KR820001606B1 - 7-(D-α-아미노-1, 4-시클로헥사디엔-1-일아세트아미도)데스아세톡시세팔로스포란산 이수화물의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

7-(D-α-아미노-1, 4-시클로헥사디엔-1-일아세트아미도)데스아세톡시세팔로스포란산 이수화물의 제조방법

본 발명은 7-(D-α-아미노-1, 4-시클로헥사디엔-1-일아세트아미도) 데스아세톡시세팔로스포란산 이수화물(二水和物)의 제조방법에 관한 것이다.

종래부터 세프라딘이라고 불려지고 있는 하기 구조식의 세팔로스포린 유도체는 상당한 살균활성을 갖는다는 것이 알려져 왔다.

그러나, 이 화합물은 극한 조건에서 저장하면, 어느정도 분해가 일어날 뿐만 아니라, 제제상에 있어서도 심각한 문제점을 지니고 있다. 즉, 이 화합물은 수분을 흡수하는 작용이 있기 때문에 칭량하며 단위제형으로의 제제가 어려운 결점을 지니고 있다. 일반으로, 제제후의 수분의 흡수는 최종제품의 외양과질에 역효과를 줄 수가 있다. 그러므로, 안정도를 최대로 하기 위해서는 살균활성을 갖고 있으면서도 분해경향이 보다 적은 7-(D-α-아미노-1, 4-시클로헥사디엔-1-일아세트아미도) 데스아세톡시세팔로스포란산 형태의 개발이 요구되어 왔다.

본 발명은 7-(D-α-아미노-1, 4-시클로헥사디엔-1-일아세트아미도) 데스아세톡시세팔로스포란산의 보다 안정한 형태인 세프라딘 이수화물의 제조방법에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 화합물을 사용하면 수분을 흡수하는 작용이 없기 때문에 제약시에 보다 용이하게 제제할 수가 있다.

7-(D-α-아미노-1, 4-시클로헥사디엔-1-일아세트아미도) 데스아세톡시세팔로스포란산(관용명, 세프라딘)은 공지된 방법(미합중국 특허 제3,485,819호)에 의해 방치시 수분을 흡수하는 물질의 형태로 얻어진다. 따라서, 각종 제형중에 포함되는 활성성분의 함량을 보장하기 위해서는, 반드시 대기 중의 수분함량을 주의깊게 조절해야만 된다. 그러나, 수분에 노출시키지 않을 수 있다 하여도 최종 고형 제품, 특히 정제는 수분흡수의 영향을 받게되어 제형의 질이 저하된다.

본 발명에 따른 이수화물은 종래의 세프라딘과 현저하게 다른 X선 회절무늬를 갖는 결정성 물질이다. 신규의 세프라딘 이수화물 결정은 구리 K-α방사선원을 사용하면 다음과 같은 독특한 X선 회절 특성을 갖는다.

또, 세프라딘의 이수화물 결정은 부피밀도 0.7g/㎖까지 주상(柱狀)결정으로 존재하는 반면에, 종래의 세프라딘은 일반으로 부피밀도 0.4g/㎖에서 봉상(棒狀) 결정으로 존재한다. 또한, 세프라딘의 이수화물은 고온에서 진공건조에 의한 수분제거시의 거동이 통상의 세프라딘과 다르다.

통상의 세프라딘의 X선 회절무늬는 건조공정중 변화하지 않으며, 이 건조된 물질이 대기에 노출되면 다시 수분을 흡수하여 원래의 제품으로 돌아간다. 반면에, 세프라딘의 이수화물의 X선 회절무늬는 건조 공정 중에 상당히 비가역적으로 변화한다.

이수화물의 수중 용해도는 통상의 7-(D-α-아미노-1, 4-시클로헥사디엔-1-일아세트아미도) 데스아세톡시세팔로스포란산의 수중 용해도와는 현저하게 다르면서도 살균활성이 유지된다는 사실은 획기적인 일이다.

이 이수화물은 통상의 고상 세프라딘으로부터 직접적으로 용이하게 얻어지지는 않는다. 이수화물의 일반적인 제법은 통상의 7-(D-α-아미노-1, 4-시클로헥사디엔-1-일아세트아미도) 데스아세톡시세팔로스포란산의 염용액을 0 내지 25℃, 바람직하게는 15 내지 25℃에서 조심스럽게 중화시키는 것이다.

7-(D-α-아미노-1, 4-시클로헥사디엔-1-일아세트아미도) 데스아세톡시세팔로스포란산의 염은 염산염, 황산염, 인사염, 구연산염, 주석산염, 초산염 등의 산부가염이거나, 또는 탄산나트륨과 중탄산나트륨과 같은 가용성 탄산염의 존재 또는 비존재하의 나트륨, 칼륨, 암모늄, 트리에틸아민 등의 카르복실산의 염기성염이어도 좋다. 산성염은 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 염기를 조심스럽게 첨가하여 중화시킬 수 있으며, 염기성 염은 염산, 황산, 인산 등의 산을 첨가하여 중화시킬 수 있다. 사용할 염과 첨가시킬 산 또는 염기를 선택할 때에는 수중 용해도가 높은 염이 얻어지도록 병용하여 조합 사용할 수도 있다. 수율을 최대로 하는 데에는 전술한 조작을 이수화물의 종정(種晶) 존재하에 수행하는 것이 바람직하다.

본 발명자들은 이 이수화물은 통상의 제형으로 보다 안정성이 높은 부차적인 특성을 갖는 항생제로 사용할 수 있다는 사실을 발견하였다. 이수화물의 복용량 범위는 다른 세팔로스포린류와 유사하나, 수분함량을 보충하기 위한 약간의 조정이 가능하다. 즉, 일반적으로 0.05 내지 2.0g, 바람직하게는 0.1 내지 1g의 단위용량을 사용한다.

이수화물은, 이를테면, 불활성담체 또는 혼화성의 식용성 담체와 함께 경구 투여하는 것이 가장 바람직하나, 경질 또는 연질의 젤라틴 캡슐 내에 봉입시키거나, 또는 정제로 압착시키거나, 또는 음식물에 직접 혼합하여 사용하여도 좋다. 경구치료 투여를 위해서는 본 발명에 따른 활성성분을 부형제와 함께 혼합하여 정제, 트로키제, 캡슐제, 현탁제, 웨이퍼, 추잉껌 등의 형태로 사용할 수 있다.

이와 같은 조성물 및 제제에는 활성성분을 0.1% 이상으로 함유시켜야만 된다. 조성물 및 제제중의 이함량 백분율은 물론 변화될 수 있는데, 약 5 내지 75중량% 또는 그 이상의 범위가 적당하다. 이와같은 치료상 유용한 조성물 또는 제제 중의 활성성분의 함량은 용량이 얻어지도록 조절한다.

본 발명에 따른 조성물 또는 제제는 경구용 단위제형이 약 0.1내지 1g의 활성성분을 함유하도록 제제한다.

또한, 정제, 트로키제, 환제, 캡슐제 등에는 트라가칸트고무, 아카시아, 옥수수전분, 젤라틴 등의 결합제, 인산이칼슘과 같은 부형제, 옥수수전분,감자전분, 알긴산 등의 붕해제, 스태아린산 마그네슘과 같은 윤활제, 수크로오스, 락토오스, 삭카린 등의 감미제 및 박하, 동녹유, 버찌향료 등의 향미료 등을 첨가시켜도 좋다. 단위제형이 캡슐인 경우에는 상기와 같은 형의 물질 이외에 지방유와 같은 액상담체를 첨가시켜도 좋다. 또, 피복제로서 전술한 이외에 여러가지 다른 물질을 함유시키거나, 또는 단위제형의 제제에 사용되는 모든 물질은 제약상 순수해야 하고, 사용량에 있어서도 아주 무독성이어야만 된다. 전술한 제형 이외에도 주사제와 좌약형태로도 사용할 수가 있다.

이하, 본 발명을 실시예로서 상술한다.

[실시예 1]

세프라딘 이수화물의 제조

(a)세프라딘(미합중국 특허 제3,485,819) 3.00kg을 20℃의 물 20ℓ중에서 슬러리화시키고, 여기에 고상의 무수타산나트륨 1.0kg을 충분히 교반하면서 일부씩 첨가시켜 수분내에 용액을 형성시킨다. 이 용액을 정제 패드에 의해 여과를 행하고, 영액을 15 내지 20℃로 냉각시킨다음, 계속 교반을 행함과 동시에 소량의 세프라딘 이수화물 종정을 자주 첨가하면서 약 2시간에 걸쳐 농염산 약 0.6ℓ를 첨가한다.

혼합물내에서 결정 생장이 나타나자마자 산첨가를 중지하고, 약 1시간 동안 교반을 계속행한 다음 산첨가를 다시 행하여 혼합물의 pH가 약 6.0 내지 5.5로 비교적 갑자기 떨어질 때까지 느린 속도로 산첨가를 계속 행한다. 산의 총소요량은 약 1.4ℓ이다.

결정 슬러리를 15 내지 25℃에서 다시 1시간동안 교반을 행한 다음 결정을 여취하고, 여과케이크를 냉수 3ℓ,80% 아세톤 수용액 약 10ℓ의 순서로 세척한다. 이어서, 이 케이크를 유동산 건조기 내의 실온에서 상(床)의 각 부분의 온도차가 없어질 때까지 건조시키면 모든 점에서 표준시료와 동일한 순수한 이수화물 2.18kg(70몰%)이 얻어진다.

(b)세프라딘 23g을 4.4㎖의 농염산 첨가에 의해 물 80㎖ 중에 용해시키고, 이용액을 결정장치 중 한 개의 공급 탱크내에 주입시킨 다음, 다른 공급 탱크에는 수산화나트륨 수용액(20w/ v)을 주입시킨다. 결정화 용기에 물 50㎖를 주입시키고, 전조작시에 수산화나트륨에 의해 pH가 5.5로 유지되도록 자동 조절기를 장착한다. 결정 장치내의 물을 약 5℃로 냉각시키고 세프라딘의 산용액을 매분 0.5㎖의 속도로 첨가한 다음, 결정 생장이 나타날 때까지 세프라딘 이수화물 종정을 짧은 간격을 두고 첨가한다.

이어서, 재순환 경로 중의 고속기어 펌프를 통하여, 새로운 결정화활성부위가 노출되도록 결정상에 분쇄작용을 부여해 주기 위해 결정화 혼합물의 일부를 간헐적으로 공급한다. 결정화 전공정 중의 온도는 약 5℃로 유지한다. 첨가가 끝난 후 결정 슬러리를 약 30분간 교반하고, 여과에 의해 결정을 단리시킨다. 여과케이크를 물 20㎖와 80% 아세톤 100㎖로 세척한 후 실온에서 진공건조시키면 모든 점에서 표준시료와 동일한 순수한 세프라딘 이수화물 18.8g(78몰%)이 얻어진다.

(c)세프라딘 25g물 100㎖중에 슬러리화하고, 투명한 용액이 얻어질 때까지 트리에틸아민 7.8㎖를 첨가한다.

이 용액을 여과하여 결정장치의 공급탱크에 주입하고, pH조절밸브에 의해 결정장치에 접속되어 있는 제2의 공급탱크에는 농염산을 주입시킨다. 결정화 용기에는 pH5의 세프라딘포화 수용액을 주입시키는데 전술한 결정한 조작 중의 모액 100㎖를 주입시켜도 좋다. 결정장치 내의 온도를 약 10℃로 조정하고 pH조절기를 5.0으로 고정시킨 다음, 세프라딘 트리에틸아민 용액을 매분 약 0.5내지 1.0㎖의 속도로 주가시킨다. 마지막으로, 세프라딘 이수화물의 종정을 분말을 첨가하고 결정화 도중의 혼합물을 충분리 교반한다. 첨가 종료후 교반을 30분간 계속 행하고 여과기 상에서 결정을 분리하여 물 25㎖와 80% 아세톤 100㎖로 세척시킨 다음 건조하여, 모든 점에서 표준시료와 동일한 순수한 세프라딘 이수화물 20.8g(81몰%)을 얻는다.

(d)세프라딘 조품 25g을 염산 4.7㎖를 신속히 첨가하여 물 100㎖중에 용해시키고, pH 2.0의 용액을 여과하여 여액을 결정화 용기에 주입시킨다. 온도를 5℃로 낮추고, 용액을 신속히 교반한 다음, 수산화나트륨 수용액(20%w/v)을 적가함과 동시에 세프라딘 이수화물 종정 분말을 소량 첨가시킨다. pH가 2.5에 도달되어 종정 생장이 나타나면 수산화나트륨 첨가속도를 낮춘다. 다음에, 혼합물의 온도를 20℃로 서서히 상승시키고, 결정화 약 3시간 후에 pH가 5.6에 이를때까지 수산화나트륨의 첨가를 계속한다. 수산화나트륨의 총소비량은 11.0㎖로 한다. 슬러리를 1시간 동안 더 교반한 다음 여과하여 결정을 모은다. 케이크를 물 10㎖와 80% 아세톤 수용액 100㎖로 세척하고, 실온하의 유동상 중에서 15분간 건조하여 모든 점에서 표준시료와 동일한 순수한 세프라딘 이수화물 23.2g(88몰%)을 얻는다.

[실시예 2]

캡슐제의 제제

성분 1정제당 함량(㎎)

7-(D-α-아미노-1, 4-시클로헥사디엔-1-일아세트아미도) 데스아세톡시세팔로스포란산 400

전 분 80

스테아린산마그네슘 5

활성성분, 전분 및 스테아린산마그네슘을 함께 혼합하고, 이 혼합물을 적당한 크기의 경질 캡슐 내에 충전시켜 캡슐제를 제제하였다.

[실시예 3]

정제의 제제

성분 1정제당 함량(㎎)

7-(D-α-아미노-1, 4-시클로헥사디엔-1-일아세트아미도) 데스아세톡시세팔 로스포란산 300

락토오스 200

옥수수전분(혼합용) 50

수수전분(반죽용) 50

스테아린산마그네슘 6

활성성분, 락토오스 및 옥수수전분(혼합용)을 함께 혼합한다. 이어서, 옥수수전분(반죽용)을 물 80㎖당 10g의 비율로 수중에 현탁시키고, 교반하면서 가열하여 반죽을 형성시킨 다음, 이 반죽을 사용하여 전술한 혼합된 분말을 조립(造粒)시킨다. 습식 과립은 8호체에 통과시키고 50℃에서 건조시킨 다음 건식 과립은 16호체에 통과시킨다.

이 혼합물을 스테아린산마그네슘으로 활택시킨 다음, 적당한 정제기 내에서 압착시켜 정제를 제제한다.

각 정제 중에는 활성성분이 300㎎ 함유된다.

Claims (1)

1. 7-(D-α-아미노-1, 4-시클로헥사디엔-1-일아세트아미도) 데스아세톡시세팔로스포란산의 산부가염 또는 염기성염을 약 0°내지 약 25℃의 수중에서 중화시킴을 특징으로 하는 7-(D-α-아미노-1, 4-시클로헥사디엔-1-일아세트아미도) 데스아세톡시세팔로스포란산 이수화물(二水和物)의 제조방법.