PL102739B1 - Sposob wytwarzania nowej krystalicznej,bezwodnej soli sodowej kwasu 7-(d-2-hydroksy-2-fenyloacetamido)-3-/(1-metylo-1h-tetrazolilo-5)-tiometylo/-cefemo-3-karboksylowego-4 - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowej, krystalicznej, bezwodnej soli sodowej kwasu 7-(D-2-hydroksy-2-fenyloacetamido)-3-[(l- -metylo-lH-tetrazolilo-5)-tiometylo]-cefemo-3-kar- boksylowego-4.

Antybiotyk z grupy cefalosporyn, kwas 7-(D-2- -hydroksy-2-fenyloacetamido)-3-{l-metylo-lH-te- trazolilo-5)tiometylo]-cefemo-3-karboksylowy-4 o wzorze strukturalnym przedstawionym na rysun¬ ku opisal Ryan w opisie patentowym Stanów Zje¬ dnoczonych nr 3641021. Zwiazek ten nazywany cefamandol jest silnym. antybiotykiem do poda¬ wania pozajelitowego, posiadajacym szeroki zakres dzialania oraz wykazujacym doskonala aktywnosc przeciwko chorobotwórczym drobnoustrojom Gram- -ujemnym. Chociaz cefamandol mozna latwo otrzy¬ mac, jednakze trudnosc stanowilo dotychczas wy¬ tworzenie jego farmakologicznie dopuszczalnej so¬ li posiadajacej postac krystaliczna o wystarczaja¬ cej trwalosci i czystosci, odpowiedniej do poda¬ wania pozajelitowego.

Intensywne badania tego antybiotyku doprowa¬ dzily do uzyskania soli sodowej 0-formylowego estru cefamandolu w postaci gamma krystalicznej, co zostalo opisane w belgijskim opisie patentowym 840179. Krystaliczna postac 0-formylowej pochod¬ nej soli sodowej cefamandolu jest odpowiednia do podawania pozajelitowego, jednakze najlepiej jest podawac ja lacznie ze slaba zasada, jak wf- 2 glan sodowy. Tego rodzaju srodki sa opisane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 3928592 z 23 grudnia 1975 r.

Otrzymanie soli sodowej cefamandolu o trwa¬ lej postaci krystalicznej odpowiedniej do wytwa¬ rzania w duzej ilosci i do podawania pozajeli¬ towego pozwala na wyeliminowanie wytwarzania pochodnej 0-formylowej i uproszczenie w ten spo¬ sób produkcji antybiotyku.

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia krystalicznej, bezwodnej soli sodowej cefa¬ mandolu, która otrzymuje sie latwo i która wy¬ kazuje trwalosc odpowiednia do stosowania anty¬ biotyku w preparatach leczniczych.

Produktem przejsciowym w sposobie wedlug wynalazku jest krystaliczny metanolat oraz krysta¬ liczny monohydrat soli sodowej cefamandolu.

Wedlug wynalazku krystaliczna, bezwodna sól sodowa cefamandolu wytwarza sie przez usunie¬ cie pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnika z krystalicznego solwatu tej soli.

Bezwodna krystaliczna sól sodowa cefamandolu stanowi biala mikrokrystaliczna substancje stala, która najlepiej charakteryzuja dane jej widma rentgenowskiego, wykonanego metoda proszkowa, przy zastosowaniu filtru niklowego oraz promienio¬ wania Cu(Cu-Ni) o dlugosci fali A =1,5405 A. Odle¬ glosc miedzy plaszczyznami sieciowymi oznaczo¬ no no „d", a natezenie wzgledne oznaczono w. 102 739102 739 Tablica 1 Odleglosc d 1 14,24 12,70 8,14 7,92 7,25 6,60 6,43 ,33 ,06 4,83 4,29 4,17 4,02 3,64 3,60 3,58 3,50 3,42 3,28 3,20 3,14 2,96 2,87 2,80 2,72 2,67 2,57 2,52 2,41 2,29 Natezenie wzgledne I/I, 0,61 0,22 0,15 0,23 0,71 0,15 0,30 0,13 0,12 0,55 0,29 0,15 0,26 0,12 0,13 0,12 0,05 0,06 0,07 0,08 0,06 0,09 0,21 0,06 0,15 0,08 0,07 0,04 0,12 0,15 Badania trwalosci bezwodnej krystalicznej soli przy przechowywaniu w temperaturze 60°C w ciagu jednego tygodnia nie wykazaly zasadniczych jej zmian zarówno pod jej wzgledem aktywnosci antybiotycznej jak i postaci krystalicznej.

W sposobie wedlug wynalazku produktem przej¬ sciowym jest krystaliczny metanolat oraz krysta¬ liczny monohydrat soli sodowej cefamandolu. Obie te postacie sa nowe i moga byc wykorzystane do wytworzenia bezwodnej soli sodowej cefamandolu nizej opisana metoda.

Krystaliczny metanolat charakteryzuja nizej za¬ mieszczone dane widma rentgenowskiego, wyko¬ nanego metoda proszkowa przy zastosowaniu fil¬ tru niklowego oraz promieniowania Cu (Cu-Ni) o dlugosci fali X =1,5405A. Odleglosc miedzy pla¬ szczyznami sieciowymi oznaczono „d", a natezenie wzgledne „I/I1'>.

Tablica 2 40 45 50 55 60 63 Odleglosc d 1 ,22 14,24 12,99 8,75 7,92 7,65 7,16 6,93 6,62 ,48 ,30 ,11 4,98 4,79 4,64 4,22 4,15 3,76 3,89 3,70 3,58 3,49 3,35 3,12 2,93 2,89 2,79 2,76 2,66 2,56 Natezenie wzgledne 0,06 1,00 0,25 0,18 0,19 0,45 0,46 0,25 0,18 0,15 0,07 0,26 0,47 0,40 0,19 0,08 0,07 0,11 0,28 0,18 0,19 0,22 0,13 0,09 0,06 0,17 0,10 0,08 0,09 0,07 Metanolat zawiera okolo 6% wagowych metano¬ lu, co odpowiada stosunkowi molowemu metano¬ lu do soli sodowej cefamandolu 1:1.

Krystaliczny metanolat mozna otrzymac przez krystalizacje z metanolu praktycznie czystej bez¬ postaciowej soli sodowej cefamandolu. Ewentu¬ alnie, solwat ten mozna otrzymac przeksztalcajac w metanolu wolny kwas w sól sodowa za pomoca soli sodowej slabego kwasu. Sól sodowa cefaman-192 T39 dolu krystalizuje z roztworu w postaci solwatu z metanolem. Jako sól slabego kwasu mozna sto¬ sowac na przyklad octan sodowy, propionian so¬ dowy, 2-etylopentanokarboksylan sodowy i tym po¬ dobne sole slabych kwasów karboksylowych roz¬ puszczalne w metanolu.

Krystaliczny metanolat korzystnie wytwarza sie z praktycznie czystego cefamandolu w postaci wolnego kwasu nastepujacym sposobem. Cefaman- dol rozpuszcza sie w metanolu i do otrzyma¬ nego roztworu dodaje nadmiar octanu sodowego w metanolowym roztworze. Roztwór octanu sodo¬ wego w metanolu dodaje sie powoli, aby uniknac tworzenia sie zelu, az do momentu osiagniecia wartosci pH okolo 6. Tak otrzymany roztwór kry- 15 stalizacyjny pozostawia sie do calkowitego zakon¬ czenia krystalizacji. Otrzymane krysztaly metano- latu odsacza sie, przemywa odpowiednim bezwod¬ nym rozpuszczalnikiem organicznym . na przyklad etanolem lub eterem etylowym, a nastepnie pozo¬ stawia do wyschniecia.

Krystalizacje metanolowego solwatu mozna pro¬ wadzic w temperaturze okolo 0°C—50°C, ko¬ rzystnie w temperaturze 15°—40°C. W korzystnym zakresie temperatur Uzyskuje sie ogólnie wydaj¬ nosc okolo 901*/*—95%. W temperaturze znacznie wyzszej od 40°C wydajnosci sa zazwyczaj nizsze.

Przykladowo, gdy krystalizacje prowadzi sie w temperaturze okolo 50°C wówczas uzysteuje sie metanolat z wydajnoscia okolo 60*V».

Krystalizacje metanolatu korzystnie prowadzi sie w praktycznie bezwodnych warunkach. Slado¬ we lub niewielkie ilosci wody w roztworze kry- stalizacyjnym nie wplywaja ujemnie na wydajnosc krystalizacji metanolowego solwatu, natomiast wieksza zawartosc wody moze powodowac two¬ rzenie sie krystalicznych hydratów obok metano¬ latu. Tak wiec, najlepsze wyniki uzyskuje sie pro¬ wadzac krystalizacje z bezwodnego metanolu przy uzyciu bezwodnego octanu sodowego. Metanol od¬ czynnikowy jest korzystniejszy od metanolu o gor¬ szym stopniu czystosci.

Najwieksze wydajnosci metanolatu otrzymuje sie przy krystalizacji ze stezonych roztworów, dlatego tez do wytwarzania stezonego roztwp- ru krystalizacyjnego soli sodowej cefamandolu stosuje sie stezone roztwory metanolowe cefaman¬ dolu w postaci wolnego kwasu i bezwodnego octa¬ nu sodowego. Korzystne stezenie wolnego kwasu w metanolu wynosi okolo 1 g antybiotyku na 2—3 ml metanolu. Stezony roztwór metanolowy bezwodnego octanu sodowego zawierajacy okolo 1 g bezwodnego octanu sodowego na 12 ml meta¬ nolu dogodnie wytwarza sie w temperaturze po¬ kojowej w ten sposób, ze nadmiar bezwodnego octanu sodowego miesza sie w metanolu w ciagu kilku minut, po czym odsacza nierozpuszezona sól.

Z otrzymanego przesaczu lacznie z metanolowym roztworem cefamandolu w postaci wolnego kwasu sporzadza sie roztwór krystaliczny.

Alkohol metylowy stanowi wyjatek pod wzgle¬ dem zdolnosci tworzenia krystalicznego solwatu scli sodowej cefamandolu. Próby krystalizacji so¬ li sodowej cefamandolu z innymi alkoholami pro- 40 45 50 55 OT wadzily do otrzymania bezpostaciowej soli. Na przyklad, gdy zastapi sie w powyzszym sposobie metanol etanolem powstaje raczej bezpostaciowa sól sodowa cefamandolu niz jej solwat z etanolem.

Metanolat jest zwiazkiem wyjsciowym do wy¬ twarzania zarówno bezwodnej jak i jednowodnej soli krystalicznej. Metanol krystalizacyjny mozna usunac z metanolatu pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac bezwodna krystaliczna postac soli sodowej cefamandolu, albo tez metanol kry¬ stalizacyjny mozna wymienic woda wytwarzajac krystaliczny monohydrat tej soli.

Krystaliczny monohydrat soli sodowej cefaman¬ dolu zawiera okolo 4P/o wagowych wody, co odpo¬ wiada stosunkowi molowemu wody i soli sodo¬ wej cefamandolu 1:1.

Monohydrat rózni sie strukturalnie zarówno od soli bezwodnej jak i metanolatu. Nizej zamiesz¬ czono dane widma rentgenowskiego monohydratu wykonane metoda proszkowa. Stosowano ponow¬ nie filtr niklowy oraz promieniowanie Cu o dlu¬ gosci falU -1,5405 A.

Tablica 3 Odleglosc d 13,79 12,23 8,23 7,52 7,21 7,02 6,67 6,19 ,09 4,84 4,70 4,15 3,99 3,84 3,76 3,65 3,55 3,40 3,25 3,07 2,92 2,76 2,65 2,62 2,49 2,41 2,36 2,23 Natezenie wzgledne I/I, 2 0,57 0,40 0,12 0,09 0,40 0,60 0,15 0,25 0,10 0,42 0,33 0,37 0,26 0,08 0,09 0,12 0,10 0,08 0,10 0,11 0,06 0,16 0,11 0,05 0,15 0,05 0,07 0,11r Monohydrat wytwarza sie z opisanego metano- latu przez wymiana metanolu krystalizacyjnego na wode w krysztalach metanolatu. W procesie wymiany krysztaly metanolatu poddaje sie dzia¬ laniu wilgotnego powietrza. Wypieranie metanolu 3 przez wode przebiega z dogodna szybkoscia przy wilgotnosci wzglednej okolo 40%—60fVo i w tem¬ peraturze okolo 20°—30°C. Korzystnie stosuje sie wilgotnosc wzgledna 50P/» i temperature 25°C. Spo¬ sobem tym krystaliczny monohydrat dogodnie io otrzymuje sie w pomieszczeniu zapewniajacym od¬ powiednia wilgotnosc.

Monohydrat jest mniej trwaly od postaci bez¬ wodnej. W czasie standardowego badania trwalosci, prowadzonego w temperaturze 60°C w ciagu je- 15 dnego tygodnia traci on barwe i czesciowo anty- biotyczna aktywnosc a jego struktura krystalicz¬ na ulega znieksztalceniu.

Bezwodna krystaliczna sól sodowa cefamandolu wytwarza sie albo z monohydratu lub korzystnie 20 z metanolatu usuwajac pod zmniejszonym cisnie¬ niem wode krystalizacyjna z monohydratu lub me¬ tanol krystalizacyjny z solwatu metanolowego.

Przeksztalcenie metanolatu w bezwodna krysta¬ liczna postac przeprowadza sie pod zmniejszonym 25 cisnieniem w temperaturze okolo 25u—45°C, ko¬ rzystnie w temperaturze okolo 40°C.

. Krystaliczny monohydrat odwadnia sie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze okolo 45°—50°C, wytwarzajac bezwodna sól sodowa ce- 30 famandolu.

W suszarce prózniowej korzystnie umieszcza sie srodek suszacy w celu przyspieszenia tworzenia sie postaci bezwodnej. Monohydrat traci wode równiez w temperaturze pokojowej, przy wilgotnosci 35 wzglednej 0P/», jednakze w tym przypadku szyb¬ kosc jest znacznie mniejsza niz w wyzej opisa¬ nym sposobie.

Bezwodna sól sodowa cefamandolu w zetknieciu z wilgotnym powietrzem ulega uwodnieniu do 40 krystalicznego monohydratu. Przykladowo, przy wilgotnosci wzglednej okolo 5df*/o i w temperatu¬ rze 25°, bezwodna sól absorbuje okolo 40)°/o wa¬ gowych wody w czasie krótszym od jednej godzi¬ ny. W zwiazku z tym, aby zapobiec tworzeniu 45 mniej trwalego monohydratu, bezwodna krysta¬ liczna sól sodowa cefamandolu przechowuje sie przed uzyciem w zamknietych pojemnikach lub w bezwodnym otoczeniu.

Bezwodna sól lub monohydrat mozna przeksztal- ^ cic w krystaliczny metanolat przez krystalizacje z bezwodnego metanolu.

Omówione wzajemne przeksztalcenia trzech kry¬ stalicznych postaci soli sodowej cefamandolu ilu¬ struje schemat przedstawiony na rysunku. Do dal- 55 szej przeróbki, krystaliczna bezwodna sól mozna przechowywac w duzej masie w zamknietych po¬ jemnikach. Bezwodna sól mozna ewentualnie przy¬ gotowac w postaci dawki jednostkowej, takiej jak zamkniete ampulki, do podawania pozajelitowego ^ w leczeniu chorób zakaznych.

Krystaliczny monohydrat i krystaliczny meta¬ nolat stanowia przejsciowe postacie krystaliczne uzyteczne do wytwarzania bezwodnej soli sodo¬ wejcefamandolu. es T39 8 Podane przyklady wyjasniaja sposób wedlug wy¬ nalazku.

Przyklad I. Metanolat soli sodowej cefaman¬ dolu.

Do roztworu 100 g cefamandolu w postaci wol¬ nego kwasu w okolo 200 ml metanolu dodaje sie powoli roztwór 25 g bezwodnego octanu sodowego w 300 ml alkoholu metylowego do uzyskania war¬ tosci pH mieszaniny wynoszacej 6. Nastepnie roz¬ twór pozostawia sie w temperaturze pokojowej do momentu gdy krystalizacja metanolatu przebieg¬ nie calkowicie. Wytworzone krysztaly odsacza sie na lejku Buchnera, przemywa wodnym etanolem i eterem etylowym.

Przyklad II. Bezwodna krystaliczna sól so¬ dowa cefamandolu. 4,0 kg cefamandolu w postaci wolnego kwasu rozpuszcza sie mieszajac w 8,8 litra metanolu. Do wytworzonego roztworu dodaje sie przy energicz¬ nym mieszaniu roztwór 0,98 kg bezwodnego octa¬ nu sodowego w 9,0 1 metanolu. Roztwór octanu sodowego dodaje sie z szybkoscia okolo 0,25 l/min; Otrzymana zawiesine miesza sie w ciagu jednej godziny. Nastepnie odsacza krystaliczny metano¬ lat na lejku Buchnera i przemywa na lejku mie¬ szanina 1 litra metanolu i 1 litra etanolu. Prze¬ myty krystaliczny osad przenosi sie do panwi wy- parnej i rozklada w cienkiej warstwie. Panwie umieszcza sie w suszarce prózniowej i suszy pod cisnieniem 635 mm Hg. Osuszone krzysztaly bez¬ wodnej soli przenosi sie do sloików ze szkla bru¬ natnego i zamyka szczelnie do przechowywania.

Przyklad III. Monohydrat soli sodowej ce¬ famandolu. g krystalicznego metanolatu soli sodowej ce¬ famandolu, wytworzonej w sposób opisany w przykladzie I, wystawia sie w temperaturze po¬ kojowej na dzialanie wilgoci, przy wilgotnosci wzglednej okolo 50 ±10l0/a w ciagu 16 godzin.

Otrzymuje sie 9,8 g (wydajnosc ilosciowa) krysta¬ licznego monohydratu soli sodowej cefaman¬ dolu.

Claims (9)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowej, krystalicznej, bez¬ wodnej soli sodowej kwasu 7-(D-2-hydroksy-2-fe- nyloacetamido)-34(l-metylo-lH-tetrazolilo-5)-tio- metylo]-cefemo-3-karboksylowego-4, znamienny tym, ze z krystalicznego solwatu soli sodowej kwa¬ su 7-(D-2-hydroksy-2-fenyloacetamido)-3-[(l-mety- lo-lH-tetrazolilo-5)-tiometylo]-cefemo-3-karboksy- lowego-4, usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszo¬ nym cisnieniem.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie krystaliczny metanolat soli sodowej kwasu 7-(D-2-hydroksy-2-fenyloacetamido)-3-[(l- -metylo-lH-tetrazolilo-5)-tiometylo]-cefemo-3-kar- boksylowego-4, z którego usuwa sie rozpuszczal¬ nik pod zmniejszonym cisnieniem, w temperatu¬ rze okolo 25|Q^-45°C.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie krystaliczny monohydrat soli sodowej kwasu 7-(D-2-hydroksy-2-fenyloacetamido)-3-i[(l- -metylo-lH-tetrazolilo-5)tiometylo]-cefemo-3-kar-102 739 10 boksylowego-4, z którego usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze oko¬ lo 45°—50°C.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie monohydrat soli sodowej kwasu 7-(D- -2-hydroksy-2-fenyloacetamido)-3^[(l-metylo-lH- -tetrazolilo-5)-tiometylo]-cefemo-3-karboksylowe- go-4 otrzymany przez wymiane metanolu z krysta¬ licznego metanolatu soli sodowej na wode pod dzialaniem wilgoci, z którego usuwa sie rozpusz¬ czalnik pod zmniejszonym cisnieniem, w tempera¬ turze okolo 45—50°C.

5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze wymiane metanolu na wode prowadzi sie w wa¬ runkach wilgotnosci wzglednej wynoszacej okolo 40—60f°/o i w temperaturze okolo 20—30°C.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie monohydrat soli sodowej kwasu 7-(D- -2-hydroksy-2-fenyloacetamido)-3n[l-metylo-lH- -tetrazolilo-5)-tiometylo]-cefemo-3-karboksylowe- go-4 otrzymany przez wymiane na wode metanolu z krystalicznego metanolatu wytworzonego z kwa¬ su 7-(D-2-hydroksy-2-fenyloacetamido)-3-(l-metylo- -lH-tetrazolilo-5)tiometylo]-cefemo-3-karboksylo- ¦ wego-4, metanolu oraz soli sodowej slabego kwasu i w temperaturze okolo 0—50°C, z którego usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie monohydrat soli sodowej kwasu 7-(D- 30 -2-hydroksy-2-fenyloacetamido)-3-((l-metylo-lH- 10 15 20 -tetrazolilo-5)tiometylo]-cefemo-3-karboksylowe- go-4 otrzymany przez wymiane na wode metanolu z krystalicznego metanolatu wytworzonego z bez¬ postaciowej soli sodowej kwasu 7-(D-2-hydroksy-2- -fenyloacetamido)-3-{(l-metylo-lH-tetrazolilo-5)- tiometylo]-cefemo-3-karboksylowego-4 oraz meta¬ nolu i w temperaturze okolo 0^50UC, z którego usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem.

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie krystaliczny metanolat soli sodowej kwasu 7-(D-2-hydroksy-2-fenyloacetamido)-3-[(l- -metylo-lH-tetrazolilo-5)-tiometylo]-cefemo-3-kar- boksylowego-4 otrzymany z kwasu 7-(D-2-hydro- ksy-2-fenyloacetamido)-3-{(l-metylo-lH-tetrazolilo- -5-)-tiometylo]-cefemo-3-karboksylowego-4, meta¬ nolu oraz soli sodowej slabego kwasu i w tempe¬ raturze okolo 0—50°C, z którego usuwa sie roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem w tem¬ peraturze okolo 25—45°C.

9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie krystaliczny metanolat soli sodowej kwasu 7-(D-2-hydroksy-2-fenyloacetamido)-3-[)l- -metylo-lH-tetrazolilo-5)-tiometylo]-cefemo-3-kar- boksylowego-4 otrzymany z metanolu oraz bez¬ postaciowej soli sodowej kwasu 7-(D-2-hydroksy- -2-fenyloacetamido)-3HXl-metylo-lH-tetrazolilo-5)- -tiometylo]cefemo-3-karboksylowego-4 i w tempe¬ raturze 0—50°, z którego usuwa sie rozpuszczal¬ nik pod zmniejszonym cisnieniem, w temperatu¬ rze okolo 25—45°C. OH O-CH-C-N oh a CH2-5 COOH V CH-5 Wzór Sól sodowa cefamandolu • CH3OH CH3OH//-CH3OH CH3OHWH2O H20 Postac bezwodna -H20 Schemat Monohydrat