CS244405B2 - 3-aminovinyl cephalosporines' new derivatives production method - Google Patents

Description

(54) Způsob výroby nových derivátů 3-a mino viny Icefalosporinů

Řešením je způsob výroby nových entibiotických účinných derivátů 3-vinylcefalosporinů obecného vzorce I

(I) coor₂ vyznačující se tím, že se působí sloučeninou obecného vzorce

ne cefalosporin obecného vzorce

ve formě 2- nebo 3-bicyklooktenu nebo ve formě 3-metylenbicyklooktenu s případným následným rozdělením výsledného produktu na jednotlivé isomery.

Vynález se týká způsobu výroby 3>rviitylcefBlosporinu obecného vzorce I kde

(I)

a) R znamená zbytek obecného vzorce II

R₆-NH

(II) c-coII N~OR₆ kde

R znamená atom vodíku, alkyl, vinyl, kyanornetyl nebo ochrannou skupinu, a to trityl, tetretydropyranyl nebo 2-eeto:xy2-propyl a

R znamená ochrannou skupinu, a to terc.butosykarbonyl, 2,2,2-trichloretoxykarbwvl, chloracetyl, trichltracttyl, trityl, benzyl, dibenzyl, benzyloxykarbonyl,' p-nitoobenzyloxykarbortyl, p-meto:xfbennylooqykrboony, formy1 nebo ^1:11110^^ tyl, nebo benzhydryl, trityl, acyl obechého vzorce III

R-0o- (III) kde

R znamená atom vodíku nebo alkyl, popřípadě dále substUuovaný jedním nebo . větSím počtem atomů halogenu, fenylovým nebo fenoxylovým zbytkem nebo nebo zbytek obecného vzorce IV

H_QO-CO- (IV) · kde

R znamená alkyl s přmmým nebo rozvětverým řetězcem s jedním nebo více substituenty, a to atomy halogenu, kyanoskupinami, triekky₄ls1У1tovýei skupinami, fenylovým zbytkem, popřípadě substi1oovaýe jedním nebó větším počtem alkoxyskupin, nitrosk1pint1 nebo fenylovou skupinou, dále vinyl, allyl ’nebo chinolyl, nebo může ^R3 znamenat elkylový ^substituovaný zbytek s rozvětveiým řetězcem, nitrofθny1ttosk1pin1 nebo může být zbytek Κ,ΝΗ nahrazen metyltniminoskupinou, v níž je metylenový zbytek substUuován dialkylaminoskupinou nebo fenylovou skupinou, která může být dále s1bsti1uovánl jedním nebo větším počtem metooxyskupin nebo nitroskupin a

znamená zbytek, snadno odětěpitelný enzymatickou cestou, obecného vzorce V

-GH-OCOi^ θ kde

(V)

Rg znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek a θ znamená alkylový zbytek nebo cyklohexylový zbytek metoxymetylovou skupinu, terč.butyl, benzhydryl, p-nitrobenzyl nebo p-metoxybenzyl nebo

b) znamená alkanoylový zbytek o 1 až 8 atomech uhlíku, alkanoyl o 2 až 8 atomech uhlíku, substituovaný atomem chloru nebo bromu, acylový zbytek obecného vzorce VI

Ar-C-CO- (VI)

Q kde

Z

Q znamená atom vodíku nebo metyl a

Ar znamená 2-tienyl, 3-tienyl, 2-fuiyl, 3-futyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl nebo fenyl, popřípadě substituovaný atomy halogenu nebo hydroxyskupinami, alkylovými skupinami o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinami o 1 až 3 atomech uhlíku, přičemž alespoň jedna z těchto skupin se nachází v poloze meta nebo pare fenylového zbytku, acyl obecného vzorce VII

Ar-X-CH₂-CO- (VII)

kde
X	znamená atom kyslíku nebo síry 8
Ar	má svrchu uvedený	význam nebo
X	znamená atom síry	a
Ar	znamená 4-pyridyl	nebo
acyl obecného	vzorce VIII

Аг-СН-СО- (VIII)

I в

kde

Ar má svrchu uvedený význam a

В znamená chráněnou aminoskupinu, přičemž ochranná skupina se volí ze skupiny benzyloxykarbony1, alkyloxykarbonyl, cyklopentyloxykarbonyl, cyklohexyloxykarbonyl, benzhydryloxykarbonyl, trityl nebo 2,2,2-trichloretoxykarbonyl, sulfoskupinu, hydroxyskupinu nebo karboxylovou skupinu, popřípadě chráněnou esterifikací s alkenkarboxylovou skupinou hěbo alkoholem o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo 5-aminoadipoylový zbytek, v němž aminoskupina je popřípadě chráněna alkanoylovým zbytkem o 1 až atomech uhlíku, popřípadě substitovvným atomem chloru . a karboxylové skupina je chráněna benzhydrylovou skupinou, 2,2,2-trichloretylovou skupi. nou, terč.alkylovou'skupinou o 4 až 6 atomech uhlíku nebo nitrobenzylovou skupinou, nebo je skupina H^NH nahrazena ftalimidoskupinou a

Rg znamená terc.aJ^kyl o 4 až 6 atomech uhlíku, terc.alkenyl o 6 až 7 atomech uhlíku, terc.alkinyl o 6 až 7 atomech uhlíku, benzyl, metoosrbennyy, nitrobenzyl, 2,2,2-tri chlore tyl·, benzlhrddyl, sukcinimidometyl nebo ftalimidometyl a a R^ stejné nebo různé znamehnaí alkylové zbytky, popřípadě stestituované alkoxyskupinami . nebo dialkyaminoskupinami nebo fenyl nebo tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány nasycený heterocyklický kruh o 5 až 6 atomech, popřípadě lЪsθalhtjCcť další heteroaoom a to atom dusíku, -kyslíku nebo síry a popřípadě suestituovaný elkylovým zbytkem, přičemž alkylové zbytky nebo acylové zbytky a.části jiných zbytků s příaým nebo rozvětveným řetězcem obsahuj 1 až 3 atomy ' uhlíku, není-li jinak uvedeno, a sloučeniny obecného vzorce I může mít foímu 2- nebo 3-dicyklnktenu a ns atomu uhlíku v poloze 3 tohoto dicyklllktenu je příčinou sterhlisomerie cis a trans.

Je také samozřejmé, že směsi isomerů 2- nebo 3-dicyklolktent a/nebo isomery cis a trans spadají do oboru vynálezu. ' .

: Stereoisomerie trans bude označována E a ‘sterelisomerie cis bude označována Z.

Mimoto je samozřejmé, že skupina -OR^ zbytku obecného vzorce II se může nacházet v poloze syn a anti, přičemž jednotlivé isomery i směěi těchto isomerů spadají do oboru vynálezu. .

kde

Formu syn je možno vyjádřit obecným vzorcem Ha

Rg-NH

c-coII _ N OR₅ (Ha)

B₅ a R₆ mají svrchu uvedený význam.

kde

Formu anti je možno vyjádřit obecným vzorcem lib c-co(lib)

R. a ^K6 maaí svrchu uvedený význam

Ze svrchu uvedených významů R^ je možno uvést zejména následující skupiny:

2-metoxyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetyl

2-metoxyimino-2-(2-terc.butoxykarbonylamino-4-tezolyl)a cetyl, 2-trityloxyimlno-2-(2-tritylemino-4-tiazolyl)acetyl, 2-tetrehydropyranyloxyimino-2-(2-tritylamÍno-4-ti'ezolyl)acetyl, trityl, formyl, acetyl, chlorecetyl, trichlorecety1, fenylačety1, fenoxyacetyl, benzoyl, terč·butoxykarbony1,

2-chlor-1,1-dimetyletoxykarbonyl,

2.2.2- trichloretoxykarbonyl,

2.2.2- trichlor-1,1-dimetyletoxykarbonyl,

2-kyan-1,1-dimetyletoxykarbonyl,

2-trimetýlsilyletoxykerbonyl, benzyloxykarbonyl, p-metoxybenzyloxykarbonyl, ¹

.. · ·ξ·. j

3,5-dimetpxybenzyloxykarbonyl, ’ · \ p-nitrobenzyloxykarbonyl, dif eny lme toxy kar bony 1,

2-(4-bifenylyl)isopropyloxykarbonyl, vinyloxykarbonyl, allyloxy karbony 1,

8-chino lyloxy karbony 1,

244405 6 o-nitrofenyltioskupina, p-nitrofenyltioskupina·

Jako příklad metyleniminoskupiny je možno uvést:

dimetylaminometyleniminoskupinu,

3,4-dimetoxybenzylideniminoskupinu a

4-nitrobenzylodeniminoskupinu·

Způsobem podle vynálezu je možno získat sloučeniny obecného vzorce I působením sloučeniny obecného vzorce IX

(IX) popřipádě připravené přímo v reakční směsi, kde a R^ «11 ® «1»’ kde

mají 8vrchu uvedený význam, stejné nebo různé znamenají skupinu obecného vzorce X

(X) znamená atom kyslíku znamená alkylový nebo fenylový zbytek, nebo znamená jeden z těchto zbytků skupinu obecného vzorce X, v nichž Xg znamená atom kyslíku nebo síry a druhý znamená aminoskupinu obecného vzorce XI

(XI) kde

má tentýž význam jako a R v obecném vzorci IX nebo každý z těchto zbytků znamená zbytek obecného vzorce XI na cefelosporin obecného vzorce XII

(XII) o

COOR₂ kde

R| в Rg mají svrchu uvedený význam, přičemž tento derivát má formu 3-metylbicyklooktenu, 3-metyl-3-bicyklooktenu nebo 3-metylendicyklooktanu.

Postup se obvykle provádí v organickém rozpouštědle, například dimetylformamidu, hexametylfosfotriamidu, acetonitrilu, dimetylácetamidu nebo ve směsi rozpouštědel, například ve směsi dimetylformamidu a tetrahydrofuranu, dimetylformamidu a dimetylacetamidu, dimetylformamldu a eteru nebo dimetylformamidu a dioxanu při teplotě 20 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.

V případě, že se zvolí produkt obecného vzorce IX, ▼ němž abytek vzorce XI je odlišný od zbytku -NR^R^, je výhodné zvolit tento produkt tak, aby amin HN byl těkavější než amin HN RR· ' Sloučeniny obecného vzorce IX je možno získat způsobem, popsaným v publikaci

H. Bredereck a delší, Chem· Ber· 101. 41 (1Э68), Chem·. Ber· 101 . 3 058 (1968) a Chem·. Ber· 106· 3 7 25 (1973).

Sloučeniny cefalosporinu obecného vzorce XII, v nichž Rf znamená zbytek obecného vzorce II je možno získat ze sloučenin obecného vzorce XIV

COOR₂ (XIV) kde

má svrchu uvedený význam, přičemž poloha dvojné vazby je definována stejně jako ve sloučenině obecného vzorce XII, působením kyseliny obecného vzorce XV

(XV)

C-COOH m~or₅ kde

R ⁸ svrchu uvedený význam, s výjimkou R, které má odlišný význam od atomu vodíku, nebo reaktivního derivátu této kyseliny a následným odstraněním ochranné skupiny oximu· Je samozřejmé, že použití kyseliny obecného vzorce XV ve formě syn, anti nebo ve formě směsi těchto forem vede ke vzniku sloučenin obecného vzorce XII ve formě syn, anti nebo ve směsi těchto forem·

Kondenzace sloučeniny obecného vzorce XV s volnou kyselou skupinou ее 7-aminocefalosporinem obecného vzorce XIV se obvýkle provádí v organickém rozpouštědle, například dimetylformamidu, acetonitrilu, tetrahydrofuranu, metylenchloridu nebo chloroformu za přítomnosti kondenzačního činidla, jako karbodiirildu, například dicyklohexylkarbodiimidu, N,N'-karbonyldimidazolu nebo 2-etoxy-1-etoxykarbornl-^,^,2-di^wdгschinoleinu při teplotě -20 až +40 °C.

V případě, že se užije reaktivního derivátu kyseliny obecného vzorce XV je možno užít* anhfddid, smíšený arihrdrid nebo reaktivní ester obecného vzbrce XVI

R₆-NH^ (ΙΠ)

c-cooz II N~OR₅ kde

R5 a mají svrchu uvedený význam a

Z znamená sukcinimidoskupinu, l-bennootiezooyl-4-nntrofe:nrl, 2,4-dinitrofenfl, pentachlorfenil nebo ftaiirnidoskupinu, nebo halogenid kyseliny, například chlorid ve formě hydrochloridu v případě, že Rg znamená atro vodíku.

V případě, že se užije antydridu, smíšeného antydridu nebo helogenidu kyseliny, popřípadě připraveného přímo v reakční smměi, provádí se kondenzace v inertním organickém rozpouštědle, například eteru, jako tetrahydr obranu nebo dioxanu, chlorovaném rozpouštědle jako cHLorofomu nebo ieeylenchloridš, amidu jako iiietylOomamiiu a iiietylecetaiLdu, ketonu jako acetonu nebo ve směsi svrchu uvedených rozpouštědel za p*í temnost sloučeniny, která váže kyselinu, například epoxidu jako propylenoxidu nebo za přítomnost dusíkaté organické baze jeko pyridinu, dimetylaminopyyidinu, N-metylmoofolinu nebo tri^alk^^*etanu, například trielyjeiinu nebo se postup provádí ve směsi vody e organického rozpouštědla za přítomnou a^aMckého kondenzačního činidle, například lydrogenιšlličijnnusodnélo ^přL иДО -40 až +40 °C.

V případě, že se užije reaktivního esteru obecného vzorce XVI, provádí_se postup obvykle ze přítomnost ^180^8^^,' například trielye8ilnu v organickém rozpouštědle, ^met^foraemita ^při 0 a^{ž 40} °C.

Deriváty ^^^sporinu obecných vzorcU XII a XIV, v nichž Rg znamená zbytek obecného vzorce V je možno získat esseelfikací sdpyoídijící kyseliny jakým^iv zpUsobem pro. výrobu esteru z kyseliny bez porušení zbytku mrskuty.

Ob^vrkle se uvádí v reakci alkalická sůl nebo sůl s tercáánním. módném sloučeniny obecného vzorce XVVI kde

COOH (XVII) má svrchu uvedený význam nebo obecného vzorce XVII

(XVXII) соон v níž poloha dvojné vazby je definována stejně jako v případě sloučeniny obecného vzorce XII а XIV a eainoskuplna zbytku Rj je popřípadě chráněna, s halogenidem obecného vzore· XIX

	Х-СН-ОСОЯ,. I 10
kde
H9a Rl0	mají svrchu uvedený význam a
X	znamená atom halogenu,

(XIX) v inertním organické* rozpouštědle, například v dimetylformamidu při teplotě 0 až 30 °C.

Sloučeniny obecného vsorcé Xlk je možno získat způsobe* popsaným v NSR patentu č. 2 350 230.

Zavádění ochranných skupin Rj a/nebove sloučeninách obecného vzorce XII, v němž Rj a Rg mají význam, uvedený a) 8 výjimkou skupiny II v případě zbytku Rj a zbytku vzorce V v případě zbytku Rg a v© sloučeninách obecného vzorce XIV, у nichž Rg má význam,, uvedený а) в výjimkou zbytku V je možno provést na cefalosporlnovém derivátu; obecného vzorce XIV, XVII а XVIII způsobem, který je popsán ý následujících publikacích.

- v případě, že Rj znamená trityl, postupuje .sa způsobem, popsaným V publikaci J. C. Sheehen a další, J. Amer. Chem. Soc., B£, 2 983 (1962),

- v případě, že Rj znamená formyl, postupuje se podlé publikace J. C. Sheehen a delší, J. Amer. Chem. Soc. 80, 1 156 (1958),

- v případě, že Rj znamená acetyl, chlorecetyl, trlchloracetyl, fenylacetyl/ fenoxyacetyl nebo benzoyl, postupuje ae podle publikace £· H. Flynn, Cepehlosporins and Penicillina, Ac. Prese (1972),

- v případě, že Rj znamená terč.butoxykarbony1, roder a další, Hoppe Seyler*s Z. Physiol. Chem. 357.

postupuje se podle publikace í. Mo1 651 (1976),

- v případě, že Rj znamená 2,2,2-trichlor-1,1-dimetyletoxykarbony1, postupuje se podle publikace J. Ugi a další, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 12.(5), 361 (1978),

- v případě, že Rj znamená 2,2,2-trichloretoxykarbonyl, 2-chlor-1,1-dimetyletoxykarbonyl, 2-kyan-l,1-dimetyletoxykarbony1, 2-trimetylsilyletoxykarbony1, benzyloxykarbonyl, p-metoxybenzyloxykarbonyl, 3,5-dime toxy benzyloxykarbonyl, p-nitro benzyloxykarbonyl, vinyloxykarbonyl, působí se chlormravenčanem ve směsi vody a organického rozpouštědla za přítomnosti hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo se provádí postup podle BE 788 885,

- v případě, že Rj znamená difenylmetoxykarbonyl, působí se odpovídajícím azidomravenčanem ve směsi vody a organického rozpouštědla za přítomnosti hydrogenuhličitanu alkalického kovu,

- v případě, i« R znanená 2-(4-bivenylyDiaoprojyrloiykarbony 1, užije se způsobu, popsaného v publikaci Hel v. Odn· Acta, 51 924 (1968),

- v případě, že R znanená 8-chinolyloiykapbonpl nebo altylojqrkarboinl, působí se odpovídající· UhLiěiaenm ve směsi vody e alkalického organického rozpoutána,

- v případě, že R znamená l-nitplfenyltlsclvpinv nebo o-nitpzfenlltlockuoinv užije se způsobu podle publikace, L. Zervas a daaší, J. Amer· Chen. Soď. 85. 3 660 (1963)·

- v případě, že RNH se nehradí dimetylaninoskupinou nebo metyléniminoskupinou, užije se způsobu - podle publikace J. F. Fitt, J.. Org. Chen. £2(15), 2 639 (1977),

- v případě, že RNH se nahradí 4-nitrobenzylidaι:ιieinrsCvoinru nebo 3,4-dlmetoxy- benzyiidenirninoskupinou, provádí se způsob podle publikace R· A. Sirestone, Tetrahedron Ltt., 375 (1972), ,

- v ’ případě,' že Rg znanená n^to:xy^«^l^t^^lovou skupinu, užije se způsob. - podle publikace S. Sek a daUÍ, Tetrahedron Leet., 33 2 915 (1977),

- v případě, že Rg znanená tercibutyl, užije se způsob podle publikace R. J. Stednan, J. Med. Clen., 2, . 444 (1966),

- v případě, že Rg znanená běndhrdrrl, užije se způsobu podle nizozemského patentového spisu δ. 73 03263,

- v případě, že Rg - znanená p-nitrobenzyl nebo p-netoixrbbbzyl, užije se způsobu podle publikace R. 'R· Chauveete a 0аШ, J. Org. Chen., jed?)» 2 994 (1973),

Cefalosporinové deriváty obecného vzorce Xtl, v něnž R^ a Rg .bJí význen, uvedený svrchu ze b) je.nožno získet ecylecí 7-em.nocefulosoopinv obecného vzorce XIV způsoben, popsaným v.US - patentovém spisu C. 4 065 620.

Kyyeliny obecného vzorce XV, v němž R^ znanená etom vodíku nebo alkylový zbytek je nožno získat způsoben, popsaným v BE 850 662.

SlouCeniny obecného vzorce XV, v něnž R^ znanená kyanoneeylovou skupinu je nožno získat způsoben, popsaným v NSR patentu C. 2 812 625.

Kyyeliny obecného vzorce XV, v - něnž.R znanená ochrannou skupinu, je nožno získat zavedením ochranné skupiny ne ozimovou skupinu této kyseliny, v níž Rj znanená aton vodíku jakýnckoiv způsoben, při němž nedochází k poučen zbytku Je nožno užít zejména tritylové nebo tzt]zэ^lrdprplpunylrvé skupiny, protože tyto skupiny je nožno odstranit kyselinou, například kyselinou tPifVuoroctovlv, kyselinou mrweněí nebo kyselinou p-tllvznsvlfonlvlv.. K témuž účelu je nožno užít také 2-,eztlxy-2-oPlOlllvé skupiny, kterou je nožno odstrHn.t způsobem, popsaným v belgickém patentovém spisu C. 87 5 379.

Nové slouCeniny obecného vzorce X je nožno užít jako meziprodukty pro - výrobu 3-tiovinylczfalo80lrinů obecného vzorce XX

(XX) и

kde alfa) R ae volí ze skupiny:

1) alkyl, b-2-amino-2-kerboxyetyl nebo fenyl,

2) 2-pyridyl, 3-pyridyl nebo 4-pyridyl, popřípadě ve formě N-oxidu,

3) 2-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, substituovaný v poloze 6 alkylovým zbytkem, metoxyskupinou, aminoekupinou nebo acylaminoakupinou a popřípadě ve formě N-oxidu nebo tetrazolofé ,5-b] -6-pyridazinyl,

4) 3,6-dioxo-1,4,5,6-tetrehydro-l,2,4-triazin-3-yl, substituovaný v poloze 4, 1,3,4-triaiél-5-yl*nebp 2-alkoxykarbony1-1,3,4-triezol-5-yl, substituovaný v poloze 1,

a) alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaným elkoxyskupinou, alkyltioskupinou, fomylovým zbytkem, fomylovým zbytkem, karbamoylovpu skupinou, alkylkarbamoylovou skupinou, dialkylkarbamoylovou skupinou, асуlovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou nebo 2-tiezolidinylovou skupinou,

b) allylový* zbytkem, 2,3-dihydroxypropylovým zbytkem, 1,3-dihydroxy-2-propylovým zbytkem, nebo 2-forný 1-2-hydroxyetylovým zbytkem a

c) alkylovým zbytkem o 2 až 4 atomech uhlíku, substituovaným hydroxyskupinou, karbamoýloxyskupinou, ecyloxyskupinou, Jejíž ecylová část může být dále substituována aminoekupinou, elkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou, dále alkyleulfonylovou skupinou, alkylsulfinylovou skupinou, aninoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, sulfoaminoskupinou, alkylsulfonylaminoskupinou, sulfamoylaminoskupinou,асуlaminoskupinou, jejíž acylový část může být dále substituována hydroxyskupinou, aninoskupinou, elkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou, dále alkojqrkarbonylaminoskupinou, ureidoskupinou, alkylureidoskupinou, dialkylureidoskupinou,

d) zbytkem obecného vzorce (XXI a^

-CHg-CHOH-CH

(XXI b)

nebo vlk-CH

OH (XXIc)

kde alk znamená alkylenový zbytek o 1 ei 4 atomech uhlíku, pokud jsou stejné znamenají atomy kyslíku nebo síry e znamená alkylový zbytek nebo stejné nebo různé znamenají atom Kyslíku nebo síty a tvoří alkylenový zbytek o 2 až 3 atomech uhlíku a znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 ež 3 atomech uhlíku,

e) alkylový· zbytkem o lež 5 atomech uhlíku, substituovaným alkoxyind.noskupinou nebo' hydroxyiminoskupinou,

5) 1,4-dialkyl-5,6-aioxo-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triezin-3-yl, 1-alky1-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrabydro-1,2,4-triazin-3-yl, 2-alkyl-5,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydro- —1,2,4-triazin-3-yl,

6) 1,3,4-triazol-5-yl, 1,2,3-triazol-5-yl, nebo 1-alky1-1,2,4-triazol-5-yl, popřípadě substituovaný v poloze 3 alkoxykarbonylovou skupinou,

7) a) 1,3,4-triadiazol-5-yl, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem, trifluormetylovým zbytkem, alkoxyskupinou,.alkyltioskupinou, hydroxyalkyltioskupinou s alkylovou částí o 2 až 4 atomech uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou, hydroxyskupinou, hydroxyalkylovou skupinou, karboxylovou skupinou, karboxyblkylovou skupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, aminoalkylovou skupinou, alkylaminoalkylovou skupinou, dialkylaminoalkylovou skupinou, acylaminoskupinou nebo асуlaminoalkylovou skupinou, b) 1,2,4-tÍ8dl8Z01-5-yl, substituovaný alkylovým nebo alkoxylovým zbytkem,

8) a) 1,3,4-oxadiezol-5-yl, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem, trifluormetylovým zbytkem, fenylovým zbytkem, aminoskupinovým zbytkem, alkylaminoalkylovým zbytkem, dialkylaminoalkylovým zbytkem nebo acylaminoalkylovým zbytkem,

b) 2-oxazolyl nebo 4-alkyl-2-oxezolyl,

9) 5-tetrazolyl, popřípadě substituovaný v poloze 1,

a) alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě dále substituovaným alkoxyskupinou, aulfoskupinou, karboxylovou skupinou, formylovou skupinou nebo sulfamoylovou skupinou,

b) alkylovým zbytkem o 2 až 4 atomech uhlíku, substituovaným hydroxyskupinou, aminoskupinou, alkylamínoskupinou, dialkylaminoskupinou, alkylaminoskupinou, karboxyalkylaminoskupinou, sulfamoylaminoskupinou, sulfoaminoskupinou, ureidoskupinou, alkylureidoškuplnou nebo dialkylureidoskupinou,

c) alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, substituovaný hydroxyiminoskupinou nebo alkoxyiminoakupinou,

d) fenylovým zbytkem, 2,3-dihydroxypropylovým zbytkem, 1,3-dihydroxy-2-propylovým zbytkem nebo 2-formyl-2-hydroxyetylovým zbytkem nebo

e) zbytkem obecného vzorce XXIe, v němž R^znamená atom vodíku nebo zbytek obecného vzorce XXXb,

R° znamená zbytek obecného vzorce II, v němž Rg znamená atom vodíku,'alkyl, vinyl nebo kyanometyl a R^ znamená atom vodíku,

R₂ znamená atom vodíku nebo zbytek obecného vzorce V nebo beta) R znamená alkyl nebo fenyl,

R° má tentýž význam jako R^ v případě za b) nebo znamená azidoacetyl, kyanoacetyl nebo zbytek obecného vzorce VI, v němž Ar znamená fenyl, substituovaný trifluormetylovou skupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou, přičemž alespoň jedna z těchto skupin se nachází v poloze meta nebo para, zbytek obecného vzorce VIII, v němž Ar má svrchu uvedený význam а В znamená aminoskupinu, azidoskupinu, kyanoskupinu nebo karbamoylovou skupinu nebo 2-(3-sydnon)alkanoylový zbytek s alkanoylovou částí o 1 až 3 atomech uhlíku, nebo zbytek obecného vzorce XXII

-(ch^-co(XXII) kde

Л znamená celé číslo 0 až 2 a

Rg má tentýž význam jako Rg v případě za b) nebo atom vodíku·

Je samozřejmé, že ve sloučeninách obecného vzorce XXII je substituent, který se nachází v poloze 3 bicyklooktenu příčinou stereoisomerie E nebo Z a v případě, že R° znamená zbytek obecného vzorce II, může dojít ke vzniku formy syn nebo anti. Sloučeniny obecného vzorce XX mohou existovat rovněž ve formě směsi těchto isomerů.

_ Sloučeniny obecného vzorce XX je možno získat ze sloučenin obecného vzorce I následující· způsobem:

Sloučeniny obecného.vzorce XXIIIe

(XXIIIa) kde

R^ a Rg mají svrchu uvedený významy ve formě 3-Č2-oxoexyÍ)-2-bicyklooktenu nebo 3-oxoetýlidenbicyklooktenu ..já možno získat tak, že se hydrolyzuje v kyselém prostředí enamin obecného vzorce I nebo ďměs jeho isomerů·

S výhodou se hydrolyzuje enamin obecného, vzorce I, v němž R-^ ά R^ znamenají metylové zbytky. ... _

Postup se obvykle provádí v organické kyselině,•..například ky&ellně mravenčí nebo octové, nebo v anorganické kyselině, například chlorovodíkový ne btí sírové popřípadě za přítomnosti rozpouštědla typu vody nebo organické látky při teploVŠ/ -20 °C teplotě varu i; reakční směsi pod zpětným chladičem s následným působením anorganický zásady, například hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo organické Zásady, například terciárního aminu.¹ * nebo pyridinu·

V případě, Že se postup provádí v organickém prostředí, provádí se hydrolýza při^ dáním vody к reakční směsi·

V případě, že ae postup provádí za přítomnosti rozpouštědla, není zapotřebí, eby bylo toto rozpouštědlo mísitelné s kyselou vodnou fází· Příslušný styk je možno zajistit energickým mícháním reakční směsi·

Z upotřebitelných rozpouštědel je možno uvést chlorovaná rozpouštědla etylacetát, tetrehydrofuran, acetonitril, dimetylformamid a alkohol·

Není nutné čistit meziprodukt obecného vzorce I к uskutečnění reakce·

Sloučeniny obecného vzorce XXIIIb

(XXIIIb)

kde

R| a Rg mají svrchu uvedený význam.

ve formě 3-(2-oxoetyl)-2-bicyklooktenu nebo 3-oxoetylidenbicyklooktenu je možno získat oxidací sloučenin obecného vzorce XXIIIs způsobem, popsaným v NSR patentovém spisu č. č. 2 637 176·

Sloučeniny obecného vzorce XXIV

(XXIV) kde

Rj má svrchu uvedený význam,

Rg má význam Rg nebo znamená atom vodíku, nebo* R( znamená zbytek obecného vzorce II, v němž R^ znamená atom vodíku a Rg znamená totéž co Rg v odstavci a) nebo znamená atom vodíku, přičemž v případě, že n. = O, má výsledný produkt formu 2- nebo 3-bicyklooktenu a v případě, Že n я 1, má produkt formu 2-bicyklooktenu a substituent na atomu uhlíku v poloze 3 bicyklooktenu je příčinou stereoiaomerie E nebo Z a

znamená zbytek obecného vzorce XXV nebo XXVI

R{₅-SOgO

R“₅-COO(XXV) (XXVI) kde znamená alkyl, trifluormetyl, trichlormetyl, nebo fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, alkylevým zbytkem nebo nitroskupinou a znamená totéž co R^ nebo znamená acylmetyl, 2-acyletyl, 2-ecylpropyl, alkoxykarbonylmetyl, 2-alkoxykarbonyletyl nebo 2-elkoxykarbonylpropyl, je možno získat působením aktivní formy kyseliny obecného vzorce SO^H nebo R”^ COOH typu obecných vzorců (R^SOg)gO (XXVII)

R{₅SOgHal (XXVIII) ^(R15^CO)2° (XXIX)

R^COHel (XXX) kde ⁸ mají svrchu uvedený význam a

Hal znamená atom halogenu, na sloučeninu obecného vzorce XXIIIa nebo XXIIIb nebo na směs isomerů těchto sloučenin s případnou následnou redukcí získaného sulfoxidu a s odstraněním ochranných skupin na aminoskupině zbytku obecného vzorce II e/nebo popřípadě na kyselé skupině v případě, že má být získána sloučenina obecného vzorce XXIV, v níž je aminoskupině e/nebo kyselá skupina volná·

V případě, že Rf znamená zbytek obecného vzorce II, v němž R znamená atom vodíku, je zapotřebí chránit oxim. Zavádění ochranných skupin a jejich odstranění se provádí svrchu uvedeným způsobem_t

Postup se obvykle provádí za přítomnosti terciární báze typu sloučeniny obecného vzorce XXXI,

(XXXI) kde

Xf, Xf a Zf znamenají alkylové nebo fenylové zbytky nebo popřípadě dva z těchto substituentů tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány kruh, například za přítomnosti trietylaminu nebo N,N-dimetylanilinu, reakce se provádí v chlorovaném rozpouštědle, například metylenchloridu, esteru, například etylacetátu, v eteru, například dioxanu nebo tetrahydrofuranu v amidu, například dimetylácetamidu nebo dimetylformamidu, v acetonitrilu nebo N-metylpyrrolidonu nebo přímo v zásaditém rozpouštědle jako pyridin, nebo se postup provádí ve směsi vody a organického rozpouštědla ze přítomnosti alkalického kondenzačního činidla jako hydrogenuhličitanu alkalického kovu, hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného při teplotě -78 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.

Reakci je popřípadě možno provádět v dusíkové atmosféře·

Není nutno předem čistit meziprodukty obecných vzorců XXIIIa а ШПЪ.

Redukce oxidu se provádí například za podmínek, popsaných v NSR patentovém spisu č. 2 637 176.

Odstranění ochranných skupin z aminoskupiny zbytku obecného vzorce II a z kyselé skupiny je možno provádět současně nebo po sobě. Jako příklad je možno uvést následující způsoby odstranění těchto''skupin:

1) Odstranění ochranných skupin na aminoskupině se provádí

- v případě, že jde o terc.butoxy karbonyl, trityl, p-metoxybenzýloxykarbony1, nebo formy1 působením kyseliny. S výhodou se užije kyseliny trifluoroctové a postup se provádí při teplotě Q ež 20 °C nebo se užije bezvodé nebo vodné kyseliny mravenčí nebo kyseliny p-toluensulfonové nebo metansulfonové v acetonu při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Ze těchto podmínek je možno získat produkt obecného vzorce I ve formě trifluoracetátu, solvátu s kyselinou mravenčí, dimetylsulfonátu nebo p-paratoluensulfonátu, aminoskupiny je možno uvolnit jakýmkoliv známým způsobem pro získání aminu z některé z jeho solí bez porušení zbytku molekuly. Zvláště výhodné je použití iontoměničové pryskyřice nebo organické zásady,

- V případě, že jde o 2,2,2-trichloretoxykerbonyl nebo p-nitrobenzyloxykarbonyl, provádí ee redukce, s výhodou působením zinku v kyselině octové,

- V případě,, že jde o chloracetylový zbytek nebo trichloracetylový zbytek, užije se způsobu, který byl popsán ve francouzském patentovém spisu Č. 2 243 199.

- V případě, že jde o benzyl, dibenzyl nebo benzyloxykarbonyl, provádí se katalytická hydrogenace. (

í. < ·

- V případě, že jde o trifluoracetyl, provádí se odstranění v zásaditém prostředí·

2) Odstranění ochranných skupin na karboxylové skupině se provádí následujícími způsoby:

- V případě, že jde o terc.butyl, p-metoxybenzyl nebo benzhydryl, působí se kyselinou za podmínek, popsaných pro odstranění tritylové ochranné skupiny na eminoskupině. V případě benzhydrylu je možno postup provádět za přítomnosti eniaolu·

- V případě, že jde o metoxymetylovou skupinu, působí se zředěnou kyselinou.

- V případe, že jde o p-nitrobenzylovou skupinu, provádí se redukce, s výhodou působením zinku v kyselině octové nebo hydrogenolýzou.

Je také možno získat sloučeniny obecného vzorce XXXII

(XXXII) kde

Rg má svrchu uvedený význam, v případě, že n = 0, má produkt formu 2-bicyklooktenu nebo 3-bicyklooktenu a v případě, že n = 1 má produkt formu 2-bicyklooktenu a substituent na atomu uhlíku v poloze 3 bicykl o ok tenu je příčinou stereoisomerie E nebo Z,

R znamená

a) zbytek obecného vzorce II, v němž má význam, svrchu uvedený za a) nebo znamená atom vodíku nebo

R) ezidoacetyl, kyanoacetyl nebo zbytek obecného vzorce VI, v němž Ar znamená fenyl, substituovaný trifluormetylovým zbytkem, kyanoskupinou nebo nitroskupinou, přičemž alespoň jeden z těchto zbytků se nachází v poloze meta nebo pare, nebo zbytek obecného vzorce VIII, v němž Ar má svrchu uvedený význam а В znamená aminoskupinu, azidoskupinu, kyanoskupinu nebo karbamoylovou skupinu, nebo 2-(3-sydnon)alkenoyl s alkanoylovou částí o 1 až 3 atomech uhlíku nebo zbytek obecného vzorce XII a

R**2 má význam, odpovídající významu Rg nebo Rg, (XXXIII) přičemž se postupuje následujícím způsobem:

Připraví se 7-aninocefelosporin obecného vzorce XXXIII

Al

kde

Rg, Rfj ад mají svrchu uvedený význam, a poloha dvojné vazby konfigurace substituentu v poloze 3 je stejná jako ve sloučenině obecného vzorce XXXV, odstraněním zbytku Rf nebo popřípadě současným odstraněním zbytku Rf a Rg ze sloučeniny obecného vzorce XXIV, v němž Rf má význam Rf za а) в výjimkou zbytku obecného vzorce II nebo znamená 5-aminoedipoyl s chráněnou smlnoskupinou 1 phráněnou karboxylovou skupinou nebo jde o zbytek obecného vzorce VI nebo VII, tak jak byl definován pro substituent Rf sa b) a Rg má odpovídající význam·

Odstranění ochranné skupiny Rf se provádí jakýmkoliv známým způsobem, jímž je možno odstranit ochrannou skupinu z aminoskupiny bez poruěení zbytku molekuly·

Jako příklad je možno uvést některý z následujících způsobů:

- v případě, že R znamená tri tyl, benzhydryl, trichlorecetyl, chlomcetyl, térc.butoxykarbony1, trichloretoxykerbony1, benzy loxykarbony 1, p-metoxybenzyloxykerbonyl nebo p-nitrobenzyloxykarbony1, je možno tyto skupiny odstraňovat způsobem, který byl uveden pro odstranění aminoskupiny ve sloučenině obecného vzorce XXIV.

-V případě, že R{ znamená formyl, 2-chlor-1,1-dimetyletoxykarbonyl, 2-kyano-l ,í-dime tyletoxýkarbonyl, 3,5-dimetoxybenzyloxykarbonyl,difenylnetoxykarbony1, 2-(4-bifenylyliaopropyloxykarbony1, vinyloxykarbony 1, a 1 ly 1 oxy karbony 1, 8-chinolyloxykarbonyl, o-nitrofenyltioskupinu, p-nitrofenyltioskupinu a v případě, že je skupina Rf NH nahrazena dime tylaminometyleniminoskupinou, 3,4-dimetoxybenzy1ideniminoskupinou nebo 4-nitrobenzylideniminoskupinou, provádí ae hydrolýza v kyselém prostředí·

- V případě, že R[ znamená 2,2,2-trichloretyl nebo 2,2,2-trichlor-1,1-dimetyletoxykarbony1, působí se zinkem v kyselině octové.

- V případě, že Rf znamená acetyl, benzoyl, fenylácetyl, fenoxyасеtyl nebo 5-aminoadipoyl, postupuje se způsobem, popsaným v belgickém patentovém spisu č· 758 800«

- V případě, že Rf znamená trimetylsilyletoxykerbonyl, užije se způsobu, který byl popsán v publikaci H, Gerlach, Helv. Chin· Acta 60 (8), 3 039 (1977).

- V případě, že Rf znamená p-nitřobenzyloxykarbony1, provádí se hydrogenolýza za pří* tomnosti palladia·

Sloučeniny obecného vzorce XXXII je možno získat působením kyseliny obecného vzorce

XXXIV

Rf ОН (XXXIV) kde *9

RJ má svrchu uvedený význam, ® .

·. · ·

•. .· ·. .

nebo působením reaktivního derivátu této kyseliny na 7-aminocefelosporin obecného vzorce XXXIII nebolná směs isomerů tohoto produktů.s následnou případnou redukcí získaného oxidu a s následujícím případným odstraněním ochranných skupin·

Postup a· provádí obdobně jako způsob, který byl popsán svrchu pro získání sloučenin obecného vzorce XXII z produktů obecných vzorců XIV nebo XV nebo způsobem, který byl popsán v US patentu 6· 4 065 620·

Redukce oxidu a odstranění ochranných skupin z aminoskupiny a z kyselé skupiny se provádí ss podmínek, popsaných svrchu pro získávání sloučenin obecného vzorce XXIV.

I) 3-tiovinylcefelosporin obecného vzorce XX, v nichž R má svrchu uvedený význam s výjimkou subatituentu obecného vzorce XXIc je možno získat působením tiolu obecného vzorce XXXV

R-SH (XXXV) kde má svrchu uvedeš význam, nebo působením solí tohoto tiolu s alkalickým kovem nebo s kovem alkalických zemin v případě, le R má svrchu uvedený význam jako za alfa) a za beta) s výjimkou subatituentu XXIc, ne derivát cefelosporinu nebo na směs isomerů derivátu cefelosporinu obecného vzorce XXXVI

(XXXVI) kde

Д ⁸ *»5 «Г

mají svrchu uvedený význam a má yýznem Rf nebo má význam Rj za b) e má týl význam jako RJ nebo Rg s následnou redukcí získaného sulfoxidu v případě, že д 1 a popřípadě s následným odstraněním ochranných skupin.

V případě, le má týt získán výsledný produkt obecného vzorce XX, v němž R znamená formy 1 nebo ecylalkyl, uvede se v reakci tiol obecného vzorce XXXV, v němí R je chráněno formou ecetalové skupiny, tak Jak bylo uvedeno v obecných vzorcích XXIa а XXIb·

Je zřejmé, že v případě, že zbytek R sloučeniny obecného vzorce XXXV může rušit reakci, je výhodnější tuto skupinu chránit jakýmkoliv známým způsobem, při němž nedochází к porušení zbytku molekuly·

V případě, že jde o aminoskupinu nebo alkylaminoskupinu, provádí se ochrana například svrchu uvedeným zbytkem «6·

V případě, Že jde o karboxylovou skupinu, provádí se ochrana například metoxymetylovou skupinou, terč.butylovou skupinou, benzhydrylovým zbytkem, p-nitrobenzylovým zbytkem nebo p-metoxybenzylovým zbytkem.,

V případě, že jde o hydroxylovou skupinu, může být ochrannou skupinou některá z následujících skupin: trityl, tetrahydropyranyl, 2-metoxy-2-propyl nebo v případě, že jde o 2,3-dihydroxypropyl nebo 1,3-dihydroxypropy1, mů£e se ochrana provádět ve formě cyklického acetalu, takže vzniká 2,2-dimetyl-4-dioxolanylmetyl nebo 2,2-dimetyl-5-dioxanyl.

Je zřejmé, že v případě, Že zbytek R ve sloučenině obecného vzorce XXXV nese hydroxylovou skupinu, sulfoskupinu, sulfinylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu, je výhodné užít sloučeninu obecného vzorce XXXVI, v níž η χ 0.

Je také zřejmé, že v případě, že ve sloučenině obecného vzorce XXXVI znamená zbytek Rj zbytek obecného vzorce II, v němž R^ znamená atom vodíku, je zapotřebí chránit oxim za podmínek, které byly svrchu uvedeny·

Reakce sloučeniny obecného vzorce XXXV а XXXVI se obvykle provádí za přítomnosti zásady, například pyridinu nebo za přítomnosti terciární organické báze obecného vzorce XXXI. Je například možno užít diisopropyletylaminu nebo dietylfenylaminu.

V případě, Že se užije sůl tiolu obecného vzorce XXXV, není nutno postup provádět za přítomností organické báze, tak jak bylo svrchu popsáno.

Postup se s výhodou provádí v organickém rozpouštědle, například v dimetylformemidu, tetrahydrofuranu nebo acetonitrilu nebo ve směsi těchto rozpouštědel.

Je také možno postup provádět za přítomnosti hydrogenuhličitanu alkalického kovu v některém ze svrchu uvedených rozpouštědel, popřípadě za přítomnosti vody. Postup se provádí při teplotě -20 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem, teplota se volí podle použitého tiolu. Reakční doba se může pohybovat v rozmezí 5 minut až 48 hodin rovněž v závislosti ne použitém tiolu.

Postup je možno provádět v dusíkové atmosféře.

V případě, Že má být užit 3-bicyklookten obecného vzorce XXXVI, v němž R'^ znamená zbytek obecného vzorce II, užije se s výhodou produktu, v němž R£ má odlišný význam od atomu vodíku.

Redukce oxidu a odstranění ochranných skupin na aminoskupině, karboxylové skupině nebo oximové skupině se provádí způsobem, který byl uveden svrchu.

Odstranění ochranných skupin z hydroxylové skupiny se provádí za podmínek, které byly svrchu popsány pro ochranné skupiny na oximu, to znamená působením kyseliny, například kyseliny trifluoroctové, kyseliny mravenčí, popřípadě ve vodném roztoku nebo kyseliny p-toluensulfonové v případě, že jde o tritylový zbytek, tetrahydropyranylový zbytek,

2,2-dimetyl-4-dioxolanylmetyl nebo 2,2-dimetyl-5-dioxenyl a v případě, Že jde o 2-metoxy-2-propyl, provádí se způsob, popsaný v belgickém patentovém spisu č. 875 379.

Odstranění skupin obecného vzorce XXIa nebo XXIb v případě, že má být získán výhledný produkt obecného vzorce XX, v němž R obsahuje foímylový zbytek nebo acylelkylový ' zbytek se provádí

- za příoomnooSi kyseliny sulfonové, nappíklad metansulfonové nebo p-toluensuioonové v organickém rozpouštědle, například a^c^ec^orii^l.l^u nebo acetonu, popřípadě za přítomnosti vody a popřípadě ze příoomnooti acetelizovatelného reakčního činidla, například acetonu, gtyoxytavé tyseliny⁴ tanzaMetydu neta pyro^hroznov^é tyseli^ při teplota ²⁰ °C až toplotě varu reakční směěS, nebo .

- v případě, že R znamená 5,6-Síoxoo1,4.,5tel^]rah^dd^-^1,2,,^-t^j^:iazin-3-^;^l, působí se vodným roztokem kyseliny mravenčí s obsahem alespoň 10 % vody za případné přítomnost kysličníku křemičitého nebo se provádí transecetalizace za přítomnost svrchu uvedeného acetalizovatenného reakčního činidla·

Tioly obecného vzorce XXXV, které mohou být také v tautomerní formě je možno získat některým z následujících způsobů podle významu subasituentu R:

- v případě, že R znamená 3-pyridyl, provádí se způsob podle publikace Η. M. Wuést a Ε. H. Sakaa, J. Am. Chem. Soc., Ji, 1 210 <1951),

- v případě, že R znamená 1-oxid-3-pyridyl, provádí se způsob podle publikace B· Blank a dalěí, . J. Med. Chem. £> ' 065 <1974),

- v případě, že R znamená 1-oxid-4-pyridy1, provádí se způsob podle publikace

Κ. A. X Jones a dalěí, J. Chem. Soc. 2 937 <1960), -

- v případě, že R znamená 3-pyridaz0nld, substituovaný alkylo^ým nebo metoxylovým zbytkem, popřípadě ve formě N-oxidu, postupuje se způsobem, popsaným v belgickém patentovém spisu č. 787 635,

- v případě, ve formě N-oxidu, že R znamená 3-pyridazin!, substituovaný amintskupintu a popřípadě provádí se postup, popsaný v belgickém patentovém spisu č. 579 291 ,

- v případě, že R znamená 3-pyridazin!· substituovaný acylaminoskupinou a popřípadě ve formě N-oxidu, provádí se způsob podle publikace M· Kunagai a M. Bando, Nippon Kageku Zesshi, 84. . 995 (1963) nebo I. Horie a T. Veda, Chem. Pharm. Bil., . 114 <1963),

- v případě, že R belgického patentového znamená tatrazolof4,5-b).-6-pdridazinyl, provádí se způsob podle spisu č. 804 251, ’

- v případě, že R znamená 5,6-diooo-1 ,4,5,6-tetrahydro-!^ ,4-tTÍazin-3-yl, subssituovaný v poloze 4 nebo 2-alaoзo’darbsl—l-1 ,1,3-triaaot-55yl, substituovaný v poloze 1 zbytkem Rf , který se volí ze skupiny:

I a) allyl, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alktoyskupintu, alkyltioskupinou, fenylovým zbytkem, karbamoylovou skupinou, alkylkarbamoylovou skupinou, dialkylkarbaroylovou skupinou, acylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou nebo 2-tiazolidinylovou skupinou,

b) 2,3-dhlyrdrooypropyl nebo 1,3-diidditoy-2-piopyl, popřípadě chráněný formou cyklického acetalu, *

c) alkyl o 2 až 4 ' atomech uhlíku, substiluovalý hydrooyskupinou, karSamotdoэqrskuuinou, dialkylθmino8kupinol, alay-sllflnytovtl skupinou, alkylelltOIyrlovou skupinou, eLk^].sulfolylaminoskupiltu4 su-famtylamilosкupintu4 acy-amintskupinou4 popřípadě substituovanou, alatoykarStlyla□il08kupiltu, uraidtsкupiltu, alkylureddoskupinou nebo dialayluredtoskupintu,

d) zbytek obecného vzorce XXI· nebo XXI b, (XXXV·)

·) hydroxyiainoelkyl nebo alkoxyiminoalkyl.

uvádí se ▼ reekcl elkyloxalát^s tiosemikarbasidem obecného vsorce XXXVe

B^NH CS NH-NH₂ kde

má svrchu uvedený význam, sa přítomnosti alkoholátu alkalického kovu, například etylétu nebo metylátu sodíku nebo terc.butylátu draselného způsobem, popsaným ▼ publikaci M· Peeson a M. Antoine, Bull, Soc. Chin. Francie (1970) 1590·

Není zapotřebí čistit sloučeninu, která se tímto způsobem síská ani odstraňovat ochranné skupiny, produkt je možno přímo užít pro síakání sloučenin obecného vsorce XX·

Tiosemlkarbesid obecného vsorce XXXVe je možno síekat způsobem, popsaným v publikaci

K· A· Jenaaen a další Acte Chia.Scend·, 22, 1 0968) nebo spůsobem polde publikace X. Kasarov a J. X· Potovekii Doklady Acad· Nauk· SSSR 1Д4· 824 (1966), přičemž v případě, ie R^*obsahuje aminoskupinu, je nutno tuto skupinu chránit·

Ochrana amlnoskuplny a odstranění ochranné skupiny se provádí běžným spůsobem, při něm* nedochází к poručení zbytku molekuly· Výhodnou skupinou jo zejména terc.butoxykarbonylová skupina, kterou je mošno odstranit hydrolýzou v kyselém prostředí·

- V případě, že R znamená 1,3,4-tria sol-5-yl «substituovaný v poloze 1 alkylovým zbytkem, allylovým zbytkem nebo alkoxyalkylovým zbytkem, alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, který je dýle substituován a tejně jako sa a) a výjimkou 2-tiesolidlnylového zbytku, zbytkem, definovaným za c) nebo alkoxylmlnoalkylovýa zbytkem, postupuje se způsobem popsaným v publikaci N. Peeson a M. Antoine, Bull· Soc. Chim. Francie 1 590 (1970):

- v případě* še R znamená 1,3*4-triasol-5-yl, substituovaný v poloze 1 2-tiazolidinylalkylovým zbytkem nebo hydroxyiminoalkylovým zbytkem* působí se cystemlnem nebo hydroxy 1aminem na 1-dialkoxyalky 1-5-merkapto-1,3,4-triasol, který je možno získat ze 4*dielkoxyelkyltlosemlkarbasidn způsobem, popsaným v publikaci N. Kane oka, J. Pharm· Soc· Japonsko, 22, 1 149 (1955),

- v případě* že R znamená 1,3*4-triasol-5-yl, substituovaný v poloze Г 2,3-dihydroxy^ propylovým zbytkem nebo 1,3-dlhydroxy-2-propylovým zbytkem, popřípadě chráněným ve formě cyklického acetalu nebo v případě, že jde o zbytek obecného vzorce XXXa nebo XXIb* provádí se způsob, popsaný v publikaci N. Kanaoke, J. Pharm· Soc· Japonsko, 22» ' H9 0955)·

- V případě, že R znamená 5,6-dioxo-l ,4,5*6-tetrahydro-1,2,4-triazln-3-yl, substituovaný v poloze 4 nebo 2-alkoxykarbonyl-1,3,4-triasol-5-yl nebo 1,3*4-triasol-5-yl substituovaný v poloze 1 alkoxyalkylovým zbytkem, popřípadě substituovaným, provádí se ecylace 5*6-dioxo-4-hydroxyalkyl-3-merkepto-1,4,5,6-tetrahydro-1,2 ,4-trias inu, 2-alkoxykarbonyl*1xhydroxyalkyl-5-nerkapto-1,3,4—triazolu nebo 1-hydroxyalkyl-5-®erkapto-1,3,4-triazolu, v nichž je merkaptoskupina předem chráněna například způsobem podle publikace C· G· Kruše a další , Tet· Lett· 1 725 (1976), jakýmkoliv způsobem, kterým je možno podrobit acylaci alkohol bez ovlivnění zbytku molekuly, načež se merkaptoskupina uvolní v kyselém proetředí·

- V případě,ž· R znamená 5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrehydro-1,2,4-trlazin-3-yl, substituo-váný v poloze 4 nebo 2-alkoxykarbonyl-1,3,4-triazol-5-yl nebo 1,3,4-triazol-5-yl, substituovaný v polose 1 aminoalkylovou skupinou nebo alkylaminovou skupinou, uvolní se aminoskupina odpovídajícího produktu, která je chráněna například terč.butoxykarbonylovou skupinou·

- V případě, že R znamená 5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl, substituo- . váný v poloze 4, 2-alkoxykarbony1-1,3,4-triazol-5-yl nebo 1,3,4-triazol-5-yl, substituovaný v poloze 1 sulfoaminoalkylovou skupinou, vychází se z odpovídajícího produktu, substituovaného t erc.bu toxykarbony lamino· lky lovou skupinou a provádí se způsob, popsaný v belgickém patentovém spisu δ. 847 237·

- V případě, že R znamená 1,4-dialkyl-1,4,5y6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl nebo

1-alky1-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl, provádí sa způsob, popsaný v belgickém patentovém spisu č· 830 455·

- V případě, ie R znamená 2-alkyl-5,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl nebo 1-alkyl-3-alkoxykarbonyl-1,2,4-triezol-5-yl, provádí ee způsob, popsaný v publikaci M. Peaeon a M. Antoine, C· R. Aced. Sel. Ser C, 267 , 25, 1 226 (1968)· * V případě, Že R znamená 1,2,3-triasol-5-yl, provádí se spůsob, popsaný ve francouzském patentovém spisu £· 2 215 942·

- V případě, že R znamená 1,3,4-triszol-5-yl, provádí se spůáob podle publikace M· Kanaoka, J. Pharm· Soc· Jep· 1 149 (1955)·

- V případě, že R znamená 1,3,4-tiadiazol-5-ylpopřípadě substituovaný alkylovým zbytkem, alkyltloskupinou, alkylsulfonylovou skupinou, sminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou nebo acylaminoskupinou, provádí se spůsob podle belgického patentového spisu δ. 830 821.

- V případě, že R znamená 1»3,4-tiadiazol-5-yl, substituovaný hydroxyalkylovou skupinou, aminoalkylovou skupinou, alkylaminoaltylovou skupinou nebodialkylaminoalkylovou skupinou, provádí se způsob, popssný v NSR patentovém spisu £· 2 446 254·

- V případě, že R znamená 1,3,4-tiadiazol-5-yl, substituovaný karboxyalkylovým zbytkem, provádí se způsob popsaný v NSR patentovém spise δ. 1 953 861·

- V případě, že R znamená 1,3,4-tiadiazol-5-yl, substituovaný třifluormetylovým zbytkem provádí se spůsob, popsaný v NSR patentovém spisu č. 2 162 575·

- V případě, že R znamená 1,3,4-tiadiezol-5-yl, substituovaný karboxylovou skupinou, provádí se způsob, popssný v japonské zveřejněné přihlášce 77 58666.

- V případě, že R znamená 1 ,3,4-tiadiazol-5-yl, substituovaný асуlaminoalkylovým zbytkem, provádí se spůsob podle japonské zveřejněné patentové přihlášky δ· 76 80857.

- V případě, že R znamená 1,3,4-tiadiazolo-5-yl substituovanýhydroxyalkyltioskupinou, provádí ae způsob, popsaný v publikaci G· Nannini, Arz. Fórech. 27 (2), 343 (1977)·

- V případě, že R znamená 1,2,4-tiadifizol-5-yl, substituovaný alkylovou nebo alkoxylovou skupinou, provádí se způsob popsaný v NSR patentovém spise δ. 2 806 226 nebo způsob podle publikace Chem. Ber. ££, 184 (1957).

- V případě, že R znamená 1,3,4-oxadiazol-5-yl popsaný v definici obecného vzorce XX pod bodem 8a), provádí za způsob podle publikace B· Hoggarth, J, Chem. Soc· 4 811 (1952).

- V případě, ie R zněměná 2-oxazolylJnebo 4-alkyl-2-oxazolyl, provádí ae způsob podle publikace C. Bradsher, J. Org· Chem· 32. 2 079 (1967)·

- V případě, že R znamená 5-tetrazolyl, popřípadě substituovaný v poloze 1 elkylovým zbytkem, hydroxyalkylovým zbytkem nebo fenylovým zbytkem, provádí se způsob, popsaný v belgickém patentpvém spisu č. 830 821·

- V případě, že R znamená 5-tetrezolyl, substituovaný v poloze 1 alkoxyelkylovým zbytkem, přidává se ažid sodíku к alkoxyelkylisotiokyanátu v organickém rozpouštědle, například etanolu a postup se provádí při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem·

Alkoxyalkylisotiokyenát je možno získat způsobem, popsaným v publikeci E. Schmidt a další, Chem· Ber. Ц» 286 (1940).

- V případě, že R znamená 5-tetrezolyl, substituovaný v poloze 1 karboxyalkylovým zbytkem, provádí se způsob podle belgického patentového spisu č. 858 112·

- V případě, že R znamená 5-tetrazolyl, substituovaný v poloze 1 sulfcelkylovou skupinou, provádí se způsob podle belgického patentového spisu č· 856 498 nebo způsob podle publikace D· A· Berges a další, J. Het· Chem· £2» 981 (1978).

- V případě, že R znamená 5-tetrezolyl, substituovaný v poloze 1 aminoalkylovým zbytkem, alkylaminoalkylovým zbytkem nebo dialkylaminoalkylovým zbytkem, provádí se způsob, popsaný v NSR patentovém spisu č· 2 738 711·

- V případě, že R znamená 5-tetrazolyl, substituovaný v poloze 1 sulfamoyleminoelkylovým zbytkem nebo sulfoaminoalkylovým zbytkem, provádí se způsob, popsaný v belgickým patentovém spise č. 856 636.

- V případě, že R znamená 5-tetrezolyl, substituovaný ecylaminoelkylovým zbytkem nebo 1,3,4-tladiazol-5-yl, substituovaný hydroxylovou skupinou, provádí se postup podle US patentového eposu č· 4 117 123·

- V případě, že R znamená 5-tetrazolyl, substituovaný v poloze 1 ureidoelkylovým zbytkem, nebo dialkylureidoalkylovým zbytkem, vychýzí se z odpovídajícího produktu, substituovaného eminoelkýlovým zbytkem, jehož merkaptoskupina Je předem chráněna a působí se isotiokyanátem alkalického kovu, alkylisokyenátem nebo dialkylkarbamoylhelogenidem s následným uvolněním merkaptoskupiny za podmínek, uvedených v belgickém patentovém spisu č, 847 237.

- V případě, že R znamená 5-tetrazolyl, substituovaný v poloze 1 karboxyelkylaminoalkylovou skupinou, postupuje se způsobem, popsaným v NSR patentovém spisu č. 2 715 597.

- V případě, že R znamená 5-tetrazolyl, substituovaný v poloze 1 2,3-dihydroxypropylovým zbytkem, postupuje se způsobem, popsaným v US patentu č· 4 064 242·

- V případě, Že R znamená 5-tetrazolyl, substituovaný v poloze 1 1,3-dihydroxy-2-propylovým zbytkem, působí se azidem sodíku ns 2,2,2-dimetyl-1,3-dioxolan-5-ylisotiokyanát a popřípadě se uvolní hydroxyskupina·

- V případě, že R zněměná 5-tetrezolyl, substituovaný v poloze 1 zbytkem obecného vzorce XXXe, tak jek byl definován u vzorce XX v odstavci 9e)/nebo obecného vzorce XXIb, nebo zbytku, popsaného v odstavci 9c) u obecného vzorce XX, působí se azidem sodíku ne odpovídající isotiokyanát způsobem, popsaným v publikaci R. E. Orth, J· Pharm. Sci. 52. (9), 909 (1963), přičemž je zřejmé,* že v případě, že R obsahuje hydroxylovou skupinu nebo hydrojqyimnoelkylovou ' skupinu, je nutno popřípedě chránit alkohol nebo oxim například zavedeníи tetrahydropyrenylové skupiny·

3-tiovircecsfelosporiny obecného vzorce XX, v němž R má svrchu uvedený význam s vyjínkou. substituentu obecného vzorce Wc je nožné zíeket také následujícím způsoben.

Působí se tioleí obecného vzorce XXXV nebo jeho solí s alkaiccíým kovem nebo s kovem alkalických zemin na produkt nebo ne směs isomerů produktu obecného vzorce xXíV, tak jak ' by tyl definován při výrobě 7-eíinocefθltsotrivu obecného vzorce XXIII, načež se popřípadě redukuje získaný sulfoxid v případě, že η = 1 a popřípadě se odstraní ochranné skupiny ze vzniku sloučeniny obecného vzorce XXJXII

(XXXVI) kde

n R a Rg R

má svrchu uvedený význam, ííUÍ význam, uvedený svrchu při výrobě sloučenin obecného vzorce XXXII má odpovídající význam.

Reakce se provádí ze podmínek, uvedených svrchu při výrobě sloučenin obecného vzorce XX ze sloučenin obecného vzorce XXXVI z tiolu obecného vzorce XXXV·

Je zřejmé, že v případě, že ztytek R tiolu je chráněn svrchu uvedeným způsobem, je možno provést odstranění ochranných skupin rovněž svrchu uvedeným způsobem. Je výhodné zachovat ochranné skupiny až do získání sloučeniny obecného vzorce XX·

Sloučenina obecného vzorce XXCVIII

(XXXIII) kde

R, Rg a n m^í svrchu uvedený význam', je možno získat odstraněním zbytku R^ ze sloučeniny obecného vzorce XXXTII s připadlým současným odstraněním ochranných skupin R^* a Rg.

Postup se provádí za podmínek, které byly uvedeny svrchu pro výrobu sloučenin obecného vzorce XXHX^.

3-ti(vinylcefaoosportny obecného vzorce XX, v němž R, R® a Rg zsUÍ svrchu uvedený význam, Je možno získat ecylecí 7-eиinocβfeltsotrinu obecného vzorce XXXVII působením kyseliny obecného vsorce XXXIX

R^-OH (XXXIX)

má svrchu uvedený význam, a případně nese ochranou skupinu v případě, Že může rušit reakci, kde nebo reaktivním derivátem této tyseliny za podmínek, které tyly uvedeny svrchu pro výrobu sloučenin obecného vzorce XII a následnou reakcí ze účelem redukce vzůlklého oxidu v případě, že ji ·< 1 a a následným odstraněním ochranných skupin.

Je zřejmé _f že· ·.

- aminoskupiny nebo altylaminoskupiny, které jsou přítomny ve ztytcích. R je nutno chrá nit a

- karboxylové skupjny, hydroxyskupiny, formylové skupiny nebo acylaltylové skupiny, obsažené ve zbytcích R js možnochránit.

Zavádění a odstraňování ochrannýcíí skupin se provádí zs svrchu uvedených podmínek.

Redukce oxidů 8 následným odstranění ni ochrantycti skupin a redukce oxidů se rovněž provádí zá svrchu uvedených podmínek.

Jé rovněž zřejmé, že v případě, Že R obsahujetydroxyskupinu, sulfoskupinu, sulfinylovou skupinu nebo sulfonylovou'skupinu, je výhodné Užít sloučeninu obecného vzorce XXXVIII v níž д » 0.

III) 3-tiovinylcefaloaporiny obecného vzorce XX, v* nichž-RWédený'>у^пав^: в výjimkou substituentu obecného vzorce XXIc je možno také získat: působením tiole steru obecného vzorce XL , ' ' ^л;’

Rf—SR (XL·) kde má svrchů uvedený význam, přičemž v případě, že R obsahuje aminoskupinu nebo altylaminoskupinu, Je tato skupina _: ? chráněna a v případě, Že obsahuje hydroxylovou skupinu nebo karboxylovou skupinu, Je teta .

skupina volná nebo chráněná a v případě, že obsahuje formylovou skupinu nebo acýlalkylovou skupinu, Je tato skupina chráněna formou acetalu obecného vzorce XXIa nebo XXIb, tiole esterem vzorce XL· se působí na aminocefelosporin obecného vzorce XXXIII 8 následnou redukcí získaného sulfoxidu v případě, že n » 1 s následným odstraněním ochranných skupin.

Je rovněž zřejmé, že v případě, že ztytek R* obsahuje skupiny, které mohou reakci rušit, Jsou tyto skupiny předem chráněny. Totéž platí pro oxim v případě, Že Rf' znamená Ztytek obecného vzorce IX, v němž Rg znamená atom vodíku.

V případě, že R obsahuje hydroxylovou skupinu, sulfoskupinu, sulfinylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu, je výhodné užít sloučeninu obecného vzorce ÍXXIII, v níž n = 0. ,

Zavádění ochranných skupin a jejich odstranění se provádí ze svrchu uvedených podmínek.

Reakce tioloesteru ae 7-aminocefalosporinem obecného vzorce XXXIII se obvykle provádí se přítomnosti kyseliny, která váže kyselinu, například organické báze, zvláště pyridinu nebo se přítomnosti terciární organické beze obecného vzorce XXXI, zvláště trietylaminu, N,Μ-diisopropyl-N-etylaminu, dietylfenylaminu nebo N-metylmorfolinu·

Reakce ae a výhodou provádí v organickém rozpouštědle, například v amidu jako dimetylfomamidu nebo dimetylacetamidu, v eteru jako tetrahydrofuranu nebo dioxanu, v chlorovaném rozpouštědle, například v chloroformu nebo propylenchloridu, v ketonu, například acetonu nebo v nitrilu, například acetonitrilu nebo ve směsi svrchu uvedených rozpouštědel· Je také možno postup provádět za přítomnosti hydrogenuhličitanu alkalického kovu při použití svrchu uvedených rozpouštědel, popřípadě za přítomnosti vody·

Postup ae provádí při teplotě -20 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem· Popřípadě je možno postup provádět v dusíkové atmosféře.

Redukce S-oxidu se provádí zé svrchu uvedených podmínek.

Tioloestery obecného vzorce XL je možno získat působením kyseliny nebo působením reaktivního derivátu kyseliny obecného vzorce XXXIXa

Rf-OH (XXXIXa) ne tiol obecného vzorce XXXV nebo na sůl tohoto tiolu s alkalickým kovem nebo kovem alkalických zemin s následným případným odstraněním ochranných skupin.

V obecném vzorci XXXIXa znamená RJ¹ zbytek obecného vzorce II, v němž R^ má odlišný význam od atomu vodíku nebo je definován jako R^ v odstavci za b).

Je zřejmé, že aminoskupiny a alkylaminoskupiny, obsažené v substituentech R* nebo R jsou chráněny, hydroxyskupiny nebo-karboxylové skupiny, obsažené v týchž substituentech mohou týt chráněny.

. Rozumí se, že zbytek R je chráněn ve formě acetelu v případě, že má být získána sloučenina vsorce XX, v níž R obsahuje formylový zbytek.

Postup se provádí sa podmínek, které byly svrchu popsány pro výrobu sloučenin obecného vsorce XII se sloučeniny obecného vzorce XIV.

V případě, že má být sískán .produkt, v němž R obsahuje karboxylovou skupinu nebo sulfoskupinu, je výhodnější uvést v reakci reaktivní derivát kyseliny obecného vzorce

R*OH kde

RJ* má svrchu uvedený význam, s odpovídajícím tiolem.

V případě, že má být síakán tioloester, v němž Rf¹ znamená zbytek obecného vzorce II, tak jak byl svrchu definován v případě zbytku R° je možno odstranit terč.butoxykarbonylovou ochrannou skupinou na eminotiasolu působením bezvodého kyselého prostředí. V tomto případě se výsledný produkt získá buS ve formě soli nebo ve formě solvátu s použitou kyselinou· X tomuto účelu se s výhodou užije kyselina trifluoroctové a postup se provádí při teplotním rosmeáí 0 a# 20 °C« Tri tylovou ochrannou skupinu na oximu je možno odstranit hydrolýsou v kyselám prostředí, například působením besvodé kyseliny trifluoroctové·

V tomto případě se odstraní tritylové ochranné skupiny na hydroxylové skupině tioleeteru provádí za podmínek, které tyly svrchu uvedeny pro uvolňování oximové skupiny·

Je výhodné postupovat tak, aby docházelo к odstranění ochranných skupin ež po reakci tiolesteru se 7-aminocefalosporinem.

IV) 3-tiovinylcefalosporiny obecného vzorce XX, v němž R° znamená zbytek obecného vzorce II, tak jek byl svrchu definován s výjimkou zbytku R^, který má odlišný význam od vinylové skupiny a s výjimkou substituentu B, který má svrchu uvedený význam s výjimkou substituentu obecného vzorce XXIc mohou být získány následujícím způsobem.

1°) a) Uvede se v reakci halogenid kyseliny obecného vzorce XLI

Hal-CH_oC0-C-C0Hel*

I (XLI)

kde

Hal e Hel* znamenají atom chloru neboóbromu a znamená alkyl nebo kyanometyl, se 7-aminocefalosporinem obecného vzorce XXXVIII s případnou následnou redukcí získaného sulfoxidu v případě, že η χ 1 as odstraněním ochranných skupin.

Reakce se obvykle provádí ve směsi vody a organického rozpouštědla, například ve směsi vody a eteru jako tetrahydrofuranu a dioxanu, ve směsi vody a ketonu, například acetonu nebo ve směsi vody a chlorovaného rozpouštědla, například chloroformu nebo metylenchloridu za přítomnosti alkalického kondenzačního činidla, například hydrogenuhličitanu alkalického kovu jako hydrogenuhličitanu sodného při teplotě -40 až +40 °C.

Je také možno postupovat způsobem, který byl popsán ve francouzském patentovém spisu č. 2 399 418.

Je zřejmé, že v případě, že ztytek R 7-aminocefelosporinu obsahuje aminoskupinu nebo alkylaminoskupinu, je tato skupina chráněna a v případě, že zbytek R obsahuje hydroxy'lovou skupinu, karboxylovou skupinu, formylovou skupinu nebo асуlelkylovou skupinu, můje tato skupina být volná nebo chráněná.

Zavádění a odstraňování ochranných skupin se provádí za svrchu uvedených podmínek.

b) Podrobí se nitrozaci sloučenina obecného vzorce XLII kde

(XLII)

K, Rg, Hal e & . nej svrchu uvedený význam, způsobem* který . byl popsán ve francouzském patentovém spisu č. 2 399 418 s případnou následnou redukcí sulfoxidu e odstraněním'ochranných skupin·

Je zřejmé, že v případě, že zbytek R sloučeniny obecného vzorce . XLI obsalhije eminoskupinu, alkylamiroskupinu nebo formylovou skupinu, je tato skupina chráněna v přípedě, že tento zbytek obsahuje hydroxylovou skupinu, kerboxylovou skupinou nebo acylelkylovou skupinu, je tato skupina volná nebo chráněná· 2°) Tiomočovina obecného vzorce ЯДИ

RgNH-CS-NHg (ШП) kde

Rg má týž význam jako Rg s výjimkou chloracetylové skupiny nebo trichlorecetylové skupiny nebo znamená atom vodíku, .

se uvede v reakci se'sloučeninou obecného vzorce XLV

kde

R, R, Rg a jn maaí svrchu uvedený význam a Hal znamená atom chloru nebo bromu, s následnou případnou redukcí sulfoxidu a s odstraněním ochranných skupin. Sloučenina obecného vzorce XLTV se získá svrchu uvedeným způsobem za e) nebo za b).

Postup se obv/kle pzrovádí ve vodném prostředí, v organickém rozpouštědle nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla, například v alkoholu jako- metanolu nebo etanolu, v ketonu jako acetonu, v chlorovaném rozpouštědle jako chloroform nebo etylenchloridu, nitrilu jako acceoontrilu,- amidu jako dimetyffomiamidu nebo dimetylacetamidu, eteru jako tetrahydrofuranu nebo dioxanu, esteru jako etylacetátu nebo kyselině octové nebo - ma věnčí za případné přítomiooti zásad:/, například hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, uhhičitanů, hydrogennuhičitanů alkalických kovů, popřípadě solí karboxylových kyselin s alkalickými kovy, jako jsou mravenčen sodný nebo octan sodný nebo se postup provádí za přítomnooti terciárního aminu, například tr^z^ey/emi^nu, 0гiin0yl8iimu nebo pyridinu - při teplotě -30 až 60 °C.

V případě, že má být získán výsledný produkt obecného vzorce XX, v němž R obsahuje formlalkyl nebo acylaltyl, je možno tento ztytek dh^íáT-t ve formě acetelu, nebo jako ztytek obecného vzorce XXCa nebo XXIb ve svrchu uvedeném významu.

Redukce sulfoxidu a odstranění ochranných skupin se provádí za svrchu - uvedených podmínek.

Sloučeniny obecného vzorce. XL je možno získat halogenecí sloučenin obecného vzorce XLV kde

CH,CO-C-COHal'

(XSV) mají svrchu uvedený význam, jakýmkoliv známým způsobem pro výrobu halogenovaných derivátů, při němž nedochází к porušení zbytku molekuly·

V případš, Že má být získán výsledný produkt obecného vzorce XLI, v němž Hel znamená atom bromu, uvádí se v reakci brom za přítomnosti katalyzátoru, například kyselého katalyzátoru Jako kyseliny bromvodíkové, kyseliny chlorovodíkové, sulfonových kyselin jako kyseliny metaneulfonové, bezvodé kyseliny p-toluensulfonové nebo kyseliny benzensulfonové, nebo se užije ozáření ultrafialovým zářením·

V případě, že má být získán výsledný produkt obecného vzorce XLI, v nětó Hal znamená atom chloru, uvádí se v reakci chlor ze přítomnosti některého ze svrchu uvedených katalyzátorů nabo ze přítomnosti sulfurylchloridu.

Halogenace se provádí v organickém rozpouštědle, například v některém z chlorovaných rozpouštědel jako metylenchloridu, chloroformu, tetrachlormetanu, dichloretyltetrachlormetanu nebo trichloretyltetrachlořmetanu nebo v éterech, například etyleteru nebo dioxanu nebo ve směsi těchto rozpouštědel při teplotě -40 °C ež teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem·

Sloučeniny obecného vzorce XLV je možno získat z odpovídajících esterů způsobem, popsaným ve francouzském patentovém spisu č· 2 414 508.

Tyto estery je možno získat způsobem, uvedeným v publikaci R. Bucourt a další, Tetrahedron Letters, Ji, 2 233 (1978).

Sloučeniny obecného vzorce XLII je možno získat ze 7-eminocefalosporinu obecného vzorce XXXVIII působením sloučeniny obecného vzorce XLVI

Hel-CHg-COCHg-CO Hal (XLVI) kde

Hal má svrchu uvedený význam, popřípadě připravené přímo v reakční isměsi, postup se provádí ze podmínek, které byly uvedeny svrchu pro kondenzaci sloučeniny obecného vzorce XLI se sloučeninou obecného vzorce XXXVIII nebo způsobem, popsaným ve francouzském patentovém spisu č. 2 399 418.

V) 3-tiovinylcéfalosporiny obecného vzorce XX, v nichž R znamená 5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl, substituovaný v poloze 4 nebo 1,3,4-triazol-5-yl nebo

2-alkoxykarbonyl-1,3,4-triazol-5-yl substituovaný v poloze 1 elkylovým zbytkem o 2 ež atomech uhlíku, substituovaným kerbamoyloxyskupinou, nebo асуloxyskupinou, jejíž acylová Část je popřípadě dále substituována aminoskupinou, alkylaminoskupinou nebo dialkylaminor skupinou a R® a Rg mají svrchu uvedený význam a které jsou funkčními deriváty sloučeniny obecného vzorce XX, v nichž R znamená zbytek vzorce -(S)-elk'-OH, a to 5,6-dioxo-4-hydroxy244405 alkyl-l^^jó-tetrahydrO-IS^-triazin-J-yl, 1-tydroxy alky1-1,3,4- triazol-5 -у 1 nebo 2-alkoxykarbonyl-l-hydroryalkyl-13,4-triazol-5-yl a R° a — maáí svrchu uvedený význam je možno získat oe sloučenin obecného vzorce XX'

COORj (XX') kde

Rj, Rg, R^, @-alk'-OH a & nají svrchu uvedený význam, jakým kUv způsobem, kterým je m^žno získat ester nebo karbonát z alkoholu bez porušení zbytku molekuly s případnou následnou redukcí takto získaného sulfoxidu a s následným odstraněním obhranných skupin.

Esterifikace se provádí při teplotě -50 °C ež teplotě varu reakční pod zpětným chladičem, zejména kondenzací anhydrlOu kyseliny nebo reaktivního derivátu této kyseliny, napříkled halogeni^u v inertním ' organickém olOpouštěd0e, například eteru, jako tetrahyOrofuranu chlorovaném rozpouštědle jeko neeylenchllгadu, popřípadě ve směsi rozpouštědcie, za přítlmlOlSi dusíkaté zásady, napříkleO pyridinu, 4-diюetylamlnopyri0anu nebo trieUy!am.nu jako toLLetyaemiiu nebo alkalického- kondenzačního činidla, například hddronenuUlsatanu sodného s- případnou následnou redukcí získaného S-oxidu a s následným odstraněním ochranných skupin svrchu uvedeným zpUsobem.

Karbarnát je možno získat jáaým^aliv zpUsobem, při němž nedochází k porušení zbytku m^ot^e^u^l^ld· Výhodné je působení chllrsulfliylilolyéiátš nebo irichloracetyiilaУy8nétš v inertním organickém olopouštědle, například v tetrahydrofuranu nebo v acetonitrilu při teplotě' -80 až +20 °C s následným Odotraněním ochranných skupin.

VI) 3-tinviiylcefalo8ploaiy obecného vzorce XX, v nichž R znamená $,6-0inao-1,4,5,6-tetoahydool1,2,4--гiвzli-3-yl, suOβtlšuovaiý v poloze 4 nebo 1,3,4-toLazll-5-dl nebo 2-alao]χdkrOonnid1,3,4-ttOaaoll5-yl, su08tišιlovaiý v poloze 1 alkyloým zbytkem o 2 až 4 atomech uhlíku, substiuuvvaiým sulfoamlno8auplnnš, alkyl8Uf0inyl8minnskupailu, sulfanoylaminoskupinou, acyleninnskupinot, jejíž acylová část je popřípadě dále su^o^I^Ítuována hy0rnad8kupanou, emnoskupinm, alkylaиinlskupiiou nebo 01elkya8miilskupinlu, dále alkoaykarbnndlamlno8kuplnou, urei0lskupiilU, alkylureldc)8kšpiiou nebo 0ialaylšoei0lskupinou nebo znamená 1,3,4-tia0iazol-5-yl, substituovaný acyleminoskupannu nebo acylamlnonladlovou skupinou nebo 1,3,4-la8dlazol-5-yl, suOstišuovaiý acylam.ilalkylovlt skupinou nela^5-teooazolyl, suOstituovaiý v poloze 1 alkylovým zbytkem o 2 až 4 atomech uhlíku, su08titnvvelým ''acyl^e^^Lnoskup^Lnou, sulfamnylovou skupinou, sulfoθmailsktplilu, uгeadoskupinou, elkyluoeido8kupanou nebo 0iělaylure0do8kupii<>u a R® - e Rj maaí svrchu uvedený význam a které jsou funkčními deriváty ^poo vděčícího aminu je možno získat ze sloučenin obecného vzorce XX . O\

(XX) kde ^r6> ^r2 ^a - ^naJ* svrchu uvedený význam, a \

-2^-NHg znamená 5,6-dioxo-1 ,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-y1, substituovaný v poloze 4, 1 ,3,4-triazol-5-yl nebo 2-alkoxykarbony1-1,3,4-triazol-5-yl, substituovaný v poloze 1, aminoalkylovým zbytkem s alkylovou Částí o 2 až 4 atomech uhlíku nebo 1,3,4-tiadiazol-5-yl, substituovaný aminoskupinou nebo aminoalkylovou skupinou nebo 1,3,4-oxadiazol-5-yl, substituovaný aminoalkylovým zbytkem nebo 5-tetrazolyl substituovaný v poloze 1 aminoalkylovým zbytkem s alkylovou Částí o 2 až 4 atomech uhlíku, jakýmkoliv způsobem, jímž je možno vytvořit amidovou skupinu, sulfamidovou skupinu, karbamát nebo močovinu bez porušení zbytku molekuly s následnou případnou redukcí získaného sulfoxidu a s následným odstraněním ochranných skupin.

Je zřejmé, že sloučeniny, které obsahují sulfoskupinu, sulfonylovou skupinu nebo sulfamoylovou skupinu se s výhodou vyrábí ze sloučenin;/obecného vzorce XX”, v němž n = 0.

V případě, že má být získána sloučenina, v níž zbytek Robsahuje aminoskupinu nebo hydroxylovou skupinu, je zapotřebí chránit tyto zbytky v použitém reakčním činidle. HovněŽ v případě, Že R^ znamená atom vodíku, je nutno chránit oxid.

V případě, že má být získána sloučenina obecného vzorce XX, v němž R znamená alkylsulfonylaminoskupinu, sulfamoylaminoskupinu, acylaminoskupinu, popřípadě substituovanou alkoxykarbonyleminoskupinu nebo dialkylureidoskupinu, provádí se reakce s výhodou působením chlorsulfonylového derivátu, chloridu kyseliny, chlormravenčanu nebo odpovídajícího dialkylkarbamoylchloridu za podmínek, které byly uvedeny svrchu pro reakci chloridu kyseliny obecného vzorce XV se 7-aminocefalosporinem obecného vzorce XIV.

V případě, Že má být získán výsledný produkt obecného vzorce XX, v němž R znamená sulfoaminoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu nebo acylaminoskupinu, popřípadě substituovanou, je možno reakci provádět působením anhydridu odpovídající kyseliny zá podmínek, které byly svrchu popsány pro reakci sloučeniny obecného vzorce XV ve formě anhydridu,

V případě, Že má být získán výsledný produkt obecného vzorce XX, у němž R obsahuje acylaminoskupinu, popřípadě substituovanou, je rovněž možno uvést v reakci odpovídající ' kyselinu za podmínek, které byly svrchu popsány pro použití kyseliny obecného vzorce XV.

V případě, Že má být získán výsledný produkt obecného vzorce XX, v němž R obsahuje ureidoekupinu nebo alkylureidoskupinu, uvádí se v reakci isokyanát alkalického kovu nebo alkylisokyanát s odpovídající sloučeninou obecného vzorce XX^й ve směsi vody a organického rozpouštědla nebo v organickém rozpouštědle, například tetrahydrofuranu při teplotě -20 až 60 °c.

Redukce a odstranění ochranných skupin se provádí ze .svrchu uvedených podmínek.

VII) 3-tiovinylcefalosporiny obecného vzorce XX, v němž R znamená 5 ó-dioxo-l^,^,^-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl, substituovaný v poloze 4 nebo 1 _í3,4-triezol-5-yl nebo 2-elkoxykarbonyl-1,3,4-triazol-5-yl, substituovaný v poloze 1, 2-tiazolidinylalkylovým zbytkem, formylovým zbytkem obecného vzorce XXIc nebo hydroxyiminoalkylovým zbytkem nebo alkoxyiminoelkylovým zbytkem s alkylovou částí o 1 ež 5 atomech uhlíku nebo 5-tetrazolyl, substituovaný v poloze 1 hydroxyiminoalkylovým zbytkem nebo alkoxyiminoalkylovým zbytkem s alkylovou Částí o 1 až.5 atomech uhlíku a R° a Rg svrchu uvedený význam, které jsou edičními deriváty sloučenin obecného vzorce XX, v němž R znamená heterůcyklický zbytek, substituovaný formylaikylovou slupinou, popřípadě v hydřetovené formě, je možno získat¹ že sloučenin obecného vzorce XX^й*

kde

Hj e H2 R6 -ПП-аХк'СНО

mají svrchu uvedený význam, znamená totéž co nebo atom vodíku a zbytku znamená 5,6-dioxo-4-fůrmylalkyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl, 1-fórmylalkyl-1,3,4-tritzol-5-yl, 2-elkoxykerbonyl-1-formylelkyl, 1»3,4-triazo-5-yl nebo 1-formylalkyl-5-tetrezolyl,

edicí cystaminu, alkoholu, hydroxylaminu nebo alkoxyaminu způsoben, známým pro výrobu edičních derivátů na karbonylové skupině s následným odstraněním ochranných skupin.

Reakce se obvykle provádí v organickém rozpouštědle při teplotě 20 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.

Organická rozpouštědla se volí podle rozpustnosti reakčních složek. V případě, že se užije sloučenin obecného vzorce XX^Nf, v němž ^R6 ^eK2 mají odlišný význam od atomu vodáku, užije se s výhodou rozpouštědla, například tetrahydrofuranu, acetonitrilu, alkoholu nebo ketonu. V případě, že se užije sloučenina obecného vzorce XX”, v němž R^ a Rg znamenají atomy vodíku, provádí se postup s výhodou v pyridinu, v dimetylsálfoxidu nebo v dimetylformemidu·

V případě, že je zapotřebí získat sloučeninu obecného vzorce XX, v níž R obsahuje substituent obecného vzorce XXIc, uvádí se postup v kyselém prostředí.

VIII) 3-tiovinylcefal08porin obecného vzorce XX, v němž Rg znamená zbytek obecného vzorce V, v němž R^ a mají svrchu uvedený význam je možno získat také esterifikací sloučenin obecného vzorce XX, v němž Rg znamená atom vodíku a v němž je aminoskupina předem chráněna jakýmkoliv známým způsobem pro výrobu esteru z kyselin bez porušení zbytku molekuly·

Postup se 8 výhodou provádí za podmínek, které byly svrchu popsány pro výrobu sloučenin obecného vzorce XII nebo XIII, v nichž Rg znamená zbytek obecného vzorce V.

Sloučeniny obecných vzorců XXXV, XXXII, XXXIII, XXXVII, XXXVIII, XLII nebo XLIV, v nichž n = 1 je možno získat oxidací odpovídajících sloučenin, v nichž n - 0 způsobem, popsaným v DE 2 637 176·

Isomery sloučenin obecných vzorců I, XX, XXII, XXIII, XXIV, XXXII, XXXIII, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XL, XLI, XLII, XLIV nebo XLV je možno od sebe oddělit chromatografií nebo krystalizaci.

Nové sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu a sloučeniny obecného vzorce XX je popřípadě možno čistit fyzikálními způsoby, například krystalizaci nebo chromatografií.

Cefelosporinové deriváty obecného vzorce XX, tak jak byly definovány v odstavci alfa) a jejich soli, přijatelné z farmaceutického hlediska mají zajímavé antibakteriální vlastnosti.

In vitro i in vivo jsou účinné proti následujícím gramp02itivním a gramnegativním mikroorganismům;

In vitro jsou tyto sloučeniny účinné v koncentraci 0,5 až 15 gg/ml proti kmenům citlivým na penicilín G, a to zejména Staphylococcus eureus Smith, v koncentraci 1 až 30 /ig/ml proti kmenům, odolným proti penicilinu G, například Staphylococcus aureus MB 9, v koncentraci 0,001 až 1 pg/ml proti Escherichia coli kmen Monod a v koncentraci 0,06 až 30 /ug/ml proti Klebsiella pneumoniae· Mimoto některé ze svrchu uvedených sloučenin jsou účinné v koncentraci 0,1 až 30 jug/ml proti Enterobacter aerogenes.

In vivo jsou tyto látky účinné proti pokusným infekcím u myší, které byly vyvolány kmenem Staphylococcus aureus Smith, citlivým ne penicilín G v dávce 0,2 až 15 mg/kg denně při podkožním podání a proti Escherichia coli kmen Monod v dávce 0,001 až 10 mg/kg denně při podkožním podání·

DL₅₀ pro sloučeniny obecného vzorce XX je Ц.5 g/kg, při podkožním podání se u myši snáší i dávky 0,5 g/kg·

Cefalosporinové deriváty obecného vzorce XX, tak jak byly definovýny v odstavci beta) jsou antibakteriálními látkami nebo je možné je užít jako meziprodukty pro výrobu dalších antibiotických sloučenin, popsaných zejména v USA patentovém spisu Č. 3 065 620·

Zvláště zajímavé jsou sloučeniny obecného vzorce I, v nichž Rf má význam, uvedený za a) nebo znamená zbytek obecného vzorce VIII, v němž zbytek RfNH- je nahrazen cyklickým imidem dikarboxylové kyseliny, tak jak bylo uvedeno za b) a Rg má odpovídající význam, R a R^ znamenají alkylové zbytky nebo tvoří spolu 8 atomem dusíku, na nějž jsou vrzány, nasycený heterocyklický zbytek o 5 až 6 atomech, který popřípadě obsahuje další heteroatom ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě je substituován alkylovým zbytkem·

Z těchto výsledných látek jsou výhodné zvláště ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž

a) Rf znamená zbytek obecného vzorce II, v němž R znamená alkylový nebo vinylový zbytek a R znamená tritylový zbytek, dále tritylový zbytek, acylový zbytek obecného vzorce III, v němž R znamená alkylový zbytek, popřípadě substituovaný fenylovým nebo fenoxylovým zbytkem nebo fenyl, dále zbytek obecného vzorce IV, v němž R znamená nesubstituovaný rozvětvený alkyl nebo alkyl β přímým nebo rozvětveným řetězcem, substituovaný fenylovým nebo nitrofenylovým zbytkem a Rg znamená.pivaloyloxymetyl, benzhydryl nebo p-nitrobenzyl nebo

b) Rf znamená zbytek obecného vzorce VIII, v němž Ar znamená fenyl а В znamená amino-, skupinu, chráněnou alkoxykarbonylovou skupinou, nebo znamená skupina RfNH-ftalimidovou sku^ pinu a Rg znamená benzjiydryl nebo nitrobenzyl a Ry а Ид znamenají alkylové zbytky o 1 až atomech uhlíku nebo tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány morfolinový zbytek.

Zvláště výhodné jsou následující sloučeniny: \

2-benzhydryloxykarbonyl-7rterc.butoxykarbonylamino-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-oxo-5-tia-1 - _f

-azabicylof4,2.0jokten-2, forma E,

2-benzhydryloxykarbony1-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-oxo-7-tritylamino-5-tia-1-azabicyklové.2.oj-2-okten, forma E,

2-benzhydryloxykarbonyl-3-(2-dimetylaminovinyl )-8-oxo-7-fenylacetamido-5-tia-1 -azabicyklo-f4.2. Oj-2-okten, forma E,

2-benzhy dry loxykarbony 1-7-f2-metoxyimino-2-(2-tri ty lamino-4- tiazoly 1) асе tamidoj-3-(2-di244405 metylaminovinyl )-8-oxo-5-tie-1-ezebicyklo (4.2. oJ-2-okten, isomer syn, forma E.

Vynález bude osvětlen následujícími příklady.

V těchto příkladech mají výsledné produkty nomenklaturu, která byla doporučena v Chemical Abstracts. Rozumí se, že všechny výsledné produkty, vyrobené způsobem podle vynálezu mají stereochemie, která je dáns parciálním obecným vzorcem

H H

Příklad!

К roztoku 0,45 terc·butylátu draselného ve 20 ml bezvodého tétrahydrofuranu v atmosféře dusíku za nepřístupu vody se po kapkách přidá v průběhu 1 minuty 0,85 g metylsulfátu Ν,Ν,Ν*,N'-tetramětylformamidinia. Reakční směs se míchá 35 minut při teplotě 25 °C a pak se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se v průběhu 2 minut přidá roztok 0,96 g 2-benzhydryloxykarbonyl-7-terc.butoxykBrbonylamino-3-metyl-8-oxo-5-tie-1-azabicyklo (*4.2. Oj-2-oktanu ve 20 ml bezvodého Ν,Ν-dimetylformamidu a pak se směs zahřívá 5 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs vlije do 250 ml etylacetátu. Organický roztok se promyje dvakrát 100 ml destilované vody a dvakrát 100 ml vodného roztoku chloridu sodného, nasyceného na 50 %, načež se vysuSí síranem hořečnatým a zfiltruje· Rozpouštědlo se odpaří ze sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 30 °C, čím# se získá 1,05 g oranžové pěny.

Rf = 0,29 při chromatografii ne tenké vrstvě silikagelu při použití směsi cyklohexanu a etylacetátu v objemovém poměru 50:50.

Spektrum v infračerveném světle a protonové NMR-spektrum prokázalo, Že jde převážně o 2-benzhydryloxykarbony1-7-terč.bútoxykarbonylamino-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-oxo-5-tie^f -1 -azabicyklo f4·2.0j-2-okten formu E.

Spektrum v infračerveném světle (CHBrj) má charakteristické pásy při cm“':

430, 3 350, 2 820, 1 765, 1 715, 1 690, 1 615, 1 540, 1 505, 1 495, 1 <65, 1 370, 1 240, 940, 745, 600.

Spektrům v infračerveném světle v etanolu A max » 390 nm £ == 29 000 (c = 2.10“^ M).

Hmotové spektrum molekulární vrchol 535, charakteristické fragmenty m/e = 378 a 379 (odštěpení beta-laktamu).

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, CDClpcAv ppm, J v Hz):

1,48	(a,	(CH3)3C-O-CO-, 9H),
2,89	<s»	(CH3)2N-, 6H),
3,17	(AB,	, J » 14, -S CHg-cefem, 2H),
5,02	(d,	J a 4, H v poloze 6, 1H),
5,27	(dd,	( J = 4 až 9, H v poloze 7, 1H)
5,60	(d,	J a 9, -CCONH-, 1H),
6,71	(d,	J a 14, -CH=CHN-, 1H),
6,49	(d,	J « 14, -CH»CH-N< , 1H),
6,95	(s,	-CH(C6H5)2, 1H),

7,2 až 7,5 (masivní, aromatické 10H).

2-benzhydryloxykBrbonyl-7-terc.butoxykarbonylamino-3-metyl-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo£4.2.Oj-2-okten je možno získat následujícím způsobem:

К roztoku 188,6 g 7-terc.butoxykarbonylamino-2-karboyy-3-metyl-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo£4.2.0j-2-oktenu ve 2 100 ml acetonitrilu se po kapkách přidá v průběhu 45 minut při teplotě 25 až 30 °C roztok 116,5 g difenyldiazometanu v 800 ml acetonitrilu. Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě 22 °C a pak se odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C. Odparek se znovu rozpustí ve 2 litrech etylacetátu a roztok se promyje 700 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 2 N, 700 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 700 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného.

Roztok se vysuší síranem sodným, přidá se aktivní uhlí a směs se zfiltruje a odpaří dosucha ze sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C. Odparek a rozpustí při teplotě varu v 600 ml etylacetátu. Přidá se 1 litr cyklohexanu a směs se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se nechá zchladnout. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací, promyjí se třikrát 250 ml dietyl eteru a pak se usuěí. Tímto způsobem se získá 191 g 2-benzhydryloxykarbony1-7-terč·butoxykerbonylamino-3-metyl-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo£4.2·Oj-2-oktenu jako bílé krystaly o teplotě tání 179 °C. Po koncentraci matečného louhu na 500 ml se získá druhá frakce 32,6 g produktu o teplotě tání 178 °C.

7-terč.butoxykarbonylamino-2-karboxy-3-metýl-8-oxo-5-tia-1-azabícyklof4.2. Oj -2-okten je možno získat následujícím způsobem:

371 g 7-amino-2-kerbo?cy-3-metyÍ-8-oxo-5-tia-1 -azabiсук1о£4. 2. Oj-2-oktenu s e rozpus tí v roztoku 307 g hydrogenuhličitanu sodného ve směsi 2 litrů destilované vody a 2 litrů dioxanu. V průběhu 10 minut se přidá roztok 421 g di-terc-.butylkarbonátu v 2 litrech dioxanu. Reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě 25 °C. Získaná suspenze se odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 50 °C ež na objem 2 litrů, zředí se 1 litrem etylBcetátu a 2 litry destilované vody.

Vodná fáze se slije, promyje se 500 ml etylacetátu a okyselí sě na pH 2 kyselinou, chlorovodíkovou o koncentraci 6 N za přítomnosti 1 500 ml etylacetátu. Vodná fáze se extrahuje dvakrát 1 litrem etylacetátu.

Organické fáze se slijí a promyjí se dvakrát 250 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Po filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 50 °C. Tímto způsobem se získá 486 g 7-terc.butoxykarbonyl-2-karboxy-3-metyl-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo £4.2. o]-2-oktenu jako žluté krystaly o teplotě tání 190 °C za rozkladu.

Příklad 2

Rozpustí se 90,5 g 2-benzhydryloxykarbonyl-7-terc.butoxykarbonylamino-3-metyl-8-oxo-5-tia-1-azebicyklof4.2. oj-2-oktenu ve 400 ml bezvodého Ν,Ν-dime.tylformamidu. Získaný roztok se zahřeje na 80 °C v dusíkové atmosféře. Pak se rychle přidá roztok 36,1 g bis-dimetylamino-terc.butoxymetanu.v 60 ml bezvodého Ν,Ν-dimetylformamidu, předehřátého na 80 °C. Reakční směs se udržuje na teplotu 80 °C po dobu 5 minut a pak se vlije do 3 litrů etylacetátu. Po přidání 1 litru destilované vody se organická fáze slije, promyje se Čtyřikrát 1 litrem destilované vody, vysuší se síranem sodtym a zfiltruje za přítomnosti aktivního uhlí. Pak se směs odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 30 °C, čímž se získá 101 g produktu, který je totožrý s produktem z příkladu 1 a má formu oranžové pěny.

Rf = 0,29 při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu při použití směsi cykoohexanu a etylacetátu v objemovém poměru 50:50.

P ř 'í k 1 e d 3

K roztoku 0,48 g 2-Ъепг}цУгу1^оэхУ⁸гЬопу1-7-1егс.ЬиРохукбгЬопу10т1по-3-1ьееу1е1П-8-, -oxo-^-tie-l-azebicyklopl^.Oj^-oktenu ve 25 ml bezvodého Ν,Ν-dimetilfrmnamidu se přidá ^0,3^{8 g Ъ}is-dimet¹lamino-terc·^uu^oo1ymetanu a rea^ní směs se udržuje na tepotu ²⁵ °C za sníženého . tlaku 5,4 kPa po dobu 15 minut. Pak se směs zředí 200 ml etylacetátu a promrje se třikrát 300 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se slije, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpkří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při' teplotě ³⁰ °C. Tímto z^sotem se z^á ⁰,41 ^g produktu, ^který je toto^žný s ^produ^ktem z příkladu 1 a má forau oranžové pěny.

2- benzihr1dr1o]x1kabbnn1-7-terc.buto3Qf1kabboylaaimo-³-metyline8-oxo-5-tiaa1-azabicy^klo£4.2.o]-o^ktan je možno z^kat následnicím zpsotam:

21,3 g 2-karЪoзχl77terc.Ъutpэχlkabъn8lθetno83-metyllne8-oxo-3-tiaa1-azabicykloC4.2 .oJ-oktenu se esterifikuje působením 11,2 g dafelyΊdeэnotrt8eu způsobem pádle příkladu 1. Tímto způsobem se získá 18,35 g 2-Ъrez^h1dr1O5χ1krbъne1-7-rerc.bjtoxykerЪo^l8tino-3- *

-tety1en88-oxoз^-ttia-¹-azs^ъac^1klз[⁴.2.0]зok^aanu ja^ko Mlé ^kr¹s^,tal¹ o ^te^plo^tě Uní 1³⁵ a^ž 137 °C ^po pekrysta^vání z etpacet^u.

7-^aeac.bu^aox^1ka:r^Ъon⁸¹θain8-2-^kkaboэⁿ-¹-metyl1ne⁸-oxo-5-tia-1 -kaa^eic^ckloo^-4.2.0j-o^en je možno získat r1rktoolheetackou redukcí 10 ‘g m-8crroxyměty1-7-teгcъUu0o:1ykar^boe1l8tieo-2-karbзэφ188OXOз-ttia-1-azaЪicyklз£4.2.0j~2-ok^aenu způsobem, popsaným v japonském patentovém spisu č. 20 901/71. Tímto způsobem se získá 6 g 7-terc.junoз1fkarboe1l8tLeo-2-k8rЪoχ1-m-tetyl^én8883X8з-ttaa-1-az^ěъac¹klз£4.2.⁰J-з^kta8U ja^ko ^béžová ^pěna o ^tep^lo^tě tání ¹⁸⁰ °C ze rozkladu po překaystalování z acceoontrllu.

m-ecetз:χlattyl-7-teac<,Ъutзэql:karъo8l®^aitn8O-2aabβъo-l-з-з-3-tit-1-θzabЪccllo04·2 »0j-^-okten je možno získat z 13,1 g 3-acrtn:χ1Imtyl--7aπmne-2-kkarъ:np-8-oxo-5-ti8-1-8Zθbic1klo £4.2.Oj-2-oktanu způsobem padle příkladu 1. Získá se 11,8 g 3-8^^2χ'1ι^⁸1--7^γ^Ъutз:^χfkaabъn⁸1lmin8з28kkr^rъny-8-onOo’-tt^ae-¹ -azablcyklo44.2.0]-^-oktenu ja^ko . krémo^ zbarvená pěna.

-4 = 0,54 při- chaэmttβnaaf4^a na tenké vrstvě silkkagelu při poouití směěi et1lacetátu, acetonu, vody.a kysseii1 octové v objemovém poměru 60:20:2:2.

Příklad 4

-oztok 1,0 g 2-Ъenzlh^F1гr1⁰зχ1karъnn177-erc.ЪutOJqr1krbъo⁸lβmino-3-^let⁸t1θ-ooo-5t-ra-1-azabicyklз£4.2.0]-3-okrenu ve 100 ml bezvodého Ν,Ν-d^atrty4nrлlϊ8tidu se zahřívá na teplotu 80 °C v dusíkové atmeoféře. Pak se r1chle přidá 0,86 ml Ъ^as-datetyle!tinoз-erc.butox^etenu. smšs se udržuje na teplot ⁸⁰ °C po do^bu ⁵ minut a pak se vije do m et1lacetátu. Po přidání 25. ml destioavané vod1 se organická fáze slije, promje se čtyřikrát 25 ml destilované vody, vysuší se síranem hořečnatým a zfiltruje. Pak ' se směs odpaří dosuc^ha za sn^ertého tlata ^2,7 kPa ^při ^tep^lo^{tě 30} °C, ^aím^ž se z^^ká 1J^{0 g} ora^ové pěny, jejíž spektrum v infračereeném světle a protonové NM-spektrum prokazuje, ie jde o 2-ЪeezZh1dr1ooy1kr^bъnoe1l-trrr cbn jooy1ka^bъrnn1lat0eЗ-(2-d-metyl1ll^atoeiIrl )“)-^oχo-n-5iae-¹-ezaЪiβ^c1kon4.2.oJ-²-o^ktee, ftrma E.

2-Ъeez^hrlrrlonχlkrrъn7e-77-erc.Ъjtnxykkr^bъnelamitOen-metyll8-ono-5-tta-1-azaЪaclkl.n f4.2.0]-ЗnO^ktee je možno získat essejrifikací 3,2 g 7-terc.Uuno:1f^k8rbon118t^aeo-2-k8rЪnxy-m-tetyl-8-nxn-5-r^aa-1-θa8Ьiclklo£4.2.Oj-B^kctenu působením 2,1 g difen1ld8zootet8nu způsobem podle příkladu 1. Po překrystalování ze smměi cyklohexanu a rty18crtátj v objemovém poměru 90:10 se tímto způsobem získá 2,3 g 2-Ъrnzlh^r1rr1ony1karъnyl---trrc.Ъutnχ1k8rЪonelamiaeoЗm_I-tt^rr18-ooo-5-tre81-az8^aac^c1ko £4.2.⁰j-^m-o^ktrej ja^ko k^staty o ^^o^ tání 161 °C.

7-terc.butoxykarbonylamino-2-karboxy-3-metyl-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo £4·2.θ}-3-oktan Je možno získat přeměnou 8,28 g 7-terc.butoxykarbohylemino-2-metoxyk8rbonyl-3-metyl-8-oxo-5-tis-1-azebicyklo£4.2.oj-2-oktenu způsobe· podle publikace R. 8. Morin a delší, J. Amer. Chem. Soc., 91 (6), 1 401 (1969)· Získá ee 5,4 g 7-terč.butoxykarbony1enino-2-karboxy-3-metyl-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo[4.2. oj -3-oktenu.

Teplota tání je 200 °C za rozkladu po překryštelování z etylacetátu.

Rf * 0,59 při chromatografií na tenké vrstvě silikagelu při použití směsi etylacetátu, acetonu, vody a kyseliny mravenčí v objemovém poměru 60:20:1:1.

7-terc. butoxykarbopyl8mino-2-aetoxykarbonyl-3-metyl-d-oxo-5-tia-1 -ezabicyklof4.2. Oj-2-okten je možno získet esterifikací 16,7 g 7-terc.butoxyksrbonylamino-2-k8rboxy-3-metyl-8-oxo-5-tia-1-azabicyklof4»2.o]-2-oktenu, popsaného v příkladu 1 éterovým roztokem diazometenu způsobem podle publikace R. B. Morin a další, J. Amer. Chem. Soc·, 91 (6). 1 401 (1969). Tímto způsobem ae získá 13,6 g 7-teró.butoxykarbonylamino-2-metoxykarbonyl-3-metyl-8-oxo-5-tia-1-az8bicyklof4.2.0j-2-oktenu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 148 °C.

Rf ³ 0,45 při chromatografií na tenké vrstvě silikagelu při použití směsi cyglohexanu a etylacetátu v objemovém poměru 60:40.

P ř í к 1 a d ‘ 5

Roztok 4,8 g 2-benzhydryloxykarbonyl-7-terc.butoxykarbonylamino-3-metyl-8-oxo-5-ti8-1-azabicyklo£4.2.oj-2-oktenu ve směsi 25 ml tetrahydrofuranu e 25 ml bezvodého Ν,Ν-dimetylformamidu: se zahřívá na teplotu 80 °C V dusíkové atmosféře. Pak se rychle přidá 3,1 ml bls-dimetylamino-terc.butoxymetanu· Reakční smis se udržuje 10 minut na teplotě 80 °C a pak se vlije do 400 ml etylacetátu. Po přidání 100 ml destilované vody se organická fáze slije $ promyje se třikrát 100 ml destilované vody pak 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, načež se vysuší síranem hořečnatým. Etylacetát ae odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 30 °C, čímž ве získá 5,35 g produktů, který Je totožný в produktem z příkladu 1 a má formu oranžové pěny.

Příklad 6

Rozpustí se 4,8 g 2-benzhydryloxykarbonyl—7^terc,butoxyk8rbonyl8mino-3-metyl-8-axo-5-tia-l-azabicyklo£4.2.Oj-2-oktenu v 50 ml bezvodého Ν,Ν-dimetylformamidu a roztokee zahřívá V bezvodé dusíkové atmosféře ne teplotu 80 °C· Pak se přidá roztok 2,92gbis-dimetyleminoet,oxymetanu. v 10 ml bezvodého Ν,Ν-dimetylformamidu· Teplota reakční _:směei se upraví na 80 °C a na této hodnotě se udržuje po dobu 40 minut· Pak se reakční směs . zředí 300 ml etylacetátu a promyje ae třikrát 100 ml destilované Vody a pak VOO ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného· Organická fáze se slije, vysuší se sírane» hořečnatým, zfiltruje a odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa Jpři teplotě 30 °C. Tímto způsobem se získá 5,15 g produktu, který Je totožný s produktem z příkladu 1 a má formu oranžové pěny.

Příklad 7

К roztoku 2,4 g2-benzhydryloxykarbonyl-7-terc.butoxykarbonyleMÍno-3-metyl-8-oxo-5-tia-1 -azabicyklo£4.2.0]-2-oktenu ve 12 ml bezvodého Ν,Ν-dimetylformamidu se v bezvodé dusíkové atmosféře přidá při teplotě 25 °C roztok dimetoxydimetylaminometanu ve 12 ml bezvodého Ν,Ν-dimetylformamidu· Reakční směs se zahřívá 3 hodiny a 20 minut na teplotu °C a pak se vlije do směsi 150 ml etylacetátu á 150 ml destilované vody. Vodná fáze se slije в extrahuje 100 ml etylacetátu^ Organické roztoky se slijí a promyjí dvakrát 100 ml destilované vody, vysuší se síranem hořečnatým a zfiltrují· Rozpouštědlo se odpaří za ení&entóho tlaku 2,7 kPa při teplotě ³⁰ °C, čímž se získá 2,7 ^g Špinavé šedé pěny· Chromatogmfie na tenké vrstvě silikagelu při pooUití směsi cyklohexanu a etylacetátu v objemovém poměru 60:40 a pektrum v inďraeevveném světle prokizují, ie jde o - 2-benzhydryloxyrfr= kartotyy-7-terc·butoxykartoonliaino-3-(22dimetylaminoviv/l)i8-ooo-5-tte-1-a2abicyklo^.Z^l-Z-oktan, ^f^o]mu E.

Příklad 6

Na 1,7 g 7dterc.buioolrkzrbivlzinvod2nitoiOclгaonil-Зd·metyllθ-oxo-i-tiв-1 -azabicyklo^^.oj^-okien popsaný v* pokladu -4 se působí ^1,74 ^g no-terc.Uiooiymetenu v 15 ml bezvodého způsobem podle příkladu 2( čími se získá 1,7 -g oranžové pě^c Spektrum v infeačevvvnén světle a Nffi-spektruim prokazuje, - ie -jde * převážně o 7-terc. bu0oэ)kvrЬitylaminViЗ-(2-dineVylzminviVnvl )-2-netooolizbыorVl880oo-5-tia-1 -aza^cy^o^^^J^-oktan, forma E. ' ^Spektrum v ^a^aveném světle v chloroformu má chairtetaristicM -pásy při cm^-1:

800, 1 760, 1 710', - 1 690, 1 610.

Protonové spektrum v nukleární nn£glvVické resonanc., signály chsz]ιaieeistickt pro isomer £ adbicyklooktenu (350 MHz, CDCCj, fv ppm, J v Hz):

1,49	(s,	9H,	(CjCO’),
2,96	(·»	6H,	(CCh^N-CCHCí-))
3,76	(e>	3H,	-C»2CH3),
6,57	(ád	J -	14, - H, -CChCH-N^
6,87	(*d	J -	14, 1 H, -CHhCH-HN

P ř í k1« i 9

Postupuje se způsobem podle příkladu 2 avšak vychází se z roztoku 1 g 7-terc.butooy^kzг^Ьor^vlaminv-3^det^vtlθ-doo-2-p^pvv^zo^oloo^χУiteэ^o0lrbo^ь0v^l-tit-1-azz^zЬcyklo⁰4 · 2.0°-2doktenu v 10 ml bezvodého Ν,Ν-dinetyf0omemiiž a 0,8 g Ыs-dinetylanivOdt¢rcьUuio:yy metanu. Tímto způsobem se získá 0,75 g surového produktu ve formě hnědé pěny, spektrum v infračerveném světle a NM-spektruim pro^az^, ie jde převážně o 7dtercьžuiO2yrkzгЪivylznivo-H-(2-dine^tllznivooii^vl)-⁸-ioo-2d^pivzli^llio^yneVoi;^olarboь^il15-tiθ81-8zu^aьcy^lio⁰4·2.oJd2d -oktan Jako směs forem Z a S.

-f в 0,36 při dtarDomtoorafii na tenké vrstvě zinka^^ při poožití skísí cyklohexenu v e^^^látu v objemovém poměru 50:50.

^Spektrum v ⁱnfrβčevvvlé^m světle v chloroformu má chaar^teeistic^ ^pás^{y p}ři cm“':

810, 1 770, 1 760, 1 720, 1 705, 1 615.

Protonov^é spektrum v ukleámí ma^neic^ resonanci ⁽³⁵⁰ Miz, CClp^v ^ppm, ^J v ^Hz):

3,0 (s široký, (C^^N-CHsCCH)·, isomery Z a E,

3,14 ai 3.,35 (AB, - J - - 14, -S-C^-ceřem, íso^©!] £), 5,06 -(d, J - 4, H v poloze 6, isomer E), 5,13 (d, j = 4, H v poloze 6, isomer Z), 5,25 ví 5,4 (masv^, H - v poloze 7 a -COMH-, isomer Zel), 5,7 ai 6,0 (2 AB, -(^^000-, isomer Z a E),

6^,52 J = 14, -CH-Cg-liH > i^oeer E)

6,92 (d, J - 14, -CH-CH-N^. , isomer E),

6,24 (d, J - 6,5, -CH-CH-N^ , isomer Z),

6,72 (d, J = 6,5, -CH=CH-N^ , isomer Z).

7-terc.butoxykerbonylemino-3-metyl-8-oxo-2-piveloyloxymetoxykarbonyl-5-tia-1 -ezebi<:_ cyklo£4.2.o]-2-okten je možno získal způsobem podle příkladu 1. Vyčházílse z 6,9 g tosylátu 7-amino-3~metyl-8-oxo-2-pivalbyloxymetoxykarbonyl-5-tia-1 -azabicykloj4.2.0j-2-oktenu, čímž se získá 4,6 g 7-terc.butoxykarbonylamino-3-metyl-8-oxo-2-_PivaloyloxyBietoxykarbonyl-5-tia-1-azabicyklo£4.2.oJ-2-oktenu, který má formu olejovité kapaliny pomelu krystalizující ne krystaly o teplotě tání 97 °C.

Tosylát 7-amino-3-metyl-8-oxo-2-pivaloyloxymetoxykarbonyl-5-tia-1-azabicyklo£4.2.0] -2-okten je možno získat způsobem podle publikace M. Ggura e dalěí, Chem. Pharm. Bull·, 26 (6>. 1 088 (1978).

Pří к 1 e d 10

1,5 g 2-benzhydryloxykarbonyl-3-metyl-8-oxo-7-ftalimido-5-tia-1-ezabicyklo£4.2.0] -2-oktenu se zpracovává v dusíkové atmosféře působením 0,71 g dimetoxydimetylaminometanu ve 13 ml bezvodého Ν,Ν-dimetylformemidu způsobem podle příkladu 7. Títmo způsobem se získá

1,6 g surového produktu, který sestává převážně z 2-benzhydryloxykarbonyl-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-oxo-7-ftalimido-5-tia-1-azabicyklo f4.2.0j-2-oktenu formě E jeko oranžová pěna ·

Rf = 0,42 při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu při použití směsi cyklohexanu a etylacetátu v objemovém poměru 50:50· Výchozí produkt má Rf 0,70·

Spektrum v infračerveném světle v chloroformu má charakteristické pásy při cm^-1:

820, 1 785, 1 775, 1 730, 1 615, 1 390, 695, 620, 605.

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (60 MHz, CDClp (ťv ppm, J v Hz);

2,9 (s, 6H, (CH₃)₂N-),

3,52 (AB, J = 14, 2H, -S-CHg-cefem),

5,26 (d, J = 5, 1H, H v poloze 6),

6.8 (d, J = 8, 1H, -ΟΗ=ΟΗ-Νζ ), ) 6,98 (s, 1H, (C₆H₅CH-O),

7,2 ež 7,8 (masivní, 11H, (C₆H₅)₂CH- + -CH=OMÍ< ),

7.8 až 8 (masivní, 4H, aromatické, ftalimidoskupina)·

2-benzhydryloxykarbony1-3-me ty l-8-oxo-7 -f_Htaliaido- 5- tie-1 -azabi cyklo £4.2.0] -2-okten je možno získat způsobem podle japonského patentového spisu č. 72 22829.

Přikladli ,5 g 2-benzhydryloxykarbonyl-3-metyl-8-oxo-7-ftalimido-5-tia-1-azabicyklo^.2.oj-2-oktenu se zpracovává působením 1,2 g bis-dimetylamino-terč.butoxymetanu ve 13 ml bezvodého Ν,Ν-dimetylformamidu způsobem podle příkladu 2. Tímto způsobem se získá 1,6 g surového produktu, jehož vlastnosti jsou totožné š vlastnostmi produktu z příkladu 10, produkt má formu oranžové pěny.

Přiklaď 12

Roztok 6,14 g 2-benzhydryloxykarbonyl-7-(D-alfa-terc.butoxykarbonylaminofenylacetamido)-3-metyl-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo£4.2.0j-2-oktenu v 90 ml bezvodého N,N-dimetylformemidu o teplotě 80 °C se zpracovává v dusíkové atmosféře působením 3,49 g bis-dimetylamino-terč.butoxymetanu ve 30 ml N,N-dimetylacetamidu.

Postupuje se obdobným způsoben jeko v příkladu 2, čímž se získá 6,27 g hnědé pěny, sestávající v podstatě z 2-benzhydryloxykarbonyl-7-(D-alfa-terc.butoxykarbonylaminofenylacetamido)-3-(2-dimetyleminovinyl)-8-oxo-5-tia-1-ezabicyklof4.2.0j-2-oktenu, formy E.

Rf ³ 0,33 při chromatografií na tenké vrstvě silikagelu při použití směsi cyklohexanu a etylacetátu v objemovém poměru 50:50·

Spektrum v infračerveném světle (CHBr^) má charakteristické pásy při cm”':

420, 3 310, 2 800, 1 760, 1 710, 1 690, 1 610·

2-be nzhydryloxykarbonyl-7-(D-alfa-1erc·butoxykarbonylaminófenyle cetamido)-3-metyl-8-oxo-5-tia-1-azabicyklof4.2«0]-2-okten je možno získat způsobem podle NSR patentového spisu č. 2 333 256.

Příklad -13

Roztok 6,13 g 2-benzhydryloxykarbony 1-7-(D-elfa-terč·butoxykarbonylaminofenylacetamido )-3-metyl-8-oxo-5-tia-1-azabicyklof4.2.0]-2-oktenu v 50 ml bezvodého N,N-dimetylformamidu se zahřívá na teplotu 80 °C v bezvodé dusíkové atmosféře. Pak se rychle přidá roztok 2,92 g bis-dimetylaminoetoxymetanu v 5 ml bezvodého Ν,Ν-dimetylformemidu· Reakční směs se udržuje na teplotě 80 °C po dobu 38 minut a pak se zředí 200 ml etylacetátu a 100 ml destilované vody· Organická fáze se slije, promyje se dvakrát 100 ml destilované vody a 150 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuěí se síranem hořečnatým a zfiltruje· Etylacetát se odpaří ze sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 30 °C. Tímto způsobem se získá 6 g 2-benzhydryloxykarbonyl-7-(D-alfa-terc.butoxykarbonylaminofenylacetamido)-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo£4.2.0j-2-oktenu, formy E, jejíž vlastnosti jsou totožné s vlastnostmi produktu z příkladu 12·

Příklad14

Postupuje se způsobem podle příkladu 3, avšak vychází se z 1,83 £ 2-benzhydryloxykarbonyl-7-(D-alfa-terc.butoxykarbonylaminofenylacetamido)-3-metylen-8-oxo-5-tia-1-azabicyklofé.2. Oj-oktanu, čímž se získá 1,84 g 2-benzhydryloxykarbonyl-3-(2-dimetylaminovinyl)-7-(D-elfa-terc.butoxykarbonylaminofenylacetamido-8-oxo-5-tia-1-azabícyklof4.2.0j-2-oktenu formy E jako oranžová pěna, jejíž vlastnosti jsou totožné s vlastnostmi z produktu z příkladu 12.

2-benzhydryloxykarbonyl-7-(D-alfa-terc.butoxykarbonyleminofenylacetamido)-3-metylen-8-oxo-5-tia-1-azabicyklof4.2.0j-oktan je možno získat způsobem podle publikace R. Scařtazzini a další, Helv, Chim. Acta, 57, 1 919 (1974).

Příklad 15

Roztok 17 g 3-metyl-2-(4-nitrobensyloxykarbonyl)-8-oxo-7-fenoxyacetamido-5-tia-1-azabicyklof4.2.0j-2-oktenu ve 100 ml bezvodého Ν,Ν-dimetylformamidu se zahřívá na teplotu 80 °C v bezvodé dusíkové atmosféře a pak se působí 10,8 ml bis-dimetylamino-terc.butoxymetanu 1 minutu při teplotě 80 °C. Reakční směs se pak zředí 400 ml etylacetátu a 250 ml destilované vody. Organická fáze se slije, promyje se dvakrát 250 ml destilované vody a pak 250 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se a zfiltruje· Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 30 °C, odparek se znovu rozpustí v 50 ml * metylenchloridu a roztok se po kapkách přidá к 1 600 ml isopropyloxidu. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací za odsávání, promyje se čtyřikrát 100 ml isopropyloxidu a usuší se za sníženého tlaku 1,3 kPa při teplotě 25 °C. Tímto způsobem se získá 8,6 g okrového prášku. Spektrum v infračerveném světle a NMR-spektrum prokazuje, že jde v podstatě o 3-(2-dimetylaminovinyl)-2-(4-nitrobenzyloxykarbony1)-8-oxo-7-fenoxyacetamido-5-tia-1-azebicyklo/4·2·o] -2-okten forma E.

Rf = 0,3 při chromatografií na tenké vrstvě při použití směsi cyklohexanu a etylacetátu v objemovém poměru 40:60.

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, CDClp v ppm, J v Hz):

2,9? (s, 6H, -N(CH₃)₂),

3,23 (AB, J = 15, 2H, -SCH₂-),

4,62 (s, 2H, C₆H^OCH₂CO-),

5,15 (d, J = 4,5, 1H, H v poloze 6),

5,31 (AB, J = 14, 2H, -CO₂CH₂C₆H₄NO₂),

5,46 (dd, J = 4,5 až 10, 1H, H v poloze 7),

6,55 až 6,9 (2d, J = 14, -CH=CH-N< ),

6.97 (d, 2H v ortho poloze C^H^O-), 7,03 (t, 1H, para C^O-),

7,3 (t, 2H, meta C₆H₅O-),

7,6 až 8,2 (2d, 2 χ 2H, NOg-C^-).

3-mety1-2-(4-nltrobenzyloxykarbonyl)-8-oxo~7-fenoxyacetamido-5-tia-1-azabicyklo£4.2. Ó] -2-okten je možno získat způsobem popsaným v publikaci E. H. Flynn, Cephelosporins and Penicillins, Academie Press New-York and London (1972) str, 670.

Příklad 16

Roztok 5,8 g 3-metyl-2-(4-nltrobenzyloxykarbonyl)-8-oxo-7-fenoxyacetamido-5-tia-1-azabicyklo£4.2.0]-2-oktenu v 50 ml bezvodého Ν,Ν-dimetylformamidu se zahřívá na teplotu 80 °C v bezvodé dusíkové atmosféře. Pak se přidá roztok 2,8 g dimetpxydimetylaminometenu ve 20 ml bezvodého Ν,Ν-dimetylformamidu a teplota se udržuje na 80 °C jeStě 2 hodiny. Рек se přidá 5 ml trietylaminu a směs se míchá ještě 30 minut při teplotě ВО °C a pak se vlije do 300 ml etylacetátu. Organický roztok se promyje čtyřikrát 300 ml vodného roztoku chloridu sodného, nasyceného na 50 %, vysuší se síranem hořečnatým za přítomnosti aktivního uhlí a pak se zfiltruje. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku 2,7 kPe při teplotě 30 °C se získá 6,05 g pryžovitého produktu.

Roztok 5 g tohoto produktu ve 25 ml metylenchloridu se po kapkách přidá к 800 ml isopropyloxidu. Vysrážený produkt se oddělí filtrací za odsávání, promyjé se dvakrát 100 ml isopropyloxidu a vysuší v exsikátoru za sníženého tlaku 1,3 kPa při teplotě 25 °C. Získá se 3,7 g produktu ve formě okrového prášku. NMR-spektrum a spektrum v Infračerveném světle prokazují, Že jde o směs isomerů. Produkt se chromatografuje na 400 g silikagelu o průměru zrn 0,04 až 0,063 mm při průměru sloupce 6 cm a výšce 30. cm, tlak dusíku 40 kPa, čímž se získá Čištěný vzorek 3-(2-dimetylaminovinyl)-2-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-8-oxo-7-fenoxyacetamido-5-tia-1-azabicyklof4.2i0j-3-oktenu formy E.

Kf = 0,26 při chromatografií na tenké vrstvě silikagelu při použití směsi cyklohexanu a etylacetátu v objemovém poměru 50:50.

Spektrum v infračerveném světle (CHBr^) má charakteristické pásy při cm’¹:

820, 1 770, 1 690, 1 610, 1 520, 1 345, 1 240.

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, CDClp cT v ppm,

J v Hz):

2.97 (s, -N(CH₃)₂, 6H),

3,23 (AB, J = 15, -S-CHg-cefem, 2H),

4,62 (s, C₆H₅O-CH₂-CO-, 2H),

5,15 (d, J = 4,5, H v poloze 6, 1H),

5,31 (AB, J = 14, p.^2^C6H4^Cfi^o, 2H, _t

5,46 (dd, J = 4,5 ež · 10, H v poloze 7, 1H),

6.55 ež 6,9 (2d, J = 14, 2H, etylenová skupině v poloze trans, 2H),

6,97 (d, ortho, 2H),

7,03 (i, pare, 1H),

7,30 (d, meta, 2), C^-O-, 7,5 ež 7,7 (m, 3H, -CONH- a aromatické v poloze mete skupiny ΝΟ^,

8,2 (d, 2H, aromatické v poloze ort ho skupiny N^g^).

Hnotové spektrum (hlavní vrcholy):

molekktáreí vrchol M = 538 m^e - 348 a 347 (fragmentace beta-lakeBOu) m^e = 493 {ztráta -NCC^^J m^e = 403 [ztráta C^O-CHg-CO] —»m^e = 359 [ztráta -N(03^]

Příklad 17

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 15, avšak vychází se z 2,44 g 3-meeyl-2-(4-nitoeeínzyloзyljrelnjl)-8-lxl-7-f enlχjacetamiiOl-5-ia-1 -jzjeicykll[4.2.0] -2-oktenu e 2,31 g dimetyljminldineopentyloxymetanu, čímž se získá okrově zbarvená látka v mn^s^í 1,05 g, vlastnosti této látky jsou totožné s vlastnostmi produktu z příkladu 15.

Příklad 18

Roztok 9,2 g 3-meeyl-8-lxl-7-fenlxyвcetemido-2-pivθllyllxymeettyklrbe:ιtn--5tta-1-jУjeicykll[4.2.oj-2-oktanu ve 100 ml bezvodého Ν,Ν-dimetyltorajmidt se v dusíkové atmosféře zahřívá na teplotu 80 °C. Pak se rychle . přidá 6,2 ml eia-dimetyljminolterc.eutlxymeetanu a reakční směs se udržuje 5 minut na teplotě 80 °C a pak se zředí 400 ml etylacetátu a 100 ml destilovjné vody. Organická fáze se slije a postupně se promyje třikrát 100 ml destilované vody a 150 ml nasyceného ' roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnetým . a pak se zfiltruje. Rozpouštědlo se . odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 30 °C, čímž se získá 5,5 g hnědé pěny. Tento produkt se smísí se 75 ml směsi cyklohexanu a etylacetátu v objemovém poměru 45:55 a chrЪmааolg·аfuje se pomocí 4 litrů tohoto rozpouštědla na siHkašelu o průměru zrn 0,04 až 0,63 mm při výšce sloupce 30 cm a průměru 5 cm pod tlakem dusíku 40 kPa.

OOeebraaí se frakce po 125 ml. Frakce 15a 16 se odpaří dosucha za sníženého tlaku

2,7 kPa při teplotě 30 ⁰C. Tímto způsobem se získá 0,45 g 3-(2-dimetyljminooVnyl)-8-lxo-7-fenlχyjcetemido-2-pivallyllχymetolykarboItí-5-tii-l-azebiCyklol74.2.0j-2-oktent, forma E.

Rf = 0,23 při chromaat>ogaaii na tenké vrstvě silikagelu při pouuití sm^s^i cyklohexanu a etylacetátu v óbjenuvém poměru 50:50.

^Spektrum v JLnfračevvnném světle má chhralct.eristi^é ^pásy při cm^-1:

820, . 760, . 740, 1 695, 1 610.

Protonové spektrum v nukleární magneeické resonanci (350 MH, CDClp^ v ppm, J v Hz):

' ,21 (s, (C^^C-CO-, 9H),

3,00 (s, .(C^N-,. 6H),

3,22 B.ž 3,30 (AB,/J = 14, -S-C^-cefem, 2H),

4.55 (AB, J = 14 C^H^O-CH^-CO-, 2H), 5,09 (d, J = 4, .Λ v poloze 6·, 1H),

5,36 (dd, J = 9 ež 4, H v poloze 7, 1H), >,71 ež 6,00 (AB, J = 6, -CÓgCHgOC-, 2H),

O

6,92 (d, J · 9, aromatické v poloze ortho, 2H),

7,01 (t, J = 9,

7,29 (d, J = 9, aromatické v poloze pare, 1H), aromatické v poloze meta, 2H),

7,77 (d, J = 9, -CONH-,

1H).

3-metyl-8-oxo-7-fenoxyacetamido-2-pivaloyloxymetoxykarbonyl-5-tÍ8-1-azabicyklo[4*2.0j-2-okten je možno získat způsobem, popsaným v NSR patentovém spisu δ. 1 951 012.

Příklad 19

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 7, avšak vychází se z 10 g 2-benzhydryloxykarbonyl-3-mety1-7-(4-nitrobenzyloxykarbonylamino)-8-oxo-5-tia-1-azabieyklo[4.2.0] -2-oktenu ve 100 ml bezvodého Ν,Ν-dimetylformamidu, působí se 4,8 ml dimetoxydimetylaminometenu, čímž se získá 10 g surového produktu, který v podstatě sestává z 2-benzhydryloxykerbony1-3-(2-dimetylaminoviny1)-7-(4-nitrobenzyloxykarbonylamino)-8-oxo-5-tia-1-azabi cyklo[4.2.0j-2-oktenu, forma E. .

Rf = 0,27 při chromatografií na tenké vrstvě silikagelu při použití směsi cyklohexanu a etylacetátu v objemovém poměru 50:50.

Spektrum v infračerveném světle (CHCl^) má charakteristické pásy při cm¹:

800, 1 770, 1 730, 1 615, 1 525, 1 350.

2-benzhydryloxykarbonyl-3-mety 1-7-( 4-ni trobenzyloxykarbony lamino )-8-oxo-5-tia-1 -azabicyklof4.2.Oj-2-okten je možno získat následujícím způsobem:

g 7-ADCA se acyluje působením 50 g páránitrobenzylchlormravenčanu způsobem, který je obecně popsán v publikaci Ε. H. Flynn (Cephalosporins and Penicillins str. 664), čímž se získá 62,2 g 2-karboxy-3-metyl-7-(4-nitrobenzyloxykarbonylamino)-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo [4.2. Oj-2-oktenu v surovém stavu jako žluté krystaly.

38,5 g této kyseliny se estárifikuje způsobem podle příkladu 1 , čímž se získá 36 g 2-benzhydryloxy karbony1-3-mety1-7-(4-ni trobenzyloxykarbonylamino)-8-oxo-5-tia-1-azabi cyklo[4.2. Oj-2-oktenu ·

Rf = 0,72 při chromatografií na tenké vrstvě silikagelu při použití směsi cyklohexanu a etylacetátu v objemovém poměru 50:50.

Příklad 20

К roztoku 24 g 2-benzhydryloxykarbonyl-7-benzoylamino-3-metyl-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo[4.2.o]-2-oktenu ve 100 ml bezvodého Ν,Ν-dimetylformamidu se přidá v bezvodé dusíkové atmosféře 10 g bis-dimetylamino-terc.butoxymetanu. Reakční směs se míchá při teplotě 25 °C po dobu 23 hodin a pak se vlije do směsi 300 ml etylacetátu a 700 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Vodná fáze se slije a extrahuje 250 ml etylacetátu. Organické fáze se slijí, promyjí se 250 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 1 N, 500 ml destilované vody a 300 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým za přítomnosti uhlí a pak se zfiltruje. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 30 °C. Odparek se rozpustí ve 200 ml metylenchloridu a fixuje se na 50 g oxidu křemičitého. Získaný prášek se uloží na vrchol sloupce o výšce 60 cm a průměru 5 cm s obsahem 415 g silikagelu ve směsi cyklohexanu a etylacetátu v objemovém poměru 95:5.

Sloupec se vy^vá 5 litiy směsi cyklohexanu a etylacetátu v objemovém poměru 95:5, 5 litry směsi cyklohexanu a etylecetátu v objemovém poměru 90:10, 5 litry sm^s^i. cyklohexanu a etylecetátu v objemovémpoměru 80:20, 7,5 litxy směsi cyklohexanu a etylecetátu v objemovém poměru 70:30 k odstranění nečistot, pak se sloupec ' vymývá 8 litxy směsi cyklohexanu a etylecetátu v objemovém poměru 60:40, tato frakce se odpaří Tímto způsobem se získá 10,4 g 2-benztyydrlo3xkaabooyl-7-benzoylamino-3-(2-dimeeylaininoviinl)-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]-2-oktenu, forma E jako pevná žlutá látka.

Rf 3 0,24 - při c}h?omitoyr8ffi na tenká vrstvě silikagelu při p^o^užt^tí směsi cyklohexanu a etylacetátu v objemovém poměru 50:50. » ^Spektrum v infračevenném světle v mé chaaa^eeist.c^é ^pás^y p^i cm^-1:

-800, 1 760, 1 740, 1 660, 1 605.

Protonové s^pektxum v nukleární mi^ntic^ . resonanci (⁶0 Míz, CDC1^-, ^Cv ppm, J v Hz):

2,85 (s, 6H, (CH^N-CHsCHh-,

5,1 (d, J= 4, 1H, H v poloze 6),

5,65 (dd, J = 9 ež 4, 1H, H v poloze 7),

6,8 (s, 1H, 7CH(C₆H₅)₂),

7,05 až 8,2 (maasvyn, rroeerické a -COMi)· ^ektrum v žltгaf^aθ-ivée - světle (C^gHgOH, c = ^{1 ,9 10}“⁵ M, ¹ = ¹ cm) ^max = 392 nm ^f = 16 00⁰· * ²7^oenz^^hyd^rloyy^kir^ro^ynk7-⁷otooyllminio-7m-tyl-θ-ox--^-7tiie1 -azebicyklo [4,², ° -²-okten je možno získat způsobem, popsaným v polských patentových spisech'i· 86' 945 a 86 946.

P ř í k ' 1 a d 21 .

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avSak Ν,Ν,Ν',Ν'7teXraeetyfO^xmarniddniummetylsuufát se nahradí 1 g Ν,Ν7dimetylmorfol01mttylenimoyiumletylssUfátй, iímž se při p^t^žii^:í 0,96 g 270eУzihУd*rloэqУ:itboool-7-terc.Outc)xykrrO-nylrInino---metyl-8--x--5-taa>1roza^oic^lil-f4.²·OJ22ookteou, z^s^{ká 1,1 g} oran^vé ^íty. ^Tento surový ^^ukt v ^-po<istatě sestává z 270enohydrylyχykerOonyl-77ter_C.Uu-OJyitrOoyylreino-3-(2-eo-ro-ioovinyl)7 -e-oxo-^-tia-lrazr⁰ic^yilo[4·².0^]-2-oⁱteou^, forma E.

Rf ³ 0,43 při ctaxomeroyraafi ne tenké vrstvě si].k^E^ge].u při použití směsi cyklohexanu a etylacetátu v objemovém poměru 50:50.

P říkl ad 22

Roztok 8,06 g 2-0toztydzχfl-:χУiarbo-yl-7- 2-eeetoyimiein--(2-2riiylamino-4-ttaro-ll)7 acttaei^do -3-eetyl787-χo-5-tia-1-ror⁰ⁱc^yil-^4.².<^j72⁷oik^tenž ve í^rmě syn-dsomeru ve ¹⁶⁰ ml ^zvo^ho N^,N7^diet^tyfyxmlae^idž se zahřeje na tepotu 80 °C. ^přidá se ^{2,26 g o}du-^dieet^tlrl^mУO-^terc^obu-o:^yme^trnu a směs se ž¢^drⁱlujt je^ětě 5 minut·ne - teplott ⁸⁰ °C. ^pek se reaWní směs zředí 645 ml ledového etylacetátu a promyje se čtyřikrát 250 ml destilované vody a - pak 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organický roztok se vysuSí síranem horečnatým a zfiltruje. ^pařerám dosucha za sn^eného ^ato ^2,7 kPa ^přd ^te^plo^t^^ě 3⁰ °C se tímto způsobem získá 8,1 g hnědé pěny, jejíž spektrum v iyfaičeitonée světle r NMR spektrum .prokazuje, že jde v postatě o ^η-^^βΓ, ^ormu E ²70tУzty^dxyl—χУiaгboool-7-£2-eet-зq'ieioo-2-(2-trityleIi0yo-4ttaz-ol^ya.)acetamddo]зЗ« (7dddmetyaaeio—yinfl)-8-oxo·-5-tae-1rzrabdc^yilo f4.².0]-²7‘Oⁱtto.

Rf = 0,18 při chromatografií na tenké vrstvě silikagelu při použití snědi cyklohexanu a etylacetátu v objemovém poměru 50:50·

Spektrum v infračerveném světle (roztok v СНВг^) má charakteristické pásy při cm¹:

765 cm¹ karbonyl-beta-laktamu,

610 cm¹ dvojná vazba enaminu·

Spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, CDC1₃, (Г v ppm, J v Hz):

2,87 (s, 6H, (CRÍgN-),

2,98 až 3,15 (AB, J = 14, 2H, -S-CR-cefem),

4,08 (s, 3H, =NOCH₃),

5,12 (d, J « 4, IH, H v poloze 6),

5,>1 (dd, J = 4 až 8, 1H, H v poloze 7),

6,42 až 6,54 (AB, J » 14, 2H, H vinylové skupiny v poloze trans),

6,83 (s, 1H, H tiazolového kruhu),

6,94 (s, IH, -COOCH(C₆R)₂), 7,01 (s široký, IH, (RRRCNH-),

7,10 až 7,50 (15H aromatické), 7,63 (d, J « 8, IH, -CONH-).

2-benzhydryloxykarbony1-3-metyl-8-oxo-7-f2-metoxyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetemidoJ-5-tia-1-azabicyklo [4.2.0J-2-okten ve formě syn-isomeru je možno získat následujícím způsobem:

К roztoku 3,15 g 7-amino-2-benzhydryloxykBrbonyl-3-metyl-8-oxo-5-tia-1-az8bicyklc £4.2.Oj-2-óktenu ve 31,5 ml metylenchloridu se najednou přidá rozfcpk 7,2 g ahhydriďu kyseliny 2-(2-tritylemino-4-tiazolyl)-2-metoxyiminooctové ve formě syn-isomeru ve 22,5 ml metylenchloridu. Teplota stoupne z 8 na 14 °C. Směs se míchá hodinu a 15 minut, teplota stoupne na 20 °C, pak se směs promyje 10 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 0,5 N, 10 ml destilované vody, 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitenu sodného. Nerozpustný podíl se oddělí filtrací, organická fáze se promyje dvakrát 20 ml destilované vody, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C. Odparek se chromatografuje na sloupci o průměru 3 cm a výšce 33 cm s obsahem 125 g silikagelu, sloupec se promývá směsí cyklohexanu a etylacetátu, a to

1,2 litry směsi v objemovém poměru 20:80 a 1 litrem směsi v objemovém poměru 40:60 a odebírají se frakce po 50 ml« Frakce 31 až 44 se odpaří dosucha, Čímž se získá 2,8 g 2-benzhydryloxykarbonyl-7-f2-metoxyimino-2-( 2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamidoJ-3-metyl-8-oxo-5-tia-1 -azabicyklo[4.2.o]-2-oktenu ve formě syn-isomeru jako bledě žlutá pevná látka.

7-amino-2-benzhydryloxykarbony1-3-mety1-8-oxo-5-tia-1 -azabicyklofá.2.0j-2-okten je možno získat způsobem, popsaným v nizozemském patentovém spisví č· 73 03263.

Příklad 23

K. roztoku 2,5 g 2-benzhydryloxykarbonyl-3-metyl-8-oxo-7-[2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-vinyloxyiminoacetamidoJ->-tia-1-ezabicyklo[4.2.0j-2-oktenu ve formě syn-isomeru ve 40 ml dimetylfonzamidu se přidá při teplotě 80 °C X dusíkové atmosféře 0,7 ml terc.butoxybis-dimetylaminometanu, směs se míchá 10 minut při teplotě 80 °C a pak se vlije do směsi 250 ml etylacetátu a 250 ml ledové vody. Po slití se směs promyje třikrát 150 ml vody e 150 ml vody, nasycené chloridem sodným, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří dosucha při tlaku 2,7 kPa při teplotě 30 °C. Tímto způsobem se získá 2,5 g hnědé pěny, která v podstatě sestává.z 2-benzhydryloxykarbonyl-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-oxo-7-£2-(2-tritylainino-4-tiazolyl)-2-vinyloxyiminoacetamidq]-5-tia-1-azabicyklof4.2.0]-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E.

24440546

Spektrum v imrfrčnemmnéi světle v- bromidu draselném má chhaektenittické pásy při cm':

770, 1 670, 1 635, 1 610, -1 - 530, 1 495, 1' 450, 1 000, 945, 755, 700.

Protonové spektrum v nukleární magnetcké resonanci (350 Míz, CDd-p C v ppm, J v Hz)ř

2,90

4,25 (s, 6H, -WCH^), (dd, J = 2 až 6, 1H,

4,73 (dd, J = 2 až 14, 1H,

5,18 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6),

5,60 (dd, J = 4 až 9, 1H, H v poloze 7),

6,53 až 6,7> (2d, J = 16, 2H, -CH=CC-),

6,88 1H, ^-CO)CCHC^ b

7,10 (dd, J = 6 až 14, 1H, =N0CH=).

2-benmhhl:ιdrlooX^cl^гЬonOml-metin-l-oxo-7o-2-(2(t-itolaminm-0-tiazo0ll)-2-vinlloχliiimoace^oamido -5-t^^-azabi^klofA.².o] -^-oěen ve formě syn-isomeru se zř^skd kondenzací kyseliny 2-(2-tri ty lammno-4ttaaooly-)-2-ml/oll:iiimmooocOové ve formě syn-is omeru v iinŽsSví 4,6 g s 3,8 g benzlhyrrlesteru 7-ADCA za přítomnosti 2,3 g N,N*-diclklohe:χlkarbodiimidu a 0,05 g 4-diietylriimtppridimu ve 40' ml meeplenchloridu v teplotním rozmezí 5 až 20 °^C v ^pr^ůběhu 4 ^hodin. ^pak se produkt ctororněo^afuje^- na 200 ^g sllftegelu ^při ^užití ienolnncChoridu, čímž se získá 5 g očekávaného produktu ve formě žluté pěny*

Spektrum v -inďranevnmnéi světle v bromidu draselném má chhrakterlstické pásy při

400, 1 785, 1 725, 1 690, 1 640, 1 525, 1 495, 1 450, 1 040, 1000, 940, 755, 700.

Protonové spektrum v nukleární maagneické rnttmanci (350 MHz, - CDCll, ď v ppm, J v Hz): ^;

2,12

3,22

4,25

4,76 (s, 3H, -CHj), až 3,49 (2d, J - = 18, (dd, J-= 2 až 6, 1H, (dd, J = 2 až 14, 1H

5,08 (d, J = 4, 1Н, Н v poloze 6),

5.92 (dd, J = 4 až 9, 1H, H v poloze 7),

6.83 (e, 1H, H tiazolu),

6.93 1H, -COOCH<^ )₊

7,0 (s, 1H, -NH-C(C₆H₅)₃). >

Kyselina 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-vinyloxyiminooctová ve formě syn-ieomeru se získá způsobem podle belgického patentového spisu č· 869 079·

Příklad 24

К roztoku 21,8 g směsi 2-benzhydryloxykarbonyl-3-metyl-8-oxo-7-tritylamino-5-tia-1-azabicyklo £4.2.o]-2-oktenu (40 %) a isomerního 3-oktenu (60 %) ve 120 ml bezvodého N,N-dimetylformamidu, zahřátého na 80 °C se v dusíkové atmosféře přidá 10,8 ml terc.butoxy-bisdimetylaminometánu. Po 5 minutách zahřívání na 80 °C se reakční směs vlije do 500 ml etylacetátu. Přidá se 250 ml destilované vody, organické fáze se slije a promyje třikrát 250 ml destilované vody, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří dosucha za snížehého tlaku 5,4 kPa při teplotě 40 °C. Odparek se podrobí chromatografii na tenké vrstvě, tato chromatografie prokáže přítomnost nezreagovaného výchozího produktu· Produkt se znovu rozpustí ve 100 ml bezvodého N,N-dimetylformamidu, roztok se zahřeje na 80 °C v dusíkové atmosféře a na této teplotě se ještě 5 minut udržuje po přidání 6 ml tercvbutoxy-bis-2-dimetylaminometánu· Reakční směs se pak zředí 500 ml etylacetátu a dále se zpracovává stejným způsobem, čímž se získá 24 g oranžové pěny, která v podstatě sestává z 2-benzhydryloxykarbonyl-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-oxo-7-tritylemino-5-tia-i-azabicyklo [*4.2.oJ-2-oktenu forma E.

Spektrum v infračerveném světle (CHBr^) má charakteristické pásy při cm“¹:

320, 2 800, 1 760, 1 680, 1 610, 1 445, 760, 705.

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (CDClp 350 MHz, cT v ppm, J v Hz):

2.84 (s, 6H, -N(CH₃)₂),

2,95 až 3,12 (2d, J = 16, 2H, -SCH₂-),

3,36 (d, J = 10, 1H, -NH-),

3,98 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6), 4,41 (dd, J = 4 až 10, 1H, H v poloze 7), 6,46 až 6,72 (2d, J = 14, -Ctí=CH-), 6,82 (s, 1H, CH(C₆R)₂),

7,2 až 7,6 (masivní, 25H, aromatické).

Směs 2-benzhydryloxykarbonyl-3-metyl-8-oxo-7-třitylamino-5-tia-1-azabicyklo[4.2.o]-2-oktenu (40 %) a jeho isomeru 3-oktenu (60 %) je možno získat nááledujícím způsobem:

V průběhu 15 minut se přidá roztok 12,3 g difenyldiazometanu ve 200 ml acetonitrilu к suspenzi 26,8 g předchozí směsi v 500 ml acetonitrilu a reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě 25 °C. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku 5,4 kPa při teplotě 30 °C a olejovitý odparek se znovu rozpustí v 500 ml etylacetátu· Roztok se postupně pronývá kyselinou chlorovodíkovou o koncentraci 1 N až do odbarvení, pak třikrát 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 100 ml vody a 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, načež se vysuší a odpaří dosucha, čímž se získá 35,4 g směsi 2-benzhydryloxykarbonyl-3-metyl-8-oxQ-7-tritylamino-5-tia-1-azabicyklo[4.2.Ó] -2-oktenu (40 X)) a jeho isomeru 3-oktenu (60 %) jako krémově zbarvená pěna·

Spektrum v infračerveném světle (CHBr₃) má charakteristické pásy při cm“¹:

340, 1 765, 1 730, 1 620, 1 590, 1 490, 1 445, 745, 700.

Protonové spektrum v magnetické reeonanci (350 Míz, CIDR, ď v ppm, J v Hz):

1.73 (s, -CR 3-okttn), 2,04 (s, -CR 2-okttn·), 3,05 až 3,30 (2d, AB, J = 18, -SCR- 2-orttn), 4,20 (2d, J = 4, H v polozt 6 2-okttnu a 3-okttnu), 4,60 (2dd, J = 4 až Ю, H v polozt 7 2-okttnu a 3-okttnu), 4,80 (s, H v polozt2 3-okttnu), 5,75 (s, Siroty, H v polozt 4 2-okttnu), 6,78 (s, -CO₂CH(C₆H₅)₂ 3-oktt^^]), 6,89 (s, -CO2CH(C₆H₅)₂2-okttnu),

7.2 až 7,50 (aromatické).

^Smšs 2-^ktrboxy-3-mtttl-880χo-77tti^tyltminoo5-tit-1-aztbicyklo^C4.2.0^j-2-o^ktenu . ⁽40 %⁾ a jtho isomeru 3-okttnu (60 %) jt možno získat néaltdujícím způsobtm:

^K suspenzi ^{42,8 g} 7-tminoo2-^karbboy-3-mttyl-^-8·oxoo55tit-1-azabicyk^oo£^4v2. oj-2<oa^kttnu vt 250 m bezvodého N,N-^di^mtt^yiorn^i^;l»du st přidá 55,6 ml trietytaminu a po zchlaztní na tsplotu -²⁰ °^C st v· ^pr^ůběhu ² hodin přidá roztok 55,^{8 g} Cr1.ortrl^ttnylínttnu vt . ²5⁰ ml chLoroformu· fcrtční směs st míc^há ²⁴ todin při ttplotS ²5 °^C a ^pak st vlijt do^ ⁴⁰⁰ ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 1 N. Po filtraci' st organická lázt oddělí a odpaří na ^polovl.nu o^bjtmu za sní^n^o tlaku 5,4 k^pa při ttplotě 4° °C, pak st pidá ^{400 m} ^y^^iá^ a vodná fázt st útratoujt 400 ml ^^c^átu, organické fázt st aUjí, promjí st dvdktát 250 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 1 N a pak st пх^Ои^! ětyiřikrét 500 ml roztoku hysodného nasy^ného na 50 %· Vodné fázt st slljí, promjí st 300 í. ^y^^lá^ a pak st otysatí na pH 3 přidáním kyšaliny chlorovodíkové o konccntrtci 12 N, пх^Ыш^ st dvíacrát 500 ml ty^c^át^ organické roztoky st slijí, promjJÍ st 250 ml nasyctného vodného roztoku chloridu ' sodného, vysuší sířím tm sodným a odpaří dosucta za sní^ntoo tlaku 5,4 k^pa při ttplotě 4⁰ °C. ^Odpartk st raísí s ²⁵⁰ ml isopropyloxidu, směs st zliltiujt za odsávánn, pevný poddl st promyjt 100 í. isopropyloxi.du a usušě. Tímto způsobtm st získá 22,2 g směsi --OtrЫ>oil--mítyl-¢8·ooio--trltytmlto-5-t^t--1tztab:Cclklo^lΓ4. Z.oJ^ook^nu ⁽⁴⁰ %) . a jt^ho isomtru 3-okttnu ⁽⁶⁰ %⁾ jako krémová pt^á látka.

^Spektrtm v itftaδervtnéí svěSlt ^(CH^r₃ ⁾ má ^ага^ет!^^^ ^pásy ^při cm^-':

320, 3 300, 2 400, 1 765, 1 730, 1 625, i 595, 1 490, 1 450, 750,710.

Protonové s^ktrum v m^támí mn^nUcM ^sonanc! ⁽³⁵⁰ CIDR,¹ v ^ypm^{, J} v Hz):

1,84 (s, -CR, 3-okttn),

2,16 (s, -CHy ),

3,10 až 3,40 (2d, ’ J - 1 , -SCR- 2-()^^1),

4.2 (2d, J * 4, Hv polozt 6 2-ok^^nu a 3-o0tntu),

4,6 (2άά, < 4 až 10, H v polozt 7 ^^ok^tnu a 3-o0tnnu), 4.73· (s, H v polozt 2 3-okttnu), 5,77 (s široký, H v polozt 4 3-o0tnnu),

7.2 až 7,5 (aromatické)·,

P ř í k 1 a d 25

R^a^z^^^u^s^tí st 4,6 g --bnnnZhУrylloilorЬonotlЗ-míttl----Xio7--tnnlaccn8tmdo-5--it-1-tztblcyld.o^l4·^-.⁰J-2-oktetu^, ^Ιρ^νίΓ^^ z^sottm potU.t nizozemské^ ^ttntov^o spisu

č. 7 303 263 ^vt 44 í diMtyio.nMíidu ^při tt^-otS 80 °C.

Roztok 2,68 g etoxy-bis-(dimetylamino)metanu ve 2,67 ml dimetylformamidu se přidá v průběhu 30 minut. Pak se roztok vlije do směsi 100 ml vody, 100 ml ledu a 300 ml etylacetátu· Organická fáze se slije, promyje se dvakrát 200 ml vody e 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem eodným, zfiltruje a odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 5,0 g 2-benzhydryloxykarbonyl-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-oxo-7-fenylacetamido-5-tia-1-azabicyklo 4.2,0 -2-oktenu, ve formě isomeru E jako hnědý olej.

-1,

Spektrum v infračerveném světle (СНВг^) má charakteristické pásy při cm '

320, 1 680, 175>,1 620 a 1 >40.

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, CDClj, сГ v ppm, J v Hz);

2,72 (s, 6H, -N(CH₃)₂),

2,30 až 3,15 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-),

3,6> (s, 2H, -CH₂-C-),

O

4,39 (d, 3 = 4, 1H, Hó),

5,34 (dd, J « 4 až θ, 1H, Ηγ),

6,01 <d, J » 12, 1H, -CH=CH-N< ),

6,11 (d, J = 12, 1H, -CH=CH-N^ ),

6,66 (β, 1H, -CH^ (benzhydryl)),

7,2 až 7,> (m, 15H, aromatické),

7,56 (d, J = a, 1H, ^NH). 1

P ř í к 1 a d 26

К roztoku 21 g 2-benzhydryloxykarbonyl-3-metyl-8-oxo-7-fenoxyecetamido-5-tia-1-azabicyklo £4.2.0]-2-oktenu ve 400 ml dimetylformamidu, zahřátého na 80 °C se přidá

7,8 g bis-dimetylaminobutoxymetanu v průběhů 30 sekund. Roztok nabude hnědozelené barvy. Po 5 minutách zahřívání na 80 °C se roztok vlije do směsi 500 ml vody, 500 g ledu a 1 500 ml etylacetátu. Organická fáze se promyje dvakrát 1 000 ml vody, 500 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa. Odparek se rozpustí v 75 ml etylacetátu, roztok se vlije do 250 ml etyleteru, zfiltruje, filtrát se odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa, odparek se rozpustí v 50 ml etylacetátu a roztok se vlije do 250 ml Isopropyleteru. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací a usuší. Tímto způsobem se získá 11 g 2-benzhydryloxykarbonyl-3-(2-dimetyleminovinyl)-8-oxo-7-fenoxyacetamido-5-tia-1-azabicyklof4.2.oJ-2-oktenu ve formě , isomeru E jako žlutá pevná látka.

Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má charakteristické pásy při cm’¹:

320, 1 765, 1 690, 1 615, 1 540, 1 >00, 1 460, 1 240, 760, 705.

Protonové spektrunfv nukleární magnetické resonanci (350 MHz^:, CDC1₃, ď v ppm,

J v Hz):

2,90.(s, 6H, >-(CH₃)₂),

2,93 až 3,18 (2d, J = 14» 2H, -S-CHg-),

4,62 (s Široký, 3H, -OCHg-CO-),

5,11 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6), >,43 (dd, J = 4 ež 8, 1H, H v poloze 7),

6,42 (d, J - 14, 1H, -CH=CH-NC ), '

6^,>7 (^ J » 14, 1H -CH=CH-N< h

6,8> -(a, 1H, -ΟΟΟΟϋζ ),

7,92 (d, - J ' = 8, 1H, -COJffl-).

11) Následdjící referenční příklady popisují jak je možno vy^ít produkty, získané způsobem podle vynálezu pro výrobu cefalosporinů obecného vzorce XXReferenční příklad 1

К roztoku 2,5 g 2-benzZyУrylooXcakbrnpl-7-7-’2l»θtoxpiminOi2p(2-trirylamino-P-tiiazPyl)acetθmidoJ-3--et^el-^-80POp5-tia-¹-azθbicyyio[4.2.03-2ooktenu ve formě syn-isomeru v 50 ml. dtaetyltfrmnamidu o te^ploté ⁸⁰ °C se ^př^{ids 0,91} Ws^imet^eminoje^x^metenu. Roztok natade ^hnédozelené barvy. Pak se rozto^k nechá ²⁰ minut st^st ^při ^- teplot ⁸⁰ °C načež se rychle zchladí a vlije do 200 ml etylacetátu,'promyje se třikrát 80 ml vody a 50 ml nasycené^ho chlor^idu sotoého. Et^ylacet^stov^{s fs}ze se ^pa^k míchá hodinu ^při te^plot^{ě 20} °C za přítomnooti 37,5 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 1 N.

Vodná fáze se oddělí, organická fáze se promrje 20 ml nasyceného vodného roztoku hydroggenhhičitanu sodného a pak 20 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje za příoomnooti aktivního uhhí a ^pa^k se od^ppří dosucha ze sníženého tlaku 2 ^{606 p}a ^při te^plotl 4⁰ °C. Od^pare^k se roz^puutí v I⁰ ml ^benzvo^dé^ho ^rrid^u. К roztoky zchlazenému ne ⁵ °C ledovou l^ní se^{- p}ř^{idá 0,87} g ^svlcM-or^u a reakCní směs se nec^há ztesat na ²⁰ °C. ^po 3° minutách se směs vlije do 200 ml směsi vody a ledové drti. Vzniklá sraženina-se oodfltruje, promyje- se άνβΙειτέΧ 20 ml vody a pak se rozpuutí v 50 ml etylacetátu. Získaný roztok se promyje 200 ml nasyceného - vodného roztoku lydrogettUliδitatu sodného, 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuěí se síranem hořečnatým, zfiltruje za přítomnoosi aktivního ubílí a odpaří ^sucto za sníženého tlaku ² 666 ^pa ^při te^o^ ⁴⁰ °C. ^Od^pare^k se roz^puutí ve 13 ml metylenchloridu a zíraný rozto^k se zchlaď na -¹⁰ °C v I^zni metanolu s le^m. ^pa^k se k reakční směsi v průběhu 15 minut přidá roztok 0,226 g 85% kyseliny m-chlorperbenzoové v ¹⁰ ml meeylenchlori^fh. směs se ^pa^k necM stďt ²⁰ minut ^při te^plotě -¹⁰ a^{ž +5} °C načež se promuje 20 ml nasyceného roztoku hy^drogettUliČitanh sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se za přítomno ti aktivního uhlí a odppří dosucha za sníženého tlaku ^{2 666} Ba ^při ^^otě 4⁰ °C.

Odparek se CírpmaSopgafuíe na sloupci s obsahem 26 g tilikagtIh při průměru - sloupce 1,7 cm a výšce 21 cm. Sloupec se promývá směsí a cyklohexanu v mnnožsví 120,

240, 200 a 120 ml při objemových poměrech 20:80, 30:70, 40:60 a 60:40, přičemž se oddeířraí frakce o objemu 20 ml. Frakce 17 až 34 se slijí a odpaaí, čímž se získá 0,88 g 2-bttz^hУ^dr^ylox^ykarbot^yl-7-[²-mettoyiminot^p-(2—ir^rtylamintp44t^tazo^pyl⁾tеettmidc)^p-^--oxop5-oxid-3-(2-Pot^ylpχ^yvityl)-5-t^aθ-1-azθbic^yklp44.2.0]-2pk^keenh ve ^foimě syn-isPmeru jako směs forem E a Z.

8,03 g 2-ítnzlíУdylooyУkrbínoty77-2-metooyi^iinotP-(2-tritylaminp-4-ti.azplyI)aеetLmido^p-8-o-p-p-5x^pd-f-(²-tos^ptУx^ovi]^Vit)-5-tiв-1-tZ8b^ícy^yko[4.2.⁰jJ-2pk^kttnh ve formě syn^βο^Γ^ směs forem E a Z se za!^h^:ív^á při te^o^ 4^{0 -} °^C 5 hodin v eutok^vu spolu s 80 ml dimetyioormamidu, 1,59 g metylmerkeptanu a 1,53 ml N-ttyl-N,N-ditpppoopyaarith. Pak se směs zředí 500 ml etylacetátu, třikrát se promde 250 ml vody, 100 ml kyseliny chlorovodíkové o konccenraci 0,1 N, 100 - ml 1% roztoku hy^drpgenthlič'itanh sodného a dvakrát 200 ml roztoku chloridu sodného, nasyceného na 50 %, načež se vysuší síranem sodným a odppří ^su^e za sníženého tlaku 2 ^{666 p}a při ^pta^ ²⁰ °C.·

Odparek se rozpučí ve 100 ml sm^i cyklohexanu a etylacetátu v objemovém poměru 50:50 a roztok se chromaaoogafuje na sloupci s - obsahem 300 g sLJ.k^t^g^e]^u (Merek) o rozměru zrn 0,04 až 0,06 mm při průměru sloupce 6 cm a výšce 6 cm.

Sloupec se vymývá 8 litry směsi cyklohexanu e etylacetátu v objemovém poměru 50:50 pod tlakem 40 kPe, přičemž se odebírají frakce o objemu 125 ml. Frakce 25 až 27 se oddělí a odpaří dosucha za sníženého tlaku 2 666 Fa při teplotě 20 °C. Tímto způsobem se získá 3,7 g 2-benzhydryloxykarbonyl-7-[2-metoxyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido]-3-(2-metyltiovinyl)-8-oxo-5-oxid-5-tie-1-azebicyklo[4.2.oj-2-oktenu ve formě syn-isomeru jako směs forem E в Z ve formě krémově zbarvené pěny.

Spektrum v infračerveném světle (CHBr^) má charakteristické pásy při cm¹:

380, 1 800, 1 720, 1 680, l 515, 1 370, I 205, 1 045, 835, 750, 740.

Protonové spektrum v nukleární magentické resonanci (350 MHz, CDClp cť v ppm, J v Hz);

2.17 (s, 3H, -CH₃ forma Ε),

2,35 (s, 3H, -CH₃ forma Z),

3,23 až 3,98 (AB, J = 18, 2H, -SCHg forma Ε) ,

3,44 až 4,3 (AB, J = 18, 2H, -SCHg forma Z), 4,09 (s, 3H, -OCH₃),

4,58 (d, J 3 9, 1H, H v poloze 6),

6,12 (dd, J = 4 až 9, 1H, H v poloze 7),

6.17 (d, J = 10, 1H, -CH=CH-S-CH₃, forma Z),

6,6> (d, J = 15, 1H, -CH=CH-S-CH₃, forma E),

6,88 (d, J 3 ίο, ΙΗ, зСН-S-CHp forma Z),

7,1> (d, J = 1p, 1H, »CH-Š-CH₃, forma Ε),

6,72 (s, 1H, H v poloze 5 tiazolu),

6,98 (s, 1H, -COOCH),

7,07 (s široký, 1H, (CgH^CNH-).

2,30 g 2-benzhydryloxykarbonyl-7-f2-metoxyimino-2-(2-tritylemino-4-tiazolyl)acetamido]-3-(2-metyltiovinyl)-8-oxo-5-oxid-5-tia-1-azabicyklo£4.2.0j-2-oktenu ve formě pyn-isomeru jako směs forem E a Z ve 2> ml metylenchloridu se při teplotě -10 °C zpracovává 30 minut působením 1,04 ml dimetylacetamidu a 0,46 ml chloridu fosforitého. Pak se směs zředí 500 ml etylacetátu, promyje se dvakrát 100 ml 2% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát 100 ml roztoku chloridu sodného, nasyceného ne >0 %, načež se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří dosucha za sníženého tlaku 2 666 Pa, při teplotě 20 °C.

Odparek se rozpustí v 10 ml metylenchloridu a roztok se chromátografuje na sloupci s obsahem 150 g.silikagelu (Merck) p průměru zrn 0,04 až 0,6<mm při průměru sloupce 4 cm a výšce 20 cm. Sloupec se promyje 2 litry směsi cyklohexanu a etylacetátu v objemovém poměru 60:40 pod tlakem 40 kPa, přičemž se odebírají frakce o objemu 125 ml. Frakce 4 až 8 se zahustí za sníženého tlaku 2 666 Pa při teplotě 20 °C, přičemž se získá 1,32 g 2-benzhydryloxykarbonyl-7-E2-metoxyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamidoJ-3-(2-metyltiovinyl)-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo[4.2.oj-2-oktenu ve formě syn-isomeru jako směs forem E e Z jako krémově zbprvená pěna.

Spektrum v infračerveném světle (CHBr₃) má charakteristické pásy při cm“^:

.3 390, 1 780, 1 715, 1 680, 1 >1>, 1 370, 1 200, 1 050, 1 03?, 750, 740.

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, CDC1₃,/^/ v ppm, J v Hz):

2,18 (s,	3H,	CHj forma Ε),
2,31 (s,	3H,	, -CHj forma Z),
3,44 (AB,	, J	= 18, 2H, -SCH2- forma Ε),
3,80 (AB,	, J	= 18, 2H, -SCH2- forma Z),
4,08 (s,	3H,	, -OCH3),

>,06 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6),

5,80 (dd, J = 4 až 9, 1>H, H v poloze 7 forma E), 5,90 (dd, J = 4 ež 9, 1H, H v poloze 7 formo Z), 6,14 (d, J = 11, 1H, -CH=GHS-forma Z),

6,64 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-forma E),

6,70 (d, J = 11, 1H, =CHS-forma Z),

6,79 (s, 1H, H v poloze > tiezolu),

6,93 (s, 1H, -COOCH-),

6,98 (d, J x 16, 1H, =CHS-forma E).

Rozpustí se 1,26 g 2-benzhydryloxykerbonyl-7-£2-metoxyimino-2-(2-tritylsmino-4-tiazolyl)acetamidoJ-3-(2-metyltiovinyl)-8-oxo->-tia-1-azabicyklo[4.2.0j-2-oktenu ve formě syn jako směs forem E a Z v 35 ml kyseliny mravenčí, přidá se 13 ml vody e směs se zahřívá 15 minut ne 50 °C« Рек se směs nechá zchlednout, zfiltruje se e odpeří dosucha ze sníženého tlaku 2 666 Pa při teplotě 20 °C. Zbytek se rozetře s 20 ml dietyleteru, směs se zfiltruje, promyje 20 ml eteru a usuší. Tímto způsobem se získá 0,63 g 7-{2-(2-amino-4-tlazolyl )-2-metoxyiminoecetemidoJ-2-karboxy-3-( 2-metyltioviňyl) -θ-οχο-5-tia-1-82ebicykloÍ4.2.0]-2-oktenu ve formě syn-isomeru jako směs forem E a Z ve formě solvátů a kyselinou mravenčí jako béžové zbarvený prášek·

Rf = 0,34 a-0,48 při chromatografii na silikagelu, při níž se jako rozpouštědlo užije směs etylacetátu, acetonu, kyseliny mravenčí a vody v objemovém poměru 60:20:1:1.

Z

Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má charakteristické pásy při cm**¹:

320, 1 770, 1 675, 1 530, 1 03>.

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, DMSO d^, ppm,

J v Hz):

2,34	(s, 3H,	-sch3),
3,61	až 3,77	(AB, J	= 18, 2H, -SCR-),
3,86	(s, 3H,	-OCR),
5,14	(d, J =	4, 1H,	H v poloze 6),
5,62	(dd, J =	: 4 8Ž $	>, 1H, H v poloze 7)
6,77	(s, 1H,	H v pol	oze 5 tiazolu),
6,8>	(d, J =	16, tH,	-CH=CH-S-),
7,04	(d, J =	16, 1H,	=CH-S-),
9,57	(d, J =	9, 1H,	-CONH-).

zvláště následující signály forma Z : je možno pozorovat

2,25 (s, 3H, -SCR),

6,74 (d, J = 13, 1H, -CH=CH-S-CH₃) až 6,83 (d, J = 13, 1H, =CHS-).

Referenční příklad 2

К roztoku 113,7 g 2-benzhydryloxykarbonyl-7-terc.butoxykarbonylamino-3-(2-dimetylaminovinyl)-2-oxo-5-tia-1-azabicyklo[4.2.oJ-2-okteňu, forma E v 1 litru tetrahydrofuranu se přidá roztok 50 ml kyseliny mravenčí v 500 ml vody. Homogenní roztok se míchá 20 minut při teplotě 20 °C a pak se zahustí na čtvrthodinu svého objemu za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C. Koncentrát se smísí, se 2 litry etylacetátu, promyje se dvakrít 500 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného, dvakrát 500 ml vody a dvakrát 500 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří dosucha při teplotě 20 °C a tlaku 2,7 kPa.

Tímto způsobem se získá 112,4 g surového produktu, který se rozpustí ve 250 ml bezvodého pyridinu o teplotě 5 °C e přidá se 57,2 g tosylchloridu. Po 30 minutách míchání při teplotě 5 °C a 1 hodině při teplotě 20 °C se roztok vlije do 1 litru směsi vody a ledové drti. Vodná fáze se oddělí 8 nerozpustný podíl se promyje 300 ml destilované vody· Pastovitý produkt se uvede do roztoku ve 200 ml etylacetátu, roztok se promyje dvakrát 750 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 1 N, dvakrát 750 ml 5% roztoku hydrogenuhliČitanu sodného a čtyřikrát 750 ml vody, vysuěí se síranem sodným a odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C. Tímto způsobem se získá 121 g produktu, který v podstatě sestává z 2-benzhydryloxykarbonyl-7-terc.butoxykarbonylamino-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-tia-1-azabicyklo f4.2.0j-2-oktenu ve směsi forem E a Z jako Špinavě hnědá pěna.

К roztoku 180,56 g 2-benzhydryloxykarbonyl-7-terc.butoxykerbonylBmino-8-oxo-3-(2-tosylěxyvinyl)-5-tie-1-8zabicyklo£4.2.oJ-2-oktenu nebo -3-oktenu jako směs forem E a Z v 1,4 litru metylenchloridu se po kapkách přidá v průběhu 2 hodin roztok 55,22 g 85% kyseliny m-chlorperbenzoové v 600 ml metylenchloridu. Směs se promyje 1,5 litry 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát 1,5 litry vody, vysuěí se síranem sodným a odpaří při teplotě 20 °C a tlaku 2,7 kPa až na objem 300 ml· Tento roztok se chromatogrsv fuje na sloupci s obsahem 3 kg silikagelu (Merck) o průměru zrn 0,05 až 0,2 mm při průměru sloupce 9,2 cm a výfice 145 cm· Sloupec se postupně promývá směsí cyklohexanu a etylr acetátu, užije se 15 litrů směsi v objemovém poměru 80:20 a 32 litrů směsi v objemovém poměru 70:30, odebírají se frakce po 600 ml· Frakce 27 a 28 se slijí a odpaří dosucha, čímž se získá 5,56 g formy Z'2-benzhydryloxykarbonyl-7-terc.butoxykerbonylemlno-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyviny1)-5-tia-1-azabicyklo£4.2.o]-2-oktenu.

Spektrum v infračerveném světle (CHBr^) má charakteristické pásy při cm“':

420, 1 800, 1 720, 1 50>, 1.380, 1 370, 1 195, 1 180, 1 0>0, 1 010, 730.

Protonové spektrum v nukleární .magnetické resonanci (350 MHz, CDClp cTv ppm, J v Hz):

1,49 (s, 9H, -C(CH₃)₃),

2.44 (s, 3H, -CH₃),.

3,36 až 4,04 (2d, J = 19, 2H, -SCHg-),

4.44 (d, J = 4,5, 1H, H v poloze 6),

5,73 (d, J = 9, 1H, -CONH-),

5,81 (dd, J =4,5 až 9, 1H, H v poloze 7), 6,42 (d, J = 7, 1H, -CH=CHOSO₂-)_t 6,46 (d, J = 7, 1H, =CH0S0₂-),

6,89 (в, 1H, -COOCH-),

7,77 (d, J = 9, 2H, H v poloze ortho tosylové skupiny).

Z frakcí 29 ež 34 se získá 26 g směsi forem Z 0 E.

Z frakcí 35 až 58 se získá 43 g formy E výsledného produktu: '

Spektrum v infračerveném světle (CHBrj) má charakteristické pásy při cm“':

420, 1 800, 1 720, 1 505, 1 380, 1 370, 1 195, 1 180, 1 075, 935, 745.

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, CDClp ďv ppm, J v HZ):

1,48 (s, 9H, (CH₃)₃C-),

2,4b (s, 3H, -CH₃),

3,16 až 3,81 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-),

4,46 (d, J = 4,5, 1H, H v poloze 6),

5.73 <d, J = 9, 1H, -COWH),

5,8 (tt, J ³ 9 až 4,5> IH, Ή v poooze 7),

6,83 <d, J *13, 1H, -CH=CH0S0₂-),

6,83 <β, 1H, -COOCHh-,

7,08 <d, J = 13, 1H, SHHOSO2-),

7.73 <d, J = 9, 2H, Hv poloze ortho ^sytové skupiny).

Ke teplotu ⁶⁰ °C se za stáléto míctoní v ttsítové atmooféře hodinu zahřívá směs 5,44 g 2-SelohddxidltoykarStnd 1-7“terč. bulooodaris—namin0l0-oxoot-5xOO-3-(2-tosy^зогvilyl⁾->-t^aa-⁾aoasbic^dalof⁴.2.oJ-2ooktall ve formě ^z, 4⁰ ml άΙ^θ^Ι^Ή^Ι^^{4 1,88 g} . b-meeyl-2-meгkaptotetiaotlu a 2,8'ml N-atdl-N,N-diioopгopdlemilU· Směs se zředí 250 ml atdlacatátl a postupně. se promývá třikrát 100 ml vody, 100 ml kyseliny chlorovodíkové o . tonccenraci 0,1 N, dvakrát 100 ml 2% rtottku hd⁽ero^gaelUiiδitanu sodného a dvakrát 100 ml rtottku chloridu sodného, nasyceného na 50 vysuší se síranem sodným, zfiltxuje a odpaří ttsuete za sníženého tlato ^2,7 kPa při teplotě 20 °^H. Operek se fixuje na ²⁰ g silakaaa-l a nanese se na sloupec s obsahem 80 g silakaaa-l <Merek) o průňěru zrn 0,05 až 0,2 mm při průměru sloupce 3 cm a výšce 12 cm· Sloupec se postupně vymývá 250 ml směsi eyk-theоanu a atd-acatátl v objemovém poměru 90:10, >00 ml směsi v objemovém poměru 80:20, 1 000 . ml směěi v objemovém poměru 70:30, 2 000 ml směsi v objemovém poměru 60:40 a 2 000 ml směsi v objemovém poměru 40:60 a odeebrraí se frakce'o objemu 12> ml. Frakce 34 až 4> se slijí a odppří do sucha, čímž se získá 3,44 g 2-Salz0iFddidoзоdaerstyl--7taic·SlttоdkaгSoϊ’ndaιmnltЗзf< ¹ -mea^td-5-tatiazo^tyl⁾-²-t^tovin^dl^J -8-tоo-⁵-ox^оd-5-tⁱa-¹ -azehic^tof⁴.².⁰} -²-tktalu ve formě Z jako jasně hnědá pěna.

^Spektrum v Infračevenném světle má ehiar^aatei8tie^aé ^pásy ^přl cm¹:

410, .1 800, 1 720,. 1 500, 1 370, 1 230, 1 045, 755, 740.

Prtttntv^é s^pe^ktrum v nukdeární me^n^cto resonanci <3>⁰ Míz, CDCCp zv ^ppm⁴ J. v ^Hz):

1,48 <s, 9H, ^3)30, • 3,81 <s, 3H, >NHHj),

3,38 až 4,03 <2d, J = 18, 2H,

4,58 <d, J = 4,5, 1H, Hv poloze 6), 5,7> <d, J = 9, . 1H, -HONÍ), 5,85 <dd, J = 4,5 ež 9, 1H, H v poloze 7), 6,70 <d, J = 9,5, 1H, -H^CCH--, 6,79 ' <d, J = 9,>, 1H, =HJHs-, 6,98 <s, 1H, -COOCH), t

¹⁶ ' hodin se mícto ^při te^otě ²5 °C směs 3J^{1 g 2}-^sanz^0idd^idoэ^оdaaⁱsoyl-^-7tarc·^sltoоy^aθrbot^ldθein0lt-³⁾.1-1etyl->-5etгraoly^dL-²2titvin^dl^J-8-otоo55-t⁰ⁱd)⁵.tia-¹-a^oa^sicd^al^t С⁴·²·⁰]^-2-oktenu, forma Z, 50 md aceaotltri-l . a 1,9 g kyseliny a-ttlualsu^dfontvá ve formě monohydrátu. ^Směs se odppří ttsucha za snHeného tlato ^{2,7 kp}a ^při te^ota ²⁰ °C a tdpare^k se smísí za příoomnoosi 100 ml atd-acatátl se 100 ml 5% roztoku iydro^gaelhilδitalu sodného. Směs se slije, promyje se 50 ml 5% rtottkl hd<ero^ganuUiiδitalu sodného a dvakrát 50 ml itottau chloridu sodného, nasyceného na 50 vysuší se síranem sodným, zfiltroje a odppří dosucha za srážetoto tleto ²,7 ^kpa p^i te^ota 20 °^H. Wmto z^působem se zfsto g ⁷-eml^lt-²-^sanz^0hd:^ďr^do:^t0da^ao^stnЗ-f( ⁾-1ety^a-^d-tetaaia^oyl^d-2-tiot^vnn^yL-8-tχoo550t^оde5-ti^a-1 -azaSicy^kdo(⁴.².⁰J22to^kaeιu ve formě ^z jato hnětt ptao.

Rf * 0,21 při dhiOlImtotaaafi ne tenké vrstvě si^aakaaa-l při aoolití směěi (IcíI-opt metanu a metanolu v objemovém poměru 85:15.

К roztoku 2,89 g kyseliny 2-syn-metoxyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)octové v 10 ml metylenchloridu se přidá 0,71 g dicyklohexylkarbodiimidu při teplotě 4 °C. Směs se míchá 40 minut při teplotě 4 °C а рвк 30 minut při teplotě 20 °C, načež se zfiltruje·

К tomuto zfiltrovanému roztoku, zchlazenému na -30 °C se přidá roztok 1 ,5? g 7-amino-2-benzhydryloxykarbonyl-3-[(1-metyl-?-tetrazolyl)-2-tiovinylJ-8-oxo-5-oxid-5-tia-1-ezabicyklo[4·2.oj-2-oktenu ve formě Z ve 13 ml metylenchloridu s obsahem 0,46 ml trietylaminu. Chladicí lázeň se odstraní a směs se míchá 1 hodinu a >0 minut při teplotě 20 °C. Pak se reakční směs odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa.při teplotě 20 °C a odparek se smísí se 100 ml etylacetátu. Organická fáze se promyje třikrát 50 ml vody, 50 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 0,05 N, ?0 ml 1% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát >0 ml vody, nasycené chloridem sodným na 50 %, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C_e Koncentrát se znovu rozpustí ve 2? ml směsi cyklohexanu a etylacetátu v objemovém poměru 10:90 a tento roztok se chromátografuje na sloupci s obsahem 300 g silikagelu (Merck) o průměru zrn 0,04 až 0,06 mm při průměru sloupce 5 cm a výSce 33 cm. Sloupec se vymývá 3 litry směsi cyklohexanu a etylacetátu v objemovém poměru 10:90 pod tlakem dusíku 4 kPa a odebírají se frakce po 110 ml. Frakce 9 až 17 se odpaří dosucha a usuší, Čímž se získá 0,98 g 2-benzhydryloxykarbonyl-7-{2-metoxyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido]-3-|J 1 -metyl-5-tetrazolyl)-2-tiovinylJ -8-oxo-5-oxid-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]-2-oktenu ve formě syn-risomeru, forma Z jako žlutá pěna·

Spektrum v infračerveném světle v CHBr^ má charakteristické pásy při cm¹:

380, 1 805, 1 72?, 1 680, 1 515, 1 050, 7?5, 740.

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, CDClpflTv ppm, J v Hz);

3,81 (s, 3H, >NCH₃),

3,89 až 4,01 (2d, J = 19, 2H, -S-CHg-),

4,10 (s, 3H, -OCH₃),

4,66 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6),

6,24 (dd, J = 4 až 10, 1H, H v poloze 7),

6,72 až 6,76 (2d, J = 10, 2H, -CH=CHS-),

6,98 (s, 1H, -ČOOCH-),

6,72 (s, 1H, H v poloze ? tiazolu),

7,07 (s, 1H, (C₆H_?)₃C-NH-).

К —10 °C teplému roztoku 0,93 g 2-benzhydryloxykarbonyl-7-f2-metoxyimino-2-(2-trityl8mino-4-tiazolyl)acetamido]-3-[(1-metyl-5-tetrazolyl)-2-tiovinyl -8-oxo-5-oxid-?-tia-1-azabicyklo[4.2.oj-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma Z v 10 ml metylenchloridu a 0,39 ml dimetylacetamidu se přidá 0,17 ml chloridu fosforitého a směs se míchá při téže teplotě ještě 45 minut. Pak se směs zředí 200 ml etylacetátu, promyje se dvakrát 50 ml 2% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuáí se síranem sodným, zfiltruje a odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C. Pak se odparek fixuje na > g silikagelu (Merck) o průměru zrn 0,0? až 0,2 mm a získaný prášek se nanese na vrchol sloupce o obsahu 15 g téhož silikagelu při průměru sloupce 2 cm a výšce 8 cm. Sloupec se promývá postupně 100 ml cyklohexanu a etylacetátu v objemovém poměru 75:2?, 250 ml směsi týchž rozpouštědel v objemovém poměru 50:50 a nakonec 2?0 ml směsí týchž rozpouštědel v objemovém poměru 25:7? a odebíťají se frakce po 60 ml. Frakce 3 ej 7 se odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa_při teplotě 25 °C, čímž se získá 0,74 g 2-benzhydryloxykarbonyl-7-j2-metoxyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido) -3- £( 1 -metyl-5-tetrazolyl)-2-tiovinyl]-8-oxo-?-tia-1 -azabicyklo[4.2 . oj -2-oktev nu ve formě syn-isomeru, forma Z jako žlutá pěna.

Spektrum v infračerveném světle (CHBr^) má charakteristické pásy při cm“':

400, 1 790, 1 725, 1 685, 1 515, 1 370, 1 050, 755, 740.

Protonové spektrum v nukleární_.magnetické resonanci (350 MHz, CDCl^, ď v ppm, J v Hz):

3,56 až 3,69 (2d, J = 17,5, 2H, -SCH₂-),

3,81 (s, 3H, >NCH₃),

4,09 (s, 3H, -OCH₃), 5,13 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6),

5,99 (dd, J = 4 až 10, 1H, H v poloze 7),

6,76 (AB, J = 11, 2H, -CH=CHS-),

6,9 (d, J = 10, 1H, -CONH-), 6,97 (s, 1H, -COOCH), 7,01 (s, 1H, (C₆R )₃CNH-).

Rozpustí se 0,67 g 2-benzhydryloxykarbonyl-7-[2-metoxyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamidoj -3-f( 1-metyl-5-tetrezolyl)-2-tiovinylJ -θ-οχο-5-tia-l-azabicyklo [4 ·2. oj-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma Z ve 3,6 ml kyseliny trifluoroctové a 0,07 mí anisolu. Směs se hodinu míchá při teplotě 5 °C a pak ještě 30 minut při teplotě 20 °C a pak se odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C. Odparek se znovu rozpustí ve 2 ml kyseliny trifluoroctové a roztok se vlije za stálého míchání do 10 ml etyleteru. Po filtraci a usuSení se tímto způsobem získá 0,33 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxyiminoacetamidoJ-2-karboxy-3-{( 1-metyl-5-tetrazolyl)-2-tiovinyl] -8-oxo-5-tia-1-azabicyklo [4.2.0] -2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma Z jako trifluoracetát.

Rf = 0,50 při chromatografií na tenké vrstvě silikagelu při použití směsi etylacetátu, acetonu, kyseliny octové a vody v objemovém poměru 50:20:10:10.

Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má charakteristické pásy při em“':

300, 1 785, 1 675, 1 180, 1 140, 1 050.

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, DMSO dg, v ppm, J v Hz):

3,8 až 3,85 (AB, J * 17,5, 2H, -SCH₂-),

3,93 (s, 3H, ^NCH₃), 4,0 (s, 3H, -OCH₃), 5,26 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6),

5,85 (dd, J = 4 aý 10, H v poloze 7),

6,75 (d, J = 11, 1H, -GH=CH-S-), 6,87 (з, 1H, H v poloze 5 tiazolu), 6,91 (d, J = 11, 1H, =CH-S-),

9,34 (d, J = 10, 1H, -CONH-).

Referenční příklad 3

Pří teplotě 20 °C se 16 hodin míchá roztok 4,06 g 2-benzhydryloxykarbonyl-7-terc.butoxykarbonylemino-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-tia-1 -azabicyklo[4.2.oJ-2-oktenu ve formě směsi E e Z ve 150 ml acetonitrilu spolu s 2,28 g monohydrátováné kyseliny p-toluensulfonové. Pak se směs odpaří dosucha za sníženého tlaku 2 666 Pa při teplotě 20 °C až na objem 10 ml, zředí se 150 ml etylacetátu, promyje se 100 ml 2% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát 150 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří dosucha za sníženého tlaku 2 666 Pa při teplotě 20 °C, Tímto způsobem se získá 3,5 g 7-emino-2-benzhydryloxykarbonyl-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-tia-1-azabicyklo [4.2.oj -2-oktenu jako· směs forem E a Z jako tmavě hnědá pevná látka.

5Ί 244405

Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má charakteristické pásy při cm¹:

430, 3 360, 1 780, 1 725, 1 370, 1 170, 1 180, 1 070, 745, 700.

Protonové spektrum v nukleární magentické resonanci (350 MHz, CDCR, j' v ppm, J v Hz):

2,43	(e,	3H,	-CH3),	%
3,12	až	3,75	(2d, J =	18, 2H, -SCR-),
4,36	(d,	J =	4, IH, H	v poloze 6),
4,74	Xd,	J =	4, IH, H	v poloze 7),
6,87	(d,	J s	12, IH, -	-ch=ch-oso2-),
6,90	(e,	IH,	-COOfH-),	1
6,99	(d,	J =	12, IH, =	»OH-OSO2-),
7,40	až	7,71	(2d, J «	9, -C6H4-).

К roztoku kyseliny 2-metoxyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)octové ve formě syn-isomeru v množství 7,97 g ve 100 d! metylenchloridu ae po zdhlazení na 4 °C přidá za stálého míchání 1,85 g bicyklohexylkarbodiimidu. Směs se míchá Jeětě 40 minut při teplotě 4 °C a pak 30 minut při teplotě 20 °C, načež se zfiltruje.

Ke zfiltrovanému roztoku, zchlazenému na -30 °C se rychle přidá roztok 3,47 g surového 7-amÍno-2-benzhydryloxykarbonyl-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-tia-1-azabicyklofé.2. oj-2-oktenu vesměs! forem E a Z ve 30 ml metylenchloridu a 0,84 ml trietylaminu. Po skončeném přidávání se odstraní chladící lázeň a směs ae míchá ještě 1 hodinu a 50 minut při teplotě 20 °C. Reakční směs ae pak odpaří dosucha při teplotě 20 °C za sníženého tlaku 2 666 Pa a pak se smísí s 250 ml etylacetátu^ Organická fáze ae promyje třikrát 100 ml vody, 100 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 0,05 N, 100 ml 1% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát 100 ml roztoku chloridu sodného, nasyceného ne 90 %, vysuší ae eíraném sodným, zfiltruje a odpaří dosucha za sníženého tlaku 2 666 Pa při teplotě 20 °C. Odparek ae amíaí a 20 ml etylacetátu^ přidá ae 20 ml cyklohexanu, aměa ae zfiltruje a chromatografuje na sloupci a obsahem 300 g silikagelu (Merck) o průměru zrn 0,04 ež 0,06 mm při průměru sloupce 6 cm a jeho výěce 30 cm. Sloupec se vymyje 4 litry směsi cyklohexanu a etylacetátu v objemovém poměru 40:60 pod tlakem 40kPa, přičemž ae odebírají frakce o objemu 125 ml. Frakce 6 až 25 ae slijí a odpaří dosucha za sníženého tlaku 2 666 Pa při teplotě 20 °C. Tímto způsobem se získá 4,8 g 2-benzhydry loxykarbony 1-7-{2-me toxyimino-2-( 2-tritylamino-4- tiazolyDace tamidoJ-8-oxo-5-oxid-3-( 2-tosyloxyvinyl )-5-tia-1 -azabicyklo£4.2.0j-2-oktenu ve formě syn-isomeru jako směs forem E a Z jako béžová pěna.

Provádí se druhá chromatografie, která je shodná s provedením chromatografie předchozí, ve frakcích 12 ež 16 se oddělí 1,21 g isomerů Z a ve frakcích 22 až 40 se oddělí 1,49 g isomerů E. Frakce 17 ež 21 obsahují 0,8 g směsi obou isomerů·

Isomer Z

Spektrum v infračerveném světle v CHBr^ má charakteristické pásy při cm':

380, 1 800, 1 720, 1 680, 1 5Ю, 1 375, 1 190, 1 175, 1 045, 1 000, 735·

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, CDCR, v ppm, J v Hz);

2,03 (s, 3H, -C₆H₄-CH₃),

3,36 až 4,07 (2d, J = 19, 2H, -SCR-),

4,09 (s, 3H, -OCR),

4,52 (d, J » 4, IH, H v poloze 6),

6,16 (dd, J - 4 až 9, 1H, H v poloze 7),

6,43 (AB, <Г » θ, 2Η, -СН=хСИ-),

6,86 (в, 1Н, -СН-0С0-),

6,71 (s, 1Н, Н v poloze 5 tiazolu),

7,75 (d, J » 9, 2H, Η v poloze ortho tosylového zbytku).

Isomer E

8pektrum v Infračerveném svétle v CHBrj má charakteristické pásy při cm“':

380, 1 800, 1 725, 1 685, 1 515, 1 380, 1 190, 1 180, 1 070, 1 050, 755, 735.

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, CDC1₃, cTv ppm, J Hz):

2,45 (а, 3H, -C₆H CIL·),

3,19 až 3,77 (2d, J « 18, 2H, -SCHg-),

4,08 (а, 3H, -OCHj),

4,6 (d, J a 4, H v poloze 6),

6,18 (dd, J « 4 ež 9, H v poloze 7),

6.72 (s, 1H, H v poloze 5 tiazolu),

6,93 (d, J » 12, 1H, -CH=CH.OSO₂-),

7,11 (d, J « 12, 1H, -CH=CHDSO₂-),

6,90 (s, 1H, -COOCH-),

7.73 (d, J 9, 2H, H v poloze ortho tosylového zbytku).

g 2-ben*hydryloxykerbonyl-7-[2-metoxyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamidoJ-3-(2-tosyloxyvinyl)-8-oxo-5-oxid-5-tia-1-azabicyklo £4.2.oJ-2-oktenu ve formě synvisomeru forma E se rozpustí v 50 ml metylenchloridu a přidá se 1,2 ml N,N-dimetylacetamidu. Roztok se uloží do atmosféry bezvodého dusíku, zchladí se na -10 °C a pak se přidá 0,9 g chloridu fosfor!tého. Reakční směs se pak míchá 90 minut při teplotě -10 až -5 °C, načež se zředí 250 ml etylacetátu a promyje se 150 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitenu sodného a dvakrát 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení síranem hořečnatým a filtraci se organický roztok odpaří dosucha za sníženého tlaku 2 666 Pa při teplotě 30 °C. Odparek se smísí s 20 ml metylenchloridu a roztok se chromatografuje na sloupci 240 g silikagelu o rozměru zrn 0,04 až 0,063 mm při výěce 25 cm a šířce 5 сщ, Sloupec se vymývá 2 litry směsi cyklohexenu a etylacetátu v poměru 60:40, přičemž se odebírají frekce o objemu 100 ml. Frakce 8 až 13 se odpaří dosucha ze sníženého tlaku 2 666 Pa při teplotě 30 °C. Tímto způsobem se získá 1,7 g 2-benz£ydryloxykarbonyl-7-[2-metoxyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamidoJ r3-(2-tosyloxyvinyl)-8-oxo-5-tia*1 -azabicyklo(4«2.oj-2-oktenu ve formě syn-isomerů, forma E.

Rf ^s 0,52 při chromatograf!! na desce silikagelu, přičemž jako rozpouštědlo se užije cyklohexan a etylacetát v objemovém poměru 50:50.

Spektrum v infračerveném světle v CHBr^ má charakteristické pásy při cm“':

400, 1 790, 1 725, 1 685, 1 520, 1 375, 1 190, 1 180, 1 075, 1 050, 755, 740.

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, CDCl^, cTv ppm, J v Hz):

2,42 (s, 3H, -CH^ tosyl),

3,33 až 3,42 (AB, J = 19, 2H, -SCH₂-$,

4,07 (s, 3H, -OCH₃),

5,03 (d, J » 4, 1H, H v poloze 6),

5,87 (dd, J « 4 ež 9, 1H, H v poloze 7),

6,71 (a, 1H, H v poloze 6 tiazolu),

6,87 (β, 1Н, -COgCH-),

6,87 (d, J = 10, 1H, -CH=CH-OSO₂-), 7,0 (s, široký, 1H, -NH-tiezol), 7,78 (d, J = 9, 1H, -CONH-).

,5 g 2-benzhydryloxykarbonyl-7-J^-metoxyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamidoJ-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0j-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E se rozpustí ve směsi 30 ml kyseliny mravenčí a 10 ml destilované vody. Roztok se zahřívá 30 minut na teplotu 50 °C po zchlazení se vzniklá sraženina zfiltruje a filtrát se odpaří dosucha ze sníženého tlaku 1 333 Pa při teplotě 30 °C. Odparek se rezetře s 50 ml dietyleteru. Pevný produkt se oddělí filtrací, promyje se dvakrát 25 ml dietyleteru a pak se suší za sníženého tlaku 655 Pa při teplotě 25 °C. Tímto způsobem se získá 0,79 g 7-[2-(2-amino-4-tia zolyl)-2-metoxyiminoa c e tamid oj -2-karboxy-8-oxo-3-(2-tosyloxyviny1)-5-ta^e-1-ezebicyklo[4.2.0]-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E jako solvát s kyselinou mravenčí.

Rf = 0,57 na silikagelové desce, přičemž jako eluění činidlo se užije směs etylacetátu, acetonu, vody a kyseliny octové v objemovém poměru 50:20:10:10.

Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má charakteristické pásy při cm¹:

400, 3 340, 3 000. 2 820, 2 200, 1 775, 1 720, 1 670, 1 630, 1 370, 1 190, 1 165, 1 070.

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, DMSO dg, ďv ppm,

J v Hz):

2,42 (s, 3H, -CH₃ tosyl),

3,55 až 3,78 (AB, J = 19, 2H, -SCHg-),

3,83 (s, 3H -OCH₃),

5,14 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6),

5,75 (dd, J = 4 až 9, 1H, H v poloze 7),

6,65 (d, J = 12, 1H, -CH=CH-OSO₂-),

6,73 (s, 1H, H v poloze 6 tiazolu)

7,18 (s, široký, -NH₃),

9,58 (d, J = 9, 1H, -CONH-).

Roztok 0,1 g 7-[2-(2-aminq-4-tiazolyl)-2-metoxyiminoacetamido]-2-karboxy-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-tia-1-azabicyklo£4e2.0j-2-oktenu ve formě syn-isomeru jako forma E a ve formě solvátů s kyselinou mravenčí a 0,02 g tiofenolu v 1 ml Ν,Ν-dimetylformamidu se zchladí na tqlo.tu 0°C. Po kapkách se přidá roztok 0,069 g N,N-diisopropyl-N-etylaminu ve 3 ml Ν,Ν-dimetylformamidu. Reakční směs se pak za stálého míchání hodinu znovu zahřívá na teplotu 25 °C. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku 1 333 Pa při teplotě 30 °C, Čímž se získá 0,19 g odparku, který se chromátografuje na silikagelu, přičemž jako rozpouštědlo se užije směs etylacetátu, acetonu, vody a kyseliny octové v objemovém poměru >0:20:10:10. Tímto způsobem je možno prokázat, že se tvoří 7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxyiminoacetamidq]-^-karboxy-8-oxo-3-(2-fenyltiovinyl)-5-tia-1-azabicyklo[4.2.oJ-2-okten ve formě syn-isomeru, forma E, Rf = 0,62.

Referenční příklad 4

Při teplotě 60 °C se 80 minut míchá v dusíkové atmosféře směs 5,8 g 2-benzhydryloxy^ л· karbony 1-7-[*2-me toxy imino-2-( 2-tri ty lamino-4-tia zolyl) ас etamido] -8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0j-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E, 58 ml dimetylformamidu, 1,3 g 4-(2-metoxyetyl)-5,6-dioxo-3-tioxo-1,2,4-perhydrotriazinu a 0,819 mg diisopropyletylaminu. Směs se zchladí na 20 °C a zředí se 300 ml etylacetátu, organická fáze se promyje čtyřikrát 100 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří dosucha při teplotě 20 °C za sníženého tlaku 2,7 kPa.

Odparek se rozpásl ve 250 ml ctllzcctátž» zfiltruje se sloupcem s obsahem 32 g sULk^c^šsel^u a - slopec se promyje 500 ml etilacetátu. Elu&b se odppří dosucha za sn^en^o tlau ^{3,7 kP}a při teplotě ²⁰ °C. ^Tímto zp^o^m se zíísW 5^,4 ^g 2-^Ьcvz^^zdI^rllix^{y i}eгboi^vl-dн^f(5^,6~ⁱⁱioi-)4-/2-netoo^olty^l/-^1,4,5^,6-)tetrahydiro⁾ ^-ΙγΙ^Ιι-³-¹! )-2-^0^1^ d⁷-^£2-netoo^oliinv-ⁱ-(2-^crit^llznivo-⁴-)tlθUi^lll^aθcetθlviⁱoⁱ-⁸diχo-5-oxid-5-tie-¹ -szzWl^^o ^^.^-2-oktanu ve form^ě s^ln-isoneru^, ^rma E jako kг^tmiv^ě zterverá ^pvvv^á látka.

^Spektrum v ⁱvfečδevvvrt^m světle v toomWu ^^selném má charalcteristicfó ^pás^{y p}ři cm^-1:

400, 2 830, 1 800, 1 720, 1 690, 1 590, 1 525, 1 495, 1 450, 1 370, 1 210, 1 100» 1 040,

945 755, 700.

Protonové spektrum v nukleární n¢aglveickt resonanci (350 MHz, CDCC3, * — v ppm, J v Hz):

3,32 (s, 3H, -CH₂OCH3),

3,60 (t, J - 5, 2H, -CH₂O-),

4^,05 (t, -J - 5^, 2H -C^N Z b

3,34 ai 4,1 (dd, J - 18, 2H, -S(O)CH₂-), 4,00 (s, 3H, CNOCH3), 4,66 (d, J - 4, 1H, H v poloze 6), 6,06 (dd, J - 4 až 9, 1H, H v poloze 7), 6,71 (e, 1H, H Hazou), 6,85 (d, J - 16, 1H, -C№-HH-), 6,97 (s, 1H, -COOCH).

К roztok ^{5,3 g} 2-)^^^(^1 oxykyktoby ^ov¹ - ^H(f-⁴2-ϊ-^mox^oety 1/-5.06(^ ooo-°v4,5,Ó6tetrad h^dro-^{1 ,}2^,4dtriuL^vnз-lylJ-2-ⁱi_C>v^lлyl⁷-72^-n...veⁱolyim^lni-²2-^rr^lle18i^v.oo4d-^auezlly^z)aca^miⁱⁱoJ-⁸-ooo-5-)iXiⁱ-)5-tia-¹ zeza^Ьic^lk^li^f4.².o)22iOktevž ve formě s^lv-isoneru^, torma' ^E v ⁵³ ml me^t^l^Lei^(^^c^^zL^o^:^idu, zch^zen^o na -W °C se při.^ ^2,06 ml ^dinet^ylzcctznⁱⁱu a ppk ^0,91 ml chloridu fos^rttéta. Směs se míctá ² todi^ ^při tep.otě -¹⁰ °C a ^pak se 750 ml etylacetátu, roztok se pro^je dvakrát 100 ml nasyceného vodného roztoku Z^ydroirvvhliLLčtznu sodného, dvakrát 100 ml. nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem Ziřcčnatýn^, odpsří se^- na o^bjem 50 ml za sn^en^o tlaku 2^ kPa ^při ^teplotě ²⁰ °C a přidá se 200 mi isoproppieteru. Vyloučená pevná látka se izoluje filtrací, promyje se 20 ml isopropyleteru a usuuš. Tímto způsobem se získá 4,2 g pevné látky krémové barvy. Tato - pevná látka se rozp^u^s^tí ve směsi etilacetátu a cykliZeχzvu v objemovém poměru 70:30 a clzroιmZoorrfuje se na sloupe i siMka^u (Merck) o průměru zrn 0,04 ai 0,06 mm při průměru sloupce 6 cm a výšce 20 cm. Sloupec se vymývá 1 500 ml směsi etilacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 70:30 pod .taskem 40 kPa a oddebírjí se frakce po 65 ml. Frakce 9 až 19 se odppří dosucha za sn^en^o tlaku ^2,7 kPa ^při teplot-ě 20 °G. ^Tímto z^sohem se z^sk^á 2^,9 ^{- g 2}d^Ьcnz^Uzlirloo^olarboь^il·l³-⁽⁾(5,66^diL)oOi^d422mi^coi^oetyl/-^1,4,⁵,⁶-tetze^zlⁱro-1 ^,2^,4dtrZuzl^lcH-^ll)“²⁾“tiv^llylJ-⁷2^)m-vle0olyiniv0d²-(²..^rгlt^zlam^loo·-⁴tt^zuol^lyl)cce^z8niⁱo d8-οχο-5-tia-1dZuz^Ьicyklo⁵⁴.2.⁰J-2-oktevž ve formě ^sln-ⁱ^s^im^c’u^, forma ^E jato krémov^s zkrvená pevná látka.

Spektrum ^v ilfrzeδθ^vvvnén světle v toom^u ^aBelném má chzzθ^Zieris^tick^{t pá}s^y při cm“¹ :

400, 2 - 820, 1 785, * 1 720» 1 690, 1 590, 1 525, 1 495, 1 450, 1 370, 1 210. 1 100, 1 040,

945, 755, 705.

.Pritoviv^t s^ktrum v nukleární mag^ic^ resonanci (35⁰ - ď v p^ ^J v ^Hz):

3,34 (s, H- -0207-3),

3,65 (t, J - 5, 2^fLΓ³¾O-)^,

4^,11 (^ J - *5 2H -^CHgNC, h . 3,60 až 3,68 (2d, J « 18, 2H, -SCR), 4,06 (s, 3H, =NOCR),

5,11 (d, J ³ 4, 1H, Hv poloze 6),

5,95 (dd, J = 4 ež 9, 1H, H v poloze 7),

6,76 (β, 1H, H tiezolu), 6,86 (d, J ³ 16, 1H, -CH=CHS-),

6,93 (d, J ³ 9, 1H, -CONH-),

6,97 (s, 1H, -СООСЦ).

2,8 g 2-benzhydryloxykBrbonyl-[(5,6-dioxo-4-/2-metoxyetyl/-1 ,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triezin-3-yÍ)-2-tiovinylJ-7-[2-metoxyimino-2-(2-tritylemino-4-tÍBZolyl)acetamidoJ-8-oxo-5-tie-1-azabicyklo[4.2.oJ-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E se rozpustí v 50 ml kyseliny mravenčí, přidá se 25 ml vody a směs se 15 minut zahřívá za stálého míchání na teplotu 50 °C. Pak se směs zředí 25 ml vody, zchladí, zfiltruje в odpaří dosucha při teplotě 40 °C a tlaku 6 Pa. Odparek se třikrát smísí s 50 ml etanolem & pokaždé se roztok odpaří dosuche ze sníženého tlaku 6 Pa. Odparek se smísí s 200 ml etanolu, zahřeje se na teplotu varu pod zpětným chladičem, za horká se zfiltruje přes skleněnou fritu, odparek se znovu rozpustí při.teplotě varu pod zpětným chladičem ve 100 ml etanolu, směs se znovu za horka zfiltruje, oba filtráty se slijí a zahustí na objem 20 ml, načež se zchladí na , teplotu 0 °C a takto^ získaná pevná látka se oddělí filtrací a usuěí. Tímto způsobem se získá 1,45 g 7-[2-(2-amino-5-tiazolyl)-2-metoxyiminoacetamidoJ-3-lcarboxy-[(5,6-dioxo-4-/2-metoxyetyl/-1 ,4,5,6-tetrehydro-l, 2,4-triazin-3-yl )-2-tiovinylJ-8-oxo-5- tia-1 -azabicyklo[4»2.0j-2-oktenu, ve formě syn-isomeru, forma Б jako žlutá pevná látka.

Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má charakteristické pásy při cm~4

480, 2 830, 1 775, 1 710, 1 680, 1 635, 1 590 1 535, 1 380, 1 110, 1 040, 940.

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, DMSO dq, ť v ppm,

J v Hz):

3,36 (s, 3H, -сн₂осн₃),

3,56 (t, J ³ 5, 2H, -CligO-),

4,10 (t, J ³ 5, 2H, -CH₂N< ),

3,62 ež 3,73 (2d, J = 18, 2H, -SCR-),

3,96 (s, 3H, =NOCH₃),

5,18 (d, J » 4, 1H, H v poloze 6),

5,81 (dd, J = 4 až 9, 1H, H v poloze 7),

6,78 (s, 1H, H tiazolu),

6,87 (d, J ³ 15, 1H, -CH=CH-S-),

7,29 (d, J ³ 15, 1H, -CH»CH-S-),

6,70 (s, Široký, 3H, -NH*),

9,55 (d, J ³ 9, 1H, -CONH-),

12,64 (s, 1H, «ΝΝΗΟΟ- nebo ³N№C-).

4-(2-metoxyetyl)-5,6-dioxo-3-tioxo-1,2,4-perhydrotriezin je možno získat způsobem podle belgického patentového spisu č. 830 455.

Referenční příklad 5

Při teplotě 60 °C se v dusíkové atmosféře míchá směs 0,57 g 2-benzhydryloxykarbonyl-7-[2-metoxyimino-2-(2-trityl8mino-4-ťiazolyl)acetamido -8-oxo-3-(2-tOsyloxyvihyl)-5-tie-1-Bzebicyklo[4.2.0]-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E, 15 ml dimetylformamidu a 0,17 g 1-(2-hydroxyetyl)-5-merkBptotetrazolu.

Po kopkách se přidá ze stálého míchání v průběhu 15 minut ještě roztok 0,1 - ml N-et^yl-Ν_!Ν-diisoprtpylaiimu v 5 ' di^m^ty/^f^om^amLdu. Směs se nechá stát 3,5 hodiny při teplo^{tě 60} °^C a pak se zředí Ю0 ml etyleceťu, ^o^rje se pštkrě 50 ml destiloval vod;^1, vysuší se síranem sodným, zfiltruje o o^j^^a^ří dosucha ze sníženého tisku 2,7 kPe jři tep/o^{os 20} °C. Odpemk se rozpustí v 5 ml metyleneh^ a rozt^ se c^hrtmaro^tgв’fuje na sloupci 80 g 'Икова/ц (Merek) o průměru zrn 0,04 až 0,06 mm při průměru sloupce 2 cm e výšce 15 cm· Sloupec se promývá směsí 300 ml cytlthexrnц e ntylrcnOáOц v objemovém poměru 25:75 pod tlakem 40 kPe - a odeebrraí se frakce po 60 ml.

Ve frakci 1 se získá 0,06 g výchozího produktu. Frakce 2 až 4 se slijí a odppří dome' za snížená' Olata ^2,7 lďa ^při tg/otě ^{- 20} °G čímž se ^0,4 ^g 2-^bnmzh^ydí^rrltx^{y t}arlb>tⁿl-^--^-[l-^-tydro^eey^{1 )}-3-tetrθztlyl]22-tiomi1y-⁷-^l2^-i-ne0ox¹iiino-²-⁽2-0r01yr8iimo-4-t^razo¹yl)aee^e8iidt]-⁸-txt-5~⁰ia-1raze^bic^1tlo[4.2·⁰|-2)-o^ttexш ve formě s^yn-isoierц^, forma E.

^Spek^orum v imfraěevnnnéi světle v hrom^u to^-elném má cl--ae^atβeit0ic^{té p}ásy ^při cm^-1:

400, 1 785, 1 720, 1 580 1 >25, 1 370, 1 210, 1 03>, 940, 755:, 700.

fotonové ^ekorum v nukleární íb^--neic' resonanci ⁽3>⁰ Míz, CDCC.p ⁽ v ^ppm,

J - v Hz):

3,57 až 3,67 (AB, J = 18, 2H, -SC^₂--,

4,07 (s, 3H, -00¾)

4,1 až 4,35 (2t, 4H, -^CHg^o}, 5,09 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6),

5.94 (dd, J = 4 ež 9, 1H, H v poloze 7), 6,74 (s, 1H, H v poloze 5 0iaaolц),

6.95 (s 1H, -CCOCHb

I

6,97 (s, 1H, (C-jMa-b

7,00 (d, J = 16, 1H, -CH-OHs).

Rozppцtí se ⁰,39 ^g 2-^benm^Zh1rylo:^tk1t^ao^bOm¹-/³1-(2-^)h1íOxye^1e0)-5--eeг8za⁰y¹J-2)·tivml^1ll/-⁷--i-eo0oэ^yLiiimt-²-(²-tri1ylam^mno-4-Lⁿato¹yl)ceo^rθiidtJ-⁸-oxot^--tin-1-aa1в^bicyhlof4.2.^C]-2·-oktemц ve formě s^yn-iscmeru forma. E v ⁷ ml tyseHny maven', rozt.^ se zředí 4 ml vody a zahřív^á se 3⁰- minut na te^ěu^- 5⁰ °^C. ^{- P}ak se achlrdí^, zfilmuje a filtrát se odpaří domc' za тНе tlata ^0,007 k^Pa ^při ^Io^{01 20} °C. ^odparn^t se rozoře ^s 10 ml dii8t^art^p1ltxidц^, čímž se ^po filtraci a usušení ^0,2 ^g ^[2-(^8^.^0irao♦4-^yl)-2)·ietoι^χfiiinotrcntrido^d-²-^-trbbty-Зз/[l -(^-tydra^ity¹) -5-⁰e0raza^oylJ-²-⁰iovinyl/'⁸:⁾-txt-5-tiθ-1rθzrbic^1tlt{4·2·t^j)’²-t^ttenu ve ^form^ě s^ym-istierц, forma E ja' Medě žlutá pevná látka ve formě solvátu s kyselinou mavennč.

Tento mao^el^i^l se zahřívá na teplotu varu pod izpětiým chladičem a 50 ml - eteno^, mmlý nerozpustný ^p^c!íl se tdstr8n^m, směs se nec' zesnout v ² hodin n^{e 20} °C a ^pak za dal' 2 hodin¹ na 4 °^C a ^pak se zfiltruje. ^Títmo z^sobem se z ^0,9 g výchozí' produktu získá 0,41 - g produktu ve- formě vnitřní sooi.

S^pek0rum v inďr8Čevnnnéi světle v ^bromidu draselném má оЬегаЗДег^О^М ^pásy ^p*i cm“¹:

350, 1 770, 1 720, 1- 675, 1 530, 1 39°, 1 040, 940.

-♦ · .

Prt0omtv^é s^korum v nukleární mm^ělcké resonanci (35^{0 DMSO} X ^v ppm»

J v Hz):

3,63 Bž 3,87 (AB,- J = 19, 2H, -SCH-),

Г *>r

3,77	ež 4,41	(2t, 4H,	-CRCRO-),
3,84	(s, 3H,	-OCR),
5,19	(d, J =	4, IH, H	. v poloze 6),
5,89	(dd, J	= 4 až 9,	IH, H v poloze 7)
6,73	(s, IH,	H v polo	ze 5 tiazolu),
6,94	(d, J =	16, 1H,	-CH=CHS-),
7,25	(d, J =	16, IH,	=CHS-),
9,61	(d, J =	9, IH, -	CONH-),

Referenční příklad 6

Produkt z příkladu 10 (směs forem E a Z) lze užít následujícím způsobem:

Při teplotě 20 °C se v dusíkové atmosféře 17 hodin míchá směs 13,58 g 2-benzhydryloxykarbony 1-7 -terč.butoxykarbonylamino-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-tia-1-azabicyklo[4.2 .oj-2-oktenu jako směs forem E a Z, 40 ml dimetylformamidu, 0,13 ml trimetylchlorsílánu, 2,91 g 2-metyl-5-merkepto-1,3,4-tiadiazolu a 3,85 ml N-etyl-N,N-diisopropylaminu. Směs se zředí 500 ml etylacetátem a postupně se promývá čtyřikrát 250 ml vody, 250 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 0,1 N, dvakrát 250 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného o koncentraci 2 %, 500 ml vody a dvakrát 250 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °G. Odparek se fixuje na 50 g silikagelu (Merck) o průměru zrn 0,05 až 0,2 mm a získaný prášek se nanese na vrchol sloupce s obsahem 200 g téhož silikagelu při průměru sloupce 4 cm a výšce 47 cm. Sloupec se promývá směsí cyklohexanu a etylacetátu, a to 500 ml směsi v objemovém poměru 80:20, 2 000 ml směsi v objemovém poměru 60:40 a 8 000 ml směsi v objemovém poměru 40:b0 a odebírají se frakce po 125 ml. Frakce 38 až 80 se slijí a odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C. Tímto způsobem se získá 7,91 g 2-benzhydryloxykarbonyl-7-terc.butoxylarbonylamino-3-£(2-metyl-1,3 »4-tiadiazol-5-yl)-2-tiovinylJ-8-oxo-5-oxid-5-tia-1-azabicyklo(4.2.o]-2-oktenu jako směs forem E a Z ve formě jasně hnědé pěny.

Spektrum v infračerveném světle (CHBr^) má charakteristické pásy při cm”¹:

420, 1 805, 1 720, 1 505, 1 370, 1 050, 940, 760, 745.

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, CDClj, r_v ppm,

J v Hz):

forma E:

1.5 (s, 9H, (CH₃)₃C-),

2,75 (s, 3H, -CR),

3,30 až 4,15 (2d, J = 18, 2H, -SCR-),

4,55 (d, Je 4,5, 1H, H v poloze 6),

5,7 ež 5,9 (mt, 2H. -CONH- H v poloze 7),

6,97 (s, 1H, -COOCH-),

7,15 (d, J = 16, 1H, -CH=GHS-),

7,53 (d, J = 16, IH, =CHS-).

form8 Z:

1,5 (s, 5H, (CH₃)₃C-),

2,74 (s, 3H, -CR),

45 až 4,11 (2d, J = 18, 2H, -SCR-),

4,55 (d, J = 4,5, 1H, H v poloze 6),

5,7 až 5,9 (mt, 2H, -CONH-, H v poloze 7),

6,78 (d, J = 10, 1H, -CH»C1H-),

6,88 (d, J = 10, 1H =CH-),

6,95 (s, 1H, -COOCCH).

hodin . se míchá . při teplotě 20 °C smě 7,67 g 2-benztydryloxykerbonyl-77),erc.butoxyk8rbonl^Qmino~3-)(2-metyl-),3,4-tiadiazol)5)yl))2)tiovinyl -8-oxo-5-ooid-)-tÍ8-1-az8bicyklo[4.2.o]-2-oktenu Jako směs forem E 8 Z, 120 ml acetonOirilu 8 4,57 g monotykrátu .

kyseliny p-toluensulfonevé. Pak se směs zředí 300 ml etylacetátu, promyje se 200 ml oasyceného roztoku hydrogennhllčitanu sodného a třikrát 200 ml roztoku chloridu sodného, nasyceného na 50 %, vysuší se síranem sodným, zfiltbuje β odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C. Tímto způsobem se získá 4,32 g 7--aiino-2-0enzlydrklOikкагЫш^-З-^ (2‘)ienyl<)¹,3,4-tУiθ^diazxo-5-^yl)-²-tixvio^yl] -^oxo-SJ-ox^^-tia-l-a zabic^yklo[4· 2. Cj^-ok-teou. ve formě hnědé pěny.

Rf = 0,17 při c)lyomeaoχry8ii na tenké vrstvě siHkagelu při použití smě i dicHoyetanu a metanolu v objemovém poměru 85:15. ,

K roztoku 7,81 g kyseliny 2-syn-IgieoxilmiiioX-(2-2yУt^ylθminoo44tiazolyl)octové ve 30 ml iθnylenchloridu se přidá 1,90 g dickk1xlex^ylk8y0xdiiiidh při teplotě 5 °C. Směs se míchá 40 minut při teplotě 5 °C a pak 30 minut při teplotě 20 °C, načež se zfiltruje.

K tomuto roztoku, zchlazenému ne -30 °C se přidá'roztok 4,32 g 7-aiinx-2-0enzlydrylxikkarbonyl-3-f( 2^6^1-¹ ,3,4·)tia^di8zx¹->-^y1)-²-ⁱXov^On^yl]-8χOix-⁵-χii^d-⁵-^tia-¹ -ezaM-c^lof4.2.0]-2-xktnoh jako . smě forem E a Z ve 25 ml iee^ylenchloridu, obsahujícího 1,25 ml ^16^18^0^ Směs se míchá po odstranění chladicí lázně 1 hodinu a 50 minut při teplotě 20 °C. Pak se směs ze sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C odpaří dosucha, ьГ]^!^:^! se síí^:( se 300 ml ntylacntátu, postupně se promyje ·třikrát 100 ml vody, 100 ml kyseliny chlorovodíkoví o koncernO-raci 0,1 N, 100 ml rozotku lydrogenoUl1čitaoh sodného o kxncentrθci 1 % a dvalcnát, 100 ml roztoku chloridu sodného, nasyceného na 50 %, vysuěí se síranem sodným a odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 ⁰C..Odpamk še fixuje na 30 g siHagelu (Merck) o průměru zro 0,05 ež 0,2 mm a prášek se uloží na vrchol sloupce o obsahu 130 g téhož silikagelu při průměru sloupce 3 cm a výšce 54 cm.

Sloupec se postupně promývá směsí ckk1ohéxanu a ntylacntátj, nejprve se užije 500 ml smmsi v objemovém poměru 80:20, pak 1 000 ml sněsi v objemovém potěru 60:40, 2 000 ml síísí v objemovém poměru 40:60, a nakonec 300 ml směsi v objemovém,poměru 20:80 a odehrají se frakce po 125 ml. Frakce 32 až 49 se slijí a odpea^í dosucha při tlalu 2,7 kPa a teplotě 20 °C čímž se získá 3,2 g 2-Oenz^hlryl1XiУarbooχOl1-7²-mitnэχikiiOo2-(2-2rit^yl1aino-4-tt8azX^yl)ac^amito] -3- ^f(2-ienyl-¹ ,3,^t^^azol^-yl⁾ ^-Hovío¹.] -⁸-oi<^-^!^-^<^3^ⁱ^(^«^!^-^ti^E^-^¹ -8zn^oicyУl^χ[4.2.0]-2-okteou ve formě skn-is<meru, Jako směs forem E a Z ve formě jasně hnědé pěoy.

Spektrum v ^fredoven^m svět^ ^(CHBr₃) má charakňrisňcké p^ás^y pH cm^-' :

390, 1 605, 1 725, 1 685, 1 520, 1 375, 1 050, 940, 755, 740.

Protonové spe^ktrum v nukleární m^goeick^ resonanci (3⁵⁰ cDCIc.^v ^ppm^,

J v Hz):

2,74 až 2,75 (2s, celkem 3H, -CHp,

4,9 (s, 3H =NOCH3), 6,73 (s, 1H, H v poloze 5 tiazolu).

K roztoku 2,59 g 2-Onozhyld^yУoэχka8roool---([2·meetxilmiio-X-(22tritkl^miox-4-tn8Zxlyl)cne88iirx]-3-í(2-iθnyl-1,3,4-tiariazxl-5-l1)-2-tXxvinl1] -8-xi^χ-5-^χxid-)-tia-1-8Z80icyklxf4.2.x]-2-oktnnu ve formě skn-isoierh, jako směs forem E a Z ve 30 ml me^t^ieo244405 tó chloridu a 1,26 ml dlmetylacetemidu, zchlazenému na -10 °C se přidá 0,54 ml chloridu fosforitého a směs se při této teplotě míehá 30 minut. Pak ae směs zředí 500 ml etylacetátu· Postupně se proaývá dvakrát 100 ml 2% roztoku hydrogenuhličitenu sodného a dvakrát 200 ml roztoku chloridu sodného, nasyceného na 50 %, vysuší se aíraném sodným, zfiltruje a odpaří se sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C. Odparek ae fixuje na 10 g silikagelu (Merck) o průměru zrn 0,05 až 0,2 mm 8 prášek se uloží ne vrchol sloupce s obsahem 50 g téhož silikagelu při průměru sloupce 3 cm a výžce 23 cm· Sloupec se postupně pronývá směsí cyklohexanu a etylacetátu, a to 500 ml směsi v objemovém poměru 75:25, 750 ml směsi o objemovém poměru 50:50 a 1 000 ml směsi o objemovém poměru 25:75 e odebírají se frakce o objemu 125 ml· Frekce 9 až 14 se odpaří dosucha za sníženého tlaku 2.7 kPa při teplotě 20 °C, čímž se získá 1,55 g 2-benzhydryloxykBrbonyl-7-(2-metoxyinino-2-(2-trityl8mino-4-tiazolyl)acetamidoj -3-£( 2-metyl-1,3,4-ti8diazol-5-yl)-2-tioviny)J -8-oxo-5-tia-1-azab$cyklo(4.2.o]-2-oktenu ve formě syn-iaomeru, j&ko směs forem 2 o Z ve formě žluté pěny.

Spektrum v infračerveném světle (CHBrj) má charakteristické pásy při cm“':

400, 1 790 1 720, 1 685, 1 :Я5, 1 370, 1 045, 755, 740.

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, CDClj, ďv ppm, J v Hz):

2.77 (β, 3H, -CH₃), 4,09 (s, 3H,«NDCH₃),

6.77 (а, 1H, H v poloze 5 tiazola).

Rozpustí ae 1,47 g 2-benzhydryloxykarbonyl-7-(2-aetoxyimino-2-(2-trityl8mino-4-tiazolyl)ecetamidoJ-3- R 2-me ty1-1,3,4-tiadiesol-5-yl)-2-tiovinylJ -8-oxo-5-tie-1 -azabicyklo£4»2.0j-2-oktenu ve formě syn-isomeru jako směs forem E a Z v 8 ml kyseliny trifluoroctové a 0,15 ml aniaolu. Směs se hodina míchá při teplotě *5 а рек ještě 30 minut při 20 °C, načež se vlije aa stálého míchání do 35 ml dietyleteru. Směs ae zfiltruje a usuší, Čímž se získá 1 g7-f2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-«etoxyiaino8cetomidoJ-2-kerboxy-3-f( 2-metyl-1,3,4-tiadlazol-5-yl)-2-tlovinyl] -8-oxo-5-tia-1-asabicyklo £4 ·2.θ]-2-oktenu ve formě syn-isoaeru jako směs forem E a Z ve formě trifluorecetátu.

Rf 9 0,50 při chromatografii na tenké.vrstvě silikagelu a při použití směsi etyíecetátu, acetonu, kyseliny octové a vody v objemovém poměru 50:20:)0:)0.

Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má charakteristické pásy při cm“':

300, 3 300, ) 780, ) 675 1 200, ) )40, ) 050, 945.

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, CDClp (Τ'v ppm,

J v Hz):

forma E:

2.74 (s. 3H. -CH₃),

3,69 až 3,63 (2d. J - 17, 2H, -SCH^-),

3,9) (s, 3H, -OCH₃),

5,23 (d, J é 4, )H, И v poloze 6),

5,82 (dd, J » 4 ež ίο, IH. H v poloze 7),

6,85 (s, 1H, H v poloze 5 tiazolu),

7,16 ež 7,32 (2d, J « 16, 2H, -СД«С£$-),

9.75 (d, < « 10. IH -CONH-), formo Z

3,88 ež 3,92 (2d J = 17. 2H -SCH₂-l 6,91 (AB limit, - 2H,- -CH=CH-).

Referenční příklad 7

K rozotku 4,4 g 7-arninoo22beezlzrdryloxOkerbenyO-3-£(1-(aetyl-5-teteazolol)-22tioviinrl]-⁸-oxo-5-ooid-5-tia-1-ezebicyklo^f4.².⁰J-2-oktenu, forma В ve ¹⁰⁰ ml meeylenchloridu se přidá 6,2 g kyseliny ' 2-(2-trt0ylaaino-4-t0izo0yl)22ntritoioimimiooocoové ve foráS syn-isomeru, směs se iChlodí no ’ 4 °C á ia stálého mchiání se postupně přidá 0,1 g 4-dimeetOominoopridinu o 1,89 g dicyklohexylkonbodiimidu. CHXiaOllcí láieň se odstraní o směs . se mícM ^1,5 todin⁰ při ^plotě 2⁰ °C· Pok se ifiltruje o filtrá^t se odpaří dosucho při ^pl^ě ²⁰ °^C lo sniž máto tisku ^2,7 k^ odpar^ se smísí s 5°° ml lt^oljcltá4u^, pro^je se 250 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci' 1 N, dvalkrát 100 ml -2% noitoku hydrogentfiličitanu sodného, dvakrát 100 ml vody o 100 ml vody, nosycené chloridem sodným, vysuší se stanem sodným o odpaří dosucho při teplotě 20· °C in snížen^o ^aku 2^ kPa· Odparek se fixuje no 20 g silikagelu (Merek) o průměru irn 0,05 'až 0,2 mm o prášek se nanese ne vrchol sloupce s obeohem 70 g siJik^ř^g^elu p*i průměru sloupce 2,6 cm o výšce 30 cm pouuití srnmsi cyklohexenu o e^l-odtátu v poměru 80:20. Sloupec se postupně vymývá 500 ml směsi cyklo^eimu o e^lnc^á^ v objemovém poměru - 80:20, 1 000 mL sdísí týchž roipouštědel' v objemovém poměru 70:30 o 1 200 ml sumě i týchž rulauuštědel v objemovém poměru 60:40 o od^brají se frakce po 60 m.·

Frokce 33 ož. 42 se odppří dosucha ie snHeného tlofcu ^2,7. k^po ^při teplotě 20 °C čím^ž se iísleají ^{2 g} 2-^eent^iydrⁱlo:ι^oioi^on^bOt0.L⁾Γ⁽⁾..1-i^il-^y.)te⁴n4Z()^lul⁾-^-2-iovi^tУ.]-⁸-oxo-5-ox^-7-^2-( 2-rri ty lθm^tnt-4-i^jlto⁰yl)-·2ntoijy 1^^4-4-^jltzolylJtⁿ.t·oг^t ty ⁰o^m.it^t noc le^jaiiⁱt^J^-t^a^-azEbic^lofl^.oJ-Sook^nu ve formě syn-is cmerů formo В jn^ko krémově itervený prášek· ^ektrum v infreČerYnném světle v CMBr^ mé chara^eriattc^ ^pás^{y p}ři cm“':

390, 1 800, 1 720, 1 680, 1 655, 1 525, 1 490', 1 450, 750, 700.

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, CDC1 J v Hz); '

3,72 nž 3 (2d, J · 18, 2H, -S-C^--,

3.96 (s^, 3H,

4,44 (d, J ' 4, 1H, H v polom 6),

5,35 (dd, J = 4 nž 9, 1H, H v poloie 7)

6,40 (s, 1H, H v polom 5 tBazolu),

6,95 (d, J = 16, 1H, -CHsCřEs-,

6.97 (s, 1H, -CO>Of-),

7,60 (d, J = 16, 1H, =С^-, ^K roitoku ^{2 g} 2-^blnt^ly⁰]ⁱrlo^oicoi^jn^btlt0-((1-meⁱylo5-tetrnjoly^oL-²-⁴itvin^olJ-8-oio-⁵-txii-7-[2-(2ttr0l^emmtuo44-⁴ilooly-)-²itritⁱ0iⁱ»inl^tncece1mmⁱdtJ-5-t^j--⁾llj8^bio^oilt [4.2.oJ-2-()k⁴enu ve formě syn-isomeru, forma В v 17 ml ι^Ιι^!^^»^ o 0,64 ml iiieltlnceteii^du^, icWLazenému ne -Ί0 °C se přMá ia míchání ^0,302 ml chloridu fosfor^ého. ^po 10 minuiách p^i této teplotě se směs iředí 500 ml ltoljcltátu, - promyje se 100 ml

5% roitoku hodru^gentUll£itLnu sodného a dvakrát 100 ml nasyceného roitoku chloridu sodného, v^ysuší se ' stanem soⁱným, i^Utruje a odppři tosucha ^při ^plotě 20 °C in sníáteráho tlaku 2,7 kPa· Odparek se smísí s ' 10 m ιο^Ι^^Ι^»^ o - ro^ok se chromát g-rínje na sloupci 150 g síL-ÍI^í^-iIu o průměru irn 0,04 nž 0,06 mm průměru sloupce 4 cm o výšce cm p^i p^oužtí směsi cyklohexenu o e^lnce-tátu v objemovém poměru 65:35. Sloupec se vymývá 2 ИГу,^^ síísí pod tlakem 40 kPa o oddeb^jí se frakce po 120 ml·

Frakce 6 až 21 se odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C, Čímž se získá 0,85 g 2-benzhydryloxykarbonyl-3-f(1-nietyl-5-tetrazolyl)-2-tiovinyl]-8-oxo-7-[2-(2-tritylamino-4-tetrBZolyl)-2-trityloxyiminosc0temido]-5-tia-1-ezabicyklo[4.2.o]-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E jako krémově zbarvený prášek.

Spektrum v infračerveném světle v CHBr^ má charakteristické pásy při cm¹:

400 1 790, 1 715, 1 690, 1 510, 1 490 1 450, 950, 750, 7Ю.

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, CDCl^, v ppm, J v Hz):

3,43 až 3,50 (2d, J = 18, 2H -S-CH₂-),

3.94 (s, 3H, >NCH₃),

5,09 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6),

6,10 (dd, J = 4 až 9, 1H, H v poloze 7) >

6,41 (s, 1H, H v poloze 5 tiszolu),

6,71 (S, 1H, (c₆H^g)₃cmi-),

6.95 (s, 1H, -COOCH-),

6,97 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-).

Roztok 0,85 g 2-benzhydryloxykarbonyl-3-f(1-metyl-5-tetrazolyl)-2-tiovinylJ-8-oxo-7-[2-(2-tritylamino-4-triazolyl)-2-trityloxyiminoacetamidoJ -5-tie-1-azabicyklof4.2· o] -2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E v 10 ml tetrahydrofuranu se smísí s 10 ml vodného roztoku kyseliny mravenčí o koncentraci 50 objemových % a směs se 30 minut zahřívá na teplotu 50 °C. Pak se směs odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C, odparek se rozpustí ve 20 ml etanolu při teplotě 60 °C, roztok se nechá zchladnout a vzniklé krystaly se oddělí, filtrací, promyjí se dvakrát 10 ml dietyleteru a pak se usuší. Tímto způsobem se získá 0,24 g 7-f2-(2-amino-4-tiazolyl)-2~hydroxyiminoacetamidqJ-2-karboxy-3-f(1-metyl-5-tetrezolyl)-2-tiovinylJ-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo£4.2.oj -2-oktenu ve formě syn-isomerů, forma E jako žlutý prášek.

Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má charakteristické pásy při cm¹ :

440, 3 360, 3 200, 1 785, 1 720, 1 680, 1 610, 1 405

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, DMSO dg, A ppm, J v Hz):

3,65	až	3,91	(2d, J = 18, 2H, -S-CH2-),
4,97	(s	3H	>NCH3)
5,2>	(d.	J =	4 1H, H v poloze 6),
5,90	(dd	, J :	= 4 až 9, 1H H v poloze 7)
6,76	(s>	1H,	H v poloze 5 tlazolu),
6,96	(d	J.=	14, 1H, -CH=CHS-),
7,07	(a,	J =	14 1H, =CHS-),
9,50	(d,	J =	5, 1H, -CONH-). '

Referenční příklad 8

Roztok 3,4 g 2-benzhydryloxykarbonyl-7-f27metoxyimino-2-(2-tritylamino)-4-tiazolyl)acetamidoJ-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-tie-1-azabicyklo{4.2. oj-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E v 85 ml bezvodého Ν,Ν-dimetylformamidu se smísí 0,43 g 2-merkaptopyridin-N-oxidu a 0,6 ml Ν,Ν-diisopropyletylaminu a směs se míchá 30 minut při teplotě 25 °C.

Pak se. přidá ještě 0,43 g 2-merka^topyridin-N-oxidu a 0,6 ml Ν,Ν-diisopropyletylaminu a směs se míchá ještě 10 minut při teplotě 25 °C, načež se zředí 250 ml etylacetátu.

Pak se směs dvakrát promyje 200 ml vody a pak ještě 200 ml kyseliny chlorovodíkové o konncnnraci 0,1 N a 200 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Po vysušení síranem horečnatým se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 3 999 Pa při teplotě 40 °C. 3,5 g takto získaného odparku se smísí s 0,5 g produkt, získaného tímtéž způsobem a směs se chroe8logr8fuje ' na 80 g si^ka^^u (Merck) o rozměrech zrn 0,04 ež 0,06 mm p^-i průměru sloupce 5 cm, našež se sloupec vymývá 10 litry smmsi etylacetátu a metanolu v objemovém poměru 98:2 při tlaku 50 kPa, odebrej se frakce o 120 ml. Frakce - 2 až 4 se slijí a izoluje se 1 ,1 g nezměněné výchozí látky. Frakce 35 až 75 se dosucha za sníženého .

tlaku 3 999 Pa p^i teplotě 40 °C, čímž se získá 1,6 g 2-btnzyloxykerboInfl-7-[2^{^}eetoxyieint-2-⁽2-tri^y1aamint-4-tг^aato^yy⁾)cte^tee^idt]-8~otOtЗз^-(⁽-ooid-2-pyridyl)-2-tioo^vn^nyJ-55tia-1 -lZlbiciklt[4.2.tJ---tkttnu ve formě syn-isomeru, forma E jako šedivá pěnovitá hmooa.

Sj^torum v í-nfračevenném světie (CHBp eá'.chθaa^akiti8ⁱic^ké ^pás^y při. cm^-':

390, 1 780, 1 720, 1 680, 1 585, 1 510, 1 46>, 1 420, 1 040, 945, 750.

Protonové . spektrum v nukkeár! ma^nnic^ resoMnci (35⁰ CDCR, ďv pp^

J v Hz):

3,60 až 3,69 (AB, J = 18, 2H, -SCR-), 4,08 (s, 3H, «NOCH3),

5,12 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6),

5,97 (dd, J = 4 až - 9, 1H, H v poloze 7),

6,57 (d, J = 16, 1H, -CHsCCH--,

6,76 (s, 1H, H ííizoIu), 7,0 (s, 2H, -CH(C6H?)₂ v ^R^CNH), 7,1 až 7,5 (maasvní, aromaHc^), 8,25 (d, J = 9, 1H, -^CON^--.

2»3 ^g 2-btnzl^hid^rУ1tykerboI^tni¹-^⁾f-metex^tiyⁱeo-2-^-2-²rⁱtyⁱam^mnn-44t^tθzolyl⁾lcttaei^do^t-β-οχοΟ-f)1-oti^dd2-pyriddi)-02titvinil -5-^ka8i)azabiCiykOo/4·-·θJ“2ook^kenu ve formě syn-isomeru, forma E v >4 ml kyseliny mravenčí.- Roztok se zředí 21 ml destilované vody a míchá se 20 minut př 50 °C. Pak se roztok zfaltruje za teple a -rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku 1 333 Pe při teplotě 40 °C. Odparek se rozetře s 50 ml etanolu a pak se odpaří dosucha za sníženého tlaku 3 999 Pa' při teplotě 40 °G. Postup se - ještě jednou načež se odparek smísí s 50 ml etanolu, pevná látka se odddlí filtrací za odsávání, promyje se 15 ml eilntlu a , pak dvakrát 25 ml e^Teten, načež se usuší za sníženého tla^ku ¹ 333 ^Pa při. ie^a1t^tě ²5 °C. Títmo způsobem se zís^{ká 0},88 g ⁷)f²-(²-^aeI^nt^o4²ⁱ^ι^!^(^^t1^^y,)^o aceiteid^t- -2-karboo^χi^--oto-3-f(1-otid-2-pyr^yd^dl ^^•t.iovinjrJ^-^a-¹ -azabicyklo£4 .^oj-²-okien1 ve formě syn-asomeru, forma E jako šedivý prášek.

Spektrum v ⁿn^frθeevtnnée světle v ^bromi^du toaselném má charakteris^cké ^pásy cm“':

330, 1 770, 1 670, 1 540, 1 470, - - 1 420, 1 - 040, 950, 760.

Protonové spektrum v nukleární ma^neíc^ resonanci ⁽³⁵⁰ Miz, DMS^{O dg ť}v ppm^, J v Hz):

3,75 až 4,16 (AB, J = 18, 2H, --CH--2,

3,88 (s, 3H, =NOCR),

5,24 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6),

5,73 (dd, J = 4 až 9, 1H, H v poloze 7),

6,78 (s, 1H, H Hazo^),

7,05 až 7,32 (AB, J = 16 2H. -CH»OHS-), ·

7,1 ež 7,5 (maasvní, 4H, H v poloze 4 a 5 pyridinu + -Жр,

7,63 (d, J = 7, 1H, H v poloze 3 pyridinu),

8,32 (d, J =6, IH, H v poloze 6 pyridinu),

9,64 (d, J = 9, 1H,.-CONH-),

Referenční příklad 9

К roztoku 4,9 g 2-benzhydryloxykarbonyl-7-{2-metoxyimino-2-(2-trity18mÍnQ-4-tiazolyl)acetamidoj-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-tie-1-azabicyklo|4.2.oj-2-okteňu ve formě syn-isomeru, forma E ve 40 ml dimetylformamidu se postupně přidává při teplotě 22 °C v dusíkové atmosféře přidává při teplotě 22 °C v dusíkové atmosféře a za stálého míchání 0,738 g

3-merkapto-6-metyl-1-oxidopyridazinu a 0>89 ml N,N-diisopropyl©tylaminu. Směs se míchá 15 minut při teplotě 25 °C, zředí se 600 ml etylacetátu a postupně se promývá dvakrát 120 ml vody, 120 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 0,1 N, dvakrát 120 ml 2% vodného roztoku hydřogenuhíičitanu sodného a dvakrát 120 ml roztoku chloridu sodného, nasyceného na 50 %, vysuší se síranem sodném, zfiltruje a odpaří dosucha při teplotě 20 °C ze sníženého tlaku 3,6 kPa. Odparek sé* smísí s 10 ml etylacetátu a rožtok se zfiltruje na sloupci s obsahem 50 g silikagelu (Merck) o rozměru zrn 0,05 BŽ 0,2 M při průměru sloupce

2,4 cm. Sloupec se vymývá 500 ml etylacetátu, odebírají se postupně frakce 1 až 100 ml, tato frakce je bez barvy, frakce 2 je světle žlutá a má objem 20 ml a frakce 3 má objem 360 ml. Tato frakce se odpaří dosucha při teplotě 20 °C za sníženého tlaku 2,7 kPa.

Tímto způsobem se získají 4 g 2-benzhydryloxykarbonyl-7-f2-metokyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido] -3- f(6-metyA4 -oxÍd-3-pyridazinyl)-2-tiovinylJ-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo[4.2.oJ-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E jako hnědoorenžová pěna.

Spektrům v infračerveném světle v bromidu draselném má charakteristické pásy při cm't

400, 1 780, 1 720, 1 680, 1 530, 1 495, 1 450, 1 330,-1 2Í< 1 050, 1 040, 1 000, 945, 810, 755, 700.

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHZ, CDdljj j*v ppm,

J v Hz):

2,45	(s, 3H,	-ch3),
3,62	až 3,77	(2d, J » 18, 2H,	-sch2-),
4,09	(s, 3H,	-ОСН»),
5,08	(d, J ж	4, IH, H v poloze 6),
5,93	(dd, J =	= 4 bž 9, IH, H v	poloze 7)
6,03	(s, IH,	(CgH^)3CNH-),
6,76	(β, 1K,	H tiezolu),
6,9?	(8, IH,	-COOCH-).

Roztok 3,9 g 3-benzhydryloxykprbonyl-7-{2-metoxyiminó-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamidoJ-3- f(6-metyl-1-oxid-3-pyridezinyl)-2-tiovinyl]-8-oxo-5-iia-1-azabicyklo{4.2.O]-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E se míchá 30 minut při teplotě 50 °C ve směsi 60 ml kyseliny mravenčí a 25 ml destilované vody. Směs se zchladí na 20 °C, zfiltruje filtrát se. odpaří dosucha při teplotě 30 °C za sníženého tlaku 6 Pa. Odparek se smísí s 50 ml etanolu, roztok se odpaří dosucha při teplotě 20 °C za sníženého tlaku 2,7 kPa a celý postup se ještě dvakrát opakuje. Získaný pevný podíl se zahřívá se 40 ml etanolu 5 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se zchladí na teplotu 20 °C a pák se zfiltruje, Po usušení se tímto způsobem získá 1,96 g 7-f2-(2-amino-4-tiazolýl)-2-metoxyiminoacetemidč]-2-karboxy-3-f(6-metyl-1 -oxid-3-pyridezinyl)-2-tiovinyl] -8-oxo-5-tia-1-azabicyklof4.2.oJ-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E jako Šedý prášek.

Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má charakteristické pásy při cm':

420, 3 320, 3 230, 1 765, 1 675, 1 655, 1 620, 1 535, 1 .32?, 1 210, 1 040, i 000, 810.

244.05 70

Protonové s^pektrum v nukleární m^gneické resonanci <3>0 MIHZ⁴ DMSO A pp^m4

J v Hz):

2,33 <s, 3H, . -hhí),

3,70 až 3,97 <2dí J = 18, 2H, -SHHg),

3,86 . <s, 3H, . -OCH₃),

5,23 <d, J =4, 1H4 H v poloze 6),

5.51 . Ud, J = 4 ež . . 9, 1H, H v poloze 7), 6,76 . <s, 1H, . H tiaooll),

7,18 až 7,20 ^saSv^, 5H, -CHHH> až -Νίφ,

7.51 ež 7,86 <2d, J = 7, H pyridazinu), 9,62 <d, . J = 9, 1H, -COMi--.

Referenční příklad 10

К roztato 4 ^{g 2}'-^sanz⁰ⁱddy^doo^оl^daraQn^tl·d7-£^--2etíe^ttiо^dno-nt)2-triⁱy^d8einon0-4iaaot^-d)acetθшide]-^--otOo550tideЗз.)22tot^sdot^оdVn^ld^L)⁾⁵)tia·¹-aza^sic^da-o ^LZoJ^-oktem ve ^formě syňTisomeru, forma E ve 40 md N·N-diaatyltimaaidu v bezvtdéa. stavu se přidá 0,7 g 5,6-ditχOt-4metyd·LЗ-tioоo-1,2,4-aerhd^<e^гo0^iiaoinύ a 0,77 md Ν,Ν-diStopгopd-atyaemill· Reslc^ní směs se zahMvá 9° minut na tepotu 60. °C. a pa^k se ztacK ²⁰⁰ ml etytocetato a ^o^je čtyřikrát 100 ml destioované vody. Po vysuSaní síranem hořečnatým, filtraci a odpaření tosucta za sníženéto tlato 4 ^kpe ^při te^otě . 40. °C se odpare^k chromaao^rfuje na šilitogalu <Merek) o průměru zrn 0,04 až 0,06 mm. při průměru sloupce 4 cm a sloupee se pek vymM pod tlakem 50 kPe při poolž½:í 3 Litrů etylacetáto, odeeSreaí se frakce po 1°° mi. Fratoe ¹¹ až 29 se ‘ odpaří dosucha za sníženého tlaku . 4 kPa p*i teplotě 40 °C. Tímto z^sobem se z^ís^{ká 2},8 ^g 2-^sanz^0iddy^doo^оkθгbos^tl-3-f(5,66^deotо-4-matyld^L14,4,6-tatra^idert^1,2,4-i^rioi^l-з⁾d-^l²-2.^^t^^v(^n^dL^Jl² -^22^-^^m -ee tod^iaaino-²-<²-tri yy ^d am^lnt-4-^iaot(Iceetamtoo⁷)·8-tоt-5-txi^e-⁵-tia-1aozв^sic^dadtf4.².0^J-2oO^atenl .ve ^í^- s^dn_<·istaeru, forma E.

^Spe^atrum v infačCevenném světle ^НВгр. má ^ciiaa^aaeristic^ké ^pásy ^při cm':

360, 3. 200, 2 820, 1 795, 1 710, I 680, 1 . 590, 1 51-5, 1 450, 1 450, 1 040, 760.

Pio^tolov^é s^pe^ktrum v nukleární ma^ntacto resonanci <³>° CD*^!³⁴ <T ^v ppm»

J v Hz):

3,30 <s, 3H, -HH3 triez!!!),

3,30 až 4,0 <AB, J . = 1.84 -S(O)CH2-),

3,88 <s, 3H, =N0HHj),

4,65 <d, J = 4, . 1H, H v poloze 6),

6,02 <dd4 J = 4 až 9, 1H, H v poloze 7), .

6,32 <d, J = 16, 1H,.-CHsCH----, .

6,68 <s, 1H, H tiaotll),4 6,92 <s, 1H, -CH^H?^),

7,15 až 7,5> ^esS^nn, .aromatické + -CONH- + (C6¾a)зHЮ^-) + -CH=CHH-)· ^K . roztoto ^{2,8 g} 2·)^sann^Zidd^ddoo^окeк^aon^ol-3-³(5,66-eooоt44-atyl-⁾¹4,2,⁶-tateei^deio-^1,2,4-td^aoi^lnзЗdyl².-^t-t^von^dL^Jl⁷·7.)^a2etttody^am^ln(^--²((2ttt^d-^elam^loo-4-^aioto^dda)вeeaam^aeoj-⁸-oоo->-^tx^dd-⁵-^ada-1aaze^Sic^da-o|⁴.².0^]|22oak^eenl ve ^^rm^ě syn-isomeru^{4 f}orma E ve 3° ml mBey^nchtodjitt a ^1,1 ml . N⁴N-^eiaat^ylacatθai^el⁴ zchlazenému. . ne -3° °C se ^přidá Z54 ml chloritt fosfor^éto a reatoní směs se mích^á . 2 todlny ^při te^otě -4 5 e^ž -¹° ⁰Ο načež se zředí 25° ml etd-acetátu. Pak se. směs dvelcrriáy promne 10° ml. nasyceného . vodného roztoku hyddo^gaelhi^dč^dtalu sodného a 25° ml. nasyceného vodného roztoku chlo:ridu sodného, vysuší se sírenem hořečnatým, zfl-troje a rtoptuštselt se odpaří ze sníženého tlaku 4 kPe při. teptotč 4° °C. ^Odpθra^k se je na stoupl s o^ahem ¹2° ^g slMto^-u o rozměru zrn 0,04 až 0,06 mm p*i průměru sloupce 4 cm a výšce 2° cm, sloupec se vymývá 2 Litry směsi cyklohexanu a etylacetátu v objemovém poměru 20:80 pod tlakem >0 kPa a odebírají se frakce o objemu 100 ml, frakce 4 až 16 se odpaří dosucha za sníženého tlaku 4 kPa p*i teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 1,75 g 2-benzhydryloxykarbony1-3-f(?,6-dloxo-4-metyl-l ,4,>,6-tetrahydro-1,2,4-triezim-3-yl)-2-tiovinyl]-7-[2-?metoxyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)8cetainido]-8-oxo-5-tio-1-ezabicyklo[4.2.0]-2-oktenu ve formě syn-isomerů, forma E jako krémově zbarvená pevná látka.

Spektrum v infračerveném světle (CHBrj) má charakteristické pásy při cm“':

380, 1 785, 1 710, 1 680, 1 515, 1 490, 1 445, 1 040, 940, 7», 740.

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, CDClp cTv ppm, J v Hz):

3,41 (а, 3H, -CHj třiazinu),

3,>8 až 3,68 (AB, J = !8_t 2H, -SCH^-), .

4,04 (а, 3H, =NOCH₃),

5,10 (a, J = 4, 1H, H v poloze 6), ?,9> (dd, J = 4 až 9, 1H, H v poloze 7),

6,74 (а, 1H, H tiazolu),

6,84 (d, J = 17, 1H, -CH=CH-S-),

6,96 (s, 1H, -CH(C₆H£)₂), 7,03 (d, J = 9, 1H, -CONH-), 7,15 ež ϊ$ (masivní, aromatické * (C^^CNH- ♦ -CH=CÍ£S-), 10,8 (s, 1H, -NH- třiazinu).

,7 g 2-benzhydryloxykarbonyl-3-f(>,6-dioxo-4-metyl-1,4,>,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-y 1) -2-tiovinyl] -7 - (2-metoxy imino-2H2-tri₍ty?leniino-4-t i azolyl) a cetemido] -0-oxo- 5-tia-1-azebicyklof4.2.Q]-S.oktenu ve formět syn-isomeru, forma Б se rozpustí ve 24 ml kyseliny mravenčí. Po přidání 16 ml vody se reakční směs zahřívá 25 minut na teplotu 50 °C, pak se ze teple zfiltruje a odpaří dosucha za sníženého tlaku 1,3 kPa při teplotě 40 °C. Odparek se rozetře se 40 ml etanolu a směs se znovu odpaří dosucha za sníženého tlaku 5 kPe při teplotě 40 °C. Tento postup sé jedtě Jednou opakuje a získaný odparek se smísí se> 30 ml etanolu, Nerozpustný podíl se oddělí filtrací, promyje se 30 ml etanolu a dvakrát 50 ml eteru, načež se usuSí za sníženého tlaku 1,3 kPa při teplotě 25 °C. Tímto způsobem se získá 0,85 g 7-f2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxyiminoacetamido]-2-karboxy-3*í<5,6-dioxo-4-metyl-1,4,5,6-tetrehydro-1,2,4-triazin-3-yl)-2-tioviny 1] -8-oxo-5-tia-1-azabicyklo jT4.2.o]-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma £ jako krémově zbarvená pevná látka.

Rf = 0,37 při chromélogrefii na*vrstvě silikagelu, Jako rozpouštědlo se užije směs etylecetátu a kyseliny octové e vody v objemovém poměru 3:2:2..

Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má charakteristické pásy při cm**':

300, 3 260, 2 oOO, 1 770, 1 705, 1 680, 1 630, 1 >85, 1 >30, 1 37>, 1 040, 950.

Protonové spektrum v nukleární magnetické résonenci (3>0 MHz, DMSO d^, cTv ppm, J v Hz):

3,3? (s, 3H, -CH₃ třiazinu),

3,6> až 3,88 (AB, J = 18, 2H, -SCHg-),

3,87 (s, 3H, =NOCH₃),

5,22 (d, J ³ 4, 1H, H v poloze 6), >,80 (d, J = 4 až 9, 1H, H v poloze 7),

6,7? (s, 1H, H tiazolu),

6,83 (d, J = 16, -CH=CH-S-),

7,11 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-),

7,20 (s, široký, 3H, -Nj

9,58 (d, J = 9, 1H, -CO1NH).

Referenční.příklad 11 ^i teplotě ⁶⁰ °C se ⁸⁰ minut míchá - v ^sítové atmooféře směs ^{5,8 g} 2-^btnol^(^I^r^lα^χ^^ctrbqrn^l·7-^f2-ietoз^χlminr-2-(2-tri^ly^jβiins-4-t^josoУ^Ll)ccéjimidsJ-⁸-oxs-⁵-sxii-3-(2-tSos^llsx^lvin^ll⁾^2-t^j--1jOZθb^clyk^so[4.2.0]-2sOkeenu ve ^formě s^yn-issmβrš^,. forma 2, >⁸ ml dime-eylformamidu,, 1,3 g é-^-metoaxieyD-^^-dioxo-^-tioxo-l - ^^-perlydrotriezinu a 0,819 mg ^-isopropylelyrLamtau. Smšs se zchladí na 20 °C a ^- zředí se 3⁰⁰ ml . et^acetatu, organic^ fáze se pro^je čtyřikrát 100 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odppří dosuc¹. ^při te^plotě ²⁰ °^C za sn^enéto tla^ku ' ^{2,7 kp}j. ^Odparek sa roz^puští ve 250 ml etyl-. acetátu, zfiltruje se sloupcem s - obsahem 32 g siHkaceLu a sloupec se promyje 500 . ml e^í-ice^tu. 21u^át se odppří dosucha za snítanéto taato 2,⁷ kPa ^při taplota 20 ^- °C. Tímto z^Botem se z^ís^{ká 5,}4 ^g 2-b^tnzl^hr1iy¹óxy^yce^rosyl-Зз£(;(,⁶-iisxo-⁴-/2-metO2χ1ty¹/-^1,4⁾5^,6-tetratydrOol^^triazinC-^l^-taov^lJ -T-f^-me Ιο^^^ΐηο^-(2-^^1.1^^44 tteaztyl)jcetamiddj-⁸80oOs^--ooidi5-tie-¹ -aojbic^yklsf⁴.2.^o]-2-s^c:ttπu ve formě вyn-issmerš^, forma E jako krémově zbarvená pevná Látka.

^Spektr.šm v infasčerenném světle v bromid ^aselném mé chiaa.keristi^é ^pás^{y p}ři cm“¹ :

400, 2 -830, - 800, - 720, - 690, - ' - 590, - 525, - 495, - - 450, - - 370, - 210, - 110, - 040, 942, 75?, 700.

Protonové spektrum v -nukleární majgneické resonanci - (350 MHz, CDCC₃, ťv ppm,

J v - Hz·);

3,32 - (s,- 3H, -CH₂0CH₃),

3,60 (t, J = 5, 2H, -CH^C^o),

4^,02 (^ J = 5^, 2H, -C^H ₂^< )/

3,34 ež 4- - Cdd - J = »8 - 2И - SS.(O)CIÍ)-,,

4,00 (s, 3H, =NOCH₃),

4,66 Cd- - - 4 - 1H- - v ^cozee 6),

6,08 (dd, J = 4 - až 9, 1H, H v poloze 7),

6,71 (s, 1H, H tiazolu), · _ш

6,8> (d, J =16, 1H, - -σΗ=α^), *

6)9⁷·(S) 1H, -COOCH).

^K roztota 2^,3 ^g 2-Ъenz^Zllirlos^ykarЪon^oΠ-³-{⁾(4-/2.-mito:^frel^el/->,6-ⁱioxo-1>⁴>(⁾⁶-tt^tratydro-l ^,2,4-^trí^ezú^n-3-ⁱl⁾ ^-tiovin¹!]-7-^-metoxylmino-^M2-trily.a8mino-4-tÍBZoly^l 1 ecetamidi⁰-⁸--oos55-oidi--tij-¹-jzabic^yClo[4.2.⁰J⁾-2sokeenu ve formě syn-isomerš^, forma ^E v >3 ml mβt^ylench^loгiⁱš^, zcMazené^ na -^-0 °C se př^{idá 2,06} ml ^metylicetam^u a ^pak ^0,91 ml chloridu foszforitéto. ^Směs se míc^há 2 tadin¹ p* te^plotě -^-0 °^{C -} a ^pak se z^ře^dí ⁷⁵⁰ ml et1ljcetátu,.rootok se pro^je -00 ml nasyceného vodného roztoku hiárogeenuiičitanu. sodného, dvakrát 100 ml nasyceného vodného -roztoku chloridu sodného, se síranem lořtⁱnjtým⁾ o^j^c^í^zí ^- na o^bjem 5⁰ ml ^- za ^- snížené^ tle^u ^2,7 k^pa ^při te^otě ²⁰ °C a pta^ se 200 ml - isopro^pyleteru. Vyloučená pevná Látka se izoluje filtrací, promj se 20 . ml i^sopro^3^1>eter^u a usušš. Tímto zpUsobem se získá 4,2 g pevné Látky krémové barvy. Tato pevná Látka se rozpustí ve směěi etylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 70:30 a chromátografuje se na sloupci st^kacel^ (Merek) o - prUměru zrn 0,04 až 0,06 cm při prUměru sloupce 6. cm a výšce 20 cm. Sloupec se vymývá - 500 ml - směěi etylacetátu- a cyklolexinu v objemovém poměru 70:30 pod - tlakem 40 kPa a oddeírají - se frakce po 65 ml. Frakce 9 až 19 se oáppří tosšcte za snííienélo tla^ku 2^,7 kPa p* teplotě ²⁰ °C. ^Títmo- zpi^otem se ztaW ^{2,9 g 2}-btnz^Zlliy^lo^syкac^aon^oΠ-3-³)5₎6-dⁱooo-0-/2-mettэ^oe^lel^ll1¹4,2,6-tetra^lyiгo^1 ^,2,4-tri azin-3-^yl⁾-^--^oiovi1^lylJ-⁷-£^meeOoз^yiiino-2-⁽2-tii^1ylθm^rso-⁴-t^tθzo^1yl)cee^jjιtíiⁱoJ-8-oxoo))-tⁱj-¹-aojbicyklo³4·2.0J-2soktenu ve formě s^yπ-^ssomtгιΓ⁾ forma ^E jako krémově zbarve^ ^pemá tatta.

Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má charakteristické pásy při cm^:

400, 2 820, 1 785, 1 720, 1 690, 1 590, 1 52> , I 49?, 1 450, 1 370, 1 210, 1 110, 1 040, 94>, 7x>, 705.

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (3>0 MHz, CDCl^, <r v ppm, J v Hz):

3,34 (s, 3H, -CHgOCHj),

3,6> (t j = p, гиТ^сй^о-),

4,11 (t, J = 5, 2H, -CH₂N<

3,60 až 3,68 (2d, J = 18, 2H, -SCHg),

4,06 (s, 3H, =NOCH₃), >,11 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6),

5,95 (dd, J = 4 až 9, 1H, H v poloze 7),

6,76 (s, 1H,	H tiazolu),
b,86 (d, J =	16, 1H, -CH=CHS-)
6,93 (d, J =	9, 1H, -CONH-),
	Z
6,97 (s, 1H,	-COOCH).
	XT

2,8 g 2-benzhydryloxykarbonyl-f(>,6-dioxo-4-/2-metoxyetyl/-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-2-tiovinylJ-7-£2-metoxyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)ecetamidoJ -8-oxo->-tia-l-azabicyklof4.2.o]-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E se rozpustí v 50 ml kyseliny mravenčí, přidá se 25 ml vody a směs se 15 minut zahřívá za stálého míchání na teplotu 50 °C. Pak se směs zředí 25 ml vody, zchladí, zfiltruje a odpaří dosucha p*i teplotě 40 °C a tlaku 6 Pa. Odparek se třikrát smísí s 50 ml etanolu a pokaždé se roztok odpaří dosucha za sníženého tlaku 6 Pa. Odparek se smísí s 200 ml etanolu, zahřeje se na teplotu varu pod zpětným chladičem, za horka se zfiltruje přes skleněnou fritu, odparek se znovu rozpustí při teplotě varu pod zpětným chladičem ve 100 ml etanolu, směs se znovu za horka zfiltruje, oba filtráty se slijí a zahustí na objem 20 ml, načež se zchladí na teplotu 0 °C a takto získaná pevná látka se oddělí filtrací a usuší. Tímto způsobem se získá 1 ,45 g 7-f2-(2-amino-5-tiszolyl)-2-metoxyiminoacetamido_<]-2-karboxy-f(5,6-dioxo-4-/2-metoxyetyl/-1 ,4,5,6-tetrahydro-^,2,4-triazin-3-yl)-2-tiovinyl] -8-oxo-5-tie-1 -azabicyko£4.2.0] -2-oktenu, ve formě syn-isomeru, forma E jako Žlutá pevná látka·.

Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má charakteristické pásy při cm”^:

I

480, 2 830, 1 775, 1 710, 1 680, 1 63>, 1 590, 1 535, 1 380, 1 110, 1 040, 940.

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, DMSO d$, cť v ppm, J v Hz)i

3,36 (s, 3H, -ch₂och₃),

3,56 (t, J = >, 2H, -CH₂O-),

4,10 (t, J = >, 2H, -0Η₂Νζ ),

3,62 až 3,73 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-),

3,96 (s, 3H, =koch₃), >,18 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6), >,81 (dd, J = 4 ež 9, 1H, H v poloze 7),

6,78 (s, 1H, H tiazolu),

6,87 (d, J = 15, 1H, -CH=CH-S-),

7,29 (d, J = 1>, 1H, -CH=CH-S-),

6,70 (s Široký, 3H, -NH*),

9,5> (d, J = 9, 1H, -CONH-),

12,64 (s, 1H, =NNHCO- nebo =NN=C-).

O

4-(2-metoxyetyl)->,6-dioxo-3-tioxo-1,2,4-perhydrotri0ZÍii Je možno získat způsobem podle belgického patentového spisu 2« 830

Referenční příklad 12 '

Při teplotě 60 °C se · míchá v dusíkové atmooféře 2,5 hodiny směs 10 g 2obenihyddyroo:y/e.« ka:d^btrⁿl-7-f²ome^eotyiπ^mno-2-(22tti^ty^lamino-4-tiaiolyl)acetθmi^dt^to8otoo-⁾-(OXid-3-(2-^ttsy^ltoyo vinyl)-)oti8-1-azabicyklo^^.oJ-^-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E, >0 ml dimetylformamidu, 2,>6 g --(2,2odiietpoytle)->,6-dinxOiЗ-tinxn-1,2,-optdhedrotdiazinu a 1,9 ml NiNodiisopropyletylBminu. Směs se zředí 600 ml etylacetýtu, promyje se dvakrát 125 ml vody, 150 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 1 %, dvíalcrá-L 150 ml roztoku eydrogentheiδitanu sodného, nasyceného na 50 %, dvakrát 150 ml roztoku chloridu sodného, nasyceného na 50 %, vysuSí se síranem sodným, zfilmuje a odpeří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě ·20 °H. Odparek·se uvede do roztoku ve 30 ml metyltnchloridu a pak se chromatografuje ne sloupci silil^e^gelu (Merek) o průměru zrn 0,02 až 0,06 mm při průměru sloupce 7 cm a výSce 35 cm. Sloupec se vymývá 7 litry smSsi cyklohexanu a ttelacttátu v objemovém poměru 40:60 pod tlakem 40 kPa a odelbrají se frakce po 100 ml. Frakce 27 až 46 se odpaří dosucha při teplotě 20 °C a tlaku 2,7 kPa. Tímto způsobem se získá 8,5 g 2obetzeydrylooyo torbon^*⁰-⁰^-/² ^-dirneto^rotylAó, 6-dioxo-1⁽4,5,⁵-totrdhedrOd1⁽2,4-^οχ1θζίη-3-(1.)-2otiovnnyl^o-^^nietox^iiinn-²- (²-tyi^yylвmint-44^oy a zolyl ⁾ace^laйldo⁰-⁸-nχoo>on^od-⁽j-tiao o1((azabicyiln t4-2.00o2ooiletu ve formě syn-isomeru, forma E · jako béžové zbarvená pěna.

Spektrum v itfrθδervtném světle v bromidu draselném má cleerelςie□disl;icié pásy při

380, 3 250, 1 795, · · 1 720, 1 685, i >20, 1 490, · 1 445, 1 040, 940, 760, -00.

Protonové spektrum v nukleární maagntlcké resonanci (350 MHz, НОСТр · v ppm, J v Hzh

3,- až 4,12 (2d, J = 18, 2H, oSCR-),

3,40 (β, 6H, oCHOCH^),

3,94 ež 4,06 (s, >H, ·ΟΗΗ₃ až ^01^,

4,60 až 4,68 (m, 2H, H v poloze 6 a -CHCOCH^g)

6,07 (dd, J = 4 až 9, · 1H, H v poloze 7),

6,70 (s, 1H, H НадеЫ),

6,82 (d, J = 16, 1H, oCH=CCHso,

6,96 (s, 1H, .-COOCHho.

Při teplotě o10 °C se za stálého míchání · smísí roztok 8,5 g 2obetzhedrylnχykθrbonte--oβ--/2!,2-diitli^χretye/o5,6odinxn-(¹ ,-,⁵,6otttr8h^yddno1 ,2,^--^ldiaiito^-oyl⁾o2otiivitylJo⁷.o o2(mвttn^oemino-ⁱo(^o(.tr^dtylaminto^o-Oiθiil^yl⁾acttaiidoⁿ-8-oxon^o5Oo^od-5-tiae¹-₀iabⁱc^ykln o {.2.nJo2onкtetu ve formě syn-isomeru, forma E a 3 ml dimetylacetamidu ve 100 ml me^ylenchloridu s 1,40 ml chloridu fosforitého. Za 1,5 hodiny a zs 2 hodiny se pokaždé přidá ještě 0,7 ml chloridu fosforitého. Směs se zředí 600 ml ^y^^lát^ promrje se dvelcrdt 150 ml 2% roztoku eydrogennuelδitatu sodného a dvakrát 150 ml roztoku chloridu sodného, nasyceného na 50 %, vysuší se síranem sodným, zfilmuje e odpaří dosucha p*i teplotě 20 °C a při tlaku 2,7 kPa. Odperek se smísí s 50 ml e^la^tá^ a roztok se chroiaaografuje na sloupci 100 g silikagelu (Merck) o průměru zrn 0,05 až 0,2 mm při · průměru sloupce 3 cm a výšce 25 cm. Sloupec se vymývá 1 lideem a odebírají se frakce po

200 ml. Frakce 3, 4 a 5 se odpaří dosucha p*i teplotě 20 °C e p*i Heku 2,7 kPa, čímž se získá 7,5 g 2-obtnzheeddelnoУθrbonlnyl(-[’(4-/2,2-0iilito:nreeel/-o )6-0LOXOi114,>,б-tttdaeydrno*¹ ,2,-otdaiZ^t0-i(eyl)-⁰-iiQviyyl⁽J-^f-^0e-Щlnoxyiiitn-2-⁽2-^lri^ey^t8iinno-ot^aθzC>lyl^eac_β ^teiid^l]o . o8onχo-(>-tia-1oazabicyklnf-.2.o]-2-i)itttu ve formě syn-iscmeru, forma £ jako oranžová pěna.

^ektrum v ⁱtfračervtnéi světle má chara^eris^c^é ^pásy při cm“' :

7?

380, I 780, 1 720,,1 680, 1 2I2, 1 490, 1 44>, 7>2, 740.

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, CDClj, ďV ppm, J v Hz):

3,40 (s, 6H, -CH(OCH₃)₂),

3,>4 ež 3,66 (2d, J « 18, 2H, -SCHg-),

3,98 (d, J * >, 2H, >NCH₂-),

4,02 (s, 3H, =NOCH₃),

4,6? (t, J * 2, 1H, -CH(OCH₃)₂),

2,08 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6),

5.92 (dd, J = 4 ež 9, 1H, H v poloze 7),

6,73 (s, 1H, H tlazolu),

6,83*(d, J = 16, 1H, -CJí=CHS-),

6.92 (s, 1H, -COOCH-).

1) a) Na teplotu >0 °C se 30 minut zahřívá roztok 1,05 g 2-benzhydryloxykarbonyl·3·/^£4-(2,2-dimetoxyetyl)-5,6-dioxo-1,4,2,6-tetrahydro-l ,2,4-triazin-3-ylJ-2-tiovinyl/-7-f2-metoxyimino-2-(2-trityl8mino-4-tiezolyl)acetamidoJ-8-oxo-5-tia-1 -azebicyklof4.2.oj-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma £ ve 20 ml kyseliny mravenčí o koncentraci 98 Směs se odpaří dosucha při teplotě 50 °C a při tlaku 6,5 Pa, odparek se smísí s 50 ml acetonu a odpaří se dósucha při teplotě 30 °C ze sníženého tlaku 2,7 kPa, načež se celý postup jeStě jednou opakuje.

Získaná pevná látka se zahřívá 10 minut na teplotu 60 °C ze stálého míchání s 50 ml acetonu, zchlazená suspenze se zfiltruje a získaný materiál se usuěí, čímž se získá 0,51 g 7-£2-(2-amino-5-tie2olyl)-2-metoxyiminoacetamidoJ-2-k8rboxy-3-/f^ ,6-dioxo-4-formylmetyl-1,4,2,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylJ-2-tiovinyl/-8-oxo-5-tia-1-azebicyklo[4.2.0j-2oktenu ve formě syn-isomeru, forma E.

Spektrum v infračerveném světle má charakteristické pásy při cm“¹ v bromidu draselném:

500, 2 300, 1 770, 1 712, 1 680, 1 540, 1 050, 950.

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (3>0 MHz, CF^COOD, J v Hz);

V ppm, *

3,87 (AB.limit, 2H, -SCH₂-),

4.30 (s, 3H, -OCH₃), а, 20 (s Široký, 2H, ^HCH₂-),

2,38 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6), б, 03 (d, J = 4, 1H, Η v poloze 7), 7,22 (d, J » 16, 1H, -CH=CHS->,

7.30 (s, 1H, H tiezolu),

7,72 (d, J « 16, ΊΗ, =CHS-),

9,74 (s Široký, 1H, -CHO).

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (3>0 MHz, CF^COOD в D₂O, ď v Hz):

v ppm,

3,82 (AB limit, 2H, -SCH₂-),

4,26 (s, 3H, -OCH₃),

2,10 (s široký, 2H, >NCH₂-),

2,31 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6),

2,96 (d, J = 4, 1H, H v poloze 7),

7,06 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-),

7«

7·43 <*» ΙΗ,-Η tiazolu),

7,?6 (dv J = 16, . 1H, =ОШ-), 9,67- (8 široký, . 1H, -CHO),

b) Je-také možno postupovat následujícím způsobem:

Na teplotu >0 °C se 30 mlnuX za . - stálého míchání zahřívá směs 1. g 2-benzhydirýloxykarbonyl-3-/⁾4-(2,³-dime^eooyetyl)-⁾,6-⁾iioo-1,4,5_l66t_et_ri^ahdro-^o,2,4-triizinn)-⁾l]-)-)ioviⁿrl/) -7-[2-metoooiimno-2- (2-triiylamlnn-4-ttazooyl) θceteaidod-8-)xoo5-tO£a1-aaaaíiyУio [4·3.0]-2-oktenu . ve formě ' syn-isomeru, forma E,.40.ml kyseliny mrrvenní, 1,27 - ml vody a 6 g silikagelu (Merck) o průměru zrn 0,0o až - 0,2 mm· Směs' - se- odpaří dosucha p*i teplotě 30 °C v při tlaku 2,7 kPa a.získaný prášek- se nanese - na vrchol sloupce s obsahem 20 g silikagelu (Merck) o - průměru zrn 0,05 až . 0,2 ' mm při průměru sloupce -2 cm v výšce 17 cm·- Sloupec se vymývá- sméěí etylace0á0u, kyseliny aravenčí a - vody . -v objemovém . poměru 3:1:1 v odebírají se frakce o objemu 10 ml· Frakce - 3 až 26 se odpaří ' dosucha p*i - - teplotě 27 . - °C a- při tlaku 0,007 kPe· - žlutá - pevná látka·, - - získaná tímto způsobem - se rozetře se 60 - ml eteru, zfiltruje a pevný podH se usuší, ^{- č}ímž se ^- z^^{ká 0},4- ^{g - 7}-£2-(2-amino-4-tiaoolyl)-2-metoo^yiminoaceOamidoO-2-^kθrlíooy)зf(5,6-itooo-4-foim<lmθeo'l-' ,4,56-eoiaílyrro-1 ,2,4^<)0riaoie-3-yl)-2-tioeir^yJ-8ooxo-5ot^e)-⁾eoeíbicyklo^4·2·oJ-2oO^ktenš ve formě ^- s^yn-i8omeru^, forma B^, jehož NMR spektrum .a spektrum - v ' .- infračerveném- záření jsou ' . totožné jako u produktu, získaného v odstavci -e)·

2) Do - rozpuštění se v dusíkové atmosféře - získá směs -0,297 g ⁷-£2-(2-amine-4-tteto0yУ)-2-metooyimino8cetamidⁱJ-22^kiv^río^oyЗз£^,(⁽,6-ⁱiooo-4-fo]mylmet^yl-1 ,2,4)Orieoie-3-^yl)22ttOev^eУyl^--8oOOO-)-t^e8-1aoeíbiy^yklo^4.2.oJ22ooⁱteeš ^ve ^formě a^-isomeru, forma E, 10 . ml vody a 0,042 - g hydrogeneUliδitanš sodného, - roztok - se zfiltruje - a lyofiliT zuje· Tímto způsobem se získá - 0,28 - g - sodné soli 7ef2-(2-amino-4-tiezolyl)-2-mttoэyimieoacetomidoJ-^-tarbojty-l-^f( D^-^oxo^-for^lmety^l jé/^jó-tetreh^ro-l ^/á-tria zin-l^l))²) )tioein^yJ|-8-oxo->)»^<t^ee-1ezeabi¢^yilo[4·2·^QI-²<) oktenu ve ^{- f}ormě s^yn^Tispmeru, ^- forma E jako aldehyd^d^!· .

Spektrum v infra čeleném světle V . bromidu draselném má charakter etické pásy při cm^-1:

420, 3 200, - 1 760, 1 710, - 1 . -670, 1 600, 1 - 530, - 1 040, 945· fotonové s^ktrum v nukl^rní me^n^cké resonanci (3⁵⁰ Шг, ^- DMS^{O dg-} + D^gO, ^ď v ^- ppm,

J v Hz):

· 3,54 - - (AB limit, - 2H, -SC^-),

5,06 (d, J = - 4V 1H, H-v poloze - 6),

5.,08 - (s, 1H, -CHCOH^),

5,63 - - (d, J - = .4, - - 1H, -H v poloze -7),

6.44 (d, - J -=- 16,-- 1H, - )αH=C}βs), .

6,76 (s·, - 1H, H -· nezo^), .··.···,-.· : 7,24 (d, J =- 16,- 1H, - =CHSs-, J . 9>60 (s, - 0,C5H, -C.HO)·

NM^pektrum sodné -soli - ve '-formě -· alrehydhydráru prokezuue,- že - roztok je - . ve formě aldehydu, - spektrum - . je ' totožné se spektrem, - které - bylo popsáno v odstavci la)·

4-(2,i-mimetoytoУyl)-6,i-d0o-з-0-t0o-o-l ,2,4-peyi^ydrota08ein- Je .- možno získat následujícím způsobem:

Připraví se roztok meeylátu sodíku tak, že se rozpuutí 4,15 g sodíku ve 140 ml metanolu, přidá ze - 32,3 g 4-(2,2-dimttooyttyl)rtio8aIlkkaríazirš a přidá- se ještě 26,3 g ^iIpov^Ou·

Směs se zahřívá 4 hodiny za stálého míchání na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se nechá zchladnout p*es noc. Následujícího dne se získaná suspenze zfiltruje a sraženina se promyje třikrát 25 ml eteru. Pevný podíl se uvede do roztoku ve 40 ml vody a po zchlazení ne 4 °C se roztok okyselí ne pH 3 kyselinou chlorovodíkovou o koncentraci 4 N a nechá se stát 30 minut při teplotě 4 °C. Po filtraci a usušení se tímto způsobem získá 12 g 4-(2,2-dimetoxyetyl)-5,6-dioxo-3-tioxo-1 ,2,4-perhydrotriezinu ve formě bílé pevné látky. Teplota tání na Koflerově bloku je 127 °C za rozkladu.

Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má charakteristické pásy při cm“¹:

280, 3 250, 1 695, 1 380, 1 130, 1 050.

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (80 MHz, DMSO dg, Zv ppm, J v Hz):

3,30 (s, 6H, -CH(OCH₃)₂),

4,38 (d, J = 5,5, 2H, >NCH₂-),

4,94 (t, J = 5,5, 1H, -CH(OCH₃)₂)

4-(2,2-dimetoxyetyl)tiosemikarbazid je možno získat následujícím způsobem:

К roztoku 14,3> g hydrazinhydrátu ve 40 ml etanolu se přidá v průběhu 1 hodiny za stálého míchání při teplotě 5 až 9 °C 37,7 g 2,2-dimetoxyetylisotiokyenátu. Po 12 hodinách stání při teplotě 4 °C se směs odpaří dosucha při teplotě 20 °C za sníženého tlaku

2,7 kPa. Žlutý sirupovitý materiál, získaný tímto způsobem postupně vykrystalizuje. Pevný podíl se ze tepla rozpustí v 50 ml metanolu, roztok se zfiltruje a zředí 200 ml dietyleteru. Po 10 hodinách při teplotě 4 °C se směs zfiltruje, čímž se získá 32,3 g 4-(2,2-dimetoxyetyl)tiosemikarbazidu ve formě bílé pevné látky.

Teplota tání na Koflerově bloku je 69 °C.

Referenční příklad 13

Způsobem podle příkladu 14 se uvede do reakce 2-benzhydryloxykarbonyl-3-/£4-(2,2-dietoxy ety 1) -5,6-dioxo-1,4,2,6-tetrehydro-1 ,2,4-triazin-3-y 1J -2-tiovinyl/-7-.{2-meťoxyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazoly1)acetamidoj-8-oxo-5-oxid-5-tia-1-azabicyklo [4.2. oj-2-okten ve formě syn-isomeru, forma E a 1>,06 g tosylátu a 8 g 4-(2,2-dietoxyetyl)->,b-dioxo-3-tioxo-1,2,4-perhydrotriazinu za přítomnosti 2,85 ml Ν,Ν-diisopropyletylaminu v 75 ml dimetylformamidu. Chromatografie se provádí na sloupci 250 g silikagelu (Merck) o průměru zrn 0,0э až 0,2 mm při průměru sloupce 5 cm a výšce 40 cm, sloupec se vymývá 5 litry směsi cyklohexanu e etylacetátu v objemovém poměru 30:70. Tímto způsobem se získá 8,35 g výsledného produktu ve formě hnědočervené pěny.

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, CDCl^,

J v Hz):

ppm, ,15 (t, J = 7, 6H, -CH₃),

3,38 (d, J = 18, 1H, -SCH-),

3,>0 až 3,72 (2q AB, J = 9 až 7, 4H, -OCHg-),

3,90 až 4,20 (masivní, 6H, ^NCHg-, wOCHj až -SCH-),

4,65 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6),

4,72 (t, J = 5, 1H, -CH(O Et)₂),

6,04 (dd, J = 4 až 9, 1H, H v poloze 7),

6,70 (s, 1H, H tiazolu),

6,8> (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), b,97 (s, 1H, -COO(j!H -),

11,94 (s široký, 1H, 1H, =NNHCO- nebo =NN=»C-).

)H

Na teplotu -10 °C se 2 hodiny chladí roztok 8,30 g 2-beňztydrylo3xkarbonyl-3-/f4-(2,2-dietoxyetyl)-;,6-dioxo-1,4,>,6-tetrahydro-1 ,2,4-triezin3 3-1^32-^ ovinil/-?-^-meeooylmino-O-(223riti1amino-4-tiezo1il)8ceaamiroJ -3-oxo->-oxid-?-tia-~1 -azabicyklo (4.2.0]-2-oktenu ve formě syn-iooměru, forma E ve 100 ml meeylenchloridu a 2,88 ml dimeeylacetamidu, přičemž se přidává 1,53 ml chloridu fosforitého. Pak se směs zpracovává steOýým způsobem jako v příkladu 13 a produkt se dhrommeografuee na sloupci 200 g silikagelu (Merek) o průměru zrn 0,05 až 0,2 mm při průměru sloupce 4 cm a výšce 44 cm, sloupec se vymývá 2 litry směsi cyklohexanu a etylacetátu v objemovém poměru 30:70. Tímto způsobem se získ^á 5,3 ^g .^^nzhjrád^loy^rbony^l-fi^/;:!,2-dieto^xdetyl^/->,6-dioxo-¹ ^jpjó-tetaah^rc-1 ,2,4зtřeaiO/з31yl-22.iCi0vidy/] -7232-etCodfimioc-2-(2-tri1yeeщincз4-tiazd1l)θcetamirc -8-oxo--)5tie-1зeze0icdk1of4.2.0]-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E jako ž1utcobenžc/ vá pěna. Získaný produkt se dále čistí rozpuštěním ve 20 ml etylacetátu a přidáním 100 ml riisopbopd1oxiru, čímž se získá 4,5 g pevné látky kbémové barvy.

S^pe^ktbum v infračervoném svgUe (CHBb^ má chabalctebistác^ ^3pás^y při cm^-':

390, 1 785, 1 720, 1 685, 1 585, . 1 5'5, 1 495, 1 445, 1 .050, 940, 750, 740.

^protyoov^é s^pe^ktbum v nukleární magnntic^ké resonanci ⁽³>⁰ MHz, ΟΡΟΙρ ^Z v ^ppm^, J v HO:

1,18 (t, J = 7, 6H, -CR),

3,52 až 3,75 (2q AB, J = 7 až 10, 4H, -0C0₂-),

3,60 (d, J = 18, 1H, -SCH=),

3,97 ež 4,06 (maalvní, 6H, -OCR-, JNC^-, -S0H=),

4,76. (t, J = 5, IH, -CH(O Et)₂), '

5,09 (d, J = 4, 1I1, H v poloze 6),

5.92 (dd, J == 4 až 9, 1H, H v poloze 7),

6,7\ (s, 1H, H tiazdu), ,8> (d, J = 16, 1H, -CH=CÍH-),

6.92 (d, J = 9, 1H, -CO1NH-,

6,92 (s, 1H, -COOCtí--, ,30 · (s široký, 1H, =ЮШС0- nebo =NN=C-~.

. OH

Na teplotu 50 °C se 30 minut zahřívá roztok 1 g 2-0enzh^y1dr1oyχdtbbolyг0-Зз//44-2,2^зrietcxyetyl⁾з5,6-^riyχc-^{1 ,}4,5,6-^tetbθ^hdrbC-¹ ,2,⁴-^tbiazin-³з¹lJ-2tt^cov^ody^//-³-]^/з-metcx1з iminoo3--2-tbitylamioc-4-tiazd1l)aceeamiroJз8-yχo-:>5tie-1зezв0ic1кlc[4.2.0] ^-oktenu ve formě sdn-isymetu, forma E ve 25 ml kyseliny mbavenOÍ. -měs se odpaří dosucha při teplot tě 40 °C a tlaku 2,7 kPa, odparek se smí^:í s 20 ml acetonu, se dosucha p*i teplotě °C a při tlaku 2,7 kPa, postup se ještě dvakrát opakuje, odparek se · rozetře se 40 ml acetonu, směs se zahřívá 10 minut za stálého míchání na tplot^u varu pod zpětrým chladičen a po zchlazení se suspenze zfiltruje. Tímto způsobem se získá 0,6 g žlutého prášku, který se čistí následujícím způsobem:

mg tohoto produktu se ·rozpučí v > ·ml čisté kyseliny mbavenOÍ, přidá se 2,5 g silikagelu (Merck) o velikosti zřn 0,05 až 0,2 mm a směs se odpaří dosucha p*i teplotě 30 °C a tlaku 0,007 kPa. Pak se prášek nonoee na vrchol sloupce, k^Lerý obsahuje 5 g si1itagelu při průměru sloupce 2,5 cm a vvýce 3 cm, soc^ec se vymývá 100 ml směsi etylacetátu, kyseliny octové a vody v objemovém poměru 3:2:2 a cdeeOrэjí sc frakce po 10 mi. Frakce

8í^· 7 se ©odpař: dosucha při teplot 3(0 ⁰C, a lakku 0,007 kPa, čímž se získá 30 mg ⁷- ^f2- ⁽²-aι^mnoc^/-tiazo^1d 1) ^-me^x^minoa c ctamito] ^-^ь^ху-³- ^{f( 5},⁶/^ri^o^^O/^⁴^-^obm^dlíc ^ty 1-1,4,l,6зtetrahdrrc-1,2,4-tbiazin-3-d1)-²-iCov0n^yl]-8yOxcз5-tia-1-aza0icdkl[4.2.0]з2з /Okteou_> ve formě sdo-isoíeru, forma E jako krémově zbarvený prášek, jehož vlastnosti v iof‘raδervonéí světle a NIM-8^plktbum jsou totožné s vlastnostmi produktu z refebenčoího příkladu 12, odstavce ba).

4-(2,2-dietoxyetyl)-5,6-dioxo-3-tioxo-1,2,4-perhydrotriazin je možno získat následujícím způsobem.

К roztoku 2,07 g sodíku v 70 tni bezvodého metanolu se postupná přidává 18,6 g 4-(2,2-dietoxyetyDtiosemikarbazidu a 13,19 g dietyloxalátu a směs ee zahřívá v dusíkové atmosféře 4 hodiny ne teplotu varu pod zpětným chladičem. Рек se směs nechá zchladnout a zředí se 300 ml vody a 150 ml etylacetátu, načež se okyselí na pH 2 ze stálého chlazení na teplotu 4 °C přidáváním koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se slije, vodná fáze se extrahuje třikrát 100 ml etylacetátu, organická fáze se promyje třikrát 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuěí se síranem sodným, zfiltruje a odpaří dosucha při teplotě 20 °C a při tlaku 2,7 kPa. Tímto způsobem se získá 22,6 g Žlutého oleje, který sestává z 4-(2,2-dietoxyetyl)-5,6-dioxo-3-tioxo-1,2,4-perhydrotriezinu.

4-(2,2-dietoxyetyl)tiosemikarbazid je možno získat následujícím způsobem:

К roztoku 94 g isotiokyanátu 2,2-dietoxyetylu ve 150 ml etanolu se přidá v průběhu 1 hodiny p*i teplotě 4 °C 27,3 ml hydrezinhydrátu. Směs se míchá jeStě 20 minut při teplotě 4 °C a pak se zfiltruje, čímž se získá 86 g výsledného produktu jako bílá pevná látka o teplotě tání 96 °C.

Referenční příklad 14

К roztoku 3,7 g 2-benzhydryloxykarboiiyl-7-£2-metoxyimino-2-(2-tritylamino-4-tÍBzolyl)Bcetamido]-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-tia-/-azabicyklof4.2.0j-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E v 70 ml bezvodého N,N-dimetylformamidu se přidá 1,5 g 4-karbemoylmetyl->,6-dioxo-3-tioxo-1,2,4-perhydrotriazinu a 0,65 ml Ν,Ν-diisopropyletylaminu* Reakční směs se zahřívá 3 hodiny v dusíkové atmosféře na teplotu 60 až 65 °C, načež se zředí 300 ml etylacetátu a promyje třikrát 100 ml destilované vody. Po usuěení síranem hořečnatým a filtraci se rozpouštědlo odpaří při tlaku 4,4 kPa při teplotě 40 °C, čímž se získá 3,1 g surového výsledného produktu.

3,7 g tohoto produktu se chromatogrefuje na sloupci silikagelu (Merck) o průměru zrn 0,04 až 0,06 mm při průměru sloupce 4 cm a výšce 30 cm, sloupec se promývá pod tlakem 40 kPa etylacetátem a odebírají se frakce o objemu 200 ml, frakce 11 až 32 se odpaří dosucha zo sníženého tlaku 4,4 kPa při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 2,7 g 2, -benzhydryloxykarbonyl-3-[(4-karbemoylmetyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-2-tiovinyl]-7-[2-metoxyimino-2-(2-tritylamino-4-tiezolyl)ecet8midoJ-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo[4.2.Ó]-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E. ' . Spektrum v infračerveném světle v (CHBr^), má charakteristické pásy při cm^-1:

450, 3 390, 3 190, 2 820, 1 780, 1 720, 1 b8>, 1 >90, 1 475, 1 4>0, 1 050, 94>, 7>>, ‘ 700.

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (3>0 MHz, CDClj, У* v ppm, J v Hz).

3,62 až 3,88 UB, J = 16, 2H, -SCHg-),

3,83 (s, 3H, =NOCH₃),

4,41 (s Široký, 2H, -CHgCONHg), >,22 (d, J = >, 1H, H v poloze 6), >,7> (dd, J = 5 až 9, 1H, H v poloze 7),

6,71 (s, 1H, H tiazolu), υ,8> ež 6,96 (AB, J = 16, -CH=CH-S-)j· /

6,94 (s, 1H, -СН(С₆Н.,)₂),

7,1> až 7, >0 (mt, 1>H, aromatické),

7.71 až 8,80 (2s, 2 x 12, -001¾).

9,>8 (d, J «9, 1H, -CONH-C7), 12,6? (s, 1H, =NH=C-OH a =N-NÍ-Cc),

- ‘ 1

O ^2,7 g ²-^íttzlh^yгylopy^yaгbor^otyЗ-f(44kkrbíшo^mlye^ryl)-^)-6-ι-diOOp1 ^ratydro-¹ ^^-triazin^-yO-^-Uovin^ -⁷-f²-tttp:^χrlmintp²-(²-trity^a8ritP-⁴-t^tθP01ylLcteaarif °]-8-pχo->-^tiв-¹-aza^íiеy^ylpf4.².^-^-o^enu ve ^form^ě t^yn-ispreru^, forma ^E se roz^puutí ve.

. 47 ml kyseliny mravenčí. Po přidání 30 ml destiopváné vody se reakční směs 30 minut . zah*ív^á ne tepotu 5° °C, ^pa^k se z^íedí ¹⁷ ml fostHované vod^y a ^- z^ltruje ^- . Filtrů se od^pp*í ^sucto za ^0,67 - ^kpa p*i ^plotě 4^{0 -} °C. ^Odpare^k se rozeta s 5⁰ ml tazvo^ho etanolu a etanol se odpaří ^- za snížen^o.-tlaku ^{4 kp}a při teplotě . 4⁰ °C. Tento postup se ještě dvakrát opaku-ue. - Odparek se smísí s 50 ml bezvodého etanolu· Nerozpustný poodl se odáděl filtrací za odsávání - . a promne se 25 ml bezvodého etanolu a ⁵⁰ ml éteru, načeš se suě^ze sníženého Haku 0,67 ^kpa ^při te^otě ²⁰ °C.^-Tímto z^sobem se zís^ ^1,3 g 7-^£2-(²aθrinp-4-^iaePo^yyl)-^r-elPtoУⁱmmioaеceaar^ifo^J-³-^⁴--^trг^aвrpylretyl-^ó^ioxo-¹ j^^ó-tetratyforo^- ,4-taiazin-3-^yУ)-²ttPviiУ^y]^--²-taí^pPЗ^y-8-pχp->-tiL-¹~

-azabi^yklof⁴.²^-²-očerni- ve form¹ tyn-^asorerh^, forma E ja^ko ^béžový ^ůšelc.

^ektaum v ⁱnfaθčevtnné.r světle v bromita ^ase^ém má ^- еhían^akea^astiе^{ké p}ás^{y p}ři cm^-1:

410, 3 - 320, 3 200, 3 100, 3 - 000, 1 770, 1 710, 1 680, 1 - 630, - 1 590, 1 380, 1 040, 945.

^protonov^é s^tanm v m^l^ární resonanci (320 DMS^{O dg} A ppm

J v Hz):

3,63 až 3,83 (AB, J = 18, 2H, -SCH,-),

3,87 (s, 32, =NOCH₃),

4,42 (s široký, 2H, -CH₂CO№I₂), >,20 -(d, J = 4, 1H,'2 v poloze 6), •5,78 (dd, J = 4 ež 9, 12, H - v poloze 7),

6,75 (s, 1H, H tiazolu),

6,90 až 7,08 (2d, J = 16, 2 x 1H, -H2=CH2S--),

7,32 (s, široký, 22, -NHg tiazolu),

7,70 (s - - - - široký, 22, -HOIM,),

9,60 (d, J = 9, 12, -HON2-H₇), =NN=C-HH ^neb^o =mi-C^H,/> 12 ^ppm.

O

4<-karíemo^ylmrtttyL-,66dfooopЗз-ipχop-,2ý4-PtrlhУftOriazin je možno získat způsobem:

^8,33 ^g 4-tto^^ykarbaro^oУmrt^yУt^aPttr^akarI⁾az^ifu fGante a bantsc! Chem. Beer ^, 9^7, 989 (¹96<4)^{J -} se uvede do s^^nze ve ²2⁰ ml nas^ycen^ého roztota am)p^ia^kh v etanolu a rea^ní směs s^e míchá 22 hodin pí teplotě 25 °C. Neroz^pustný ^po^odl se odd^í ^ltrací za odsávání, promne se dvalkrát 25 ml alkoholu a dveRná^ 20 ml eteru, po usudein se tímto způsobem zís^{ká 6,2 g} 4-^kerbaro^oymre^yytiPstri^ktr^íazi^fh o te^ot¹ t^ání ¹⁸⁸ °C.

₄ 3,88 g 4-karÍ8mp^ylmrttly2,6-dfiOppЗ-tipχpp-12,4-ptthydгpPгiazinh- se získá kondenzací 6#8 g 4-karbarppУmrt^yУtiPttrikaríazifu a 6,7 g ttyltxaУStu způsobem pod^ye publikace Ш Pesson a M. AitoiAe, B^H.. Soc. Chim. France 1 290 (1970). , ^Spektrum v i^fačČeatnyér světle v bromid toaselyšm má еhíaakteaisriе^ké pásy při cm“'^:

5>0, 3 480, 3 420, 3 270, 3 100, 2 000, 1 7Ю, 1 690, 1 670, 1 365, 1 200.

Referenční příklad 15

Roztok 4 g sodné soli 4-N,N-dimetylk8rbamoylmetyl-5,6-dioxo-3-tioxo-1,2,4-perhydrotriazinu, ve 240 ml Ν,Ν-dimetylformamidu se smísí s 0,60 ml kyseliny mravenčí a pak se směs zahřívá v dusíkové atmosféře na teplotu 60 °C. Pak se přidá 8 g 2-benzhydryloxykerbonyl-7-£*2-metoxyiinino-2-(2-trityl8mino-4-tiazolyl )acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)->-tia-1-azabicyklof⁴·2.oj-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E a pak ještě po kapkách v průběhu 10 minut roztok 2,8 ml Ν,Ν-diieopropyletylaminu ve 20 mL N,N-dimetylformamidu. Směs se míchá 2 hodiny a 20 minut při teplotě 60 °C a pak se zředí 600 ml destilované vody a směs se extrahuje dvakrát 250 ml etylacetátu. Organické extrakty se postupně promyjí 200 ml 0,1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, 200 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného, nasyceného na 50 % a 200 ml roztoku chloridu sodného, nasyceného na 50 %, načež se směs vysuší síranem hořečnatým, Pak se směs odpaří dosucha za sníženého tlaku 4 kPa při teplotě 30 °C a odparek se chromatografuje na sloupci silikagelu o průměru zrn 0,04 ež 0,06 mm při výšce sloupce 30 cm a průměru 5 cm, sloupec se vymývá při tlaku 50 kPa nejprve

2,5 litry etylacetátu a pak 1,5 litry směsi etylacetátu a metanolu v objemovém poměru 95:5. Frakce 32 až 37 po 100 ml se slijí a odpaří dosucha. Tímto způsobem se získá 2,5 g 2-benzhydryloxykarbonyl-3-/£4-(N,N-dimetylkarbamoylmetyl)->,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro. -1 ,2,4-triazin-3-ylJ-2-tiovinyl/-7-]2-metoxyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamidqJ-8-oxo-^-oxid-5-tia-1-azabicyklo [4.2.oj-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E jako žlutohnědá pevná látka.

Spektrum v infračerveném světle v (CHBr^) má charakteristické pásy při cm':

380, 3 200, 1 800, 1 725, 1 685, 1 670, 1 >90, 1 520, 1 49?, 1 450, 1 040, 945, 7>5,

740.

Roztok 2,4 g 2-benzhydryloxykarbonyl-3-Zf4-N,N-dimetylkerbamoylmetyl-5,6-dioxo-1 ,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylJ-2-tiovinyl/-7-[2-metoxyimino-2-(2-tri₄tylamino-4-tiazolyl)8cetamidoJ-8-oxo->-oxid-?-tÍB-1-azebicyklo£4.2.oJ-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E ve 48 ml metylenchloridu při teplotě -10 °C se smísí s«1,47 ml N,N-dimetylecetamidu a pak se p*idá 0,44 ml chloridu fosforitého a směs se míchá 3 hodiny při teplotě -10 °C. Reakční směs se pak zředí 100 ml metylenchloridu a vlije se do 100 ml roztůku hydrogenuhličitanu sodného, nasyceného na 50 %. Organická fáze se promyje 100 ml roztoku chloridu sodného, nasyceného ná 50 %, vysuší se síranem Hořečnatým a pak se odpaří dosucha za sníženého tlaku kPa při teplotě 30 °C. Odparek se chromatografuje na sloupci silikagelu o průměru zrn 0,04 až 0,06 mm při průměru sloupce 2,2 cm, a výšce 30 cm, sloupec se vymývá 600 ml etylacetátu a odebírají se frakce po 25 ml. Frakce 10 až 21 se slijí a odpaří dosucha. Tímto způsobem se získá 1,3 g 2- benzhydryloxykarbonyl-3-/f4-(N,N-dímetylkarbamoylmetyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triθzin-3-ylJ-2-tiovinyl/-7-£2-metoxyimino-2-(²-tritylamino-4-tiazolyl)acetвmidoJ-8-oxo->-tia-1-azabicyklΌ [4<2.o]-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E.

Spektrum v infračerveném světle (CHBr^) ná charakteristické pásy při cm':

400, 1 790, 1 730, 1 690, 1 670, 1 550, 1 520, 1 500, 1 46О, 1 0>0, 760, 740.

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (3>0 MHz, CDClj, V ррш,

J v Hz):

2,97 až 3,40 (2s, 2 χ 3H, -CON(CH₃)₂),

3,c>0 až 3,75 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-),

4,08 (s, 3H, =NOCH₃),

4,73 (s Široký, 2H, -CH₂C0N í, ), (d, J = 4, 1H, K v poloze 6), (dd, J = 4 až 9, (s, 1H, (d, J = (s, 1H, -CO CH(C₆C))₂),

1H, H v poloze 7), H v poloze 5 tiazolu), 16, 1H, -CH=CC-Ss),

5,08

5,93

6,77

6,88

6,92

7,0 až 7,6 (maaivní, 27— aromatické- -CONH- a -CH=CI-s).

7,81 (s široký, trityl -NH-),

11,25 (s široký, 1H, -N=C-CH a -N-C- triazin).

i|

O ml destioované vody se přidá k roztoku 1 ,3 n 2-btezh1dгyloxykεrbonyl~3-/Γ4-((N,N-dⁱшetyl^karbamoylшet^tl)-)-J66dioxos1¹4}^,> ^^-tr^zw^-ylj^-t^v^yl/-7-[2-metoxyiiine-S-(2-trityl8щines4-tiazolyl)8cttamidoS’8-osos--ti8-1-az8bicykls[4.2.0J -2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E v 15 m kyseliny mravenčí· ·o ksnecterΘci 98 % a reakční směs se zahřívá 45 minut na teplotu 50 °C. Po filtrsci k odstranění nerozpustného podílu se směs odpaří dosucha za sníženého tlaku 1,33 kPa p* teplotě 40 °C. Odparek se rozetře s 20 ml etanolu a pak se odppa^ za sníženého tlaku 4 kPa při teplotě 30 °C. Pevný podíl se smísí s 25 ml etanolu a roztok se postupně proxývá třikrát 5 ml etanolu a pak třikrát 10<ml opleten, načež se usuší. Tímto způsobem se získá 0,62 n 7-[2-(2-amino-4-tⁱ.tzolyl⁾22-Ite^so:^yyimino8cetamⁱ.do^] -2-^karbox^y-³-/f4-( N, N-dimetylkarbemoylmety O-5_J6-dioxo-1,2,4-triэzie-5-1lJ-2-tisvie1l/-5-ti8-1-azabicykko^4.2,0j-2-sktteu ve formě syn-isomeru, forma E.

Spektrum v infгeδevveném světle v bromidu draselném má charakkeristické pásy při cm”':

420, 3 320, 3 210, 1 780, 1 720, 1 690, 1 660, 1 530, 1 040, 945.

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci ⁽³⁵⁰ D^{MSO pp}rn,

J v Hz): . ‘

2.88

3,61

3,85

4,80

5,21

5,79

6,75

6,88

7,19

9,60

12,73· (s, 1H, -N=C-OH a -NH-C- triazin).

I lí až 3,08 (2s, 2 χ 3H, -CON(CCH₂), až 3,82 (2d, J = 18, 2H, -SC-“), · (s,· ³H, =NOCH₃), (s široký, 2H, -CHgCON ζ ), (d, J = 4, 1H, H v poloze 6), (dd, J = 4 až 9, 1H, H v poloze 7), (s, 1H, H tiazolu), až 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-), (s, Široký, 2H, -NH-), (d, J = 9, 1H, -CONH-C7), >

II

O

Sodnou sůl 4-(N,N-dd[oetylkarbamoyOmetyl)-i;>,b6ddooOoЗзtioχo-1,2,4-ptrhyddotriazieu Je možno získat · způsobem podle publikace M. Pesson a M. Ann-olne, Bull. Soc. Chim. Fr. (1970) 1 >90 působením etyloxsláti na 4r(N,N-dimeey1kerbэmoylшetel)tiosemikarbazid v metanolu . za přítomnnsti meeylátu sodíku. ~

Spektrum v infračervnném světle v bromidu draselném má chariOckeristické·pásy při cm”'

200, 1 696, 1 640, 1 580, 1 530.

Referenční příklad 16

Na teplotu 80 °G se 1 hodinu a 20 minut zahřívá roztok 18,2 g 2-benzhydryloxykarbonyl-7-f2-metoxyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)ecetamidoJ-8-oxo-5-oxid-3-(2-toáyloxyvinyl)-?-tia-1-ezabicyklo £4.2.o]-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E, 8,4 g 5,6-dioxo-4-etoxykarbamoylmetyl-3-tioxo-1,2,4-perhydrotriazinu a 3,11 g diisopropyletylaminu ve 182 ml dimetylformamidu. Směs se zchladí, zředí se 2 000 ml etylacetátu a t*ikrát 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší še síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa. Odparek se chromatografuje ne sloupci s obsahem 313 g silikagelu (Merck) o průměru zrn 0,06 až 0,2 mm při průměru sloupce 4,9 cm a výšce 31 cm, sloupec se vymývá 2 000 ml směsi cyklohexanu a etylacetátu v objemovém poměru 20:80 a pak 2 200 ml etylacetátu přičemž se odebírají frakce po 100 ml. Frakce 10 až 40 se odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa, Čímž se získá 6,15 g 2-benzhydryloxykarbony1-3-£(5,6-dioxo-4-etoxykarbonylmetyl-1 ,4,5,6-tetr3hydro-1,2,4-třiezin-3-yl)-2-tiovinylJ-7-[2-metoxyimlno-3-(2-tritylamino-4-tiezolyl)acetemid<J-8-oxo->-oxid-5-tia-1-az8bicyklof4.2.oj-2-oktenu ve formě syn-isomeru, formě E jeko žlutá pěna.

Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má charakteristické pásy při cm¹:

400, 1 795, 1 720, 1 635, 1 ?90, 1 51?, 1 49Ó, 1 445, 1 210, 1 040, 935, 750, 700.

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, CDCR, v ppm, J v Hz)i

1,28 (t, J = 7, 3H, -CRCR),

3,32 až 4,50 (2d, J = Í6, 2H,

4,02 (s, 3H, -OCR),

4,23 (q, J = 7, 2H, -O-CHgCR),

4,60 (s, 3H, >NCH₂COO-),

4,63 (d, J =4, 1H, H v poloze 6),

6,05 (dd, J = 4 ež 9, IH, H v poloze 7),

6,70 (s, IH, H tiazolu),

6,76 (d, J «Ιό, IH, -OHsCHS-),

6,95 (s, IH, -COOCH^ ),

11,>4 (s, IH, =N-NHCO- a =N-N=C-).

OH

К roztoku 6 g 2-benzhydryloxykarbonyl-3-f(5,6-dioxo-3-etoxykBrbonylnietyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-2-tiovinylJ-7-£2-metoxyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)0cetamidoJ-8-oxo-5-oxid-5-tia-1-azabicyklo[4.2.cJ -2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E a 2,27 ml dimetylacetemidu v 60 ml metylenchloridu, zchlazenému na -10 °C se přidá 1 ml chloridu fosforitého a teplota se udržuje na -10 °C,ještě 1 hodinu a 20 minut· Směs se pak zředí 750 ml etylacetátu, promyje se třikrát 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, dvakrát 100 ml nesyceného roztoku chloridu sodného a pak se odpaří dosucha při sníženém tlaku 2,7 kPa.

Odparek se chromatografuje na sloupci a obsahem 35 g silikagelu (Herek) o průměru zrn 0,06 až 0,2 mm při průměru sloupce 2,1 cm a výšce 18 cm, sloupec se vymývá 0,5 litry etylacetátu a odebírají se frakce po 30 ml. Frakce 2 ež 7 se odpaří dosucha při tlaku

2,7 kPa, čímž se získá 5,2 g 2-benzhydryloxykarbonyl-3-f(5,6-dioxo-4-etoxykarbonylmetyl4 -1,4,>,6-tetrehydro-1,2,4-třiazin-3-yl)-2-tiovinylJ -7-f2-metoxyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)асеtamido]-8-oxo-5-tia-1-azabicyklof4.2.oj-2-oktenu ve formě syn-isomeru, : forma E jako žlutá pěna.

Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má charakteristické pásy při cm¹:

400, 1 ·780, 1 720, 1 685, 1 590, 1 525, 1 490, 1 . 445, · 1 2Ю, 1 035, 940, 750, 700.

Protonové spektrum v nukleární.magnetické rtuoyryci (350 MHz, CDClj, v ppm, J v Hz):

I, 28 (t, J = 7, 3H, · -CH₂CH₃),

3.55 až 3,64· (2d, J « 18, 2H, -SC^-), 4,06 (s, 3H, . -OCH3), 4,26 (q, J = 7, 2H, -.OCřt>CH₃), 4,63 (s, 2H, >N-CH₂C(OO),

5,09 (d, J =·4, 1H, H v poloze 6), 5,94 (dd, J = 4 až 9, ' 1H, 9 v poloze 7),

6.72 (s, 1H, H tiazolu),

6,75 (d, J = 116, 1H, -CH=CCH-), ‘6,94 (s, 1H, -COOCH< ),

II. 05 (s, 1H, cN-NHCO- a cN-NN .

I OH

Na teplotu 50 °C se 15 minut zahřívá roztok 5 g 2-benzhyddylo?xkaabooyl--3f(>,6-dioxo-4-etoxykarbonylmeeyl-1,4,5,6-teteatydťo-1,2,4-triazin-3-dl)-2-tiovindl]-7-£2-meeo5^xdminn-2-(2--rit^d1amino-4-tÍ8zol^dl)acteami^do^J-8-oxo-^—-tia-1-eza^bic^dklo(4.².ol -²-oktenu ve formě sdn-isomeru, forma E ve 100 nl kyseliny mravenčí o koncentraci 98 % a 30 ml destilované vody. Směs se . zchladí, zředí se 70 ml vody, zfiltruje a filtrát se odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa. Odparek se smísí s třikrát 50 ml etanolu a pokaždé se roztok odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa 8 získaná·pevná látka se pak uvede v suspenzi v 50 ml etanolu’při teplotě varu pod zpětným chladičem, roztok se zchladí, zfiltruje a odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa. Tímto způsobem se získá 1,9 g 7-£2-(2-amini-4-tiazodyl)-2-ntOoyyimtnoθceaθmtdiJ-2-kθrOoxy-3-£(5*6-diiXi-4-etixykarOinylmetyd-1 ,4,5,6-te^ira^l^ydro-l ,·2,4-traθZtn-Š-yd)22ttivtnyyJJ--iOXi-5-ta)-1-θzaOiedkli£4.2.0|-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E jako žlutá pevný látka.

S^pektnm v infračerenném světle v taomidu ^aselném mé· charak^ris^c^ pásy při. cm^- :

340, 3 220, 3 130, 1 780, 1 725, 1 690, · 1 590, · 1 530, 1 040, 945.

Protonové spektrum v nrikdeární maa-intické resonanci (350 MHz, DMSO dg, βΓ v ppm, J v · Hz):

1,22 (ť, J = 7, 3H, C^-CHg-),

3,60 až· 3,85 (2d, J = 18, 2H, · -SCH^-,

3,85 (a, 3H, -OCH₃),

4.15 (q, J = 7, 2H, -OCH2-CH3),

4,66 (s, 2H, ^H-CHgCCO),

5,18 (d, J c 4, 1H H v poloze o),

5,77 (dd, J c 4 až 9, 1H, H v poloze 7),

6.72 (s, 1H, H tiazolu),

6,87 (d, J c · 16 1H, -С^С^}, 7,08 (a, j с и. 1H, -chccchs-,

7.15 (s široký, 2H, -NH,), .

9,58 · (d, · J с 9, 1H, -COJNH-, 12,80 (s, 1H.. cNNHÍO-· a CMhO).

5,6-dtoxi-44-toэχУkrbooylmetyldЗ-3iioo-1,2,44-ρnhydroirbazit- je možno získat následujícím způsobem:

К suspenzi 24,4 g etylhydrazinoxalátu ve 185 ml bezvodého etanolu se přidá v průběhu 5 minut při teplotě 25 °C roztok etylisotiokyanacetátu ve 185 ml bezvodého etanolu. Směs se změní v roztok, načež se znovu vytvoří bílá sraženina. Směs se míchá 20 hodin ze stálého míchání v dusíkové atmosféře a pak se v průběhu 15 minut přidá roztok připravený z 8,5 g sodíku ve 185 ml etanolu a směs se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem na 4 hodiny. Získá se hnědočervená suspenze, kterji se odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPo a odparek se rozpustí přidáním 100 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 4 % a 2 000 ml etylocetátu. Nerozpustný podíl se oddělí filtrací a organická fáze se promyje čtyřikrát 250 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa.

Tímto způsobem se získá 43 g hnědočerveného pryžovitého produktu, který se rozpustí ve 300 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného· Získaný hnědý roztok se promyje třikrát 100 ml isopropyleteru a upraví se na pH 1 kyselinou chlorovodíkovou o koncentraci 1 N_; načež se extrahuje 500 ml etylacetátu. Organická fáze se promyje dvakrát 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnetým, zfiltruje za přítomnosti aktivního uhlí a odpaří dosucha za sníženého tlaku

2.7 kPa. Tímto způsobem se získá 9,5 g >,6-dioxo-4-etoxykarbonylmetyl-3-tioxo-1,2,4-perhydrotriazinu ve formě hnědé pevné látky.

Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném máscharakteristické pásy při cm“¹ :

500 až 2 800, 1 740, 1 700, 1 645, 1 380, 1 235, 1 200.

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (80 MHz, DMSO dg, (ť v ppm,

J v Hz):

1,38 (t, J = 7, 3H, -CH₂CH₃),

4,30 (q. J = 7, 2H, -CH₂CH₃), 5,03 (s, 2H, ,>И-СН₂СО-), 12,50 (s, 1H, -NHCO-).

Etylisotiokyenacetát je možno získat způsobem podle publikace D. Hoppe a R. Follmann, Chem. Ber. 109, 3 047 (1976).

Referenční příklad 17

Při teplotě 60 °C se míchá 3 hodiny v dusíkové atmosféře směs 10,04 g 2-benzhydryloxykarbonyl-7-j2-metoxyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamidoJ-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-tia-1-azebicyklof4.3.o]-2- oktanu ve formě syn-isomeru, forma E, 200 ml dimetylformemidu, 2,22 g 4-allyl-5,6-dioxo-3-tioxo-1,2,4-perhydrotriazinu a 2,1 ml Ν,Ν-diisopropyletylaminu. Směs se zředí 600 ml etylacetátu, promyje se dvakrát 200 ml vody a dvakrát 100 ml vody, nasycené chloridem sodným na 50 %, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří dosucha při teplotě 20 °C ze sníženého tlaku 2,7 kPa. Odparek se smísí s 50 ml metylenchloridu, přidá se 20 g silikagelu (Merck) o velikosti zrn 0,05 až 0,2 mm a směs se odpaří dosucha p*i teplotě 20 °C a tlaku 2,7 kPa. Získaný prášek se uloží na vrchol sloupce s obsahem 200 g silikagelu (Merck) o průměru zrn 0,05 až 0,2 mm,^průměr sloupce je 6,1 cm. Sloupec se vymývá směsí cyklohexanu a etylacetátu, užijí se 2 litry směsi v objemovém poměru 20:80, 1 litr směsi o objemovém poměru 10:90 a pak se sloupec vymývá ještě 2 litry čistého etylacetátu, přičemž se odebírají frakce o objemu 120 ml. Frakce 8 až 28 se odpa*í dosucha při teplotě 20 °C a tlaku 2,7 kFa. Tímto způsobem se získá

3.7 g 3-f(4-allyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-2-tiovinylJ-2-benzhydryloxykarbonyl-7-[2-metoxýimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamidoJ-8-oxo-5-oxid-5-tÍB-1-8zabicyklo^£4.2.0]-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E jako oranžová pěna.

Spektrum v infračerveném světle v (CHBr₃) má charakteristické pásy při cm“¹:

380, 1 800, 1 720, 1 670, 1 515, 1 045, 940.

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, DMSO d^, (Г v ppm, J v Hz):

3,60	až 4,29	(2d, J = 18, 2H, -SCH2-)',
3,85	(s, 3H,	-OCH-j),
4,45	(d, J =	5, 2H, >NCH2-),
5,05	(d, J =	4, IH, H v poloze 6),
5»17	až 5,27	(mt, 2H, *CH2),
5,78	až 5,92	(2 mt, 2H, H v poloze 7 a
6,78	(s, 1H,	H tiazolu),
6,95	(d, J =	16, IH, -CH=CHS-),
6,97	(8, 1H,	-COOCH^ ),
7,09	(d, J =	16, IH, =CHS-),
8,78	(s, IH,	-NHC(C6H5)3),
9,04	(d, J *	9, IH, -CONH-),

12,62 (з, IH, =N-NH-CO- a =N-N=C-).

O

Ke směsi 2,34 g 3-/£4-(3-allýl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-i,2,4-triazin-3-yl]-2-tiovinyl/-2-benzhydryloxykarbonyl-7- f2-metoxyimino-2-(2-tritylamino-1,3-tiazol-4-yl)acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-1-azabicyklof4.2.o]-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E 8 0,85 ml dimetylacetamidu ve 23 ml metylenchloridu, zchlazené na -10 °C se v průběhu 30 minut při teplotě -10 °C přidá 0,40 ml chloridu fosforitého za stálého míchání. Směs se vlije do 250 ml etylacetátu, promyje se 50 ml vody, 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, roztok se vysuěí síranem sodným, zfiltruje a odpaří dosucha při teplotě 30 °C a tlaku

2,7 kPa. Odparek se rozpustí v 10 ml metylenchloridu a fixuje se na 30 g silikagelu (Merck) o průměru zrn 0,05 až 0,2 mm a vloží se na vrchol sloupce s obsahem 30 g téhož silikagelu při průměru sloupce t,4 cm. Sloupec se vymývá 500 ml smýsi cyklohexanu a etylacetátu v objemovém poměru 20:80 a odebírají se frakce o objemu 60 ml· Frakce 2 až 4 se odpaří dosucha při teplotě 20 °C za sníženého tlaku 2,7 kPa. Tímto způsobem se získá 1 »34 g 3-/t*4-(3-allyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylJ-2-tiovinyl/-2-benzhydryloxykarbonyl-7-f2-metoxyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamidoJ-8-oxo-5-tia-1-aaabicyklof4.2. oj-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E jako žlutá pěna.

Spektrum v infračerveném světle v (CHBr^) má charakteristické pásy při cm¹:

380, 1 780, 1 720, 1 680, 1 515, 1 490, 1 445, 1 040, 940, 750, 735.

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, CDClp (Лv ppm, J v Hz):

3,57	až 3,66	(2d, J = 18, 2H, -SCH2-),
4,03	(·, 3H,	-och3),
4,52	(d, J =	4, 2Н, >NCH2-),
5,09	(d, J =	4, 1Н, H v poloze 6),
5,26	až 5,38	(2d, 2H, =CH2),
5,78	až 5,88	(mt, IH, -CH=CH2),
5,92	(dd, J » 4 až 9, 1H, H v poloze 7
6,74	IH,	H tiazolu),
6,86	(d, J =	16, -CH=CHS-),
6,96	(s, IH,	-COOCH^ ),
¢,05	(d, J =	9, IH, -CONH-),
11,68 (s, IH,	, =NNHCO- a -N-N-C-).

OH

Rozpustí se 1,34 g 3-/[4-(3-allyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2_>4-třiazin-3-ylJ-2-tiovinyl/-2-benzhydryloxykarbonyl-7-[2-metoxyimino-2-(2-tritylaisino-4-tiazolyl)acetaaido]-8-OXO-5-tia-1-azabicyklo[4.2.o]-2-okténu, ve formě syn-isomeru, forma Б va 13 ml tyseliny mravenčí, přidá se 6,5 ml vody a směs ee zahřívá za stálého míchání 30 minut na teplotu 50 °C. Po zchlazení se směs zfiltruje a roztok ae odpaří dosucha při teplotě 30 °C za sníženého tlaku 0,006 kPa· Odparek ae amísí a 50 ml etanolu, rozpouštědlo ae odpaří 2a aníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C a celý postup se ještě třikrát opakuje. Odparek ae amíaí se 100 ml etanolu .při teplotě varu pod zpětným chladičem, malý nerozpustný podíl ae oddělí filtrací, filtrát se zahustí na objem 50 ml při teplotě 30 °C za sníženého tlaku 2,7 kPa a pak se zchladí v průběhu 1 hodiny na teplo tú 4 °C. Po filtraci a usušení sraženiny so tímto způsobem získá 0,37 g 3-/f4-(3-allyl)-5,6-dioxo-1,4^5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylJ-2-tiovinyl/-7- [2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxyiminoacetamido] -2-karboxy-8-oxo-5-tia-1-asabicyklo[4.2. o]-2-oktenu ve formě syn-isomerů, forma В jako žlutý prášek·

Spektrum v infračerveném světlo v bromidu draselném má charakteristické páey při cm“':

600, 2 300, 1 775, 1 710, 1 680, 1 535, 1 040, 945.

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, DMSO d^, (f v ppm, J v Hz):

3,63 až 3,80 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-),

3,88 (s, 3H, -0CH₃)_t

4,48 (d, J = 4, 2H, >HCH₂-),

5,19 až 5,27 (mt, 3H, »CH₂ a H v poloze 6),

5.74 až 5,92 (mt, 2H, -Ca=CH₂ a H v poloze 7),

6.74 (s, 1H, H tiazolu),

6,91 (d, J ³ 16, 1H, -CIJ=CHS-),

7,09 (d, J ³ 16, 1H, =CHS-),

7,18 (s, -NH|),

9,60 (d, J = 9, 1H, -CONH-),

12,61 (3,

1H, =N-NHCO- a »N-№C-).

OH

4-allyl-5,6-dioxo-3-tioxo-1,2,4-pertydrotriazin jo možno získat způsobem, popsaným v belgickém patentovém spisu č. 830 455·

Referenční příklad 18

Na teplotu 60 °C so v dusíkové atmosféře po dobu 3 hodiny zahřívá směs 5,02 g 2-benza hydryloxykarbonyl-7-f2-metoxyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-tia-1-azabicyklof4.2.oJ-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E, 93 ml dimetylformamidu, 1,5 g 4-(2,2-diiietyl-4->dioxolaMoylmotyl)-5,6-dioxo-3-tioxo-1,2,4▼perhydrotřiazinu a 1,05 ml N,N-d i isopropyl# tyl aminu· Směs so zředí 200 ml etylacetátu, promyje se čtyřikrát 200 ml vody, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří dosucha při teplotě 30 °C a tlaku 2,7 kPa· Odparek se fixuje na 10 g silikagelu (Morek) o průměru zrn 0,06 áž 0,2 mm a získaný prášek se uloží na vrchol sloupce s obsahem 100 g téhož silikagelu při. průměru sloupce 2,5 cm a výšce 40 сц. Sloupec se vymývá 1,3 litry etylacetátu a odebírají se frakce po 60 ml· Frakce 6 až 20 se odpaří dosucha při teplotě 20 a tlaku 2,7 kPa, čímž se získá 2,48 g 2-benzhydryloxykarbonyl-3-/(4-(2,2-dimetyl-4-dioxolanylmetyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-2-ylJ-2-tiov*inyl/-7-f2-metoxyimino-2-( 2- tritylamino-4-tiazolyl) асе táni do] -8-oxo-5-oxid-5- tia-1 -azabicyklo f4v2. oj-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma £ jako Žlutá pěna·

Spektrum v milk.edrní aagn.tlcké resonanci (350 , Шг, CTCl^, (Τ' v ppn, ^J v Hz):

I, 32 až - 1,43 .(2s, 6H, -C(CH₃)₂), . 3,34 až 4,05 (2d, J = 18, 2H, .-S0H₂n-,

O.

3,74 (t, J .« 6·} 2H, -CH₂O),

3.84 (·, 3H, =NOCH₃),

3.95 (t, J «6, 2H, >N-CH2-), ·

4,38 (q, J - 6, 1H, >CH-(O),

4,65 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6), 6,06 (dd, J . > 4 až 9, 1H, H v poloze 7), 6,71 (s, 1H, H tiazolu),

6.84 (d, J = 16, 1H, -CH=CHSs-,

6.96 (s, 1H, -HOO0H< . ),

II, 60 (s, 1H, . =H-NJHHO-.

Při teplotě -10 °C st ' v průběhu 40 minut k roztoku 2,48 n 2-benzhydryloxykarbonnl-3-/ ^-(2, •-dimetyM-dioxolenl-ne tyl)-^- ,6-dioxoo1,4,5,6-te 44^-riazin-3-yl]^-tiovi^l/-⁷- [2-mβ^tox^o1ilin--2-(⁽--rit¹lamin--4-tⁱazolyl)ccetадⁱⁱo^j -e-oxoo^-x^-^tia-l-azabicyklof4.2.q]-2-oktenu ve formě s^n-isomeru, forma E ^- ve ^2,9 ml metylenchLoridu a 0,85 mL dimetylacetsmidu přidá 0,4 mL chloridu fosforitého. Směs se vlije do 250 ml etylacetátu, postupně se promuje 200 ml nasyceného vodného roztoku hldrogentuhiěitE—u sodného, dvakrát 100 ml vody a 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší ' se ' sírinem sodným, zfiltruje a odphří dosucha při teplotě 20 °C a tlaku 2,7 kPa· Odpsarek se smísí s 20 ml metylenchloгiiu_> přidá se 10 g siHkanelu (Měrek) o průměru zrn 0,06 až 0,2 mm, směs se odpaří dosucha při teplotě 20 °C a - tlaku 2,7 kPa a uloží se na vrchol sloupce s obsahem 40 n téhož siHkanelu při průměru sloupce 1,5 cm a výšce 15 cm. Sloupec se vymývá 500 ml meeyle-clh.-r1iu a se - frakce po 60 ml· Frakce 2 až ae slijí, odphř dosucha při teplotě 20 °C a tlaku 2,7 kPa, čímž se získá 1,4 n 2-benzh1d:^,r1oэo'1krtiмy-1l-3|44(2,2-iimett1-4-dioxolalιnУ.meey1L-^-,6-iiooo-1,4-,.5,ζ^ο^ι^ι?™-1,²,⁴-triazi--·--¹lJ-2-^i-ov^-l^yL14'-7-[^mιtβ-OJ¹imi-o-2-( ^^1^1 am 1^--44118 ζο^1⁾β^ΊΒΗάο°-⁸-ooo-5-tiι-*1-azabicyllo[4·2·0]22-okte-u ve formě syn-isomeru, forma E jako žlutá pěna·

Na 50 °C se 30 minut zahřívá směs 1,4 - n 2-benzih1ir1⁰oo1k¢arb---3-3-⁴442,2-iimetyl-⁴-ⁱiooola-^ylme^ty¹⁾ -5, б-^ooo-^1,4,5, č-tetrah^ro-1, ^^IíIiz¹—-3-у1]-²-1¹от1—y./-7- ^[24mett-olaino---(²-tritylamin--⁴44taaoOyl)acGtamiii0--4--)oo-454ia-14aiabiclklo[Ч · 2· o] -2-okte-u ve - formě syn-isomeru, forma E, 13 ml kyseliny mravenčí a 6,5 ml vody. Směs se zchladí -a .20 °0, zfiltruje a odphří dosucha za sníženého tlaku 0,007 kPa při teplotě 30 °0. Odparek se smísí se 100 ml eta-olu, rozpouštědlo se odphř při teplotě 20 °C a tlaku 2,7 kPa a postup se jeětě dvakrát opaluje. Získaná žlutá - pevná látka, se rozpustí ve 100 ml vroucího etanolu, směs se zfiltiuje, filtrát se odpaří na objem 50 ml při teplotě 20 °H a tlaku 2,7 kPa, znovu se zfiltiuje, pevný poddl . se pr-mrje 20 - ml diety!eteru a usuší. Tímto způsobem, se získá 0,49 n 7-[2-(2-mi-o-4-tiazolyl-22-me-OJ1rimi--ace^tamido_J-3-kkabo^—o-3-/f⁴4-²,3-^ilhydro^o1propyl⁾45,6-ii-oo-1,4,5^,6-^tetr8^h1iro-1,²,⁴-triaii--^--1ť¹22-^i-ov^-l¹Ll--^4—oxo-^--ia--^|-aaabiC^1ll-[⁴·².^-] -²-o^ktenu ve formě syn-isomeru, forma E·

NM—pektrum že produkt obsahuje přibližně 25 . % esteru kyseliny mravenčí a alk-h-l-vou skupinu· . ' · Spe^ktrum v Infračerveném světle v bromidu toaselném má chtarlrttel.stlc^ pásy při cm^-':

450' až 2 200, 1 770, 1 710, 1 680, 1 590, 1 530, 1 045, 945·

Prot-vé spettrum v nukleární magnnHcW resonanci ⁽3⁵⁰ Míz, ВМЭД dg ⁺ D^» ^ď 7 p^Pm, J v HO:

Diol:

3,87 (а» 3H, =NOCH₃)_t

5,20 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6),

5,75 (d, J « 4, H v poloze 7),

6.74 (s, 1H, H tiazolu),

6,95 až 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-),

Ester kyseliny mravenčí:

3,87 (s, 3H, =NOCH₃),

5,18 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6),

5.75 (d, J = 4, 1H, H v poloze 7),

6,74 (s, 1H, H v tiazolu),

6,93 až 7,08 (2d, J = 16, 2H, -CH=CHS-),

8,22 (s, 1H, -HCOO-).

4-(2,2-dimetyl-4-dioxolanylmetyl)-5,6-dioxo-3-tioxo-1,2,4-perhydrotriazin je možno získat následujícím způsobem:

Připraví se roztok 1,12 g sodíku v 50 ml bezvodého metanolu v dusíkové atmosféře se za stálého míchání při teplotě 25 °C přidá 10 g 4-(2,2-dimetyl-4-dioxolanylmetyl)tiosemikarbazidu a pak se po kapkách v průběhu 10 minut jeětě 6,6 ml dietyloxalátu, načež se směs zahřívá 2 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem· Pak se směs nechá zchladnout na teplotu 20 °C, zředí ее 1 litrem dietyleteru, zfiltruje a po usušení se získá 3,7 g bílé pevné látky· Tento produkt se smísí s 200 ml metylenchloridu a za stálého míchání se přidá 10 ml kyseliny chlorovodíkové o. koncentraci 1 N. Po slití se směs promyje dvakrát 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří dosucha při teplotě 20 °C za sníženého tlaku 2,7 kPa. Získaná olejovitá kapalina se smísí s 50 ml metylenchloridu, směs se nechá krystalizovat při teplotě 4 °C po dobu 3 hodiny, po filtraci a usušení se tímto způsobem získá 1,5 g 4-(2,2-dimetyl-4-dioxolanylnietyl)-5,6-dioxo-3-tioxo-í,2,4-perhydrotriazinu ve formě bílých krystlů.

,,ζ I

Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má charakteristické pásy při cm“':

600 až 3 100, 1 680, 1 575, 1 535, 1 210, 1 060.

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (80 MHz, DMSO d^, cT v ppm, J v Hz):

1,30 až 1,42 (2s, 6H, >C<CH₃)₂),

3,95 Xs, 2H, -CH₂O-),

4,50 (m, 3H,

4-(2,2-dimetyl-4-dioxolanylmatyl)tiosemikarbazid je možno získat následujícím způsobem:

Na teplotu varu pod zpětným chladičem se 2,5 hodiny zahřívá směs 23,6 g N-(2,2-dimetyl-4-dioxolanylmetyl)metylditiokarbamát, připravený způsobem podle US patentového spisu δ. 4 064.242, 500 ml etanolu (absolutní) a 5,6 g hydrazinhydrátu. Směs se odpaří dosucha při teplotě 20 °C a tlaku 2,7 kPa a pak ee smísí se 100 ml dietyletéru. Po filtraci a usušení se tímto Způsobem získá 15,2 g 4-(2,2-dimetyl-4-dioxoalnylmetyl)tiosemikarbazidu ve formě pevné látky krémové barvy o teplotě tání 145 °C.

Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má charakteristické pásy při cm“':

340, 3 200, 1 630, 1 555, 1 510, 1 380, 1 370, 1 240, 1 210, 1 060.

Protonové spíktrum v nukleární magnetické resonanci (60 MHz, CDClj, <Tv ppm, J v Hz):

1,36 až 1,48 (2s, 6H, >C(CH₃)₂),

3,72 (dd, J 3 5 až 6, 2H, -CHgN-),

	3,90 (8, 2H, -NHj), . 4,10 (dd, J = 6 7, 2H, -CH2O-), 4,38 (η, 1H, >CHO-), 7,78 (t, J « 5, 1H, -СН21Щ-), 7,98 (β, 1H, -NH-N-).
Referenční příklad	19

Roztok 0,56 g 7-[2-(2-aminó-4-tiazolyl)-2-metoxyiminoacetamidoJ-2-karboxy-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-tia-1-azabicyklo[4.2.oJ-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E a 0,31 g sodné soli 5,6-dÍoxo-4-(2-hydroj^yetyi)-3-tioxo-l ,2,4-perhydrotriazinu v 10 ml Ν,Ν-dimetylformamidu se 4 hodiny zahřívá na teplotu 30 až 60 Reakční směs se zchladí a zředí 150 ml etyleieru, sraženina se oddálí a na filtru se promyje dvakrát 25 ml eteru a usuší. Tímto způsobem se získá 0,6 g 7-[2-(2-amino-4-tiazályl)-2-metoxyiminoacetamidoJ-2-karboxy-3-/f5,6-dioxo-4-(2-hydroxyetyl)-!,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylJ-2-tiovinyl/-8-oxo-5-tia-1-azabicyklof4.2.oJ-2-ok,tenu ve formě syn-isomeru, forma E jako inertní prášek béžové barvy.

Rf 3 o,42 při chromatografií na silikagelu při použití směsi etylacetátu, kyseliny octové a vody v objemovém poměru 60:30:20.

Produkt je možno čistit následujícím způsobem. Produkt se rozpustí v 50 ml zředěného roztoku hydroxidu sodného α pH 6 a roztok se upraví na pH 5 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, malý nerozpustný podíl se odfiltruje a získaný roztok se chromátografuje na sloupci pryskyřice XAD-2 při průměru slompce 2,4 cm, sloupec se postupně vymývá 1 litrem destilované vody a pak 1 litrem směsi vody a etanolu v objemovém poměru 95:5. Po odpaření za sníženého tlaku 0,7 kPa při teplotě 30 °C a usušení se tímto způsobem získá 0,2 g 7- [2- (2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxyiminoacetamidoJ-3-karboxy-3-/ [5,6-dioxo-4- (2-hydroxyetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylJ -2-tiovinyl/-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo[4.2. oj-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E jako světle žluté krystaly.

/

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, DMSO dg, ďv ppm, J v Hz):

3,60 (t, J » 5, 2H, ^N-CH₂-Cji₂OH),

3.64 (s, 3H, =NOCH₃),

3,92 (t, J 3 5, 2H, >N-CH₂CH₂0H),

5,10 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6),

5.65 (dd, J = 4až 9, ιη, H v poloze 7), 6,39 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-),

6,73 (β, 1H, H v poloze 5 tiazolu),

7,17 (a široký, 2H, -NHg), 7,37 (d, J « 16, 1H, -CH=CH-S-),

9,54 (d, J 3 9, ж, -CONH-C₇).

Rozpustí se 0,13 g 7-£2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxyiminoacetamidq]-2-karboxy-3-/f5,6-dioxo-4-(2-hydroxyotyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylJ-2-tiovinyl/-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0j-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E ve 1 ml.N/100 roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Roztok se zchladí na teplotu -80 °C a lyofilizuje se. Tímto způsobem se získá 0,145 g sodné seli 7-f2-(2-amino-1,3-tiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetamidoJ-2-karboxy-3-/[5,6-dioxo-4-(2-hydroxyetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-tioviny 1/-8-OXO-5-tia-1-azabicyklo [4.2.oJ-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E jako bílý lyofilizát.

Rf = 0,28 při chromatografii na silikagelu při použití směsi etylacetátu* kyseliny octové a vody v objemovém poměru 60:20:20«

Protonové spektrum v nukleární resonanci (350 MHz, DMSO dg* ťv ppm, J v Hz):

3,50 (AB nerozděléné, 2H, -SCHg-),

3.60 (t, J = 6, 2H, >nch₂ch₂oh),

3,91 (t, J » 6, 2H, >N-CH₂Cg₂OH),

3,87 U, 3H, =NOCH₃),

5,07 (d* J = 4, 1H, H v poloze 6),

5.60 (dd, J = 4 až 9, 1H, H v poloze 7),

6,31 (dd, J « 16, 1H, -CH=CH-S-),

6,71 (β, 1H, Hv poloze 5 tiazolu),

7,17 (a Široký, 2H, -NHg),

7,36 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-),

9,54 (d, J = 9, 1H, -СО1Щ-).

5,6-dioxo-4-(2-hydroxyetyl)-3-tioxo-1,2,4-perhydrotriazin je možno získat modifikací metody, popsané v publikaci M. Pessoa a M. Antoine, Bull. Soc. Chim. France 1 590 (1970) následujícím způsobem:

К roztoku metylátu sodného, připraveného z 0,85 g sodíku ve 37 ml metanolu se přidá g 4-(hydroxyetyl)tiosemikarbazidu a 5,5 ml etyloxalátu a směs se zahřívá 3 hodiny na teplotu varu pod zpětnýmlichladičem. Po zchlazení se sraženina oddělí filtrací a promyje se dvakrát 5 ml metanolu. Tímto způsobem se získá surová sodná sůl, která se smísí s 25 ml destilované vody. Roztok ee zfiltruje a okyselí na pH 2 přidáváním kyseliny chlorovodíkové o koncentraci IN. Sraženina ee oddělí filtrací, promyje se vodou a usuší na vzduchu. Tímto způsobem se získá 2,4 g 5,6-dioxo-4-(2-hydroxyetoxyetyl)-3-tioxo-1,2,4-perhydrotriazinu ě teplotě tání 230 °C.

Sodnou sůl je možno získat tak, že se působí na 4,73 g 5,6-dioxo-3-£2-hydroxyetyl)-3-tioxo-1,2,4-perhydrotriazinu v bezvodém metanolu 2-etylhexanoátem sodným. Tímto způsobem se získá 4,7 g sodné soli.

Spektrum v Infračerveném světle v bromidu draselném má charakteirstické pásy při cm*¹ s

420, 3 200, 3 070, 1 655, 1 575, 1 560,’ 1 395, 1 205, 1 080, 1 045* 835.

4-(2-hydroxyetyl)tiosemikarbazid je možno získat způsobem, popsaným v publikaci

X. Kazarov а I. Y. Potovskii, Doklady Acad-Nauk. SSSR, 134, 824 (1960).

7- f2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxyiminoacetamidoJ-2-karboxy4-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-tia-1-azabicyklo[4.2.oJ-2-okten ve formě syn-isomeru, formu E je možno získat následujícím způsobem:

Na teplotu 50 °C se 30 minut zahřívá roztok 5,93 g 2-benzhydryloxykarbonyl-7-(2-metoxyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamldoJ-8-oxo-3-(2-tosylo±yvinyl)-5-tia-1-azabicyklo [4.2.oJ-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E ve směsi 80 ml čisté kyseliny mravenčí a 25 ml vody. Směs se zchladí na teplotu 20 °C, zfiltruje a odpaří dosucha při teplotě 30 °C a tlaku 2,7 kPa. Pak se odparek smísí se 150 ml acetonu, rozpouštědlo se odpaří při teplotě 20 °C a tlaku 2,7 kPa a postup se ještě dvakrát opakuje. Výsledný odparek se smísí se 75 ml eteru a zfiltruje. Tímto způsobem se získá 3,4 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxyiminoacetamidoJ-2-karboxy-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-tia-1-azabicyklo^£4*2.oJ-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E jako Žlutý prášek.

244-405

Referenční příklad 20

Při teplotě 60 - °C se 3 hodiny míchá v dusíkové atmosféře směs 10,04 g 2-benzhydryloxy^karbonⁿl-77f2-neto°yiminon2-22-trity^lamino-4-tiazo^lyl) acetamidoJ-8-oxo-5-oxidd3-(2-tosyloxy vinyl)-5-t^aa-1a_aza ^bic^iklo^[4.2.^o]-2-o^ktenu ve ^foraé syn-isomeru, forma E, ²⁰⁰ ml dimetylformamidu, 2,76 g 4-(2-acetamidoetyl)-5,6-dioxo-3-tioxo-1,2,4-perhidrotriazinu ve 2,1 ml diisopropyletyleminu. Zchlazená směs se zředí - 800 ml etylacetátu, organická .

fáze se pro^je 1,2 litry vody, vysuSí se síranem sodným, zfiltruje a odpeaří ' dosucha za sníženého ttaku ^2,7 kPa při teplotě- 20 ^- °C. Odparek se rozetře se ¹50 ml eteru, ^r^p^⁰^ picm se oddWÍ ^filtrací, čímž se ^po usušení zís^ká 9,5 g ^1)-5, ódttoao^-1,4,5,6^ototrayy^oro-1⁽2,4-ⁱriзzin-^l)·yl²-2-tiovⁱnyl/b^t-bθnil^ordrylol^k-arboⁿⁱl-⁷-²2-mttoэχⁱInino-2-(^-2tritylfmino-4-tⁱazolyl⁾acttafflido^q-⁸·oxoo5-ooido55tⁱ--¹-azabic^lklo ^[4.2.θ]^-o^enu ve fotm^ě s^-ísoio^, ^otma E jako jasn^ě hnědá ^pevná látka.

Spe^kortm v ^faačeveeném světle v CHEBtj má chOTaktefis^cké ^pásy při cm“¹:

370, 1 795, . 1 '710, 1 680, 1 - 520, 1 495, 1 445, . 750, 735.

Pro^nové spektruum v nukleární me^e^cW.- resonanci (350 DMS^{0 dg}, ^ppm,

J v Hz):

1,75 (s, 3H, -COCH3),

3,65 až 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-),

3,86 (s, 3H, -OCR),

3^,88 (^ 2H, > ICR-b

5,26 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6),

5.78 (dd, J 4 až 9, 1H, H v poloze 7), 6,73- (s, 1H, H tiazolu),

6,92 - (d, J= 16, 1H, -CH=CHHs) ,

6,95 (s, 1H, -COOCh),

7,0 (d, J - = 16, 1H, «CJHS-,

7.78 (t, J = 6, -IHiCOCR),

8,81 (s, 1H, -NHC(C₆H₅)3),

9.60 (d, J = 9, 1H, -CO№í-),

12.60 (s, 1H, =N-NHCO- a =N-N=C-).

OH ^K roztoku ^9,03 g 3-/f⁴-⁽2kactta^m.^doo^tУ^l)-5,6-^dioχoo1¹4>5,6-tttrk)^hУ^oto1¹Зl44trikzie-3-^^J-2ot^ooi^eyyl²-^b-benzlyp^oryloχy^tkr^boo^el-7-[²-me^to^oχiilinie^o)⁽2- ²ritylknineo⁴4t^oazo^0yl⁾kcetk^m<:ⁱo_⁰-8-ooo-5-ooido5-tikⁱ1-aka^kbi^cktl^0f.2.o]-²-o^ttteu ve ^foraft syn-isomeru, forma E v 85 ml metyltncCh.oridu se - přidá 3,5 mi ΟΙτ®^-^²-!^ a 1,49 ml chloridu fosforitého. ^Směs se míchá 2 ho^din^y při 'eplotě -¹⁰ °C, pak se zředí 5°0 ml me^tyltnc^clori^du^, promyje se 250 ml vodného roztoku hldrog6tnhliδitknu sodného, nasyceného na' 50. % a 250 ml . nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a . odpeaí dosucha za an^e^ho 'lato ^{2,7 kp}a při 'eplo^ ²⁰ °C. Pevný po^o01 se rozpust ve směsi me^tyltec^ch.or^idu a metanolu v poměru ¹20^20:⁸° a roztok se CtaιřOйlto^oret^auS<^j na sloupci siltkagtls - (Marek) o průměru zrn 0,04 až 0,06 mm při .průměru sloupce 4 cm. Sloupec se vymývá 1,5 litry směsi e0vlkct0áts a metanolu v objemovém poměru 95:5 při tlaku 40 - kPa, odde^aí se frakce po 125 .ml· Frakce 6 až 10 se odpeaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při 'eplo^ ²⁰ °C· Tímto způsobem se získá 3^,33 ^g 3-/^-²2kacttanⁱ⁰oetyl)-5,6-⁰íoxo-¹,⁴,5^,6^е^аЬ^гю-^1, ^^^8^-3-^1^--2i^oiceⁱny²/b2-^eenl^^drly^oov^kkarbony]] -7- |⁽²-lt²oχ^vilieo-²-' ²k^trit^klln^enok⁴-^iazoo^iyl)ctt^kmi^0o] -8-oxo-5-^ola-¹ -azabic^lo [4 ·².^o|-²-o^kttes ve ^f ormě syn-isomeru, forma E jako béžová pevná látka.

^ek^um v ⁱefraδereenél světle' ^(CHBr³) má dtaaraakOHr.stické pás^y při cm“¹:

380, 1 785, 1 710, 1 680, 1 520, 1 495, 1 445, 755, 740.

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, DMSO dg, tf' v ppm, J v Hz)s

1.75 (s, 3H, -C0CH₃),

3,32 (mt, 2H, -qyfflCO-),

3,62 až 4,30 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-),

3,86 (t, 2H, >NCH₂-),

5,05 (d, J ’ 4, 1H, H v poloze 6),

5,85 (dd, J a 4 až 9, 1H, H v poloze 7),

6,80 (s, 1H, H tiazolu),

6.96 (d, J = 16, 1H, -Cli=CHS-),

6.97 (s, 1H, -COOCH-),

7,12 (d, J = 16, 1H, =CHS~),

7.98 (t, J = 6, 1H, -NHCOCH₃J,

8.75 (β, 1H, -MHC(C₆H₅)₃), 9,04 (d, J = 9, 1H, -CONH-),

12,60 (s, 1H, =N-NHCO- a »N-N=C-).

I OH

Rozpustí se 3,15 g 3-/(4-(2-acetamidoetyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylJ-2-tiovinyl/-2-benzhydryloxykarbonyl-7-[2-metoxyimino-2-(2-tritylamlno-4-tiazolyl)acetamidq]-8-oxo-5-tia-1-azabicykloC4.2.o]-3-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E v 80 ml kyseliny mravenčí, přidá se 30 ml vody a směs se zahřívá za stálého míchání 30 minut na teplotu 60 °C. Zchlazená směs se zfiltruje a odpaří dosucha za sníženého tlaku 0,007 kPa při teplotě 50 °C. Odparek se smísí s 250 ml etanolu, odpaří dbsucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 30 °C, postup se ještě jednou opakuje a pevný podíl se smísí se 40 ml etanolu za stálého míchání při teplotě 40 °C. Po zchlazení, filtraci a usušení se tímto způsobem získá 1,56 g 3-/[é-(2-acetamidoetyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-třiazin-3-ylJ -2-tiovinyl/-7- &-( 2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxyiminoacetamldoJ-2-karboxy-8-oxo-5-tia-1-azabicyklof4.2.0]-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E jako Žlutý prášek· _: Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má charakteristické pásy při cm^-':

500, 2 500, 1 775, 1 710, 1 685 až t 630, 1 540, 1 045, 950.

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, DMSO d^, cT v ppm, J v Hz):

1,90 (s, 3H, -CR ),

3,48 (β, 2H, -CH₂KH-),

3,62 až 3,73 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-),

4,0 (s, 3H, -OCR),

5,15 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6),

5,82 (dd, J = 4 ež 9, 1H, H v poloze 7),

6,78 (s, 1H, H tiazolu),

6,86 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-),

7,31 (d, J = 16, 1H, =CHS-),

7,73 (s, 3H, -NH*),

9,50 (d, J = 9, 1H, -CONH-),

12,54 (s, široký, 1H, -CONHN= a -C*N-N=).

OH

Rozppusí se 0,128 g svrchu uvedeného produktu - ve 2 ml roztoku lydroggtnhl.lčitatu sodného o 0,1 N, roztok se zfiltruje a lyofilizuje. Tímto způsobem se získá ^0,127 ^g so^dné ao^oi 3-/Г4-С2-aеt^tari^dfptyl)-í56-^ddepop^-14.^,6-101^1^^0-1,2,44^-riazin-3-yl7-^-iovyn^lZ-f-f²-^- 2-0^110-4-aiolyl^-l) -2->tιpayi^riInLoacte^anLifρJ-2-kar^íPзχry8-oxoo^--aia-¹-azaM^klo^^.O^-^-otoenu vt ^form^ě s;^yt-ásorerh, forma E.

Získá se 3,6^1 g 4-(2-rеttrridfpt^yУ)-5,6-fiρpp-3-tPopρ-1,2,⁴-^perh^yfrpttirzinh o teplo» tě tání vyšší - než 260 °0 na Krflerově bloku.

Spektrum v inltračerttnér světit v - bromidu draselném má еheaaakerittiеké pásy při

365, 3 050, 2 000, 1 710, 1 630, 1 600 až 1 580, 1 545, 1 350, 1 330, 1 200.

Protonové s^pe^ktrum^- v nulcltární -ma^ageeiе^kё resonanci ⁽⁸⁰ DMS^{O dg} (Г v ^ppm

J v 2a):

1,7 (s, 32, -HH₃), až 3,7 (mt, -HHgNHHO- a H₂0),

4^,3 22, >O2₂-), _;

7,85 (t, 1H, -N200--,

12,5 (m, 22, -N2- cyklu). '

Tento maattiál se získá z 4,41 g ⁴-(2-aеetarifpetyl)iPtteriiarbriifu a 3,4 ml etyloxalátu za př^p^nos! metylátu sodného způsobem, - popsaným v pu^iksc! M. Ptsson a M. Aitpine, Buui. Spc. 0him. France 1 590 (1970).

Výchozí tiρttrikarbsiif jt možno získat - n.ásXtdujícím způsobem:

Na teplotu varu pod zpětným chladičem st 2 hodiny zahřívá roztok 57,7 g N-(2-aceaмLfdosttyl)rttylfiiPkatrSιmáth a 14,6 ml hydrazinhybrátu vt 300 П absolutního ttanolu. Směs se zchladí na 4 °C z^filtruje a ntroz^atný ^po^odl st usuší ^při ^tt^^o^{tě 30} °C a laku 0,007 kPa. Tímto způsobem st získá 39,5 g 4-(2-acetarifpёt^yl)iPteeriirríriifh ve formě bílých k^strlů o ^ttp^IP^{t1 -} tání 171 °⁰ na Kofltrov^ě bloto.

cm

- 1.:

Spektrum v infračerenném světit v bromidu draselném má еhararketistiеké pásy při

280, 3 1.80, 1 650, 1 - 560 až 1 535, 1 360, 1 230.

Referenční příklad 21

Wi teplotě ⁶⁰ °⁰ st v dusíkové ataosféře míctá 2,⁵ hodiny směs 6,⁰² g ²-btnzhydry^loxy*í· karbony-⁷- [²-retol^χririnop²-^{( 2}-^tritymitρ-⁴-^tirzP^ly^p) acetадidf^p-8-pppp55pp^χd-3-⁽ ^dosy-opy rin^yl⁾-5-i^aa-⁾aiaabic^yk^lρ|4.².oJ22ppk^eenu vt form^ě tyn-isprerh^, f^rma E^, 6⁰ ml ^metylformamidu, 2,27 g 2yrеetrnidfpety.y5-mrreapap-1-3,4~tiaafaaiPu,r 1,15 ml fii8pptppy^ptty^pιmitu· k Zchlazená směs -st zředí 250 ml ety^prеttSth, pro^je st 150 ml- vody, 100 ml kyseliny chlorovodíkové o konccntraci 0,1 N, 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogetnuhičitanu sodného a dvakrát 100 mi vo<d^y, vysuší st síranem sodným, zfiltruje a odppSí dosuds při ^tt^pIP^{t1 20} °⁰ a Haku ^2,7 , ^a. ^{- O}dpare^k st fbuje na ²⁰ g sililcagelu ⁽Mert^k) o ^průměru zrn 0,05 až 0,2 mm a uloží st nr sloupat: s obsahem 70 g téhož silikagelh při průměru sloupce 2,5 cm· - Sloupec st vymývá 2,5 litry tt^ylsеetSth r od^br^í se frakce po 100 -ml. ^Fra^kce ⁹ až ²3 st odppří dos^hs ^při ^te^plot^{ě 20} °C r laku ^2,7 ^k^a, čímž st zís^Lí ^{3 -} g ³-[(²-aеetrri^doort^tty1¹3,4-tirdiriPl-⁵-^yl)2²-^ppvv^tn^yl²-^ítⁿenlУ^fdr^ypPэ^ykrt^íony-7- [²-retp:^χy^? : 1г!по-²-( ²-tri^tylrrintp4--^tazi^pyy)rcet1tϊ^rd^dp-8-ρppp5-ppidf5-tir-¹ -rir^biе^yilp £-4.². O^j -^o^enu vt formě syt-isρrerh, forma E jako hnědá pěnr.

Spektrum v Infračerveném světle v bromidu draselném má charakteristické pásy při cm”¹:

400, 1 795, 1 730, 1 670, 1 525, 1 495, 1 450, 1 370, 1 040, 940, 750, 700.

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, CDCR, (A v ppm, J v Hz):

1.97 (s, ЗЫ, -COCR),

3,30 až 4,15 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-), 4,08 (s, 3H, -OCR), 4,64 (d, J = 4, IH, H v poloze 6),

4.72 (AB, 2H, -CRNHCO-),

6,14 (dd, J = 4 až 9, IH, H v poloze 7),

6.72 (s, 1H, H tiazolu),

6.97 (s, IH, -COOCH-).

К roztoku 3 g 3-f(2-acetamidometyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl)-2-tiovinylJ-2-benzhydryloxykarbonyl-7-£2-metoxyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamidoJ -8-oxo-5-oxid-5-tia-1-azabicyklo £4.2. oj-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E ve 29 ml metylenchloridu se přidá 1,1 ml dime tyl асе tamidu a 0,519 ml chloridu fosforitého a pak se směs hodinu míchá při teplotě -10 °C. Pak se směs vlije do 250 ml etylacetátu, promyje se 250 ml nasyceného roztoku hyárogenuhličitanu sodného a dvakrát 100 ml vody, vysudí se síranem sodným, zfiltruje a odpaří dosucha při teplotě 20 °C za sníženého tlaku 2,7 kPa. Odparek se rozpustí v 10 ml metylenchloridu a roztok se chromatografuje na sloupci silikagelu (Merck) o průměrů zrn 0,04 až 0,06 mm při průměru sloupce 4 cm. Sloupec se vymývá

2,5 litry směsi etylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 80:20 pod tlakem 40 kPa a odebírají sé frakce po 100 mlv Při teplotě 20 °C sníženého tlaku 2,7 kPa se odpaří frakce 11 až 21, Čímž se získá 2,1 g 3-f(2-acetamido-1,3,4-tiadiazol-5-yl)-2-tiovinyl]-2-benzn. hydryloxykarbonyl-7-f2-metoxyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamidoJ-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo£4.2.0)-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E jako žlutá pěna.

Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má charakteristické pásy při cm¹:

400, 3 280, 1 785, 1 720, 1 670, 1 530, 1 495, 1 450, 1 370, 1 040, 945, 755, 700,

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, GDCR, ďv ppm, J v Hz):

2,0 (s, 3H, -COCR),

3,58 až 3,63 (2d, J = 18, 2H, -SCR-),

4,08 (s, 3H, -OCR),

4.75 (d, J = 5, 2H, -CHgNHCO-),

5,10 (d, J ³ 4, IH, H v poloze 6),

5,97 (ód, J = 4 až 9, IH, H v poloze 7),

6,55 (t, J χ 5, IH, -NHCO-),

6.76 (s, IH, H tiazolu),

7,0 (s, IH, -COOCH / ),

7,05 (s, ÍH, -NHC(C₆R)₃),

7,18 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-).

Rozpustí se 2,1 g 3~[(2-acetamidometyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl)-2-tiovinylJ-2-benz:hydryloxykarbonyl-7-£2-metoxyimino-2-( 2-tri tylamino-4-tiazolyl j acetamidoJ-8-oxo-5-tia-2-azabicyklof4.2.0j-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E ve 21 ml kyseliny mravenčí, přidá se 12 ml vody a směs se zahřívá 30 minut na teplotu 50 °C. Pak se zchladí na 20 °C, zfiltruje se a odpaří dosucha při teplotě 50 °C za sníženého tlaku 0,007 kPa, odpa244405 re^k se smísí s 5° ml atantlu a roz^uŠt-Mlo se odpíďí pM te^ota 2° °C za sníženého Olato 2,7 ' kPa a celý postup se ještě dvatoát opatoje, načež se . odparek smísí při teplotě varu pod zpětným chladičem s 5° — atanolu· Roztok se za tepla z^:iL^t^3uje k odstranění malého nartoaustnéht p^č^dlu, zOhuSÍ se na 2° ml za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 2° °C a po usušení se tímto způsobem získá 0,75 g 3-|((2-aca0aaideoatald- ⁴3,44tiaeiaool -5^U-^Movi^lJ -⁷- [2-< 2-ιmⁱlt-⁴-^iáZtl^dL)-.)-^ment^оox^aimiooaattmⁱLdoj -²-^aar^s02^оd8-otоt5-t^ta-1-aoa^sic^dkLo^f4·².0^J-2-o^atenu .ve s^n-ⁱstaeru^, forma E jato krém^tv^s ztorvený . ^piáša^a.

S^kinm v ⁱn^firačevannéa světle v bromidu draselném má charratoristicto ^pásy pM cup”¹:

320, 1 77°, 1 66°4 1 5⁴°, 1 360, 1 040. .

. r·*

Protonové spektrum v aaaalaické resonanci <35° MHz, DMSO dg, C v ppm, _

1,9°. <s, 3H, -H)OHH.j),

3,68 až 3,92 <2d4 J - 18, 3H, -S-CH^),

3,87 <s, 3H, -OCH3),

4,22 <d, J = 4, IH, H v poloze 6), '4,60 <AB . Limit, 2H, Ho- ,

5,82 Ud, J . = 4 až 9, 1H, H v poloze 7),

6,75 <s, НН, -OHH3),

7,15 <d, J = . 164 HH, -CH-CIHS-, >

7,2° <s, 3H, -NH^),

7,25 <d, J . =. 16, 1H4 «OHN-,

9,63 <d4 J = 9, 1H4 .-НОЖ--.

²-acatamideoatatd55_ma_Γeiatp-1)3^-tiadiazol je možno získat aotefiaací způsobu popsaného ve zveřejněné japonské přihlášce č. 51 80857 <Derwent. 65961 X).

Referenční příklad 22

ИМ teptota 50°° se v dustaové atmosféře ²⁴ hodin aícto směs 1° g ²-^sanz]¾dldy^dt^{оd k}ar^soo^ldl7-^f2-aβ^att^оdminol^o-(2-trit^d-aainot⁴-t^taool^dl) acetlmi^do^t-⁸-tоo-5-o:оi^e··3-(²-tosylt:^оy) v^tl^dl)-5-t^aa-⁾-ozsbCc^dalt[^,4·2.o]з⁾oQkeell ve ^f^0]mS syn-is-eru^{4 f}oraa E, ³°° ^diaetyl f—amidu a 5,75 g sodné sooi. 1-(2,2-d^aaato:оd®ayl)-5‘maraaρtotetiaoo^du· Směs se zřeď! 20° ml a^adlaca^aá^au. a 20° í- vod^y, slije, pro-j se třikrát 20° ml vody a 10° ml nasyceného vodného dhLoridu sodného⁴ of^a-tluja se a odppří . dosucha pM ²° °C a tlato ^2,7 kPa.

Odpearek se 01ήιβ-10£Ρ8^^ na sloupci slliksaalu o průměru zrn °,°4 až 0,°6 přl průměru sloupce 6 cm a výšce 3° cm. Sloupec se vy—ývá . 3,8 Litry směsi cyaltheоalu á etylacetátu v objemovém poměru 50:5° a pak 4,6 Litry sa-si 'c^dk-theоanu a a0d-aca0á01 v objemovém poměru 25:75 a tdeaSrají se frakce po 12° ml.

Frakce ⁴⁰ a^{ž 6}9 se odj;^! dosucha ^při toploto 2° °C za sníže^to Halu ^2,7 ^β⁴ čímž se ztoto ^3,4 g ²-^banl^Zidг^dlo^t0aa^aosy^tn^d-/(Ц²⁴²4dlmθtax^oet^datd5-tetrizol^ddJ-²²titvil^ddZ-7-²2-asOo:^оri^iⁿno⁾2⁾²-tiid^ddmⁱlo---t^aazol^dl^Lcaotam^ado.]-⁸-oоo-⁵)Oо^id-⁵-t^aa-⁾-zzsb^ac^da-t ^3-·²·⁰J2 2to^atenu ve formě syn-istaeru^, . forma E jako hnttá ^pě^ia⁴ která se užije jato taková pro následnici postup.

ИМ tohoto -8 °^C se 3° -lnut mícto roz⁰^ ³,37 ^g 2-^sanz^0idey^do^oоkarbos^tn-3-/fl-<²,²-^etme^aot^оdt^dd)-5-tatiaoo^dddJ -²-t^tovll^yl/77(^2)aaetoоyiainlo2·-(22^-ri^0d-a^mnnt^t)4^-0azo0^ldLácetanideJ-8-oto-5-ox^tоie-^aii-⁾-azab^scy^daL)⁰⁴·².°^j-²ook^aenu ve tor^-. syn-iwaeru⁴ toraa E ve 25 i- aθa^ddancCh.trieu a 1,31 —L diaetylacet amidu s 0,58 —L chloridu fosforitého. Směs se zředí 75 ml aaay^danchioridu, pro-j se dvatoát 5° ai rtottku iydrtgaalhi-čitanu so^i^él^o, nasyceného . na 5° %, dvakrát 5° . ai vody a pak se vysuší sírineam . sodným, oft^dtrlja a tdpaaí do dosucha pM 0ap^Lt0^s 2° °C a Háku ^2,7 kra. ^Odparek se cⁱitaato^taifuja na sloupci silikagelu o . průměru. zrn 0,04 až °,°6 mm při průměru sloupce 4 cm a výšce 20 ca.

Sloupec se vymývá 1,8 litry směsi cyklohexanu a etylacetátu v objemovém poměru 50:50 a odebírají se frakce po 60 ml pod tlakem 40 kPa. Frakce 16 až 24 se odpaří dosucha, čímž se získá 1,1 g 2-benzhydryloxykarbonyl-3-/[l-(2,2-dimetoxyetyl)-5-tetrazolyl -2-tiovinyl/-7-[2-metoxyimino-2-( 2-tritylamino^4-tiazolyl) acetamido] -8-oxo-5-tia-1 -azabicyklo [4.2 . o] -2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E jako krémově zbarvená pěna.

Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má charakteristické pásy při cm“':

400, 1 790, 1 725, 1 690, 1 520, 1 500, 1 450, 1 210, 1 050, 1 040, 945, 755, 705.

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, DMSO d&, <Λν ppm, J v Hz):

3,31	(s,	6H, >c(och3)2),
3,65	až	3,91 (2d, J = 1β, 2H,	-SCH2-),
3,83 4,48	(a, (d,	3H, =noch3), J = 6, 2H, >Cfí2CH-),
4,70	(t,	J = 6, ^NCH ch<C ),
5,23	(d,	J = 4, H6),
5,78	(dd	, J s 4 až 9, Ηγ),
6,74	(»»	H tiazolu),
6,96	(s,	-соосиС ),
7,02	až	7,08 (2d, J = 16, 2H,	-CH=CH-S~),
8,79	(8,	-NH-),
9,60	(d,	J = 9, -NHCO-).

Na teplotu 50 °C se 30 minut zahřívá roztok 1,06 g 2-benzhydryloxykarbonyl-3-/[l-(2,2— -dimetoxyetyl)-5-tetrazolyl]-2-tiovinyl/-7-[2-metoxyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido]-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo [4.2. oJ-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E ve 42 ml kyseliny mravenčí. Pak se roztok ddpaří dosucha při teplotě 30 °C a tlaku 0,007 kPa, smísí s se 100 ml acetonu, znovu se odpaří dosucha při teplotě 20 °C a tlaku 2,7 kPa a tento postup se ještě čtyřikrát opakuje. Získaná Žlutá pevná látka se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem ve 30 ml acetonu. Po zchlazení, filtraci a usušení sě tímto způsobem získá 0,43 s 7-f2-(2-amino-5-tiazolyl)-2-metoxyiminoacetamido]-2-karboxy-3-/ [i -(2,2-dimetoxyetyl)-5-tetrazolyl]-2-tiovinyl/-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo [4.2.θ]-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E jako žlutý prášek.

Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má charakteristické pásy při cm“':

350, 1 780, 1 680, 1 655, 1 620, 1 530, 1 120, 1 040, 940.

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, CF^COgD, v ppm, J v Hz):

3,61 (s, 6H, >с(осн₃)₂),

3,92 (s široký, 2H, -SCH₂),

4,31 (э, 3H, =NOCH₃),

4,73 (d, J = 6, 2H, >ŇCH₂-),

5,0 (t, J = 6, 1H, -CH₂-CH < ),

5,38 (d, J = 4, H₆), 6,05 (dd, J = 4 až 9, ^), 7,16 až 7,88 (2d, J = 16, -CH=CH-),

7,50 (s, H tiazolu).

Sodnou sůl 1-(2,2-dimetoxyetyl)-5-merkaptotetrazolu je možno získat následujícím způsobem:

Na teplotu varu pod zpětným chladičem se zahřívá roztok 65 ' g azidu sodíku v 1 680 ml 95% etanolu. Pak se po kapkách přidá za stálého mLChární v průběhu 1,5 hodiny roztok 147 »2 g 2_t2-dimetaqFetylisoti(kyrcnátu v 320 ml 95% etanolu a - směs se zadívá 12 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se odpeř - dosucha při teplotě 40 °C a tlaku 2,7 - kPa, odparek ae smísí se 600 ml acetonu, zfiltruje a přidá se 1 litr dietyleteru. Směs se nechá krystalizovat; a přidá se ještě 2,5 litru dietyleteru, načež se směs nechá stát při teplotě 20 °C po dobu 24 hodin a pak se zfiltruje. Po usušení se získá 208,2 g sodné soli 1-(2,2-dimetoxyθtyl)-5-raerkiptotetrizolu ve formě hydrátu.

Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má cha*aatterstické pásy při cm^-1:

480 , 3 220 , 2 840, 1 .660, 1 400, 1 290, 1 150, 1 070, 1 025, 790.

Referenční - příklad 23

Na 60 °C se 4 hodiny zahřívá směs Ó,4 g 2-benzllrУdoУooyktrOblOfly8-oooo5-ooidd--(2-tosyloχyvinyl)-7-f2-(2-rritylθneno-4ttazolУyl)-2-eiτloloyyiainoacetaaiddO-5-tia-1-ezabl.c^1^1^of4.2.0Í] -2-oktenu ve formě eyn-isomeru, forma E, 5 ml dimetyioomamidu, 0,1 g 5Hnrk^i^{too1lm^e^^,^2lt^e^(^⁴^]^i^zuu a 0,15 riL Ν,Ν-diisopropyletylaminu. Směs se slije s 50 ml . etylacetátu, promyje se 50 ml vody, 50 ml· kyseliny chlorovodíkové o 0,1 N, ml roztoku hydrogeintuhlčitanu sodného nasyceného ne 50 . % a 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří dosucha ze sníženého tlaku 2,7 kPa pří teplotě 30 °C. Odparek se c^w^aat^^r^a^i^,je na sloupci s obsahem 50 g silkaagelu (Merck) o průměru zrn 0,06 ež 0,2 mm při průměru sloupce 1,5 cm a výšce 15 cm. ' Sloupec se vymývá 2,5 litry smmsi meeylenchloridu a etylacetátu v objemovém poměru 90:10 pod tisícem . 40 kPa a odebbrejí se frakce o objemu 25 ml. Frakce 17 eg 42 se slijí a odpaří dosucha při tlaku 2,7 kPa a teplotě 20 °C. Tímto způsobem se získá 0,15 g ^tanztydz^loxyíca гЬст^-З- ^[(1 -aeey^y-5-tetoazolyl⁾-2-tiovie^ylJ -8-oxo-⁵-oxid-7- [2-⁽²-triУy^aaaieo-4-t^aazoУyl)-²-viyyloyyim^enoaceta^m.doJ-5-tia-¹-aza^bic^ytlo (4.2.0^-2-0^6^ ve formě syn-isomeru, forma E s následujícími vlastnostmi:

Spektrum v světle v bromidu draselném má clarojttrr8ticté pásy ^přL cm“'; , .

340, 2 940, 2 860, 1 800, 1 730, 1 690, 1 640, 1 575, 1 525, 1 500, 1 450, 1 - 215, 1 045, 1 005, 950, 765, 760.

I · Protonové spektrum v nut^yeární aajgletické resonanci (350 Míz, CDCCp — v ppm,

J v Hz):

3,31 až 4,05 (2d, J =

3,92 (s, 3H, -CH₃),

4,26 (dd, J - 2 ež 6,

18, 2H, -SCHgg),

4,76 (dd, J в 2 ež 14, 1H,

),

24440 5

4,67 (d, J = 4, IH, H v poloze 6),

6,18 (dd, J » 4 ai 9, IH, H v poloze 7),

6,73 (_s, 3H, H tiezolu),

6,95 (β, IH, -COOCH^),

7,0 (d, J = 15, IH, -CH»CHS-),

7,05 (dd, J » 4 ai 6, IH, -COH«),

7,10 (s, IH, 2°νη-),

7,58 (d, J» 15, 1H, -GHsCHS-).

Při teplotě -10 °C se v průběhu 20 minut smísí roztok 3 g 2-benzhydryloxykarbony1-3- [( 1-metyl-5-tetrazolyl)-2-tiovinyl] -8-oxo-5-oxid-7-[2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-vinyloxyiminoecetamidoJ-5-tia-1-azabicyklo[4.2. oj-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E ve 31,7 ml metylenchloridu a 1,22 ml dimetylacetamidu s 0,554 ml chloridu fosforitého. Směs se pak vlije do 250 ml etylacetátu, promyje se 250 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 250 ml vody a 250 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří dosucha při tlaku 2,7/kPe a teplotě 20 °C. Produkt se fixuje na 10 g silikagelu (Merck) o průměru zrn 0,06 až 0,2 mm a pak se chromatografuje ne 30 g téhož silikagelu při průměru sloupce 1,5 cm. Sloupec se vymývá 250 ml směsi cyklohexanu a etylacetátu v objemovém poměru 80:20, 250 ml směsi týchž rozpouštědel o objemovém poměru 70:30 a 250 ml směsi týchž rozpouštědel o objemovém poměru 60:40 a odebírají se frakce po 60 ml. Erekce 5 až 10 se odpaří dosucha při tlaku 2,7 kPa a teplotě 20 °C, čímž se získá 1,92 g 2-benzhydryloxykarbonyl-3-[(1-metyl-5-tetrazolyl)-2-tiovinyl]-Θ-ΟΧΟ-7-[2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-vinyloxyiminoacetenddoJ- 5-ti a-1-a za bicykl o [4.2. oj-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma Б jako krémová pěna·

Rf ³ 0,38 při chromatografií na silikagelu při použití eměsi cyklohexanu a etylacetátu v objemovém poměru 50:50«

Při teplotě 50 °C se i 5 minut míchá směs 1,92 g 2-benzhydryloxykarbonyl-3-[(1-metyl-5-tetrazolyl)-2-tiovinyl]-8-oxo-7-[2-(2-tritylamino-4-tiezolyl)-2-vinyloxyiminoecetanidq]-5-1ia-1-azabicyklo[4.2.oj-2-oktenu ve formě syn-isomeru. forma E, 15 ml kyseliny mravenčí a 7 ml vody. Směs se zfiltruje a odpaří dosucha při tlaku 0,007 kPa a teplotě 30 °C. Výsledná olejovité kapaliny se smísí se 100 ml etanolu. Rozpouštědlo se odpaří při tlaku 2,7 kPa a teplotě 20 °C a celý postup se ještě jednou opakuje. Výsledný odparek se smísí se 100 ml etanolu, za stálého míchání se zahřeje ne teplotu varu pod zpětným ichladičem, načež se nechá zchladnout a zfiltruje se. Po usušení se tímto způsobem získá 0,72 g 7- [2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-vinýloxyiminoacetamidoJ-2-karboxy[-3-(1-metyl-ě-tetrazolyl)-2-tioviny 1J-8-οχο-5-tia-1 -azabicyklo[4.2.oj-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E, jako žlutý prášek. «.

Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má charakteristické pásy při cm“':

340, 1 770, 1 680, 1 620, 1 530,až 1 380.

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, DMSO dg, ď v ppm, J v Hz):

3,64 až 3,89 (2d, J = 18, 2H, -SQR-), 4,0 (s, 3H, -CR),

4,22 (dd, J - 2 až 6, IH

100

5,22 (d, J * 4, 1H, H v poloze 6),

5.82 (dd, J 3 - 4 až 9, 1H, H v poloze 7), 6,75 (s. 1H, H ti^ezoLu),

6.95 (d, J 3 16, 1H, -c^CHHs-,

6.96 (dd, J 3 6 až 14, 1H, -OCHaC^),

7,13 (d, J - 3 16, 1H, ^CHs-,

9.83 (d, J 3 9, 1H, -COMH-.

2’70eno^ZhУ^dlcl^—χ:lirχ]bг^-o^l-080-5-ox70-Зd7з-t2sy^-uyy-i^yil)-7)f7-(2-2rttylθrieooO-t78azlyl)7²7Vil^yгloxyieⁱo-rcetθmid^dJ-5-⁷ir717tzt⁰ⁱcy^il- [4^.^-2-(^-ve formě forma E je možno získat následujícím způsobem:

K -10 °C teplárnu roztoku 1,6 g 2-Ocnzihlrrlo-^yУkrror-r0lθ-oyl·--(2-to-ull-^yvУrιnli-7- ^£22(2-^tri^ly^aeein074-t^az-o^ly⁾L)-2-yin^-loyy^eπl^oooacetreidd^--5-tⁱa-¹ -rzr^oac^ykl-[4.2.oJ-²-oktenž nebo -j-oktanu ve formě jako směs forem E a Z v 5 ml eeeylenchl-ridu se po kapkách přidá v ' průběhu 10 minut roztok 0,33 g kyseliny y-cll-racrbeyzoové o konceynraci 85 % v 7 ml eeeylenchlori^dž· Směs se ¹ hodinu míchá ^při teptotě -10 °C. Pat se z^fedí 30 ml eetylenchloridž, promje se dvakrát 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogennhličitanu sodného a 50 ml roztoku chloridu sodného, nasyceného na 50 vysuěí se síranem uydoým, zíTiltruje a °^sucha ^př tla^ ^2,7 kPa a t^lotě 30 °C. ^Od^parek se chroearo-gxf^žje na sloupci s obsahem 20 g silikagelž (Merek) o průměru zrn 0,06 až 0,2 mm př průměru ul-hact 1 ста a. včel 0 cCm SSoУuat ss vyyývv V00 mm meec^,lθtohloгiddž - 1 i^trem sm^ě^s. eeC^yleochl—ridu a etelacetetu v vУOemeyVm ^ppyeru 0 9:: 0 Ц5 0 ltir 0 tžž vs^^i v objemovém poměru 95:5 a o<1610γχ|^ζ ss vísIíc v oУ0eme 12 vL Ργχ^θ 1 4 v a 12 v s v opa! dosuda ^přiv tla^ku ^2,7 kPaa te^plptě20 ^v°, ^{v S}c^m ss v ^zí^{sk v},45 g 22⁷otoZ^l<^Уdχloyy^yirbo]^yn787oχo-0*oxi^d-3-(2-t-sy ly^χy^ylⁿlⁱ -⁷-{2-( 2-Хг¹ t^rlei^y-o-4-tis -o^ly⁷ ^-nb^y^cee ternido - .

7^o7t^a841r8za^oic^lil-f4·2·(0-²7-^kttУU ve ftr^ u^yn-isoeerh, forma E.

^ektoum v iof^χri^eeyeoyée světle v bromidu draselném má θh8ra^aier^au^taθ^ké pás^y při cm“' :

800, 1 72«, 1 v 690, 1 635, 1 520, 1 495, 1 450, 1 195, 1 180, 1 070, 1 050, 1 000, 945, 740, 700.

Protonové s^^rum v nukleární ma^netcké resonanci (3 ⁵⁰ CDCbp v ppm,

J v Hz)·.

4,62 (d, V v V, 1U, V v pa-o-e V),

101

4,76 (dd, J χ 2 až 13, 1H,

6,20 (dd, J = 4 bž9, 1H, Hv poloze 7),

6,80 (s, 1H, H tiazolu),

6,90 (s, 1H, -COOCH< ),

6,92 až 7,10 (2d, J = 12, 2H, -CH«CH-),

7,05 (dd, J » 6 až 13, 1H, »NOCH«),

7,73 (d, J « 8, 2H, H v poloze ortho skupiny -OSO^).

2-benzhydryloxykarbonyl-8-oxp-3-(2-tosyloxyvinyl)-7-^2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-vinyloxyiminoacetamidq]-5-tla-1-azabicyklo[4.2.0j-2-okten nebo -3-okten jako виЙа forem E a Z je možno získat následujícím způsobem:

К roztoku 2,4 g 2-benzhydryloxykerbonyl-3-(2-oxoetyl)-8-oxo-7-[2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-vinyloxyiminoacetamidoJ-5-tia-1-azabicyklo£4.2.oj-2-oktenu ve formě syn-isomeru ve 30 ml metylenchloridu, zchlazenému na -15 °C se přidá 0,65 g p-toluensulfonylchloridu a pak po kapkách v průběhu 10minut roztok 0,44 ml trletylaminu v 5 ml metylenchloridu. Směs se míchá 30 minut při teplotě -15 °C a pak se nechá v průběhu 1 hodiny zteplat na teplotu 20 °C, zředí se 50 ml metylenchloridu, promyje se třikrát 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, třikrát 50 ml vody, vysuěí se síranem sodným, zfiltruje a odpaří se dosucha při tlaku 2,7 kPa a teplotě 30 °C.

Odparek se smísí a 5 ml etylacetátu, přidá se 50 ml diisopropyloxidu, směs se míchá ještě 10 minut, zfiltruje a<po usušení se získá 1,6 g béžového prášku, který v podstatě sestává z 2-benzhydryloxykarbonyl-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl-7- £2-(2-trltylamino-4-tiazolyl)-2-vinyloxyiminoacetamidoJ-5-tia-1-azabicykl£4·2. oj-2-oktenu a -3-oktenu ve směsi forem E a Z.

Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má charakteristické pásy při cm':

790, 1 725, 1 690, 1 640, 1 525, 1 495, 1 450, 1 195, 1 180, 1 075, 1 005, 950, 755, 705.

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (850 MHz, CDCR,^v ppm, **

J v Hz):

2,45 (s, 3H, -CR),

3,40 až 3,55 (2d, J » 18,. 2H, -SCR-),

5,09 (d, J = 4, 1H, Hv poloze 6),

102

5,94 (dd, J » 4 až 9, 1H, H v poloze 7),

6,81 (β, 1H, H tiezolu),

6,91 (β, 1Η, -СООСН< ),

7,07 (dd, J = 6 až 16, 1H, <-CH=CH₂),

7,74 (d, J ® 8, 2H, H sulfonové skupiny).

2-benzliydryloxy kar bony 1-3- (2-oxoe tyl) -8-oxo-7- (2- tr i tylamino-4- tia zolyl) -2-vinyloxyiminoacetamidoJ-5- tia-1-azabicyklo [4.2. oJ-2-ок ten ve formě syn-isomeru je možno 2íekat následující^ způsobem:

Při teplotě 25 <bse hodinu míchá roztok 2,5 g 2-benzhydryloxykarbonyl-3-(2-dimetylaminovinyl)-0-oxo-7-[2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-vinyloxyiminoacetamidoJ-5-tia-1-azabicyklo[4.2.o]-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E v 70 nl etylacetátu za přítomnosti 50 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 1 N. Směs se slije, organická fáze se promyje dvakrát 50 ml roztoku hydrogenuhliěitanu sodného, nasyceného na 50 % a 50 ml roztoku chloridu sodného, nasyceného na 50 %, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří dosucha při tlaku 2,7 kPa a teplotě 20 °C. Tímto způsobem se získá 2,4 g hnědé pěny, která v podstatě sestává z 2-benzhydryloxykerbonyl-3-(2-oxoetyl)-8-oxo-7-[2-(2-tritylamino-4~tiazolyl)-2-vinyloxyiminoBcetamidoJ-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]-2-oktenu ve formě syn-isomeru.

Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má charakteristické pásy při cm':

785, 1 72 5, 1 685, 1 640, 1 530, 1 49 5, 1 450, 1 000 , 950 , 7 55 , 700.

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, CDClj, fv ppm, J v Hz):

3,26 až 3,58 (2d, J = 18, 2H, -SCHj-),

3,53 až 3,69 (2d, J = 18, 2H, -CH₂«),

4,78 (dd, J = 2 až 17, 1H,

),

5,12 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6),

6,0 (dd, J = 4 až 9, 1H, H v poloze 7), 6,8 (s, 1H, H tiazolu),

6,90 (β, 1H, -COOCH^ ),

7,08 (dd, J ’6 až 17, 1H, -CH=CH₂), 9,55 (а, 1H, -CHO).

Referenční příklad 24

7-amino-2-benzhydryloxykarbonyl-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]-2-okten. , formu E je možno získat následujícím způsobem:

103 244405

Při teplotě 35 °C ее 2 hodiny míchá roztok 54,3 g 2-benzhydrylkerbonyl-7-terc.butoxykar bony lamino-8-oxo-5-oxid-3-(2-t,08yloxy vinyl)-5-tie-1 -ezabicyklo[4.2·oj-2-oktenu, forma E э 30,4 g kyseliny bete-ioluensulfonové ve formě hydrátu v 1,4 litru acetonitrilu· Pak se směs odpaří dosucha při teplotě 30 °C a tlaku 2,7 kPa, odparek se smísí s 1 litrem etylacetátu, promyje se dvakrát 500 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného, nasyceného na 50 % a dvakrát 500 ml roztoku chloridu sodného, nasyceného ne 50 Ш, vyauSí se síranem sodným a odpaří dosucha při teplotě 20 °C a tlaku 2,7 kPa, odparek se rozetře s 200 ml eteru, Čímž se získá 28,13 g 7-amlno-2-benzhydryloxyk8rbonyl-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyviny 1)-5-tle-1-azebicyklo &·2.oj-2-oktenu^. forma E jeko jasně hnědý prášek*

Hf » 0,32 při chromatografií ne tenké vrstvě silikagelu při použití směsi metylenchloridu a metanolu v objemovém poměru 85:15.

Při teplotě 60 °C se hodinu míchá v dusíkové atmosféře směs 1,16 g 7-amino-2-benzhy dry loxykarbonyl-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-tia-1-azsbicyklo[4-2-0] -2-oktenu, forma E, 35 ml dimetylformamidu, 1,67 g 5-[2-metOXyÍmlno-2-(2-trltylemino-4-tiezolyl)acetyltioJ-2-metyl-1,3,4-tiediezolu ve formě syn-isomeru a 0,35 ml Ν,Ν-diisopropyletylaminu. Směs se zředí 140 ml etylacetátu a roztok se promyje třikrát 70 ml vody, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a-odpaří dosucha při teplotě 20 °C a tlaku 2,7 kPa. Odparek se smísí s 25 ml metylenchloridu, přidá se 5 g silikagelu (Merck) o průměru zrn 0,06 až 0,2 mm, směs se odpaří dosucha při teplotě 20 °C a tlaku 2,7 kPa a získaný prášek se uloží na Vrchol sloupce s obsahem 35 g téhož silikagelu při průměru sloupce 2 cm. Sloupec se postupně promývá 100 ml směsi cyklohexanu a etylacetátu v objemovém poměru 80:20,250 ml téže směsi o objemovém poměru 60:40, 500 ml téže směsi v objemovém poměru 40:60, 500 ml směsi týchž rozpouštědel;v objemovém poměru 20:80 a 500 ml čistého etylacetátu a odebírají se frakce po 60 ml· Frakce 17 až 26 se odpaří dosucha při teplotě 20 °C a tlaku 2,7 kPa, Čímž se získá 0,56 g 2-benzhydryloxykerbonyl-7-[2-metoxyimino-2-(2-tritylaaino-4-ti8zolyl)acetamido]-3-[(2-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl)-2-tiovinyl] -8-oxo-5-oxld-5-tle-l-azabicyklo [4.2.Ó}--2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E jako růžová pěna·

Spektrum v infračerveném světle v (CHBrj) má charakteristické pásy při cm':

380, 1 800, 1 725, 1 680, 1 51 5, 1 490, 1 445, 1 045, 935, 750.

Protonové slektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, CDCR, ť v ppm,

J v Hz):

2,72 (s, 3H, -CR), \

3,28 až 4,08 (2d, J = 18, 2H, -SCR-), 4,07 (s, 3H, -OCR),

4,60 (d, J χ 4, 1H, H v poloze 6), 6,16 (dd, J « 4 až 9, 1H, H v poloze 7),

6,71 (β, IH, H tiazolu), 6,95 (s, IH, -COOCH-), 7,07 (в, 1H, -№C(C₆H₅)₃),

7,23 ež 7,33 (2d, J « 16, -CH»CH-).

К roztoku 5,11 g 2-benzhydryloxyk8rbonyl-7-[2-metoxýimino-2-(2-tritylemino-4-tiezolyl)acetemidoJ-3- [(2-metyl-1,3,4-tiediezol-5-yl)-2-tiovinylJ-8-oxo-5-oxid-5-tie-1 -ezabicyklo[4.2.0]-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E ve 2,1 ml dimetylecetamidu a 50 ml metylenchloridu se přidá při teplotě -8 °C za stálého míchání 0,93 ml chloridu fosforitého· Směs se míchá ještě hodinu při teplotě -8 °C a pak se zředí 1 litrem etylacetátu, promyje se dvakrát 250 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného, nasyceného na 50 % a dvakrát 250 ml roztoku chloridu sodného, nasyceného na 50 $, vysuší se síranem sodným a odpaří dosucha při teplotš 20 °C β tlaku 2,7 kPa. Produkt se uvede do roztoku v 50 ml směsi cyklohexanu a etylacetátu v objemovém poměru 40:60 e chromatografuje se na sloupci s obsahem 150 g silikagelu (Merck) o průměru zrn 0,04 až 0,06 mm při průměru sloupce 5 cm.

104

Sloupec ее vymývá 3 litry předchozí směsi pod tlakem 4 kPa a odebírají ae frakce po

125 ml. Frakce 10 až, 20 se odpaří doaucha při teplotě 20 °C a tlaku 2,7 kPe, čímž se získá 2,69 g 2-benzhydryloxyk8rbonyl-7-{2-metoxyimino-2-(2-tritylemino-4-tiezolyl)ecetamidoJ-3-f(2-metyl-1i3,4-tÍ8diazol-5-yl)-2-tiovinyl]-8-oxo-5-tia-1 -azabicyklof4.2.(J -2-oktenu v· formě syn-iaom.ru, forma E jako Sluti pěna.

Spektrum v infred.rv.né· svitl, v (СНВг^) má charakteriatické pásy při cm”';

390, I 785, 1 720, 1 685, 1 51 5, 1 495, 1 445, 1 045, 940 , 755.

Protonové spektrum v nukl.ární magnetické resonanci (350 MHs, CDC1. J v Hx).

2.75 (s, 3H, -CH₃),

3,60 až 3,69 (2d, J - 18, 2H, -SCH₂-),

4,09 (а, 3H, -00¾).

5.09 (d. J 4, 1H, H vpoloxe 6),

5,93 (dd, J » 4 ež 9, 1H, H v polos. 7)

6.75 (s, 1H, H tiazolu),

6,98 (а, 1H, -COOCH-),

7,0 (β,ΊΗ, -NH-cU₆H₅)₃),

7,22 (d, J « 14, 1H, -Cg-CHS-).

Při teplotě 50 °C ae 1 5 minut míchá aněa 2,37 g 2-benzhydryloxykarbonyl-7-£2-metoxyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido]-3- f(2-metyl-1,3 ,4-tiedizol-5-|l)-2-tiovinyl]-8-oxo-5-tia-1-azabicyklof4.2.oj-2-oktenu ve formě eyn-iaomeru, forma £ ve 30 ml kyselily mravenčí a obsahem 14 ml vody. Směa ae nechá zchladnout, zředí ae 16 ml vody а pak ее zfiltruje. Filtrát ae odpaří doaucha při teplotě 30 °C a tlaku 0,007 kPa a odparek ae třikrát amíaí a 50 ml etanolu a pokaždé ae etenol odpaří doaucha. Získaný pevný podíl ae míchá při teplotě 50 °C ve 35 ml etanolu 25 minut, pak ae zfiltruje, promyje ae dvakrát 20. ml etyleteru a uauěí. Tímto způsobem ae získá 1,18 g 7-[2-(2-emino-4-tÍBzolýl)-2-metoxyiminoacetamido] -2-кагЪоху-З- [(2-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-y1)-2-tiovinyl] -8-oxo-5-tia-1-azabicyklo [4.2.oj-2-oktenu ve formě eyn-iaomeru, forma E jako žlutý prážek.

Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má charakteriatické pásy při cm“*í

400, 3 200, 3 100, 2 200, .1 775, 1 675, 1 530, 1 045, 940.

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, DMSO d₆, <Tv ppm,

J v Hz):

2.74 (β, 3H, -CH₃),

3,67 až 3,94 (2d, J « 18, 2H, -SCR-),

3,86 (а, 3H, -OCR),

5,21 (d, J » 4, 1H, H v poloze 6),

5,80 (2d, J « 4 až 9, 1H, H v poloze T)

6.75 (а, 1H, H tiazolu),

7,12 až 7,17 (2d, J <16, 2H, -CH«CHS-)

7,20 (а, 2H, -NHg)r,>

9,63 (d, J » 9, 1Ή, -CONH-).

5-[2-metoxyiminb-2-(2-tritylamino-4-tiazólyl)acetyltioj-2-metyl-1,3,4-tiadiazolu ve . formě ayň-isomeru je možno získat následujícím způsobem:

К suspenzi 6,88 g kyseliny 2-metoxyimino-2-(2-tritylamino-4-tiezolyl) octové ve fommě eyn-iaomeru a 2,64 g 5-merkapto-2-metyl-1,3,4-tiadiezolu ve 200 ml etylacetátu ae přidá ze stálého míchání najednou 4,96 g Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu.

105 244405

Směs se míchá 4 hodiny při teplotě 4 °C, suspenze se zfiltruje, promyje se dvakrát 200 ml vody, dvakrát 100 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného, nasyceného na 50 % a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltruje, odpaří na objem 20 ml při teplotě 20 °C za tlaku 2,7 kPs a znovu Zfiltruje. Filtrát se zředí 200 ml petroleteru^ načež se zfiltruje, čímž se získá 6,2 g Žlutého prášku, který odpovídá očekávanému surovému produktu·

Produkt se čistí následujícím způsobem· Jaří se pod zpětným chladičem a 200 ml cyklohexanu, směs se za tepla zfiltruje e filtrát se odpaří na 30 ml při teplotě 20 °C a tlaku 2,7 kPa, směs se znovu zfiltruje, čímž se získá 4,5 g 5-[2-metoxyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetyltiq]-2-metyl-1,3,4-triadiezolu ve formě syn-isomeru.

Spektrum v infračerveném světle v (CHBr^) má charakteristické pásy při cm“¹;

695, 1 605, 1 580, 1 530, 1 490, 1 450, 1 050, 900.

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (3 50 MHz, CDClp ζΓv ppm,

J v Hz);

2,85 (s, 3H, -CH₃),

4,08 (s, 3H, зЛ0СН₃),

6,60 (s, 1H, H tiazolu)·

Referenční příklad 25

0,18 g tiomočoviny ae přidá k>roztoku 1,4 g 2-benzhydryloxykarbonyl-7-(4-brom-2-hydroxyimino-3-oxobutyramido)-3- f(2-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl)-2-tioviqylJ-8-oxo-5-tia-1-azabicyklof4.2.o}-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E ve 25 ml etanolu, 25 ml tetrahydrofuranu s 5 ml vody a směs se míchá 4 hodiny při teplotě 20 °Č. Roztok se odpaří dosucha ze sníženého tlaku 2,7 kPa. Odparek se rozetře s 10 ml vody, roztok se upraví na pH 7 roztokem hydrogenuhličitanu sodného, sraženina se oddělí filtrací, promyje se 5 ml vody a usuší. Získá se 1,3 g béžové pevné látky, která se rozpustí v 10 ml chloroformu. Získaný roztok se po kapkách přidá ke 100 ml isopropyleteru za stálého míchání. Nerozpustný podíl sé oddělí filtrací, zmovu se rozpustí ve 25 ml tetrahydrofuranu, roztok se zfiltruje za přítomnosti aktivního uhlí a zahustí se na objem 5 ml za sníženého tlaku 2,7 fcPa. К tomuto roztoku se přidá 25 ml etylacetátu, vzniklá pevná látka se oddělí filtrací, promyje se 10 ml etylacetátu;-a usuší. Tímto způsobem se získá 0,9 g 2-benzhydryloxykarbonyl-7-f2-hydroxyimino-2-(2-amino-4-tiazolyl)acetamido} -3- ((2-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl)-2-tiovinylJ-8-oxo-5-tia-1-azabicyklofé.2.0J-2-oktenu ve formě synvisomeru, forma E jako béžová pevná látka.

Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má charakteristické pásy při cm¹:

380, 3 200, 3 100, 1 785, 1 720, 1 685, 1 630, 1 535, 1 500, 1 445, 1 2Ю, 950, 760, 745, 705.

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, DMSO dg, ď v ppm,

J v Hz):

2.71 (s, 3H, -CH₃Het),

3.72 až 3,98 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-),

5.26 (d, J ³ 4, 1H, H v poloze 6),

5,90 (dd, ď = 4 až 9, 1H, H v poloze 7),

6,80 (s, 1H, H tiazolu), .

6,98 (β, 1H, -COOCH< ),

7,05 (d, J » 16, 1H, -CH=CHS-),

7.26 (d, J <· 16, 1H,

244405 · 106

9,65 (d, J = 9, 1H, -CO№Í--,

11,85 (s široký, 1H, =NCH).

Rozpustí se 0,3 g 2-benztyddylooykarboiol-7)-|)²--y^ddO3qX®iai-0-(2-emini-0-tiezo0yl)acetanido]-3- (<2-netyl-1 ^t-tiedi.aool-^-yD-a-tOovii¹¹] -⁸-oxo-5«tia-1 -eoaWc^loft .2.(J -2-oktenu ve foímě syn-isoneru, forma E v 6 nl 98% kyselily mravenlí. Přidá se 6 nl ^destilovaiá vod^y a snšs se zahřeje v ^prů^běhu 1 5 ninut na tohoto ⁶⁰ °C* Zakalený rootok se ochladí, odfiltruje oa přítomnost aktivního uhlí,a filtrát se odpudí dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa.-K odparku se přidá 10 nl etanolu, snés se odppaí dosucha oa sníženého tlaku 2,7 kPa a tento uostuu se ještě dvakrát - opakuje, načež se susuenoe odparku v 10 nl etanolu povaří pod - opětným chladičem, odhodí, odfiltruje a usi^í^:C oa sníženého tl^aku.0,07 kPa. Tínto opůsoben sa oíská 0,07- g 2-karbo:xy7-(2)hjjrdroxiinino-2-(2-©nino-t-t^i^ao^ol^¹.)acetanido] -3- ^f( 2-^etj^l-l ^t-tiadiaool-S-y¹)-²-I^^í^ov^í^iⁱ1] -e-oxo-^^ia-¹ -eoabiciklo[4.2.0j-2-oktenu ve formě syn-iaoneru, foíma E Jako žlutá peuná látka.

Spektrum v ⁱnfra6ervexéⁿ světle v bronidu draselném má chhaa^eidiattoké ^pás^{1 p}ři cn^-

600, 2 200, 1 770, 1 660, 1 630, 1 530, 1 390, 950.

^Protonov^é s^kt^un v nukleární nié^-neickéi resonanci (3 5⁰ ^z, DMS^{0 d— c} v p^pn, J v -z):

2,74 (s, 3-, -CHýÍHe),

3,64 až 3,90 (2d, J = 18, 2-, -SCH---,

5,20 (d, J = 4, 1H, H v polooe 6), 5,80 (dd, J = 4 až 9, 1H, H v uolooe 7),

6,6 5 (s, 1H, H ^ao^u), *

7,08 (3 široký, 2H, -Ж-, 7,10 až 7,20 (2d, J « 14, 2H, -CfrCHH-s-, 9,46 (d, J = 9, 1H, -COřtfH-, 11,28 (s široký, 1H, -NCH)v

2-^benztydd^rloэ^χ1carbbOⁿ¹-7-⁽4-bron-²-·^h1droxyinino--3)OXobb tyramiddW- [U-nety¹-^1,3,4-taadiazll-3~¹l)2--»l^lrvl^1ll~-^-lOxo-⁵-ⁱa--1azeθ^bic¹kll^ft.².0.^]-²-ok^tel ve for^ně e¹n-isoneru^, forna E je nožno oískat následujícím opásobe“:

^{řři t}euLo^tě 10 °C se uvede v suspenzi ^1,8 g ^^nzřhydjdojxlcarbbonl-V-^-toon-J-oxobutyramiddl-3- [(2-nieyl-^{1 ,}3^,t-tie^diazd^l-⁵-yl⁾-²-t^lorin¹l^] -e-oxo-5-^e-¹ -eza^bi^cýklo(4.2.0^] -2-o^ktenu ve ^forně ^{- E} ve síísí ²3 nl tetratytoof uranu s ^4,7 nl vdy. Pak se ^při^{dá 7,8} nl kyieliny octová, smis ee zddadr leden ma teplotu 0 ⁰C, při^dá se roztok 0,¹⁸7 g dusitanu sodného ve 2,3 nl vodi a reakíní sněs se nechá oteplat v urůběhu 4 hodin na teplotu 2⁰ °^C· Vý^sl.e^dný root,o^k se oře^dí ¹⁵⁰ nl sněsi vod¹ в letové to ti. Vzrⁿ.ⁱcX^á sra^^^ se oďddlí filtrací, nou^tí se ve 100 nl etilacetátu, organická fáoe se pro“ je dvakrát 25 nl nasiceného rootoku hitoogernuhičitanu sodného a dvalorát 25 nl nasiceného rootoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořeínatýn, odfiltruje a odpudí dosuda oa sníženého. tlaku 2,7 kPa, Tínto opůsoben se oíská 1,5 g 2-benzhhtor1oxy1θвbbnn1-7-(4-brdn-2-h1dгoχ1inino-3-oxotatyranito)-3-f^{( 2}«netyl-1 ЗЗ-ШМool-⁵-¹^ -^lovin¹ 1] -^oxo-⁵-tia-¹-azebicyklo[4.2.^oJ-2-o^ktenu ve forně s¹n-i8oneru^{, f}orna ^E jako hn^{ědá p}evn^{á lá}tka.

Spelctrun v i^nf^:^i^Í^ewn]^i^n světle v toonidu toaselnén ná chare^eBist.ické ^s^{1 p}ři cm“¹:

785, 1 71 5, - 1 685, 1 540, 1 495, 1 455, 1 205, 950, 760, 745, 700.

Pr^tonwé s^pektBun v nukleáBHÍ nag-nt-ické resonanci ^{(350 -} Жц CDCXp v ppn,

J - ▼ Hz):

107

2,76 (s, 3H, -CH₃Het),

4,53 (s, 2H, -COCH₂B»)_t

5,12 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6),

5,85 (dd, J = 4 až 9, 1H, Hv poloze 7), 7,01 (s, 1H, -COOCH), 9,43 (d, J = 9, 1H, -CONH-), 16,50 (a široký, 1H, =NCH).

Roztok 5,79 g bromu v 3,53 ml metylenchloridu se po kapkách přidá к roztoku 3,04 g diketonu ve 3,53 nl metylenchloridu při teplotě -30 °C v průběhu 35 minut. Roztok se míchá při téže teplotě ještě 30 minut. Desetina tohoto roztóku se po kapkách přidá za stálého míchání к roztoku 1,38 g 7-amino-2-benzhydryloxykarbonyl-3-[(2-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl)-2-tiovinyl]-8-oxo-5-tie-1-azabicyklo [4.2. oj-2-oktenu, forma E a 1,11 ml bistrimetylsilylacetemidu ve 20 ml etylacetátu při teplotě -15 °C v průběhu 10 minut a roztok se míchá při téže teplotě ještě 30 minut. Pak se přidá 20 ml vody, směs ss slije a organická fáze se promyje třikrát 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa. Tímto způsobem se získá 1,9 g 2-benzhydryloxykerbonyl-7-(4-brom-3-oxobutyramido)-3-[(2-metyl-1 ,3,4-tiazolyl-5-yl)-2-tiovinyl]-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo[4.2.o]-oktenu ve formě isomeru E Jako hnědá pevná látka.

Spektrum v infračerveném světle Ý bromidu draselném má charakteristické pásy při cm^-':<

780, 1 720, 1 680, 1 535, 1 490, 1 450, 1 250, 940, 760, 700,

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, CDClp cTv ppm,

J v Hz):

2.75 (s, 3H, -CH^Het),

3,58 až 3,84 (2d, J = 19, 2H, -SCH₂-),

3.75 (в, 2H, -COCHgCO-),

4,03 (s, 2H, -CH₂Br),

5,04 (d, J ³ 4, 1H, H v poloze 6),

5,85 (dd, J « 4 až 9, 1H, H v poloze 7),

6,98 (s, 1H, -COOCH ζ ).

7-amino-2-benzhydryloxykarbony1-3- [(2-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl)-2-tiovihy]J -8-oxo-5-tia-1-azabicyklo[4.2.oj-2-okten ve formě E isomeru je možno získat následujícím způsobem:

К suspenzi 9,2 g 2-benzhydryloxykarbonyl-7-terc.butoxykarbonylamino-3-[(2-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl)-2-tiovinyl]-8-oxo-5-tia-1-ezabicyklo[4.2.0]-2-oktenu, forma E isomeru ve 138 ml acetonitrilu se při teplotě 35 °0 p*idá v průběhu 3 minut roztok 8,43 g kyseliny p-toluensulfonové ve formě monohydrátu ve 46 ml acetonitrilu. Směs se stane homogenní a pak se udržuje 40 minut na teplotě 38 a pak se vlije do roztoku 7,44 g hydrogenuhličitanu sodného v 600 ml vody. Směs se extrahuje 300 ml etylacetátu a pak třikrát 100 ml etylacetátu· Organické fáze se slijí, promyjí se 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak dvakrát 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují e odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa. Tímto způsobem se získá 6,·θ g 7-amino-2-benzhydryloxyk8rbonylr3-[(2-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl)-2-tiovinyl -8-oxo-5-tie-1-azabicyklo[4.2.0]-2-oktenu forma E isomeru Jako hnědý pryžovitý produkt.

Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má charakteristické pásy při cm':

400, 3 340, 1 780, 1 720, 1 670, 1 560, 1 500, 1 455, 950, 760, 745, 700.

108

Protonové spektrum v nukleární maagineické resonanci (60 MHz, CDCl^ J v Hz):

v ppm,

2,72 (s, 3H, -lH₃Het),

3,46 (s Široký, 3H, -Sl^-),

4,77 (d, J 4, 1H, H v poloze 6), 5,00 (d, J = 4, 1H, H v poloze 7), 7,00 (^si -COOCH ¢),

7,18 (s široký, 2H, -CHsCl-).

2-benzhyddylo:^xkBrboo^el-7-terc.but02^yrkerboeylemino-3- ,3,4-tiadiazol-5-y]⁾)2)t'^ioiz^eyyl^--⁾^-a^o-^í^-i^i)^-)-ez^b)^c^j^k]^o[42!n^^2)o^l^-^<^e^,i forma £ je možno získat následujícím 'způsobem:

К roztok 17 ^{g 2}-^oenzty^ld^rlУ^oy^kθr^eoo^oel7.ttec.botooy^laгbol^ollminoeЗ.)³)2-mθt^etl1 ,3^-tⁱa^diiZO^y-5)^ll)-2-tiovil^yl]-β-ooo-5-oxid-⁵-iiв-1iazi^Oic^lklo[4.2.0⁰-²-o^kteeu^, forma E a IO,⁹ ml ^dymety^yacetam^idu ve Ί7⁰ ml meeylenchlor^u se při tep^yotS «I⁰ °C ^přidá v prdWhu 5 minut.,4,7 ml chloridu fosforitého, načež se teplota ještě hodinu udržuje na “Ю °l. Pak se ree^kční směs zře^dí 2 ⁰⁰⁰ ml et^acťt^u o ^tep^yotě 0 °C směs se třikrát ^o^rje 250 ml nasyceného roztoku hydrogennuhičitanu sodného, 250 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a od pří dosucha za sníženého tlaku. Odparek se chromaaojprfuje ne sloupci s obsahem 291 g 8Í^ykkaeeLu (Merck) o průměru zrn 0,063 ež 0,02 mm při průměru sloupce 4,5 cm , a výšce 37 ^sloupec se vymývá 3 Litry směsi meey^yencch.oridu a etiLacetátu v, objemovém poměru 92,5:7,5 a odeeOrraí se frakce po 100 ml« Frakce 12 až 29 s obsahem produktu se odppří dosuche za sníženého tlaku 2,7 kPa. Tímto způsobem se získá 5,25 g 2-Ocez1hУle‘yloχ1karbote1-7-tercobuOo:ykt8rboe1L·imieo-3-Γ(2-me^cy^l-1₉3^,4-tii^eiizol-⁵-^ll⁾-2-tiovil^ly]^—“-oxo-^tie-l -iZi^Oicyklt[4.².^oJ -²-o^ktcnu^, •forma £ jako jasně žLutá pevná Látka.

^Spektrum v infač^eovesném světle v bromid ^draselném má charatoeeistické ^pásy ^při cm“:

370, 1 790, 1 71 5, 1 700, 1 520, 1 160 , 945 , 740 , 700.

Protonov^é s^pe^ktrvm v nukleární ma^nUctá resonanci (80 Miz, ^CD^C1 ₃, ^ďv ^ppm, Jv Hz):

1^,50 (^ 9H, (^1^³)³^^

2,75 (s, 3H, •IH.jHet),

3,6- (s široký, 2H, “-Sl^)),. ,

5,03 (d, J 4,. 1H, H v poloze 6),

5,2- (d, J = 9, 1H, “COlUi-), ‘ 5,65 (dd, J = 4 až 9, 1H, H v poloze 7), / > 7,00 (1H, s, -COOCH Z ).

2-Oenzh^l<b^rlLo^χlkar^Oolⁿfl-7-terc. ^Out^OзςУk®гlot^nlamineoЗз£(²-шe^cy^l-1^,3^,4-tii^eLizol-⁵-^lУ)-2-tiovi^lLl]-Oooo---oxie-5-iC--1iaiabic^lkУo[4.2.o]-2-o^ktce, forma E je možno z^kat následujícím způsobem:

Na 60 °1 ^se 2 hodin¹ zahřívá roztok 20 ^g 2-^Ocez^^hld^rlooχ^lkcbooyl-77terc.^Outox^lkar^Ooϊn^l-) iminoo8-oxo-5-ooideЗ-(22toвy^loxyl^on^el)-⁵-^tia-1 aazdicydo^.^oj^-o^enu, ^form^a E, 4,87 g 2-meeyl-<3,4-tiieiizolin-5-tOoeu a 5,04 ml diiθopropyletyamieu ve 200 ml dLm^et^l^f^oimaml^<^iu. Směs ao vlije ' do 2 О00 “ směsi vody e Ledové drti,' extrahuje se 2 ООО ml a pak , 500 “L organické fáze se slijí, promyjí se 250 ml nasyceného roztoku h1drogecehai¢itinu sodného, čtyřikrát 250 ml destilované vody a 250 ml nasyceného roztoku dhyoridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiLtruje za přítomnosti aktivního uhhí a odpp*^aí tosucta za ' sníženého tlaku 4 kPa ^při tepfU ³⁰ °C. ' Tímt^o ^s^ern ^{se zí}s^ká 17 g 2-^Oeez}^hldylot^χlkcbo^tnll’77terc.^Outo:^χ|lkθrbot^elaiiⁿe-^t·-]^-(2-me^ey^lL-1^,3 3^1^^20^⁵^^)²)

109

-tiovinyl]-8-oxo-5-oxid-5-tia-1-azabicyklo [4.2. oj-2_r oktanu, forma Б jako zelenohnědý pryžovítý produkt· Tento produkt se znovu rozpustí v 60 ml etylacatátu 8 znovu se vysráží 600 ml isopropyloxidu, oddělí filtrací a usuěí. Tímto způsobem se získá výsledný produkt jako žlutý prášek. ♦

Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má charakteristické pásy při cm“¹:

410, 1 795, 1 720, 1 500, 1 160, 1 050, 940, 755, 740, 700.

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, CDCl^, cTv ppm,

J v Hz):

1,50 (s, 9H, (CH₃)₃C-),

2,75 (s, 3H, -CH₃Het),

3,30 až 4,15 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-),

I

- . . o

4,55 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6), , 5,7 až 5,9 (m, 2H, -CONH- a H v poloze 7),

6,97 (s, 1H, -COOCH\ ),

7,53 (d, i = 16, 1H, -CH=CHS-).

Referenční příklad 26

Rozpustí ee 0,51 g 7vemino-2-kerboxy-3-[(1-metyl-5-tetrazolyl)-2-tiovinyl]-8-oxo-5-tia-1-8zabicyklo[4.2.0]-2-oktenu, forma E ve směsi 10 ml vody, 9,63 g hydrogenuhličitanu sodného a 7,5 ml acetonu. Směs se zchladí na -8 °C a po kapkách se přidá v průběhu 5 minut roztok 0,363 g 4-brom-2-metoxyimino-3-oxobutyrylchloridu ve formě syn-isomeru v 5 ml acetonu· Směs se míchá 50 minut a současně se nechá zteplat z -80 °C na teplotu *5 °C. Pak se směs zfiltruje a aceton se odpaří při teplotě 20 °C e tlaku 2,7 kPa, přidá se 50 ml vody a směs se promyje 50 ml etylacetátu, vodná fáze se zředí 100 ml vody, přidá se 150 ml etylacetátu a směs se okyselí na pH 2,3 přidáním kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 4 N. Organická vrstva se promyje 100 ml roztoku chloridu sodného, nasyceného na 50 $, vysuší se síranem sodným a pak se odpaří dosucha při teplotě 20 °C za sníženého tlaku

2,7 kPa.

Roztok získaného produktu v 5 ml etanolu se přidá při teplotě 20 °C к roztoku. 0,11 g tiomočoviny v 5 ml etanolu a 10 ml vody. Směs se míchá 35 minut při teplotě 20 °C. Pak se upraví pH ne hodnotu 6 přidáním hydrogenuhličitanu sodného a pak se znovu okyselí přidáním 1 ml kyseliny mravenčí, načež se směs odpaří dosuche při teplotě 20 °C e tlaku

2,7 kPa a odparek se třikrát smísí s 50 ml etanolu a pokaždé se roztok odpaří dosucha při teplotě 20 °C a tlaku 2,7 kPa. Odparek se pak extrahuje 250 ml etanolu při teplotě varu pod zpětným chladičem, směs se zfiltruje a odpaří na objem 25 ml při teplotě 20 °C e tlaku 2,7 kPa, nechá se stát 15 minut při teplotě 5 °C, znovu zfiltruje a získaný pevný podíl se promyje 5 ml etanolu a dvakrát 10 ml eteru. Tímto způsobem se získá 0,28 g 7-[2-(2-emino-4-tia zoly1)-2-metoxyiminoacetamidoj -2-karboxy-3- [(1-metyl-5-tetra žoly1)-2-tiovinyl]-8-oxo-5-tia->-ezebicyklo[4.1.oJ-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E jako žlutý prášek, jehož vlastnosti jsou totožné s vlastnostmi výsledného produktu z příkladu 48.

7-amino-2-karboxy-3-f(1 -metyl-5-tetrazolyl)-2-tiovinyJ -8-oxo-5-tia-1-azabicyklo [4.2.О] -2-okten, forma E je možno získat následujícím způsobem.

Ne teplotu 50 °C se 30 minut zehřívá směs 3 g 7-amino-2-benzhydryloxykerbonyl-3-f(t-metyl-5-tetrazolyl)-2-tiovinylj -8-oxo-5-tie-1-azabicyklo[4.2.oJ-2-oktenu, forma E se 105 ml kyseliny mravenčí a 40 ml vody.

1'10

Směs se odpaří dosucha při teplotě 20 °C a tlaku 0,007 kPa, dvakrát se síí^:í se 100 ml etanolu a pokaždé se elaml odpaří při teplotě 20 °C · a · tlaku 2,7 kPe, získaný pevný podíl se síí^^· s 50 ml ^Уаш^, směs se zfilmuje e· promyje dvakrát 25 ml

Tímto · způsobem se získá 1,5 g 7oeminto0-0iadony-3-[( 1-metyly 5-teeldaoOyl)-020iivin/eJo o⁸ooχi.(5.(^lia..¹-azabⁱc^yilo [⁴·2. oj o2oi^ktttu, forma E jato mravenčen.

Protonové spektrum v nikle ární maegneické resonanci (350 MHz, DMSO dg, · v ppm, J v Hz):

3,64 až 3,89 (2d, J = 18, 2H, oSHR-),

4,02 (s, 3H, oCR),

5,15 (d, J » 4, 1H; H v poloze 6), ^z

5,77 (dd, J = 4 až 9, 1H, H v poloze 7),

6,57 až 7,13 (2d, J =16, 2H, oHH=CH-o, 9,07 (d, J = 9, 1H, oCO№H-o.

7oam.nto02bentže<ex71oxykeiadbot-Зo-(1-mottet·e·(telrazolye)-2-tinvityl] oaooxo-5-tia-1 o oazabicyklo[⁴.2.n]o2o.niten, forma E je možno získat následujícím způsobem:

Za podmínek popsaných v příkladu 26 se zpracovává β g 2<obtnzheeďdУon^yУirbolOyty7-ttr(cbulixykarbonelatino-3of(1 otetye-5-tetdainl^yl)o2otiovitylJ oaonoo-(5-tia-1 oazebicyklo [4.2.0] o o2onilenu, forma E v dožl^oku v 80 ϋ acetorntrilu působením· 4,9 g hydrátu kyseliny p-tiluetsulf(mnvé. Po lomto zpracování se 'získá 5,7 g 7oatino-2-benzh^ydг^y19χУiarbo^nylo o³- ^[(1 ote^tle-5-⁰etrazoⁿy^e)o2-^tinvⁱn^ylJ(^anon-⁵Лⁱa·¹ oaiabic^ykln^[-.2.°] o2oiⁱtttu, forma E jako jasně hnědá pevná látka. .

Spektrum v infrečeřeném světle v bromidu draselném má chaг8kieristicié pásy při cm“*:

775, 1 710, 1 495, 1 455, 1 210,755, 705.

Při teplotě o20 °C se 10 minut působí roztokem 13,8 g 2-benileedrylo:χekarbolnУ-7oteгc.buno:^yykaгbox^ylatino-^-o[(¹ ote^tle-5-tttdeznl^el⁾(·2-t^lovil^yl]a⁰iOXi-5-noi^ío⁵oti8..¹ o oaiabic^ykli^[4.2♦ⁿJo²o^0ktetu, ^fomra E ve ²50 ml metylenchlor^u a 7,65 ^{g d}itetylacetati^du· ne 11,9 g bromidu fosforitého. Směs se vlije do 250 ml·nasyceného roztoku hydrogg^hhlčilanu draselného za energického áchání, organická fáze se pr omyje 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, ^suěí se · síranem sodným, zfilmuje a odpaří dosucha · při teplotě 20 °H a tlaku 2,7 kPa. Odparek se chrotaaolgdefuje na sloupci s obsahem· 260 g silk^e^gel^u (Merek) o průměru zrn 0,06 až’0,2 mm·při průměru sloupce 3 cm a · výěce 32 cm. Sloupec se vymývá 1 ,5 litry ŠíÍsí · cyklohexanu a elylace^ál^u v objemovém poměru 70:30 a odebírej·--· se frakce po 100 ml. Frakce 7 až 14 se ocdpeeří dosucha při teplotě 20 °C - a Heku 2,7 kPa, čímž se získá 8^,5 ^g 2obetzh^eed^deo^ooУirbOIⁿne7-ttrc!.buUon^oyir^do^ntlamitotno³⁽1.1nety^te5-teelrzo^nye)o o2otiovitylJ-8-nooo5otia-1-6zabiceili [4.2.· óJo2(·nktetu, forma E jako žlutý prášek.

_t ‘ . 1 '

Spektrum v infračevttnét světle v ^bdo^midu ůraselném má charekieris^ticⁱé pás^y při cm^o1: ' · .-» ’·

340, 1 790, 1 705, 1 690, · 1 510, 1· 160, 940, 730, 700. · . · o ' ·

Referenční příklad .27

K roztoku 5,5 · g ²-benzihУddeooyeθrboInne7-[2-mittxnOyitOt2-(2-tottlУ8mint-4-ttθzonyl)o acetetidonJ8-oooo0-(²-t08ýloэoгeVιne))(5-tiθ-1 oazabicekln[4.·².0](·2(.iitetu ve · formě'syn**· oisomeru, forma E a 2,08 g· 5,6-diixo-4-(²-leУd*onoet^ye)-0-tinoo(1,2,-optdeedrotriezinu · ve · 150 ml bezvodého Ν,ΝodittlylOomlatidu se přidá při teplotě · ·. 60 °C ·v · průběhu 15 minut, roztok· Ν,Νodii_aopropeleeylθtitu v 50 ml · be^dého· dim^tyl^f^omiamidu.

111

Směs se míchá 3 hodiny při teplotě 60 °C a pak ae zředí 600 ml etylacetátu· Organická fáze se promyje 150 ml nasyceného roztoku chloridu sodného © pak třikrát 150 ml destilované vody, načež ae vyeuěí síranem hořečnatým. Po filtraci a odpaření dosucha ža sníženého tlaku 4 kPa při teplotě 40 °C se odparek chromatografuje na silikagelu (Merck) o průměru zrn 0,04 až 0,06 mm při průměru sloupce 6 cm a výěce 30 cm, sloupec se vymýtá 7,5 litry směsi cyklohexanu a etylacetátu v objemovém poměru 15:85 pod tlakem 40 kPa. Odebírají se frakce po 100 ml· Frakce 24 ež 70 se slijí a odpaří dosucha za sníženého tlaku 4 kPa při teplotě 40 °C· Tímto způsobem se žíská 3,31 g 2-benzhydryloxykerbonyl-3-/{5,6-dioxo-4-(2-hydroxyetyl)-1,4,5,6-tetrehydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-tiovinyl/-7-f2-metoxyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)ecetamidoJ-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0^p-2-oktenu ve formě syn.isomeru, forma E jako jasně žlutá pevná látka·

Rf «, 0,33 při chromatografii ne tenké vrstvě silikagelu při použití směsi cyklohexanu a etylacetátu v objemovém poměru 10:90·

Spektrum v infračerveném světle v (CHBr^) má chromátografiěké pásy při cm“':

380, 1 78 5, 1 715, 1 680, 1 585, 1 520, 1 495, 1 450, 1 050 , 940 , 755 , 740.

Protonové spektrum ▼ nukleární magnetické resonanci (350 MHz, CDCl^, (Л v ppm,

J v Hz):

3,44 až 3,60 (AB, J = 18, 2H, -SCH^-),

3.81 (mt, 2H, -qfeOH), 4,00 (s, 3H, »N0CH₃),

5,00 d, J ³ 4, 1H, H v poloze 6),

5.90 (dd, J = 4 až 9, 1H, H v poloze 7),

6,70 (s, 1H, H tiazolu),

6.81 Cd, J ³ 15, 1H,. -CH=CH-S-),

6.90 (s, 1H, -CH(C₆H₅)₂),

5,72 až 7,6 (mt, aromatické, -СО1Щ-, -CH*CHS-, (C₆H₅)₃ CWU).

Roztok 2,5 g 2-benzJ>ydryloxyk8rbouyl-3-/[5,6-dioxo-4-(2-hydroxyetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-2-tiovinyl/-7-{2-metoxyimino-2-(2-tritylamino-4-tiezolyl)8cetamidoJ-8-oxo-5-tia-1-azabicyklof4.2.0]-2-oktenu ve formě synvisomeřu, forma E ve 250 ml bezvodého tetrahydrofuranu se zchladí na -50 °C a přidá se 11 ml chlorsulfonylisokyanátu. Směs se míchá 55 minut a teplota se nechá pomelu stoupnout až na -5 °?, přidá ae 150 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitánu sodného a 250 ml etylacetátu. Vodná fáze se extrahuje 100 ml etylacetátu, organické extrakty se slijí a promyjí se dvakrát 100.ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zfiltrují. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku 4 kPa při teplotě 40 °C a usuší, čímž se získá 2,6 g 2-benzhydryloxykarbonyl-3-/[ě-(2-karbamoyloxyetyl)-5_f6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-l ,2,4-triazin-3-ylJ -2-tiovinyl/-7-{2-metoxylmino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl )acetamido/ -8-oxo-5-tie-1-azabicýklo[4*2.o]-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E jako žlutý prášek.

Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má charakteristické pásy při em~':

350, 2 600, 1 785, 1 720, 1 685, 1 530, 1 490, 1 450, 755, 700.

Protonové spektrum v nukleární magnetické reaonanci (350 MHz, DMSO d&, v ppm, J v Hz):

3,30 až 3,64 (2d, J · 18, 2H, -SCHg-),

3,84 (s, 3H, «MOCHjh

4,03 až 4,11(2t, J « 5, 2x 2H, >HCH₂CH₂OCO-),

112

5.24 (d, J » 4, 1H, H v poloze 6),

5.77 (dd, J = 4 až 9, ' 1H, H v poloze 7),

6,71 (a, IH, H tiazolu),

6,94 (·, 1H, -CH(C₆H₅)₂),

6,93 až 7,02 (AB, J « 16, 2H, -CM-S-),

7,15 až 7,60 (ot, 2Я1, aromatická))

8.25 ež 8,80 (2a, 22, -OCONH),

9.60 (d, J = 9, 1H, -CO№H<C),

12.60 (a, 1H, -N«C-CH a «N-JKC-CřiarZn).

' “ Ί

O

Roztok 2,6 ) 2-benzlhddolooykerboi!Orl-3-/[4--(2-kerb6aotl050^řetel-)“5»⁶-dioxo-1,4,5,6-tetrehydro-l 12,4-tol8zin-3-ol]-2ttiovioil7-7-[O-ettooyitino-2-(2-triOyaatino-4-tÍ0zolol) •cet8rnidoJ-88oooo55tie-1-azabbcyklo74.2.0J-2. oktanu ve forrně ayn-isoaeru, forma E ve 47 al kyseliny mravenčí ae zředí 20 al destilované ' vody a saěs ae zahřeje na teplotu 50 °C v podběhu 20 oinut a pal ser zředí ještě 27 al destilován) vody. Po odfiltrování nerozpustného podílu ae filtrát odpaří dosuche za sníženého tlaku 0,7 kPa při teplotě 30 °C, Odparek ae rozetře a 50 al bezoidéhi etanolu, který ae odpař za sníženého tlaku 4 kPa při teplotě 40 °C. Tento postup ae ještě dvakrát opakuje a pak ae odparek atí^:í ae 40 al roztok ae zfiltruje za odsáván, . poiarj· ae dvakrát 50 ( al eteou a vysuší. Tíato zpdaobea ae zíaká 1,5 ) 7-72-(2-átdni-4-tiaio0yl)-0-·eioodiainoθcetati0iJ-3-/4^-22l·rb·atiylioyetol)-5,6-diooi-1,4,5,6-·eraa^oOri-1,2,4trriazin---·ylJ-2-iOoiiIty-/-l-kabioo~-8-ioi-5-tia-¹-aza^bdc^olli^[4.2.^J-^-otoenu ve formě a^yn-isoaeru, ⁷^oraa ^E. jeto toéaově ztorvený prášek.

Spektrua v di7rrθδθrvθnéa av^tle v broaddu draaelnéa aá cheraaltrd8tdcl) páay přd.ca”¹:

550 , 2 200, 1 770, 1 710, 1 680, 1 050 , 940.

Protinoo^é apetorua v nukleární aag)ntic^ké reaonanci (35⁰ Míz, DM^{-0 d)} < v pprn, Jv Hz): ·

3.62 až 3,82 (2d, J « 13, 2H, -SCH₂-), ^Ά

3,86 (β, 3H, =N0CH₃),

4,06 až 4,1- (2t, J « 5, 2H, >NCHgCHg0-),

5,21 Cd, J = 5, 1H, H v poloze 6),

5.78 (dd, J - 4 až 9, 1H, H v poloze 7), _r 6,50. (a široký, 2H, -OCOM^),

6,75 (a, 1H, H tdazilu), ‘ 6,92 až 7,08 (2d, J = 16, 22, -C2=CC-S--, až 7,50 (a široký, 22, -NHg ti^ezoLu),

9,66 (d, J 9, 12, -CONH-C7),

12.62 (a, 12, -N=C-OH a =NUH---.

. ¹ Ϊ

O

Referenční příklad 28

K roztoku 18 ) 2-benz^hdor0oi00ll‘b^obii-7-f2-aet·xi0yito-ni(2-tгtry0aritOni-4iezziy0)ecet·aidoJ-8-oxo-i-oxi0-0-(2-tOiy0oi0vixdi^d)·)---de-1-ezaaiicOloi7.2.0J-2-oktenu ve forrně ayn ayn-isoaeru, forma E ve 490 a bezvodého Ν_JΝ-dio·ty7irraaoddu ae přd teplotě 65 °C přidá 7 ) 5,6-OdiOi-4-(2-hýOroiQroeyУ.)-1,2,4-peгhoOritriazinu a pak po kapkách v průběhu 10 ainut ještě roztok 2,32 ) N,N-dddsopoopoletylθadnu ve 160 al bezvodého Ν,Ν-diaety7iraшaidu. ReakČrní aaěs ' ae aíchá 3 hodiny př teplotě 65 °C a pak ae zředí 2 litay ·tol8c·tátu a proOOJ· ae čtyřikrát 500 al destilované vody. OrgernLcká 7áze ae vy^uř hořečnatý a a od^i^l^zí doaucha za aníženého tlaku 4,7 kPa při teplotě 40 °C.

. 113 244405

Odparek se chromatografuje na 200 g silikagelu (Merck) o průměru zrn 0,2 až 0,04 mm při průměru sloupce 4 cm, sloupec se vymývá směsí cyklohexanu a etylacetátu v objemovém poměru 20:80 a odebírajíce frakce o objemu 250 ml. Frakce 6 až 41 se odpaří dosucha za sníženého tlaku 4,7 kPa při teplotě 40 °C, čímž se získá 17,16 g 2-benzhydryloxykerbonyl-3-/£5,6-dioxo-4-(2-hydroxyetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylJ-2-tiovihyl/-7~[2-metoxyÍmino-2-(2-tritylamino-4-tÍ8ZOlyl) acetamidoj -8-oxo-5-oxid-5-tie-1 -azabicyklo [4.2, oj-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E jako světle hnědý prášek.

Spektrum v infrečerveném světle v bromidu draselném má charakteristické pásy při cm¹:

800, 1 720, 1 685, 1 525, 1 495, 1 450, 1 045, 945, 755, 700.

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, DMSO dg, v ppm, J v Hz):

3,60 až 4,28 (2d, J χ 17,5, 2 X 1H, -SCOJCH^-),

3,57 až 3,88 (2 Mt, 2 χ 2H, >NCH₂CH₂OH),

3.84 (s, 3H, »Ж)СН₃),

5,04 (d, J χ 4, 1H, Я v poloze 6),

5.84 (dd, J » 4 ež 9, 1H, H v poloze 7),

6,77 (в, 1H,

6,96 (а, 1H,

6,96 až 7,09

7,15 až 7,60

8,72 (s, 1H,

H tiazolu),

-сн(с₆н₅)₂), (AB, J χ 16, 2 X 1H, -CH»CH-S-), (Mt, 25H, aromatické), =NN=C-OH a xNNH-C-).

I I '

O

К roztoku 2,5 g 2-benzhydryloxy-3-/£5,6-dioxo-4-(2-hydroxyetyl)-1 3,5,6-tetrahydro-1.,2,4-trl8zin-3-yl]-2-tiovinyl/-7-£2-metoxyimino-2-(2-tritylanino-4-tiezolyl)acetemidoJ-8-oxo-5-oxid-5-tia-t-ezebicyklof4.2.0j-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu se zchladí ne -10 °C в přidá se 0,38 ml trietyleminu a 0,05 g Ν,Ν-4-dimetyleminopyridinu a pak roztok 4,9 mmolů anhydridu kyseliny mravenčí v 10 ml metylenchloridu, připraveného způsobem podle publikace G. A. Olah a další, Anges, Chem. 91, 649 (1979). Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě 20 °C в po filtraci se zředí 450 ml etylacetátu a postupně se promývá 50 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 0,2 N, 100 ml destilované vody, 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného e 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, organická fáze se pak vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku 4 kPe při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 2,7 g 2-benzhydryloxykarbonyl-3-/£5,6-dioxo-4-(2-formyloxyetyl)—1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylJ-2-tiovinyl/-7-[2-metoxyimino-2-<2-trityl8mino-4-tiazolyl)всеtBmidóJ-8-oxo-5-oxid-5-tie-1-ezebicyklo£4.2,o]-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E v surovém stavu jako hnědý práěek.

e

Rf χ 0,68 při chromatografií na tenké vrstvě silikagelu při použití směsi etylacetátu a metanolu v objemovém poměru 80:20.

3,35 g takto získaného surového produktu se rozpustí v 50 ml bezvodého metylenchloridu. Přidá se 1,42 ml Ν,Ν-dimetylacetamidu a pak se směs zchladí na -10 °C a přidá se 0,67 ml chloridu fosforitého. Reakční směs se hodinu míchá při teplotě -10 °C a pak se přidá 0,2 ml Ν,Ν-dimetylacetamidu a 0,1 ml chloridu fosforitého. Po 20 minutách při teplotě -10 °C se reakční směs zředí 500 ml etylacetátu a 150 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se slije promyje se dvakrát 50 ml destilované vody a 100 ml nasyceného rozotku chloridu sodného, načež se vysuší síranem hořečnatým a zfiltruje. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku 4,7 kPe při teplotě 40 °C, čímž se získá

3,6 g odparku, který se chromatografuje na sloupci в průměru 5 cm a výšce 30 ст в obsahem

114 silikagelu (Merck) o průměru zrn 0,063 až 0,04 mm, - sloupec se vymývá pod tlakem 40 kPa 4 litry směsi cyklohexanu a etylacetátu v objemovém poměru 40:60 a odeeírají se frakce po 50 ml. Frakce 38 až 76 se slijí a odpaří dosucha za sníženého tlaku 4,7 kPa při teplotě 40 °C čím^ž se zís^{ká 1,}3 ^{g 2}-be^2^1^hydryo^o^l^t^i^t^<^r^on^yi-^3/(^,^,^-^(^i^(^з^c^o4-^-;²-^f^or^m^^y<^o^yyC^tУl^“1 ,4,5,⁶-tetrehyrooi ^^-triazin-^-y^-S-VLoviyy^-T-fS-eeoo^rimino-^-^-triy^emino-4-^аго1у^у ^cttemidoJ-S-oxo-^-tia-l-ez^ic^¹^ [i ^-2«^o]-2-oktenu ve ^formě syn-i-soíeru^, forma E jako jasně žlutý práěek.

Protonov^c s^pelktrum - v nukXeároní im^nCic^ resonanci (З⁵⁰ DMSO dg, (Tv ppm, J v Hz):

3,65 -ž 3,88 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-),

3,84 (s, 3H, SNOCH3),

4^,10 ^-ž 4,32 (2t, J = 5^, 2 ^χ 2H >NCH₂CH₂OCHO)^,

5,21 (d, J 4, 1H, H v poloze 6), 5ϊ/75 (dd, J = 4 -ž 9, 1H, H v poloze 7),

6,72 (s, 1H, H tiazolu),

6,95 (s, 1H,-^CH(CgH5)₂), 6,93 až 7,02 (AB, J =» 16, 2H, -CH=CC-S-), 7,1 ež 7,5 (Mt, 25H, -roma-ické), 8,80 (s Široký, 1H, (CgHjRCIffiH),

9.60 (d, J = - 9, 1H, sCONH-C?),

12.60 (s široký, 1H, =NN=C-OH- a =NNHS-).

¹ II O

Rozto^{k 1,25} g 2-^bcnehy^ydyloxykak^-oby^e-3-³[^£,6-d^dixo·-44⁾2-^forrmllXoetyl)-1^,4,5^,6stctrjh^ydroo⁾,2_>4-toijzies3-^y1]-²itiov^ey1l/77-^S2-иetoo^yimineo^S-⁾2-tгⁱt^yl-mineo^S4^siez^Zb1l)-cet-mii^d0-8⁸soo-^S5tics1)»cz-^bic^yklo{4.2·(^J -2-()^6^ ve for^ ^- syn-isomeru^, forma Ev 1 ⁵ ml kyseliny. mravenčí se zředí 4 ml destilované vody a směs se zahřívá 25 minut na teplotu 50 °^C a ^pa^k se zře^dí 11 ' mi destiloval vody. ^po ^filtkaci nckoz^sta^o ^{- p}od^dlu se filtrů odppří za snížtantoo tlata ^{0,67 kp}a ^při ^ptatě 3^{0 -}°C. Odpare^k se rozetře s ⁵⁰ ml ^anol^ ctano! se odpaří za snížeróho tlata 4^,7 ^kpa ^př teplot 4⁰ °C a tonto ^poátu^p se opakuje jeětě čtyřikrát, . výsledný odparek se smísí s. 20 ml ctanolu, zfiltruje se za odsáván a pak se promrje dvakrát 25 ml dilsopropyleteru a usuuí. Získaný produkt se roz^puutí v ¹⁰ m čist^c kyseliny mravenčí a roz^t^o^k se zahřív^{á 1,5 h}odin^y na to^otu ⁴⁵ °C a ^pa^k se odppří dosucha . za se^ížc^eého tlP^ku ^0,67 kPa ^při tapMé ⁴⁰ °C. ^,

Odparek se rozetře se 30 -ml bezvodého etanolu a ctano! se o<dpptřC dosucha za - sníženého tlaku 4 ^kpa ^při teplotě ^- 40 °C« Postu^p se ještě dvakrát - ojxacuje, čl^mž se zi^s^ká .

^0,54 ^{- g} 7- ^[2-(2s-íino-4-tiPZolyl⁾-2-meOo^χyimino-cci-í^ddo^q-2-kka^obx;^oyЗз^з£5,⁶-^diooo-4-⁾2-^гвдАозфуСу!¹-^{1 ,4},5,6-ieioahУdoo1 _>2⁾44tr;ⁱjzie-3-^ylJ-2-tiovin^yl/-^-ooxo-5-t^ja11-8Zj^bic^yvc ^formě 8ye-íšcmeru^{, f}orma ^E ja^ko ilu^tý - .pr^clc.

• 1

Spektrum v iefOačCevcenéí světle v bromidu draselném má cha-8-keeistickC pásy při cm :

400, 3 200, 1 775, 1 710-, 1 680, 1 530, 1 040, 945.

Protonov^{é -} s^^trum v nukleární magnn^c^ resonanci (3⁵° Míz, ^DMSO_ ^dg, dP v ppm, J v Hz): ,

3,62 -ž 3,82 - (AB, J --= 18, 2H, -^-),

3,84 (a, 3H, =ИОСНр,

4^,15 ^-ž 4^,32 ^- (2^ J = 5^{, -} 2 ^χ 2^ >NCH₂CH₂sOНHO)^,

5,21 (d, J « 4, 1H, H v poloze. 6),

5,78 -(dd, J = -4 až 9, 1H, H v poloze 7), v

115

6,73 (s, ΙΗ, Η tiazolu),

6,89 až 7,10 (2d, J « 16» 2Η, -CH«CH-S-),

7,16 (a široký, 2Н, -NH₂>,

8,18 (а, 1Н, НСОО-),

9,59 (d, J = 9, 1H, -C0NH-C_?),

12,60 (s široký, 1H, =NN=COH a «NNH-C-).

O

2-benzyloxykarbonyl-3-/ £5,6-dtoxo-4-(2-hydroxyetyl )-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl] -2-tiovinyl/-7-£2-metoxyimino-2-( 2-tritylemino-4-tiszolyl)ecetamido}-8-oxo-5-oxid-5-tia-1-azabicyklo£4.2.oj-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E, je možno získat následujícím způsobem,

Referenční příklad 29

К roztoku 2,05 g 2-benzhydryloxykarbonyl-3-/£4-(2-hydroxyetýl)-5,6-dioxo-r,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylJ-2-tiovinyl/-7-£2-metoxyimino-2-(2-tritylamlno-4-tiazolyl)ecetamidoJ-d-oxo-5-tia-1-azabicyklofé.2. Oj-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E ve 25 ml bezvodého tetrahydrofuranu při teplotě 22 °C se přidá 0,64 g hydrogenuhličitanu sodného a pak po kapkách v průběhu 15 minut 0,4 ml anhydridu kyseliny octové v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Pak se přidá ještě 0,05 g 4-dimetylaminopyridinu v roztoku v 1 ml bezvodého tetrahydrofuranu a směs se míchá 10 minut při teplotě 25 °C. Pak se reakční směs zředí 50 ml destilované vody a 120 ml etylacetátu. Organická fáze se slije a postupně se promývá 80 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 0,5 N, 80 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení síranem hořečnatým a filtraci se roztok odpaří dosucha za sníženého tlaku 4 kPa při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 2,05 g surového produktu jako žlutý prášek.

2,5 g takto získaného surového produktu se chormatografuje na sloupci o průměru 4 cm a výšce 30 cm s obsahem silikagelu (Merck) o průměru zrn 0,04 až 0,06 mm, sloupec se vymývá litry směsi cyklohexanu a etylacetátu v objemovém poměru 40:60 pod tlakem 40 kPa a odebírají se frakce po 100 ml. Frakce 11 až 26 se odpaří dosucha za sníženého tlaku kPa při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 1,84 g 3-/£4-(2-acetoxyetyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-tiovinyl/-2-benzhydryloxykarbonyl-7-f2-metoxyi niino-2-(2-tritylemino-4-tia zolyl )acetamidoj-8-oxo-5-tia-1 -azabicyklo £4.2 ·θ} -2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma £ jako jasně žlutá pěna.

Spektrum v infračerveném světle v (CHBr^) má charakteristické pásy při cm¹:

400, 2 820, 1 790, 1 720, 1 685, 1 590, 1 495, 1 450, 1 050, 940, 760, 740.

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, DMSO dg, (Τ' v ppm,

J v Hz):

1,97 (s, 3H, -CJJ₃CO₂-),

3,63 ež 3,88 (AB, J » 18, 2H, -SCHg-),

3,83 (s, 3H, «NOCH₃),

4,06 (t, J « 5, 2H, ^N-CHgCHgOCOCHj),

4,23 (t, J - 5, 2H, >NCHg-CJjgOCOC^),

5,21 (d, J « 4, 1H, H v poloze 6),

5,76 (dd, J 3 4 až 9, 1H, H v poloze 7),

6,71 (s, 1H, H tiazolu),

6,91 (d, J 3 16, 1H, -Cl^CH-S-),

6,93 (s, 1H, -CH(CgH₅)₂),

7,0 (d, J 3 16, 1H, -CH=CH-S-),

7,2 sž 7,5 (mi, 25H, aromatické),

116

9,60 (d, J = 9, 1H, -CONh), ' ·.

12,58 (1 Široký, 1H, =NN=C-OH a «ΝΠΜΟ.

^{1 ,8} g 3-/^-^-acetoa^ytyl^jó-d^xo-¹ .4.5.6)t^nt^r^th^^l^ro⁰1^,-l-⁾tiι^2^in-⁾-^-lJ-^:^-^t^l0) v^ln^ll/-^--^ttnz^1ldr^yloi^y0arЪoo^tl-7-^C-)mto:^orⁱl^lLíln^o-(^-(-tгi·t^lltíinoo4-tiazolyl)cnβtaíi^doJ-8-oxo-5-tl6-1 testbicl01ol4.-.0]—-ooktenu vt forml syn-iuoíeru, forma E se rozpustí vt 40 ml kyseliny mravenní. Po přidání 15 í. destilované vody st rtakíní směs zahřívá na ^pLotu 60 °C ^po dobu 30 minut a ^pak st z^ltrujt a odpp ří dosu^a za at^ížnn^é1o tlata ^{0,67 kP}a ^při t^tp.o^tl 40 °C. ^Od^part^k st rozttta s ⁵⁰ íl t^olu a t^ol st za anížt^ho tlata # ^kPa ^při. ttp.otl. 4⁰ °C. ^nto pos^ st opakujt jtšt¹ frakrát a výaltdný odjpartk st rozpuslí vt 150 ml vroucího п^псЬ. Roztok st za tnylt гИШф a ntchá zcKL^nout a ^pa^k зпоЬ^^п 2 dny na t^lotl ⁵ °^C. Ptvný ^dH st odfiltrujt za odsáv&d, pro^yjt st ^{20 mL} ditty^ttru a ^pa^k st usuS^ ^čímž st zís^ká O^,65 ^g 3-/^4-( 2-ecntoi^let^yl⁾-5,6-^oío-I ,4,⁵^-tt-trtH^ol ,2-^-)t^oovlt^ll/-7-²2-(2-tíinto⁾-⁾iθzo^0ll)---íetoo^ilmintonctaai^íi^do8-o-Oi^o-5⁾at⁾1)tθ^til^cУ0l04.2.^o0 -2-oktenu vt forml syt-isoíeru^, forma E jako bltdl žlutý práStk.

^ektrum v ⁱtftačevntnéí světit v^brcmidu dra^lném mi chaaalirterii.tlcW ^а^у při cm“':

320, 3 —0, 3 150, 2 300, 1 780, 1 740, 1 720, 1 680, 1 635, 1 590, 1 535, 1 37 5, 1 210,

040, 950. '

Protonové a^ktrum v nukltánní m^^tgtnic^ké тюттс! ⁽3 ⁵⁰ DMSO d^g (T v

J v Hz):

2,0 (1, 3H, ^^^0^2-),

3,63	až - 3,83	(AB, J = 18, 2H, ^α^-),
3,85	(s.	3H,	-NGCH^),
4,08	(t,	J =	5, NCH2CHgOC(OCH),
4,25	(^	J =	5, 2^ >NCH-CH-0C0ЮH3).
5,20	(d,	J =	4, 1H, H v polozt 6),
5,78	(dd	, J X	χ 4 tž 9,1H, H v polozt 7)
6,73	(l,	1H,	H tiazolu), *
6,90	(d,	J «	16, 1H-, -CHCU-Š),
7,12	(d,	J -	15, 4H, -CH=CHSv),
7,18	(a Široký, 2H, -nh2),
9,60	(1»	J =	9, 1H, -CONH-R),
12,6	(1 široký, ÍH, =NN=C-OH a χΜΗ^-.-

Ве^т^п! příklad 30

K 1,12 g N-tnrí·butOilOtrboltrlglyíitu v roztoku vt 30 ml btzvodého íenylnnchloridu ^st ^př tt^otl 0 °C ^přidá v ^pr^ůblhu ⁵ minut roz^t^o^{k 0,72} g N,K*-dic^yk⁰ohni^ylktгbodiiíi^du vt 20 mi íen^tlnnch1oгldu. Reakční smis st míchá 3⁰ minut ^při ^Io¹¹ 0 tž ⁵ °C a ^ytk at rychLt zfil^ujt. Filtrát at po . kapkách v průběhu 10 minut přidá k roztoku 3 g 2-btnzh^ldx^rУLooⁱУcot^roo^tl-^--/ fSjó-dioxo^-^-tydrooxryty^-¹,⁴,.^ó-tttratydro-l ^á-trias^^-ilj )-)t0ov^tτ^lLL/77-²⁾ínntoi^yiíinco⁾-⁾ 2-^tri^lyaaíito-4)t^a8Zol^y))cc·^aa^íido⁰-8)Oxo-5-⁾)^Ciiě^-5⁾i^t. -1-azabicⁱklovt form¹ s^yn-iaoíeru^, forma E v 70 ml ^zvodáto totralydrofuranu, zc1ltznné¹o na ⁰ °C. Reakční smis at míctó 4⁵ minut při ^po^ ²⁰ °C .a pak st zřtdí 500 mi ntllacntátu t postupní at prom^vá 200 ml destilované vod^y, 100 ml nai^tného roztoku 1ldrogentU1ičitttu sodného, 100 mi destilované vody a 50 .mi nasictného roztoku chloridu Sodného· Organická fázt at vyauSí síranem sodným, хИ^гцП a odppří za ak^tného ttata 4 kPa ^pH ^plo^ ⁴⁰ °C.

117

Tímto způsobem se získá 3,45 ^g г-Ъепг^йгуХоздкагЬоцП-Зз/^ЗгСЗ-К^егс.ЬПозадкагЬовд!glyČylo:qretyl)-5,6-dioxo-1,4ц ^ó-tetrfchkrOol ₁2»4-t.riezln—3—yl] -2-t0ovni^k’l/-7-f2-meto^kkiminno2-(2-trit^kleminno4-tiezo^oy^k) гcetгmi^doJ 787lχo-5-lxi(⁽-5-tⁱΓ7 17гze⁰ic^kkllf4.2. ^J-ž-oktenu ve formě skn-isomeru, forma E jeko suťový hnědý prášek.

3,3 g tohoto surového produktu se rozpustí ve 45 ml bezvodého meeylencchLorldu. Roztok se zchladí ' ne -10 °- e přidá se 1,24 ml ^N-dimetklaceramidu e 0,6 ml chloridu fosfooitého. Po 1,5 '' hodině míchání při ' -10 °C se reakční směs zředí 600 ml etklacetátu e postupně se promývá 100 ml neskceného roztoku hkdrogennhhlčitanu sodného, ' dvolkriáX ' 100 m destilované vodk e dvakrát 200 ml neskceného . roztoku chloridu sodného. Po vksušení .

síranem sodným a filtraci se organický roztok odpař dosucha za sníženého tlaku 4 kPa při teplotě 40 °C. Odparek se chromaaoogrfůje na sloupci o průměru 4 cm e výšce 30 cm s obsahem silik^^u (Merck) o průměru zrn 0,04 ež 0,062 mm, sloupec se vkmývá pod tLaaleism 40 kPa 1,5 liOeem směsi ckklohexanu a etklacetátu v objemovém poměru 10:90 a odebbrají se frakce po 50 m. Frakce 7 až 22 se slijí e odpaří dosucha ze sníženého tlaku 4 kPa při teplotě 30 °C. Tímto způsobem se získá 1,44 g 2-0enZhkiroloopkekaoоon-3-3t4-t22N-7trOc0utoxykiaOоlonklyk^kloo^ket^kl)-5,6-rioxo-t1,4,5,6-^1ογ1^™-1 ,2, 4--Ηθ 21^3--^-22^^^^777[2-metoэtyiminno2-t2-tгitklaιmnno4-71azoO^kl)гctt&mάrJ---7oOo557ta-1-azeb0cykil[442.o]7 -2-oktenu ve formě skn-isomeru, forma E jako žlutý prášek.

^Spektrum v indTračejveerxěm světle v ⁰oomi^du áraselrém má ctarr^teOsticta ^pás^k p^ři cm*:

785, 1 715, 1 685, 1 530, 1 495, 1 445, 1 160-, 1,030, 945, 755, 700.

Protonov^é s^pektrum v nukleární m&inU.cké resonanci (3⁵⁰ №íz, DUS⁰ d^, J*y ^ppm, * J v Hz):

1,36 (s, 9H , (HH₃)₃CO—),

3,25 ež 3,86 (2d, J » 18, 1H, -SC^-),

3,65 (d, J · 9, -2H, -COCH₂lffl-),

3,84 (s, 3H, =100CH₃), '4,05 až , 4,26 (2t, J - 5, 2 x 2H, >N-KeCH-e0Cо7,

5,23 (d , J = 4, 1H , H v poooze 6,,

5,50 (d, J , = 9, 1H, -С^Мес-о-,

5,76 Ud , J « 4 až 9 , 1H, H v poloze 7),

6,71 ss, H, , H iΓaooSu),

6,91 s, iH , cα(-^^ž)), ₄

6,90 až 7 (2d, J - 16, 2H, -^CHsC-Ss),

7,15 až 7,5 (mt, 2H, aromatické)»

8,78 (3 široký, 1H,

9.60 (d, J = 9, 1H, t40№))

12.60 (s, 1H, »NN»C-OKa =И^-С--.

Roztok 1,5 g 2-0enžhhk:doO.<Lx-fcaraoоon-373£44t2-t<-7erc·0utoэqkcieOоonlgeykckLoyke-k)7⁵⁾6(^rⁱ^oχo7¹⁾4,5,6-^tt^Oehl^kroo-1 ja^ttol.azin^-ylJ^-UonblybM-fz-e^o^iminotS-te· 7toikLΓβmino747ti8zol^k)tctθΓθmiro]-87oχo-5-tiг71-гze0ickklo[4.2.0] -2-okteru ve formě skn-isomeru, forma Ev 1 5 ml kyselink mavenčí se zředí 4 ml destilované vodk a zahřeje na teplotu 50 °C . v průběhu 30 minult, načež se přidá ještě 11 ml destilované vodk* Po filtoaci nerozpustného podílu se směs od^t^l^lí dosucha za sníženého tlaku 0,67 kPe při teplotě 30 °(. Odparek se rozetře se 60 m bezvodého etanolu a etano! se odpař za sníženého tlaku 4 kPa při teplotě 40 °(.. Tento postup se ještě třikrát opata je a pevný odparek se smísí s 50 ml isopoopyleteoU) směs se zfiltruje za odsáváš, pevný pOTl se ’ . poomJe třikrát 20 ml etklгeteou a usuuí. Tímto způsobem se získá 0,8 g mravenčenu 7- [27(27гmino-4·ttiгzllkl(---meto^kiⁿⁱnoacetamidd(J-2-kiraoоo-3-3t5,b67r^io0l4-(2_7e,ykckooχke^kk)244405

118

-^1,4^,0,67tetra^lldгx-t ,2,4-^-xiazio7³7^ll]-⁷-^--ii^0til/-8-l-(>5 5-.^a.741azeob^cc^lil-[4.².oJ-2-oknnu ve formě u^yn-iuoeexu, forma E jeko jasně žlutý prášek.

^elrtxum ▼ ior^χra^cevtenée světle v bromidu dxis^ném má chora^existic^ ^pás^{y p}ři cm“':

550, 2v 200, 1 755, 1 705, 1 675, 1 580, 1 530, 1 035, ^pro^ton-yá s^lktxum v nukleáxní m^^ag^ne^-Lc^ké reu-nвnci ⁽3⁵⁰ Míz, DM80 dg, ^ďv ^ppm^,

J v Hz):

3,51 až 3,62 (AB, J 3 18, v 2H, -SQ^gg-,

3.72 (mt, 2H, -сосн^нр,

3,82 (s, 3H, 3N0CH₃),

4.12 až 4^,40 (2 Mt, 2 ^χ 2^ ^NC^CH^CCo-^,

5,10 (d, J 3 4, 1H, H v poloze 6),

5,67 (dd, J 3 4 až 9, 1H, H v poloze 7),

6,44 (d, J 3 16, 1H, -CHsCCHs-,

6.72 (s, 1H, H -Ιις^),

7,18 (s široký, 3H, -NHj -Iizo:Lu),

8.12 (s, v 1H, HCO2-),

9,56 (d, J 3 9, 1H, -C0NH7C7-).

Referenční příklad 31

K roztoku 0,84 g N-tcxθ.but->xykrxO-mlglyθiУU ve 20 v ml eee^yleydloгidž, zd1azeУéeu ne +⁵ °^C se po ka^pkách ^přidá v .^arů^oShu ^{v 10} minut roztd ^{0,5 g} NjN^-aic^ldexj^adodi.lMu v ¹⁰ ml ee^Cylcyc^θloridh. ^Směs se míchá ³⁰ minut ^při ^tep^lo^-^^{ě 5} °, ^ar^k se z^fi]Ltruje a filtrát' se po ^v ta^ác^{1 p}ř^idá v ^pxů^0S1u ²⁰ minut do ^{5 v}°^C -^14^ rozteku 2^,04 ^v g 2-/(47(2-eeiУώeC^-l)-0^,67di-x--1^,4^,0,67-ctrel^ldro-1^,2^,4--riaziy-3-^yl⁷2^--^-iooin^y7/-⁰cboУlУydг^llox^l^γΟοχο y-7 - (27eet-mleino-7- (2--xityaaeioo-4-tiazoa^yу) ecetemido] -8-—xo-5r·o-ld-5otiá-1 7aza0iθ^lal-J4.2.-J-²-oktenž ve formě u^yy-i8-eerh^, forma E^{, 0,}34 ml^v triety^eaminu. a ⁵⁰ mg dictylaeiy-pyridLnh ve 100 ml metyaendloridu. Teplota se nechá ut-han-ut za stálého míchání na ²⁰ °C a po ¹ tadiré se směs zrhuuH nr o^em ³⁰ ml ^při Ueto ^{2,7 v r} tepao^ °C. Směs se zfedí 7⁰ ml etylacetátu a ^omáe. se ⁵⁰ ml yrs^yθtyá^ho roztoku ltdroggcyhliδ·itryh sodného a třikrát 50 ml vody, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odppří dosucha ^při -adu ^{2,7 kP}a a -e^plo^{tě 20} °C. ^Od^pare^a se smísí s ¹⁰ ml ^tρtxθ^lydr-f^renu a nedá se s-^á- 48 todin pi -e^ytó 4 °C.

^Pa^k se směs ^v z^fiatruje a odpaří .dosucha ^při ttdu ^2,7 v ^kPa a ^-e^plo^{-ě 20} °C ^va odpaxd . se rozetře s 50 ml dietylc-cxž· Směs se zfiltruje a pevný p^c^ííL se usuue, iímž se _ zís^{ká 1,72} g 2-⁰cnz^Zlld^χloo^χt:ia^χo^—УL-³з/^C4-(²-^-cxi.but-x^tkrx⁰—!n^l-g^iyθ^ylreinooty^l)7^5,67 -d^xo-l ,4^,5,6-teXra^^ydro-^{i ,2,}47ttiaziO737^l1J-27t-iv⁰I^yi17⁷7-(2-met-x^lieiLιo-²-(2-ttityaaeino-7-tirzoí^il1)8θctreido^--8-oo:l-⁷o70li-⁷otⁱC7¹-rza⁰ⁱθ^lklo(4^,2.^-J-²-o^kteož ve ^rore^s -is cmeru, forma v E jako hnědý prášek.

^elrtrum v ⁱor^χračewenée světae v toomidu draselném eáedlrx^ritc^>iзtiθ^{ké pá}s^{y píř}i cm“':

380, 1 v 800, 1 v 710, 1 690, 1 590, 1 5Ю, 1 49 5, 1 450, 1 210, 1 165, 1 050, ' 1 040, 945, 755, 700.

^prot-yoyé spektrum v nukleární maagneické χ^^θ^Ι (350 MHz, DMSO dg, <ť v ppm, J v Hz):

1,35 (s, v v 9H, -cíCHj^),

3,33 (·., 2H, ^N-C^C^NH-, 119

3,54 (t, J » 5, 2H, ^NCHjCHgKH-), 3,63 (d, J « 5, 2H, -COCHjNH-),

3.6 až 4,3 (2d, J » 16, 2H, -SCHj-),

3.86 (s, 3H, «NQCH₃), 5,06 (d, J -4, IH, H_6>),

5.86 (dd, J 4 ež 9, 1H, Hy),

6,78 (s, IH, H tiazolu),

6,83 ež 7,12 (28, J » 16, 2H, -CH=CH-), 6,97 (·, IH, -COOCji^),

7,18 (β, IH, Ng-tiazol), 8,0 (t, J « 5, IH, -COCiyW-),

8,75 (e íiroký, 1H, ^NCHgCHjNH-), 9,03 (8, J = 9, IH, -CONH-),

12.6 (s, ÍH, -KH^trie2inu).

Při teplotě -Ю °Cse 1,5 hodiny zpracovává roztok 1,65 g 2-benzhydryloxykarbonyl-3-/(4-(2-terč. butoxykerbonylglycyl8minoetyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl] -2-ti ovinyl/-7- [2-metoxyimino-2- ( 2-t ritylamino-4-tiazolyl) ecetamido]-8-oxo- 5-oxid-5-tie-1 -azebicyklo(4·2·θ] -2-oktenu ve formě syn-isomeru, formě Б ve 30 ml metylenchloridu a 0,56 ml dimetylacětamidu působením 0,5?ml chloridu fosforitého. Směs se zředí 150 ml metylenchloridu, promyje se dvakrát 100 mi roztoku hydrogenuhličitanu sodného, nasyceného na 50 % a dvakrát 200 ml roztoku chloridu sodného, nasyceného na 50 %, vysuěí se síranem sodným, zfiltruje a odpaří dosucha při tlaku 2,7 kPa a teplotě 20 °C.

Odparek se chromatografuje nasloupóis obsahem 50 g silikagelu (Herek) o průměru zrn 0,0o až 0,2 mm při průměru sloupce 2 cm a výšce 34 cm. Sloupec se vymývá 250 ml směsi cyklohexanu a etylacetátu v objemovém poměru 50:50, 500 ml směsí týchž rozpouštědel v objemovém poměru 25:75 a 1,5 litrem etylacetátu a odebírají se frakce po 60 ml. Frakce 9 až 24 se odpaří dosucha, čímž se získá 0,78 g Šrbenzhydryl oxykarbonyl-3-/£4-(2-terč. butoxykarbonylglycylamino©tyl)-5,6-ďióxo^l,4,5,6-tetrehydro-1,2,4-triezin-3-yí] -2-tiovinyl/-7-f2-metoxyimino-2-(2-tritylamino-4-tiázolyl)8cetamAdoJ-8-oxo-5-tÍB-1 -azabicyklo [4.2. oj-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma S jako krémový pěna·

Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má charakteristické pásy při cm“':

400, 3 300, 1 785, 1 710, 1 680, 1 590, 1 530, 1 495, 1 450, 1 200, 1 165, 1 050, 950, 755, 700.

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, DMSO d&, (Λ'ν ppm,

J v Hz):

1,38 (β, 9H, -C(CH₃)₃),

3,30 (m, 2H, ^NCHgCHgNH-),

3,45 (d, J » 5, -COCHgNH-),

3,65 až 3,80 (2d,J » 16, 2H, -SCHg-),

3,85 (t, J « 6, 2H, ^NCHgCHgNHT),

3,85 (t, 3H, »KOCH₃),

5,24 (d, J = 4, H₆),

5,76 (dd, J « 4 až 9, Ηγ),

6,92 až 7,00 (2d, J » 16, -CH«CH-), b,93 (s, -COOCH< ),

7.79 Ct, J » 5, IH, -CHgNHCO-),

8.80 (s, ^Ng-tiazolu),

9,59 (d, J « 9, -CONH-),

12,53 (á, -NH-triazin)·

244405 120

Na teplotu 50 °C se 30 minut zahřívá roztok 0,73 g 2-benzhydryloxykarbonyl-3-/(4-(2-terc.butoxykarbonylglycylaminoetyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-2-tiovinyl/-7-[2-metoxyimino-2-( 2-tritylamino-4-tiazolyl) acetamido]-8-oxo-5-tia-1 -azabicyklo[*4.2.0] -2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma S ve směsi 1 5 ml Kyseliny mravenčí a 15 ml vody. Směs se odpaří doaucha při tlaku 0,007 kPa při teplotě 50 °C a odparek se smísí třikrát se 150 ml etanolu a etanol se pokaždé odpaří při tlaku 2,7 kPa a teplotě 20 °C. Výsledný odparek se smísí s 25 ml etanolu při teplotě 45 °C, směs se míchá 30 minut pák se nechá zchladnout a zfiltruje. Po usužení se tímto způsobem získá 0,39 g 7-(2-(2-amino-4-tiazolyl )-2-metoxyiminoacetamido] -2-karboxy-3-/f5,6-dioxo-4-(2-glycylaminoetyl )-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylJ-2-tiovinyl/-8-oxo-5-tie-1 -azabicyklo[4.2.o] -2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma £ jako mravenčen ve formě žlutého prážku.

Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má charakteristické pásy při cm“¹:

700 až 2 200, 1 765, 1 605, 1 675, 1 610, 1 585, 1 530, 1 035, 930.

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, DMSO d₆, cťv ppm, J v Hz):

3.2 až 3,6 (m, 8H, -SCR-, >NCH₂CH₂N< a -COCHgNζ ),

3,85 (s, »N0CH₃),

5,12 (d, J= 4,H₆),

5,67 (dd, J « 4 až 9, R),

6,35 (d, J * 16, -CHsQHS-),

6,73 (в, H tiazolu), 7,15 (s žiroký, -NHg),

8.2 (s, H mravenčenu),

8,6 (φ, -CHgNHCO-), 9,54 (d, J = 9, -NHCO-).

3-/{4-(2-aminoetyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-2-tiovinyl/-2-benzhydryloxyk8rbonyl-7-Q2-metoxyimino-3-(2-tritylamlno-4-tiazolyl)acetamido] -8-oxo-5-oxid-5-tia-1-azabicyklo[4.2.o] -2-okten ve formě syn-isomeru, forma £ je nožno získat následujícím způsobem:

Ke 40 °C teplému roztoku 3,36 g 2-benzhydryloxykarbonyl-3-/{4-(2-terc.butoxykarbonylaminoetyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2_l4-triazin-3-yl]-2-tiovinyl/-7-[2-metoxyimino-2-ř (2-tri tyíamino-4-tia zoly 1) асе tamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-1-a zabicyklo (4 · 2 · 0j-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma' £, připravenému způsobem podle příkladu 28 ve 45 ml acetonitrilu se po kapkách přidá v pfůběhu 10 minut roztok 1,14 g hydratovené kyseliny p-iůluensulfonové V 15 ml acetonitrilu. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě 40°C a pak se.nechá zchladnout .Přidá 8 e 100 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného, nasyceného na 50 N, směs se i hodinu energicky míchá a pak se zfiltruje. Po usužení se tímto způsobem získá 2,73 g

3-/£4-(2-aminoetyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahyďro-l ,2,4-triazin-3-yl]-2-tiovinyl/-2-benzhydryloxykarbonyl -7-(2-rnetoxyimino-2-(2-tritylamino-4-tiezolyl)acetamido]-8-oxo- 5-oxidf-5-tie-1-azabicyklové.2·θ]-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma £ jako hnědý prážek.

. Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má charakteristické pásy při cm“* í

250 až 2 300, 1 800, 1 715, 1 6^5, 1 595, 1 520, 1 500, 1 450, 1 215, 1 180, 1 040, Э45, 755 ^700.

‘ Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, DMSO d^, cTv ppm,

J v Hz): '

121

3,08 (m, 2H, >N-CH₂CH₂-NH),

3,63 ež 4,30 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-),

3,85 (s, 3H, «KOCH-j),

4,09 (t, J = 6, 2H, >NCH2CH₂NH₂),

5,07 (d, J = 4, H₆),

5,87 (dd, J = 4 až 9, H,),

6,00 (s, H tiazolu)^

6,95 (s, -COOCH^ ),

7,07 až 7,13 (2d, J « 16, -CH=CH-), 9,0 (d, J = 9, -NHOO-),

12,62 (e, Široký, -NH-triszin).

Referenční příklad 32

Na teplotu varu pod zpětným chladičem se 24 hodinyzahřívá směs 8,9 g 2-benzhydryloxykarbonyl-3-/[Í-(2,2-dimetoxyetyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylJ-2-tiovinyl/-7-[2-metoxyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetemidoJ-8-oxo-5-tÍ8-1-bzabicyklo[4.2.0J-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E, 50 ml tetrahydrofuranu a 0,49 g metoxyaminohydrochloridu. Směs se odpaří dosucha při tlaku 2,7 kPa a teplotě 30 °C, odparek se rozetře s 20 ml vody, zfiltruje se dvakrát 10 ml etanolu a usuší. Tímto způsobem se získá 0,92 g 2-benzhydryloxykarbonyl-3-/[5,6-dioxo-4-(2-metoxyiminoetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1 ,2,4-tripzin-3-yl}-2-tiovinyl/-7-£2-metoxyimino-2-(2-tritylainino-4-tiazolyl)acetamidoJ-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo£4.2.oj-2-oktenu jako směs isomerů syn, syn forma E a anti, eyn-forma E.

Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má charakteristické pásy při cm':

700 až 2 500, 1 78 5, 1 71 5, 1 685, 1 585, 1 550, 1 49 5, 1 4 50, 1 050 , 950 , 745 , 700.

Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (3 50 MHz, DMSO d^, cTv ppm, J v Hz);

3,35 (s, 3H, -CH=N-O-CH₃),

3.70 až 3,90 (2d, J ³ 18, 2H, -SCHg-),

3.95 (s, 3H, =NOCH₃),

5,30 (d, J ³ 4, 1H, H v poloze 6),

5,88 (dd, J ³ 4 a$ 9, 1H, H v poloze 7),

6.95 až 7,05 (2d, J ³ 16, 2H, -CH=CH-),

9,84 (d, J ³ 9, 1H, -CONH-),

12.70 (s, 1H, =NNHCO- a =N№C-).

OH

Při teplotě 50 °C se 30 minut míchá roztok 0,86 g 2-benzhydryloxykarbony1-3-[3,6-dioxo-4-(2-matoxyiminoetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-ylJ-2-tiovinyl/-7-l^-metoxyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamidoJ-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0j-2-oktenu ve formě směsi isomerů syn, syn forma E a anti, syn forma E ve 20 ml kyseliny mravenčí a 15 ml vody. Směs se odpaří dosucha při tlaku 0,007 kPa a teplotě 45 °C, odparek se smísí se 40 ml etanolu a odpaří se dosucha při tlaku 2,7 kPa a teplotě 20 °C a celý postup se ještě dvakrát opakuje. Takto získaná žlutá pevná látka se rozetře s 20 ml etanolu při teplotě 50 °C, směs se nechá zchladnout a pak se zfiltruje. Tímto způsobem se získá 0,44 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxyiminoacetamido)-2-karboxy-3-/[5,6-dioxo-4-(2-metoxyiminoetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl^p-2-tiovinyl/-8-oxo-5-tia-1 -azabicyklof4.2.0^p-2-oktenu jako směs isomerů syn, syn forma В a syn, anti fozsa В jako žlutý prášek.

122

Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má charakteristické pásy při cm”¹:

700 ež 2 000, 1 775, 1 710, 1 690, ' 1 630, 1 585, 1 550., 1 050, 945.

Protonov^é . s^pe^ktrum v m^leární ma^n^c^ resonanci (З⁵⁰ Ш^, DMSO R, Λ pp^

J v Hz):

5,24 (d, J 4, 1H, H v poloze 6),

5,80 (dd, J = 4 až 9, 1H, H v poloze 7),

6,95 ež 7,10 (22, J = 16, 2H, -CHhCH-))

9,77 (d, J χ 9, 1H, -HONH).

Referenční příklad 33 až 63

Analogickým způsobem je možno užít produlcty, získané způsobem podle vynálezu k výrobě sloučenin obecného vzorce

COOH

123

124

Μ

ж

^ч

о

Ж

СП

ж

|

О

Ж

ю

ж

Ж-Ч

<м

χ>4

•

ж

ΧΪ-

со

Z-4

3 .

1Г4

X

Ό

ж—ч

1

е-

ω

со

А

04

ж

3

X

04

4-Ζ

. 3

S

*>s

со

гЧ

о

н

X

г-

ш

•0

S0Í

0

V

ж

II

Чж*

0

0

X

О ·

ж

0

ж

о

X

о

N

о

<м

о

О

Ό

N

1

О

C4J

Р

с—

N

·—

и

О

II

Сч

•«ί-

•Э

40

60

1Г4

а

CD

1

о

II

X

н

04

X

ж

ř—

•г4

ο

со

•и

ж

ж

О

Чж*

ΙΛ

•И

. ·»

м·

о

Ж*

о

оо

см

хо

ж

со

Р

40

X

СМ

Р

40

*

04

►э

о.

ж

1

ж—

•0

ι*η

г-

-ж

СО

СМ

ж

·—

X

С—

ж

оо

СМ

X

•м·

ж—ч

X

Ж

ж

t>

«к

Ж-Ч

со

ж

ч_г

ж

1Г4

II

ж

ж

m

ж

40

И

tf4

0)

X

3

Ж

о

г-ч

04

О

сн

II

X

см

с

ГЧ

СП'.

о

1

•к

X

•з

СП

*3

Ф

X

•з

04

о

Чж»

Я

•И

1

ЖЖ

1ГЧ

СО

см

II .

Ш

0

ж

N

м

»3

(к

X

ж

N

X

ж

X

40

ж

ж-ч

О

ж

II

оо

X

1

о

-СП

X

жж

ЖЖ

<п

о

•и

»з

г—

•í-

СП

Ό

04

ж

ж—

Ό

о

Ж-

X

Ф

(0

ЧжЖ

40

X

О

со

•з

ж

*0

ж

•н

о

ж

*4

/\

N

Ч-*

ж

ж

ж

О.

Чжж

о

СП

X

II

Ж

о

0

О

<*4

Ό

о

СП

о

t—

04

см

►»

г—ч

оо

н

1Г4

•Ж

оо.

1

t>

4Í-

О

0

•

м

см

•з

о.

3

чО

1Г4

о

Г-

:ж

40

ж

Č·

0

*3

ж

X

Ό

сх

*

г-

сП

Г~Ч

ж

X

ж

г-

ж.

СП*

0

Ф

1Г4

>н

ЖЖ

40

40

ж—

см

X

40

см

о

СМ

Ό

N

СП

X

t>

ж

ж-ч

СП

ж

ж

40

1

Ж

ř-

ж

xť

ф

ж

0

ж

см

*

Ж~Ч

оС

ж

СП

X

*

Ж-Ч

·>

о-

ο .

η

Х-Ч

О

N

04

Ό

о

ж

X

г-ч

л

IC4

X

ж

ж-

ж—»

д

04

«

ΙΑ

ГЛ

СП II

см

СП

О

Ή

о

Г-Ч

ж

t—

ω

ж

О

о

w

с—

V)

X

104

аз

СП

г-4

II

ř-

mt*-

X

ж-ч

ř—

ж

X

«к

1

• ж

8

►з

ь-

ж

О

S

X

X

Ф

οι η

'X

ч»·

ф

и

X

ж

Ж~Ч

о

г-

о.

►з

п.

ЖЖ

о

. II

ЖЖ

N

II.

х

ж—

О

ΙΓ4

N

•1.

t СП II

1

х

ж

ж

1

О

X

X

1

00

II

О

XI

2

ж

а:

и

«и

ГЧ

ж

ь

Ж

ч$-

Ж

►з

ж.

Н

о

1

ж

ж

гЧ

о

X

0

О

ϋ

Ό

0

х-ч

Ό

О

ж

О

1

1Г4

ж

СП

*3

О

1

1

40

о

ж

1

X

Ф

ř-

X

ж

а

ж

Г-

X

О.

1

40

о

X

О

ώ

N

t-

сП

о*

II

ж

X

г~

40

ж

ж

ж

ж

о

с?

ш

СО

(9

1

йъ

О

>

X

сп

Ж~Ч

t>

X

X

о

ж—

XI

Г»

0

X

X

40

гЧ

»ж

ж

ж»

г—

ж

1

СП

Q

•н

и

О

г-

о

X

t—

см

X

2

ю

1Г4

>Р

II

04

О

ж

оо

ж

ж

ω

ж

X

СМ

ж

ж

X

О

XI

о

II

ю

40

о

II

О

см

40

со

II

40

X

' ж

X

о

04

ж

>

о

m

X

ж—

О

со

X

—

Ч-»

τ-

m

40

Ж-Ч

1

^ч

СМ

►з

со

СМ

»3

1

1Г4

(О

40

II

t

X

ж

о

II

11

00

X

X

XI

•

см

ж-Ч

см

СМ

ж

9—

СО

по

Ф

X

»з

X

ж

Ж-Ч

•Р

1

ж

04

•з

г-

0

X

Ж-Ч

04

»3

—

N

о

X

X

СМ и>

см

<м

с-

ο

О

и

СМ

о

X

*3

ж

О

*3

со

о

о

г-1

со

ж

•о

СП

1

о

о

см

сэ

0

Ό

/Ч.

О

00

•4

η

I 0

ж

ЧчжЖ

cn

I

О

о

X

*

о

ΙΛ

см

со

Z-\

Чж*

1

1Г4

’ί·

со

X

Ч-Ж

—Ч

ж

см

О.

ЖЖ

О

04

1

ж

Ί

СП чу·

со

ж

ж—

О

чТ

д

LT4

¢1

см

XI

40

оо.

СП

ж-

X

ш

X

сП

ж—

ч_z

гп

со

1Г4

о

>

ь-

II

г-

II

О

II

04

о

II

X

II

04

X

ж-ч

€0

X

X

ж-ч

X

о

Ж-Ч

о

о

см

—

см

1

X

40

•з

г-

►з

—

см

см

1

►з

40

II

—

см

*3

1

*3

40

II

—

125

24440 5

ω ι	1	0J ад	*-*	—	II
Щ		о	о	<0			т	ад*	О
и	ад	oo	ω		О>				со
η		40	1						ЧО
X				1Л	Ж	·»	о	·.
и	·»	ж—	·»		0	Ό	04	00
1	Os		ад	м
		»»	04		’Ф		ь-		А
»»	II	о		1		УО		О'	О
ад				04	II	СО	К	40
OJ	►-Э	0*	СО	ад			X—S		с—
			г—	о		\О	1	04*
•	*			25			со		—

4t	*· 40	m O		0
	ιΛ	Д	N'
0*1	ΓΊ (Π ΙΛ	8	я •H	II	CO 04
		a		«.
	«- C4	II	+>	1>	40

126

в	Ή
ХУ		о
q		а
я		со
ф		tí
СО		о
СО		СО
й		Ф
Ό		й
0		ЧУ
Ό		да
•Я		О
0		•Я
О		Р
й		ф
д		δ
>		® . 0
ф		N
Н	Ή Я
Р	1	С
ХУ	0	Й >
	о	ХВ
(0	•я	Φ »э
0	>й	да *
ЧУ	а	д θ
С		Д СХ
ф	►>	о.
>	со	>
й	хв	Е>
ф	а.	0
KJ 0	4D	д (/а
й	да	4-»
'Ч	о	Да *
с	•и	Ф 40.
•Я	•Р	О- Ό
	СО	со
>	•я	О
	й	чу ω
0	ф	> я
3	Р	о р
£	X	д
Р	а	о -
да	й	-Р N
ф	св	о я
а	д	й S
ω	о	PU
		о
z-ч	чв	z-ч UX
·“	0	см со

их

	СП п	я	04
ϋ	II
их сп		я	ь	40
их		<п			ω	04	•ч
			•ч	ф		Ο	Ό
			-Р	(0
		со		О	xt	t-
				гЧ	е-		О
о			00	о	»»	«4	40
σ\		xt	их	а	40	Ζ—4	*ч
их		со	•ч			1	04
		44	xt	>		Й
»—		сп			z-^	я	«4
			f.	я	t*-	и	^-ч
«ч		. «ч	z-ч			II ♦ m
о		z-ч	1		Φ	Я1	ptf	•
оо		1	си	я	N	и	55	Z-4
40		C4I	>Я		О	1	1	1
		я	и		г-í			о
		а 1	Я /\		О Q.	я*	Я* СП	о
их				11	>			я
								II
Г-		00	·«	►э	Я	40	со
			я
г~			<м	*ч	ф*			я
		и		Ό	я	II
»					——		·—·
о		’Э	СП			*Э	·*	♦ч
00				О	м			СО
г-			II	си	СП
		ю		94			94
		си	·-□	ш	хи			xt
		*-*			СО		д	40
				•4			СП
о		г—		z—ч	xt	04	я	СМ
о		оо		σι		*	и	V—
η		•		Х*4	II	40	II
		СП	ř-	СП			«ч
го	•		σ>	я		•ч	-	Z-4
	о	XU		о		Ζ—Ч	я	1
	их	<0	СП	О	*	д		я
о	04				Ό	Н
о		СМ	Фь	Я1	Ό	О	•ч	о
их	м	40	z-ч	о	•-Z	N	40	о
	о		СП I		СО		1
сп	IÍX	СП	Я		ř-	•я
	о		и		t-	Р	II
		ζ-^	О	Я				я
	—	CXJ	1		ΙΑ	Я

”°т°| «у»- В m xt t

о

1

00

ко

гН

.о

«—

•ч

О

Ω.

я

•ч

ф

я

а

Я

II

(М

Ό

N

>

·“

Ό

о

Xt

О

я

t>

о

’-Э

40

гЧ

см

со

Я

·»

СП

40

1

см

их

ф

о

И

VZ

я

04

их

•ч

t-

СП

S

N

а

4-Z

«ч

«4

Ό

II

40

я

г—

о

40

•^·

•ч

Я

II

(М

«ч

и

1

гЧ

>

xť

я

см

ч_z

*-э

их

1·.

«ч

о

t-

•ч

’-Э

•Ч

Я|

•ч

их

а.

Я

м

II

ř-

к

о

о

' Z4

*

и

я

40

40

А

их

·»

гп

40 .

Р

Z—ч

1

см

40

ь>

я*

•-Э

II

40

СП

Я°

V—

1

z-x

«ч

со

о

»—

(М

я*

>>

<41

t-

то

д

й

*-Э

о

хи

X-

·>

да

•ч

я

си

со

•Я

40

·>

СО

•ч

Я

о

о

о

xf

φ

ч^

й

да

«ч

*

о

xt·

Г

•ч

й

t-

су

N

-Р

4_z>

Ό

СЛ

СО

«—

00

•я

t—

1

11

о

40

4-Z

д

40

их

«ч

«ч

да

гЧ

Xt

ф

ь-

«ч

д

•ч

X—ч

Xt

II

<—

»-э

о

N

см

40

zr*4

со

т—

m

II

«ч

Я

CL

о

40

СО

ю

я

II

♦э

СО

Μ

СМ

гЧ

й

Д

*

«ч

о

о

Ό

>

хи

о

со

Ό

ф

о

х-ч

•ч

о

(В

0-

чв

t>

(М

Я|

Ό

(М

о

со

я

' *ч

тэ

СО

ь-

*Т*

о

их

О

См

t>

со

Z—ч

й

Я

Ό

t-

CM

г-

<4|

Ζ.

й

а

о

.0

»—

1

•ч

xt

II

я

м

>>

ю

й

д

я

xt

•ч

ж

»4

их

г-

д

чв

Ό

ЧУ

ХУ

—

Я1

m

(М

«ч

Ζ-4»

св

о

Ьэ

•я

тэ

чв

>

о

о

z—

40

3

г-

0.

•гэ

о

й

ř*

1

«ч

гЯ

о

ь-

σν

0

о

£

О

см

со

их

•ч

О

г-

Ό

СП

1

со

да

д

О

•я

Яч

я

4Z·

z-ч

tu

СП

<41

я

хи

Й

W

чи

Д

Ό

♦—

«

о

«ч

ь-

• 0

их

Χζ»

о

со

Ό

t>

чу

•Я

ф

о

1

их

я

•К

*

•xt

о

чв

ЧУ

о

t>

0

>

-

СП

оо

Ч-Г4

о

04

О

я

xt·

•гэ

гЧ

О

«Я

о

04

я

О

04

II

о

о

Д

й

д

о

я

сп

я

я

я

СМ

*4

II

о

гЧ

N

•0

>>

чв

см

м

см

f

о

СП

·.

я

>»

СО

Ό

п.

да

О

•ч

•ч

СП

я

►э

ЧУ

д

•Я

•Я

со

(41

Χί-

•ч

Z-4

я

«ч

я

о

хи

сп

J>

•я

Р

0

40

'Я

ο

6

1

о

04

Z—

св

0

>

•я

tu

(М 1

о

Г-

•ч

Ό

re

СМ Й

СВ

О

»—

я

CM хи

•Ч

(М сП

£

(0

TJ

о to

£

xt 1

Р да

О их

(М

8

Я1 О

св

<0

о

св

о

f

Я

з

о

•ч

1

я

Xt

СП

их

СП

40

ь-

•|Ч

-Р

U4

Ф Я

Ό

сп

оо

СП

/4

ГП

их

со

ř-

Р

о

•Ч

N О

О

сч

«ч

г\

II

г-

й

Ф

о ω

й

•я

»-

СМ

СП

их

я

а

см

N

гЧ 1

0«

<м

см

40

дГ*

I

UX xt ‘

ж со

127

го ,м гН £>

ГО

Ен

0	•Н
ху		О
Й		Й
гЧ		ш
ф		Й
ОТ		О
0		tň
й		<У
Ό		й
3		ху
•и		М
•н		О
0		•м
О		4->
й		Ф
£>		6)
>		ЧУ 0
		0	•
Ф			N
гЧ		Ή	ад
+>	1	Й
ХУ	0	й	>
	о	хв
<0		ф
	•<ч	гЧ
•S	>й о.	3	в
й		Й	О.
ф	>>		О.
>	ГО	t>
	ЧП
ф	С1	0
ю 0	ХУ	3 й	ч
й		я
«4ч	о	Λί
С	•Н	Ф	40
гЧ	-Р	Q.	Ό
	V)	И
>	гЧ		О
	й	ХУ	ω .
0	ф	>	Я
3	Р	О	Р
й	Лй	Й
р	СО	о
Л4	й	4->	N
Ф	0	о	ад
О,	XÍ	й	я
со	О	Рч	о
	чя		ÍT4
—	0	OJ	СП

ОТ со со*

	40 Л	.4		Р ф	со ад и
О			лад	N	II
04		жч	ад	v—	О	ад|
1/4		т	8		гЧ О	и 1
		3	а	чф	о.		|
		3	II			Жк	ад
жч		см	II		я	а
О		ад>					о
со		о	ад	•-Э	ад		о
40		1	Л		жч	|
				жч	«ч	40
Ж—		м	ч	Ό	ад
		ад	ОТ				ад
*		(41				||
о				Г—	жч
ж—		·»	40	ж—	04,
ь-		Я	04	Жк			04
	•	J9	жч	1/4	Ж	ч
ж—	lí\		Л		0	Ό	II
	Φ			•к
•ч	04	О	•к	Ж“Ч.	Ф		»э
1Л		(М	г-'·	1		04
t-	0	•к	1	(Μ	II	Í—
0-		л	<м ад			Ό
	О		ад	О	*-Э	40
ж—	ф	Жч	о	I
	ж—		й	а	ч	«ч	О
»·		Л 1	/\	«о		40
о		ад		Ό	,3
о		о	ж»		ч>^	гЧ	О'
OJ		<м	ад			О
	о	о	см	г»	л	(4
Л	ш	со		ад	г-	ГО
	·—	1	ЖЧ	см	жч	•И	(V
»·			00		1/4	4->	ад
о							а
о		ад		1/4	к	ад	I
л	жч	л	II		ζ-χ
	о			11	40
л	см	·»	►0			ад	ад
	Л	со		·□	Ф		см
					N
о	Ж—			•к	О	Жк-
о		о	OJ	-Р	гЧ	го	го
Ф	«ч	04			О
	о	·>			О.
л	Л	СМ	оо	40		ф	г-
	1/4		Í-	04	t>	t-
							«к
ж-		СМ	л	л	ад	40

	1 л	ф см Р	3 г-Ч О К 0
о		ад	«к		ча		о
О' 1/4		8	ад		Р		л ш
		а		г-	ад
		II
		ф	ф	«ч
				N	ад
О		ад	II	о			о
л		л		гЧ			04
40				о	«ч		ď\
		·*	η	го
		(0
			Ό	>
					ф
1/4				ад			‘ о
00			ΙΛ		к		00
40		Μ	Л	•к	оо		40
				ад
ж—			Ш	ж—	Жк		*»
		·*			Ж-Ч
«к		χ-x		•к	сА		•к
LÍ4		1		ф		1/4
ж—		<М I		ад
г-		ад	см	II	о		t-
	•	о	ад		II
ж—	о	й	о		ад		л->
	чф	1	1	о
•к	04		а	•к	1		•к
о г*	0	ад		Ό			О Ь·
ί-		см			ад·	•	ί-
	о		•к	со	см	Ζ-4
	СП		ctí	со		1
	о	%	ťXJ	•к	•к	о
				1/4	40	ад
ο	•ж-	о	•ч		Л—	о 1	ο
о		й	&	Жк		О
л	Жк	•н	Ζ-4	II		см
	о	>го	о	40
см	40		й		X)	ад	см
	о	го	•гЧ	Ф
			хо	N
о	»—			О	XJ	•ч	о
о		40	го	гЧ	С41	от	о
í-	Жк	00	ч^ж	О			t-	•
	1/4			о.				1Г4
л	СМ	л	оо		ф	ь-	л	ф
	LÍ4			>	г-			о
			•к
»-	ж~.	(М	ш	ад	г-	О'	Ж—	Ж-

	Ό	«ч	Ζ-4				<4.
		ад	1				40
ад		ÍM	о
С4|	см		ад				Ф
	о	•ч	и	«ч			N
•ч	«к	о	1	LT4		^»к.	О
со	40			Л		г	)гН
ч—*			м	U4		ад	0
СО		II	ад			8	О.
ж—	40	·->				О	>
Жк						о I
1/4	ф	Жк	от	О		ад
	н	Ό	V-*	С·
Жк	о	СМ		40		•к
*·>	гЧ	*-<»_	см			ад	ад
1	О		г-	г—		л
С4	1 CL	1ГЧ
ад		о	04	«к		М	ж*
о	>	Жк		о		(0	ф
ω			•к	оо
1	ад		^ч	40			II
		ж	3			Ж_
		0	г-Ч	г—		<м	►э
ад	ад		о
см		ф	N	«ч		ф
		со	0	U4			«0
			•гЧ	л
00	ф	40	Я			ж-<
ж—						см со
	II	жч	ад	ж-			Л
II		ж—к				пп	I Ж»
	»-э	Í-	«к	•ч		Ж11Г4
ь			ад	U4		8
	«к	ф		Í-
•к	Ό	N		ь·
«о		О	ч			ад
см		Н	0	Ж“	•	О	ад
	СО	О			1Г4	1	8
	л	а		Жк'	Ф
ф			со	о	04	Лк	а
со	ιη	>	ф	О		ад	II
				СМ		40
л	Жк	ад	С*		О	«к
ж	Ж—ч.		Л	04	Жк	ад
1				О	ОТ	л
0	<м ад	Ζ-·	«ч
	ад		1	о
ь—	о		ω	л			со
Г’	1	ж.	ад	ф	к	40
жч	а	ф	о		ΙΛ
л	/\	II	<1 ад	л	со л	Л	04 см
			о
см			1	—	—-	(М	ф

х» ГО Г—{

Д4 М >й рц ш

м ш б й О <н

о f

й

ф	й
0		ф
о		в
от	И	О	N
•н		от
1	0	•Н	ГО
•н	е	1	В
0	й	й	й
й	о	>>	о
0	<+ч	от	,*ч

ад

В

О

ОТ •н

о

Í-	оо	04
ф	ф	ф

128

СО

Ό

по

>ťS

1.

м

1

х

kk

3

м

о

Z-s

-м

г*·

О

СП

Ό

i—1

Ό

гЧ

Ф

СМ

5

σχ

X

КО

«к

*0

0

*

0

ř*

О

н

•

со

ф

о

«к

о

N

о

а

о

II

о

to

II

σκ

Lf>

И

CD

<П

ř-

КО

О-

N

о

о

XI

φ

»«-Х

O

•Á

О

КО

ь.

СО

►э

КО

II

гЧ

о

«ч

00

P

•к

•

·*

•г-С

о

1

х^к

«-к

ф

σκ

Z-K

32

Р

·—

»-э

·*

Q-

1

со

ux

X

0

ь-

1

Ό

К

со

•к

*

м

г-4

«к

м

со

см

м

м

>

X

X

о

<п

•k

•k

X—ч

О

О

32

ф

X

рй

их

X

II

к—

и

σκ

X-*

X

1

N

с-·

to

и

2

О

КО

см

X

II

φ

*

КО

x—

32

СО

ъ-

о

II

1

КО

КО

►-Э

•к

х-*

О

•Н

i—1

XI

·>

•к

ко

•к

1

Ф

*

II

Ό

Ф

о

и

σκ

см

X

X

см

N

03

32

<0

а

1

X

ОК

Ό

X

O

Q

•н

II

см

•к

II

•

о

о

r4

1

«>

о

>

«к

х-кц

их

СП

ж

*

η

ω

O

cn

о

»э

X

«к

5

КО

СО

σκ

•Э

КО

m

I

CL

č*

а

32

о

X

*>>

н

з t-

>N

СМ

г-

л

*

Д4

о

с

л

·»

>ы

•к

>

κθ

1

см

Ό

О

to

со ^-

1ГК

л

II

X

см

X

X

ко

я

а

ю

г-

*

CM

X

л

5tí

е

•и

•н

tí *

КО

·.

Ф

о

x^

2

о

см

МО

Ф. о

о

m

•к

·»

ř—

1

см

А

II

СО

> О

сП

<П II

«к

КО

00

X

и

оо

к.

σκ

со

•н

со о

X

•к

'З

v—

φ

•к

ιτκ

»-э

V-/

Р

я

•к

•з

г-

о

*—

N

32

см

>Ν

a см

Х-ч

о

II

k

О

Ф

о

о *

СО

•к

со

см

CMZ

1ГК

л

Ф

г-1

КО

л

ф **>.

S

>ф -

II

Ό

х-ч

см

и\

о

*p

О

о

σκ г

|Ф

В О

m

Ό

3

г-

о

II

СХ

м

σκ

о

32

Г

1

р UX

X

·»

г—<

А-

ко

г-

*

С

г—

* У

II

1Г\

о см

и

X

о

Ό

>

>

о О

съ

<м

ГК

о

N

«»

«к

(M

•й

Х*Ч

ф г

ь

*

о

X

СП

»

X

00

(0

х-ч

о

X

оэ

с

О 1

КО

►

см

ф

о

1

•н

см

1

*

1ГК

Ό

со

3

«к

*

со

2> -

КО

со

1Л

Р

S

X

1Г\

ř-

КО

ч>

а

2

о

Ό

м

X

о

σκ

2

X

ь-

σκ

32

о

о

32

Ό

о

*>?

β <и

X

•ч

X

1

о

t—·

•к

' *

r—

о

см

• Ф

3

II

X

ХО СП

м

КО

со

х-ч

ω

о

<n

CM

см

1

о

н

о ·

Л1

(А

со

КО

»

*

|

V»

Ф

- «к

·»

см

СП

оо -

КО

о

·.

я

СО (И

СП

м

X

X

о

МО

UX

σκ

*

СИ <0

N

X

•Η I

Ή

о

СО

<П

ф

см

•к

•к

CO

32

•к

СО

хо χ

N -

х-х

to

X

о

г—

•ч

Х0

о

»—

UX

•н

о

«к

о

см

00

<-»

со

хо

см

СИ

р

№

СО О

Р о

КО

г—1

со

(0

со

«к

ко

Г“

К

а

м

СП

- со

ко

о

Л1 Ф

•к

(И

1

О

ч_х

«к

о

Λ

X

ф

σκ

о

X

1

3

о

·.

см о.

σκ

см

ь-

<П

O

со

СП

— m

ко

оо

X (И

<П

СМ

X

КО

о

<и

o

II

II

КО

А

(1

ф *

-е

СГК

>

Г~

см

II

х“ч

X

ф

- X

я

ω

—

»- ·

CM

II

t-

♦э

—

— см

to

►э

г- —

рц —

—

см

1

X

КО

г-

φ

о ω я φ Ρ W

Я
ф е
со -и	л
1	S
& со	Я П

	СП X	сП X	(П X
их	О	о	и
X		1	1

UX

CM m

129

244*05

	«о	« см
00	со		см					Я
LT4		ш		Я					о
л	1	СО				1	м>		сП
04	О	ш	оо	си	см		««	1Г4
	о		г-	32		32		со
	я	*”	СИ	8		О	II		—
. з			я		Я|	•Э	СМ
f—ι	II	ш	>ы	η		я		1Г4
о		сП	со		•w	1	м	м	ь—
Ν		40			•v		Ό	см	U4
CD	Я		о	Я	***	к	см
•Η			40	1Г4		я
			л
			m		Г*		см
Я	'>>	о		'>>	1Л	м		1	о
	д:	00		Ad	40			с-
	о	40		О			г-		4D
я	h		1	й		II		о
	•н	*—	Г-	Í-H	и0		>ы	и
	Ю		Я1	X»	►о	я	1
*.		·.	ω
со		о	2				см		о
	СО		/\	сп	зГ	«->	со	я	г»
м·					**		40~
b*	сп	г—	СО	ц>		σ'		·.
	ш			00		о	м	04
40		А	1						«»
	СМ	1Г4	Я	m	|Й	мэ	3	II	о
		ь~	Я		II		г-4		г~

СП

fc*

г—

СМ * к. Я1 — *3

О N

’Э

•

ь-

а S

см

я см

m

я

Z-4

*—

•

о

t

ь-

(0

м

1

я

т~

ь

·—

ф

1

и\

|

см

(т

я

•Н

Ό

о

—о

о

KSJ

N

я

м

чь

Я

Ό

Р

II

«ч

со

со

со

о

Я

о

04

о

м

я

о

см

1Л

4t

г-4

о

о

К

W

00

32

Я

00

1

о

о

и

см

·»

LT4

1

tn

Я

СП

II

00

II

Ω.

1

о

м

II

ф

00

·*

СП

ч$-

*

*

1Л

·»

Я

04

я

см ·

в

м-

«и

*3

>

*

о

S

я

04

—

о

о

•

4_Z

см

ж

м-

со

СП

о

«—

* **

*

z-ч

1

о

04

•Н

Ό

я

Ό

см

о

··

Т я

<0

1

о

о

1

X4J

см

ю

см

СП

·»

(И

00

(41

я

о

1Г4

«ч

й

®

л

ΙΓ4

MI

о

о

£»

я

сп

СИ

<и

δ1

4b

II

2

<н

сп

со

1Γ4

о

со

чГ

ш

II

t-

я

t

о

сп

04

Λ

о

я

—

см

*“Э

/ \ *э.

40

1

II

--

*-

см

<Н

сП

1Г4

04

t-

24U05 ио i

Ή •S ο Ю

-ο.

ω

Λ4 я Л φ Η

ιη «

Pri

ΙΑ ΙΑ

«X

Q

II

Φ

3

*

X

N

ХУ

1

·>

rd

o

<n

O

ί»

«X

o

A

Ό

o

co

rd

o

tri

·*

•

o

•X

S

к

m

«*

O

rd

(41

55

a

Z-4

o>

Ό

0

0

ω

Cl

O

<*4

1

IA

AI

•H

r—

N

к

miA

P

aj

ř>

0

co

r*

35

2

55

b-

55

zx

40

♦id

XX

4->

AI

О

00

O

tri

g

o

00

X

P

xS

и

O

oo

aS*

IA

1

LA

rn

35

co

t>

1

СИ

rn

o

ZX

55*

35

*

m

·.

40

|

^-X.

Д

»—

·*

r—

ZX

t-

OO

II

35

*1

40

AI

«r^

35

Λ

0

ZX

Z*

1

zx

f*-

•-Э

55

0

CO

o

AJ Ό

A

—

LA

N

CO

«»

1

*»

04

LA

b-

O

4Z

40

O

w

ω

z-4

Ό

40

zx

ZX

rd

ω

cu

*x>

55

zi

*-*

11

40

Ή

O

b*

o

r—

1

CM

o

Й.

c

0.

<41

M·

11.

551

O

«X

£

\O

zx

*

<n

3JI

ϋ

—

X*X

Ή

>

o

tn

o

II

00

m ω

zx

40

AI

•4

40

1

s:

Ό

O

«1

0

ad

z-x

zx

b-

o

*

¢41

υ

e

t-

X—x ·

1

b-

«41

1

,—

OO

35

z-x

35

LA^—

tc

55

Ф

w J.

z—

O

b-

»·

35

40

и

o

N

o Š

ZX

O

55

<0

1

04

O

II 2

o

(1

X

Φ

·»

z—

ω

04

ZX

Z>

rd

и o

II

N

40

1

o

ΖΧ

/*)

·*

O

ϋ o

ro

O

r—

·»

·»

b-

td

a

1 1

•

z.

rd

40

х-х

t-

m

>N

II

m

LA

35

O

II

с

1Л

0

t>

Z. Zx

04

Ό

ί*Ί

0;

•rl

35

Г—

td 55

40

AI

11

О.

VO

b-

O

tri

<41 —

o

*

t>

3

О

η

(X)

ZX

o

zx

m

ZX

♦-Э

ла

1

č>

II

Ό

ZX

ZX ZX

o

O

35

Ό

со

o

m

55

*>> 04

·—

04

z.

OJ

A4

AJ

•X

AI

ZX

Ό

е

д

ZX

04

O II

m

AI

35

o

•гЧ

AI

ZX

b

Ж

ZX

zx

v—

z—

0

0.

LA

P

1

•X

04

•rl »-j

0

o

LA

ZX

40

AJ

LA

xn

LA

0

zx

b-

AI

(X

o

04

55

>N

zx

O

b-

zx

Ό

СО

o

LA

O

zx

0

CO Ό

O

00

Z”X

Ό

b-

>>

t-

AI

ω

r~x

z.

40

tí

О

o

t

řn·^·

LA

ZX

W

0

«>

о

m

M-

55

O AI

LA

сэ

Q

AI

h

Р

o

ZX

o

II

— 40

O

O

oo~

AI O

tí

χ-χ.

χ-χχ

a:

o

z-x

X

XC

tri

о

—

—

AJ

AI

1

hs

b- 04

—

—

AJ

»

ia

ТЭ

a

О.

Р

•CHgCN syn-isomer 1)1 770, 1 680, 1 620, 1 530, 1 380.

forma Ε 2) 3,66 až 3,88 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-), 4,02 (s, 3H,

-CHj), 5,0 (s, 2H, -0CH₂-), 5,22 Cd, Д = 4, 1H, H v po· lože 6), 5,80 (dd, J = 4 až 9, 1H, Η τ poloze 7), 6,89 (s, 1H, H tiazolu), 6,99 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-),

ΙΑ b~

ΙΑ

131 244405 (Л Ч х-ч

В	•н
*ф		о
д
гЧ		0
ф		я
«0		о
я		СО
»4		ф
Ό		р
3		*ф
Ό		34
•Н		О
В		•И
О		Р
»4		Ф
х>		б,
►		«0 0
		В
ф		to
гЧ		\Ч ж
Р	1	С
>Ф	а	Р >
►	о	МВ
со	•Н	5
В	*4	34 *
'Ф	О	з в
tí		Д ÍX
Ф	>>	л
>	ω
Р	ч»	>
Ф	о.	в
ю св	Ό)	2 Ч
Р	М	Р
Сн	О	34 *
С	•н	Ф КО
•и	Р	а ό
	м	СО
>	т4	о
	Р	м> со
в	Ф	> 31
3	Р	О Q
ц	34	Д
Р	0	О ·
34	Р	Ρ N
Ф	0	о Й
а	Л	й Я
СО	О	Оч
		О
	мв	х-ч 1Г>
*-	а	см сп

0) й со

КА

II ►3

Ό

СМ

1чГ

о .

,хч О' СП ЭД М U 0

•ш

1 о гЧ

•о см

• «к о

. Ό* ЧХ»

1 о

о о; дГ ь>

«

-

\/ эд

дГ

Ό

«ь

о

СП

О' .

а

СП

о

ЭД **

о

Q.

<ю

ш

ш

эд

со

г» ιτκ

и 1

дГ1 II

О

ci ·

со ко

>

ь-

ш

>

<м ш

со *

ч«*

о

со.эд ~

эд

1

эд

о

<м^

о -t

ЭД

φ»

ΙΛ

ЭД

эд

КО

II ЭД

*ϊ

ir\

х>4

•к

«

о *

•к

см

и -

2

*

*

0

3

со

си Эд

о

М

1Л

1 Ό

. «к

* о

о

.ЭД

И

ш

эд

и

О

•м- чр

Ό

х-ч

эд О

ш

О

8

эд

о

ко

с*-

•к ч^

3

- I

t-

<м

N

Г»

•к

и

КО

* II

Х»Ч

эд

гЧ

«к

•к

0

ЭД

•М·

1

г-

II

см ш

о

«ν

t-

•Н

•к

II

1 *з

<0

N

te д

Р

о

II

№

см

ф

►з

0

м

ш

00

эд

эд

ео

о

Г- ΙΛ

•Н

• ΙΛ

х*ч

«

ко

эд

•з

«м

О

8 3 I

о

ř“

Р

II ·

г-

•з

г-

СП

ь-

гЧ

3

Ό

Р

II

О'

Í—

•к

•к

·»

КО

о

д

чх

хч

ЭД

*3

м

ф

ЭД

*

Ό

КО

п.

0

»—

ш

»3 Ч)

II

^-

•о

to

'«к

ю

Чх>

*

ю

•к

ч-^

о

о

Ч-*

ЭД *

t>

д

·»

ř“

• ф

ЭД

Ό *3

*

•

гЧ

*

II

см ш

ф

О

Ρ N

»^х

о

о

О

со

О

О

о

эд

>

t—

см

чх О

*.

о

S

<х

СП

►з

см

«к «к-

О

Č*

гЧ

*

о ю

о

*

«—

КО

г-

со

«к

Р

м

Ш О

СО

О' чх

1Л

>

о

. V

т- пае

8

·

хч

О' а

чх

«к

(М

«к

ш

«к

*

MJ ·

•

и

’Ч 1

<м

*

Ό СП

о

•к

эд

•к

о

•к

Х-Ч

см ·

о

8

>ф

к

СП >

’М'

Ό

Ш

х-ч

t-

г-

КО

СП

в

О о

- «

ι-

Л ОК

о о

с*

._г» * ЭД

г-

1 см

ф

з £ 3

U4 Ό

О'

Ί?

е

о

о

о

ό

1

см

о

эд

N

t-

' ♦»

II

Ач

'«>

СП *

0 *

ιη

О

II

1

8

О

«> to

о

*О *

см

эд

эд »

•к

эд —..

ΓΊ

ΓΊ

ЭД

эд

«к

гЧ

Г- 0

V·

см ЭД

Ф >

м

1

8 ~

Xч г»

о см О

«к

О

II

*3

о II

о о

1

a

Ή >ео р

о

ч^ m

о

*

эд ·

о

·*.

«к

'•к

эд

см

а

о

со ·

Ό

о

эд

I»

ф

о 1

(0

эд

Ό

и

эд

>

эд

о

со ш

ЧкХ

см

ко

N

1

см

Μ

ч_>

1

<*т

см

со

сп

34

* II

О

о

эд

см *

1Л

СП

О

СО

сп

•к

эд

гЧ

* эд

сп

со

«ъ

Ч±

м

• ·»

• эд

см

г*

о

•

Ή

ю

СП »3

О

ЭД см

СП

л

о

эд

0

о со

г- ~

о

*0 СП

Ό

ХЧ

N

*

*-*

а

*—

•к

ч^

*

см

V ч-х

эд

•к

0 *

3

о

—

о

*—

ч>

о

CJ4

о

кк

н

Р

о

о

со Ό

►

* я

о

см

к

о

О'

хч m

о

Гч.

,^Ч>

о

34

t*·

ЧХ ЧХ

КО ч-х

•к

ΓΊ

л

КО

г*

* 00

*

t*·

КО

•к

Сч. «

КО

to

3

Ш Ό

ЭД

о

ч

о

V·

о

0

Έ

СП

см

О

СП

ко

СП

V СП

ф О

СП

00

сп *сп

1 Ф

•гН

СО —

II см

ч>

II

о

II

Ю ΙΛ

см.

эд

to

/·

х-ч

»

X—к

ф

О *

хч

хч О

о

ж

·“

см

СП ш

►з

--

см

to

*3

—

— см

*3

гЧ ь-

—

—

СМ 1

гЧ

И

М

Я в § *4

см

О' ш

		Р
		ф
		8	Д
		О	S
й		W	со
Ф		•н
В		Д	0
О	W	Я
со		W	W
••Ч	0
1	В	со	•к	•и
Д	Р	XD	д	Р
S	О	В	S	Д
со	Ф4	W	(А	0

гл

О		см
КО	КО	ко

132

u\

133

1. Způsob výroby nových derivátů 3-vinylcefalosporinů obecného vzorce I (I)

Claims (2)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU kde

   S znamená zbytek obecného vzorce II c-coII

   N A^ORg (II) kde znamená atom vodíku, alkyl, vinyl, kyanometyl nebo ochrannou skupinu, a to trityl, tetrahydropyranyl nebo 2-metoxy-2-propyl a znamená ochrannou skupinu, a to terc.butoxykarbonyl, 2,2,2-trichloretoxykarbonyl, chloracetyl, trichloracetyl, trityl, benzyl, dibenzyl, benzyloxykarbonyl, p-nitrobenzyloxykarbony1, p-metoxybenzyloxykarbonyl, formy1 nebo trifluoracetyl, nebo benzhydryl, trityl, acyl obecného vzorce III (III) kde znamená atom vodíku nebo alkyl, popřípadě dále substituovaný jedním nebo větším počtem atomů halogenu, fenylovým nebo fenoxylovým zbytkem nebo fenyl, nebo zbytek obecného vzorce IV (IV) kde znamená alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s jedním nebo více substituenty, a to atomy halogenu, kyanoskupinami, trialkylsilylovými skupinami, fenylovým zbytkem, popřípadě substituovaným jedním nebo větším počtem alkoxyskupin, nitroakupinou nebo fenylovou skupinou, dále vinyl, allyl nebo chinolyl, nebo může Rg znamenat alkylový nesubstituovaný zbytek s rozvětveným řetězcem, ₄ nitrofenyltioskupinu nebo může být zbytek R^NH nahrazen metyleniminoskupinou, v níž je metylenový zbytek substituován dialkylaminoskupinou nebjo fenylovou skupinou, která může být dále substituována jedním nebo větším počtem metoxyskupin nebo nitroskupin a

   134

   Rg snaaené zbytek, snadno odátěpitelný enzynatickou cestou, obecného vzorce V

   -CH-OCOR_|o (V) kde

   R znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek a znamená alkylový zbytek nebo cyklohexylový zbytek metoxymetylovou skupinu, terč.butyl, benzhydryl, p-nitrobenzyl nebo p-metoxybenzyl nebo

   b) R znamená alkanoylový zbytek o 1 až 8 atomech uhlíku, alkanoyl o 2 až 8 atomech uhlíku, substituovaný atomem chloru .nebo bromu, aeylový zbytek obecného vzorce VI

   Q

   I

   Ar-C-CO-. (VI)

   I

   Q kde

   Q znamená atom vodíku nebo metyl a

   Ar znamená 2-tienyl, 3-tienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl nebo fenyl, popřípadě substituovaný atomy halogenu nebo hydroxyskupinami o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinami o 1 až 3 atomech uhlíku, přičemž alespoň jedna z těchto skupin sé nachází v poloze meta nebo para fenylového zbytku, acyl obecného vzorce VII

   Ar-X-CR-CO- (VII) kde '

   X znamená atom kyslíku nebo síry a

   Ar má svrchu uvedený význam nebo

   X znamená atom síey a

   Ar znamená 4-pyridyl nebo acyl obecného vzorce VIII

   Ar-CH-CO- (VIII))

   I в kde

   Ar má svrchu uvedený význam a

   В znamená chráněnou aminoskupinu, přičemž ochranná skupina se volí ze skupiny zahrnující benzyloxykarbonyl, alkyloxykarbonyl, cyklopentyloxykarbonyl, cyklohexyloxykarbonyl, benzhydryloxykarbonyl, trityl nebo 2,2,2-trichloretoxykarbonyl, sulfoskupinu, hydroxyskupinu nebo karboxylovou skupinu, popřípadě chráněnou esterifikací alkankarboxylovou skupinou nebo alkoholem o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo 5-aminoadipoylový zbytek, v němž aminoskupina

   135 jt popřípadě chráněna alkanoylovým zbytkem o 1 až 3 ιΙ^^οΙ uilíto, popřípadě substituovaný chloru a karboxylové stopina jt chráněna btnzJhylfrilovou stopinou, 2,2,--trCchlorelyoovou stopinou, ttr^í.^íL^Iiro^x^o^u skupinou o 4 až 6 atomtch uh.íOu ntbo titoobntУ1lovou stopinou, ntho jt stopina RfNH ta^raztna ftalíli0ooOuyinou a ztaíntá ttrí.tlkil o 4 až 6 uhlíku, ttrctalOtnyl o 6 až 7 ato^ch uhlíku, ttrc.tlOinyl o 6 až 7 uhlíku, bennyl, íeto:ιqrbetty1, nitroberny!, 82,2-trichLomtyl, benztyllryl, 1ukcitlíidomenyl ntbo ftaimido-. metyl a litíné ntho různé, yntImnttí alkylové zbytkl, popřípadě substituované al0oiystoyittíi, ntbo ПаИцГшйпо stopinami ntbo f^tn^l., ntbo tvoří spolu a atomtm dusíku, na nějž jsou vázány naiyctný h^itr^^^^lcOii^cOý kruh o 5 až 6 atomech, popřípadě obsírující další 1ntnroatoí a to atom dusíku, Oyilíto ntho líry a popřípadě substituovaný alOylovým zbyto tm, přičemž alkylové zbytky ntbo acylové zbytky a íáili jitých zbytků a příným ntho royv1tvnným řetězcem obstahuí 1 až 4 atomy uilíOu, n^tn-)^i jintO uvtdtno, a slouínnitt otocného vzorct I mižt mt formu 2- ntbo Ι^^ι^^ΟΙΐ!^ а тЬвИ^т! na atomu uhLíto v polozt 3 tohoto dicyklooktanu jt příčinou з^т! uměřit cil a trtní, vyznal^ící st tím, žt st působí slouínnlnou obnctého vzorct -

   R.

   kdt

   H-J ^a у ^R11 ^{a R}11 mátí svrchu uvnrtný význam a sttí^né ntbo různé zttaennaí stopinu obtcného vzorct

   Odt ynaínná atom Oyalíto a ytaítná tlOllový. ntbo lntylový zbyttO, ntbo ztamítttí 11^1101)0^1^ obtcného vzorct

   Odt ^R13 ^{a R}14 mátí obdobný význam jeko R^ a R^ ^bo ztt!lenttí zbyttk v němž Xg znamená atom OyslíOu ntho líry a druhý z těchto zbytků ytaínná zbyttk -NRi^R^,

   13« na cefalosporin obecného vzorce

   COOR2 kde

   R^ a Rg nají svrchu uvedený význam, ve formě 2- nebo 3-bicyklooktenu nebo ve formě 3-meeylenbicyklooktenu s případným následný· rozdělením výsledného produktu na jednotlivé isomery·
2. 2. Způsob podle bodu 1 , pro výrobu sloučenin obecného vzorce

   COORg kde

   R, Rg, R, R^ mají ' význam, - uvedený v bodu 1, s výjimkou zbytku vzorce

   -C-COii

   N

   A

   OR₅ pro R, přičemž , _:

   Rj znamená vinyl a Rg znamená ' formyl nebo trifluoracetyl, a pro výrobu isomerů těchto látek, vyznaču^cí se tím, že se uvede - v reakci sloučenina obecného vzorce > .

   kde

   R3, ^R4» ^rii a R®i mají svrchu uvedený význam, se* sloučeninou obecného vzorce

   137 kde

   Rji R₂> ^3» ^4’ ^R11 · ^R1 ť význam_t uvedený v bodu 1 s výjimkou zbytku obecného vzdrce kde

   R znamená vinyl a

   Rg znamená formy1 nebo trifluoracetyl, načež se popřípadě izoluje takto získaný produkt ve formě svých isomerů.