard jTetramethylsilan' ) 6ppm (CDCl₃) :
1.47 (3H,s) 2.29 (2H,m) 3.80 (3H,s) 4,13 (1H,t,J=7Hz) 4.53 (1H,d,J=8Hz) 5.13 5.43

6.76~8.20(8H,m) 8.68 (IH,breit s)

. 709841/0922

27146 - HS'
Beispiel 5

2,84 g D_iL-4-C3~tert.-Butoxycarbonylamino-3-(^/*--methoxybenzyloxycarbcnyl)propoxy]phenylglyoxylsäure wurden in 30 ml einer 50 %igen wäßrigen Methanollösung gelöst. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden nacheinander 0,65 ε Hydroxylaminhydrochlorid und 1,37 S Magnesiumhydroxid zugegeben. Nach dem Rühren bei Umgebungstemperatur über Nacht wurde das Methanol aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert und die zurückbleibende Flüssigkeit wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt. Diese wäßrige Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 2,75 6 D,L-2-[4-£3-tert .-Butoxycarbonylamino^-C^-methoxybenzyloxycarbonyOpropoxy^phenyl] _2-hydroxyiminoessigsäure erhielt. IR-Spektrum:

-1,

(flüssiger Film): 3450-^3300, 1720, 1710 H. M. R.-Spektrum

(intern er Standard : Tetramethylsilan ) 6ppm (CDCl,) :
1.42 (9H,s)

2.22 (2H,m)

3.73 (3H,s)

3.97 (2H,t,J=5Hz)

4.50 (IH,m)

) 5.10 (2H,s)

; 5.58 (1H,breit s)

6.67~7.86(8H,m)
! 10.00

709841 /0922 ORfQlNAL INSPECTED

27U628

Beispiel 6 ' ^-

0,502 g D,L-2-[4~^-tert.-Butoxycarbonylamino^-C^-methoxybenzyloxycarbonyl)propoxy5-phenyl]-2-hydroxyiminoessigsäure v.Tirden in 5 ml Dichlormethan gelöst und dann wurden bei 20 C 0,280 g Benzotrichlorid zugegeben. Die Reaktion -.vurde Stunden lang bei der gleichen Temperatur durchgeführt. Nachdea die Reaktion beendet war, wurden 25 ml trockener Petroläther in das Reaktionsgemisch gegossen, wobei man eine ölige Substanz erhielt. Das Lösungsmittel wurde durch Dekantieren entfernt und die zurückbleibende ölige Substanz wurde durch Behandeln mit Petroläther in ein Pulver überführt. Bei dem dabei erhaltenen Pulver handelte es sich um 0,350 g D,L~ 2-Benzoyioxyimino-2-[4-{,3-tert. -butoxycarbonylamino-3-(4— methoxybenzyloxycarbonyl)propoxyj phenyl]essigsäure. IR-Spektrum:

Vcm"¹ (Nujol) : 3250, 1750, 1740—1710 N.K.R.-Spektrum

I (interner Standard : Tetramethylsilan ) «ppm [(CD₅J₂SO] : 1.35 (9H,s) 2.16 (2H,m) , 5.73 (3H,s) 4.00-4.34(3H,m) 5.08 (2H,s) 6.80~8.07(i4H,m) 8.62 (1H,d,J=5Hz) 9.62 (1H,s)

7098A1/0922

2.7Ub28

Beispiel 7

1.20 B D,Ii—2-[4— (3—"tert.— Butoxycarbonylamino-3-metho^- carbonylpropoxy)phenyl]-2-hydroxyiminoessigsäure wurden in 50 ml eines Lösuncsmittelgeniisches aus Dichlormethan \ind Äthylacetat (Volumenverhältnis 1:2) gelöst. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 0,90 g Benzotrichlorid zugegeben. Nach 48-stundigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Reaktionsmischung unter Kühlen mit Wasser und unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde dreimal mit Petroläther gewaschen. Der Rückstand wurde in einem Diäthyläther/Düsopropyläther-Lösungsmittelgemisch kristallisiert, wobei man 620 mg D,L-2-Benzoyloxyimino-2-[4_(3_tert.-butoxycarbonylamino-3-methoxycarbonylpropoxy)-phenyl]essigsäure erhielt.

IR-Spektrum:

cm"¹ INujol) :335O, 1750, 1730, 1720, 1710

Beispiel 8

2.21 g Methyl-D,1-4-(m-acetylphenoxy)-2-tert.-butoxycarbony1-aminobutyrat wurden in 10 ml Pyridin gelöst und zu der Lösung wurden 1,11 g Selendioxid zugegeben, danach wurde die Lösung 4,5 Stunden lang bei 90⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und der Filterkuchen wurde mit Äthylacetat gewaschen. Die Waschwässer und das Filtrat wurden miteinander vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt, der in ein Gemisch aus einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Äthylacetät gegossen wurde. Die unlöslichen Materialien wurden durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wurde mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt. Diese wäßrige Lösung wurde zweimal mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und dann über Magnesium-

709841/0922

sulfat getrocknet. Das Äthylacetat wurde durch Verdampfen aus der Lösung unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 1,35 g DjL-m-O-tert.-Butoxycarbonylamino-S-methoxycarbonylpropoxy)phenylglyoxylsäure erhielt.
IR-Spektrum

^V cm"¹ (Film) : 3370, 1760, 1730, 1690, 1600.

Beispiel 9

2,43 g p-(4—Methoxycarbonylpropoxy)phenylglyoxylsäure wurden hergestellt durch Umsetzung von 3,83 g Methyl-4—(p-acetylphenoxy)butyrat mit 3,05 g Selendioxid in 120 ml Pyridin auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 8 angegeben, P. 70 bis 73°C

Beispiel 10

4,01 g p-(3-Phthalimidopropoxy)phenylglyoxylsäure wurden hergestellt durch Umsetzung von 5,17 g p-(3-Phthalimidopropoxy)acetophenon mit 3,05 g Selendioxid in 120 ml Pyridin auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 8 angegeben, F. 159 bis 161⁰C.
IR-Spektrum

^V cm'¹ (Nujol) : 1770, 1720 (Schulter), 1

1710, 1670, 1610.

Beispiel 11

75Ο mg DL-p-(3-tert.-Butoxycarbonylainino-3-methoxycarbonylpropoxy)phenylglyoxylsäure wurden in einem Gemisch aus I5 ml Chloroform und 10 ml Methanol gelöst und zu der Lösung wurden

WtWCBD "Μ* 1/092 2

180 mg 1,3,5-Trichlorisocyanursäure im Verlaufe von 5 Minuten zugegeben, danach wurde die Mischung 18,7 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die unlöslichen Materialien wurden aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Diese Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man einen Rücketand erhielt, der einer Säulenchromatographie an 11 g SiIicagel unterworfen wurde. Es wurde mit einem Chloroform/Metha- nol (Volumenverhältnis 99:O-Gemisch eluiert und die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurde gesammelt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck aus dem Eluat entfernt, wobei man 380 mg DL-p-(3-tert.-Butoxycarbonylamino-3-methoxycarbonylpropoxy)-3-chlorphenylglyoxylsäure erhielt.
IR-Spektrum

^v cm"¹ C?ilm) : 3410, 1740, 1720, 1700, 1680.

Herstellunprsbeispiel 1

21,2 g 4-Hydroxyacetophenon wurden in 600 ml trockenem Bis-(2-methoxyäthyl)äther gelöst und es wurden 6,25 g 50 %iges öliges Natriumhydrid zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurden 30 g D,L-2-Oxo-3-phthalimidotetrahydrofuran zugegeben. Diese Reaktionsmischung wurde 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde sie über Nacht stehen gelassen und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nachdem der Rückstand in 150 ml Wasser gelöst worden war, wurde die wäßrige Lösung zweimal

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27U628 • so - .

mit 100 ml Äthylacetat gewaschen. Zu der wäßrigen Lösung wurde 2 η Chlorwasserstoffsäure so lange zugegeben, bis keine neue Ausscheidung eines Niederschlages beobachtet wurde. Dann wurde die erhaltene Mischung Jeweils mit I50 iuI und 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde weiterhin einmal mit 100 ml und zweimal mit 50 ml einer gesättigten und wäßrigen Natriumbicarbcnatlösung extrahiert. Der Extrakt wurde mit I50 ml Äthylacetat gewaschen. Zu der obigen wäßrigen Lösung wurde 2 η Chlorwasserstoffsäure so lange zugegeben, bis keine neue Ausfällung eines Niederschlages mehr beobachtet wurde, dann wurde weiteres Natriumchlorid zugegeben. Die wäßrige Lösung wurde einmal mit I50 ml und zweimal mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Äthylacetatlösung wurde mit Aktivkohle behandelt und dann wurde das Äthylacetat unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 50,5 g D,L-4-(4-Acetylphenoxy)-2-phthalimidobuttersäure erhielt, F. 164 bis 166°C.

Herstellungsbeispiel 2

Zu 240 ml einer wasserfreien Bis-(2-methoxyäthyl)ätherlösung, die 7i48 g m-Hydroxyacetophenon enthielt, wurden 2,32 g Natriumhydrid (5O /»ige Lösung in einem Mineralöl) zugegeben und die Mischung wurde 1/2 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der dabei erhaltenen Mischung wurden 9f24 g 2-Phthalimido-4-butanolid zugegeben und die Mischung wurde 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsiuischung wurde abkühlen gelassen und dann wurden 500 ml V/asser zugegeben. Die wäßrige Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen und mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt, danach wurde die Lösung mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde viermal mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem die Lösung mit Aktivkohle behandelt worden war, wurde das Äthylacetat durch Verdampfen unter vermindertem Druck aus der Lösung entfernt, wobei man 6,42 g eines öligen

7 0 98 A 1/0922 ^_n,.-,. ,,.^p₀

-DA-

^/■Ub28

Rückstandes erhielt.
Ht-Spektrum

^V cm"¹ (Film) : 1780, 1760, 172G, 1700, 1610

7,8 g des dabei erhaltenen öligen Rückstandes wurden in einem Gemisch aus 25 ml Essigsäure, 58 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure und 58 ml Wasser gelöst und dann wurde die Mischung 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nachdem die Reaktionsmischung mit Aktivkohle behandelt worden vrar, vmrde das Filtrat mit einer konzentrierten wäßrigen Ammoniumhydroxidlösung auf pH 4 eingestellt. Diese Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der dabei erhaltene Rückstand wurde in Methanol kristallisiert, wobei man 0,81 g DIr-4-(m-Acetylphenoxy)-2-aminobuttersäure erhielt. Die Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in Äthanol kristallisiert, wobei man 3,70 g des gleichen Produkts erhielt; die Gesamtausbeute betrug 4,51 g, F. 198 bis 201⁰C (Zers.).

Herstellungsbeispiel 3

1,66 g rohe 4-(p-Acetylpheno:cy)buttersäure wurdenhergestelltdurch Umsetzung von 2,584 g 4-Butanolid mit 1,36 g p-Hydroxyacetophenon in Gegenwart von 480 mg Natriumhydrid (50 %ige Mineralöllösung) auf praktisch die gleiche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 1 angegeben. Dieses Produkt (1,5 g) wurde aus 15 ml Methanol umkristallisiert, wobei man 0,83 g der reinen gewünschten Verbindung erhielt, F. 149 bis 151⁰C. IR-Spektrum

^v cm"¹ (Nujol) : 3050, 1730, 1650, 1600.

ORIGINAL INSPECTED 709841 /0922

27U628

-η.

Herstellungsbeispiel 4

40 g D,L-4-(4-Acetylphenoxy)-2-phthalimidobuttersäure wurden in Äthylacetat unter Erwärmen gelöst. Zu der Lösung wurden nacheinander unter Rühren 500 ml V/asser und 300 ml konzentrierte Chlorwasserstoff säure zugegeben. Nach etwa 5,^Γ·- stündigem Erhitzen unter Rückfluß wurden etwa 100 bis etwa 150 nil V/asser unter vermindertem Druck aus der Reaktionsmischung abdestilliert und dann wurde die zurückbleibende Lösung gekühlt. Das in der dabei zurückbleibenden Lösung ausfallende feste Material wurde durch Filtrieren abgetrennt ixnd mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und das Waschwasser wurden miteinander vereinigt und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 200 ml Wasser gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und es wurde konzentriertes wäßriges Ammoniak zugegeben, um den pH-V7ert auf 4 einzustellen. Die dabei erhaltene Lösung wurde über Nacht unter Kühlen stehen gelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurde*isoliert durch Filtrieren und anschließend nacheinander dreimal mit Wasser, zweimal mit Aceton und zweimal mit Diäthyläther gewaschen und dann wurden sie getrocknet, wobei man 20,9 g D,L-2-Amino-4-(4-acetylphenoxy)buttersäure erhielt, F. 193 bis 194°C (Zers.).

Herstellunprsbeispiel 3

20,2 g D,L-2-Amino-4-(4-acetylphenoxy)buttersäure und 12,87 g Triethylamin wurden in einem Lösungsmittelgemisch aus 100 ml Wasser und 100 ml Dioxan gelöst. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 23 g 2-tert .-Butoxycarbcnyloxj^riminc-2-phenylacetonitril zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde das Dioxan aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Die dabei erhaltene wäßrige Lösung wurde dreimal mit jeweils 100 ml Äthylacetat

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gewaschen. Die Waschlösung wurde zweimal mit jeweils 50 ml einer 5 %igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Dez* Extrakt; und die obige wäßrige Lösung wurden miteinander vereinigt. Nachdem die dabei erhaltene wäßrige Lösung mit 6 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 bis 3 eingestellt worden war, wurde sie mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt vmrde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und mit Aktivkohle behandelt. Das Äthylacetat wurde unter vermindertem Druck aus dem FiI-trat entfernt. Der ölige Rückstand wurde eine Zeit lang unter Kühlen stehen gelassen und die ausgefallenen Kristalle wurden mit Diäthylather behandelt, wobei man 23,8 g D,L-2-tert.-Butoxycarbonylamino-4-(4--acetylphenoxy)buttersäure erhielt· Die Kristalle (3 g) wurden in einer geringen Menge Methanol gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde aus Diäthyläther und Diisopropyläther umkristallisiert, wobei man 2,5 g reine Kristalle erhielt, P. 100-bis 101⁰C.

Herstellungsbeispiel 6

0 6 des Hydrochloridsalzes von Methy 1-D, (4-acetylphenoxy)butyrat und 15i2 g Triäthylamin wurden in 200 ml einer 50 %igen wäßrigen Dioxanlösung gelöst. Es wurden 19» 5 g 2-tert.-^utoxycarbonyloxyimino-2-phenylacetonitril zugegeben. Nach 5-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde das Dioxan unter vermindertem Druck aus der Reaktionsmischung abdestilliert. Zu der zurückbleibenden wäßrigen Lösung wurde Diäthyläther zugegeben. Eine Ätherschicht wurde abgetrennt und nacheinander mit 1 /6iger Chlorwasserstoff säure, einer 5 %igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Behandeln mit Aktivkohle vmrde das Filtrat auf etwa 25 ml eingeengt. Es wurde η-Hexan zugegeben und die dabei erhaltene Lösung

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- 44 -

wurde stehen gelassen. Die aus der Lösung ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt, wobei man 15» 9 g Methyl-D,L-2-tert.-but oxycarbonylamino-4-(4-acetylphenoxy)butyrat erhielt, F. 93 bis 94-⁰C.

Herstellungsbeispiel 7

12,8 g D,L-2-tert.-Buto:^carbonylamino-4-(4-acetylphenoxy)-buttersäure und 10,2 g Cinchonidin wurden in 300 ml Acetonitril unter Erwärmen gelöst. Die dabei erhaltene Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und das FiItrat wurde über .Nacht stehen gelassen. Die ausgefallenen Kristalle im Gelsustand wurden durch Filtrieren abgetrennt und mit 300 ml Diäthyläther gewaschen. Zu den Kristallen (12,08 g) wurden 150 ml Acetonitril zugegeben. Die dabei erhaltene Lösung wurde über Nacht stehen gelassen. Nach der Umkristallisation wurden die Kristalle mit 200 ml Di&thyläther gewaschen. Nach dem Stehenlassen über Nacht wurden die obigen Kristalle weiter umkristallisiert und dann mit Diäthyläther gewaschen. Die dabei erhaltenen Kristalle (7,84 g) wurden weiter umkristallisiert aus 160 ml Acetonitril und mit 200 ml Diäthyläther gewaschen, wobei man 6,52 g des Cinchonidinsalzes der L-2-tert.-Butoxycarbonylamino-4-(4-acetylphenoxy)buttersäure erhielt, F. 144 bis 147°C, [a]_D = -64,1° (Lösungsmittel: Methanol, C = 2,2).

Währenddessen wurde das Filtrat, das beim Abfiltrieren der oben erwähnten Kristalle im Gelzustand erhalten worden war, unter vermindertem Druck auf etwa 100 ml eingeengt. Nach dem Stehenlassen über Nacht wurden die ausgefallenen Kristalle (7»90 g) weiter umkristallisiert, wobei man sie über Nacht stehen ließ. Die dabei erhaltenen Kristalle (6,67 g) wurden auf die gleiche Weise wie oben angegeben aus 70 ml Acetonitril weiter umkristallisiert, wobei man 5»66 g des Cinchonidinsalzes der D-2-tert.-Butoxycarbonylamino-4-(4-acetylphenoxy)buttersäure erhielt,-?: I50 bis 133°C, [α]_β = -77,5°

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OR!G>N*l INSPECTED

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(Lösungsmittel: Methanol, C = 2,0).

5,00 g des dabei erhaltenen Cinchonidinsalzes der D-2r-tert.-Butoxycarbonylamino-4-(4— acetylphenoxy)buttersäure wurden in 50 ml Chloroform gelöst. Unter Rühren wurde 5 >*ige Chlorwasserstoff säure zugegeben, um den pH-Wert auf 2 einzustellen. Durch Filtrieren wurde eine Chloroformschicht abgetrennt und die oben angegebenen Arbeitsgänge wurden erneut wiederholt. Die Chloroformschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vmrde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der dabei erhaltene ölige Rückstand wurde in Diäthyläther kristallisiert und mit Diisopropyläther behandelt, wobei man 2,4-0 g D-2-tert.-Butoxycarbonylamino-4--(4-acetylphenoxy)buttersäure erhielt, F. 90 bis 92°C, [oujj « +8,1° (Lösungsmittel: Methanol, C = 2,0).

Unterdessen wurden 5i5O g des Cinchonidinsalzes der L-2-tert.-Butoxycarbonylamino-4-(4—acetylphenoxy)buttersäure auf die gleiche Weise wie oben angegeben behandelt, wobei man 2,88 g L-2-tert I-Butoxycarbonylamino-4-(4-acetylphenoxy)buttersäure erhielt, F. 90 bis 92⁰C, Cal_D = -8,5° (Lösungsmittel: Methanol, C « 2,0).

Herstellungsbeispiel 8

4-»30 S DL-4-(m-Acetylphenoxy)-2-aminobutt er säure, 4,92 g 2-tert.-Butoxycarbonyloxyimino-2-pheny!acetonitril und 2,53 β Triäthylanin wurden in einem Gemisch aus 22 ml Dioxan und 22 ml Wasser gelöst, danach wurde die Mischung 2,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Dioxan wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch entfernt, wobei man eineAväßrige Lösung erhielt, die mit einer wäßrigen Nat.riumbicarbonatlösung auf pH 8 bis 9 eingestellt wurde. Die dabei erhaltene wäßrige Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen und mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure unter

7 übtU 1 /09 2-2

2VU628 Ti-

Eiskühlung auf pH 2 eingestellt. Diese Lösung wurde dreimal mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck aus der Lösung entfernt, wobei man 2,03 g DL-4~(m-Acetylphenoxy)-2-tert.-butoxycarbonylaminobuttersäure erhielt. IH-Spektrum

^v cm"¹ (Film) : 3350, 2600 (breit), 1760, 1730,

1700, 1600.

Herst el lungsbeispiel 9

18,6 g D,L-2-Amino-4-(4~acetylphenoxy)buttersäure wurden in 90 ml Methanol gelöst. Es wurden 180 ml einer Methanollösung, die 31,5 6 Chlorwasserstoff enthielt, zugegeben. Nach 2,5-stündigem Rühren bei 55 bis 60⁰C wurde die Reaktionsmischung mit Aktivkohle behandelt. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck aus dem Filtrat abdestilliert. Der dabei erhaltene ölige Rückstand (27,8 g) wurde in einem Lösungsmittelgemisch aus 35 ml Acetonitril und 20 ml Benzol kristallisiert. Die Kristalle und die oben erhaltene gemischte Lösung wurden etwa 60 Stunden lang in einem Kühlschrank stehen gelassen und dann wurden die Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, wobei man 19*0 g des Hydrochloridsalzes von Methyl-D,L-2-amino-4-(4-acetylphenoxy)butyrat erhielt, F. 98 bis 1O8°C. IR-Spektrum

"¹ (Nujol): 1750, 1680,

1600

Herstellungsbeispiel 10

20,2 g D,L-2-tert.-Butoxycarbonylamino-4-(4--acetylphenoxy)-buttersäure wurden in 100 ml Methanol gelöst. Unter Rühren wurde bei 5 C ein Lösungsmittelgemisch aus Diäthyläther und

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1Ί

Äthanol, das Diazomethan enthielt, zugetropft, bis die Farbe des Diazomethane nicht mehr verschwand. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und der dabei erhaltene ölige Rückstand wurde in Diätbyläther gelöst. Es wurde η-Hexan zugegeben. Nach dem' Stehenlassen über Nacht wurden die aus der Lösung ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, wobei man 19,1 g Methyl-D,L-2-tert.-butoxycarbonylaiaino-4-(4—acetylphenoxy)butyrat erhielt. Diese Kristalle (1g) wurden in einer geringen Menge Methanol gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Das Filtrat wurde zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus 30 ml Äthanol und 15 ml η-Hexan umkristallisiert, wobei man 760 mg gereinigte Kristalle erhielt, F. 93 bis ⁰A⁰C.

Herstellungsbeispiel 11

2,10 g D-2-tert.-Eutoxycarbonylamino-4-(4--acetylphenoxy)-buttersäure wurden in 15 ml Äthylacetat gelöst. Unter Eiskühlung wurde eine Diäthylätherlösung, die Diazomethan enthielt, zugetropft, bis die Farbe des Diazomethans nicht mehr verschwand. Nach 1-stündigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus der Reaktionsmischung abdestilliert. Der Rückstand wurde in Diisopropyläther kristallisiert und nachbehandelt, wobei man 2,02 g Methyl-D-2-tert.-butoxycarbonylamino-4-(4--acetylphenoxy)butyrat erhielt, F. 81 bis 82°C, CaJ_D = +18,2° (Lösungsmittel: Methanoi, C = 1,9). '

Herstellunpsbeismel 12

■^—^Tl ■ ι - ι - Bi ι |- M ,ι ^

2,60 g Ir-2-tert .-Butoxycarbcnylamino-4-(4-acel;ylpheno::cy)-buttersäure wurden auf praktisch die gleiche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 11 beschrieben behandelt, wobei man 2,56 g Methyl-L-2-tert.-butoxycarbonylamino-4-(4-acetylphenoxy)butyrat erhielt, F. 81 bis 82°C, Ca3_D = -16,0° (Lösun-s-

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ΊΊ I Ub28

mittel: Methanol, C = 1,9).
Herstellungsbeispiel 13

3,36 g DjL-2-tert.-Butoxycarbonylaniino—^-(4-acet.ylphenoxy)buttersäure wurden in 30 ml Dichlormethan suspendiert. Unter Eiskühlung wurden 1,51 6 Triethylamin zugegeben und darin gelöst. Zu der dabei erhaltenen Lösung mirden unter Eiskühlung innerhalb eines Zeitraums von 15 Minuten unter Rühren 10 ml einer Dichlormethanlösung zugetropft, die 3,02 g 4-Methoxybenzylbromid enthielt. Nach weiterem 3,5-stündigem Rühren wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst. Die dabei erhaltene Lösung wurde nacheinander mit verdünnter Chlorwasserstoff säure, Wasser, einer 5 %igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gey/aschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Diese Lösung wurde dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in Petroläther kristallisiert und durch Filtrieren abgetrennt, wobei man 1,85 g 4—Methoxybenzyl-DjL-2-tert.-butoxycarbonylamino-4-(4-acetylphenoxy)butyrat erhielt, F. 67 bis 71⁰C.
IR-Spektrum:

Van*"¹ (Nujol ): 3375, 1745, 1695, 1680

Herstellungsbeisniel 14 »

Zu 40 ml einer Dichlormethanlösung, die 3,36 g D-4-(4-Acetylphenoxy)-2-tert. -butoxycarbonylarainobuttersäure enthielt, wurden unter Eiskühlung 1,81 g Triäthylamin zugegeben. Es wurden 3,624 g 4-Methoxybenzylbromid zugegeben und die dabei erhaltene Lösung wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur^ dann eine Nacht lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter

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2/Ub28

vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst. Die dabei erhaltene Äthylacetatlösung wurde nacheinander mit einer 5 %igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, Wasser, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck aus der Lösung abdestilliert. Der dabei erhaltene Rückstand vmrde in Petroläther kristallisiert, wobei man 2,80 g 4—Methoxybenzy 1-D-M ^-acetylphenoxy)-2-tert.-butoxycarbonylaminobutyrat erhielt, F. 69 bis 71°C.

"Herstellungsbeispiel 15

2,03 6 DIi-4— (m-Acetylphenoxy)-2-tert.-butoxycarbonylaminobuttersäure wurden in 30 ml Äthylacetat gelöst und zu der Losung wurde unter Rühren und unter Eiskühlung eine ÄtherlÖsung von Diazomethan zugetropft, bis die Farbe des Diazomethane verschwand. Danach wurde das Rühren bei der gleichen Temperatur eine weitere halbe Stunde lang fortgesetzt, die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 2,21 g Methyl-DL-4~(m-acetylphenoxy)-2-tert.-rbutoxycarbonylaminobutyrat erhielt. IR-Spektrum

^v cm-¹ (Film) : 3370, 1760, 1730, 1700, 1600.

Herstellungsbeispiel 16 '

*,1 g H--(p-Acetylpheno:cy buttersäure wurden in 80 ml Äthylacetat suspendiert und zu der Suspension wurde eine Ätherlösung von Diazomethan unter Rühren und unter Eislaihiung zugetropft, bis die Farbe des Diazomethans verschv/and. Danach wurde das Rühren eine weitere halbe Stunde lang bei der gleichen Temperatur fortgesetzt, es wurde eine geringe Menge Essigsäure zu der Reaktionsmischung zugegeben und dann

709841/092.2

wurde die Lösung eine Zeit-lang gerührt. Diese Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Isopropyläther und η-Hexan (Volumenverhältnis 1:1) behandelt, wo'hei man 3,83 g Methyl-4-(p-acetylphenoxy)butyrat erhielt, F. 53 bis 5^°C. IR-Spektrum

^V cm"¹ (Nujol) : 1730, 1670, 1610.

HerstellungsbeisT)iel 17

134- mg D^-(3-Amino-3carboxypropoxy)phenylglyoxylsäure wurden in 6 ml Wasser, das 4-1 mg Natriumcarbonat enthielt, gelöst. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 28 mg Hydroxylaminhydrochlorid zugegeben. Nach etwa 20-minütigem Erhitzen unter Rückfluß wurde verdünnte Chlorwasserstoffsäure zugegeben, um den pH-V/ert auf 2 einzusteller.. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt. Diese Kristalle mirden aus Wasser umkristallisiert, wobei man 100 mg D-2-[^-(3-Aiaino-3-carboxypropoxy)phenyl3-2-hydroxyiminoessig-Bäure erhielt, F. 193 bis 194-⁰C (Zers.).

HerstellunprsbeisOJel 18

^»91 g D,L-4~O-tert.-Butoxycarbonylamino^-methoxycarbonylpropoxy)phenylglyoxylsäure wurden in einem Lösungsmittelge<misch aus 32 ml Methanol und 8 ml Wasser gelöst. In der dabei erhaltenen Lösung wurden 0,426 g Hydroxylaminhydrochlorid und 0,870 g Magnesiumhydroxid suspendiert. Nach 18-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Reaktionsmischung filtriert. Das Filtrat wurde unter Kühlen mit Wasser und unter vermindertem Druck eingeengt. Die eingeengte Lösung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrat wurde mit

709841/0922

2.7 U

Wt-sser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Diese Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in Diäthylather kristal lisiert, wobei man 1,54· g D,L-2-[4-(3-tert.-Butoxycarbonylamino-3-methoxycarbonylpropoxy)phenyl]-2-hydroxyiiiiinoessigsäure erhielt, F. 132 bis 134⁰C IH-Spektrum

Tetramethylsilan )

(Nujol) : 3400, 3290, 1720, 1695 N.M.R- Spektrum

(interner Standard
*J>im [(CD_)₂C0]:

1.40 (9H,s)
^! 2.27 (2H,m)

3.70 (3H,b)

4.16 (2H,t,J=5Hz)

4.37

4.53

(iH,breit s)

• 6.98,7.55 (2H,AB-<i,J=9Hz)

Herstellungsbeisniel 19

^3,6 g p-Hydroxyacetophenon, 121,2 g 1,3-Dibrompropan und 15i8 6 Kaliumcarbonat wurden in 250 ml Aceton gelöst und die Lösung wurde 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde die Reaktionsmischunß filtriert, das Aceton wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck aus dem Filtrat entfernt, wobei man einen öligen Rückstand erhielt. Das überschüssige 1,3-Dibrompropan wurde durch Destillation unter vermindertem Druck aus dem öligen Rückstand entfernt, wobei man einen

709841/092-2

- 52 -

27 UÖ28

Rückstand erhielt, der einer Säulenchromatographie an Silicagel (20 g) unterworfen wurde. Es wurde mit Benzol eluiert und die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt. Das Eluat wurde unter vermin dertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 18 g p-(3-Brompropoxy)acetophenon erhielt.

IR-Spektrum

^Vcm"¹ (Film) : 1675, 1600.
N.M. R.

6 ppm CCCJi₄) : 2.28 (2H, m), 2.39 (3H, s), 3.32 (2H, t, J=7Hz), 4.07 (2H, t, J=7Hz), 6.80 (2H, d, J-8Hz), 7.76 (2H, d, J=8Hz)

Herstellungsbeispiel 20

g p-(3-Brompropoxy)acetophenon und 3,75 g Kaliumphthalimid wurden in 50 ml wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst und die Lösung wurde 2,5 Stunden lang bei 7O°G gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung abkühlen gelassen und es wurden 300 ml Wasser hineingegossen.' Die wäßrige Lösung wurde dreimal mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Äthylacetat gewaschen und dann über ι Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck aus der Lösung entfernt und der dabei erhaltene Rückstand wurde mit Äther behandelt, wobei man 5,75 g p-(3-Phthalimidopropoxy)acetophenon erhielt, P. 138 bis 141⁰C,

709841/0922

2 i 1 h O Ϊ 8 IR-Spektrtua

^V cm"¹ (Nujol) : 1770, 1720 (Schulter), 1710,

1670, 1610. N.M.R.

ppm (CDCA₃) : 2.20 (2H, m), 2.49 (3H, s),

3.89 (2H, t, J=7Hz), 4.05 (2H, t, J=7Hz), 6.76 (2H, d, J=8Hz), 7.77 (6H, m)

*«***"*& 7 0 9 8 A 1 / 0 9 2 2

.«·· 27K628

Das in Seite 29 beschriebene erfindungsgemäße Verfahren zur Weiterverarbeitung der erfindungsgemäßen Produkte zu No-Oardicin A und ähnlichen antibiotisch wirksamen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 21

380 mg 2-(3-Amino-2-oxo-1-acetidinyl)-2-(2-thienyl.)e£sigeäure wurden in 15 ml Dichlormethan suspendiert und zu der Suspension wurden 0,60 g Bis-(triraethylsilyl)acetamid und 0,25 ml Ν,Ν-Dimethylfornamid zugegebene Die Mischung wurde 6 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und die unlöslichen Materialien wurden aus der Mischung abfiltriert und zu dem Piltrat wurder- 0,20 g Bis-(triaiethylsilyl)-acetamid zugegeben, danach wurde die Mischung 1/2 Stunde lang gerührt, wobei eine Dichlormethanlösung erhalten wurde. Daneben wurden 0,440 g 4-(3-tert.-Butoxycarbonylainino-3-methoxycarbonylpropoxy)phenylglyoxylsäure in 10 ml Dichlormethan suspendiert und zu der Suspension v/urden 0,120 g Triäthylamin und 2 Tropfen NJi-Dimethylbenzyla^in zugegeben. Die Mischung wurde eine Zeit lang gerührt, um sie aufzulösen, und zu der Lösung v/urden bei -60°C innerhalb von 3 Minuten 5 ml einer Dichlormethanlösung, die 0,125 g Äthylchlor- ' formiat enthielt, zugetropft, danach wurde die Mischung 5 Minuten lang bei der gleichen Temperatur und dann 20 Minuten lang bei -20 bis -15 C geführt, um sie aufzulösen· Zu dieser Lösung wurde die oben hergestellte Dichlormethanlöeung bei -60 C innerhalb von 20 Minuten zugetropft, danach wurde die M5.schung 1/2 Stunde lang bei der gleichen Temperatur und dann 1/2 Stunde lang bei -15°C gerührt. Das Rühren wurde 1 Stunde lang bei O⁰C und weitere 1,5 Stunden

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■ '^bi 27 U628

' lang hei 20 bis 25 C fox^tgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei aaan. einen Rückstand erhielt, der i.u wäßrigen Kntriumbicarbouat gelöst wurde. Die dabei erhaltene wäßrige Lösung wurde mit Diäthyläther gewaschen, mit verdünnter Chlorwasserstoff säure auf pH 5»5 eingestellt vv.ö dam nit iv^'.yl- acetat gewaschen. Die wäßrige Lösung wuvde mit ν ^d ν r. η ¹J pc Chlorwasserstoff säure auf pK 5» 5 eingestellt ui:cl jaü; r.fnyZ- acetat extrahiert. Der Extrakt -A-urrd« unter verirJ.ridcrtcrn Brück zur Trooioie eingedampft, wobei man 0,'iOO g 2-[3—'J*~ (3-tert.-butoxycarbonylamino-3-metho:-:ycarbonylpropo:cy)-phenylglyoxyloylamino}-2-oxo-1-acetidinyl]-2-(2-thienyl)- «ösigsäure erhielt.

I R

Vcm"¹ (EiIm)

MMR (TMS)

(CDCl₃)

3450 - 3300, 1760, 1730, 1710,

1680 - 1660.

1.41 (9H, s), 2.12 - 2.34 (2H, m),

3,30 - 4.18 (4H, m), 3.72 (3H, s),

4.36 - 4.51 (IH, m), 5.86 (IH, breit s) ,

7.92 (IH, d, J=8Kz), 6.80 - 8.28

(7H, m).

Die folgenden Verbindungen wurden in entsprechender Weise hergestellt:

2-£3-{4-(5-tert.-Butoxycarbonylamino-3-methoxycarbonylpropoxy)-3-chlorphcnylglyoxyloylamino] -2-oxo-i-acetidinyl]-2-(4-hydroxyphenyl)essigsäure.

IR Vcm"¹ (Film): 3320, 1760 bis 1720, 1670

709841/092

.-{f. Ii I 4628

2-[3-{4-(3-tert.-Butoxycarbonylamino-3-methoxycarbonylpropoxy)phenylglyoxyloyl amino] -2-oxo-1-acetidinyl] -2-(4-hydroxyphenyl)essigsäure.

NMR-Absorptionsspektrum (nachfolgend abgekürzt mit "NiIR")

6 ppm (D₂O-N₃HCO₃) : 1.26 (9H^ s) , 2.14 (2H, η),

3.06 (IH, q, J=S, 2Hz), 3.4 - 4.4 (4H, in), 3.60 (SH, s), 5.04 (IH, q, J=5,2Hz), 5.34 (IH, s), 6.84, 7.24 (411, AB_q, J=SH::), 6.82, 7.86 (4H, AB , J=SHn)

Beispiel 22

0,48Q g 2-[3-£4-(3-tert.-Butoxycarbonylamino-3-methoxycarbonylpropoxy )phenylglyoxyloylanino] -2-oxo-1 -acetidinyl] 2-(2-thienyl)essigsäure wurden in 3 ml Methanol gelöst und zu der Lösung wurden 2 ml wäßriges 1 η Natriumhydroxid unter Eiskühlung zugegebene Die Kisehung wurde 7 Stunden lang bei der gleichen Tenperatur gerührt, während mit wäßrigem 1 η Natriumhydroxid der pH-Wert auf 9*0 bis 9*5 eingestellt wurde. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 7*0 ■ eingestellt und unter vermindertem Druck auf einem Wasserbad zur Trockne eingedampft. Der dabei erhaltene Rückstand wurde in einer geringen Menge Wasser gelöst und die wäßrige lösung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 5»5 eingestellt und dann mit Athjrlacctat gewaschen. Die v/äßrige Lösung vAirde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 4,0 bis 4,5 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Dieser Extrakt wurde unter vermindertem Druck zur

709841/0922

- 57 -

• £γ. 27U628

Trockne eingedampft, wobei man 0,350 g 2-[~3-{4-(3-tert.-Butoxycarbonylamino-3-carboxypropoxy)phenylglyoxyloylaminoj 2-oxo-1-acetidinyl] -2-(2-thienyl)essigsäure erhielt.

I R

^cm'¹ (Film) : 3400 - 3300, 1750, 1730,

1710, 1680 - 1660.

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt

2-[3-{4-(3-tert.-Butoxycarbonylamino-3-carboxypropoxy)-3-chlorphenylglyoxyloylaminoj -2-oxo-i-acetidinylJ -2-(4-hydroxyphenyl)essigsäure.

IR VdD"¹ (Film): 3350, 1740 bis 1720, 1680

2-[3-f4-(3-tert.-Butoxycarbonylamino-3-carboxypropoxy)phenylglyoxyloylaminoJ-2-oxo-i-acetidinyl] -2-(4-hydroxyphenyl)-essigsäure.

6 ppm (D₂O₊N₃HCO₃) : 1.34 (9H, s), 2.20 (2H, m),

3.07 (IH, q, J-5.2HZ), 3.83 (IH, t, J-5I1=) , 4.0 - 4.3 (3H₁ m), 4.98 (IH₁ q, J=5,2!Iz), 6.92, 7.26 (4H, AB_q, J=9Hz) , 6.94, 7.88 (4H, AB_q, J=9Hz)

7098A1/0922

- .5.8 -

Beispiel 25 * <?*' 2 / 1 4b 28

0,830 g 2-[3--(4-(3-tert.-Butoxycarbonylamino-3-carboxypropoxy)phenylglyoxyloylarainoj -2-oxo-i-acetidinyl]-2-(2-thienyl) essigsäure wurden zu einer Mischung aus 4 ml Benzol und 1 ml Anisol zugegeben und zu der Mischung wurden 2 ml 2,2,2-Trifluoressigsäure unter Eiskühlung zugegeben. Die Mischung wurde 2,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt und der Reaktionsmischung wurden 50 ml Diäthyläther zugesetzt, danach wurde das Rühren unter Eiskühlung 1/2 Stunde lang fortgesetzt. Die unlöslichen Materialien wurden durch Filtrieren gesammelt und in 30 ml Äthylacetat suspendiert. Die Suspension wurde 1 Stunde lang gerührt, danach wurden die unlöslichen Materialien durch Filtrieren gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei man 0,49 g 2-[3-{4-(3-Amino-3-carboxypropoxy)phenylglyoxyloylaminoj -2-oxo-i-acetidinylj-2-(2-thienyl)essigsäure erhielt.

I R

\?cm~¹(Nujol) : 3450 - 3300, 1740, 1680, 1660,

1600.

NMR (TMSP)

<ppm (D₂O + NaHCO₃) : 2.28 - 2.54 (2H, m),

3.32 - 4.10 (3H, m), 4.20 - 4.38 (2H, m), 5.00 - 5.12 (2H, m), 5.61 und 5.67 (1H jedes s), 7.00 - 8.08 (TH, m)

2-f3-L2-^4-(3-Amino-3-carboxypropoxy)-3-chlorphenyl]-2-hydroxyiainoacetamido]-2-o3:o-1-ocetidinyl] -2-(4-hydroxyphenyl)essi£säure, F. 175⁰C (Zers.).

709841/09

- 59 -

. ^ I i 1 4 b 2 8

5-C⁴-(3-Amino-3-carboxypropoxy)phenyl6lyoxyloylamino]-1-C'cx-carboxybenzyl)-2-acetidinon erhielt.

Ω-Absorptionsspektrum: V cm"¹ (Nujol): 3450 bis 3350, 1760,

1740, 1?10_t 1690, 1660 NMR-AbsorptionsSpektrum (interner Standard: Natriuro-2,2,3,3-

tetradeutero-3-(triwethylsilyl)proionat) β Ppm (D₂O + NaHCO₃) : - 2.38 - 2.48 (2H, m)

3.12 » 4.02 (3H, m)

4.20 ,. 4.36 (2H, m)

4.98 ^, 5.08 (IH, m)

5.36 Tand 5.43 (IH, s)

7.00 - 8.06 (9H, m) ^v

Beispiel '

400 rag 2-[3-C^-(3-Anino-3-carboxypropoxy)phen7lr:lyoxyloylamino^j-2-oxo-1-acetidinyl]-2-(2-thionvl)cssir-jäure und 130 mg Hydroxylaminhydrochlorid v.-urccn in 7 vxl V/a:?ser suspendiert und die Suspension v/urde mit Natriunfoicarbonat auf pK 7,0 eingestellt, um sie zu lösen· Die Mischung vnirde 1,5 Stunden lang bei 35 bis 38⁰C gerührt und die Reaktionsaischung wurde mit Aktivkohle behandelt. Das FiItrat wurde nit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 3|2 bis 3,0 eingestellt und dann wurde es unter vermindertem Druck bei 35 bis 38°C auf ein Volumen von etv/a I5 nil eingeengt«, Das Konzentrat wurde einer Säulenchromatographie unterworfen unter Verwendung von 80 ml des Absoiptionsharr.es Amberlite XAD-4 (Warenzeichen, Hersteller Rohm & Haas Co.). Es wurde a»it Wasser und danach mit Methanol eluiert und die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt.

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- 60 -

27K628

Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck aus dem Eluat entfernt, wobei man einen Rückstand erhielt, der mit Acetonitril gepulvert v/urde, wobei man 240 mg 2-[3-[2-^4-(3-Ainino-3-carboxypropoxy)phenylj-2-hydro:iyiminoacetanido] -2-oxo-i -ac et idinyll-?-(--1 hienv I)-essigsäure erhielt.

Van"¹ (Nujol) : 3400 (breit)/ 1740, 1660 - 1640,

1610. NMR (TMSP)

6 ppm (D₂O) : 2.38 - 2.48 (2H, in), 3.36 - 4.00 (3H, m) , 4.08 - 4.28 (2H, m), 5.00 - 5.10 (IH, m), 5.60 und 5.68 (IH, s), 6.98 - 7.59 (7H, m)

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

2-£3-f2-(4~ (3-tert.-Butoxycarbonylamino-3-carboxypropoxy)-3-chlorphenyl] -2-hydroxy inino ac et amido}-2-oxo-1-ac et idinyij-2~ (4-hydroxyphenyl)essigsäure.

IR V cm"¹ (Nujol): 335O₁ 1740, 17OO, 1640

2-/3-r2-(4-(3-Amino-3-carboxypropoxy)phenylJ-2-hydroxyiminoacetamido3-2-oxo-1-acetidinylJ-2-(^-hydroxyphenyl)essigsäure, F. 215 bis 217⁰C.

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Claims (8)

1. I -J

   T 50 851

   Anmelder: Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. No. 3» 4— chome Doshomachi, Higashi-ku Osaka / Japan

   Patentansprüche

   i/1« Substituierte Phenylessigsäureverbinduxigen, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

   R^X-CH(CH,) O

   worin "bedeuten:

   H Wasserstoff oder geschütztes Carboxy,

   R Wasserstoff oder geschütztes Amino, mit der Maßgabe,

   1 2

   daß dcJin, v/enn R Wasserst of f ist. R geschützt e-s Amino darstellt, und dann, wenn R Wasserstoff ist, R geschütztes Carboxy darstellt,

   R³ Oxo, Hydroxyimino oder geschütztes Hydroxyimino, R Wasserstoff oder Halogen und Β eine ganze Zahl von 1 bis 3.
2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

   ■' 709841/0922 ORIGINAL INSPECTED

   il U628

   R^3--CH (CH₀) JS-P T-C-COOH R² R

   12 3

   worin R , R und R jeweils" die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.

   Bedeutungen
3. 3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,

   daß R geschü

   Oxo bedeuten.

   Λ 2 5

   daß R geschütztes Carboxy, R geschütztes Amino und R
4. 4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R Alkoxycarbonyl oder substituiertes oder unsubstitu-

   2 3

   iertes Aralkoxycarbonyl, R Alkoxycarbonylamino und R^ Oxo bedeut en.
5. 5· Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

   daß R Methoxycarbonyl oder p-Methoxybenzyloxycarbonyl,

   2 5

   H tert.-Butoxycarbonylamino und R^ Oxo bedeuten.
6. 6. Verbindungen, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

   R¹CH(CH-) O .2

   ^al

   R'

   worin bedeuten:

   R_ Wasserstoff, Halogen, Carboxy oder geschütztes Carb-

   oxy,

   R_ Wasserstoff, Amino oder geschütztes Amino und

   m eine ganze Zahl von 1 bis 3.

   709841/0922

   • ■ a ' % ι
7. 7· Verfahren zur Herstellung von substituierton Phenylessigsäureverbindungen der allgemeinen Formel

   R^CH(CH,) ΟΙ 2 m ^/^_C__COOH (j)

   .I₃

   worin bedeuten:

   R Wasserstoff oder geschütztes Carboxy,

   R Wasserstoff oder geschütztes Amino, mit der Maßgabe,

   1 2

   daß dann, wenn R V/asserstoff ist, R geschütztes Amino

   2 1

   darstellt, und dann, wenn R Wasserstoff ist, R geschütztes Carboxy darstellt,

   R Oxo, Hydroxyimino oder geschütztes Hydroxyimino,

   R Wasserstoff oder Halogen und

   m eine ganze Zahl von 1 bis 3»

   dadurch gekennzeichnet, daß man

   eine Verbindung der allgemeinen Formel ,

   COCH₃

   Λ 2
   worin R , R und m die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Oxydationsmittel oxydiert unter Bildung einer Ver bindung der allgemeinen Formel

   GRICJNAL iNSPECTED

   70984170922

   27 U628

   m
   ²

   1 2
   worin H , R und m jeweils die oben angegebenen Bedeutungen

   haben;

   die Verbindung der allgemeinen Formel

   I₂ ^{2 m 1}M ci_a)

   ! R COCOOH

   1 2
   worin R , R und m jeweils die oben angegebenen Eodeutungen haben,

   mit Hydroxylamin umsetzt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

   R¹CH(CH-) Of I

   ^C-COOH

   JU ~ c-cooH /χ \

   NOH

   Ί2
   worin R , R und m j'eweils die oben angegebenen Bedeutungen

   haben; ^

   die Verbindung der allgemeinen Formel

   JC-COOH NOH

   09841/0922

   2VU628

   1 2
   worin R , R und m jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,

   mit einer Verbindung der Formel R/-OH, worin R^ Acyl bedeutet, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

   c-

   Il ^N0Rb

   12 5

   worin R , R , m und R^ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben; und

   eine Verbindung der allgemeinen Formel

   ^K COCOOH

   1 2
   worin R , R und m jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,

   mit einem Halogenierungsmittel umsetzt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

   R⁴ a

   I₂ >Λ

   ^R COCOOH

   worin R , R^ und m jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und R_D Halogen bedeutet.

   709841/0922

   27H628
8. 8. Verfahren ?.ur Herstellung von antibiotisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel

   HOOC - CH (CH₂J₂O-^₁ J -C ~ CONII-

   NH,, X Z

   COOH

   VII

   H-CII-Y

   worin X H oder Cl, Z ein Oxo-Sauer stoffatom -0 oder die Hydroxyj rni nogruppe -NOII und Y ö.er unsubstituierte oder- ein gegebenenfalls substituierter Phenylroüt oder ein hcterocyc· lieclior Rest irrt, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Voiijc eine Verbindung der allgemeinen Formel

   VIII

   -N-CII-Y

   I
   0 COOH

   mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   B¹OOC-CH(CH₀)₉0 -( \- C-COOH

   ²²V/)

   ix

   KHB₂ X Z'

   worin Z' die gleiche Bedeutung wie Z hat oder die geschützte Hydroximinogruppe ^MOB-, ist, acyliert wire' und in der erhaltenen Verbindung die Schutzgruppen B., Bp und B-. abgespalten werden und gegebenenfalls die Oxogruppe Z in die Hydroxyiminogruppe -NOH oder die Hydroximinogruppe in die OxogrupjH; umgewandelt v;ird.

   7098A1/0922