CN101550089B - 左旋双氢苯甘氨酸甲基邓钠盐的制备方法 - Google Patents
左旋双氢苯甘氨酸甲基邓钠盐的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101550089B CN101550089B CN 200910139254 CN200910139254A CN101550089B CN 101550089 B CN101550089 B CN 101550089B CN 200910139254 CN200910139254 CN 200910139254 CN 200910139254 A CN200910139254 A CN 200910139254A CN 101550089 B CN101550089 B CN 101550089B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- distillation
- dimethylbenzene
- hydrogen
- add
- minutes
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种左旋双氢苯甘氨酸甲基邓钠盐的制备方法，以双氢苯甘氨酸、甲醇钠和乙酰乙酸甲酯为原料，在溶媒的作用下反应生成双氢苯甘氨酸甲基邓钠盐，其特征在于：所述的甲醇钠以甲醇钠甲醇溶液的形式加入，所述的甲醇钠甲醇溶液采用金属法制得，并采用二甲苯作溶媒，溶媒单耗是0.35～0.45kg/kg，降低了有机溶媒的单耗，本发明具有转化率高，成本低等优点，以双氢苯甘氨酸计转化率可达175％，产品吸光度可达小于0.1度。
Description
技术领域
本发明涉及一种头孢类抗生素原料的制备方法，特别是一种头孢拉定的中间体左旋双氢苯甘氨酸甲基邓钠盐的制备方法。
背景技术
随着青霉素使用的逐渐减量及半合成抗生素及头孢类产品的飞速发展，为青霉素发展下游产品开辟了广阔的道路。据近年来的产品统计，世界基本药物中仅氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定几个品种已达到几万吨。另外，随着阿莫西林(羟氨苄青霉素)、头孢氨苄、欧意(头孢羟氨苄)、头孢克罗口服剂的大量上市，该系列产品将得到更快发展。
左旋双氢苯甘氨酸甲基邓钠盐的英文名称为：
(R)-(+)-alpha-[(3-Methoxy-1-methyl-3-oxo-1-propenyl)amino]-1，4-cyclohexadiene-1-acetic acid sodium salt，其化学结构式为：
它是头孢拉定的侧链，也是生产头孢拉定药物的重要中间体。目前制备方法主要是将苯甘氨酸与金属钠在液氨介质下反应生成双氢苯甘氨酸，然后双氢苯甘氨酸与甲醇钠、乙酰乙酸甲酯在“甲基异丁基甲酮(MIBK)”介质作用下反应生成双氢苯甘氨酸甲基邓钠盐，脱出有机介质后在异丙醇溶剂作用下离心、干燥得到纯品。现在生产厂家普遍采用“甲基异丁基甲酮(MIBK)”作为溶媒，由于MIBK价格较高，目前价格在15000元/吨左右，单耗在0.6-0.7kg/kg邓钠盐产品，且邓钠盐的收率也不高。由于此法得到的产品中含有少量的MIBK，对后续产品头孢拉定的生产造成影响，中间体中含有酮，影响了产品的收率。中国专利CN101231133A提供了一种D-二氢苯甘氨酸甲基邓钠盐中间产品的闪蒸干燥方法，但是该方法并没有从改进工艺本身来提高产品的收率和纯度。
发明内容
本发明的目的是提供一种生产成本低，收率高，且产品质量好的左旋双氢苯甘氨酸甲基邓钠盐的制备方法。
本发明的反应式如下：
本发明为达到以上目的，是通过如下的技术方案来实现的：
一种左旋双氢苯甘氨酸甲基邓钠盐的制备方法，以双氢苯甘氨酸、甲醇钠和乙酰乙酸甲酯为原料，在溶媒的作用下反应生成双氢苯甘氨酸甲基邓钠盐，其特征在于：所述的甲醇钠以甲醇钠甲醇溶液的形式加入，所述的甲醇钠甲醇溶液采用金属法制得。
本发明中采用的起始原料甲醇钠是采用金属钠法制得的甲醇钠甲醇溶液，具体制备方法同文献《利用金属钠制备甲醇钠的生产工艺》(孙向东、孙旭化等，化工生产与技术，2003，10(5))，此法制备的甲醇钠甲醇溶液其甲醇钠纯度较高，解决了现有技术中采用碱法制得的甲醇钠甲醇溶液由于游离碱等杂质含量偏高而导致邓钠盐产品吸光度高的不足。作为优化，所述的甲醇钠甲醇溶液中甲醇钠的浓度为5％-30％。
作为优化，本发明的左旋双氢苯甘氨酸甲基邓钠盐的制备方法，采用二甲苯作溶媒，溶媒单耗是0.35～0.45kg/kg，可避免产品中残留有机溶剂MIBK，本方法制备的产品左旋双氢苯甘氨酸甲基邓钠盐的收率以双氢苯甘氨酸计达到了175％左右，大大降低了生产成本，同现有技术的方法相比，每吨可降成本7000-10000元/吨。
作为优化，减压蒸馏时温度不高于55℃。由于左旋双氢苯甘氨酸甲基邓钠盐属热敏性物质，受热后易分解为苯甘氨酸邓钠盐。因此在生产过程温度不能太高，并且保存时要抽真空充氮气并且冷藏。
根据本发明的左旋双氢苯甘氨酸甲基邓钠盐的制备方法所得到的产品，其可达到如表1所示的技术指标。
表1
具体实施方式
下面通过实施例并结合表2，对本发明的技术方案作进一步具体的说明。
表2 单位：kg
*括号内为甲醇钠的质量浓度。
本发明中的起始原料甲醇钠甲醇溶液的具体制备方法同文献《利用金属钠制备甲醇钠的生产工艺》(孙向东、孙旭化等，化工生产与技术，2003，10(5))，本发明中涉及到的产品的纯度均为液相色谱法测得。
实施例1
向1000L反应釜中加入含5％甲醇钠的甲醇溶液600kg和123kg双氢苯甘氨酸，搅拌，控制反应温度在10-20度范围内，再向反应釜中缓慢加入甲醇钠80kg，使反应液有少量未溶解的双氢苯甘酸时，即反应液略有浑浊时，停止滴加，保温20分钟，过滤得澄清滤液。
把上述的滤液用水浴加热反应到有回流液时，开始滴加102kg乙酰乙酸甲酯，搅拌，滴加时间控制在30分钟左右，反应液完全澄清后继续回流反应30分钟，然后把回流管路改为蒸馏管路，先常压蒸馏，甲醇釜内温度一般控制在60℃以下，待馏出液达到300kg左右时，缓慢滴加二甲苯，开始析出产品后，水浴立即加冷水降温，并同时快速滴加二甲苯总量到600kg，改常压蒸馏为减压蒸馏。当馏出液达到150kg左右时，再加入300kg二甲苯，继续减压蒸馏，当温度达到50-55℃时停止蒸馏，加入100kg二甲苯，50℃保温半小时后，降温至30℃以下，过滤，并用200kg异丙醇洗涤至无色，再真空干燥得产品。产品收率165％，以双氢苯甘氨酸计，纯度99.3％。
实施例2
向1000L反应釜中加入含30％甲醇钠的甲醇溶液100kg和123kg双氢苯甘氨酸，搅拌，控制反应温度在10-20度范围内，再向反应釜中缓慢加入甲醇钠50kg，使反应液有少量未溶解的双氢苯甘酸时，即反应液略有浑浊时，停止滴加，保温20分钟，过滤得澄清滤液。
把上述的滤液用水浴加热反应到有回流液时，开始滴加102kg乙酰乙酸甲酯，搅拌，滴加时间控制在30分钟左右，反应液完全澄清后继续回流反应30分钟，然后把回流管路改为蒸馏管路，先常压蒸馏，甲醇釜内温度一般控制在60℃以下，待馏出液达到300kg左右时，缓慢滴加二甲苯，开始析出产品后，水浴立即加冷水降温，并同时快速滴加二甲苯总量到600kg，改常压蒸馏为减压蒸馏。当馏出液达到150kg左右时，再加入200kg二甲苯，继续减压蒸馏，当温度达到50-55℃时停止蒸馏，加入100kg二甲苯，50℃保温半小时后，降温至30℃以下，过滤，并用200kg异丙醇洗涤至无色，再真空干燥得产品。产品收率175％，以双氢苯甘氨酸计，纯度99.5％。
实施例3
向1000L反应釜中加入含8％甲醇钠的甲醇溶液600kg和123kg双氢苯甘氨酸，搅拌，控制反应温度在10-20度范围内，再向反应釜中缓慢加入甲醇钠100kg，使反应液有少量未溶解的双氢苯甘酸时，即反应液略有浑浊时，停止滴加，保温20分钟，过滤得澄清滤液。
把上述的滤液用水浴加热反应到有回流液时，开始滴加102kg乙酰乙酸甲酯，搅拌，滴加时间控制在30分钟左右，反应液完全澄清后继续回流反应30分钟，然后把回流管路改为蒸馏管路，先常压蒸馏，甲醇釜内温度一般控制在60℃以下，待馏出液达到300kg左右时，缓慢滴加二甲苯，开始析出产品后，水浴立即加冷水降温，并同时快速滴加二甲苯总量到600kg，改常压蒸馏为减压蒸馏。当馏出液达到150kg左右时，再加入300kg二甲苯，继续减压蒸馏，当温度达到50-55℃时停止蒸馏，加入100kg二甲苯，50℃保温半小时后，降温至30℃以下，过滤，并用200kg异丙醇洗涤至无色，再真空干燥得产品。产品收率172％，以双氢苯甘氨酸计，纯度99.1％。
实施例3
向1000L反应釜中加入含20％甲醇钠的甲醇溶液200kg和123kg双氢苯甘氨酸，搅拌，控制反应温度在10-20度范围内，再向反应釜中缓慢加入甲醇钠72kg，使反应液有少量未溶解的双氢苯甘酸时，即反应液略有浑浊时，停止滴加，保温20分钟，过滤得澄清滤液。
把上述的滤液用水浴加热反应到有回流液时，开始滴加102kg乙酰乙酸甲酯，搅拌，滴加时间控制在30分钟左右，反应液完全澄清后继续回流反应30分钟，然后把回流管路改为蒸馏管路，先常压蒸馏，甲醇釜内温度一般控制在60℃以下，待馏出液达到300kg左右时，缓慢滴加甲苯，开始析出产品后，水浴立即加冷水降温，并同时快速滴加甲苯总量到600kg，改常压蒸馏为减压蒸馏。当馏出液达到150kg左右时，再加入300kg甲苯，继续减压蒸馏，当温度达到50-55℃时停止蒸馏，加入100kg甲苯，50℃保温半小时后，降温至30℃以下，过滤，并用200kg异丙醇洗涤至无色，再真空干燥得产品。产品收率160％，以双氢苯甘氨酸计，产品纯度99.0％。
对比例1
向1000L反应釜中加入含30％甲醇钠的甲醇溶液100kg和123kg双氢苯甘氨酸，搅拌，控制反应温度在10-20度范围内，再向反应釜中缓慢加入甲醇钠30～50kg，使反应液有少量未溶解的双氢苯甘酸时，即反应液略有浑浊时，停止滴加，保温20分钟，过滤得澄清滤液。
把上述的滤液用水浴加热反应到有回流液时，开始滴加102kg乙酰乙酸甲酯，搅拌，滴加时间控制在30分钟左右，反应液完全澄清后继续回流反应30分钟，然后把回流管路改为蒸馏管路，先常压蒸馏，甲醇釜内温度一般控制在60℃以下，待馏出液达到300kg左右时，缓慢滴加二甲苯，开始析出产品后，水浴立即加冷水降温，并同时快速滴加二甲苯总量到600kg，改常压蒸馏为减压蒸馏。当馏出液达到150kg左右时，再加入200kg二甲苯，继续减压蒸馏，当温度达到50-55℃时停止蒸馏，加入100kg二甲苯，50℃保温半小时后，降温至30℃以下，过滤，并用200kg异丙醇洗涤至无色，再真空干燥得产品。产品收率165％，以双氢苯甘氨酸计，产品纯度为86.6％。
对比例2
向1000L反应釜中加入含30％甲醇钠的甲醇溶液100kg和123kg双氢苯甘氨酸，搅拌，控制反应温度在10-20度范围内，再向反应釜中缓慢加入甲醇钠50kg，使反应液有少量未溶解的双氢苯甘酸时，即反应液略有浑浊时，停止滴加，保温20分钟，过滤得澄清滤液。
把上述的滤液用水浴加热反应到有回流液时，开始滴加102kg乙酰乙酸甲酯，搅拌，滴加时间控制在30分钟左右，反应液完全澄清后继续回流反应30分钟，然后把回流管路改为蒸馏管路，先常压蒸馏，甲醇釜内温度一般控制在60℃以下，待馏出液达到300kg左右时，缓慢滴加甲酮，开始析出产品后，水浴立即加冷水降温，并同时快速滴加甲酮总量到800kg，改常压蒸馏为减压蒸馏。当馏出液达到150kg左右时，再加入300kg甲酮，继续减压蒸馏，当温度达到50-55℃时停止蒸馏，加入200kg甲酮，50℃保温半小时后，降温至30℃以下，过滤，并用200kg异丙醇洗涤至无色，再真空干燥得产品。产品收率155％，以双氢苯甘氨酸计，产品纯度为85.3％。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，做出的若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明所提交的权利要求书确定的专利保护范围。
Claims (3)
1.一种左旋双氢苯甘氨酸甲基邓钠盐的制备方法，以双氢苯甘氨酸、甲醇钠和乙酰乙酸甲酯为原料，在溶媒的作用下反应生成双氢苯甘氨酸甲基邓钠盐，其特征在于该方法具体为：向1000L反应釜中加入含5％甲醇钠的甲醇溶液600kg和123kg双氢苯甘氨酸，搅拌，控制反应温度在10-20℃范围内，再向反应釜中缓慢加入甲醇钠80kg，使反应液有少量未溶解的双氢苯甘酸时，停止滴加，保温20分钟，过滤得澄清滤液；
把上述的滤液用水浴加热反应到有回流液时，开始滴加102kg乙酰乙酸甲酯，搅拌，滴加时间控制在30分钟，反应液完全澄清后继续回流反应30分钟，然后把回流管路改为蒸馏管路，先常压蒸馏，甲醇釜内温度控制在60℃以下，待馏出液达到300kg时，缓慢滴加二甲苯，开始析出产品后，水浴立即加冷水降温，并同时快速滴加二甲苯总量到600kg，改常压蒸馏为减压蒸馏；当馏出液达到150kg时，再加入300kg二甲苯，继续减压蒸馏，当温度达到50-55℃时停止蒸馏，加入100kg二甲苯，50℃保温半小时后，降温至30℃以下，过滤，并用200kg异丙醇洗涤至无色，再真空干燥得产品。
2.一种左旋双氢苯甘氨酸甲基邓钠盐的制备方法，以双氢苯甘氨酸、甲醇钠和乙酰乙酸甲酯为原料，在溶媒的作用下反应生成双氢苯甘氨酸甲基邓钠盐，其特征在于该方法具体为：向1000L反应釜中加入含30％甲醇钠的甲醇溶液100kg和123kg双氢苯甘氨酸，搅拌，控制反应温度在10-20℃范围内，再向反应釜中缓慢加入甲醇钠50kg，使反应液有少量未溶解的双氢苯甘酸时，停止滴加，保温20分钟，过滤得澄清滤液；
把上述的滤液用水浴加热反应到有回流液时，开始滴加102kg乙酰乙酸甲酯，搅拌，滴加时间控制在30分钟，反应液完全澄清后继续回流反应30分钟，然后把回流管路改为蒸馏管路，先常压蒸馏，甲醇釜内温度控制在60℃以下，待馏出液达到300kg时，缓慢滴加二甲苯，开始析出产品后，水浴立即加冷水降温，并同时快速滴加二甲苯总量到600kg，改常压蒸馏为减压蒸馏；当馏出液达到150kg时，再加入200kg二甲苯，继续减压蒸馏，当温度达到50-55℃时停止蒸馏，加入100kg二甲苯，50℃保温半小时后，降温至30℃以下，过滤，并用200kg异丙醇洗涤至无色，再真空干燥得产品。
3.一种左旋双氢苯甘氨酸甲基邓钠盐的制备方法，以双氢苯甘氨酸、甲醇钠和乙酰乙酸甲酯为原料，在溶媒的作用下反应生成双氢苯甘氨酸甲基邓钠盐，其特征在于该方法具体为：向1000L反应釜中加入含8％甲醇钠的甲醇溶液600kg和123kg双氢苯甘氨酸，搅拌，控制反应温度在10-20℃范围内，再向反应釜中缓慢加入甲醇钠100kg，使反应液有少量未溶解的双氢苯甘酸时，停止滴加，保温20分钟，过滤得澄清滤液；
把上述的滤液用水浴加热反应到有回流液时，开始滴加102kg乙酰乙酸甲酯，搅拌，滴加时间控制在30分钟，反应液完全澄清后继续回流反应30分钟，然后把回流管路改为蒸馏管路，先常压蒸馏，甲醇釜内温度控制在60℃以下，待馏出液达到300kg时，缓慢滴加二甲苯，开始析出产品后，水浴立即加冷水降温，并同时快速滴加二甲苯总量到600kg，改常压蒸馏为减压蒸馏；当馏出液达到150kg时，再加入300kg二甲苯，继续减压蒸馏，当温度达到50-55℃时停止蒸馏，加入100kg二甲苯，50℃保温半小时后，降温至30℃以下，过滤，并用200kg异丙醇洗涤至无色，再真空干燥得产品。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200910139254 CN101550089B (zh) | 2008-11-21 | 2009-04-25 | 左旋双氢苯甘氨酸甲基邓钠盐的制备方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200810178733 | 2008-11-21 | ||
| CN200810178733.9 | 2008-11-21 | ||
| CN 200910139254 CN101550089B (zh) | 2008-11-21 | 2009-04-25 | 左旋双氢苯甘氨酸甲基邓钠盐的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101550089A CN101550089A (zh) | 2009-10-07 |
| CN101550089B true CN101550089B (zh) | 2013-04-03 |
Family
ID=41154614
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 200910139254 Expired - Fee Related CN101550089B (zh) | 2008-11-21 | 2009-04-25 | 左旋双氢苯甘氨酸甲基邓钠盐的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101550089B (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101869775B (zh) * | 2010-07-14 | 2013-10-30 | 金沂蒙集团有限公司 | 左旋双氢苯甘氨酸甲基邓钠盐生产工艺中的混合溶剂分离方法 |
| CN105017049A (zh) * | 2015-08-21 | 2015-11-04 | 浙江拓普药业股份有限公司 | 一种双氢苯甘氨酸甲基邓钠盐生产工艺 |
| CN112479910A (zh) * | 2020-12-30 | 2021-03-12 | 黑龙江泰纳科技集团股份有限公司 | 一种优品双氢苯甘氨酸甲基邓钠盐的合成工艺 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3485819A (en) * | 1968-07-02 | 1969-12-23 | Squibb & Sons Inc | Alpha-amino-cyclohexadienylalkylene-penicillins and cephalosporins |
-
2009
- 2009-04-25 CN CN 200910139254 patent/CN101550089B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3485819A (en) * | 1968-07-02 | 1969-12-23 | Squibb & Sons Inc | Alpha-amino-cyclohexadienylalkylene-penicillins and cephalosporins |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 孙向东等.利用金属钠制备甲醇钠的生产工艺.《化工生产与技术》.2003,第10卷(第5期), * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101550089A (zh) | 2009-10-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101613361B (zh) | 头孢西丁钠的制备方法 | |
| CN106631961A (zh) | 一种奥拉西坦的合成方法 | |
| US11697658B2 (en) | Method for preparing lornoxicam | |
| CN101712645B (zh) | 一种(2r,4r)-4-甲基-2-哌啶甲酸的制备方法 | |
| CN101550089B (zh) | 左旋双氢苯甘氨酸甲基邓钠盐的制备方法 | |
| CN108069998A (zh) | 一种培南类药物中间体的合成方法 | |
| CN105384758A (zh) | 克拉维酸胺盐的制备方法 | |
| CN104447800A (zh) | 一种头孢西丁酸的合成技术 | |
| CN102127068B (zh) | 一种合成氨曲南化合物的方法 | |
| CN101979391A (zh) | 一种噻托溴铵的制备方法 | |
| CN109503568A (zh) | 一种达沙替尼的制备方法 | |
| CN101362752B (zh) | 一种拉米夫定中间体的合成方法 | |
| CN103012437A (zh) | 抗菌药物头孢西丁酸的制备方法 | |
| CN110981851A (zh) | 一种卡格列净杂质的制备方法 | |
| CN111848535B (zh) | 一种合成1h-四氮唑乙酸的工艺 | |
| CN102010345B (zh) | 一种动态动力学拆分制备d-苯丙氨酸的方法 | |
| US20190263813A1 (en) | A simple Process for Preparing an Intermediate for Avibactam | |
| CN107879979A (zh) | 一种右美托咪定的制备方法 | |
| CN105254650A (zh) | 抗菌药物头孢西丁酸的合成方法 | |
| CN102351775B (zh) | 一种左旋5-羟基色氨酸的制备方法 | |
| CN101450930A (zh) | 盐酸-1-氨基乙内酰脲合成精制方法 | |
| CN101391997B (zh) | 一种恩曲他滨中间体的合成方法 | |
| WO2014094659A1 (zh) | 一种美罗培南三水合物晶体的制备方法 | |
| CN115677456B (zh) | 一种大麻二酚的制备方法 | |
| CN103923135A (zh) | 一种氘代5-羟基色氨糖苷衍生物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20130403 Termination date: 20180425 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |