LU82477A1

LU82477A1 - Nouveaux derives de vinyl-3 cephalosporines,et leur preparation

Info

Publication number: LU82477A1
Application number: LU82477A
Authority: LU
Inventors: D Farge; J Peyronel; Roy P Le; C Moutonnier
Original assignee: Rhone Poulenc Ind
Priority date: 1979-05-23
Filing date: 1980-05-21
Publication date: 1980-12-16
Also published as: FR2457296B1; GR68426B; CS244405B2; CH645379A5; SE451072B; CS354380A2; AU534806B2; IT1140974B; IT8022243A0; DD150899A5; GB2051062A; ES491687A0; IL60139A0; IE801062L; AT369375B; NZ193799A; HU185890B; PT71276A; GB2051062B; US4307233A

Description

1 sc 4675 2.4324 ow

-Û 2 i|—^—jF GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG

du _______.....---------- Monsieur le Ministre ,,, , ÆaS de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes

Titre délivré : ______________________________________ nVMsr

Service de la Propriété Industrielle LUXEMBOURG

*7·Γ7Γ~Ϊ>α Demande de Brevet d’invention M W______________________________________________________________________________ I. Requête

La société dite RHONE-POULENC.....INDUSTRIES,g2 Avenue Montaigne, {1t 75360 Paris Cédex 08 France, représente par Monsieur___

Charles München, conseil en brevets à Luxembourg, agissant en gualitê de mandataire dépose____Γce ^9* et un mai 1900 tatre-ving^ts " ^ à____heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : “Nouveaux dérivés de vinyl-3 céphalosporines, et leur (4) préparation",_______________________________________________________________________________________________________________________________ déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur© est (sont) :

Messieurs Daniel FARGE,30,rue des Pins Sylvestres,94320 Tniais^ France; Pierre LE ROY,2,Allée des Cerisiers,94320 Thiais.France; Claude MOUTONNIER.3,rue Auguste Rodin,92350 LePlessis Robinson, France; Jean-François PËŸR0NËL,36,parc d'Ardenay,91120 Palaïseau,

Fr an ce p a‘η ς...............................................................i1T"äVrlT'T 9 8 o 2. la délégation de pouvoir, datée <^>............................................ le .............“".LL1..............

3. la description en langue............................................................de l’invention en deux exemplaires ; 4................................. planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le.............21......mai 1980........................................................................................................................................................................................

revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande© de (6)............brevet.....dMnven11 οn_déposée(s) en <?)..........................France...................................................................................

le 23 mai 1979 sous le no 79 13096 au nom de 1 ®. ...........................................................................................................................................................................................(9) , , , élit, domicile pqur .lui (elle), et, si. désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ........................................

lia, boulevard Prince-fleriri sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes

- , SIX

de cette délivrance a ................................................mois.

Π. Procès-verbal de Dépôt * La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du : 21 mai 1980 15 00 Pr. il Ministre à " heures / ip « Vie l’Économie Nationa« ;t des Classes Moyennes, /s æm \\\ ji.k I f A ' I Ssl. jk · S· I / · I S ·. M / b I C__.

f—* .> ^ ^ 1 fll \ - vii *jr f ’ / y

Oj f]) A«on__ -___

Revend Mention de la priorité de(s) ia,d\::nands{·«') correspondante^) déposéev y en —Eü^assi___ le-3-3-. JJ-Sj—AâJLÜ__1 sous le n° >>^o «&fa ,

Lf SC 4 675/

BREVET D'INVENTION

NOUVEAUX DERIVES DE VINYL-3 CEPHALOSPORINES,

ET LEUR PREPARATION

RHONE-POULENC INDUSTRIES

r~ . - ..1

La présente invention, concerne de nouveaux dérivés de vinyl-3 céphalosporines de formule générale

RNH-.-/S, R

1 I : z*3 0=._N ;-CH=CH-N (I)

Y

C00R2 et leur préparation.

5 Le produit de formule générale (1) se présente sous forme bicy- clooctène-2 ou -3 (selon la nomenclature des Chemical Abstracts), le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie cis ou trans, et a) le symbole R^ représente un radical de formule générale

10 Vm\A

1 II (II) N_LI-c-co-

NrvrOR5 ΖΣΓ dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, vinyle, cyanométhyle ou un groupement protecteur tel que trityle, tétra-hydropyranyle ou méthoxy-2 propyl-2 et R^ est un radical protecteur choisi parmi t. butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, chloracétyle, 15 trichloracétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle et p.méthoxybenzyloxycarbonyle, formyle ou trifluoracétyle Π7, un radical benzhydryle, trityle, un radical acyle de formule générale 20 R?-C0- (III) £ZT dans laquelle est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle j [éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par / un radical phényle ou phénoxy] ou phényle ~Ü f 'j/ 2 un radical de formule générale

Rg0 CO- (IV) CE dans laquelle Rg est un radical alcoyle ramifié non substitué ou alcoyle ramifié ou droit portant 1 ou plusieurs substituants [choisis 5 parmi les atomes d'halogène et les radicaux cyano, trialcoylsilyle, phényle et phényle substitué (par 1 ou plusieurs radicaux alcoyloxy, nitro ou phényle)], vinyle, allyle ou quinolyle_Z7 . ou bien un radical nitrophénylthio > ou bien R^NH est remplacé par un radical méthylène-imino dans lequel le 10 radical méthylène est substitué par un groupement dialcoylamino ou aryle (lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux méthoxy ou nitro) et le symbole R£ représente un radical facilement éliminable par voie enzymatique de formule générale 15 -CH-OCOR.Λ

1 W

R9 CE dans laquelle R. représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle y et R1q représente un radical alcoyle ou le radical cyclohexyleZZ7 ou un radical méthoxyméthyle, t.butyle, benzydryle, p.nitrobenzyle ou p.méthoxy-benzyle, ou bien 20 b) le symbole R^ représente un radical alcanoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcanoyle contenant 2 à 8 atomes de carbone substitué par des atomes de chlore ou de brome, un radical acyle de formule générale

Q

Ar-i-CO- (VI)

Q

ZZTdans laquelle chaque Q est H ou méthyle et Ar représente un radical 25 thiényl-2, thiényl-3, furyl—2, furyl—3, pyrrolyl—2, pyrrolyl—3 ou phényle [éventuellement substitué par des atomes d'halogène ou des radicaux hydroxy, alcoyle (contenant 1 à 3 atomes de carbone) ou alcoyloxy 1 (contenant 1 à 3 atomes de carbone) dont au moins l'un est situé en méta / ou en para du phényle]JZ7 \ i 30 un radical acyle de formule générale iy 3

Ar - X - CH2- CO - (VII) {X dans laquelle X est l'oxygène ou le soufre et Ar est défini comme ci-dessus ou X représente le soufre et Ar représente pyridyl-4,10 un radical acyle répondant à la formule générale 5 Ar-ÇH-CO- (VIII)

B

£ZTdans laquelle Ar est défini comme précédemment et B représente un radical amino protégé [par un groupement benzyloxycarbonyle, alcoyloxy-carbonyle, cyclopentyloxycarbonyle, cyclohexyloxycarbonyle, benzhydry-loxycarbonyle, trityle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle], un radical 10 sulfo, un radical hydroxy ou carboxy [éventuellement protégés par estérification respectivement avec un acide alcanoîque ou un alcool (contenant 1 à 6 atomes de carbone)] 2J, ou bien un radical amino-5 adipoyle LE dans lequel le groupement amino est éventuellement protégé par un radical alcanoyle (contenant 1 à 3 atomes de carbone et éventuellement 15 substitué par un atome de chlore) et dans lequel le groupe carboxy est protégé par un groupe benzhydryle, trichloro-2,2,2 éthyle, t.alcoyle (contenant 4 à 6 atomes de carbone) ou nitrobenzyie U ou bien RjNH- est remplacé par un groupement imide cyclique d'un acide dicarbcxylique et le symbole R2 représente un radical t.alcoyle contenant 4 à 6 atomes de carbone, t.al-20 cényle contenant 6 ou 7 atomes de carbone, t.alcynyle contenant 6 ou 7 atomes de carbone, benzyle, méthoxybenzyle, nitrobenzyie, trichloro-2,2,2 éthyle, benzhydryle, succinimidométhyle ou phtalimidométhyle et les . . symboles et R^, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle (éventuellement substitués par un radical hydroxy, 25 alcoyloxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino) ou phényle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par un radical alcoyle, étant entendu que les portions eu radicaux alcoyles 30 ou acyles cités ci-dessus (ou qui seront cités ci-après) sont (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone.

Il est également entendu que les mélanges des isomères bicyclo-octène-2 et -3 et/ou cis et trans entrent dans le cadre de la présente , 35 invention. /

Dans ce qui suit la stéréoisomérie trans sera désignée par E ey \j/ la stéréoisomérie cis sera désignée par Z. [y 4

Par ailleurs, il est entendu que le groupement -OR^ du radical de formule générale (il) peut se trouver dans l'une des positions syn ou antl et que ces isomères et leurs mélanges entrent aussi dans le cadre de la présente invention.

5 La forme syn peut être représentée par la formule vBV\ I _l-c-co- (I1 a)

II

n-or5

La forme anti peut être représentée par la formule RôN\/\ II | (II b) N_îi-C-CO-

II

r5o-n

Parmi les significations de R^ définies ci-dessus, peuvent être 10 citées notamment : méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétyle méthoxyimino-2 (t.butoxycarbonylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétyle trityloxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2acétyle tétrahydropyranyloxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétyle 15 trityle formyle acétyle chloracétyle trichloracétyle 20 phénylacétyle phénoxyacétyle benzoyle t.butoxycarbonyle chloro-2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle 25 trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle / trichloro-2,2,2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle / cyano-2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle f\ i, triméthylsilyl-2 éthoxycarbonyle 1 ji benzyloxycarbonyle / 5 i p .mé thoxybenzyloxycarbonyle diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle p.ni trobenzyloxycarbonyle diphénylmétboxycarbonyle 5 (biphénylyl-4)_-2 isopropy loxycarbony le vinyloxycarbonyle allyloxycarbonyle quinoyl-8 oxycarbonyle o.nitropbénylthio 10 p.ni trophény1thio

Comme exemples de radicaux méthylèneimino on peut citer : diméthylaminométhylèneimino diméthoxy-3,4 benzylidèneimino nitro-4 benzylidèneimino 15 V“ Selon l'invention, les produits de formule générale (I) pour lesquels R^ et ont les définitions données précédemment, à l'exception de représenter alcoyle substitué par hydroxy, amino ou alcoylamino, peuvent être obtenus par action d'un produit, éventuellement préparé in situ, de formule générale 20 R.1 R,

Il y J

^CH-H (IX) / \ R’ll R4 [dans laquelle R^ et sont définis comme précédemment et R^ et R'^ qui sont identiques ou différents, représentent soit des groupements de formule générale -¾¾ 00 25 dans laquelle X£ est un atome d'oxygène et R12 représente un radical alcoyle ou phényle, soit représentent l'un un radical de formule générale (X) dans laquelle X^ est oxygène ou soufre et l'autre un radical amino de formule générale )R!3 / -N (XI) A /

U

6 dans laquelle R^ et R.^ sont définis comme R^ et R^ dans la formule générale (IX), soit encore représentent chacun un radical de formule générale (XI)] sur un dérivé de cépholosporine de formule générale 5 RNH-,-/\ f ! (XII) 0=1-N ,WCH,

Y

COOR2 dans laquelle, R^ et R^ étant définis comme précédemment, le dérivé se présente sous forme méthyl-3 bicyclooctène-2 ou -3 ou méthylène-3 bicy-clooctane.

On opère généralement dans un solvant organique tel que le 10 diméthylformamide, 1'hexamethylphosphorotriamide, l'acétonitrile, le diméthylacétamide ou dans un mélange de solvants (diméthylformamide-tétrahydrofuranne, diméthylformamide-diméthylacétamide, diméthylforma-mide-éther ou diméthylformamide-dioxanne par exemple) à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du mélange réactionnel.

15 Lorsque l'on choisit un produit de formule générale (IX) dans laquelle le radical (XI) est différent de -NR^R^, il est préférable de choisir un tel produit de manière que l'amine HN R^R^ soit plus volatile que HN R^R^.

2/- Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans 20 laquelle R^ et R£ sont définis comme précédemment et R^ et R^, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle substitués par hydroxy, amino ou alcoylamino peuvent être obtenus par transénami-nation à partir d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R^ et R^ représentent des radicaux alcoyle, de préférence méthyle.

25 La réaction s'effectue par action d'une amine de formule générale /h HN ^ (XIII) \ (dans laquelle R^ et R^ ont les définitions correspondantes) sur le j produit de formule générale (I) et l'on opère dans des conditions anf/ 7 logues à celles décrites précédemment pour l'action d'un produit de formule générale (IX) sur un dérivé de formule générale (XII).

Les produits de formule générale (IX) peuvent être préparés selon les méthodes décrites par H. BREDERECK et coll., Chem. Ber. 101, 5 41 (1968), Chem. Ber. 101, 3058 (1968) et Chem. Ber. 106, 3725 (1973).

Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (Xïï) dans laquelle R^ représente un radical de formule générale (II) peuvent être préparés à partir des produits de formule générale Η2ΝΊ- 2 [ ! (XIV)

0=1-N

Y

0001*2 10 [dans laquelle, R2 étant défini comme précédemment, la position de la double liaison est définie comme pour le produit de formule générale (XII)] par action d'un acide de formule générale

R NH S

6 y \ !i 1 (xv)

N_1-C-C00H

No>0R5 [dans laquelle et R& sont définis comme précédemment à l'exception 15 pour Rç. de représenter l'atome d'hydrogène] ou d'un dérivé réactif de cet acide suivie le cas échéant de l'élimination du radical protecteur de l'oxime. liest entendu que l'acide de formule générale (XV) sous forme syn, anti ou leurs mélanges, conduit respectivement aux produits de formule générale (XII) de forme syn, anti ou leurs mélanges.

20 Généralement on effectue la condensation du produit de formule générale (XV), dont la fonction acide est libre, sur l'amino-7 céphalosporine de formule générale (XIV) dans un solvant organique tel que le diméthylformataide, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène ou le chloroforme, en présence d'un agent de condensation 2-5 tel qu'un carbodiimide (par exemple le dicyclohexylcarbodiimide), le t NN'-carbonyldiimidazole ou l'éthoxy-2 éthoxycarbonyl-1 dihydro-1,2 / quinoléine, à une température comprise entre -20 et 40°C.

8

Lorsque l'on utilise un dérivé réactif de l'acide de formule générale (XV), il est possible de mettre· en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte ou un ester réactif de formule générale R,-NH S 6 \/ \ I il (xvi) N_U-c-cooz

II

NrvOR5 5 ZZ"dans laquelle, R^ et Rg étant définis comme précédemment, Z représente un radical succinimido, benzotri-azolyl-1, nitro-4 phényle, dinitro-2,4 phényle, pentachlorophényle bu phtalimido27 ou bien un halogénure d’acide, par exemple le chlorure d'acide 10 Lorsque l'on met en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte ou un halogénure d'acide (qui peuvent Être préparés in situ), on effectue la condensation dans un solvant organique inerte tel qu'un éther (par exemple tétrahydrofuranne ou dioxanne), un solvant chloré (par exemple chloroforme ou chlorure de méthylène), un amide (par exemple 15 diméthylformamide ou diméthylacétamide) ou une cétone (par exemple l'acétone), ainsi que des mélanges des solvants ci-dessus [en présence d'un accepteur d'acide tel qu'un époxyde (par exemple l'oxyde de pro-pylène) ou tel qu'une base organique azotée comme la pyridine, la diméthylaminopyridine, la N-mêthylmorpholine ou une trialcoylamine (par 20 exemple triéthylamine)] ou dans un milieu hydroorganique en présence d'un agent alcalin de condensation tel que le bicarbonate de sodium, et' l'on opère à une température comprise entre -40 et +40°C.

Lorsque l'on met en oeuvre un ester réactif de formule générale (XVI) on opère généralement en présence d'une trialcoylamine (par 25 exemple triéthylamine) dans un solvant organique tel que le dlméthyl-formamide, à une température comprise entre 0 et 40°C,

Les dérivés de la céphalosporine de formules générales (XII) et (XIV), dans lesquelles R2 représente un radical de formule générale (V), peuvent Être obtenus par estérification de l'acide correspondant par / 30 toute méthode connue en soi pour préparer un ester à partir d'un acide/ sans toucher au reste de la molécule. /jo 1- i ' ........

/ 9 Généralement on fait réagir un sel alcalin ou un sel d'amine tertiaire d'un produit de formule générale

Rim‘i—r> M (mi) 0='_N ,WCH.

Y

COOH

dans laquelle R^ est défini comme précédemment, ou

S

5 y-,—/ \ ! (XVIII) 0=L-\

COOH

[dans lesquelles la position de la double liaison est définie comme pour les produits de formules générales (XII) et (XIV) et le cas échéant la fonction amine du radical R^ est protégée] sur un halogénure de formule générale 10 X-CH-OCOR..

] 10 <m) *9 dans laquelle R^ et R^Q sont définis comme précédemment et X représente un atome d'halogène, dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide, à une température comprise entre 0 et 30°C.

Les produits de formule générale (XIX) peuvent être préparés 15 selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 350 230.

L'introduction des groupements protecteurs R^ et/ou R^ des produits de formule générale (XII), pour lesquels R^ et R£ sont définis comme précédemment en a) [à l'exception pour R^ de représenter un radical de formule générale (II) et pour représenter un radical de 20 formule générale (V)], et des produits de formule générale (XIV), pour lesquels R^ est défini comme précédemment en a) [à l'exception de représenter un radical de formule générale (V)], peut être effectuée sur une céphalosporine respectivement de formule générale (XIV), (XVII)/ ou (XVIII) par application des méthodes décrites dans les références/1 / 25 suivantes : -.ί -* ·> * -* ~ “ 10 - lorsque R^ est un radical trityle : par analogie avec la méthode décrite par J.C. Sheehan et coll., J. Amer. Chem. Soc., 84, 2983 (1962), y > lorsque est un radical formyle : selon J.Ç. Sheehan et coll.

J. Amer. Chem, Çoc. 80, 1156 (1958), 5 - lorsque R^ est acétyle, chloracétyle, trichloracétyle, phénylacétyle, phénoxyacétyle ou benzoyle : selon E.H. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Ac. Press ¢1972), - lorsque R^ est un radical t.butoxycarbonyle : selon L. Moroder et coll., Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem. 357. 1651 (1976), 10 - lorsque R^ est trichloro-2,2,2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle : selon J. Ugi et coll., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 17(5). 361 (1978), - lorsque R^ est trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, chloro-2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle, cyano-2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle, triméthylsilyl-2 é thoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle, 15 diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, vinyloxy-carbonyle ; par action d'un chloroformiate en milieu hydroorganique en présence d'un bicarbonate alcalin, ou selon le brevet ,BE 788 885, - lorsque R^ est diphénylméthoxycarbonyle : par action de.l'azidofor-20 miate correspondant en milieu hydroorganique, en présence d'un bicarbonate alcalin, - lorsque est (biphénylyl-4)-2 isopropyloxycarbonyle : par analogie avec la méthode décrite par Helv, Chim. Acta, J51, 924 (1968), - lorsque est quinolyl-8 oxycarbonyle ou allyloxycarbonyle : par 25 action du carbonate correspondant en milieu hydroorganique basique, - lorsque R^ est o.nitrophénylthio ou p.nitrophénylthio î par analogie avec la méthode décrite par L. Zervas et coll., J. Amer. Chem. Soc. 8j>, 3660 (1963), - lorsque RjNH est remplacé par diméthylamino méthylèneimino : par 30 analogie avec la méthode décrite par J.F. Fitt, J. Org. Chem. 42(15)» 2639 (1977), - lorsque R^NH est remplacé par nitro-4 benzylidèneimino ou diméthoxy-3,4 benzylidèneimino : selon la méthode décrite par R.A. Sirestone, Tetra- / hedron Lett., 375 (1972), / 35 - lorsque R2 est méthoxyméthyle : selon S. Seki et coll., Tetrahedroiy

Lett,, 33, 2915 (1977), /W .

11 - lorsque est t.butyle : selon R.J. Stedman, J. Med. Chem., 9_, 444 (1966), - lorsque est benzhydryle : selon la demande de brevet néerlandais 73 03263, 5 - lorsque est p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle : selon R.R.

Chauvette et coli., J. Org. Chem., 38(17), 2994 (1973).

Les dérivés de céphalosporines de formule générale (XII) dans laquelle et R^ sont définis comme précédemment en b) peuvent être préparés par acylation d'une amino-7 céphalosporine de formule générale 10 (XIV) selon les méthodes décrites dans le brevet US 4 065 620.

Les acides de formule générale (XV), dans laquelle R*. est hydrogène ou alcoyle peuvent être préparés selon la méthode décrite dans le brevet BE 850 662.

Les produits de formule générale (XV) dans laquelle R,. est un 15 radical vinyle peuvent être préparés selon la méthode décrite dans le brevet belge 869 079.

Les produits de formule générale (XV) dans laquelle R^ est un radical cyanométhyle peuvent être préparés selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 812 625.

20 Les acides de formule générale (XV) dans laquelle R,_ est un radical protecteur, peuvent être préparés par protection de l'oxime d'un tel acide dans lequel R,. est hydrogène, par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule. La protection s'effectue notamment par les groupements trityle ou tétrahydropyrannyle qui sont 25 éliminables par acidolyse, par exemple par l'acide trifluoracétique, l'acide formique (aqueux ou non) ou l'acide p.toluènesulfonique. La protection peut également s'effectuer par le groupement méthoxy-2 propyl-2 qui peut être éliminé par application de la méthode décrite dans le brevet belge 875 379.

30 Les nouveaux produits de formule générale (I) sont utiles comme/ intermédiaires pour la préparation de thiovinyl-3 céphalosporines de J formule générale / j i 12 «

S

R'.NH-._/ ^ I (XX)

0- —-CH-CH-SR

coor62 . dans laquelle _ ____ a) le symbole R est choisi parmi les significations suivantes t 1) alcoyle, L-amino-2 carboxy-2éthyle ou phényle 52) pyridyl-2, pyridyl-3 ou pyridyl-4 éventuellement N-oxydés, 3) pyrimidinyl-2, pyridazinyl-3 substitué en position -6 (par un radi» cal alcoylet méthoxy, amino ou acylamino) et éventuellement N-oxydé ou té trazolo[4,5-b]pyridazinyl-6 4) dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en posi· 10 tion »4, jiriazol-1,3,4 yl»5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triasol-1,3,4 yW5 substitués en position «1 a) par un radical alcoyle contenant 1 & 4 atomes de carbone non substitué ou substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, formyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, acyle, alcoy- 15 loxycarbonyle ou thiazolidinyl-2, b) par un radical allyle, dihydroxy-2,3 propyle; dihydroxy-1,3 propyle-2 ;formyl-2 hydroxy-2 éthyle ; formyloxy-3 hydroxy-2 propyle { bis-formyloxy-2,3 propyle ou bis-formyloxy-1,3 propyle· c) par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, substi-20 tué par hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy (dont la partie acyle peut être substituée par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyl-, sulfinyle, alcoylsulfonyle,amino, alcoylamino, dialcoylamino, sulfoamino, j alcoyleulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (dont la partie acyle eet i éventuellement substituée par hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoyl* 25 amino), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyluréido, dialcoyluréido, d) par un radical répondant à l'une des formules générales

-.1m'V. U

Ve* / XV Λ / ou -CHj-CHOH-CH^ Λ OKI b/;/ i \ 13

✓OH

ou -alk-CH (XXI c) \ORa dans laquelle alk est un radical alcoylène contenant 1 à 4 atomes de carbone, Xtt et Y** sont identiques et représentent des atomes d'oxygène ou de soufre, et Ra représente un radical alcoyle, ou bien Xa et Ya 5 sont identiques ou différents et représent des atomes d'oxygène ou de soufre, et les radicaux Ra forment ensemble un radical alcoylène con-

O

tenant 2 ou 3 atomes de carbone, et Rp représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, e) par un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone substi-10 tué par un radical alcoyloxyimino ou hydroxyimino.

5) dïalcoyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 alcoyl-1 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 6) triazol-1,3,4 yl-5, triazol-1,2,3 yl-5 ou alcoyl-1 triazol-1,2,4 15 yl-5 non substitué ou substitué en position -3 par alcoyloxycarbonyle 7) a) thiadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un radical alcoyle, trifluorométhyle, alcoyloxy, alcoylthio, hydroxyalcoylthio dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, alcoylsulfonyle, hydroxy, hydroxyalcoyle, carboxy, carboxyalcoyle, amino, alcoylamino, 20 dialcoylamino, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, acylamino ou acylaminoalcoyle, b) thiadiazol-1,2,4 yl-5 substitué par un radical alcoyle ou alcoyloxy, 8) a) oxadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un radical 25 alcoyle, trifluorométhyle, phényle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle ou acylaminoalcoyle b) oxazolyl-2 ou alcoyl-4 oxazolyl-2.

9) tétrazolyl-5 non substitué ou substitué en position -1 par a) un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone non substitué 30 ou substitué par alcoyloxy, sulfo, carboxy, formyle ou sulfamoyle, b) un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué

par hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, carboxy- / alcoylamino, suifamoylamino, sulfoamino, uréido, alcoyluréido ou fl· dialcoyluréido, / M

14 c) un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone Substitué par hydroxymino ou alcoyloxyimino, d) un radical phényle, dihydroxy-2,3 propyle, dihydroxy-1,3 propyle-2 ; formyl-2 hydroxy-2 éthyle ; £ormyloxy-3 hydroxy-2 5 propyle { Mnformy1oxy-2,3 propyle ou bisformyloxy-1,3 propyle-2, ou

f U

- e) un radical de formule générale (XXI a) pour lequel Rp est un atome d'hydrogène» ou un radical de formule générale (XXI b), , le symbole R°^ représente un radical de formule générale (II) dans laquelle est hydrogène , alcoyle, vinyle ou cyanométhyle et représente un atome d'hydrogène, et le symbole R°2 représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (V), ou bien ß) le symbole R représente un radical alcoyle ou phényle, le symbole R°^ est défini comme R^. précédemment en b) ou représente un radical azidoacétyle, cyanoacétyle ou un radical de formule générale (VI) dans laquelle Ar est phényle substitué [par des radicaux trifluoro-méthyle, cyano ou nitro dont au moins l'un est situé en méta ou en parai ou un radical de formule générale (VIII) [dans laquelle Ar est défini comme précédemment et B est amino, azido, cyano ou carbamoyle] ou un radical (sydnone-3)-2 alcanoyle (dont la partie alcanoyle contient 1 à 20 3 atomes de carbone) ou un radical de formule générale N-- | N-(CIL) -CO- (XXII) dans laquelle m est 0 â 2, et le symbole R°2 est défini comme R^ précédemment en b) ou représente un 25 atome d'hydrogène.

Il est entendu que, dans les produits de formule générale (XX), le substituant en position -3 du bicyclooctène présente la stéréo-isomérie E ou Z, et, lorsque R0^ est un radical ie formule générale (II), celui-ci peut se présenter sous les formes syn ou anti. Les produits de formule générale (XX) existent également à l'état de mélanges de ces formes isomères.

Les produits de formule générale (XX) peuvent être obtenus à/ partir des produits de formule générale (I) en opérant comme suit

Les produits de formule générale / ff 15

S

R.-NH-.-/\ || (XXIII a) 0=1-N ju*CH-CH0

Y

C00R2 [dans laquelle R^ et R^ sont définis comme précédemment et qui se présentent sous forme (οχο-2 ëthyl)—3 bicyclooctène—2 ou oxoëthylidène-3 bicyclooctane] sont préparés par hydrolyse en milieu acide de l'énamine 5 de formule générale (I) ou du mélange de ses isomères.

De préférence on hydrolyse une énamine de formule générale (I) dans laquelle R^ et R^ représentent un radical méthyle.

On opère généralement dans un acide organique (par exemple acide formique, acide acétique) ou minéral (par exemple acide chlorhy- 10 drique, acide sulfurique) en présence ou non d'un solvant, en milieu aqueux ou organique, à une température comprise entre -20°C et la température de reflux du mélange réactionnel, puis traite éventuellement par une base minérale (bicarbonate alcalin) ou organique (amine tertiaire ou pyridine).

15 Lorsque l'on opère en milieu organique, l'hydrolyse est réalisée par addition d'eau au mélange réactionnel.

Lorsque l'on opère en présence d'un solvant, il n'est pas nécessaire que le solvant soit miscible à la phase aqueuse acide. Le contact est alors réalisé par agitation vive.

20 Parmi les solvants utilisables peuvent être cités les solvants chlorés, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne, 1'acétonitrile, le diméthylformamide, les alcools.

Il n'est pas absolument nécessaire d'avoir purifié l'intermédiaire de formule générale (I) pour mettre en oeuvre cette réaction.

25 Les produits de formule générale 0 î R.NH-._/ \ / I (XXIII bV' / 0=1_]^^U==CH-CH0 // C00R2 (/ 1ύ dans laquelle R^ et R2 sont definis comme précédemment et qui se présentent sous forme (oxo-2 éthyl)-3 bicyclooctëne-2 ou oxoëthylidène-3 bicy-clooctane peuvent être obtenus par oxydation des produits de formule générale (XXIII a) par application de la méthode décrite dans la demande de 5 brevet allemand DE 2 637 176.

Les produits de formule générale m { S J n (XXIV) R'i -*h—r'> I : 0 »I_N J_CH = CH - R., COOR'2 [dans laquelle R'^ est défini comme R^ précédemment et R'^ a la définition correspondante de R^ ou représente l'hydrogëne, 10 ou bien R’, est un radical de formule générale (II) dans laquelle R, est 1 o l’hydrogène et R'2 est défini comme R^ en a) ou représente l’hydrogène, étant entendu que lorsque n = 0 le produit se présente sous forme bicy-clooctène-2 ou -3 et lorsque η = 1 le produit se présente sous forme bicy-clooctène-2, le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicy-15 clooctène présente la stéréoisomëtrie E ou Z et le symbole R^,_ représente un radical de formule générale r'15 - so2 0 - (XXV) ou R"15 - C00 - (XXVI) dans lesquelles R'^. représente un radical alcoyle, trifluoromëthyle, tri-20 chlorométhyle ou un radical phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou nitro et R"^ est défini comme R^j. ou représente un radical acylméthyle, acyl-2 éthyle, acyl-2 propyle, alcoyloxycarbonylmëthyle, alcoyloxycarbonyl-2 éthyle ou alcoyloxycarbonyl-2/ propylej, peuvent être préparés par action d'une forme activée d'un acide/ 25 R'j^-SOgH ou R"^C00H, du type Γ 17 ' V‘ ' (r,15 S02)2° (XXVII) r'15 S02 Haï (XXVIII) (R"l5 C0)20 (XXIX) R"15 CO Hai (XXX) 5 jjlans ces formules R’^ et R"^,. sont définis comme précédemment et Hal représente un atome d'halogènej sur un produit de formule générale (XXIII a) ou (XXIII b) ou sur un mélange de ses isomères» suivie éventuellement de la réduction du sulfoxyde obtenu et, le cas échéant, de l'élimination des groupements protecteurs de la fonction amine du radical de formule générale (II) 10 et/ou éventuellement de la fonction acide lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XXIV) pour lequel les fonctions amine et/ou acide sont libres.

Il est entendu que, lorsque R^ est un radical de formule générale (II) dans laquelle Rr est un atome d'hydrogène, il est nécessaire que 15 l'oxime soit protégé. La protection et l'élimination s'effectuent selon les méthodes décrites précédemment.

On opère généralement en présence d'une base tertiaire du type X - N ' 1 (XXXI)

Xz! où X1, Y et représentent des radicaux alcoyle ou phényle ou éventuel-20 lement 2 d'entre eux forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés (par exemple en présence de triëthylamine ou de NN-diméthylaniline), dans un solvant organique chloré (par exemple chlorure de méthylène), dans un ester (acétate d'éthyle par exemple), dans un éther (par exemple dioxan-ne, tétrahydrofuranne), dans un amide (par exemple diméthylacétamide, dimé-25 thylformamide), dans l'acétonitrile ou le N-méthylpyrrolidone, ou directement dans un solvant basique comme la pyricfine, ou bien on opère en milieu hydroorganique en présence d'un agent alcalin de condensation (bicarbonate alcalin, soude ou potasse par exemple) à une température comprise entre entre -78°C et la température de reflux du mélange réactionnel. / 30 Eventuellement la réaction est mise en oeuvre sous azote.p / 48 4

Il n'est pas absolument nécessaire d'avoir purifié l'intermédiaire de formules générales (XXIII a) et (XXIII b) pour mettre en oeuvre cette réaction.

La réduction du S-oxyde peut être effectuée dans les conditions 5 décrites dans la demande de brevet allemand 2 637 176.

Le cas échéant, l'élimination des radicaux protecteurs de la fonction amine du radical de formule générale (II) et de la fonction acide peut être effectuée simultanément ou successivement.

Â titre d'exemple : 17 10 L’élimination des groupements protecteurs d'amines s'effectue - lorsqu'il s'agit d’un radical t. butoxycarbonyle, trityle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle ou formyle : par traitement en milieu acide.

De préférence on utilise l'acide trifluoroacétique en opérant à une température comprise entre 0 et 20°C, ou bien on utilise l'acide formique arihy"· 15 dre ou aqueux, ou encore l'acide paratoluènesulfonique ou méthanesulfoni- que dans l'acétone ou 1'acêtonitrile à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du mélange réactionnel. Dans ces conditions le produit de formule générale (I) peut être obtenu sous forme de trifluoroacétate, de solvaté avec 20 l'acide f ormique, diméthylsulfonate ou de paratoluènesulfonate, dont on peut libérer la fonction amine par toute méthode connue en soi pour obtenir une amine à partir de l’un de ses sels sans toucher au reste de la molécule. On opère notamment par mise en contact avec une résine ëchangeuse d'ions ou par action d'une 25 base organique.

-lorsqu'il s'agit d'un radical trichloro-2,2,2 êthoxycarbonyle ou p.nitrobenzyloxycarbonyle : par réduction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique) - lorsqu'il s'agit d'un radical chloracétyle ou 30 trichloracëtyle: par application de la méthode décrite dans le brevet français publié sous le n° 2 243 199 - lorsqu'il s'agit d'un radical benzyle, dibenzyle ou benzyloxycarbonyle : par hydrogénation catalytique, - lorsqu'il s'agit d'un radical trifluoroacétyle par/ 35 traitement en milieu basique. / 2/ 19 L'élimination des groupements protecteurs du radical carboxy s'effectue - lorsqu'il s'agit d'un groupement t.butyle, p.mëthoxybenzyle ou benzyhydryle : par traitement en milieu acide, dans les conditions dë- 5 crites ci-dessus pour l'élimination du radical trityle protecteur d'amino. Dans le cas du radical benzhydryle, on peut opérer en présenee d'anisole - lorsqu'il s'agit d'un groupement méthoxymêthyle : par traitement en milieu acide dilué - lorsqu'il s'agit dfun groupement p.nitrobenzyle : par ré-10 duction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique ou hydro- génolyse)< 11 est également possible d'obtenir les produits de formule générale ίΛ s R"l »H -,-( \ ! | il (mu) o -I_N J- ch - ch - R_ V/ C00R"2 15 ^jHdans laquelle, R^ et n étant définis comme précédemment, lorsque n » 0 le produit se présente sous forme bicyclooctëne-2 ou -3 et lorsque n 1, le produit se présente sous forme bicyclooctène-2, le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctane présente la stéréoisométrie E ou Z, 20 et R"^ représente a^) un radical de formule générale (II) {[dans laquelle R^ est défini comme précédemment en a) ou représente un atome d'hydrogêne , ou b^) un radical azidoacétyle, cyanoacétyle ou un radical de formule générale (VI) dans laquelle Ar est phényle substitué [par des radicaux trifluoromé-b 25 thyle, cyano ou nitro dont au moins l'un est situé en méta ou en para] ou un radical de formule générale (VIII) [dans laquelle Ar est défini comme précédemment et B est amino, azido, cyano ou carbamoylef ou un radical / (sydnone-3)-? alcanoyle (dont la partie alcanoyle contient 1 il 3 atomes dj j carbone) ou un radical de formule générale (XXII) / /

\JL

20 et R'^ prend les définitions correspondantes de R£ ou de R0^ en opérant de la manière suivante :

On prépare une amino-7 céphalosporine de formule générale (!) H H - (XXXIII) 2 I r ; 0=1_N CH = CH - R-- v/ 15 COOR" 5 P dans laquelle R'^, et n sont définis comme précédemment et la position de la double liaison ainsi que la configuration du substituant en -3 sont définies comme pour le produit de formule générale (XXXV)3 , par élimination du radical R' ^ ou éventuellement élimination simultanée des radicaux R’^ et R'2 d'un produit de formule générale (XXIV) Q dans laquelle R' ^ 10 est défini comme R^ précédemment en a) à l'exception de représenter un radical de formule générale (II), ou représente un radical amino-5 adipoyle dont les fonctions amine et acide sont protégées ou des radicaux de formule générale (VI) ou (VII) tels que définis pour R^ en b) et R^ a les définitions correspondantes!.

15 L'élimination du radical protecteur R'^ s'effectue par toute méthode connue pour libérer une fonction amine sans toucher au reste de la molécule.

A titre d'exemple, on peut citer les méthodes suivantes : - lorsque R'^ représente trityle, benzhydryle, trichloroacétyle, chloracé-20 tyle, t.butoxycarbonyle, trichloroéthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, p.

mêthoxybenzyloxycarbonyle et p.nitrobenzyloxycarbonyle : selon les méthodes citées ci-dessus pour la libération du radical amino du produit de formule générale (XXIV), - lorsque R'^ représente formyle, chloro-2 dimëthy1-1,1 ëthoxycarbonyle, 25 cyano-2 diméthyl-1,1 ëthoxycarbonyle, diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle, diphënylméthoxycarbonyle, (biphénylyl-4)“2 isopropyloxycarbonyle, vinyloxy-carbonyle, allyloxycarbonyle, quinolyl-8 oxycarbonyle, o.nitrophênylthio, / p.nitrophénylthio, et lorsque R'^NH-est remplacé par dimêthylaminométhylène- / imino, diméthoxy-3,4 benzylidèneimino ou nitro-4 benzylidèneimino : par / / 30 hydrolyse en milieu acide, / j % 21 - lorsque R*^ représente trichloro-2,2,2 éthyle ou trichloro-2,2,2 dimê-thy1-1,1 éthoxycarbonyle : par traitement par le zinc dans 1*acide acétique, ~ lorsque R'^ représente acëtyle, benzoyle, phënylacëtyle, phénoxyacëtyle ou amino-5 adipoyle protégé : selon la méthode décrite dans le brevet belge 5 BE 758 800, - lorsque R'^ représente triméthylsilylëthoxycarbonyle : selon la méthode décrite par H. GERLACH, Helv. Chim. Acta 60 (8), 3039 (1977), - lorsque R'^ représente p. nitrobenzyloxycarbonyle : par hydrogênolyse en présence de palladium.

10 Les produits de formule générale (XXXII) sont alors préparés par action d'un acide représenté par la formule générale R"1 0H (XXXIV) pour lequel R"^ est défini comme ci-dessus ou par action d'un dérivé réactif de cet acide, sur l'amino-7 céphalosporine de formule générale (XXXIII) 15 ou le cas échéant sur un mélange des isomères de ce produit, suivie éventuellement de la réduction de l’oxyde obtenu puis éventuellement de l'élimination des radicaux protecteurs.

On opère par analogie avec la méthode décrite précédemment pour l’obtention d'un produit de formule générale (XII) à partir de produits de 20 formules générales (XIV) et (XV) ou selon les méthodes citées dans 1-e brevet US 4 065 620.

Le cas échéant la réduction de l'oxyde ainsi que l'élimination des radicaux protecteurs de la fonction amine et de la fonction acide peuvent être effectuées dans les conditions décrites pour obtenir le produit de 25 formule générale (XXIV).

I-/ Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XX) dans laquelle R ne contient pas de substituant de formule générale (XXI c) peuvent être préparés par action d’un thiol de formule générale R-SH (XXXV) 30 (ou d'un de ses sels alcalins ou alcalino-terreux) dans laquelle R, qui est défini comme précédemment eno/) ou eny^ ) à l'exception de contenir un sübs- r tituant de formule générale (XXI c), est éventuellement protégé, sur un / dérivé de la céphalosporine (ou un mélange des isomères) de formule génér<^4/^ // 22 (à S (XXXVI) R"*j**NH -._|/ | 0» _N ! - CH « CH - R, _ y 15 C00R,m2 P dans laquelle, n et R^ étant définis comme précédemment, R"1^ est défini comme R"^ ou prend les significations données précédemment pour R^ en b) et R,M2 a définition correspondante de R"2 ou de R^| suivie de la rêduc-5 tion du sulfoxyde obtenu (lorsque n 1), puis éventuellement de l'élimina- i tiûn des radicaux protecteurs.

Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XX) dans laquelle R contient un radical formyle ou acylalcoyle, on met en oeuvre un thiol de formule générale (XXXV) dans laquelle R est protégé à l'état 10 d'acétal (tel que défini par les formules générales (XXI a) et (XXI b) ).

Il est entendu que, lorsque le radical R du produit de formule générale (XXXV) est susceptible d'interférer avec la réaction, il est préférable de protéger ce groupement, par toute méthode connue en soi et qui n'altère pas le reste de la molécule.

15 S'il s'agit d'un groupement amino ou alcoylamino, la protection s'effectue par un radical tel que R^ défini précédemment.

S'il s'agit d'un groupement carboxy la protection s'effectue par des radicaux méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle ou p. méthoxybenzyle.

20 S'il s'agit de groupements hydroxy la protection s'effectue par des radicaux trityle, tëtrahydropyrannyle, mëthoxy-2 propyl-2, ou bien, lorsqu'il s'agit des radicaux dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 pro-pyl-2, à l'état d'acétal cyclique sous forme de radicaux diméthyl-2,2 dio-xolannyl-4 méthyle ou diméthyl-2,2 dioxannyl-5.

25 Par ailleurs il est entendu que, lorsque le radical R du pro- " duit de formule générale (XXXV) comporte un radical hydroxy sulfo sulfinyle ou sulfonyle, il est préférable de mettre en oeuvre un produit de formule générale (XXXVI) dans laquelle n * 0.

Il est également entendu que, lorsque dans la formule générale /

30 (XXXVI), le radical R"'^ représente un radical de formule générale (II) dans / laquelle R5 est un atome d’hydrogène, il est préférable de protéger lVbixime dans les conditions décrites précédemment. t jU

23' > La réaction des produits de formules générales (XXXV) et (XXXVI) s'effectue généralement en présence d'une base telle qu'une pyridine ou , une base organique tertiaire de formule générale (XXXI). On utilise par exemple la diisoptopylêthylamine ou la diethylphënylamine· 5 Lorsque l'on utilise un sel du thiol de formule générale (XXXV) il n'est pas nécessaire d'opérer en présence d'une base organique telle que définie ci-‘dessus.

On opère avantageusement dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, le têtrahydrofuranne ou l'acêtonitrile ou un mélange 10 des solvants cités ci-dessus.

11 est également possible d'opérer en présence de bicarbonate alcalin dans un solvant tel que cité ci-dessus, éventuellement en présence d'eau. On opère â une température comprise entre -2QeC et la température de reflux du mélange réactionnel, la température choisie étant variable selon 13 le thiol employé. De même, selon le thiol employé, le temps de réaction peut Varier de 5 minutes à 48 heures.

Eventuellement on opère sous azote.

De préférence, lorsque l'on veut utiliser un bicyclooctène-3 de formule générale (XXXVÏ) dans laquelle R"'^ représente un radical de for-20 mule générale (II), on met en oeuvre un tel produit pour lequel R'''^ est autre que l'hydrogène.

La réduction de l'oxyde et l'élimination des groupements protecteurs d'amine, d'acide ou de l'oxime s'effectuent selon les méthodes décrites précédemment.

25 L'élimination des radicaux protecteurs de groupements hydroxy s'effectue dans les conditions décrites précédemment pour les radicaux protecteurs de l'oxime, c'est à dire : - par acidolyse par exemple par l'acide trifluoracétique, l'acide formique aqueux ou non ou l'acide paratoluênesuifonique lorsqu'il s'agit du radical 30trityle, têtrahydropyrannyle, dimëthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyle ou dimé- thyl-2,2 dioxannyle-5. Lorsqu'on utilise l'acide formique, aqueux ou non, la libération des radicaux hydroxy protégés à l'état d'acétal cyclique peut conduire au moins partiellement aux mono ou diesters formiques correspondants, qui peuvent être séparés le cas échéant 35 par chromatographie, - selon la méthode décrite dans le brevet belge 875 379 lorsqu'il s'agit du radical méthoxy-2 propyl-2. / L'élimination des groupements de formule générale (XXI a/ ou 1/ 24 (XXI b) (lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XX) dans laquelle R contient un radical formyle ou acylalcoyle) s'effectue - en présence d'un acide sulfonique (acide méthanesulfonique ou acide p. tolènesulfonique par exemple) dans un solvant organique (acétonitrile ou 5 acétone par exemple), éventuellement en présence d'eau et éventuellement en présence d'un réactif acêtalisable tel que l'acétone, l'acide glyoxyli-que, le benzaldéhyde ou l'acide pyruvique, à une température comprise entre 20QC et la température de reflux du mélange réactionnel » - ou bien, lorsque le radical R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 10 triazine-1,2,4 y 1-3, par action d'acide formique aqueux (contenant de préférence moins de 10 % d'eau), soit en présence ou non de silice, soit par transacétalisation en présence d'un réactif acêtalisable tel que défini ci-dessus.

Les thiols de formule générale (XXXV) qui peuvent être mis en 15 oeuvre sous leur forme tautomère), peuvent être préparés par application de l'une des méthodes suivantes selon la signification du radical R : - lorsque R est un radical pyridyl-3 : selon la méthode décrite par H.M. WUEST et E.H. SAKAL, J. Am. Chem. Soc., 73^1210 (1951), 20 - lorsque R est un radical oxyde-1 pyridyl-3 : selon la méthode décrite par B. BLANK et coli., J. Med. Chem. 17, 1065 (1974), - lorsque R est un radical oxyde-1 pyridyl-4 : selon la méthode décrite par R.A.Y. JONES et coli., J. Chem. Soc. 2937 (I960), - lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par alcoyle ou 25 méthoxy et éventuellement N-oxydé : selon la méthode décrite dans le brevet belge 787 635, - lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par amino et éventuellement N-oxydé : selon la méthode décrite dans le brevet belge 579 291, 30 - lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par acylamino et éventuellement N-oxydé : par application des méthodes décrites par / M. KUMAGAI et M. BAND0, Nippon Kagaku Zasshi, 84 995 (1963) et par / T. HORIE et T. UEDA, Chem. Pharm. Bull., 11, H4 (1963), [.

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. · VJ· -'iy\ Ύ ··* '·-· ;·25· " · ' ‘ · ··ν·· ··>'. -·'···..'·- -·; ·' - lorsque R est un radical tétrazolo [4,5-b] pyridazinyl-6 ï selon la méthode décrite dans le brevet belge 804 251 » - lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 5 substitué en position -1 par- un radical RY choisi parmi : a) un radical allyle, alcoyle (1 à 4 atomes de carbone, lui» même éventuellement substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dlalcoylcarbamoyle, acyle, alcoyl» oxycarbonyle ou thiazolidinyl-2) .........

10 b) un radical dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 pro- pyi-2 (éventuellement protégé sous forme d'acétal cyclique) c) un radical alcoyle [2 à 4 atomes de carbone lui-meme substitué par hydroxy, carbamoyloxy, dialcoylamino, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, alcoylsulfonylamino, suifaraoylamino, acylamino (éven- 15 tuellement substitué), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyluréido, dialcoyluréido], d) un radical de formule générale (XXI a) ou (XXI b), e) un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyimino- alcoyle : 20 en faisant agir un oxalate d'alcoyle sur une thiosemicarbazide de formule générale : RY NH CS NH-NH2 (XXXV a) (dans laquelle RY est défini comme ci-dessus), en présence d'un alcoolate alcalin, par exemple l'éthylate ou le méthylate de sodium, 25 ou le t.butylate de potassium, par application de la méthode décrite par M. PESSON et M. ANTOINE, Bull, soc, Chim. France (1970) 1590«

Il n'est pas absolument nécessaire de purifier le produit obtenu (pi de libérer les radicaux protégés) pour le mettre en oeuvre pour la préparation des produits de formule générale (XX)· 50 La thiosemicarbazide de formule générale (XXXV a) peut être préparée selon l'une des méthodes décrites par Κ·Α· JENSSEN et coll·,

Acta Chem· scand·, 22, 1 (1968), ou par application de la méthode décrite par Y. KAZAROV et J.Y. POTOVSKÜ Doklady Acad. Nauk. SSSR 134, / 824 (1966), étant entendu que, lorsque RY contient un radical amino Jjj 35 ce dernier est protégé, / iu 26

La protection du radical amino et l’élimination du radical protecteur s'effectuent selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule. On utilise notamment le groupement t.butoxycarbonyle, qui peut être éliminé par hydrolyse acide.

5 - Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -1 par un radical alcoyle, allyle ou alcoyloxyalcoyle, par un radical alcoyle (1 à 4 atomes de carbone) lui-même substitué comme défini ci-dessus en a)(à l'exception d'un radical thiazoli- dinyl-2 ), 10 par un radical tel que défini ci-dessus en c), ou par un radical alcoyloxyiminoalcoyle : par application de l'une des méthodes décrites par M. PESSON et M» ANTOINE, Bull. Soc. Chim. France 1590 (1970) i - Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -1 15 par thiazolidinyl-2 alcoyle ou hydroxyiminoalcoyle î > par action respectivement de cystéaraine ou d'hydroxylamine sur un dialcoyloxyalcoyl-1 mercapto-5 triazole-1,3,4 qui peut être obtenu par application de la méthode décrite par Μ. KANAOKA, J· Pharm. Soc·

Japan, 25, 1149 (1955), à partir d'une dialcoyloxyalcoyl-4 thiosemi-20 carbazide.

- Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -1 par dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyl-2 (éventuellement protégés sous forme d'acétal cyclique), ou représente un radical de formule générale (XXI a) ou (XXIb ), 25 par application de la méthode décrite par Μ. KANAOKA, J· Pharm, Soc,

Japan, 75, 1149 (1955).

- Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué ên position -4 ou un radical alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 ou triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 30 par acyloxyalcoyle (éventuellement substitué) î par acylation respectivement de la dioxo-5,6 hydroxyalcoyl-4 mercapto-3 tétrahydro-1,4, 5,6 triazine-1,2,4 } de 1'alcoyloxycarbonyl-2 hydroxyalcoyl-1 mercapto-5 / triazol-1,3,4 ou de 11hydroxyalcoyl-1 mercapto-5 triazol-1,3,4 dont / le radical mercapto a été préalablement protégé (par exemple selonJ \j

If 27 ! > C.G. KRUSE et coli., Tet. Lett. 1725 (1976), par toute méthode connue pour acyler un alcool sans toucher au reste de la molécule, puis libération du groupement mercapto en milieu acide.

- Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 5 yl-3 substitué en position -4 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 ou triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par aminoalcoyle ou alcoylaminoalcoyle î - par libération de la fonction amine du produit correspondant, protégé par exemple par un groupement t.butoxycarbonyle.

' ' 10 - Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4, alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 ou triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par sulfoaminoalcoyle : à partir du produit correspondant substitué par un radical t.butoxy-carbonylaminoalcoyle, par analogie avec la méthode décrite dans le 15 brevet belge 847 237· - Lorsque R est un radical dialcoyl-1,4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 ou alcoyl-1 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 ; selon la méthode décrite dans le brevet belge 830 455.

- Lorsque R est un radical alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 20 triazine-1,2,4 yl-3 ou alcoyl-1 alcoyloxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5 ï selon la méthode décrite par M. PESSON et M· ANTOINE, C.R. Acad. Sei.,

Ser C, 267, 25, 1726 (1968).

- Lorsque R est un radical triazol-1,2,3 yl-5 : selon la méthode décrite dans la demande de brevet français 2 215 942.

25 - Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 : selon la méthode décrite par Μ. KANAOKA, J. Pharm. Soc. Jap.

75, 1149 (1955) - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 éventuellement substitué par alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle, amino, 30 alcoylamino, dialcoylamino ou acylamino : selon les méthodes décrites dans le brevet belge 830 821, / - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par hydroxy- / alcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle ou dialcoylaminoalcoyle : /1/ if 28 selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 446 254> - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical carboxyalcoyle : par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 1 953 861, 5 — lorsque.R est un radical th.iadiazol-1,3,4 y.1-5 substitué par un radical trifluorométhyle : selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 162 575, ~ lorsque R est un radical thiadiazol—1,3,4 yl—5 substitué par un ’ radical carboxy : selon la méthode décrite dans la demande de brevet 10 japonais 77 48666, - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un

X

radical acylaminoalcoyle t selon la méthode décrite dans la demande de brevet japonais 76 80857, - Lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un 15 radical hydroxyalcoylthio : par application de la méthode décrite par G. NANNINI, Arz. Forsch. 27 (2), 343 (1977).

- Lorsque R est un radical thiadiazol-1,2,4 yl-5 substitué par alcoyle ou alcoyloxy : selon la méthode décrite dans'la demande de brevet allemand 2 806 226 ou selon Chem. Ber. 90, 184 (1957)* 20 - Lorsque R est un radical oxadiazol-1,3,4 yl-5 tel que décrit dans la définition de la formule générale {ÄX) en 8 a/ - par application de la méthode décrite par E. Hoggarth, J.Chem. Soc 4811 (1952).

- Lorsque R est un radical oxazolyl-2 ou alcoyl-4 oxazolyl-2 · par application de la méthode décrite précédemment par C» BRADSHER, 25 J. Org. Chem. 32, 2079 (1967).

- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 éventuellement substitué en position -1 par alcoyle, hydroxyalcoyle ou phényle : selon les méthodes décrites dans le brevet belge 830 821· - Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par 30 alcoyloxyalcoyle : par addition d'azoture de sodium sur un isothio- cyanatoalcoyloxyalcoyle en opérant dans un solvant organique tel que / l'éthanol, à la température de reflux du mélange réactionnel. j L1 isothiocyanatoalcoyloxyalcoyle peut être obtenu par /!/ 29 application de la méthode décrite par E. Schmidt et coll., Chem. Ber.

73 286 (1940).

- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical carboxyalcoyle : selon la méthode décrite dans le brevet 5 belge 858 11.2· - Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position “1 par un radical sulfoalcoyle : selon la méthode décrite dans le brevet belge 856 498 ou décrite par D.A. BERGES et coll., J. Het. Chem. 1£, 981 (1978).

10 ~ Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle : par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 738 711.

- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par 15 un radical suifamoylalcoyle, suifamoylaminoalcoyle ou sulfoaminoalcoyle s selon la méthode décrite dans le brevet belge 856 636.

- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué par un radical acylaminoalcoyle ou thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par hydroxy : selon la méthode décrite dans le brevet US 4 117 123.

20 - Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical uréidoalcoyle, alcoyluréidoalcoyle ou dialcoyluréidoalcoyle : à partir du produit correspondant substitué par aminoalcoyle (dont le radical mercapto a été préalablement protégé), par traitement par un isothiocyanate alcalin, par un isocyanate d'alcoyle ou par un halogénure 2 ζ de dialcoylcarbamoyle, puis libération du groupement mercapto dans les conditions décrites dans le brevet belge 847 237.

- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical carboxyalcoylaminoalcoyle : selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 715 597.

30 - Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par / un radical dihydroxy-2,3 propyle : selon la méthode décrite dans le / brevet US 4 064 242.

i ·’···" '·ν.·'.-.ν. v "· · . . · — ' · ·' -·= ··'!;·· . ......... > -·' - · ’ - ------- - · .· * — · -i-Ssir:''. ·' : • 30 - Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical dihydroxy-1,3 propyl-2 : par addition d'azoture de sodium sur un isothiocyanate de dimêthyl-2,2 dioxolanne-1,3 yl-5 (suivie éventuellement de la libération des groupements hydroxy).

5 - Lorsque R est' un radical tétrazolyl-5 susbtitué en position -1 par un radical de formule générale (XXI a) tel que décrit dans la définition de la formule générale (XX) en 9e/-ou de formule générale (XXI b.) ou un radical défini précédemment en 9 c/- pour la formule générale (XX), par action d'azoture de sodium sur 1'isothiocyanate correspondant, par analogie avec 101a méthode décrite par R.E. ORTH, J.Pharm. Sei. 52 (9), 909 (1963), étant entendu que dans le cas ou R contient un substituant hydroxy ou hydroxyimi-noalcoyle, l'alcool ou l'oxime sont éventuellement protégés par exemple par un groupement têtràhydropyrannyle.

II- Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XX) dans 15 laquelle R ne contient pas de susbtituant de formule générale (XXI c) peuvent également être obtenues de la manière suivante :

On fait agir un thiol de formule générale (XXXV) (ou un de ses sels alcalins ou alcalino-terreux) sur un produit ou un mélange d'isomères du produit de formule générale (XXIV) [[tel que défini pour la préparation 20 de l'amino-7 céphalosporine de formule générale1 (XXXII1)J puis réduit éventuellement le sulfoxyde obtenu (lorsque η * 1) et élimine éventuellement les radicaux protecteurs de R pour préparer un produit de formule générale (fl . .

R' J-NH-.-/ \ (XXXVII)

0 -1_N ,1- CH « CH - SR

T, C00R'2 dans laquelle, n étant défini comme précédemment, R'^ et R'2 sont définis 25 comme précédemment pour la préparation du produit de formule générale 1 (XXXIII) et R prend les définitions correspondantes.

’ La réaction s'effectue dans les conditions décrites précédera- , ment pour l'obtention d'un produit de formule générale (XX) à partir d'un / f ’ -. 31 produit de formule générale (XXXVI) et d’un thiol de formule générale (XXXV).

Il est entendu que le radical R du thiol est (le cas échéant) protégé comme décrit précédemment et que l’élimination des radicaux pro-5 tecteurs peut être effectuée dans les conditions décrites précédemment.

Il est cependant préférable de conserver les groupements protecteurs jusqu’à l'obtention du produit de formule générale (XX).

On prépare un produit de formule générale (f)n T— I (XXXVIII)

0=1_H J-CH=CH-SR

coor'2 dans laquelle R, R'2 et n sont définis comme ci-dessus, par élimination du lOradical R'^ d'un produit de formule générale (XXXVII) tel que défini prédé-demment ou éventuellement élimination simultanée des radicaux protecteurs R'^ et R'2 de ce produit.

On opère dans les conditions décrites précédemment pour la préparation d'un produit de formule générale (XXXIII).

15 On prépare alors la thiovinyl-3 céphalosporine de formule générale (XX) dans laquelle R, R°^ et R°2 sont définis comme précédemment, par acylation d'une amino-7 céphalosporine de formule générale (XXXVIII) au moyen d'un acide représenté par la formule générale R°1-0R (XXXIX) 2o[dans laquelle R°^ qui est défini comme précédemment est éventuellement protégé s'il comporte des radicaux pouvant interférer avec la réaction], ou d'un dérivé réactif de cet acide, dans les conditions décrites précé- f demment pour la préparation des produits de formule générale (XII), puis / on réduit l'oxyde obtenu (lorsque n = 1) et élimine les radicaux protecr-/ 25teurs. j Jt

Il est entendu que : / iu 32.

- les radicaux amino ou alcoylamino qui existent dans certains radicaux R, doivent être protégés, et - les radicaux carboxy, hydroxy, formyle ou acylalcoyle contenus dans les radicaux R peuvent être protégés, 5 la protection et l'élimination des radicaux protecteurs ainsi que la réduction de 1 ' oxydei s'effectuent dans les conditions décrites précédemment, i II est également entendu que lorsque R contient un substituant | hydroxy, sulfo, sulfinyle ou sulfonyle, on préfère mettre en oeuvre un s produit de formule générale (XXXVIII) dans laquelle n = 0, ^ III/ Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XX) dans laquelle R ne contient pas de substituant de formule générale (XXI c) peuvent également être obtenues par action d'un thioloester de formule générale R'" 1-SR (XL) 15 dans laquelle R'M ^ est défini comme précédemment et R est défini comme ci-dessus [étant entendu que, lorsqu'il contient un substituant amino ou alcoylamino, celui-ci est protégé ; lorsqu'il contient un substituant hydroxy ou carboxy celui-ci est libre ou protégé et lorsqu'il contient un substituant formyle ou acyalcoyle, celui-ci est protégé à l'état 20 d'acétal de formule générale (XXI a) ou (XXI b)], sur une amino-7 céphalosporine de formule générale (XXXIÏI), suivie de la réduction du sulfoxyde obtenu lorsque n " 1 et le cas échéant de l'élimination des radicaux protecteurs.

Il est également entendu que les radicaux R'" ^ qui contiennent 25 un groupement susceptible d’interférer avec la réaction sont préalablement protégée. Il en est de même pour l'oxime lorsque R'" ^ représente un radical formule générale (II) dans laquelle R,. est un atome d'hydrogène.

De même aussi, que pour les procédée décrite précédemment, lorsque R contient un substituant hydroxy, sulfo, sulfinyle ou / 3(1 aulfcmyle, on préfère mettre en oeuvre un produit de formule pénérele / (XXX I II) dann laquelie n 0, fj/ f 33

La protection et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectuent dans les conditions décrites précédemmènt.

La réaction du thioloester avec l'amino-7 céphalosporine de formule générale (XXXIII) s'effectue généralement en présence d'un 5 accepteur d'acide tel qu'une base organique, plus particulièrement en présence d'une pyridine ou d'une base organique tertiaire de formule générale (XXXI), notamment la triéthylamine, la NN-diisopropyl N-éthyl-amine, la diéthylphénylamine ou la N-méthylmorpholine.

’ La réaction s'effectue avantageusement dans un solvant orga- 10 nique tel qu'un amide (par exemple diméthylformamide, diméthylacétamide), un éther (par exemple tétrahydrofuranne, dioxanne), un solvant chloré (par exemple chloroforme, chlorure de méthylène), une cétone (par exemple acétone) ou un nitrile (par exemple acétonitrile), ou bien dans un mélange de ces solvants. Il est également possible d'opérer 15 en présence d'un bicarbonate alcalin dans l'un des solvants cités ci-dessus, éventuellement en présence d'eau.

On opère à une température comprise entre -20°C et la température de reflux du mélange réactionnel. La réaction s'effectue éventuellement sous azote.

20 La réduction du S-oxyde s'effectue dans les conditions décrites précédemment.

Les thioloesters de formule générale (XL) peuvent être préparés par action d'un acide ou d'un dérivé réactif d'un acide de formule générale 25 R'" j-OH (XXXIX a) sur un thiol de formule générale (XXXV) (ou sur un sel alcalin ou alca-lino-terreux de ce thiol), suivie éventuellement de l'élimination des radicaux protecteurs.

Dans la formule générale (XXXIX a) R'" ^ représente un radical 30 de formule générale (II) dans laquelle R,. est autre que l'hydrogène, ou bien est défini comme R.^ en b/.

Il est entendu que les substituants amino ou alcoylamino de / R"1^ ou R sont protégés et que les substituants hydroxy ou carboxy soitB j libres ou protégés.

34

Il est également entendu que le radical R est protégé à l'état d'acétal lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (XX) pour lequel R contient un radical formyle.

On opère dans les conditions décrites précédemment pour la 5 préparation d'un produit de formule générale (XII) à partir d'un produit

de formule générale (XIV)et d'un ester réactif de formule générale (XVI

Lorsque l'on veut obtenir un produit pour lequel R contient un radical carboxy ou sulfo, il est préférable de faire agir un dérivé réactif de l'acide R'" jOH sur le thidcorrespondant.

10 Lorsque l'on veut obtenir un thioloester pour lequel R'" ^ est un radical de formule générale (II) tel que défini précédemment pour R0^, on peut éliminer le radical t.butoxycarbonyle protecteur de l'amino-thiazole par traitement en milieu acide anhydre. Dans ce cas on obtient le produit soit à l'état de sel, soit à l'état de solvaté avec l'acide 15 employé. De préférence on emploie l'acide trifluoroacétique en opérant entre 0 et 20°C. On peut éliminer le groupement trityle protecteur de l'oxime par acidolyse, par exemple par l'acide trifluoroacétique anhydre.

Le cas échéant l'élimination du groupement trityle protecteur 20 d'un substituant hydroxy du thioloester s'effectue dans les conditions décrites ci-dessus pour la libération de l'oxime.

Il est avantageux de n'éliminer les groupements protecteurs qu'après la réaction du thioloester sur l'amino-7 céphalosporine.

IV/ Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XX) dans 25 laquelle R0^ représente un radical de formule générale (II) tel que défini précédemment à l'exception pour R^ de représenter un radical vinyle et R ne contient pas de substituant de formule générale (XXI c), peuvent être obtenus en., opérant de la manière suivante : 1°) a) On fait agir un halogénure d'acide de formule générale 30 Hal-CH2C0-C- COHal' » (XLI) OR 5 .

dans laquelle Hal et Hal' sont des atomes de chlore ou de brome et R'^ / est un radical alcoyle ou cyanométhyle, sur une amino-7 céphalosporim / f 35 de formule générale (XXXVIII) puis éventuellement réduit le sulfoxyde obtenu (lorsque n = 1) et élimine les radicaux protecteurs.

La réaction s'effectue généralement en milieu hydroorganique par exemple eau-éther (tétrahydrofuranne, dioxanne), eau—cétone 5 (acétone) ou eau-solvant chloré (chloroforme, chlorure de méthylène), en présence d'un agent alcalin de condensation tel qu'un bicarbonate alcalin (par exemple bicarbonate de sodium) à une température comprise entre -40 et +40°C.

, . Il est également possible d'opérer par analogie avec la lû méthode décrite dans la demande de brevet français 2 399 418·

Il est entendu que lorsque le radical R de l'amino-7 céphalosporine contient un radical amino ou alcoylamino, celui-ci est protégé, et lorsque le radical R contient un radical hydroxy, carboxy, formyle ou acylalcoyle, ce dernier est libre ou protégé.

15 La protection et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectue dans les conditions décrites précédemment· b) ou bien, on nitrose un produit de formule générale Φ-

Hal-CH2 CO CH2 CONH-._ J \ 0=LJ J-CH-CH-SR (X1II)

Y

COOK' 2 20 dans laquelle R, R'2> Hal et n sont définis comme précédemment, par analogie avec la méthode décrite dans la demande de brevet français 2 399 418, puis éventuellement réduit le sulfoxyde et élimine les radicaux protecteurs.

Il est entendu que, lorsque le radical R du produit de 25 formule générale (XLII) contient un radical amino, alcoylamino ou formyle, celui-ci est protégé, et lorsque le radical R contient un substituant hydroxy, carboxy ou acylacoyle, celui-ci est libre ou protégé. / 2°) On fait alors agir une thiourée de formule générale j ! ' ' 36 " ' ' R'6NH-CS-NH2 (xliii) (dans laquelle R1, est défini comme R, à l'exception de répresenter

O O

chloracétyle ou trichloracétyle ou représente un atome d'hydrogène) sur le produit de formule générale : _ ®n 5 Hal-CILCO C-CONH-__ 7 S Γ1 (XLIV)

Λ 0*1 N 1 -CH=CH-SR

*5 J

C00R'2 obtenu précédemment comme décrit en a) ou b).dans laquelle R R» R'2 et n sont définis comme précédemment en IV et Hal représente un atome de chlore ou de brome, suivie s'il y a lieu de la réduction du sulfoxyde et de l'élimination des radicaux protecteurs.

10 On opère généralement en milieu aqueux, organique ou hydroorga nique par exemple dans des solvants ou des mélanges de solvants tels que les alcools (méthanol, éthanol), les cétones (acétone), les solvants chlorés(chloroforme, chlorure d'éthylène), les nitriles (acétonitrile), les amides (diméthylformamide, diméthylacétamide), les éthers (tétrahy-15 drofuranne, dioxanne), les esters (acétate d'éthyle) ou les acides (acide acétique, acide formique), en présence ou non d'une base telle que la soude, la potasse, les carbonates, les carbonates acides des métaux alcalins, les sels d'acides carboxyliques et de métaux alcalins (formiate de sodium, acétate de sodium) ou les amines tertiaires 20 (triéthylamine, triméthylamine ou pyridine), à une température comprise entre -30 et 60°C.

Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XX) dans laquelle R contient un radical formylalcoyle ou acylalcoyle, ce radical peut être protégé à l'état d'acétal, sous forme d'un radical de 25 formule générale (XXI a) ou (XXI b) tel que défini précédemment.

La réduction du sulfoxyde et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectue dans les conditions décrites précédemment.

Les produits de formule générale (XLI) peuvent être obtenus/ par halogénation d'un produit de formule générale : / / f 37 " i CH„CO-C-COHal' 3 μ (XLV) ^OR' j dans laquelle R'5 et Hal' sont définis comme précédemment, par toute ......méthode connue· en-soi-pour la préparation de dérivés -halogénés, qui n'altère pas le reste de la molécule.

5 Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XLI) dans laquelle Hal représente un atome de brome, on fait agir le brome en présence d'un catalyseur, soit un catalyseur acide tel que l'acide bromhydrique, l'acide chlorhydrique, les acides sulfoniques (acide méthanesulfonique, acide p*toluènesulfonique anhydre ou l'acide 10 benzènesulfonique), soit en présence de lumière ultra-violette· • Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale , (XLI) dans laquelle Hal est un atome de chlore, on fait agir le chlore en présence d'un catalyseur tel que cité ci-dessus ou le 15 chlorure de sulfuryle.

L'halogénation s'effectue dans un solvant organique tel que les solvants chlorés (par exemple chlorure de méthylène, chloro-ν forme, tétrachlorure de carbone, dichlorëthane ou trichlorëthane) ou les éthers (par exemple éther éthylique ou dioxanne) ou dans un 20 mélange de ces solvants, à une température comprise entre -40°C et la température de reflux du mélange réactionnel·

Les produits de formule générale (XLV) peuvent être préparés à partir des esters correspondants, selon la méthode décrite dans le demande de brevet français 2 414 508.

25 Les esters peuvent être eux mêmes préparés par application de la méthode décrite par R. Bucourt et coll., Tetrahedron , _34, 2233 (1978).

Les produits de fornai le générale (XLII) . peuvent être obtenus à partir d'une amino-7 céphalosporine de formule générale (XXXVIII), 30 par action d'un produit de formule générale :

Hal-CH2-C0CH2-C0 Hal (XLVI) / dans laquelle Hal est défini comme précédemment, (qui peut être formé / in situ), en opérant dans les conditions décrites précédemment pour/ \jj

T

38 condenser un produit de formule générale (XLI) avec un produit de formule générale (XXXVIII), ou par analogie avec la méthode décrite dans la demande de brevet français 2 399 418.

V/ Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale .(XX) dans 5 laquelle R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,, .. ......

2,4 yl-3 substitué en position -4 ou bien triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyl-oxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1, par un radical alcoyle contenant 2 & 4 atomes de carbone substitué par un groupement carbamoyloxy ou acyloxy (dont la partie acyle est éventuellement substi-10 tuée par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylaminq et R0^ et R°2 ont les définitions correspondantes, qui sont des dérivés fonctionnels du produit de formule générale (XX) dans laquelle R est un radica! - (ΪΓ)-alk’-OH choisi parmi dioxo-5,6 hydroxyalcoy 1-4 tétrahydro-1, 4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3, hydroxyalcoy1-1 triazol-1,3,4 yl-5 ou n i 15 o.oyloxycarbonyl-2 hydroxyalcoyl-1 triazol-1,3,4 yl-5 et R0^ et K°, «ont. définis comme ci-dessus, peuvent être obtenus ä partir d’un produit do formule générale s νΎιΐ Φ , ' il Ü-C-CÖNI1-._/\ \ 0-1-N J-CH-CH-S-(r)

0R5 Y Ylk’-OH

C00R’2 dans laquelle R^, Rg, R'2,(R}-alk'-0H et n sont définis comme précédemment, 20 par toute méthode connue pour obtenir un ester ou un carbamate à partir d'un alcool sans toucher au reste de la molécule, puis s'il y a lieu, réduction du sulfoxyde obtenu et élimination des radicaux protecteurs.

L'estérification s'effectue à une température comprise entre -50°C et la température de reflux du mélange réactionnel, notamment par 25 condensation de l'anhydride de l'acide (ou d'un autre dérivé réactif, par exemple halogénure) dans un solvant organique inerte tel qu'un éther (par exemple tétrahydrofuranne), un solvant chloré (par exemple chlorure de méthylène), ou un mélange de ces solvants, en présence d'une base / azotée comme la pyridine, la diméthylamino-4 pyridine ou une trialco^^T/ 3? ! amine (triéthylamine) ou d'un agent alcalin de condensation (par exemple bicarbonate de sodium) puis, le cas échéant, réduction du S-oxyde obtenu et élimination des groupements protecteurs selon les méthodes décrites précédemment.

5 L'obtention du carbamate s'effectue par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule. On opère notamment par action d’isocyanate de chlorosulfonyle ou de trichloracétyle dans un solvant organique, inerte, par exemple le tétrahydrofuranne ou l'acétonitrile, à une température comprise entre -80 et 20°C, puis élimine les groupements 10 protecteurs.

VL/ Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XX) dans laquelle R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine- 1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou bien triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyl-oxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1, par un radi-15 cal alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement sulfoamino, alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (dont la partie acyle est éventuellement substituée par hydroxy, amino, alcoyl-amino ou dialcoylamino), alcoyloxycarbony lamina, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido, ou représente un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué 20 par un radical acylamino ou acylaminoalcoyle, ou représente un radical oxadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical acylaminoalcoyle, ou représente un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement acylamino, sulfamoylamino, sulfoamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyl-25 uréido et, R0^ et R0^ ont les définitions correspondantes qui sont tous des dérivés fonctionnels de l'amine qui leur correspond, peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale : R,NH S ,0.

6 V\ (T)n I1 I A (XX) Il N_J-G-C0NH-.-/ \ ^ 0=1-N J -CH=CH-S-/e\-NH2

coor'2 J

dans laquelle R-, R-, R'„ et n sont définis comme précédemment, et /)/ f 40 --NH„ représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine- 1,2,4 yl-3 substitué en position -4, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxy-carbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1,par un radical aminoalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, ou 5 un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical amino ou aminoalcoyle, ou un radical oxadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical aminoalcoyle, ou un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical aminoalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, par toute méthode connue en soi pour former une fonction 10 amide, sulfamide, carbamate ou urée sans toucher au reste de la molécule, puis le cas échéant réduction du sulfoxyde et élimination des groupements protecteurs.

Il est entendu que les produits qui contiennent un groupement sulfo, sulfonyle ou sulfamoyle sont préparés de préférence à partir d'un 15 produit de formule générale (XX)” dans laquelle n = 0.

Par ailleurs, lorsque l'on veut préparer un produit dont le radical R contient un groupement amino ou hydroxy, il est nécessaire de protéger ces radicaux dans le réactif utilisé. De même, lorsque représente l'atome d'hydrogène, il est nécessaire de protéger l'oxime.

20 Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (XX) dans laquelle le radical R contient un substituant alcoylsulfonyl-amino, suifamoylamino, acylamino (substitué ou non), alcoyloxycarbonyl-amino ou dialcoyluréido, la réaction est effectuée avantageusement par action, respectivement, du dérivé chlorosulfonyle, du chlorure d'acide, 25 de chloroformiate ou du chlorure de dialcoylcarbamoyle correspondant dans les conditions décrites précédemment pour la réaction du chlorure de l'acide de formule générale (XV) sur l'amino-7 céphalosporine de formule générale (XIV),

Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale 30 (XX) dans laquelle le radical R contient un substituant sulfoamino, alcoylsulfonylamino ou acylamino (substitué ou non), on peut effectuer la réaction au moyen de l'anhydride de l'acide correspondant, dans les J conditions décrites précédemment pour faire réagir le produit de formule / générale (XV) sous forme d' anhydride. / // ~ 1 .·*- V ·«* *· : · · ' '

Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XX) pour lequel R contient un radical acylamino (substitué ou non), il est également possible de faire agir l'acide correspondant, dans les conditions opératoires décrites précédemment pour l'emploi de l'acide 5 dé formule générale (XV).

Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XX) dans laquelle R contient un radical uréido ou alcoyluréido, on fait agir respectivement un isocyanate alcalin ou un isocyanate d'alcoyle sur le produit correspondant de formule générale (XX)" en milieu hydro-10 organique ou organique (par exemple dans le tétrahydrofuranne) à une température comprise entre >20 et 60°C.

La réduction et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectuent dans les conditions décrites précédemment.

Vil/ Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XX) 15 dans laquelle R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4,ou bien triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1, par un radical thiazolidinyl-2 alcoyle, par un radical de formule générale (XXI c) ou par un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyimino-20 alcoyle dont la partie iminoalcoyl contient 1 à 5 atomes de carbone ou bien représente un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1, par un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyiminoalcoyle dont la partie iminoalcoyle contient 1 à 5 atomes de carbone et R0^ et R°2 ont les définitions correspondantes, qui sont des dérivés d'additioi 25 du produit de formule générale (XX) dans laquelle R est l'un des hétérocycles cités ci-dessus substitué par un radical formylalcoyle (ou sa forme hydrate), peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale :

R'-NH S

Ώ A / N-Ü-C-C0NH-.-/ \ (xx).„ / \oR °"‘-^ /J-CH-CH-S-lT)>alk 'CHO j

C00R'2 W

42 ' ' dans laquelle R^ et R'^ sont définis comme précédemment R'g est défini comme Rg ou représente un atome d'hydrogène et -/jTj-alk'CHO représente un radical dioxo-5,6 formylalcoyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3, fomylalcoyl-1 triazol-1,3,4 yl-5, alcoyloxycarbonyl-2 formyl-5 alcoyl-1 triazol-1,3,4 yl-5 ou formylalcoyl-1 tétrazolyl-5, par addition respectivement de cystéamine, d'un alcool, d'hydroxylamine ou d'une alcoyloxyamine selon les méthodes connues pour former des dérivés d'addition de fonctions carbonylées, puis s'il y a lieu élimination des radicaux protecteurs, 10 La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du mélange réactionnel.

Les solvants organiques sont choisis en fonction de la solubilité des produits. Lorsque l'on met en oeuvre un produit de formule 15 générale (XX)'" dans laquelle R'g et R'^ sont autres que l'hydrogène, on utilise avantageusement des solvants tels que le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile, les alcools, les cétones. Lorsque l'on met en oeuvre un produit de formule générale (XX)"' dans laquelle R'g et R^ sont des atomes d'hydrogène, on opère avantageusement dans des solvants tels 20 que la pyridine, le diméthylsulfoxyde ou le diméthylformamide.

Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (XX) pour lequel le radical R contient un substituant de formule générale (XXI c), on opère en milieu acide.

VIII/ Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XX) 25 dans laquelle R^ représente un radical de formule générale (V) dans laquelle R^ et R^Q sont définis comme précédemment, peuvent aussi être obtenus par estérification d'un produit de formule générale (XX) dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène et dont la fonction amine a été préalablement protégée, par toute méthode connue en soi pour 30 préparer un ester à partir d'un acide sans toucher au reste de la molécule.

On opère notamment dans les conditions décrites précédemment / pour la préparation de produits de formule générale (XII) ou (XIV) dans / lesquelles R2 est un radical de formule générale (V) . / / 43

Les produits de formules générales (XXIV), (XXXII), (XXXIII), (XXXVI), (XXXVII), (XXXVIII), (XLII) , ou (XLIV) dans lesquelles n = 1 peuvent être obtenus par oxydation des produits correspondants dans lesquels n = 0 selon la méthode décrite dans la demande de brevet 3 DE 2 637 176.

Les isomères des produits de formules générales (I), (XX), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXXII), (XXXIII), (XXXVI), (XXXVII), (XXXVIÎI), (XL), (XLI), .(XLII), (XLIV) ou (XLV) peuvent être séparés par chromatographie ou par cristallisation.

10 Les nouveaux produits selon l'invention et les produits de formule générale (XX) peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie.

Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XX) tels que définis en a) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent 15 des propriétés antibactériennes particulièrement intéressantes. Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes Gram-positifs et Gram-négatifs :

In vitro, ils se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 0,5 et 15 pg/cm3 sur des souches de staphylocoques 20 sensibles à la pénicilline G (Staphylococcus aureus Smith), à une concentration comprise entre 1 et 30 pg/cm3 sur des souches de staphylocoques résistantes à la pénicilline G (Staphylococcus aureus MB 9), à une concentration comprise entre 0,001 et 1 pg/cm3 sur Escherichia coli souche Monod et à une concentration comprise entre 0,06 et 30 pg/cm3 sur 25 Klebsiella pneumoniae. De plus certains se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 0,01 et 30 pg/cm3 sur Proteus morganii et à une concentration comprise entre 0,1 et 30 pg/cm3 sur Enterobacter aerogenes.

In vivo, ils se sont montrés actifs sur les 30 infections expérimentales de la souris à Staphylococcus aureus Smith (sensible à la pénicilline G) à une dose comprise entre 0,2 et 15 mg/kg par jour par voie sous-cutanée et à Escherichia coli (souche Monod) à / des doses comprises entre 0,001 et 10 mg/kg par jour par voie sous-cut^/ f 44

Par ailleurs, la DL^q des produits de formule générale (XX) est comprise entre 1,5 g/kg et des doses supérieures à 2,5 g/kg par voie sous-cutanée chez la souris.

Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XX) 5 tels que définis en ß) sont décrits, pour leurs propriétés antibactériennes ou à titre d'intermédiaires pour la préparation de substances antibiotiques, dans le brevet US 4 065 620.

Plus spécialement intéressants sont les produits de formule générale (I) dans laquelle R^ est défini comme précédemment en a) ou 10 représente un radical de formule générale (VIII) ou R^NH- est remplacé par un groupement imide cyclique d'un acide dicarboxylique tel que défini en b) et R^ a la définition correspondante, et les symboles et R^ sont des radicaux alcoyle, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé- à 5 ou 6 15 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par un radical alcoyle.

Et parmi ces produits, on préfère notamment les produits de formule générale (i) pour lesquels : , 20 a) le symbole R^ est un radical de formule générale (II) (dans laquelle R^ est un radical alcoyle ou vinyle, et Rg est un radical trityle), un radical trityle, un radical acyle de formule générale (III) [dans laquelle R^ est un radical alcoyle (éventuellement substitué par un radical phényle ou phénoxy) ou phényle], un radical de formule 25 générale (IV) [dans laquelle Rg est un radical alcoyle ramifié non substitué, ou alcoyle ramifié ou droit substitué par un radical phényle ou nitrophényle], le symbole R2 représente un radical pivaloyloxyméthyle, benzhydryle ou p.nitrobenzyle, ou bien b) le symbole R^ représente un radical de formule générale (VIII) 30 dans laquelle Ar est un radical phényle et B est un radical amino protégé par un groupement alcoyloxycarbonyle, ou bien RjNH- représente un radical phtalimido, et le symbole R2 représente un radical benzhydryle . ou nitrobenzyle, / et les symboles R^ et R^ représentent des radicaux alcoyle contenant^^/ 45 ou 2 atomes de carbone ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical morpholino et plus particulièrement les produits suivants : - le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 5 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E, - le benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 trityl-amino-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène -2, forme E, - le benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 phényl-acétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E, 10 - le benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido-]-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 isomère syn, forme E.

Les exemples suivants donnés à titre non limitatif montrent comment l'invention peut être mise en pratique.

15 Dans ces exemples les produits sont cités selon la nomencla ture des Chemical Abstracts. Il est entendu que tous les produits selon la présente invention présentent la stéréochimie donnée par la formule générale partielle : H h j *±0 (j 46 EXEMPLE 1 - A une solution de 0,45 g de t.butylate de potassium dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, sous atmosphère d'azote sec, on ajoute goutte à goutte en 1 minute 0,85 g de méthylsulfate de N,N,Ν',N* tétraméthylformami-5 dinium* Le mélange réactionnel est agité pendant 35 minutes à 25°C puis chauffé au reflux. On ajoute en 2 minutes une solution de 0,96 g de benzhydryl- ........oxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo .....

[4·2·θ] octène-2 dans 20 cm3 de N,N diméthylformamide anhydre puis maintient pendant 5 minutes au reflux. Le mélange réactionnel est versé dans 250 cm3 10 d'acétate d'éthyle* La solution organique est lavée par 2 fois 100 cm3 d'eau distillée et 2 fois 100 cm3 de solution aqueuse demi-saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium et filtrée* Après évaporation du solvant sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30°C on obtient 1,05 g de meringue orangée.

15 Rf = 0,29 [chromatoplaque de silicagel, éluant cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (en volumes)]· L'examen des spectres infra-rouge et de RMN du proton indique qu'il s'agit principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.o] octène-2 (forme E) 20 Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm ) 3430, 3350, 2820, 1765, 1715, 1690, 1615, 1540, 1505, 1495, 1465, 1370, 1240, 940, 745, 600

Spectre UV visible - Ethanol X max = 390 ni £ = 29000 (c = 2.10~5 M) 25 Spectre de masse:pic moléculaire 535 îfragments caractéristiques ï m/e = 378 et 379 (coupure du ß-lactame)

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, 6 en ppm, J en Hz) 1.48 (s, (CH3)3C-0-C0-, 9H) ? 2,89 (s, (CH^N-, 6H) ; 3,17 (AB, J = 14, -S CH2-céphème, 2H) î 5,02 (d, J = 4, H en 6, 1H) î 5,27 (dd, J = 4 et 9, 30 H en 7, 1 H) ; 5,60 (d, J = 9, -0C0NH-, 1H) ; 6,71 (d, J » 14,-CH=CH-N-, 1H) ; 6.49 (d, J = 14,-CH=CH-N<, 1H) ï 6,95 (s, -CH(C6H5)2, 1H) I 7,2 à 7,5 (massif, aromatiques, 10 H).

Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4*2.0] octène-2 peut être obtenu de la manière suivante L

ΐ 47 A une solution de 188,b g de t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 dans 2100 cm3 d'acétonitrile on ajoute goutte à goutte, en 45 minutes, à température comprise entre 25 et 30°C, une solution de 11b,5 g de diphényldiazométhane dans 800 cm3 d*acétoni-5 tri le. Le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à 22°C puis concentré à sec sous pression réduite (20 rom de mercure) à 40°C. Le résidu est redissous dans 2 litres d'acétate d'éthyle et la solution est lavée par 700 cro3 d'acide chlorhydrique '2N, puis par 700 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et par 700 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium.

10 La solution est séchée sur sulfate de sodium, traitée au noir décolorant et filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40°C.

Le résidu est dissous dans 600 cm3 d'acétate d'éthyle à ébullition. On èjoute 1 litre de cyclohexane, chauffe au reflux puis laisse refroidir. Los critfcpux apparus sont séparés par filtration, lavés par 3 fois 250 cro3 d'éther diéthy-15 lique puis séchés. On obtient 191 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonyl-amino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloC4.2.0J octène-2 sous la forme de cristaux blancs (F = 179°C). En concentrant les liqueurs mères à 500 cm3, on obtient une deuxième fraction de produit (32,6 g, F = 178°C).

Le t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 20 bicyclo[4.2.ûJ octène-2 peut être obtenu de la manière suivante : 371 g d'amino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo L4.2.0] octène-2 sont dissous dans une solution de 307 g de bicarbonate de sodium dans un mélange de 2 litres d'eau distillée et 2 litres de dioxanne.

On ajoute en 10 minutes une solution de 421 g de carbonate de di t.butyle dans 25 2 litres de dioxanne. Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures à 25°C. La suspension obtenue est concentrée sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50°C jusqu'à volume résiduel d'environ 2 litres* puis diluée par 1 litre d'acétate d'éthyle et 2 litres d'eau distillée. La phase aqueuse est décantée, lavée par 500 cm3 d'acétate d'éthyle et acidifiée à pH = 2 par de 30 l'acide chlorhydrique 6N en présence de 1500 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite 2 fois par 1 litre d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées 2 fois par 250 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de sodium. Après filtration, le solvant est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50°C. On 35 obtient 486 g de t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 [ aza-1 bicycloÜ4.2.0] octène-2 sous la forme de cristaux jaunes (F = 190°Gy1 / décomposition). j \jf .' : ; ' 48 EXEMPLE 2 -

On dissout 90,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4#2*0] octène-2 dans 400 cm3 de N,N diméthyl-formamide anhydre· La solution obtenue est chauffée à 80°G sous atmosphère 5 d'azote· On ajoute alors rapidement une solution de 36,1 g de bisdiméthylamino t.butoxyméthane dans 60 cm3 de N,N diméthylformamide anhydre préchauffé à 80°C· Le mélange réactionnel-.es,t. maintenu à 80°C pendant .5 minutes puis versé dans 3 litres d'acétate d'éthyle. Après addition de 1 litre d'eau distillée, la phase organique est décantée, lavée par 4 fois 1 litre d'eau distillée, 10 séchée sur sulfate de sodium et filtrée en présence de noir décolorant. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30°C et obtient 101 g de produit identique à celui obtenu dans l'exemple 1, sous la forme d'une meringue orangée.

Rf = 0,29îchromatoplaque de silicagel [cyclohexane-acétate d'éthyle 15 50-50 (en volumes)].

EXEMPLE 3 - A une solution de 0,48 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthylène-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclot4.2*0] octane dans 25 cm3 de N,N diméthylformamide anhydre on ajoute 0,38 g de bisdiméthylamino t.butoxy-20 méthane et maintient le mélange réactionnel à 25°C sous pression réduite (400 mm de mercure) pendant 15 minutes. On dilue par 200 cm3 d'acétate d'éthyle et lave par 3 fois 300 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium.

La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30°C. On obtient 25 0,41 g de produit identique à celui obtenu dans l'exemple 1, sous la forme d'une meringue orangée, "

Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthylène-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclot4.2.0] octane peut être préparé de la manière suivante : 21,3 g de carboxy-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthylène-3 oxo-8 thia-5 30 aza-1 bicycloL4.2.0] octane sont estérifiés par 11,2 g de diphényldiazométhane selon le mode opératoire de l'exemple 1. On obtient 18,35 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthylène-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octane sous la forme de cristaux blancs (F = 135-7°C après recristallisation dans l'acétate d'éthyle).

35 Le t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthylène-3 oxo-8 thia-5 aza-1 / bicyclot4.2.0] octane peut être préparé par réduction électrochimique de 10 g/)j 49 d' acétoxyméthyl-3 t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo(4.2.0] octène-2 selon le procédé décrit dans le brevet japonais 20 901/71· On obtient 6 g de t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthylène-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2*0] octane sous la forme d'une meringue beige, 5 F — 180°C (déc.) après recristallisation dans 1*acétonitrile.

. -L’acétoxyméthyl-3 t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2«o] octène-2 peut être obtenu à partir de 13,1 g d’acétoxyméthyl-3 amino-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclot4.2.0] octène-2, selon le mode opératoire décrit à l’exemple 1. On obtient 11,8 g d*acétoxyméthyl-3 10 t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloC4.2.0] octène-2 sous la forme d’une meringue de couleur crème.

Rf = 0,54 Cchromatoplaque de gel de silice ; éluant : mélange acétate d*éthyle-acêtone-eau-acide acétique 60-20-2-2 (en volumes)]· EXEMPLE 4 - 15 Une solution de 1,0 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonyl amino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclot4.2·θ] octène-3 dans 100 cm3 de N,N diméthylformamide anhydre est chauffée à 80°C en atmosphère d’azote. On ajoute alors rapidement 0,86 cm3 de bisdiméthylamino t.butoxyméthane. Le mélange réactionnel est maintenu à 80°C pendant 5 minutes puis versé dans 20 50 cm3 d’acétate d’éthyle. Après addition de 25 cm3 d’eau distillée, la phase organique est décantée, lavée par 4 fois 25 cm3 d’eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30°C et obtient 1,10 g d’une meringue orangée dont les spectres IR et de RMN du proton montrent qu’il s’agit principalement du 25 benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo(4.2.0] octène-2 (forme E).

Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclot4.2.0] octène-3 peut être préparé par estérification de 3,2 g de t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 30 bicyclot4.2.0] octène-3, par 2,1 g de diphényldiazométhane selon le mode opératoire de l’exemple 1. Après recristallisation dans un mélange cyclohexane-acétate d’éthyle 90-10 (en volumes) on obtient 2,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclot4.2.0] octène-3 sous la forme de cristaux blancs (F = 161°C). y 35 Le t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-jL· / bicyclot4«2.0] octène-3 peut être préparé par conversion de 8,28 g de i !/ y - ., ***·♦ .50 t.butoxycarbonylamino-7 méthoxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 en utilisant la méthode de R.B«Morin et coll.,JaAmer· Chem· Soc#5 91(6)« 1401 (1969)· On obtient 5,4 g de t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4*2«0] octène-3· 5 F = 200°C (déc.)(après recristallisation dans l’acétate d’éthyle).

Rf — 0,59 Echromatoplaque de gel de silice ; éluant : mélange acétate d'éthyle-acétone-eau-acide formique 60-20-1-1 (en volumes)].

Le t.butoxycarbonylamino-7 méthoxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2*0] octène-2 peut être préparé en estérifiant 16,7 g de , 10 t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclot4*2.0] octène-2 (décrit à l'exemple 1) par une solution éthérée de diazométhane selon R.B. Morin et coll.,J, Amer. Chem· Soc·, 91(6). 1401 (1969). On obtient 13,6 g de t.butoxycarbonylamino-7 méthoxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloL4.2.0] octène-2 sous la forme de cristaux blancs (F = 148°c).

15 Rf = 0,45 Echromatoplaque de gel de silice ï éluant : cyclohexane- acétate d'éthyle 60-40 (en volumes)]· EXEMPLE 5 -

Une solution de 4,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbony1-amino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 dans un mélange 20 de 25 cm3 de tétrahydrofuranne et 25 cm3 de N,N diméthylformamide anhydres est chauffée à 80°C en atmosphère d'azote. On ajoute alors rapidement 3,1 cm3 de bisdiméthylamino t.butoxyméthane. Le mélange réactionnel est maintenu à 80°C pendant 10 minutes puis versé dans 400 cm3 d'acétate d’éthyle· Après addition de 100 cm3 d'eau distillée, la phase organique est décantée, lavée 25 3 fois par 100 cm3 d'eau distillée puis par 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium et séchée sur sulfate de magnésium. L’acétate d'éthyle est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30°C· On obtient 5,35 g de produit identique à celui obtenu dans l'exemple 1, sous la forme d’une meringue orangée· 30 EXEMPLE 6 -

On dissout 4,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 dans 50 cm3 de N,N diméthylformamide anhydre et chauffe la solution sous azote sec à 80°C· On ajoute une solution de 2,92 g de bisdiméthylaminoéthoxyméthane dans 10 cm3 de N,N diméthyl-35 formamide anhydre. La température du mélange réactionnel est rétablie à 80°C et maintenue à cette valeur pendant 40 minutes. Le mélange réactionnel est dilué par 200 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 3 fois 100 cm3 d'eau distillée puiSy/ --- . ·. .

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51 ' -V

par 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30°C. On obtient 5,15 g de produit identique à celui obtenu dans l’exemple 1 sous la forme d’une meringue orangée· 5 EXEMPLE 7 - A une solution de 2,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonyl-araiino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 dans 12 cm3 de N,N diméthylformamide anhydre, sous atmosphère d'azote sec, on ajoute à 25°C > une solution de diméthoxydiméthylaminométhane dans 12 cm3 de N,N diméthyl- 10 formamide anhydre· Le mélange réactionnel est chauffé à 80°C pendant 3 heures 20 minutes puis versé dans un mélange de 150 cm3 d'acétate d'éthyle et 150 cm3 d'eau distillée. La phase aqueuse est décantée et extraite par 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les solutions organiques rassemblées sont lavées 2 fois par 100 cm3 d'eau distillée puis séchées sur sulfate de magnésium et filtrées.

15 L'évaporation du solvant sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30°G donne 2,7 g de meringue marron· La chromatographie sur couche mince [gel de silice ; éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 60-40 (en volumes)] et le spectre IR indiquent qu'il s'agit principalement du benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxy-carbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4*2«0] 20 octène-2 (forme E).

EXEMPLE 8 -

En traitant 1,7 g de t.butoxycarbonylamino-7 méthoxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclot4.2.0] octène-2 (décrit à l'exemple 4) . par 1,74 g de bisdiméthylaraino t.butoxyméthane dans 15 cm3 de N,N diméthyl-25 formamide anhydre suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on obtient 1,7 g de meringue orangée· Les spectres IR et RMN indiquent qu'il s'agit principalement du t.butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 méthoxycarbonyl-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4»2«0] octène-2 (forme E).

Spectre infra-rouge (CHCl^) bandes caractéristiques (cm ) 30 2800, 1760, 1710, 1690, 1610

Spectre de RMN du proton, signaux caractéristiques de l'isomère E du bicyclooctène-2 (350 MHz, CDCl3> δ en PPm» J en Hz) 1,49 (s, 9H, (CH3)3C0-) i 2,96 (s, 6H, (CH3)2N-CH=CH-); 3,76 (s, 3H,-C02CH3) ? / 6,57 (d, J = 14 , 1H,-CH=CH-N<) î 6,87 (d, J = 14 , 1H,-CH=CH-N<).

52 EXEMPLE 9 -

On opère comme à l'exemple 2, mais à partir d'une solution de 1 g de t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 pivaloyloxyméthoxycarbonyl-2 thia-5 aza-1 bicycloL4.2.o] octène-2.dans 10 cm3de N,N diméthylformamide anhydre et 5 de o,8 g de bisdiméthylamino t.butoxyméthane. On obtient 0,75 g de produit brut sous la forme d'une meringue brune dont les spectres IR et RMN indiquent qu'il s'agit principalement de t.butoxycarbonylamino-7 (dimêthylamino-2 vinyl)-3 • oxo-8 pivaloyloxyméthoxycarbonyl-2 thia-5 aza-1 bicyclot4*2.0] octène-2 (mélange des formes Z et £)· 10 Rf = 0,36 [chromâtoplaque de gel de silice ; éluant : cyclohexane- acétate d'éthyle 50-50 (en volumes)].

Spectre infra-rouge (CHC1^) bandes caractéristiques (cm ) 2810, 1770, 1760, 1720, 1705, 1615

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz) 15 signaux caractéristiques 3,0 (s large, (CH3)2N-CH=CH-),isomères Z et E) i 3,14 et 3,35 (AB, J - 14, céphème, isomère E) î 5,06 (d, J = 4, H en 6, isomère E) J 5,13 (d, J = 4, H en 6, isomère Z) î 5,25 àv5,4 (massif, H en 7 et-GONH-,isomères Z et E) 5 5,7 à 6,0 (2 AB,-CO^CH^CO-»isomères Z et E) î 6,52 (d, J = 14,-GH=GH-N< , 20 isomère E) ; 6,92 (d, J = 14,-CH==CH-N < , isomère E) » 6,24 (d, J = 6,5, -CH=CH-N ζ , isomère Z) î 6,72 (d, J = 6,5,-CH=CH-N ( »isomère Z).

Le t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 pivaloyloxyméthoxycarbonyl-2 thia-5 aza-1 bicycloC4.2.0J octène-2 peut.être obtenu selon le mode opératoire de l'exemple 1. A partir de 6,9 g de tosylate d'amino-7 25 méthyl-3 oxo-8 pivaloyloxyméthoxycarbonyl-2 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2»03 octène-2, on obtient 4,6 g de t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 pivaloyloxyméthoxycarbonyl-2 thia-5 aza-1 bicyclot4*2.0] octène-2 sous la forme d'une huile qui cristallise lentement (P = 97°C).

Le tosylate d'amino-7 méthyl-3 oxo-8 pivaloyloxyméthoxycarbonyl-2 30 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 peut-être préparé par application de la méthode décrite par M. Ogura et coll., Chem. Pharm, Bull., 26(6), 1688 (1978). EXEMPLE 10 - 1,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 phtalimido-7 thia-5 / aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 sont traités sous azote par 0,71 g de diméthoxy-^/ 35 diméthylaminométhane dans 13 cm3 de N,N diméthylf ormamide anhydre selon le médte (/ ί Λ

' 4 ____ ..... . M««iM

53 opératoire de 1*exemple 7· On obtient 1,6 g de produit brut contenant principalement du benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 phtalimido-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4»2.0] octène-2 (forme E) sous la forme d'une meringue ______ . orangée· _ ......... ........................_ __________: ____Ä— 5 Rf = 0,42 (produit de départ Rf = 0,70) [chromatoplaque de gel de silice ; éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (en volumes)]

Spectre infra-rouge (CHCl^) bandes caractéristiques (cm ) 2820, 1785, 1775, 1730, 1615, 1390, 695, 620, 605

Spectre RMN du proton (60 MHz, CDCl^, 6 e*1 PP111» J en Hz) 10 2,9 (s, 6H, (CH3)2N-) ; 3,52 (AB, J = 14, 2H,-S-CH2- céphème) ; 5,26 (d, J - 5, 1H, H en 6) ; 6,8 (d, J = 8, 1H,-CH=CH-N<) î 6,98 (s, 1H, (C^H^CH-O-) * 7,2 à 7,8 (massif, 11H, (C6â5)2CH- + -Cg=CH-N<·) î 7,8 à 8 (massif, 4H, aromatiques:phtalimido)·

Le benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 phtalimido-7 thia-5 aza-1 1*5 bicyclo[4»2*0] octène-2 peut être préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet japonais 72 22829.

EXEMPLE 11 - 1,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 phtalimido-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 sont traités par 1,2 g de bisdiméthylamino 20 t.butoxyméthane dans 13 çm3 de N,N diméthylformamide anhydre, en opérant comme dans l'exemple 2· On obtient 1,6 g de produit brut dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit obtenu dans l'exemple 10, sous la forme d'une meringue orangée.

EXEMPLE 12 - .25 Une solution de 6,14 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (D-a-t.butoxy- carbonylaminophénylacétamido)-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4*2*0] octène-2 dans 90 cm3 de N,N diméthylf ormamide anhydre à 80° C est traitée sous azote par 3,49 g de bisdiméthylamino t.butoxyméthane dans 30 cm3 de N,N diméthyl-acétamide. En opérant comme dans l'exemple 2 on obtient 6,27 g de meringue -30 brune constituée essentiellement de benzhydryloxycarbonyl-2 (D-û!-t.butoxycarbonylaminophény lacet ami do)-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2*0] octène-2, forme E.

Rf = 0,33 [chromatoplaque de silicagel, cyclohexane-acétate d'éthyle/

35 50-50 (en volumes)] .J

* Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm j k

3420, 3310, 2800, 1760, 1710, 1690, 1610 U

54

Le benzhydryloxycarbonyi-2 (D-a-t.butoxycarbonylamino phénylacéta-mido)-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloC4*2*0) octène-2 peut être préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 333 256* EXEMPLE 13 - 5 - —Une solution de 6,13 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (D-a-t.butoxy- carbonylamino phénylacétamido)-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloC4*2*0] octène-2 dans 30 cm3 de N,N diméthylformamide anhydre est chauffée à 80°C sous atmosphère d'azote sec* On ajoute rapidement une solution de 2,92 g » de bisdiméthylaminoéthoxyméthane dans 5 cm3 de N,N diméthylformaraide anhydre· 10 Le mélange réactionnel est maintenu à 80°G pendant 38 minutes puis dilué par 200 cto3 d'acétate d'éthyle et 100 cm3 d'eau distillée. La phase organique est décantée, lavée 2 fois par 100 cm3 d'eau distillée puis par 130 cra3 de solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et filtrée* L'acétate d'éthyle est évaporé sous vide (20 mm de mercure) à 30°G· 15 On obtient 6 g de benuhydryloxycarbonyl-2 (D-cc-t.butoxycarbonyl-amino phényiacétamido)-7 (dimêthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloC4*2*0) octène-2 , forme E, dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit obtenu dans l'exemple 12.

EXEMPLE 14 - ?0 En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 3 à partir de 1.83 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (D-a-t.butoxycarbonylamino phénylacéta-mido)-7 méthylène-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloC4*2*0] octane, on obtient 1.84 g de benzhydryloxycarbonÿl-2 (diméthylamino-2 vinyl).-3 D-a-t.butoxycarbo-nylamino-phényiacétamido-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloC4*2*0) octène-2 forme E, ‘ " 25 sous forme d'une meringue orangée dont les caractéristiques sont identiques a celles du produit obtenu dans l'exemple 12*

Le benzhydryloxycarbonyl-2 (D-a-t.butoxycarbonylamino phénylacéta-s mido)-7 méthylène-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloC4·2·θ] octane peut être préparé selon la méthode décrite par R* Scartazzini et coll·, Helv. chim* 30 Acta, 57 1919 (1974)· EXEMPLE 15 -

Une solution de 17 g de méthyl-3 (nitro-4 benzyloxycarbonyl)-2 oxo-8 . phénoxyacétamido-7 thia-5 aza-1 bicycloC4*2*0) octène-2 dans 100 cm3 de / 55 '' ' - Ν,Ν diméthylformamide anhydre est chauffée à 80°C sous azote sec puis traitée par 10,8 cm3 de bisdiméthylamino t.butoxyméthane pendant 1 minute à 80°G· Le mélange réactionnel est ensuite dilué par 400 Ctn3 d'acétate d'éthyle et ............. 250 cm3‘d'eau drstiliée·‘La“phase organique est décantée, lavée par deux fois 5 250 cm3 d'eau distillée puis 250 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée et filtrée· Le résidu obtenu après évaporation du solvant sous pression réduite (20 mro de mercure) à 30°G est.redissous dans 50 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est versée goutte à goutte dans 1600 cm3 d'oxyde d'isopropyle· Le précipité formé est essoré, lavé par 4 fois 10 100 ciu3 d'oxyde d'isopropyle et séché sous pression réduite (10 mm de mercure) à 25°C» On obtient 8»6 g de poudre ocre dont les spectres IR et RMN indiquent qu'il s’agit principalement du (diraéthylamino-2 vinyl)-3 (nitro-4 beneyloxy-carbonyl)-2 oxo-8 phénoxyacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4»2.0] octène-2 (forme E)· 13 Rf = o,3 Lchromatoplaque de silicagel;cyclohexane-acétate d'éthyle- 40-60 (en volumes)]·

Spectre de RMN du proton(350 MHz, CDCLj.d* en ppm, J en Hz) 2,97 (s, 6H, -N(CH3)2) ; 3,23 (AB, J = 15, 2H, -SCH2-) ; 4,62 (s, 2H, C6H50CH2C0-) ; 5,15 (d, J = 4,5, 1H, H en 6) ; 5,31 (AB, J = 14, 2H, 20 -C02CH2C6H4N02) ; 5,46 (dd, J = 4,5 et 10, 1H, H en 7) ; 6,55 et 6,9 (2d, J = 14» -CH-CH-NO; 6,97 (d, 2H ortho de C^O-) ; 7,03 (t, IR para de C6H5°-) ; 7,3 (t, 2h méta de C^O-) ; 7,6 et 8,2 <2d, 2x2H, NO^C^-).

....... Le méthyl-3· (nitro“4 "benzyloxycarbonyl)-2“,oxo-8''phénoxyacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4*2«0] octène-2 peut être préparé selon la méthode 25 décrite par Ε·Η· Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Academie Press New-York and London (1972) p· 670· EXEMPLE 16 -

Une solution de 5,8 g de méthyl-3 (nitro-4 benzyloxycarbonyl)-2 oxo-8 phénoxyacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4»2*0] octène-2 dans 50 cm3 30 de N,N diméthylformamide anhydre est chauffée à 80°C sous atmosphère d'azote sec· On ajoute une solution de 2,8 g de diméthoxydiméthylaminométhane dans 20 cm3 de N,N diméthylformamide anhydre et maintient la température à 80°C pendant 2 heures ; après addition de 5 cm3 de triéthylamine on agite encore / pendant 30 minutes à 80°C puis verse le mélange réactionnel dans 300 cm3 P J 35 d'acétate d'éthyle. La solution organique est lavée par 4 fois 300 cra3 de / Zr

T

' " 56 ' solution aqueuse demi-saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium en présence de noir décolorant, puis filtrée· L*évaporation du solvant ___________ sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30°C donne 6,05 g de produit gonmeux·

Une solution de 5 g du produit précédent dans 25 cm3 de chlorure de -5 .méthylène, est--ajoutée- goutte «.à- goutte à 80.0.. cm3 d’oxyde d’.isopropyle* Le produit précipité est essoré, lavé par 2 fois 100 cm3 d’oxyde d’isopropyle et séché en dessicateur sous pression réduite (10 mm de mercure) ~à~25"*C. On obtient 3,7 g de produit sous la forme d'une poudre ocre : les spectres de RMN et IR indiquent qu'il s'agit d'un mélange d'isomères. Ce produit est chromatographié sur 400 g 10 de gel de silice (granulométrie 0,04-0,063 mm ; colonne de diamètre 6 cm et de hauteur 30 cm, sous 40 k.Pa de pression d'azote) de façon à obtenir un échantillon purifié de (diméthylamino-2 vinyl)-3 (nitro-4 benzyloxycarbonyl)-2 oxo-8 phénoxyacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0]octène-2 (forme E.)

Rf = 0,26 Lchromatoplaque sur gel de silice } éluant cyclohexane-15 acétate d’éthyle 50-50 (en volumes)]·

Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm”*) 2820, 1770, 1690, 1610, 1520, 1345, 1240

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, 6 en ppm, J en Hz) 2,97 (s,-N(CH3)2, 6H) ; 3,23 (AB, J = 15,-S-CH2- céphème, 2H) î 4,62 (s, 20 C6H50-CH2-C0-, 2H) ; 5,15 (d, J = 4,5, H en 6, 1H) ; 5,31 (AB, J = 14, p.NOjC^

CH 0C0-, 2H); 5,46 (dd, J * 4,5 et 10, H en 7, 1H); 6,55 et 6,9 (2d, J = 14, 2H

éthyléniques trans, 2Η)ϊϋΓό,97 (d, ortho, 2H) J 7,03 (t, para, 1H ) ? 7,30 (d, méta, ΣΗ^Ο^Η^-Ο- J 7,5 à 7,7 (m, 3H,-C0NH-et aromatiques en méta de NOp -î-8,2 (d,- 2H, aromatiques en ortho-de N02)* ’ ......

25 Spectre de masse (pics principaux) : pic moléculaire M = 538 m/e = 348 et 347 (fragmentation du β lactame) m/e = 493 [ perte de-N(CH3)2 ] m/e = 403 (perte de C.H.0-CH--C0-) -* m/e=359 [perte de-N(CH«)- ] 0 5 2 5 2 30 EXEMPLE 17 -

En opérant comme à l'exemple 15, mais à partir de 2,44 g de méthyl-3 (nitro-4 benzyloxycarbonyl)-2 oxo-8 phénoxyacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2 et de 2,31 g de diméthylamino dinéopentyloxyméthane, on obtient 1,05 g de solide ocre dont les caractéristiques sont identiques à celles/ 35 du produit obtenu dans l’exemple 15, / j.

If 57 -- ' ' EXEMPLE 18 -

Une solution de 9,2 g de méthyl-3 oxo-8 phénoxyacétamido-7 pivaloyl-oxyméthoxycarbonyl-2 thia-5 aza-1 bicyclo[4»2«0] octène-2 dans 100 cm3 de N, N diraéthylformamide anhydre est placée sous atmosphère d'azote et chau££ée 5 à 80°C. On ajoute rapidement 6,2 cm3 de bisdiméthylamino t.butoxyméthane et maintient le mélange réactionnel pendant 5 minutes à 80°C avant de le diluer pair 400 cm3 d'acétate d'éthyle et 100 cm3 d'eau distillée· La phase organique est décantée et lavée successivement par 3 fois 100 cm3 d'eau distillée et par 150 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur 10 sulfate de magnésium et filtrée· L'évaporation du solvant sous pression réduite " (20 mm de mercure) à 30°C donne 5,5 g d'une meringue brune· Ce produit est repris dans 75 cm3 de mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 45-55 (en volumes) et chromatographié avec 4 litres de cet éluant sur gel de silice (0,04-0,63 mm, hauteur de silice 30 cm, diamètre de colonne 5 cm) sous pression d'axete de 15 40 kPa.

On recueille des £ractions de 125 cm3· Les fractions 15 et 16 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30°C. On obtient O, 45 g de (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 phénoxyacétamido-7 pivaloyloxyméthoxy-carbonyl-2 thia-5 aza-1 bicyclo[4*2»0] octène-2 (forme E)· 20. Rf = 0,23 [chromatoplaque de silicagel ; éluant cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (en volumes)]·

Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm ) 2820, 1760, 1740, 1695, 1610

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, δ en ppm, J en Hz) 25. 1,21 (s, (CH3)3C-CO-, 9h) ; 3,00 (s, (CH3)2N-,6H) ; 3,22 et 3,30 (AB, J = 14, -S-CH2-céphème, 2H) ; 4,55 (AB, J = 14, C^O-CH^-CO-,2H) ; 5,09 (d, J = 4, H en 6, 1H) î 5,36 (dd, J = 9 et 4, H en 7, 1H) î 5,71 et 6,00 (AB, J = 6, -CO^-CH^OPj-, 2H) ; 6,92 (d, J = 9, aromatiques ortho, 2H) î 7,01 (t, J = 9, 0 aromatique para, 1H) J 7,29 (d, J = 9, aromatiquesméta, 2H) î 7,77 (d, J = 9, 30 -CONH-, 1H).

Le méthyl-3 oxo-8 phénoxyacétamido-7 pivaloyloxyméthoxycarbonyl-2 / thia-5 aza-1 bicyclo[4.2«0] octène-2 peut être préparé selon la demande d/y brevet allemand DE 1 951 012· / // 58 EXEMPLE 19 -

En opérant comme à l'exemple 7, mais à partir de 10 g de benzhydryl-oxycarbonyl-2 méthyl-3 (nitro-4 benzyloxycarbonylamino)-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 dans 100 cm3 de N,N diméthylformamide anhydre, traités 5 par 4,8 cm3 de dirnéthoxydiméthylaminométhane, on obtient 10 g d'un produit brut constitué principalement de benzhydryloxycarbonyl-2(diraéthylamino-2 vinyl)r3 (nitro-4 benzyloxycarbonylamino)-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2*0] octène-2 (forme e)· , Rf = 0,27 Lchromatoplaque de gel de silice ; éluant cyclohexane- 10 acétate d'éthyle 50-50 (en volumes)].

Spectre infra-rouge (CHCl^) bandes caractéristiques (cm”*) ....... 2800,1770,1730,1615,1525,1350.

Le benzhydryloxycarbonyl-2 raéthyl-3 (nitro-4 benzyloxycarbonylamino)-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2.0] octène-2 peut être préparé de la manière 15 suivante : 50 g de 7-ADCA sont acylés par 50 g de chloroformiate de paranitro-benzyle, par analogie avec le mode opératoire décrit par E.H. Flynn (Cephalosporins and Penicillins p. 664), pour donner 62,2 g de carboxy-2 méthyl-3 (nitro-4 benzyloxycarbonylamino)-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 20 brut (cristaux jaunes).

38,5 g de cet acide sont estérifiés selon l'exemple 1 pour donner 36 g de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 (nitro-4 benzyloxycarbonylamino)-7 exo-8 thia-5 aza-1 bicycloL4.2.0] octène-2*

Rf = 0,72 Lchromatoplaque de gel de silice : éluant cyclohexane-25 acétate d'éthyle 50-50 (en volumes)].

EXEMPLE 20 - A une solution de 24 g de benzhydryloxycarbonyl-2 benzoylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloL4.2.0] octène-2 dans 100 cm3 de N,N diméthylformamide anhydre on ajoute, sous atmosphère d'azote sec, 10 g de 30 bisdiméthylamino t.butoxyméthane. Le mélange réactionnel est agité à 25°C pendant 23 heures puis versé dans un mélange de 300 cm3 d'acétate d'éthyle et 700 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase aqueuse est décantée et extraite par 250 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par 250 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux IN, par 500 cm3 35 d'eau distillée et 300 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, / puis séchées sur sulfate de magnésium en présence de noir décolorant et filtréesjy' 59

Le solvant est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30°C· Le résidu est dissous dans 200 cm3 de chlorure de méthylène et fixé sur 50 g de silice. La poudre obtenue est placée sur une colonne (hauteur 60 cm, diamètre 5 cm) contenant 415 g de gel de silice dans un mélange cyclohexane-acétate d’éthyle 5 d’éthyle 95-5 (en volumes)· On elue par 5 litres de mélange cyclohexane-acetate/ 95-5 (en volumes) puis 5 litres de mélange cyclohexane-a.çétate d’éthyle 90-10 (en volumes) puis 5 litres de mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 80-20 (en volumes) puis 7,5 litres de mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 70-30 (en volumes) (de façon à éluer les impuretés), puis 8 litres 10 de mélange cyclohexane-acétate d’éthyle 60-40 (en volumes) qui sont recueillis et concentrés à sec. On obtient 10,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 benzoyl- amino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4*2.0] octène-2 (forme E) sous la forme d’un solide jaune.

Rf = 0,24 Cchromatoplaque de gel de silice ; éluant cyclohexane- 15 acétate d’éthyle 50-50 (en volumes)].

-1

Spectre infra-rouge (CHClg) bandes caractéristiques (cm ) 2800, 1760, 1740, 1660, 1605

Spectre de RMN du proton (60 MHz, CDC 1^, g en ppm, J en Hz) principaux signaux 2,85 (s, 6H, (CH^ÏT-CH-CH-) ; 5,1 (d, J = 4 Hz, 1H, H en 6) ; 5,65 (dd, 20 J = 9 et 4 Hz, 1H, H en 7) i 6,8 (s, 1H, -CH(C6H5)2) ; 7,05 à 8,2 (massif, aromatiques et-CONH)

Spectre UV (C^OH, C = 1,9 ίο”5 M, 1 = 1 cm) X max = 392 nm e = 16000

Le benzhydryloxycarbonyl-2 benzoylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 25 aza-1 bicyclo[4.2.03 octène-2 peut être préparé selon la méthode décrite dans les brevets polonais 86 945 et 86 946.

EXEMPLE 21 -

En opérant comme à l'exemple 1, mais en remplaçant le méthylsulfate de N,N,Ν’,N’ tétraméthylf ormamidinium par 1 g de méthylsulf ate de N,N diméthyl-30 morpholinométhylèneimmonium on obtient, à partir de 0,96 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0J octène-2, 1,1 g de meringue orangée. Ce produit brut contient principalement le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (morpholino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme e). / 35 Rf = 0,43 Lchromatop laque de gel de silice ; éluant cycluhexane- f^J, acétate d'éthyle 50-50 (en volumes)]· / f/ / I , 60 EXEMPLE 22 -

Une solution de 8,06 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 méthyl-3 oxo—8 thia-5 aza-1 bicyclo[4*2»0] octène-2 (isomère syn) dans 160 cm3 de N,N diméthylformaraide S anhydre est chauffée à 80°C» On ajoute 2,26 g de blsdiméthylamino t*butoxy-méthane et maintient 5 minutes à 80°C· Le mélange réactionnel est dilué par 645 cm3 d’acétate d’éthyle glacé et lavé 4 fois par 250 cm3 d’eau distillée puis par 100 cm3 d’une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium· La * solution organique est séchée sur sulfate de magnésium et filtrée· L’évapora-10 tion à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30°C donne 8,1 g de meringue brune dont les spectres IR et de RMN montrent qu’il s’agit principalement de l’isomère E, syn,· du benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4*2*0Ü octène-2· 15 Rf = 0,18 [chromatoplaque de gel de silice J éluant cyclohexane- acétate d’éthyle 50-50 (en volumes)]·

Spectre infra-rouge (solution dans CHBr.) bandes caractéristiques -1 -1 ^ 1765 cm carbonyle du ß-lactame, 1610 cm double liaison de l’énamine

Spectre de RMN (350 MHz, CDCI3, ί en ppm, J en Hz) 20 2,87 (s, 6H, (CH^N-) î 2,98 et 3,15 (AB, J = 14 , 2H,-S-CH^céphème) î 4,08 (s, 3H, =N0 CH3) î 5,12 (d, J = 4 , 1H, H en 6) î 5,51 (dd, J = 4 et 8 , 1H, H en 7) 5 6,42 et 6,54 (AB, J = 14 , 2H, H vinyl trans) î 6,83 (s, 1H, H cycle thiazole) ; 6,94 (s, 1H, -C00CH(C,He),.) ? 7,01 (s large, 1H, (C^H^CNH-); 7,10 à 7,50 (15H aromatiques) ; 7,63 (d, J = 8 , 1H,-C0NH-), 25 Le benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 [méthoxyimino-2 (trityl amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.O] octène-2 isomère syn, peut être préparé de la façon suivante : A une solution de 3,15 g d’aniino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4»2«0] octène-2 dans 31,5 cm3 de chlorure de 30 méthylène, on ajoute en une seule fois une solution de 7,2 g d’anhydride de l’acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétique (forme syn) dans 22,5 cm3 de chlorure de méthylène· La température monte de 8 à 14°C· On laisse sous agitation pendant une heure 15 minutes, la température remontant à / 20°C, puis on lave par 10 cm3 d’acide chlorhydrique 0,5 N, 10 cm3 d’eau distillée^/ 3 61 puis 20 cm d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. L'insoluble formé est filtré, la phase organique est encore lavée deux fois par 20 3 cm d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40°C. Le rési-5 du est chromatographié sur une colonne (diamètre : 3 cm, hauteur : 33 cm) contenant 125 g de gel de silice en éluant avec des mélanges acétate d'éthyle-cyclohexane 20-80 puis 40-60 (en volumes ; respectivement 1,2 et 1 litre) en recueillant des fractions d'éluat de 50 cm^.

On évapore les fractions 31 à 44 et obtient 2,8 g de benzhydryloxycar-10 bonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2,0] octène-2 isomère syn, sous forme de solide jaune pâle.

L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 peut être préparé selon la méthode décrite dans 15 la demande de brevet NL 73 03263.

EXEMPLE 23 - A une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 [(tritylaraino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2»0] octène-2, isomère syn, dans 40 cm3 de diméthyl-20 formamide, on ajoute à 80°C sous azote 0,7 cm3 de t*butoxy bis-diméthyl-aminométhane, on agite pendant 10 minutes à 80°C et verse le mélange dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle et 250 cm3 d'eau glacée· On décante, lave par 3 fois 150 cm3 d'eau et 150 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec 25 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 30°C. On recueille 2,5 g de meringue brune constituée principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthyl-amino-2 vinyl)-3 oxo-8 C(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicycloC4.2,0^ octène-2, isomère syn, forme E· Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm *) 30 1770, 1670, 1635, 1610, 1530, 1495, 1450, 1000, 945, 755, 700

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, 6 en ppm, J en Hz)y 2,90 (s, 6H, -N(CH3)2) ; 4,25 (dd, J = 2 et 6, 1H, ^0=0^11) ? / 4,73 (dd, J = 2 et 14, 1H, .-,0=(/) ; 5,18 (d, J = 4, 1H, H en 6) / / lf 62 5,60 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,53 et 6,75 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-) ; 6,88 (s, 1H, -C00CH-) î 7,10 (dd, J = 6 et 14, 1H, =^0CH=)

Le benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamidoJ-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0) 5 octène-2, isomère .syn est-;.préparé -.par . condensation de;l! acide (trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétique, isomère syn (4,6 g) sur 1'ester benzhydryle du 7-ADCA (3,8 g) en présence de N,N'-dicyclo-hexylcarbodiimide (2,3 g) et 0,05 g de diméthylamino-4 pyridine dans 40 cm3 de chlorure de méthylène entre 5°C et 20°C pendant 4 heures· 10 Après chromatographie sur gel de silice (200 g) avec du chlorure de méthylène on obtient 5 g du produit attendu sous la forme de meringue jaune·

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 3400, 1785, 1725, 1690, 1640, 1525, 1495, 1450, 1040, 1000, 940, 755, 15 700.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDClg, δ en ppm, J en Hz) 2,12 (s, 3H, -CH3) ; 3,22 et 3,49 (2d, J = 18, 2H, -GHj-) ? 4,25 (dd, J = 2 et 6, 1H, ^0=0^) 5 4,76 (dd, J = 2 et 14, 1H, ^0=0^)5 5,08 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,92 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) 5 20 6,83 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,93 (s, 1H, -000CH-) ; 7,0 (s, 1H, -nh-c(c6h5)3) L'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétique, forme syn, est préparé selon le brevet belge 869 079· EXEMPLE 24 - 25 A une solution de 21,8 g de mélange du benzhydryloxycarbonyl-2 raéthyl-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (40 7») et de son isomère octène-3 (60 %) dans 120 cm3 de N,N-diméthylformamide sec chauffée à 80° sous azote on ajoute 10,8 cm3 de tert-butoxy bis diméthylaminométhane. Après 5 minutes â 80° le mélange réactionnel est 30 versé dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle. On ajoute 250 cm3 d'eau distillée, agite décante la phase organique qui est lavée 3 fois par 250 cm3 d'eau distillée puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous /

J

pression réduite (40 rom de mercure) à 40°C. L'examen en Chromatograph^^/ sur couche mince du résidu montrant la présence de produit de départJ j 63 inchangé. On le redissout dans 100 cm3 de Ν,Ν-diméthylformamide sec porte la solution à 80°C sous azote et maintient 5 minutes à cette température après addition de 6 cm3 de tert-butoxy bis diméthylamino-2 méthane. Le mélange réactionnel est ensuite dilué par 500 cm3 d'acétate --------------- . . 5 d'éthyle et traité comme ci-dessus pour donner 24 g de meringue orangée constituée principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E)

Spectre infra-rouge (CHBr3, bandes caractéristiques en cm-^) 10 3320, 2800, 1760, 1680, 1610, 1445, 760, 705.

Spectre de RMN du proton (CDClg, 350 MHz,«f en ppm, J en Hz) 2,84 (s, 6H, -N(CH3)2) ; 2,95 et 3,12 (2d, J = 16, 2H, -SCI^-) ; 3,36 (d, J - 10, 1H, -NH-) ; 3,98 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 4,41 (dd, J = 4 et 10, 1H, H en 7) ; 6,46 et 6,72 (2d, J = 14, -CH=CH-) ; 6,82 (s, 1H, 15 ÇHÎCgH^)^) ; 7,2 à 7,6 (Massif, 25H aromatiques)

Le mélange de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 trityl-amino-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (40 %) et de son isomère octène-3 (60 %) peut être obtenu de la manière suivante : " On ajoute en 15 minutes une solution de 12,3 g de diphényl- 20 diazométhane dans 200 cm3 d'acétonitrile à une suspension de 28,8 g du mélange précédent dans 500 cm3 d'acétonitrile puis agite le mélange réactionnel 2 heures à 25°C. Le solvant est évaporé sous pression réduite (40 mm de mercure) à 30°C et le résidu huileux redissous dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle. La solution est lavée successivement par de 25 l'acide chlorhydrique normal (jusqu'à décoloration) puis par 3 fois 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium, 100 cm3 d'eau et 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium puis séchée et concentrée à sec pour donner 35,4 g de mélange du benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (40 %) 30 et de son isomère octène-3 (60 %) sous la forme d'une meringue crème.

Spectre infra-rouge (CHBr3, bandes caractéristiques en cm”^-) 3340, 1765, 1730, 1620, 1590, 1490, 1445, 745, 700.

Spectre de KMN du proton (CDClg, 350 MHz,«f en ppm, J en Hz) / 1,73 (s, -CH3 octène-3) ; 2,04 (s, -CH3 octène-2) ; 3,05 et 3,30 (2^/V/ 64 AB, J - 18, -SCH2- octène-2) ; 4,20 (2d, J = 4, H en 6 octène 2 et octène-3) ; 4,60 (2dd, J 4 et 10, H en 7 octène-2 et octène-3) ; '4,80 (g, H en 2 octèné-3) ï 5,75 (s-large ; ‘Ή en 4 octène-2) ; 6,78 (s, -C02CH(C6H5)2 octène-3) ; 6,89 (s,-C02CH(C6H5)2 octène-2) ; 7,2 5 à 7,50 (aromatiques).

, Le mélange carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène (40 7e) et de son isomère octène-3 (60 %) peut-être obtenu de la manière suivante : A une suspension de 42,8 g d'amino-7 carboxy-2 méthyl-3 10 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 dans 250 cm3 de N,N~diméthyl-formamide sec on ajoute 55,6 cm3 de triéthylamine puis après refroidissement à -20°C on ajoute en 2 heures une solution de 55,8 g de chloro-triphénylméthane dans 250 cm3 de chloroforme. Le mélange réactionnel est agité 24 heures à 25°C puis versé dans 400 cm3 d'acide chlorhydrique 15 normal. Après filtration on sépare la phase organique que l'on concentre de moitié sous pression réduite (40 mm de mercure) à 40°C et reprend par 400 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite par 400 cm3 d'acétate d'éthyle et les phases organiques rassemblées sont lavées 2 fois par 250 cm3 d'acide chlorhydrique normal puis extraites par 4 20 fois 500 cm3 de solution demi-saturée de bicarbonate de sodium. Ces phases aqueuses rassemblées sont lavées par 300 cm3 d'acétate d'éthyle puis acidifiées à pH 3 par de l'acide chlorhydrique 12 N extraites 2 fois par 500 cm3 d'acétate d'éthyle. Les solutions organiques jointes, après lavage par 250 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, 25 sont séchées sur sulfate de sodium et concentrées à sec sous pression réduite (40 mm de mercure) à 40°C. Le résidu est concrété par 250 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Le solide est essoré, lavé par 100 cm3 d'oxyde d'ieopropyle et séché. On obtient 22,2 g de mélange de carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 / 30 (40 7·) et de son isomère octène-3 (60 7·) sous la forme d'un solide^ / crème. / \j 65

Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques en cm"^ : 3320, 3300, 2400, 1765, 1730, 1625, 1595, 1490, 1450, 750, 710.

Spectre de RMN du proton (CDCl^, 350 MHz,6Γ en ppm, J en Hz) 1,84 (Sj-CHgj octène-3) , 2,16 (s,-CH3 octène-2) ; 3,10 et 3,40 (2d, 5 J = 10, -SCHg- octène-2) ; 4,2 (2d, J = 4, H en 6 octène-2 et octène-3) ; 4,6 (2dd, J = 4 et 10, H en 7 octène-2 et octène-3) ; 4,73 (s, H en 2 octène-3) ; 5,77 (s large, H en 4 octène-3) ; 7,2 à 7,5 (aromatiques) EXEMPLE 25 -

On dissout 4,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 10 phénylacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0]octène-2 (préparé selon la demande de brevet néerlandais 7 303 263) dans 44 cm3 de diméthylfor-mamide à 80°C. Une solution de 2,68 g d'éthoxy bis (diméthylamino) méthane dans 2,67 cm3 de diméthylformamide est ajoutée en 30 minutes. Puis la solution est versée dans un mélange de 100 cm3 d’eau, 100 cm3 de 15 glace et 300 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, lavée deux fois avec 200 cm3 d'eau puis avec 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec sous pression réduite (40°C - 20 mm de mercure - 2,7k.Pa). On obtient ainsi 5,0 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 20 oxo-8 phénylacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère E sous forme d'une huile brune.

Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques en cm-·*· : 3320, 1680, 1755, 1620 et 1540

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^cf en ppm, J en Hz) 25 2,72 (s, 6H, -NiCH^) ; 2,30 et 3,15 (2d, J = 18, 2H, -SCBj-) ; 3,65 (s, 2H, -CH2-C-) ; 4,93 (d, J = 4, 1H, Hg) ; 5,34 (dd, J = 4 et 8, 1H, H7) ; 6,01 (d, J = 12, 1H, -CH=CH-nO ; 6,11 (d, J = 12, 1H, -CH=CH-N<) ; 6,66 (s, 1H, -CH^(benzhydryle)) ; 7,2 à 7,5 (m, 15H, aromatique) ; 7,56 (d, J = 8, 1H, >NH).

30 EXEMPLE 26 - A une solution de 21 g de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 phénoxyacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 dans ^ 400 cm3 de diméthylformamide portée à 80°C, on ajoute 7,8 g de bis . / diméthylaminobutoxyméthane en 30 secondes. La solution devient brun/ / - ï • V / = :/'V ‘^>7^·- • : ~ . - *>- · ’ ’ . . ' ' ··. - -*' 1 ';· : - ·Λ ·>-- 66 • γ· % · verdâtre. Au bout de 5 minutes à 80°C, la solution est versée dans un mélangé dé 500 cm3 d'eau, 500 g de glace et 1500 cm3 d’acétate d'éthyle. La phase organique est lavée deux fois par 1000 cm3 d'eau, puis par 500 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée j _ b sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa). Le résidu est dissout dans 75 cm3 d'acétate d'éthyle, la solution est versée sur 250 cm3 d'éther éthylique, filtrée; le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa), le résidu dissous dans 50 çm3 d'acétate d'éthyle et la solu-10 tion versée sur 250 cm3 d'éther isopropylique. Le précipité formé est filtré puis séché. On obtient ainsi 11 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 phénoxyacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère E sous forme d'un solide jaune.

Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques cm~^ ; 15 3320, 1765, 1690, 1615, 1540, 1500, 1460, 1240, 760, 705.

Spectre de RM du proton (350 MHz, CDC 1^,6 en ppm, J en Hz) 2,90 (s, 6H>-N(CH3)2; 2,93 et 3,18 (2d, J - 14, 2H, -S-CH2-) ; 4,62 (s large, 2H, -0CH2-C0-) ; 5,11 (d, J * 4, 1H, H en 6) ; 5,43 (dd, J « 4 et 8, 1H, H en 7) ; 6,42 (d, J » 14, 1H, -CH»CH-HO ; 6,57 .

20 (d, J - 14, 1H, -CH-CH-NO ; 6,85 (s, 1H, -C00CHO » 7,92 (d, J “ β/ 1H, -C0NH-) . /} / 67 - II/ - Les exemples de référence ci-après montrent comment les produits de l’invention peuvent être utilisés pour la préparation de céphalosporines de formule générale (XX)· EXEMPLE DE REFERENCE 1 - 5 A/- A une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2 isomère syn dans 50 cm3 de diméthylformamide portée à 80eC, on ajoute 0*91 g de bis(diméthylamino)éthoxyméthane· La solution devient brun-vert· On laisse pendant 20 minutes à 80°G, puis refroidit rapidement et verse 10 cette solution dans 200 cm3 d'acétate d’éthyle et lave par trois fois 80 cm3 d’eau et une fois par 50 cm3 d’une solution saturée de chlorure de sodium· La phase acétate d'éthyle contient en solution le produit intermédiaire benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2. thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2,0] octène-2, (décrit 15 a l'exemple 22) utilisable directement pour l’étape suivante· Cette solution est agitée à 20°C pendant une heure en présence de 37*5 cm3 d’acide chlorhydrique IN· On élimine la phase aqueuse, lave la phase organique par 20 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis par 20 cm3 d’une solution saturée de chlorure de sodium· La phase organique est séchée sur sulfate de 20 magnésium, filtrée en présence de noir décolorant puis concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40°C· Le résidu est dissous dans 10 cm3 de pyridine anhydre. A la solution refroidie à 5*C par un bain de glace, on et ajoute 0*87 g de chlorure de tosyle,/laisse le mélange réactionnel revenir à 20°C. Au bout d'une heure 1/2, le mélange est versé sur 200 cm3 d'eau glacée· 25 Le précipité formé est filtré, lavé deux fois par 20 cm3 d’eau* puis dissous dans 50 cm3 d'acétate d’éthyle· Cette solution est lavée par 20 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 20 cm3 d’une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée en présence de , 'noir décolorant et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30 40°C· Le résidu est dissous dans 13 cm3 de chlorure de méthylène et la solution obtenue refroidie à -10°C dans un bain de glace-méthanol· On y ajoute eiy' 15 minutes une solution de 0*226 g d’acide m-chloroperbenzoîque à 68 ' 85 % dans 10 cni3 de chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel est laissé pendant 20 minutes entre -10 et +5°G, puis lavé deux fois par 20 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré en présence de noir décolorant et concentré à sec sous pression réduite 5 (20 mm de mercure) à 40°C* ; Le résidu est chromatographie sur une colonne (diamètre : i,7 cm, hauteur : 21 cm) contenant 26 g de gel de silice. On élue avec des mélanges acétate d*éthyle/cyclohexane : 120 ? 240 J 200 i 120 cm3 [respectivement 20-80 » 30-70 ! 40-60 5 60-40 (en volumes)] en recueillant des fractions 10 d'éluat de 20 cm3. On évapore les fractions 17 à 34 et isole 0,88 g de benzhy-dryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z).

B/- on chauffe à 40°C pendant 5 heures dans un autoclave un mélange 15 de 8,03 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z)» 80 cm3 de diméthylformainide, 1,59 g de méthylmercaptan et 1,53 cm3 de N-éthyl N,N-diisopropylaniine. On dilue le mélange par 500 cm3 d'acétate 20 d'éthyle, lave par 3 fois 250 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N» 100 cm3 d'une solution à 1 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 200 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C·

On dissout le résidu dans 100 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate 25 d'éthyle 50-50 (en volumes) et chromatographie la solution sur une colonne de 300 g de gel de si lice Merck (0,04-0,06iœn)(diamètre de la colonne : 6 cm, hauteur : 36 cm). On élue par 8 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 125 cro3. Les fractions 25 à 57 sont recueillies et évaporées à 30 sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C. on recueille 3,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 lméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 (méthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicycloL4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue de couleur crème. / 35 Spectre infra-rouge (CLiBr^), bandes caractéristiques (cm / 3380, 1800, 1720, 1680, 1515, 1370, 1205, 1045, 835, 750, 740 If

H

69

Spectre de 1<MN du proton (350 MHz» CDCl^» δ en PP®* J en Hz) 2.17 (s, 3H,-CH3 tonne e) ; 2,33 (s, 311,-CH3 forme Z) î 3,23 et 3,98 (AB, J - 18, 2H,-SCH2-forme e) ; 3,44 et 4,3 (AB, J “ 18, 2H»-SCHforme Z) î 4,09 (s, 3H,-OCH3) 5 4, 58 (d, J — 9, 1H, H en 6) ; 6,12 (dd, J = 4 et 9, 1H, 5 H en 7) 5 6,17 (d, J = 10, lli, -CH=CH-S-CH3> forme z) 5 6,65 (d, J = 15, 1H, -C!H=CH'S-CH3, forme E) 5 6,88 (d, J = 10, 1H, =CH-S-CH3, forme Z) î 7,15 (d, J « 15, 1H, =Clt-S-CH3, forme E) î 6,72 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 6,98 (s, 1H, -C00CH-) 5 7,07 (s large, 1H, .

On traite à -10°C pendant 30 minutes une solution de 2,30 g de , 10 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 (méthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4*2»0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z), dans 25 cra3 de chlorure de méthylène et 1,04 cm3 de diméthylacétamide par 0,46 cm3 de trichlorure de phosphore· On dilue le mélange par 500 cm3 d’acétate d'éthyle, lave par 2 fois 15 100 cm3 d'une solution à 2 7. de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C·

Le résidu est dissous dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est chromatographiée sur une colonne de 150 g de gel de silice Merck 20 (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne : 4 cm,hauteur î 20 cm)· On élue par 2 litres d'un mélange cyclohexane- acétate d'éthyle 60-40 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 125 cm3* Les fractions 4 à 8 sont concentrées sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C, oii recueille 1,32 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 25 thiazolyi-4)-2 acétamido]-7 (méthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2»0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et z) sous la forme d'une meringue de couleur crème.

Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm”*) 3390, 1780, 1715, 1680, 1515, 1370, 1200, 1050, 1035, 750, 740 30 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDd3, fi en ppm, J en Hz) 2.18 (s, 3H,-CH3 forme E) î 2,31 (s, 3H,-CH3 forme Z) î 3,44 (AB, J » 18, 2H,-SCH2-forme E) î 3,80 (AB, J = 18, 2H.-SCHj,-forme Z) 1 4,08 (s, 3H,-OCH3) î 5,06 (d, J — 4, 1H, H en 6) î 5,80 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7 forme E) ; 5,90 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7 forme z) î 6,14 (d, J = 11, 1H,-ÇH=CHS- 35 forme Z) ; 6,64 (d, J = 16, 1H,-CH=GHS-forme E) ; 6,70 (d, J = 11, 1H, =CHS - / forme Z) 5 6,79 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 6,93 (s, lH,-COOCH-)î 6,98 (Δ/ J = 16, 1H, “CHS-forme E). j\J/ 70 0» dissout. 1,20 g de bcnzhydryloxycarbonyi-2 £ tué thoxyiraino-2 (tri Lylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétaïuido J-7 (raéthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyc]o|.4.2.ül ocLène-2 (forme syn, mélange des formes E et Z), dans 3b cm3 d'acide lormiquu, ajoute 13 cin3 d'eau eL chauffe pendant 15 mn ......... 5· - à-50o-C.·- On-^laisse-'refrü-idi-r; l i ltre · et concentre à sec'-sous pression·réduite (20 mm de mercure à 20°C)· Le résidu est trituré dans 20 cm3 d*éther diéthyiique, on filtre, lave par 20 cm3 d'éther et sèche. On obtient 0*63 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboicy-2 (méthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère 10 syn, mélange des fornes E et Z) à l'état de solvaté avec l'acide formique, sous la forme d'une poudre de couleur crème.

Rf = 0,34 et 0,48 [chromatoplaque de silicagel, solvant ï acétate d'éthyle-acétone-acide formique-eau 60-20-1-1 (en volumes)]·

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm"*) 15 3320, 1770, 1675, 1530, 1035

Spectre de RMN du proton (350 MHz, j)MS0 d^, § en ppm, J en Hz) forme E : 2,34 (s, 3H,-SCH3) 5 3,61 et 3,77 (AB, J = 18, 2H,-SCH2-)î 3,86 (s, 3H,-OCH3) ; 5,14 (d, J — 4, 1H, H en 6) ; 5,62 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) î 6,77 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 6,85 (d, J = 16, lH,-Çm=CH-S-)t 20 7,04 (d, J = 16, 1H, =CH-S-); 9,57 (d, J — 9, 1H,-C0NH-). forme Z : on observe en particulier les signaux suivants : 2,25 (s, 3H,-SCH3), 6,74 (d, J - 13, 1H,-ÇH^CH-S-CHj) et 6,89 (d, J = 13, 1H, —CHS-).

EXEMPLE DE REFERENCE 2 - 25 A une solution de 113,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycar- bonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.O] octène-2 forme E (décrit notamment à l'exemple 2) dans 1 litre de tétrahy-drofuranne, on ajoute une solution de 50 cm3 d'acide formique dans 500 cm3 d'eau. On agite la solution homogène à 20°C pendant 20 minutes puis on la con-30 centre au quart de son volume sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C. On reprend le concentrât dans 2 litres d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois / 500 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium, 2 fois 500 cm3 d^e^y/ 71 et 2 fois 500 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure). On recueille 112,4 g de produit brut qui sont traités en solution dans 250 cm3 de pyridine anhydre à 5°C par •5 57,2 g de chlorure de tosyle. Après 30 minutes à 5°C et 1 heure à 20°C, on verse la solution dans 1 litre d'un mélange eau-glace pilée. On sépare la phase aqueuse et lave l'insoluble par 300 cm3 d'eau distillée. Le produit pâteux est mis en solution dans 200 cm3 d'acétate » d'éthyle, on lave par 2 fois 750 cm3 d'acide chlorhydrique IN, 2 fois 750 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et 4 fois 750 cm3 10 d'eau, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C. On obtient 121 g de mélange constitué principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.O] octène-2 (mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue brune brute.

15 Dans une solution refroidie à -10°C de 180,56 g de benzhydryioxy- carbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2,«0] octène-2 (ou-3) (mélange des formes E et Z) dans 1,4 litre de méthylène chlorure de/, on ajoute goutte à goutte en 2 heures une solution de 55,22 g d'acide m.chloroperbenzolque à 85 % dans 600 cm3 de chlorure de méthylène· , liLre 20 Le mélangé est lavé par 1,5 / d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et litre 2 fois 1,5 / d'eau, séché sur sulfate de sodium et concentré à 20°C sous pression réduiLe (20 nu» de mercure) jusqu'au volume de 300 cm3· Cette solution est chromatographiée sur une colonne de 3 kg de gel de silice Merck (0,05** 0,2 mm) (diamètre de la colonne : 9,2 cm ; hauteur : 145 cm)· On élue par des 25 mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle, successivement : 15 litres [80-20 (en volumes)] et 32 litres [70-30 (en volumes)] en recueillant des fractions de 600 cm3. Les fractions 27 et 28 sont recueillies et concentrées à sec, on obtient 5,56 g de la ::orme Z du ben.hydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2.

30 Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm ^) 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050, 1010, 730

Spectre de KMN du proton (350 MHz, CDCl^» δ en ppm, J en Hz) 1,49 (s, 9H,-C(CH3)3) ? 2,44 (s, 3H,-CH3) î 3,36 et 4,04 (2 d, J = 19, 2H, -SCH2-)î 4,44 (d, J ^ 4,5, 1H, H en b) ; 5,73 (d, J = 9, 1H,-C0NH-); 5,81 (dd, 35 J = 4,5 et 9, 1H, H en 7) î 6,42 (d, J = 7, 111, -CH=CH-0S02-)i 6,46 (d, J = 7/ 1H, -=CH-0S02-); 6,89 (s, 1H, -COOCH¢); 7,77 (d, J = 9, 2H, H en ortho du tofc/le).

72

Dans les fractions 29 à 34, on obtient 26 g du mélange des formes Z et E.

< Enfin dans les fractions 35 à 58, on obtient 43 g de la forme E du produit. : 5· -Spectre inlra-rouge (GHBr^) bandes caractéristiques (cm ^).......----- 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1075, 935, 745

Spectre de KMN du proton (350 MHz, CDCl3, $ en ppm, J en Hz) 1,48 (s, 911, (CH3)3C-)5 2,46 (s, 3H,-CH3) î 3,16 et 3,81 ( 2 d, J = 18, 2H, -SCH2-)l 4,46 (d, J = 4,5, 1H, H en 6) J 5,73 (d, J « 9, lH,-C0NH-)î 5,8 (dd, 10 J - 9 et 4,5,1H, H en 7) 5 6,83 (d, J = 13, 1H,-CH=CH-0S02-)î 6,83 (s, 1H, -CÛ0CH<)? 7,08 (d, J = 13, 1H, -^CH OSO^) î 7,73 (d, J = 9, 2H, H en ortbo du tosyle).

On chauffe à 60°C, en agitant sous azote pendant 1 heure, un mélange de 5,44 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5· 15 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0J octène-2 (forme Z), 40 cm3 de diméthylformamide, 1,88 g de méthyl-1 mercapto-2 tétrazole et 2,8 cm3 de N-éthyl Ν,Ν-diisopropylamine. On dilue ensuite le mélange par 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 3 fois 100 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 2 fois 100 cm3 d'une solution à 2 7» de bicarbonate de sodium 2o et 2 fois 100 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 nm de mercure à 20°C). Le résidu est fixé sur 20 g de gel de silice et chargé sur une colonne de 80 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne : 3 cm, hauteur ; 12 ciu). On élue successivement par 250 cm3 d'un mélange cyclo-25 hexane-acétate d'éthyle 90-10 (en volumes), 500 cm3 de mélange 80-20 (en volumes), 1000 cm3 de mélange 70-30 (en volumes), 2000 cm3 de mélange 60-40 (en volumes) et 2000 cm3 de mélange 40-60 (en volumes) en recueillant des fractions de 125 cm3· On recueille et concentre à sec les fractions 34 à 45 et obtient 3,44 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 C (méthyl-1 3© tétrazolyl-5) thio-2 vinylJ-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2*0] / octène-2.(forme Z)- sous la forme d'une meringue-brun clair· 73

Spectre infra-rouge (CHBr^) barules caractéristiques (cm*) 3410, 1800, 1720, 1500, 1370, 1230, 1045, 755, 740

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC^, <j en ppm, J en Hz) 1,48 (s, 9H, (CH3)3C-)î 3,81 (s, 3H,7NCU3> } 3,38 et 4,03 ( 2 d, J = 18, 2H, 5 -SCH2-) 5 4,58 (d,, J .^4^5-, .-111, H en 6) ; 5,75 (d, J = 9, lH,-C0NH-)î 5,85 (dd, J = 4,5 et 9, 1H, H en 7) ; b,70 (d, J = 9,5, 1H,-CH=CH-S-)ï 6,79 (d, J = 9,5, lli, =CHS-)5 6,98 (s, 1H,-C00CH^). ________

On agite pendant 16 heures à 25°C un mélange de 3,11 g de benzhydryl· oxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 10' uxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclot4.2.Oj octène-2 (forme Z), 50 cm3 d'acétoni-trile et 1,9 g d'acide p.toluènesulfonique monohydraté, on concentre ensuite le mélange sous pression réduite (20 mm de mercure)à 20°C et agite le résidu en présence de 100 cin3 d'acétate d'éthyle et 100 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium. On décante, lave par 50 cm3 d'une solution à 5 % de < 15 bicarbonate de sodium et 2 fois 50 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 umi de mercure à 20°C). On obtient ainsi 1,55 g d*amino-7 benzhydryl-oxycarbonyl-2 [(inéthyl-1 tétrasely 1-5) thio-2 vinylJ-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclot4.2.ûj octène-2 (forme 2) sous la forme d'une meringue brune 20 brute.

Rf — 0,21 chromatoplaque de silicagel, solvant $ dichioroéthane-méthanol 85-15 (en volumes).

A une solution refroidie à +4°C de 2,89 g d'acide syn-méthoxyimino-2 . ( tritylamino-2 -thiazo lyl-4)—2 acétique dans 10 cm3 de chlorure de 25 méthylène, on ajoute 0,71 g de dicyclohexylcarbodiimide. On agifte/4?Tminutes à 4°G puis 30 minutes a 20°C et filtre la solution.

A cette solution filtrée refroidie à -30°C, on ajoute une solution . de 1,55 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 £(roéthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinylJ-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclot4.2.0J octène-2 (forme Z) dans 30 13 cm3 de chlorure de méthylène additionnée de 0,46 cm3 de triéthylamine» On enlève le bain réfrigérant et agite pendant 1 heure 50 minutes à 20°C» On concentre ensuite le mélange sous pression réduite (20 ne de mercure a 20°C) et reprend le résidu dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle» On lave cette phase organique par 3 fois 50 cm3 d'eau, 50 cm3 d'acide chlorhydrique 0,05 N, 50 cm? 35 d'une solution à 1 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 50 cm3 d'eau demi- j ψ 7 74 saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure)à 20°C · On redissout le concentrât dans 25 cm3 d'un mélange eyclohexane-acétate d'éthyle 10-90 (en volumes) et chromatographie la solution sur une colonne de 300 g de gel de silice Merck ^ 5 (0,04-0,06 mm)(diamètre de la colonne : 5 cm, hauteur t 33 cm)· On élue par 3 litres d'un mélange eyclohexane-acétate d'éthyle 10-90 (en volumes) sous une pression d'azote de 0,4 har un recueillant des fractions de 110 cm3· Après concentration à sec des fractions 9 à 17 et séchage, on obtient 0,98 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Lukéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoiyl-4)-2 10- acétamidoJ-7 L(iuéthyl-1 tétrazulyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo[4«2«Oj octène-2 (isomère syn, forme Z) sous la forme d'une meringue jaune·

Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm ^) 3380, 1805, 1725, 1680, 1515, 1050, 755, 740 15‘ Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, 6 en ppm, J en Ha) 3,81 (s, 3H,)NCH3) 5 3,89 et 4,01 (2 d, J = 19, 2H,-S-CH2-)J 4,10 (s, 3H, -0CH3) J 4,66 (d, J = 4, 1H, H en t>) ; 6,24 (dd, J = 4 et 10, 1H, H en 7) ? 6,72 et 6,76 (2 d, J = 10, 2H,-CH=CHS-)ï 6,98 (s, 1H,-000CH<); 6,72 (s, 1H, H en 5 du thiazole) i 7,07 (s, 1H, (C,H_)_C-NH-).

o 5 J · 20 A une solution refroidie à -10°C de 0,93 g de benzhydryloxy- carbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinylJ-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo [4·2·θ] octène-2 (isomère syn, forme Z) dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et 0,39 cm3 de diméthylacétamide, on ajoute 0,17 cm3 de trichlorure de 25 phosphore et agite pendant 45 minutes à la même température· On dilue le mélange par 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution a 2 7. de bicarbonate de sodium et 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 20°C). Le résidu est fixé sur 5 g de gel 30 de silice Merck (0,05-0,2 nun) et la poudre est chargée sur une colonne de 15 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre : 2 cm, hauteur ; 8 cm)· On élue successivement par 100 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 75-25 (en volumes), 250 ciu3 de mélange 50-50 (en volumes) et 250 cm3 de mélange f 75 25-75 (en volumes) en recueillant des tractions de 60 cm3. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 25°C) les fractions 3 à 7 et obtient 0,74 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Lméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoi-: yl-4)-2 acétamidoJ-7 L(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 t 5. aza-l bicyclot4.2·θ3 octène-2 (isomère syn, forme Z) sous la forme d'une meringue jaune.

Spectre infra-rouge (CHür^) bandes caractéristiques (cm *) 3400, 1790, 1725, 1685, 1515, 1370, 1050, 755, 740

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl-, ß en PP®, J en Hz)

» J

10' 3,56 et 3,69 (2 d, J = 17,5, 2H,-SCH2-); 3,81 (s, 3H,}NCH3) 5 4,09 (s, 3H, -0CH3) ; 5,13 (d, J — 4* lli, H en o) i 5,99 (dd, J » 4 et 10, 1H, H en 7) î 6,76 (AB, J = 11, 2H,-CH=CR-S-)î 6,9 (d, J = 10, iH,-CONH-); 6,97 (s, 1H,--C00J3H-); 7,01 (S, 1H, ((^H^CNH-).

On dissout 0,67 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Eméthoxyïmino-2 15 * (tritylamino-2 thiazoi y 1-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2*03 octène-2 (isomère syn, forme Z) dans 3,6 cm3 d’acide trifluoroacétique et 0,07 cm3 d'anisole. Le mélange est agité pendant 1 heure à 5°C puis 30 minutes à 20°C et concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure)à 20°C · Le résidu est redissous 20’ dans 2 cm3 d'acide trifluoroacétique et la solution est versée sous agitation dans 10 cm3 d'éther éthylique. Après filtration et séchage, on obtient 0,33 g d't(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamitioJ-7 carboxy-2 L(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinylJ-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo£4.2*0] octène-2 (isomère syn, forme Z) sous forme de trifluoroacétate.

25· Rf = 0,50, [chromatopiaque de silicagel, solvant : acétate d'éthyle, acétone, acide acétique, eau 50-20-10-10 (en volumes))· _ __ ___ ' Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm”*) 3300, 1785, 1075, 1180, 1140, 1050

Spectre de rmn du proton (350 MHz, DMSO d6, ß en ppro, J en Hz) 30 3,8 et 3,85 (AH, J - 17,5, 2H,-SCH2- î 3,93 (s, 3H,>NCH3) ; 4,0 (s, 3H,-OCH3) ; 5,26 (d, J = 4, lll, H en 6) ; 5,85 (dd, J = 4 et 10, H en 7) î 6,75 (d, J = 11, 1H,-CH=CH-S-)î ô,87 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 6,91 (d , J = H, ih, 9,34 (d, J = 10, 1H,-CONH-)· /]/ t 76 EXEMPLE DE REFERENCE 3 -

On agite à 20°C pendant 16 heures une solution de 4,06 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosy-loxy-2 vinyl)~3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (mélange des formes • 5 E et Z) (obtenus comme décrit à l'exemple de référence 2) dans 150 cm3 d'acétonitrile avec-2,28 g d'acide p. toluènesulfonique monohydraté.

On concentre sous pression réduite (20 nun de inercure)à 20°C jusqu'à un volume de 10 cm3, dilue par 150 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 10Q cm3 d'une , solution à 2 % de bicarbonate de sodium puis 2 lois 150 cm3 d'eau saturée de 10 chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous près*»-” sion réduite (20 ram de mercure)à 20°C > On recueille 3,5 g d'amino-7 benÿfoydryl- oxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aaa-1 bicyclof4*2·θ3 pctène-2 (mélange des formes E et z) sous la forme d'un solide brun brut*

Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm~f) 15 3430, 3360, 1780, 1725, 1370, 1180, 1170, 1070, 745, 700

Spectre de BMN du proton (350 MHz, CDCl^, 6 en ppm, J en Hz) 2,43(s, 3H,-CH3) ; 3,12 et 3,75 (2 d, J = 18, 2H,-SCH2-)ï 4,36 (d, J * 4, H en 6) J 4,74 (d, J = 4, 1H, H en 7) î 6,87 (d, J = 12, lHj-qjHCH-OSOg-)? 6,90 (s, 1H, C00GH<)Ï 6,99 (d, J = 12, 1H, =CH-0S024); 7,40 et 7,71 (? d, 20 J = 9,-C6H4-).

A une solution refroidie à +4°C de 7,97 g d'acide syn- méthoxy-imino-2 (tritylainino-2 thiazolyl-4)_2 acétique dans 100 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute sous agitation 1,85 g de dicyclohexylcarbodiintide·

On agite pendant 40 minutes a +4°C puis 30 minutes à 20°C et filtre la solution· 25 A la solution filtrée, refroidie à -30°C, on ajoute rapidement une solution de 3,47 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicycloÎ4.2.0J octène-2 brut (mélange des formes E et Z) dans 30 cm3 de chlorure de mcihylnie additionnée de 0,84 cm3 de triéthylamine.

On enLève le bain réfrigérant dès la fin de l'addition et on agite 1 heure 30 50 minutes à 20°C· Le mélange réactionnel est concentré à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure) et repris dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle»

On lave la phase organique par 3 fois 100 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,05 N, 100 cm3 d'une solution à 1 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de / 35 sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à / 77 20°C). Le résidu est repris dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 20 cm3 de cyclohcxane, filtre et chromatographie la solution sur une colonne de 300 g de gel de silice Merck (0,04-0,Ob mm) (diamètre de la colonne : 6 cm, hauteur : 30 cm). On élue par 4 liLres d'un mélange cyclohexane-acétate 5 d'éthyle 40-60 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 6 à 25 sont concentrées sous pression réduite (20 ram de mercure à 20°C), on recueille 4,8 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoiyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2*0] octène-2 10 (isomère syn, mélange des formes E et z) sous la forme d'une meringue de couleur crème.

En opérant une seconde chromatographie identique à la précédente, on sépare dans les fractions 12 à 16, 1,21 g d'isomère Z et dans les fractions 22 à 40, 1,49 g d*isomère E ; les fractions 17 à 21 contiennent 0,8 g du 15 mélange E et Z·

Isomère Z :

Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm *) 3380, 1800, 1720, 1680, 1510, 1375, 1190, 1175, 1045, 1000, 735

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3> en ppm, J en Hz) 20 2,03 (s, 3H,-C6H4-CH3) î 3,3o et 4,07 (2 d, J = 19, 2H,-SCH2-)î 4,09 (s, 3H, -0CH3) î 4,52 (d, J =~4, 1H, 11 en b) ; b,16 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ï 6,43 (AB, J «* 8, 2H,-CH=CH-)î 6,86 (s, 1H,?CH0C0-)5 6,71 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 7,75 (d, J =- 9, 2H, H en ortho du tosyle).

Isomère E : 25 Spectre infra-rouge (CHßr’3j bandes caractéristiques (cm *) 3380, 1800, 1725, 1685, 1515, 1380, 1190, 1180, 1070, 1050, 755, 735

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3> 6 en ppm, J en Hz) 2,45 (s, 3H,-CbH4CH3) ; 3,19 et 3,77 (2 d, J — 18, 2H,-SCH2-)î 4,08 (s, 3H, -0CH3) î 4,6 (d, J — 4, H en 0) ; o,18 (dd, J = 4 et 9, H en 7) » 6,72 (s, 1H, 30 H en 5 du thiazole) ; 6,93 (d, J - 12,1h,-CU=CH-0S02-)î 7,11 (d, J = 12, 1H, -CH=CH-0S02-); 6,90 (s, 111,-COOCH-); 7,73 (d, J = 9 , 2H, H en ortho du tosyle).

3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Lméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol yl-4)-2 acétamido]-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclot4.2.0j octene-2 (isomère syn, forme £) sont dissous dans 30 cm3 de 35 chlorure de méthylène ; on ajoute 1,2 cm3 de N,N diméthylacétamide. La solution t ; ' · ' 78 est placée sous atmosphère d'azote sec, refroidie à -10°C et traitée par 0,9 g de trichlorure de phosphore. Le mélange réactionnel est agité pendant 90 minutes à température comprise entre -lo et -5°C puis dilué par 250 cni3 d'acétate d'éthyle et lavé par 150 cm3 de solution aqueuse saturée de bicar» •5 bonate de sodium et deux fois par 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium et filtration, la solution organique est concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30°G ; le résidu est repris dans 20 cm3 de chlorure de méthylène et la _ - solution est chromatographiée sur une colonne (hauteur · 25 cm, diamètre î 5 cm) 10 contenant 240 g de silice (0,04-0,063 nun). On élue avec 2 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle b0-40 (en volumes) en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 8 a 13 sont concentrées à-sec-sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30°G. On obtient 1,7 g de benzhydryloxycarbony1-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 (tosyloxy-2 15 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclot4.2.0J octène-2 (isomère syn, forme E)·

Rf = 0,52 ; chromatoplaque de gel de silice ; éluant cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (en volumes).

Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm ) 3400, 1790, 1725, 1685, 1520, 1375, 1190, 1180, 1075, 1050, 755, 740 20 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, 6 en ppm, J en Hz) 2,42 (s, 3H,-CH3 tosyle) ; 3,33 et 3,42 (AB, J = 19, 2H,-6CH2“)i 4,07 (s, 3H,-OCH3) î 5,03 (d, J - 4, 1H, H en 6) î 5,87 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ? 6,71 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 6,87 (s, 1H,-CO^H-)? 6,87 (d, J 10, 1H,-CH=CH-ÛS02-); 7,0 (s large, 1H, NH-thiazole) ? 7,78 (d, J = 9, 1H,-C0NH-).

25 1,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Lméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclot4.2.0J octène-2 (isomère syn, forme E) sont dissous dans un mélange de 30 ciu3 d'acide formique et lo cm3 d'eau distillée. La solution est chauffée à 50°C pendant 30 minutes. Après refroidissement on filtre le précipité et 30 concentre le filtrat à sec sous pression réduite (10 mm de mercure) à 30°C·

Le résidu est trituré avec 50 cm3 d'éther diéthylique. Le produit solidifié est filtré, lavé deux fois par 25 cm3 d'éther diéthylique puis séché sous pression réduite (5 mm de mercure) à 25°C. On obtient 0,75 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 / 35vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclot4·2.θ3 octène-2 (isomère syn, forme e) à l'état / de solvaté avec l'acide formique. /'/t 79

Rfc’ ==0,57 t chromatoplaque de gel de silice ; éluant ï mélange d'acétate d'éthyle-acétone-eau-acide acétique 50-20-10-10 (en volumes)·

Spectre IR (Kör) bandes caractéristiques (cm ) 3400, 3340, 3000, 2820, 2200, 1775, 1720, 1670, 1630, 1370, 1190, 1165, 1070 5 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, & en ppm, J en Hz) 2,42 (s,‘ 3H,-CH3 tosyle) } 3,55 et 3,78 (AB, J * 19, 2H,-SCH2-)î 3,83 (s, 3H, -0CH3) î 5,14 (d, J — 4, 1H, H en 6) ; 5,75 (dd, J * 4 et 9, 1H, H en 7) î 6,65 (d, J *= 12, 1H,-CH=CH-OS02-) î 6,73 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ? 7,18 (s large,44H3+) 5 9,58 (d, J 9, lH,-C0Ntl-).

10 Hne solution de 0,1 g de solvaté avec l'acide formique de l'L(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-J thia-5 aza-1 bicycto[4‘.2*0j octèné-2 (isomère syn, forme B) et de 0,02 g de thiophénol dans 1 cm3 de N,N diméthylformamide anhydre est refroidie à 0°C· On ajoute goutte à goutte une solution de 0,069 g de 15 N ,N-di isopropyl N -éthy lamine dans 3 cin3 de N,N diméthylf ormamide· Le mélange réactionnel est rechauffé et agité pendant 1 heure à 25°C· L'évaporation <}u solvant sous pression réduite (10 mm de mercure) à 30°G donne 0,19 g de résidu dont l'examen chromatographique Lchromatoplaque de gel de silice , éluant : mélange acétate d'éthyle-acétone-eau-acide acétique 50-20-10-10 20 (en Volumes)i}montre la formation de l'C(ainino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxy-imino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 (pbénylthio-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicycloÜ4«2«0j octène-2 (isomère syn forme E) · Rf e 0,62· EXEMPLE DE REFERENCE 4 -

On chauffe a 60°C, en agitant et sous azote, pendant 1 heure 1/2 25 un mélange de 40,73 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4*2*0] octène-2 (forme E) (obtenus comme décrit à l’exemple de référence 2), 300 cm3 de diméthylformamide, 13,94 g de méthyl-1 mercapto-5 tétrazole et 20,9 cm3 de N-éthyl Ν,Ν-diisopropylamine. On dilue ensuite le mélange par 2 litres 30 d’acétate d’éthyle, lave successivement par 3 fois 1 litre d'eau puis par 1 litre d'acide chlorhydrique 0,1 N, 1 litre d'une solution à 1 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 1 litre d'une solution demi-eaturée de / chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre ^ / 80 à sec à 30°C sous pression réduite (20 nun de mercure)· On recueille 35,7 g de benzhydryloxycarbony1-2 t.butoxycarbonylamino-7 L(méthyl-1 tétrazolyi-5) - thio-2 vinylJ-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.03 octène-2 (forme E) sous la forme d’une meringue brune.

5 Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm *) 3410, 1800, 1715, 1505, 1370, 1050, 945, 760, 745

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, t 00 PP™» J ®n Hz) 1,47 (s, 9H, (CH3)3C~); 3,32 et 4,15 (2 d, J = 17,5, 2H,-SCH2»); 3,94 (s, 3H, )NCH3) î 4,56 (d, J = 4, 1H, H en 6) î 5,72 (d, J = 10, lH,*C0NH-)5 5,83 (dd, 10 J = 4 et 10, 1H, H en 7) î 6,97 (s, 1H,-C00CH<)î 7,05 (d, J = 16, 1H,-CHfCHS-)*, 7,58 (d, J — 16, 1H, =CHS-). _____________ .

On agite pendant lb heures à 25°C un mélange de 34,87 g de benzhydryl-oxycarbonyi-2 t.butoxycarbonylamino-7 L(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinÿlj-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.03 octène-2 (fome E), 560 cni3 d,acéto-15 , nitrile et 21,31 g d’acide p.toluènesulfonique monohydraté* On concentre ensuite le mélange à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure) et reprend le résidu dans 1 litre d’acétate d’éLhyle. Ou neutralise par agitation avec 500 cm3 d'une solution à 5 7. de bicarbonate de sodium, décante, lave par 3 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate 2o de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C · On obtient 19,59 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) chio-2 vinylJ-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2»0] octène-2 (forme E) sous la forme d’une meringue brune brute.

Rf ~ 0,27 î[chromatoplaque de Silicagel, solvant : dichloroéthane-25 methanol 85-15 (en volumes)]).

A une solution refroidie à 4°C de 36,39g d'acide syn-méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique clans 135 ctn3 de chlorure de méthylène, on ajoute 8,90 g de dicyclohexylcarbodiimide. Après 40 minutes d’agitation à 4°C et 30 minutes à 20°C, la solution est filtrée· 30 A cette solution filtrée, refroidie à -30°C, on ajoute sous agita tion une solution de 19,59 g d’amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinylJ-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-i bicyclo[4.2»0] octène-2 (forme E) dans 165 cm3 de chlorure de méthylène, additionnée de 5,8 cm3 de triéthylainine. On enlève le bain réfrigérant et poursuit l'agita-35tion pendant 1 heure 1/2· On concentre ensuite ie mélange à 20°C sous pression j réduite (20 mm de mercure), reprend le résidu dans 1 litre d'acétate d*éthyle, ! · ...Λ.." . · ·. · ;-·:·· . · : ' -.'Λ·'·- .. - . r-· · ·.

· -V . . ··' ·; · ”·- /-- 'Λ' - ; :/ '·.··. ' • . V. V - 81 *'_.· lave successivement pat 2 lois 500 cm3 d'eau, 500 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N , 2 lois 250 cm3 d'une solution à 2 7. de bicarbonate de sodium, puis 2 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20°G sous pression réduite (20 n*a de 5 mercure). On fixe le résidu sur 100 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) et dépose La poudre obtenue sur une colonne de 700 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne : 6 cm, hauteur : 61 C*)· On élue i successivement par 1,5 litre d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 80-20 (un volumes), 1,5 litre d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 70-30 (en volumes), 5 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 60-40 (en volumes)| 3 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (en volumes), 6 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 40-00 (en volumes) et 7,5 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 30*70 (en volumes) en recueillant des fractions de 600 cm3. Après évaporation é seç è 15 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure) des fractions 27 fc 37 ftt séchage· on obtient 15,52 g du benzhydryloxyc<*rbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-thia-5 aza-1 bicyclo[4«2«0) octène-2 (isomère syn, forme E)·

Spectre infra-rouge (Clißr^) bandes caractéristiques (cm *) 20 3390, 1805, 1725, 1685, 1520, 1375, 1210, 1050, 945, 755, 740

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, û en ppm, J en Hz) 3,28 et 4,06 (2 d, J = 17,5, 2H,-SCH2-)ï 3,91 (s, 3H,>NCH3> } 4,06 (s, 3H,

-OC»3) 5 4,60 (d, J * 4, 111, ti en b) 5 6,14 (dd, J * 4 et 10, 1H, H en 7) S

6,71 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; b,94 (s, 1H,-C00CH<)? 6»99 <<*> J * 16, 25 lH,-CH^HS-){ 7,56 (d, J *- Ιο, 1H, =GHS-).

A une solution refroidie à -10°C de 15,17 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 L(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinylJ-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo L4.2.0] octène-2 (isomère s.yn, forme É) dans 160 cm3 de chlorure de méthylène 30 et 6,4 cm3 de diméthylacétamide, on ajoute 2,8 cm3 de trichlorure de phosphore et agite pendant 1 heure à la même température· On concentre le mélange à 20 cm3 environ (à20°G ,sous 25 nun de mercure), dilue par 1 litre d'acétate d'éthyle et lave successivement par 2 fois 500 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium ut 2 fois 500 cn>3 d'une solution demi-saturée de / 35 chlorure de sodium· Après séchage sur sulfate de sodium et filtration, ony .82 concentre a 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure)· Le résidu est fixé sur 50 g de gel de silice Merck (0*05-0,2 mm), la poudre obtenue est déposée sur une colonne de 250 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre S 6. cm, hauteur $ 37 cm)· On élue successivement par 1 litre d'un mélange cyclohexane-. .. 5.· .acétate .d'éthyle 75-25 (en-.voiumes) , 2 litres d'un mélange 50-50 (en volumes) et 2 litres d'un mélange 25-75 (en volumes) en recueillant des fractions de 600 cm3· Après évaporation à 25°C, sous pression réduite (20 mm de mercure) des fractions 4 à b, on recueille 9,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-1 tétra-10 zolyl«5) thio-2 vinyl|-3 uxo-B thia-5 aza-1 bicyclo[4»2.0] octène-2 (isomère syn, forme e) sous la iuruie d'une meringue jaune.

Spectre iufra-ruuge (CUbr^) bandes caractéristiques (cm ^) 3390, 1785, 1720, 1680, 1515, 1370, 1205, 1040, 940, 760, 735

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^» 6 en ppm» J en Ha) 15 3,60 et 3,70 (AB, J = 18, 2H,-SCH2-)î 3,95 (s, 3H,)NCH3> î 4,10 (s, 3Η,-0£»13) i 5,10 (d, J « 4, 1H, H en 6) î 5,95 (dd, J « 4 et 10, 1H, H en 7) i 6,72 (β, 1H, H en 5 du tbiazole) ; 6,95 (s, lU,-CQ0Ctt<); 7,02 (d, J « 16, 1H,-CH=CHS-) » 7,04 (d, J « 10, lH,-CÛNH-)ï 7,05 (s, 1H,)NU) î 7,37 (d, J « 16, =CHS-)·

On dissouL 9,32 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (méthoxyiraino-2 20' (tritylamino-2 thiazolyl-4)_2 acétamido]-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinylJ-3 υχο-ö thia-5 aza-1 bicyclo[4«2«03 octène-2 (isomère syn, forme E) dans 50 cni3 d'acide trifluoroaceLique et 1 cm3 d'anisole· On agite pendant 1 heure à 4°G et 30 minutes à 20°C puis concentre à 20°C sous pression réduite (0,05 mm de mercure). On reprend le concentrât par 2 fois 200 Cm3 d'acétate 25 d'éthyle en évaporant à chaque fois à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure)· Le résidu est trituré dans 100 cm3 d'éther diéthylique· Après filtration et séchage un obtient 4,87 g d'un solide de couleur crème contenant 60 % de produit attendu et 20 7« de produit N-tritylé (d'après la KMN)·

On dissout le solide, précèdent clans 35 cm3 d'acide trifluor 30 acétique et verse la solution obtenue, sous agitation, dans 175 cm3 d’éther diéthylique. Après filtration et séchage, on obtient 4,57 g d' £(amino-2 thiazolyl-4)—2 methoxyimino—2 acetamido]—7 carboxy-2 [(méthyl-1 têtrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2 (ieomère syn, formsE) sous forme de tri-35 fluoroacêtate.

R£ » 0,49 { [chromatoplaque de siileagel, solvant 1 aeâtatj d'éthyle, acétone, acide acétique, eau 50-20-10-10 (en volume)LV

83

Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm"1) 3320, 1780, 1675, 1200, 1140, 1040, 950

Spectre de HMN du proton (350 MHz, DMSO d&, fi en ppm, J en Hz) 3,66 et 3,86 (2 d, J — 17, 2H,-SCH2-)î 3,90 (s, 3H,>NCH3) } 4,0 (s, 3H,-OCH3) J 1' 5,20 (d, J - 4, 1H, H en 6) ; 5,80 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,89 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 7,6 (d, J = 16, 1H,-CH=CHS-)î 7,1 (d, J =16, 1H, =CHS-)î 9,7 (d, J = 9, 1H,-CONH-).

EXEMPLE DE REFERENCE 5 -

On porte à 60°C sous azote un mélange de 0,57 g de benzhydry-> 10 loxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) (obtenus comme décrit à l'exemple de référence 3), 15 cm3 de diméthylformamide et 0,17 g d'(hydroxy-2 éthyl)-l mercapto-5 tétrazole. On ajoute goutte à goutte à ce mélange, sous agitation, en 15 15 minutes une solution de o,l ciu3 de N-étbyl N,N-diisopropylamine dans 5 cm3 de diméthylformamide. Après 3 heures 1/2 à 60°C, on dilue le mélange par 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 5 fois 50 cm3 d'eau distillée, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C · On dissout le résidu dans 5 cm3 de chlorure de méthylène 20 et chromatographie la solution sur une colonne de 80 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne ; 2 cm, hauteur : 15 cm)· On élue par 300 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 25-75 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 60 cm3·

On recueilie,dans la fraction 1, 0,06 g de produit de départ· Les 25 fractions 2 à 4 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 20°c) et on obtient 0,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ^(hydroxy-2 éthyl)-l tétrazo!yl-5J thio-2 vinyl/-3 Lméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclot4.2»û3 octène-2 (isomère syn, forme E)· Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cnT*) 30 3400, 1785, 1720, 1580, 1525, 1370, 1210, 1035, 940, 755, 700

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, g en ppm, J en Hz) 3,57 et 3,67 (AB, J = 18, 2H,-SCH2-); 4,07 (s, 3H,-0CH3) ï 4,1 et 4,35 ( 2 t, 4H,-CH2CH2o-); 5,09 (d, J = 4, 1H, H en b) ; 5,94 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,74 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 6,95 (s, 1H,-C00GH<); 6,97 (s, 1H,.-./ 35 (C6H5)3CNH-) ; 7,00 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-).

84

On dissout 0,39 g de benzltydryloxycarbonyl-2 /[(hydroxy-2 éthyl)-l Lctrazolyl-5J .Lhio-2 vinyl/-3 Lméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thia*olyl-4)-2 acétamidol-7 oxo-8 tliia-5 aza-1 bicycloL4.2.0J octène-2 (isomère syn, forme E) dans 7 cm3 d'acide formique, dilue par 4 cm3 d'eau et chauffe pendant >5 30 minutes 'à 50°C. On laisse refroidir, filtre et concentre à sec sous pression réduite (0,03 nun de mercure)à 20üll · Le résidu est trituré dans 10 cm3 d'oxyde de diisopropyie, on recueille après filtration et séchage 0,2 g de solvaté avec l'acide formique de l'l(aiuino-2 thiazoly1-4)-2 méthoxyimino-2 acétaraidoJ-7 carboxy-2 /[(hydroxy-2 éthyl)-l tétrazolyl-5] thio-2 Vinyi/*3 oxo-8 10 thia-5 aza-1 bicyciul4.2.0l octene-2 (isomère syn, forme E) sous la forme d'un solide jaune pâle*

On traite a reflux,par 30 cm3 d'éthanol, 0,9 g du produit précédent (à l'état de solvaté), élimiue par filtration un léger insoluble, laisse refroidir pendant 2 heures à 20°e et 2 heures à 4°C et filtre. On obtient 1*5 0,41 g du produit précédent sous la forme de son sel interne.

Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm”1) 3350, 1770, 1720, 1675, 1530, 1390, 1040, 940

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 3,63 et 3,87 (AB, J = 19, 2li,-SCH2-); 3,77 et 4,41 (2 t, 4H,-CH2CH20-)ï 20 3,84 (s, 3H,-0CH3) , 5,19 (d, J — 4, 1H, H en 6) ; 5,89 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) î 6,73 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 6,94 (d, J « 16, lHv-CH^CHS-)· 7,25 (d, J = 16, 1H, -CHS-)î 9,61 (d, J » 9, 1H,-C0NH-).

EXEMPLE DE REFERENCE 6 -

On agite à 20°C sous azote pendant 17 heures un mélange de 13,58 g 2*5 de benzhydryloxycarbony 1-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclot4.2.0J octène-2 (mélange des formes £ et Z), (obtenus -c-emma· décrit à l'exemple de référence 2) 40 cm3 de diméthyl-formamide, 0,13 cm3 de triméthylchlorosiiane, 2,91 g de méthyl-2 mercapto-5 thiadiazol-1,3,4 et 3,85 cm3 de N-éthyl Ν,Ν-diisopropylamine. On dilue 30 le mélange par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 4 fois 250 cm3 d'eau, 250 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 2 fois 250 cm3 d'une solution à 2 "L de bicarbonate de sodium, 500 cm3 d'eau et 2 fois 250 cui3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, / filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 20°C)*n / 85

Le résidu est tixé sur 50 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) et la poudre est déposée sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne î 4 cm, hauteur : 47 cm)· On élue par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle : 500 cm3 [80-20 (en volumes).], 2000 cm3 [60-40 ° 5 (en volumes)J et 8000 cm3 140-00 (en volumes)) en recueillant des fractions de 125 cm3· Les fractions 38 à 80 sont recueillies et concentrées à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure)· On recueille 7,91 g de benzhydryloxycarbony1-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 , yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4*2»0] OCtène-2 10 (mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue brun clair· - Spectre inira-rouge (cilbr^) bandes caractéristiques (cm *) 3420, 1805, 1720, 1505, 1370, 1050, 940, 760, 745

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCly δ en ppm, J en Hz) forme E : 1,5 (s, 9H, (CH^C-); 2,75 (s, 3H,-CH3) î 3,30 et 4,15 (2 d, 15 J = 18, 2H,-SC»2-); 4,55 (d, J - 4,5, 1H, H en 6) ; 5,7 à 5,9 (mt, 2H,-C0NH- et H en 7) 5 6,97 (s, 111,-COOCllOï 7,15 (d, J = 16, lH,-CH=CHS-)î 7,53 (d, J = 16, 1H, =CHS-)· forme Z î 1,5 (s, 9H, (CH3>3C-); 2,74 (s, 3H,-CH3) î 3,45 et 4,11 (2 d, J = 18, 2H,-SCH2-); 4,55 (d, J = 4,5, 1H, H en 6) ; 5,7 à 5,9 (mt, 2H,-C0NH- 20 et H en 7) ï 6,78 (d, J = 10, 1H,-CH=CHS1)! 6,88 (d, J = 10, 1H, “CHS-)î 6,95 (s, 1H,-CÛ0CH<).

On agite pendant 16 heures a 20°C un mélange de 7,67 g de benzhydryl-oxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4»2«0] octène-2 (mélange des formes 25 E et Z), 120 ciu3 d'acétoniLri le et 4,57 g d'acide p.toluènesulfonique mono-hydraLe. On dilue le mélange par 300 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 200 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 3 fois 200 cm3 d'une solution demi-saLurée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C · On obtient 30 ainsi 4,32 g d'amino-7 benzhydryloxycarbony1-2 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinylJ-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4>2»0] octène-2 sous la forme d'une meringue brune brute·

Rf - 0,17 î [chroinatoplaque de silicagel, éluant : chlorure de méthylène-méthanol 85-15 (en volumes)].

35 A une solution refroidie à 5°C de 7,81 g d'acide syn-méthoxyiminô-2 ( tri tylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique dans 30 cm3 de chlorure de r, / '.'••"V" Γ . ' · \.. ·· ' ·’. · :· · · ' ·· :r: -.-.86 méthylène, on ajoute 1,90 g de dicyclohexylearbodiimide· On agite pendant 40 minutes à 5°C puis 30 minutes à 20°G et filtre la solution· A cette solution refroidie à -30°C, on ajoute une solution de 4,32 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyi-2 l(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 i 5 „ v.lnylJ-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicycLo[4«2*0] octène-2 (mélange des tonnes E et Z) dans 25 cm3 de chlorure de méthylène, additionnée de 1,25 cm3 de tricthylamine.On enlève le bain rétrigérant et agite pendant 1 heure 50 minutes à 20°G. On concentre ensuite le mélange sous pression réduite (20 mm de mercure)à 20°G , reprend le résidu dans 300 cm3 d'acétate d'éthyle, lave 10 successivement par 3 lois 100 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 100 cm3 d'une solution à 1 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 nun de morcure)à 20°C · Le résidu est fixé sur 30 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) et la poudre est déposée sur une 15 - colonne de 130 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne ; 3 cm, hauteur : 54 cm)· On élue successivement par des mélanges cyclohexane-acétate d'étliyle : 500 cin3 [80-20 (en volumes)), 1000 cm3 [60-40 (en volumes)!, 2000 cm3 [4Ο-6Ο (en volumes)! et 3000 cm3 1.20-80 (en volumes)! en recueillant des fractions de 125 cm3* Après évaporation/sous pression réduite (20 mm de 20 -mercure à 20°C), on obtient 3,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 lméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinylj-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4»2»QÜ octène-2 (isomère syn, mélange des formes E ut Z) sous la forme d'une meringue brun clair· 25 ‘ Spectre infra-rouge (ClIHr^) bandes caractéristiques (cm *) 3390, 1805, 1725, 1685, 1520, 1375, 1050, 940, 755, 740

Spectre de KMN du proton (350 MHz, CDCl^, ô en ppm , j en Hz)

On observe Les principaux signaux suivants > 2,74 et 2,75 (2 s, total 311, -GH^) î 4,09 (s, 3H,=NOCH3) S 6,73 (s, 1H, H en 5 30 - du thiazule)· A une solution refroidie à -10°G de 2,99 g de benzhydryloxycarbo-nyl-2 lméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinylJ-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo [4·2·θ! octène-2 (isomère syn,mélange des formes E et Z) dans 30 cm3 de 35 chlorure de méthylène et 1,25 cm3 de diroéthylacétamide, on ajoute 0,54 cm3 / 87 . · :; ’ · '· de trichlorure de phosphore et agite pendant 30 minutes à cette température«

On dilue par 500 cin3 d'acétate d'éthyle, lave successivement pat 2 fois 100 ciu3 d'une solution à 2 7« de bicarbonate de sodium et 2 fois ?QQ cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, .5 filtre et concentre ·. - sous- pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C · Le - résidu est fixe sur 10 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 ram) et la poudre est déposée sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 ran) (diamètre de la colonne ; 3 ciu, hauteur : 23 cm)* On élue successivement per des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle : 500 cn»3 [75-25 (en volumes)], 10 750 cm3 150-50 (en vulumes)J, 1000 om3 125-75 (en volumes)], en recueillant des fractions de 125 cnü. Lus iractiuris 9 à 14 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 20°C), on obtient 1,55 g de benzhydryi-oxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (iritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamido]-7 L(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyi]-3 oxo-8 thia-5 aza-i bicycio 15 [4·2·0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes £ et Z) sous la forme d'une meringue jaune·

Spectre infra-rouge (Ctllir^) bandes caractéristiques (cm *) 3400, 1790, 1720, 1685, 1515, 1370, 1045, 755, 740

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl , $ en ppra, J en Hz) 20 On observe les principaux signaux suivants : 2,77 (s, 3H,CH3) ï 4,09 (s, 3H,=N0GH3) ; 6,77 (s, 1H, H en 5 du thiazole).

On dissout 1,47 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétaraido]-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinylJ-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycio[4«2»û] octène-2 (isomère 25 syn, mélange des formes E et Z) dans 8 cm3 d'acide trifluoroacétique et 0,15 cm3 d'anisole. Le mélange est agité pendant 1 heure à 5°C et 30 minutes à 20°C, puis versé sous agitaLion dans 35 cm3 d'éther diéthylique· On filtre, sèche et obtient 1 g d'L(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(inéthyl-2 thiadiazol-i,3,4 yl-5) thio-2 vinyi]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 30bicyclot4.2·θ] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous forme de trifluoroacétate.

Rf = 0,50 ; [chroinatoplaque de siiicagel, solvant i acétate d'éthyle, acétone, acide acétique, eau 50-20-10-10 (en volumes)].

“1 88

Spectre infra-rouge (Kßr) bandes caractéristiques (cm ) 3380, 3300, 1780, 1675, 1200, 1140, 1050, 945

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, 6 en PPm > «I etl Hz) forme E : 2,74 (s, 3H, ·α*3) î 3,69 et 3,83 (2 d, J = 17, 2H,-SCH2>) ; 3,91 5 (s, 3H,-OCH3). î .5,23 (d, J = 4, 1H, li en 6) î 5,82 (dd, J = 4 et 10, 1H, H en 7) i 6,85 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 7,16 et 7,32 (2 d, J = 16, 2H, 42HfCHS-)? 9,75 (d, J = 10, 1H,-C0NH -).

forme Z î 3,88 et 3,92 (2 d, J = 17, 2H,-SCH2-) î 6,91 (AB limite, 2H,-CH=CH -).

EXEMPIÆ DE REFERENCE 7 - =10 A une solution de 4,4 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 £(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinylJ-3 oxo-8 oxyde-5 Lhia-5 aza-1 bicyclo£4*2,*0] _ ^ . de référence octene-2, tonne E (décrit à 1 'exemple/4) dans 100 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 6,2 g d'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 trityloxy imino-2 acétique, isomère syn, on relroidit à 4°C et, sous agitation, on 15 introduit successivement 0,1 g de diméthylainino-4 pyridine et 1,89 g de dicyclohexylcarbodiimide. On enlève le bain réfrigérant et agite pendant 1 heure 1/2 à 20°C· On liltre et concentre le mélange à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure), reprend le résidu dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 250 cm3 d'acide chlorhydrique IN, par 2 fois 100 cm3 d'une solution à 20 2 7. de bicarbonate de sodium, 2 fois 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est fixé sur 20 g de gel de silice Merck (0,05 - 0,2 mm) ul la poudre est placée sur une colonne de ...... 70 g de. gel de silice (.diamètre, de la ..colonne. : 2,6-cm, hauteur : 30 cm) 25 préparée avec un mélange cyclohexaue-acétate d'éthyle 80-20 (en volumes) » on élue successivement par 500 cm3 du mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 80-20 (en volumes),1000 cm3 du mélange 70-30 et 1200 cm3 du mélange 60-40, en recueillant des fractions de 60 cm3.

Les fractions 33 à 42 sont évaporées à sec sous pression réduite 30 (20 nun de mercure à 20°C) , on obLienL 2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 £(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 viuylJ-3 oxo-8 oxyde-5 [(tritylamino-2 thiazoiyl-4)-2 trityloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bic.yclo[4.2,0] octène-2 (isomère syn forme e) sous forme d'une poudre de couleur crème· / Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm ^) /· / 35 3390, 1800, 1720, 1680, 1655, 1525, 1490, 1450, 750, 700 89

Spectre de KMN du prutun (330 MHz* GDCl^, fi en ppm, J en Hz) 3,72 et 3 (2d, J = 18, 2H,-S-CU2-)1 3,96 (s, 3H,>NCH3> 5 4,44 (d, J = 4, IH, H en b) ; 5*35 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,40 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 6,95 (d, J = 16, 1H,-CH =* CHS-); 6,97 (s, 1H,-C00CHC); 7,60 (d, J = 16, 1H, 5 ^=CHS-), A une solution refroidie à -10°C de 2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinylJ-3 oxo-8 oxyde-5 [(tritylamino-2 thiazol-yl-4)-2 trityloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.O] octène-2 (isomère syn, forme e) dans 17 cm3 de chlorure de méthylène et 10 0,64 ciu3 de diméthy 1 acéLumlde, on ajoute sous agitation 0,302 cm3 de

Lrichlorure de phosphore. Après 10 minutes a la mime température, on dilue par 300 aii3 d* acétate d'éthyle, lave par 2 lois 100 Ciu3 d’une solution à 5 % de bicarbonate de sodium eL 2 lois 100 cru3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous 15 pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est repris dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est chromatographiée sur une colonne de 150 g de gel de silice (0,04 - 0,06 mm) (diamètre de la colonne : 4 cm* hauteur : 20 cm) préparée avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 65-35 (en volumes)· On élue par 2 litres du même mélange sous une preesion 20 de 40 kPa en recueillant des fractions de 120 cm3*

Les fractions 6 à 21 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure)à 20°C * on obtient 0,85 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl)-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazol-yl-4)-2 trityloxyimino-2 acétamidoj-7 Lhia-5 aza-1 bicyclo[4.2«0] octène-2, 25 (isomère syn, forme E)sous la forme d'une poudre de couleur crème.

Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm ^) 3400, 1790, 1715, lo90, 1510, 1490, 1450, 950, 750, 710

Spectre de KMN du proton (350 MHz, CDCl^, g en ppra, J en Hz) 3,43 et 3,50 (2d, J =· 18, 2H,-S-CH2-)î 3,94 (s, 3H,)NCH3) î 5,09 (d, J = 4, 30 1H, H en 6) 5 6,10 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ï 6,41 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 6,71 (s, 1H, (CfcH_),C-NH-)î 6,95 (s, 1H,-C00CH^); 6,97 (d, J = 16, O j J w ΙΗ,-CH = CHS-).

On traite une solution de 0,85 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinylJ-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazol- , 35 yl-4)-2 trityloxyimino-2 acétamidoj-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octèi^^^/ 90 (isomère syn, forme e) dans 10 cm3 de LeLrahydroiuranne par 10 cm3 d'acide formique aqueux à 50 % en volumes, pendant. 30 minutes à 50°C. On concentre à sec sous pression réduite (20 inm de mercure) à 20°C , reprend le résidu dans 20 cm3 d'eLhanol à b0°C, laisse refroidir, isole les cristaux apparus sur 5 filtre, lave par 2 fois 10 cm3 d'éther diétliylique et sèche· On obtient 0,24 g d'[(amino-2 thiasolyl-4)-2 hydroxyimino-2 acétamidoJ-7 carboxy-2 [(méthyi-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinylJ-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclot4*2»0j octène-2 (isomère syn, forme E)sous la forme d'une poudre jaune·

Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm""*) 10 3440, 3360, 3200, 1785, 1720, 1680, 1610, 1405

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, g en ppm, J en Hz) 3,65 et 3,91 (2d, J - 18, 2H,-S-CH2-); 4,97 (s, 3H,)NCH3) ; 5,25 (d, J = 4, 1H, H en b) ; 5,90 (dd, J — 4 et 9, 1H, H en 7) » 6,76 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 6,96 (d, J = 14, 1H,-CH = CHS-); 7,07 (d, J = 14, 1H, =CHS-); / 15 9,50 (d, J = 9, lH,-C0Nli-). f/ ' ' - - - " ',r" *{l.T ». . * : · ' · ^ ^ ' '91 EXEMPLE DE REFERENCE 8 - A une solution de 3,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2,0] octène-2, isomère syn, forme -E (obtenu Gomme-décrit- .à l'exemple de-référence 3) dans 5 85 cm3 de Ν,Ν-diméthylformamide sec on ajoute 0,43 g de

Mcrcapto-2 pyridine N-oxyde ut 0,6 om'l de Ν,Ν-diisopropyléthylamine , et on agit« pendant 30 minutes à 25°C. On ajoute à nouveau 0,4-3 g de mercapt.o-2 pyridine N-oxyde et 0,6 cm3 do Ν,Ν-diisopropyléthylamine et agite encore pondant 10 minutes à 25UC puis on dilue par 250 cro3 10 d'acétate d'éthyle. On lave 2 fois par 200 cm3 d'eau puis par 200 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N et par 200 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium ; après séchage sur sulfate de magnésium le solvant est évaporé sous pression réduite (30 mm de mercure) è 40°C. Le résidu . (3,5 g) est joint à 0,5 g de produit obtenu de la même manière et 80 g de 15 chromatographié sur/gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la 10 litres d'un colonne : 5 cm) en éluant par / mélange d'acétate d'éthyle et de méthanoi 98-2 (vol.) sous une pression de50kPa, en recueillant des fractions de 120 cm3. Dans les fractions 2 à 4 on récupère 1,1 g de produit de départ inchangé. Les fractions 45 à 75 sont concentrées à 20 sec sous pression réduite (30 nun de mercure) à 40°C et on obtient 1,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-yl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 iT(oxydu-l pyridyl-2) thio-2 vinyl7“3 thia-5 •a-za-1 bicyclo/4.2.Qj octène-2, isomère.-syn, forme E .sous...la forme d'une meringue grise.

25 Spectre infra-rouge (CIlBr.^), bandes caractéristiques (cm *) 3390, 1780, 1720, 1680, 1585, 1510, 1465, 1420, 1040, 945, 750

Spectre de RMN du proton (.350 MHz, CDCl^, 6 en ppm, J en Hz) 3,60 et 3,69 (AB, J = 18, 2H,-SCII-) ; 4,08 (s, 3H,sNOCH3) ; 5,12 (d, J * 4, 1H, H en 6) ; 5,97 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,57 (d, 30 J * 16, lli,-CH=CHS-) ; 6,76 (s, 1H; H du thiazole) ; 7,0 (s, 2H, -CH(C6H5>2 et ;7,1 à 7,5 (massif,aroniatique);8,25 (d, J 9, 1H,-C0NH-).

On dissout 2,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 /Toxyde-1 pyri- !

dyl-2) thio-2 vinylj-3 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Q7 octène-2, isoraèrjf\J

ΐ ; . 92 ayn, forme E dans 54 cin3 d'acide formique. La solution est diluée avec 21 cm3 d'eau distillée et agitée pendant 20 minutes à 50°C. Après filtration à chaud les solvants sont évaporés sous pression réduite (10 mm de mercure) à 40°C. Le résidu est trituré avec 50 cm3 d'éthanol.

5 On amène à sec sous pression réduite (30 mro de mercure) à 40°C. L'opération est reproduite une fois. Le résidu est repris dans 50 cm3 d'éthanol ; le solide est essoré, lavé par 15 cm3 d'éthanol puis 2 fois par 25 cm3 d'étlu-r éLhylique, puis séché sous pression réduite (10 mm de mercure) à 25“C. On obtient 0,98 g d'/'(amino-2 thiazoly1-4)-2 10 acétamidq7-7 carboxy-2 oxo-8 /"(oxyde-1 pyridyl-2) thio-2 vinyl7“3 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre grise.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 3330, 1770, 1670, 1540, 1470, 1420, 1040, 950, 760 15 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMS0 d^, ΰ en ppm, J en Hz)· 3,75 et 4,16 (AB, J =18, 2H, -SCH2-) ; 3,88 (s, 3H, =N0CH3) ; 5,24 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,73 (dd, J * 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,78 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,05 et 7,32 (AB, J = 16, 2H, -CH=CH-S-) ; 7,63 (d, J = 7 , 1H, H en 3 pyridine) ; 7,1 à 7,5 (massif, 4H, H en 20 4 et 5 pyridine +-NH2) ; 7,63 (d, J = 7, 1H, H en 3 pyridine) ; 8,32 (d, J = 6, 1H, H en 6 pyridine) ; 9,64 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).

EXEMPLE DE REFERENCE 9 -

A une solution de 4,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 25 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E

(obtenu comme décrit à l'exemple de référence 3) dans 40 cm3 de diméthyl-formamide, on ajoute successivement à 22°C, sous atmosphère d'azote et sous agitation 0,738 g de mercapto-3 méthyl-6 oxyde-I pyridazine et 0,89 cm3 de Ν,Ν-diisopropyléthylamine. On agite pendant 15 minutes à 30 25°C, dilue par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 2 fois 120 cm3 d'eau, 120 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1-N, 2 fois 120 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 120 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium^/1 filtre et concentre à sec à 20°C sous pression réduite Z' i (20 mm de mercure). Le résidu est repris dans 10 cm3 d'acétate /.

93 ' d'éthyle et la solution est filtrée sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne : 2,4 cm).

On élue par 500 cm3 d'acétate d'éthyle en recueillant successivement une fraction 1 de 100 cm3 incolore, une fraction 2 de 20 cm3 jaune 5 -pâle et une-fraction-3 de 360*cm3. dette dernière-est concentrée à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure). On obtient 4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-yl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-6 oxyde-1 pyridazinyl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E

10 sous la forme d'une meringue brun-orangé.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm *) 3400, 1780, 1720, 1680, 1530, 1495, 1450, 1330, 1210, 1050, 1040, 1000, 945, 810, 755, 700

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz) 15 2,45 (s, 3H, -CH3) ; 3,62 et 3,77 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 4,09 (s, 3H, -0CH3) ; 5,08 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,93 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,03 (s, 1H, (C^H^CNH-) ; 6,76 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,95 (s, 1H, -COOÇH-).

On agite à 50°C pendant 30 minutes une solution de 3,9 g 20 de benzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol- yl-4)-2 acétamidoJ-7 /(méthyl-6 oxyde-1 pyridazinyl-3) thio-2 vinylJ-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/"4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E dans un mélange de 60 cm3 d'acide formique et 25 cm3 d'eau distillée. On filtre le mélange refroidi vers. 20°C et.concentre le filtrat à sec à 25 30°C sous pression réduite (0,05 mm de mercure). On reprend le résidu par 50 cm3 d'éthanol, concentre à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure) et répète 2 fois cette opération. Le solide résiduel est traité par 40,cm3 d'éthanol au reflux pendant 5 minutes et la suspension refroidie vers 20°C est filtrée. On recueille après séchage 30 1,96 g d'/(amino-2 thiazoly 1-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidq7-7 carboxy-2 /(méthyl-6 oxyde-1 pyridazinyl-3) thio-2 vinyl7-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm *) ! 35 3420, 3320, 3230, 1765, 1675, 1655, 1620, 1535, 1325, 1210, 1040,/1/

1000, 810' f I

94

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, 6 en ppin, J en Hz) 2,33 (s, 3H, -CH3) ; 3,70 et 3,97 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,86 (s, 3H, -0CH3) ; 5,23 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,81 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,76 (s, 1H, H du tbiazole) ; 7,18 à 7,20 (massif, 5H, '5 -ÇH=CH- ët-NH^ ) ; '7^31 et 7,86 (2d, '3 = 7, H-de-lapyridazine) ; 9,62 (d, J 9, 1H, -C0NH-).

EXEMPLE DE REFERENCE 10 - A une solution de 4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosy-10 loxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E (obtenu comme décrit à l’exemple de référence 3) dans 40 cm3 de Ν,Ν-diméthylformamide sec on ajoute 0,7 g de dioxo-5,6 méthyl-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 0,77 cra3 de N,N-diisopropyléthylamine.

Le mélange réactionnel est chauffé pendant 90 minutes à 60°C puis dilué 15 par 200 cm3 d’acétate d’éthyle et lavé 4 fois par 100 cm3 d’eau distillée. Après séchage sur sulfate de magnésium, filtration et évaporation à sec sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40°C on chromatographie le résidu sur gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne : 4 cm) en éluant sous 50 kPa par 3 litres d’acétate d’éthyle en recueillant 20 des fractions de 100 cm3 ; les fractions il à 29 sont concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40°C. On obtient 2,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(dioxo-5,6 méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-^ 2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 » acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicycïô[4.2.o] octène-2, 25 isomère syn, forme E.

Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm *) 3360, 3200, 2820, 1795, 1710, 1680, 1590, 1515, 1490, 1450, 1040, 760

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz) 3,30 (s, 3H,-CH3 triazine) ; 3,30 et 4,0 (AB, J = 18,-S(0)CHj) ; 3,88 30 (s, 3H, *N0CH3) ; 4,65 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 6,02 (dd, J - 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,32 (d, J = 16, 1H,-CH=CH-S-) ; 6,68 (s, 1H, H du / thiazole) ; 6,92 (s, 1H, -CHCc^H,.)^) ; 7,15 à 7,55 (massif, aromatiques^y -C0NH-+ (C6H5)3CNH- + -CH=CHS-). ^ 95 A une solution refroidie à-30°C de 2,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /"(dioxo-5,6 méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine -1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl_7-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétaraidq7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza~l bicyclo/4.2.Q7 octène-2, 5 isomère syn, forme E dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et 1,1 cm3 de N,N diméthylacétamide, on ajoute 0,53 cm3 de trichlorure de phosphore et agite le mélange réactionnel pendant 2 heures entre -15 et -10°C puis on le dilue par 250 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave 2 fois par 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium puis par 10 250 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore le solvant sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40°C. Le résidu est Chromatographié sur 120 g de gel de silice (0,04-0,06) (diamètre de la colonne 4 cm,hauteur 20 cm) en éluant par sous 2 litres d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 20~80(vol.) /une 15 pression de 50 kPa en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 4 à 16 sont concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40°C. On obtient 1,75 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ZXdioxo-5,6 méthyl-4tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl_/-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)—2 acétami— 20 àcfl-Ί oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo/4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide de couleur crème.

Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm 3380, 1785, 1710, 1680, 1515, 1490, 1445, 1040, 940, 755, 740

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, 8 en ppm, J en Hz) 25 3,41 (s, 3H, -CH3 triazine) ; 3,58 et 3,68 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 4,04 (s, 3H,^N0CH3) ; 5,10 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,95 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,74 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,84 (d, J = 17.

111, -CH=CH-S-) ; 6,96 (s, 1H, -CHiC^lj) ) ; 7,03 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) ; 7,15 à 7,55 (massif, aromatiques + (C^H^CNH- + -CH=CHS-) ; 10,8 (s, 30 1H, -NH- triazine).

1,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ZXdioxo-5,6 méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 viny]J-3 /méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 thia-5 / aza-l bicycloÆf.2.07 octène-2, isomère syn, forme E sont dissous dans^y 96 distillée, le mélange réactionnel est chauffé pendant 25 minutes à 50ÜC, puis filtré à chaud et concentré à sec sous pression réduite (10 mm de mercure) à 40UC. Le solide est trituré avec 40 cm3 d'éthanol et on amène à sec sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40°C ; cette opération est répétée une fois puis le résidu obtenu est repris 5 par 30 cm3 d'éthanol. L'insoluble est séparé par filtration, lavé par 10 cm3 d'éthanol et 2 fois 50 cm3 d'éther, et séché sous pression réduite (10 mm de mercure) à 25UC. On obtient 0,85 g d'/r(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7-7 carboxy-2 £(dioxo-5,6 méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinylJ-3 oxo-8 10 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide de couleur crème.

Rf = 0,37;chromatoplaque de gel de silice ; éluant : acétate d'éthyle-eau-acide acétique 3-2-2 (vol.)

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ^) 15 3300, 3260, 2600, 1770, 1705, 1680, 1630, 1585, 1530, 1375, 1040, 950

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, δ en ppm, J en Hz) 3,35 (s, 3H,-CH^ triazine) ; 3,65 et 3,88 (AB, J = 18, 2H,-SCH~) ; 3,87 (s, 3H, =N0CH3) ; 5,22 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,80 (dd, J * 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,75 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,83 (d, J * 16, 20-CH=CH-S-) ; 7,11 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S‘) ; 7,20 (s large, 3H,-NH3+) ; 9,58 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).

EXEMPLE DE REFERENCE 11 -

On agite à 60°C pendant 80 minutes, sous azote, un mélange de 5,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 25 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3.thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.o] octène-2, isomère syn, forme E,(obtenu comme décrit à l'exemple de référence 3) 58 cm3 de diméthylformamide, 1,3 g de (méthoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 0,819 mg de diisopropyléthylamine. Le mélange refroidi ve-rs 20°C es-t dilué avec 30 300 cm3 d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée 4 fois par 100 cm3 d'eau au total, séché sur sulfate de magnésium, filtrée et ^ concentrée à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure) . Le/^/ y * • ' 97 résidu, dissous dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle, est filtré sur une colonne de 32 g de gel de silice et élué par 500 cm3 d'acétate d'éthyle. L'éluat est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C. On obtient ainsi 5,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 |[dioxo-5,6 (méthoxy-2 5 éthyl)-4 tétrahydro-1.,4,5,6 triazine-1 ,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 /inéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7“7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'un solide beige.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 10 3400, 2830, 1800, 1720, 1690, 1590, 1525, 1495, 1450, 1370, 1210, 1110, 1040, 945, 755, 700

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz) 3,32 (s, 3H, -CH20CH3) ; 3,60 (t, J = 5, 2H, -CH20-) ; 4,05 (t, J = 5, 2H, -CH2N^); 3,34 et 4,1 (dd, J - 18, 2H,-S(0)CH2-) ;4,00 (s, 3H,=NOCH3) ; 15 4,66 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 6,08 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,71 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,85 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 6,97 (s, 1H, -C00ÇH-).

A une solution refroidie à -10°C de 5,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {Ciméthoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1.4,5,6 20 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 /jnéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acetamidq7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo Z4.2.Ö7 octène-2, isomère syn, forme E dans 53 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 2,06 cm3 de diméthylacétamide puis 0,91 cm3 de trichlorure de phosphore.On agite pendant 2 heures à -10°C puis dilue 25 la solution dans 750 cm3 d'acétate d'éthyle, lave cette solution deux fois par 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, deux fois par 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche , sur sulfate de magnésium, concentre à 50 cm3 sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C et ajoute 200 cm3 d'éther isopropylique.

30 Le solide formé est isolé par filtration, lavé par 20 cm3 d'éther isopropylique et séché. On obtient ainsi 4,2 g d'un solide de couleur crème. Ce solide, dissous dans un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane 70-30 (vol.) est chromatographié sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne 6 cm,hauteur 20 cm). On élue avec 35 1500 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane 70-30 (vol.) sous r j une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 75 cm3. Les^ 98 ' fractions 9 à 19 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C. On obtient ainsi 2,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/dioxo-5,6 (méthoxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl)-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 5 acétamido7“7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloA·2.Q7 octène-2, isomère eyn, forme E sous la forme d'un solide de couleur crème.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm *) 3400, 2820, 1785, 1720, 1690, 1590, 1525, 1495, 1450, 1370, 1210, 1110, 1040, 945, 755, 705 10 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz) 3,34 (s, 3H, -CH2OCH3) j 3,65 (t, J » 5, 2H, -CH20-) ; 4,11 (t, J - 5, 2H, -CH2N<) ; 3,6(Têt 3,68 (2d, J. » 18, 2H, -SCH2-) ; 4,06 (b, 3H, aNOCHj) ; 5,11 (d, J - 4, 1H, H en 6) ; 5,95 (dd, J » 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,76 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,86 (d, J * 16, 1H, -CH-CHS-) ; 15 6,93 (d, J = 9, IH, -C0NH-) ; 6,97 (s, 1H, -C00ÇH) .

On dissout 2,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/îlioxo-5,6 (méthoxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 Æiftéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloA·2.Q7 octène-2, isomère syn, 20 forme E dans 50 cm3 d'acide formique, ajoute 25' cm3 d'eau et chauffe pendant 15 minutes à 50°0 sous agitation. Le mélange est dilué avec 25 cm3 d'eau, refroidi, filtré et concentré à sec à 40°C sous 0,05 mm de mercure. On reprend le résidu trois fois par 50 cm3 d'éthanol en évaporant chaque fois à sec sous pression réduite (0,05 mm de 25 mercure). Le résidu est repris par 200 cm3 d'éthanol à reflux, filtré, à chaud sur verre fritté, le résidu à nouveau repris par 100 cm3 d'éthanol à reflux, filtré à chaud, les deux filtrats réunis sont concentrés à 20 cm3, refroidis h 0°C et le solide obtenu est filtré et séché. On obtient ainsi 1,45 g d'^(amino-2 thiazoly1-4)-2 30 méthoxyimino-2 acétamido7-7 carboxy-2 {C dioxo-5»6(méthoxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3j thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloA^Z.Q/ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm *) / 35 3480, 2830, 1775, 1710, 1680, 1635, 1590, 1535, 1380, 1110, 1040, 940^/ (/ 99

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, <$ en ppm, J en Hz) 3,36 (s, 3H, -CH2OCH3) ; 3,56 (t, J = 5, 2H, -CH 0} ; 4,10 (t, J = 5, 2H, -CH2N<); 3,62 et 3,73 (2d, J = 18, 2H, -SCH -) ; 3,96 (s, 3H, :N0CH3) ; 5,18 (d, J = 4, 1H, Il en 6) ; 5,81 (dd, J = 4 et 9, 1H, 5 H en 7) ; 6,78 (sp 1Ή, H du thiazole) ; 6,87 (d, J = 15, 1H, -CH=CH-S-) ; 7,29 (d, J = 15, 1H, -CH=CH-S-) ; 6,70 (s large, 3H, -NH3+) ; 9,55 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) ; 12,64 (s, 111, =N NHCO- ou =N N *Ç-) .

OH

La (méthoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine- 1,2,4 peut être préparée selon le brevet belge 830 455.

10 EXEMPLE DE REFERENCE 12 -

On agite à 60°C sous azote pendant 2 heures 30 un mélange de 10 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-yl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.O] octène-2, isomère syn, forme E,(obtenus comme décrit à 15 l’exemple de référence 3) 50 cm3 de diméthylformamide, 2,56 g de (dimé-thoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 1,9 cm3 de Ν,Ν-diisopropyléthylamine. On dilue le mélange par 600 cm3 d'acétate dléthyle, lave par 2 fois 125 cm3 d'eau, 150 cm3 d'acide chlorhydrique 1 N, 2 fois 150 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche 20 sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20°C, 20 mm de mercure ; 2,7 kPa). Le résidu, mis en solution dans 30 cm3 de chlorure de méthylène, est chromatographie sur une colonne de gel de silice Merck (0,02-0,06) (diamètre de la colonne : 7 cm, hauteur : 35 cm).

On élue par 7 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 40-60 25 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 27 à 46 sont concentrées à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). On recueille 8,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {r(diméthoxy~2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-^7 thio-2 vinyl}-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 30 thiazolyl-4)-2 acétamido7“7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicycio/4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue de couleur / beige. P 1 i 100

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm ^ 3380, 3250, 1795, 1720, 1685, 1520, 1490, 1445, 1040, 940, 760, 700

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^ fi en ppm, J en Hz) 3>34 et 4,12 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,40 (s, 6H, -CHÎOCH^) ; 5 3,94 à 4,06 (m, 5H, -0CH3 et)NCH2") ; 4,60 à 4,68 (m, 2H, H en 6 et -CH(0CH3)2) ; 6,07 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,70 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,82 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 6,96 (s, 1H, -C00ÇH-).

10 On traite à -10°C, sous agitation, une solution de 8,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/"(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétra-hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza_l bicyclo/4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E et de 3 cm3 de diraéthyl- 15 acétamide dans 100 cm3 de chlorure de méthylène par 1,40 cm3 de trichlorure de phosphore ; au bout de 1 heure 30, puis de 2 heures, on ajoute (à chaque fois) 0,7 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue le mélange par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 150 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 20 d'une solution demi-saturéu de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20ÜC sous une pression de 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le résidu est repris dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle et la solution est chromatographiée sur une colonne de 100 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne : 3 cm, 25 hauteur : 25 cm). On élue par L litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 200 cm3. Les fractions 3, 4 et 5 sont concentrées à se.c( 20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 20‘C. On recueille 7,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/'(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétra-hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}~3 /méthoxyimino-2 30 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo /4.2.0/ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue orangée.

Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques en cm ^ 3380, 1780, 1720, 1680, 1515, 1490, 1445, 755, 740 / 35 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, fi en ppm, 3 en Hz) j 3,40 (s, 6H, -CH(0CI13)2) ; 3,54 et 3,66 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3^^ 101 (d, J - 5, 2H,>NCH2-) ; 4,02 (s, 3», =N0CH3) ; 4,65 (t, J « 5, 1H, , ' -CH(OCH3)2) ; 5,08 (d, J « 4, 1H, 11 en 6) ; 5,92 (dd, J - 4 et 9, 1H, e H en 7) ; 6,73 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,83 (d, J 16, 1H, -CH-CHS-) ; 6,95 (s, 1H, -C00ÇH-).

5 1/ a) On traite à 50°C pendant 30 minutes une solution de 1,05 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/Tdiméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo /4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E dans 20 cm3 d'acide formique 10 à 98 %. On concentre le mélange à sec à 50°C sous une pression de 0,05 mm de mercure (0,007 kPa),reprend dans 50 cm3 d'acétone, concentre à sec à 30°C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) et répète cette opération une seconde fois.

Le solide obtenu est traité à 60°C pendant 10 minutes sous 15 agitation par 50 cm3 d'acétone, on filtre la suspension refroidie, sèche le résidu et obtient 0,51 g d,/‘(amino-2 thiazoly 1-4)-2 méthoxy-imino-2 acécamidq7-7 carboxy-2 {/clioxo-5,6 formylméthyl-4 tétra“ hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3j thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E.

20 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm ^ 3500, 2300, 1770, 1715, 1680, 1540, 1050, 950

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF^COOD, $ en ppm, J en Hz) 3,87 (AB limite, 2H, -8CH2-) ; 4,30 (s, 3H, -0CH3> ; 5,20 (s large, 2H, )nCH2-) ; 5,38 (d, J - 4, 1H, H en 6) ; 6,03 (d, J - 4, 1H, 25 H en 7) ; 7,22 (d, J = 16, 1H, -CH-CHS-) ; 7,50 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,72 (d, J - 16, IH, -CI1S-) ; 9,74 (s large, 1H, -CHO).

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF^COOD + D2®» 6 en PPm> J en Hz) 3,82 (AB limite, 2H, -SCH2-) ; 4,26 (s, 3H, -0CH3> ; 5,10 (s large 30 2H,> NCH2-) ; 5,31 (d, J - 4, 1H, H en 6) ; 5,96 (d, J - 4, 1H, H en 7) ; 7,06 (d, J « 16, 1H, -CH-CHS-) ; 7,43 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,56 (d, J - 16, 1H, -CHS-) ; 9,67 (s large, 1H, “CHO). __ b) On peut également opérer de la manière suivante.

On chauffe à 50°C pendant 30 minutes et sous agitation un j 35 mélange de 1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/(diméthoxy-2,2 éthyD-4/1 j dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl”27 thio-2 vinyl}-3/ jj % =102·“ ^méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycio^.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E, 40 cm3 d'acide formique pur, 1,27 cm3 d'eau et 6 g de gel de silice Merck (0,05-0,2). On concentre à sec à 30°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) 5 et dépose la poudre obtenue sur une colonne de 20 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne : 2 cm, hauteur : 17 cm).

On élue par un mélange acétate d'éthyle-acide formique-eau 3-1-1 (vol.) en recueillant des fractions de 10 cm3. On concentre à sec les fractions 3 à 26 à 27°C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). Le 10 solide jaune obtenu est trituré dans 60 cm3 d'éther, on filtre, sèche le résidu et obtient 0,4 g d'£îamino-2 thiazoly1-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidq7“7 carboxy-2 /"(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl7~3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo /4.2.0/ octène-2, isomère syn, forme E dont les caractéristiques RMN 15 et infra-rouge sont identiques à celles du produit décrit en (a).

2/ On agite jusqu'à dissolution et sous azote un mélange de 0,297 g d'£iamino-2 thiazoly1-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidq7-7 carboxy-2 if(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine- 1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl7~3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Q7 octène-2, 20 isomère syn, forme E, 10 cm3 d'eau et 0,042 g de bicarbonate de sodium, filtre et lyophilise la solution. On recueille 0,28 g du sel de sodium d'/’(amino-2 thiazoly 1-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidq7-7 carboxy-2 /"(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl.7-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.07 octène-2, isomère 25 syn, forme E, hydrate d'aldéhyde.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm ^ 3420, 3200, 1760, 1710, 1670, 1600, 1530, 1040, 945

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO dg + D^O, S en ppm, J en Hz) 30 3,54 (AB limite, 2H, -SCH^-) ; 5,06 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,08 (s, 1H, -CH(OIl)-) ; 5,63 (d, J = 4, 1H, H en 7) ; 6,44 (d, J - 16, / — i / 1H, -CH=CHS-) ; 6,76 (ε, 1H, H du thiazole) ; 7,24 (d, J = 16, 1H.O/ CHS-) ; 9,60 (s, 0,05H, -CHO).

f.

103

Le spectre de RMN de ce sel de sodium, hydrate d'aldéhyde, tiré dans CF^COOD montre qu'en solution dans ce solvant le produit est sous forme aldéhyde ^spectre identique à celui décrit en 1/ (ajj.

La (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydro- 5 triazine-l,2,4 peut être préparée de la manière suivante :

On prépare une solution de méthylate de sodium par dissolution de 4,15 g de sodium dans 140 cm3 de méthanol, ajoute 32,3 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide et ajoute 26,3 g d'oxalate d'éthyle. On porte à reflux sous agitation pendant 4 heures 10 et laisse refroidir. Après une nuit, la suspension obtenue est filtrée et le précipité lavé par 3 fois 25 cm3 d'éther. Le solide est mis en solution dans 40 cm3 d'eau et, après refroidissement vers 4°C, la solution est acidifiée à pH 3 par de l'acide chlorhydrique 4N et laissée à 4°C pendant 30 minutes. Après filtration et séchage, on 15 recueille 12 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 sous la forme d’un solide blanc.

F. inst.(Kofler) = 172°C (déc.).

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm ^ 3280, 3250, 1695, 1380, 1130, 1050 20 Spectre de RMN du proton ( 80 MHz, DMSO d^, fi en ppm, J en Hz) 3,30 (s, 6H, -CH(0CH3)9)ï 4,38 (d, J = 5,5, 211, )NCH -) ; 4,94 (t, J - 5,5, 1H, -CH(OCH3)2).

La (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide peut être préparée de la manière suivante : 25 A une solution de 14,35 g d'hydrate d'hydrazine dans 40 Cm3 d'éthanol on ajoute en 1 heure, sous agitation à une température comprise entre 5 et 9UC, 37,7 g d1isothiocyanate de diméthoxy-2,2 éthyle. Après 12 heures à 4°C, le mélange est concentré à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). Le sirop jaune obtenu 30 cristallise après amorçage. Le solide est dissous à chaud dans 50 cm3 - de méthanol, on filtre et dilue par 200 cm3 d'éther diéthylique. Après une dizaine d'heures à 4°C, on filtre et recueille 32,3 g de / (diméthoxy-2,2 éthyl)~4 thiosemicarbazide sous la forme d'un solide / blanc. / 35 F. inst. (Kofler) = 69°C. wn 104 EXEMPLE DE REFERENCE 13 - " On prépare le benzhydryloxycarbonyl-2 {/(diéthoxy-2, 2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-ÿ thio-2 vinyl}-3 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4).-2 acétamidg7-7 . .. . oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicycloZ4.2.O.J octène-2, isomère syn, 5 forme E comme décrit à l'exemple 12 a partir de 15,06 g de tosylate et de 8 g de (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine- 1,2,4 en présence de 2,85 cm3 de Ν,Ν-diisopropyléthylamine dans 75 cm3 de diméthylformamide. La chromatographie est réalisée sur une colonne de 250 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la 10 colonne : 5 cm, hauteur :-40 cm) en éluant par 5 litres d'un mélange eyclohexane-acétate d'éthyle 30-70 (vol.). On recueille 8,35 g de produit attendu sous la forme d'une meringue brun-rouge.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, $ en ppm, J en Hz) I, 15 (t, J e 7, 6H, -CH3) ; 3,38 (d, J * 18, 1H, -SCH-) ; 3,50 et 3,72 15 (2 q AB, J « 9 et 7, 4H, -OCl^-) ; 3,90 à 4,20 (massif, βΗ,^ΝΟΗ^, -0CH3 et -SCH-) ; 4,65 (d, J e 4, 1H, H en 6) ; 4,72 (t, J * 5, 1H, -CH(0 Et)2) ; 6,04 (dd, J « 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,70 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,85 (d, J * 16, 1H, -CH-CMS-) ; 6,97 (s, 1H, -C00ÇH-) ; II, 94 (s large, 111, *NNHC0- ou eN N=C~).

qh 20 On traite à -10°C pendant 2 heures une solution de 8,30 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/"(diéthoxy-2,2 éthyl)~4 dioxo-5,6 tétrahydro-l,4,5,6 triazinu-1,2,4 y 1-^7 thio-2 vinyl}-3 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidoJ-7 oxo~8 oxyde-5 thia-5 aza“l bicyclo/4.2.0j octène-2, isomère syn, forme E dans 100 cm3 de 25 chlorure de méthylène et 2,88 cm3 de diméthylacétamide par 1,33 cm3 de trichlorure de phosphore. On traite comme décrit à l'exemple de référence 12/1 (a)en Chromatographiant sur une 'colonne de 200 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne i 4 cm, hauteur : 44 cm) et en éluant par 2 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 30-70 30 (vol.). On recueille 5,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {jT(diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 I vinyl}-3 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl“4)“2 acétamidq7-7) / .105 oxo-8 thia-5 aza-1 bLcyclo/4.2.0.7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune-orange. Le produit est purifié par dissolution dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle et addition de 100 cm3 d'oxyde de diisopropyle, on obtient ainsi 4,5 g de solide de couleur _ 5 crème.

Spectre infra-rouge-(CHBr^)j bandes caractéristiques en cm —......

3390, 1785, 1720, 1685, 1585, 1515, 1495, 1445, 1050, 940, 750, 740

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, fi en ppm, J en Hz) 1,18 (t, J - 7, 6H, -CH3) ; 3,52 et 3,75 (2 q AB, J = 7 et 10, 4H, 10 -0CH2~) ; 3,60 (d, J = 18, 1H, -SCH=:) ; 3,97 à 4,06 (massif, 6H, -0CH3, ) NCH,-, -SCH= ) ; 4,76 (t, J = 5, 1H, -CH(0 Et)2> ; 5,09 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,92 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,75 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,85 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 6,92 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) ; 6,92 (s, 1H, -C00ÇH-) ; 11,30 (s large, 1H, 15 =NNHC0- ou =N N=Ç-).

OH

On chauffe à 50°C pendant 30 minutes une solution de 1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {£(diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétra- hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 Zïnéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7“7 oxo-8 thia-5 aza~l 20 bicyclo^^.Qj octène-2, isomère syn, forme E dans 25^3 d'acide formique pur. On concentre à sec à 40°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend le résidu par 20 cm3 d'acétone, concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), répète l'opération 2 fois, triture le résidu dans 40 cm3 d'acétone, chauffe à reflux pendant 10 minutes 25 en agitant et filtre la suspension refroidie. On obtient 0,6 g de poudre jaune que l'on purifie de la manière suivante :

On dissout 50 mg du produit précédent dans 5 cm3 d'acide formique pur, ajoute 2,5 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) et concentre à sec à 30“C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). On 30 dépose la poudre sur une colonne de 5 g de gel de silice (diamètre de 100 cm3 la colonne : 2,5 cm, hauteur : 3 cm) et élue par /d'un mélange acétate d'éthyle—acide acétique—eau 3-2-2 (vol.) en recueillant des fractions de 10 cm3. On concentre à sec les fractions 2 à 7 (30°C sous 0,05 mm de mercure ; 0,007 kPa) et obtient 30 mg d'^Tamino-2 thiazolyl-4)-2 / 35 méthoxyimino-2 acétamidq7-7 carboxy-2 ^(dioxo-5,6 formylméthyl-4 / tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl~3) thio-2 vinyl7~3 oxo-8 thia-5/ / if 106 * aza-1 bicyclo/i.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre de couleur crème dont les caractéristiques infra-rouge et RMN sont identiques à celles du produit de l'exemple de référence 12·

La (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydro- 5 tria2ine-l,2,4 peut être préparée de la manière suivante : - -A une solution. de 2,07 g de sodium-dans 70. cm3 de méthanol sec, on ajoute successivement 18,6 g de (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 thio-semicarbazide et 13,15 g d'oxalate de diéthyle et chauffe à reflux sous azote pendant 4 heures. Le mélange refroidi est dilué par 300 cm3 10 d'eau et 150 cm3 d'acétate d'éthyle puis acidifié à pH = 2 en refroidissant à 4°C par de l'acide chlorhydrique concentré. On décante, extrait la phase aqueuse par 3 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lave la phase organique par 3 fois 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre 15 à sec à 20°G sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 22,6 g d'une huile épaisse jaune constituée principalement de (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4.

La (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide peut être préparée de la manière suivante : 20 A une solution de 94 g d'isothiocyanate de diéthoxy-2,2 éthyle dans 150 cm3 d'éthanol, on ajoute en 1 heure à 4°C 27,3 cm3 d'hydrate d'hydrazine. On agite encore pendant 20 minutes à 4°C et filtre le mélange, on obtient 86 g du produit recherché, solide blanc, F e 96°C.

•25-EXEMPLE DE REFERENCE 14 - A une solution de 3,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxy-^ imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E (obtenus comme décrit à l'exemple de référence 3) dans 70 cm3 de N,N-30 diméthylformamide sec on ajoute 1,5 g de carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 0,65 cm3 de N,N—diisopropyléthylaraine. Le mélange réactionnel est chauffé pendant 3 heures à 60-65°C sous azote, puis dilué par 300 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 3 fois 100 cm3 d'eau distillée. Après séchage sur sulfate de magnésium et filtration / 35 on évapore le solvant sous pression réduite (35 mm de mercure ; 9,V?/ kPa) à 40eC et obtient 3,1 g du produit attendu brut. j \j / f 107 3.7 g de produit brut obtenu selon le mode opératoire décrit ci-dessus sont chromatographiés sur une colonne de gel de silice

Merck (0,04-0,06)(diamètre de la colonne : 4 cm, hauteur : 30 cm) en éluant sous une pression de 40 kPa avec de l'acétate d'éthyle et 5 recueillant des fractions de 200 cm3. Les fractions 11 à 32 sont évaporées à sec sous pression réduite (35 mm de mercure ; 9,4 kPa) à 40°C. On obtient 2,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /(carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 y 1-3) thio-2 vinyl7"3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 10 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E.

Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques en cm ^ 3450, 3390, 3190, 2820, 1780, 1720, 1685, 1590, 1475, 1450, 1050, 945, 755, 700

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz) 15 3,62 et 3,88 (AB, J = 16, 2H, -SCH?-) ; 3,83 (s, 3H, =N0CH3) ; 4,41 (s large, 2H, -CH2 C0NH2) ; 5,22 (d, J = 5, 1H, H en 6) ; 5,75 (dd, J = 5 et 9, 1H, H en 7) ; 6,71 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,85 et 6,95 (AB, J = 16, -CH=CH-S-) ; 6,94 (s, 1H, -CH(C&H5)2) ; 7,15 à 7,50 (Mt, 25H, aromatiques) ; 7,71 et 8,80 (2s, 2 x 1H,-C0NH2) ; 9,58 20 (d, J = 9, 1H, -C0NH-C?) ; 12,65 (s, 1H, =NN=Ç-0H ou =N-NH-g-).

2.7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /( carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinylJ-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7_7 oxo~8 thia~5 aza-1 bicyclo/4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sont dissous dans 25 47 cm3 d'acide formique. -Après addition de 30- cm3--d'eau-distillée le mélange réactionnel est chauffé pendant 30 minutes à 50°C puis dilué par 17 cm3 d'eau distillée et filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite (5 mm de mercure ; 0,67 kPa) à 40°C. Le résidu est trituré avec 50 cm3 d'éthanol anhydre que l'on évapore sous pression 30 réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 40°C ; cette opération est répétée deux fois encore. Le résidu est repris dans 50 cm3 d'éthanol anhydre.

L'insoluble est essoré et lavé par 25 cm3 d'éthanol anhydre et 2 fois par 50 cm3 d'éther puis séché sous pression réduite (5 mm de mercure ; 0,67 kPa) à 20°C. On obtient 1,3g d'/(amino-2 thiazoly1-4)-2 méthoxy- 35 imino-2 acétamido.7-7 /”(carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 j triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinylJ-3 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 - / bicyclo/4.2.0/ octène-2, .isomère syn, forme E sous la forme d'une / / poudre beige. J Jn 108

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm * 3410, 3320, 3200, 3100, 2000, 1770, 1710, 1680, 1630, 1590, 1380, 1040, 945

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, fi en ppm, J en Hz) . 5 .3,63 et-3,83 (AB, J = 18,- 2H, -SCH2-) ; 3,87 (s, 3H, =N0CH3) ; 4,45 (s large, 2H, -CH^CONH^ ; 5,20 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,78 (dd, J B 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,75 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,90 et 7,08 (2d, J = 16, 2 x 1H, -CH=CH-S-) ; 7,32 (s large, 2H, -NH2 thiazole) ; 7,70 (s large, 2H, -C0NH2) ; 9,60 (d, J » 9, 1H, -CONH-C7> ; f 10 =NN=C-0H ou =NNH-C-, 6 > 12 ppm.

1 0

La carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante : 8,33 g d'éthoxycarbonylméthyl-4 thiosemicarbazide (GANTE et LANTSCH, Chem. Ber., £7, 989 (1964))sont mis en suspension dans 15 250 cm3 d'une solution saturée d'ammoniac dans l'éthanol et le mélange réactionnel agité à 25°C pendant 22 heures. L'insoluble est essoré, lavé par 2 fois 25 cm3 d'alcool et par 2 fois 50 cm3 d'éther ; après séchage on obtient 6,2 g de carbamoylméthyl-4 thiosemicarbazide F - 188°C.

20 On obtient 3,8 g de carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 par condensation de 6,8 g de carbamoylméthyl-4 thiosemicarbazide et de 6,7 g d'oxalate d'éthyle selon la méthode de M. PESSON et M. ANTOINE, Bull. Soc. Chim. France 1590 (1970).

........ . Spectre infra-rouge- (KBr), bandes caractéristiques "encm..........

25 3550, 3480, 3430, 3270, 3100, 2000, 1710, 1690, 1670, 1365, 1200.

EXEMPLE DE REFERENCE 15 -

Une solution de 4 g de sel de sodium de N,N diméthylcarbamoyl-méthyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 dans 240 cm3 de N,N diméthylformamide est traitée par 0,60 cm3 d'acide formique puis 30 chauffée à 60°C sous azote. On ajoute ensuite 8 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 £méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)~2 acétamidq7-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Q7 octène-2 (isomère syn, forme E) et goutte à goutte en 10 minutes une solution de 2,8 cm3 de N,N diisopropyléthylamine dans 20 cra3 de N,N diméthyl- / 35 formamide. On agite pendant 2 heures 20 à 60°C puis dilue par 600 cmhf / (f.

109.

d'eau distillée et extrait par 2 fois 250 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont lavés successivement par 200 cm3 de solution 0,1 N d'acide chlorhydrique, 200 cm3 de solution demi—saturée de bicarbonate de sodium et 200 cm3 de solution demi-saturée de chlorure 5 de sodium, puis séchés sur sulfate de magnésium. Le résidu obtenu par - concentration à-sec-sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 30°C du solvant est chromatographié sur une colonne (hauteur : 30 cm, diamètre : 5 cm) de gel de silice (0,04-0,06 mm) en éluant sous 50 kPa par 2,5 litres d'acétate d'éthyle, puis 1,5 litre de mélange d'acétate 10 d'éthyle et de méthanol (95-5 [vol J). Les fractions 32 à 37 (de 100 cm3) sont réunies et concentrées à sec. On obtient 2,5 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 {/"(N,N diméthylearbamoylméthylM dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3[méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo,/4.2.Q7 15 octène-2 (isomère syn, forme E) sous la forme d'un solide de couleur saumon.

Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm ^) 3380, 3200, 1800, 1725, 1685, 1670, 1590, 1520, 1495, 1450, 1040, 945, 755, 740.

20 Une solution refroidie à -10°C de 2,4 g de benzhydryloxy- carbonyl-2 {[ N,N diméthylcarbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo£4.2.07 octène-2 (isomère syn, forme E) dans 48 cm3 de chloruré de méthylène 25* est traitée par ï,47 cm3 de N,N diméthylacétamide puis.par..0,44 cm3 .... _____ _____ de trichlorure de phosphore puis agitée pendant 3 heures vers -10°C.

Le mélange réactionnel est dilué par 100 cm3 de chlorure de méthylène et versé dans 100 cm3 de solution demi—saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est lavée par 100 cm3 de solution demi-30 saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 30°C.. Le résidu est chroma tographié sur une colonne de gel de silice (0,04-0,06 mm)(diamètre de la colonne : 2,2 cm, hauteur : 30 cm) en / éluant par 600 cm3 d'acétate d'éthyle et recueillant des fractions / 35 de 25 cm3. Les fractions 10 à 21 sont réunies et concentrées à sec// 110

On obtient 1,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/(N,N diméthylcarbàmoyl-méthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3j -thio-2 c vinyl}-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétaraidq7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E.

5 Spectre infra-rouge (CHBr^)» bandes caractéristiques (cm 3400, 1790, 1730, 1690, 1670, 1590, 1520, 1500, 1460, 1050, 760, 740

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz) 2,97 et 3,40 (2s, 2 x 3H, -C0N(CH3)2) ; 3,60 et 3,75 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 4,08 (s, 3H, =N0CH3) ; 4,73 (s large, 2H, -CH SONO ; 10 5,08 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,93 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,77 (s, 1H, H en 5 thiazole) ; 6,88 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-) ; 6,92 (s, 1H, -CO^HÎC^H,.)^ ; 7,0 à 7,6 (massif, 27R, aromatiques, .

-CONH- et -CH=CHS-) ; 7,81 (s large, 1H, trityl -NH-) ; 11,25 (s large, 1H, -N=C-0H ou -N-C- triazine).

1 H Ö 15 On ajoute 9 cm3 d’eau distillée à une solution de 1,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (£(N,N diméthylcarbamoylméthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3j thio-2 vinyl)-3 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 thia-5 aza~l bicyclo£4.2.Q7 octène-2 (isomère syn, forme E) dans 35 cm3 d’acide 20 formique à 98 % et chauffe le mélange réactionnel pendant 45 minutes à 50°C. Après filtration pour éliminer l’insoluble, on concentre à sec sous pression réduite (10 mm de mercure ; 1,33 kPa) à 40°C. Le résidu est repris et trituré dans 20 cm3 d’éthanol que l’on concentre ensuite aous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 .kPa) A. 30°C. Le. , .

25 solide est repris dans 25 cm3 d’éthanol et essoré puis lavé successivement par 3 fois 5 cm3 d’éthanol, puis par 3 fois 10 cm3 d’éther éthylique et séché. On obtient 0,62 g d’/(amino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidoJ-7 carboxy-2 (AN,N diméthylcarbamoylméthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-5j thio-2 vinyl}-3 thia-5 30 aza-1 bicycloA.2.Q7 octène-2 (isomère syn, forme E).

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 3420, 3320, 3210, 1780, 1720, 1690, 1660, 1530, 1040, 945

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, 6 en ppm, J en Hz) 2,88 et 3,08 (2s, 2 x 3H, -C0N(CH3)2) ; 3,61 et 3,82 (2d, J = 18, 2H, 35 -SCH2-) ; 3,85 (s, 3H, =N0CI13) ; 4,80 (s large, 2H, -CH2C0N< ) ; / 5,21 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,79 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ;Γ / f I .

111 6,75 (s, 111, H thiazole) ; 6,88 et 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-) ; 7,19 (s large, 2H, -NH2) ; 9,60 (d, J - 9, 1H, -CONH-Cj) ; 12,73 * (s, 1H, -N=Ç-OH ou -NH-Cj- triazine) .

Le sel de sodium de la (N,N-diméthylcarbamoylméthyl)-4 5 dioxo^-5,6 thioxo-4^perhydrotriazine-l ·, 2:,4; peut être obtenu par la méthode de M.'PESSON et M. ANTOINE, Bull. Soc. Chiuw Fr. (1970) 1590 par action d’oxalate d’éthyle sur la (N,N diméthylcarbamoylméthyl)-4 thiosemicarbazide dans le inéthanol en présence de méthylate de sodium.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 10 3200, 1696, 1640, 1580, 1530.

EXEMPLE DE REFERENCE 16 -

On porte à 80°C pendant 1 heure 20 une solution de 18,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo 15 Ck.1.0] octène-2, isomère syn, forme E, 8,4 g de dioxo-5,6 éthoxy- carbonylméthyl-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 3,11 cm3 de diisopropyléthylamine dans 182 cm3 de diméthylformamide. Le mélange est refroidi, dilué par 2000 cm3 d’acétate d’éthyle et lavé par 3 fois 100 cm3 d’une solution saturée de bicarbonate de sodium, par 2 fois 20 100 cm3 d’une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de 313 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 4,9 cm, hauteur : 31 cm) et élue par 2000 cm3 d’un mélange cyclohexane-25 acétate d’éthyle 20-80 (vol.) puis par 2200 cm3 d’acétate d’éthyle en recueillant des fractions de 100 cm3. On concentre à sec les fractions 10 à 40 sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) et obtient ainsi 6,15 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /Xdioxo-5,6 éthoxycarbonvl-méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 viny\7~3 30 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo^.2.0/ octène-2, isomère syn, forme E sous forme d’une meringue jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ^) f 3400, 1795, 1720, 1685, 1590, 1515, 1490, 1445, 1210, 1040, 935, fi/ 35 750, 700 / ji

I

112

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl,, 6 en ppm, J en Hz) J 0 1.28 (t, J = 7, 3H, -CH2CH3) ; 3,32 et 4,50 (2d, J = 18, 2H, -ÊCH.,-) ; 4,02 (s, 3H, -0CH3) ; 4,23 (q, J = 7, 2H,-0-CH2CH3) ; 4,60 (s, 2H, ^NCH2C00-) ; 4,63 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 6,05 (dd, J = 4 et 9, 1H, 5 H en 7) ;6,70 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,76 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 6,95 (s, 1H, -C00CH ^) ; 11,54 (s, 1H, =N-NHC0- ou =N-N=C-).

ÔH

A une solution refroidie à -10°C de 6 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 £(dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyjJ“3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 10 thiazoly 1-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 ôxyde-5 thia-5 aza-1 bicycloÄ.2.Q7 octène-2, isomère- syn, forme-E et-de 2,-27 cm3 de diméthylacétamide dans 60 cm3 de chlorure de méthylène on ajoute 1 cm3 de trichlorure de phosphore et maintient à -10°C pendant 1 heure 20. Le mélange est alors dilué dans 750 cra3 d'acétate d'éthyle, lavé par 3 fois 15 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, par 2 fois 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium et évaporée à sec sous pression réduite (20 mm'de mercure ; 2,7 kPa). Le résidu est Chromatographié sur une colonne de 35 g de gel de silice Merck (0,06-0,2)(diamètre de la colonne : 2,1 cm, hauteur : 18 cm) et élué 20 par 0,5 litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 30 cm3.

On concentre à sec ïes fractions 2 à 7 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et obtient ainsi 5,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /(dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 viny\7~3 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7“7 oxo-8 thia-5 25 aza-1 bicyclo^4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous forme d'une meringue jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm *) 3400, 1780, 1720, 1685, 1590, 1525, 1490, 1445, 1210, 1035, 940, 750, 700 30 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, <5 en ppm, J en Hz) 1.28 (t, J = 7, 3H, -CH2CH3) ; 3,55 et 3,64 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 4,06 (s, 3H,-OCH3) ; 4,26 (q, J = 7, 2H, -OCl^CH^ ; 4,63 (s, 2H, >N-CHoC00-) ; 5,09 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,94 (dd, J = 4 et 9, 1H, / H en 7) ; 6,72 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,75 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS~) / 356,94 (s, 1H, -COOCH^ ) ; 11,05 (s, 1H, =N-NHC0- ou =N-N=Ç-). / # 1.

113

On porte à 50°C pendant 15 minutes une solution de 5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /"(άίοχο-δ,ό éthoxycarbonylméthyi-4 tétrahydro- 1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 viny 1.7-3 /méthoxyimino-2 (trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/i,2.Q7 5j3ctène-2, isomère syn, forme E dans 100 cm3 d'acide, formique à 98 Z et 30 cm3 d'eau distillée. Le mélange est refroidi, dilué par 70 cm3 d'eau, filtré et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). Le résidu est repris par 3 fois 50 cm3 " d'éthanol et à chaque fois concentré à sec sous pression réduite 10-(20 mm de mercure ; 2,7 kPa), le solide obtenu est alors mis en suspension dans 50 cm3 d'éthanol à reflux, refroidi, filtré, séché sous vide (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). Oh obtient ainsi 1,9 g d'Z"(amino-2 thiazoly 1-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidq7“7 carboxy-2 ZT(dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 15.yl-3) thio-2 vinyl_7~3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/]4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E sous forme d'un solide jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ^) 3340, 3220, 3130, 1780, 1725, 1690, 1590, 1530, 1040, 945

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, fi en ppm, J en Hz) 20.1,22 (t, J = 7, 3H, CH^-CH^) ; 3,60 et 3,85 (2d, J = 18, 2H, -SCH^) ; 3,85 (s, 3H, -0CH3) ; 4,15 (q, J - 7, 2H, -OCH -CH ) ; 4,66 (s, 2H, >N-tH2C0-) ; 5,18 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; -5,77 (dd, J = 4 et 9 , 1H, H en 7) ; 6,72 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,87 (d, J * 16, 1H, -CH=CHS-) ; .7,08-(d, J = 16, 1H, -CH =CHS-) ; 7,15 (s large, 2H, -NH2) ; 9,58 25-(d, J - 9, 1H, -C0NH-) ; 12,80 (s, 1H, =NNHC0- ou =N-N=C-).

OH

La dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 thioxo-3 perhydro-triazine-1,2,4 peut être obtenue de la façon suivante : A une suspension de 24,4 g d'hydrazinooxalate d'éthyle dans 185 cm3 d'éthanol anhydre on ajoute en 5 minutes à 25°C une solution 30·d'isothiocyanacétate d'éthyle dans 185 cm3 d'éthanol anhydre. Le mélange passe en solution puis il se forme à nouveau un précipité blanc. On laisse pendant 20 heures sous agitation sous azote puis ajoute en 15 minutes une solution préparée à partir de 8,5 g de sodium dans 185 cm3 d'éthanol et porte le mélange à reflux pendant 4 heures ^ 35-La suspension brun rouge obtenue est concentrée à sec sous pression/ // y * 114 réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) et le résidu est dissous par addition de 100 cra3 d'acide chlorhydrique 4N et 2000 cm3 d'acétate d'éthyle. L'insoluble est séparé sur filtre et la phase organique est lavée par 4 fois 250 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, 5 séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). On obtient 43 g d'une gomme brun rouge qu'on dissout dans 300 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. La solution brune obtenue est lavée par - 3 fois 100 cm3 d'éther isopropylique et portée à pH 1 avec la quantité 10 nécessaire d'acide chlorhydrique IN, et extraite par 500 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée en présence de noir décolorant et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). On obtient ainsi 9,5 g de dioxo-5,6 15 éthoxycarbonylméthyl-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 sous forme d'un • solide brun.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 3500-2800, 1740, 1700, 1645, 1380, 1235, 1200

Spectre de RMN du proton (80 MHz, DMSO d^, δ en ppm, J en Hz) 20 1,38 (t, J - 7, 3H, -CH2CH3) ; 4,30 (q, J = 7, 2H, -CH CH ) ; 5,03 (s, 2H, ^ N-CH,,00-) ; 12,50 (s, 1H, -NHC0-).

L'isothiocyanacétate d'éthyle peut être préparé selon D. HOPPE et R. FOLLMANN, Chem. Ber. 109 3047 (1976).

- EXEMPLE-DE - REFERENCE 17- - ...... -------.....

25 On agite à 60°C sous azote pendant 3 heures un mélange de 10,04 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiaÂ>lyl-4)-2 acétamidq7_7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo£4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E, (obtenus comme décrit à l'exemple de référence 3) 200 cm3 30 de diméthylformamide, 2,22 g d'allyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 2,1 cm3 de Ν,Ν-diisopropyléthylamine. On dilue le mélange par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 200 cm3 d'eau et 2 fois 100 cm3 d'eau demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de / 35 mercure.On reprend le résidu dans 50 cm3 de chlorure de méthylène,/! / y • - ’ - · -7.- :'*· : ""*1 '- » . - Λ- ·--. ·· .· .·· - ^ •τ-- : • . - 115 '' " ' ajoute 20 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure. La poudre est déposée sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne : 6,1 cm). On élue par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle .5 2 litres 20-80 (vol.), 1 litre 10-90 (-vol..) -puis 2 litres d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 120 cm3. Les fractions 8 à 28 sont concentrées à sec à 20UC sous 20 mm de mercure. On recueille 3,7 g d'Z'(allyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinylJ-3 benzhydryloxycarbonyl-2 /înéthoxyimino-2 (tritylaminor-2 10 thiazolyl-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo ßi.l.Oj octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue orangée.

Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm 3380, 1800, 1720, 1670, 1515, 1045, 940 15 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, 6 en ppm, J en Hz); 3,60 et 4,29 (2d, J = 18, 2H, -SCH^) ; 3,85 (s, 3H, -OCH^ ; 4,45 (d, J = 5, 2H, 7NCH2-) ; 5,05 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,17 à 5,27 (Mt, 2H, =CH2) ; 5,78 à 5,92 (2 Mt, 2H, H en 7 et -CH=CH2 ) ; 6,78 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,95 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 6,97 (s, 1H, -C00CH-) ; 20 7,09 (d, J = 16, 1H, «CHS-) ; 8,78 (s, 1H, -NHCÎC^)^ ; 9,04 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) ; 12,62 (s, 1 H, =N-Nli-C0- ou =N-N=C~).

ÔH

A un mélange refroidi à -10°C de 2,34 g d'(r(allyl-3)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3Q thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 25 yl-4)-2 acétamidc>7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicycloZ4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E et de 0,85 cm3 de diméthylacétamide dans 23 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 0,40 cm3 de trichlo-rure de phosphore et agite pendant 30 minutes à -10°C. On verse le mélange dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 50 cm3 d'eau, 30 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, et 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 30°C sous 20 mm de mercure.

Le résidu, dissous dans 10 cm3 de chlorure de méthylène, est fixé sur / 10 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) et déposé sur une colonne 116 30 g de gel de silice (diamètre de la colonne : 1,4 cm). On élue „ par 500 cm3 d’un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 20—80 (vol.) en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 2 à 4 sont évaporées à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure). On 5 recueille 1,34 g d'{/Xally1-3)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 y 1-3.7 thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 Ænéthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloZTi^.ClZ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme 10 d'une meringue jaune.

Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm ^) 3380,· 1780, 1720, 1680, 1515, 1490, 1445, 1040, 940, 750, 735

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, 6 en ppm, J en Hz) 3,57 et 3,66 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 4,03 (s, 3H, -OCHg) ; 4,52 15 (d, J = 4, 2H, 7NCH2~) ; 5,09 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,26 à 5,38 (2d, 2H, =CH2) ; 5,78 à 5,88 (mt, 1H, -CH=CH2) ; 5,92 (dd, J = 4 et 9, IH, H en 7) ; 6,74 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,86 (d, J = 16, -CH=CHS-) ; 6,96 (s, 1H, -C00CH-) ; 7,05 (d, J * 9, 1H, -C0NH-) ; II, 68 (s, 1H, =NNHC0- ou =N-N=C-).

x 0H

20 On dissout 1,34 g d' {ZTCa 11 y 1-3)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4, 5,6 triazine-1,2,4 ylthio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxyïtnino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloA*2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E dans 13 cm3 d'acide formique, ajoute 6,5 cm3 d'eau .et.chauffe sous agitation à 25 50“C pendant 30 minutes.Après refroidissement, le mélange est filtré et la solution est concentrée à sec à 30°C sous pression réduite (0,05 mm de mercure). Le résidu est repris dans 50 cm3 d'éthanol, on chasse le solvant sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C et répète cette opération 3 fois. Le résidu est traité au reflux par 30 100 cm3 d'éthanol, on élimine un léger insoluble par filtration, concentre le filtrat à 50 cm3, à 30°C sous une pression réduite (20 mm de mercure)et refroidit pendant 1 heure à ·*·4°0. Après filtration et séchage du précipité, on recueille 0,37 g d'{/”(ally 1-3)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 35 if(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidcj7-7 carboxy-2 f oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/4*2.07 octène-2, isomère syn, forme E Pi sous la forme d'une poudre jaune. / !/ i i 117

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 3600, 2300, 1775, 1710, 1680, 1535, 1040, 945 » Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO dg, δ en ppm, J en Hz) 3,63 et 3,80 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,88 (s, 3H, -OCH-j) ; 4,48 (d, 5 J = 4, 2H, 7NCH2-) ; 5,19 à 5,27 (mt, 3H, =CH2 et H en 6) ; 5,74 à 5,92 (mt, 2H, -CH=CH2 et H en 7) ; 6,74 (s, TH, H dû thiazole) ; 6,91 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,09 (d, J = 16, 1H, =CHS-) ; 7,18 (s,-NH3+) ; 9,60 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) ; 12,61 (s, 1H, »N-NHC0- ou =N-N=C-).

ÔH

10 L'allyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée selon la méthode décrite dans le brevet belge 830 455, EXEMPLE DE REFERENCE 18 -

On agite à 60°C, sous azote, pendant 3 heures un mélange de 5,02 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 15 thiazolyl-4)-2 acétamidq7~7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo£4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E, 93 cm3 de diméthylformamide, 1,5 g de (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 1,05 cm3 de N,N-diiso-propyléthylamine. On dilue le mélange par 200 cm3 d'acétate d'éthyle, 20 lave par 4 fois 200 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On fixe le résidu sur 10 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et dépose la poudre sur une colonne de 100 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 2,5 cm, hauteur : 40 cm). On élue par 1,3 litre 25 d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 60 cm3. On concentre à sec les fractions 6 à 20 à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et recueille 2,48 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {ZT(diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3.7 thio-2 vinyl}-3 /înéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly 1-4)-2 30 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo£4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDClg, δ en ppm, J en Hz) 1,32 et 1,43 (2s, 6H,-C(CH3)2) ; 3,34 et 4,05 (2d, J « 18, 2H, 4cH2-) ; 3,74 (t, J = 6, 2H, -CH-0-) ; 3,84 (s, 3H, =N0CH3) ; 3,95^ / ï 118 (t, J » 6, 2H,^N-CH2-) ; 4,38 (quint., J = 6, 1H, >CH-0) ; 4,65 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 6,06 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,71 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,84 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 6,96 (s , 1H, -COOCH^ ) ; 11,60 (s , 1H, =_N-NHCO-).

5 On traite à -10°C pendant 40 minutes une solution de 2,48 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {if(diinéthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl“37 thio-2 vinyl}-3 ^méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo/2,.2.Q7 octène-2, isomère syn, 10 forme E dans 22,9 cm3 de chlorure de méthylène et 0,85 cm3 de diméthylacétamide par 0,4 cm3 de trichlorüre de phosphore. On verse le mélange dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 200 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 2 fois 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, 15 sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu dans 20 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 10 g de gel de silice Merck (0,06-0,2), concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure et dépose la poudre obtenue sur une colonne de 40 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) 20 (diamètre de la colonne : 1,5 cm, hauteur : 15 cm). On élue par 500 cm3 de chlorure de méthylène en recueillant des fractions de 60 cm3.

On réunit les fractions 2 à 7 , concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure et recueille 1,4 g de benzh.ydryloxycarbonyl-2 .{/"(diméthyl·^,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 25 y1-37 thio~2 vinyl}-3 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 thia-5

; acétamidqy-7 oxo-8/aza-l bicyclo£4.2.Q7 octène-2,isomère syn, forme E

sous la forme d'une meringue jaune.

On chauffe à 50°C pendant 30 minutes un mélange de 1,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/"(diméthyl-a,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 • 30" dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 ^inéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7~7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/?|..2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E, 13 cm3 d'acide formique et 6,5 cm3 d'eau. On refroidit à 20°C, filtre et concentre à sec à 3o°C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). On ^ 35 reprend le résidu dans 100 cm3 d'éthanol, chasse le solvant à 20°d / // 1- 119 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et répète l'opération 2 fois. On reprend le solide jaune dans 100 cm3 d'éthanol bouillant, filtre, concentre le filtrat à 50 cm3 à 20“C (20 mm de mercure ; 2,7 kPa), filtre, lave le solide par 20 cm3 d'éther diéthylique et sèche. On - 5 recueille 0,49 g d'/"(amino-2 thiazoly 1-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidç7-7 carboxy-2 {£(dihydroxy~2,3 propyl)-4 dioxo-5,6 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-$] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo^4,2,07 octène-2, isomère syn, forme E.

La RMN montre que ce produit contient environ 25 % d'ester 10 formique de l'une ou l'autre des fonctions alcool .

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm *) 3650-2200, 1770, 1710, 1680, 1590, 1530, 1045, 945

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d, + D_0,d en ppm,

O Z

J en Hz) diol : 15 3,87 (s, 3H, -N0CH3) ; 5,20 (d, J = 4, 1H, H en 6) ·, 5,75 (d, J = 4, H en 7) ; 6,74 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,95 et 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-) ; ester formique : 3,87 (s, 3H, =N0CH3) ; 5,18 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,75 (d, J = 4, 1H, H en 7) ; 6,74 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,93 et 20 7,08 (2d, J = 16, 2H, -CH=CHS-) ; 8,22 (s, 1H, HC00-).

La (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante :

On prépare une solution de 1,12 g de sodium dans 50 cm3 de méthanol anhydre, ajoute, sous azote et en agitant à 25°C, 10 g de '25 (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 inéthyl)-4 thiosemicarbazide puis, goutte à goutte en 10 minutes, 6,6 cm3 d'oxalate de diéthyle et on chauffe à reflux pendant 2 heures. On laisse refroidir à 20°C, dilue par 1 litre d'éther diéthylique, filtre et recueille après séchage 3,7 g d'un solide blanc. Le produit est repris dans 200 cm3 de chlorure 30 de méthylène et agité en présence d'acide chlorhydrique IN (10 cm3) .

On décante, lave par 2 fois 50 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend l'huile résiduelle dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, amorce la cristallisation par grattage et laisse t 35 à 4°C pendant 3 heures. Après filtration et séchage, on recueille /

T

120 1,5 g de (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo~5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 sous la forme de cristaux blancs.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm *) 3600-3100, 1680, 1575, 1535, 1210, 1060 5 Spectre de RMN du proton (80 MHz, DMS0 d^, δ en ppm, J en Hz) 1,30 et 1,42 (2s, 6H,-C(CH3)2) ; 3,95 (m, 2H, -CH20-) ; 4,50 (m, 3H, -CHO- et -N-CH~).

i * 2

Le (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 thiosemicarbazide peut être préparé de la manière suivante : 10 On chauffe à reflux pendant 2 heures 30 un mélange de 23,6 g de N-(diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl) dithiocarbamate de méthyle préparé selon le brevet US 4 064 242, 500 cm3 d'éthanol absolu et 5,6 g d’hydrate d'hydrazine. On concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et reprend dans 100 cm3 d'éther diéthylique.

15 Après filtration et séchage on recueille 15,2 g de (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 thiosemicarbazide sous la forme d'un solide de couleur crème fondant à 145°C.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ^) 3340, 3200, 1630, 1555, 1510, 1380, 1370, 1240, 1210, 1060 20 Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDCl^, 6 en ppm, J en Hz) 1,38 et 1,48 (2s, 6H,-C(CH3)2> ; 3,72 (dd, J * 5 et 6, 2H, -CH^-) ; 3,90 (s, 2H,-NH2) ; 4,10 (dd, J s 6 et 7, 2H, -CH20-) ; 4,38 (m, 1H, \CH0-) ; 7,78 (t, J =5, 1H,-CH2NH-) ; 7,98 (s, 1H,-NH-N), EXEMPLE DE REFERENCE 19 - 25 Une solution de 0,58 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino- * 2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.Ο] octène-2, isomère syn, forme E (obtenus comme décrit à l'exemple de référence 3) et de 0,31 g de sel de sodium de dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 dans 10 cm3 de N,N-diméthylfor-30 mamide est chauffée pendant 4 heures 30 à 60°C. Le mélange réactionnel refroidi est dilué par 150 cm3 d'éther éthylique, le précipité est séparé sur filtre, lavé 2 fois par 25 cm3 d'éther et séché. On obtient 0,6 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 ^[dioxo-5,^ ! 121 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3j thio-2 vinylî-3 οχυ-8 thia-5 aza-1 bicyclo£f.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme B brut sous la forme d'une poudre beige amorphe.

Rf = 0,42 ; chromatoplaque de gel de silice, éluant mélange i 5 d'acétate d'éthyle, d'acide acétique et d'eau 60-20-20 (vol.)

Le produit peut être purifié de la façon suivante : on le redissout dans 50 ctn3 de solution diluée de soude (pH - 8) puis ramène à pH * 5 par de l'acide chlorhydrique dilué ; après filtration d'un léger insoluble, la solution obtenue est chromatographiée sur une 10 colonne de résine XAD-2 (diamètre : 2,4 cm) en éluant successivement les impuretés par 1 litre d'eau distillée puis le produit pur avec 1 litre de mélange eau- éthanol 95-5. (vol.). Après concentration sous pression réduite (5 mm de mercure) à 30°C et séchage on obtient 0,2 g , d'/(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7“7 carboxy-2 15 {/dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yi-37 thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloA.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme de cristaux jaune clair.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, δ en ppm, J en Hz) 3,60 (t, J “ 5, 2H,> N-CH2-CH2OH) j 3,84 (s, 3H, *=N0CH3) ; 3,92 (t, 20 J = 5, 2H, }N-CH2CH20H) ; 5,10 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,65 (dd, J * 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,39 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-) ; 6,73 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 7,17 (s large, 2H, -Itt^) ; 7,37 (d, J « 16, 1H, -CH=CH-S-) ; 9,54 (d, J » 9, 1H, -C0NH-C7).

On dissout 0,13 g d'£(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxy-25 imino-2 acétamidq7-7 carboxy-2 i/dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza~l bîcyclo/Â.2.q7 octène-2, isomère syn, forme E dans 21 cm3 de solution N/100 de bicarbonate de sodium. La solution est congelée à -80°C et lyophilisée. On obtient 0,145 g du sel de sodium de l'£(amino-2 30 thiazol- 4 y1-4)-2 méthoxyimino-2 acéLamido7-7 carboxy-2 {£âioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl~37 thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2,Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un lyophilisât blanc. /

Rf = O,28;chromatoplaque de gel de silice ; éluant mélange /

35 d'acétate d'éthyle-acide acétique-eau 60-20-20 (vol.). [W

f 122

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, 6 en ppm, J en Hz) 3,50 (AB non résolu, 2H,-SCH-) ; 3,60 (t, J = 6, 2H, >NCH CH OH) ; 3,91 (t, J = 6, 2H, )N-CH2CH OH) ; 3,87 (s, 3H,=NOCH3) ; 5,07 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,60 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,31 (d, 5 J = 16, 1H, -CH=CH-S-) ; 6,71 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 7,17 (s large, 2H,-NH2) ; 7,36 (d, J * 36, 1H, -CH=CHS*) ; 9,54 (d, J = 9, 1H.-C0NH-).

La dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine- 1,2,4 peut être préparée par application de la méthode décrite par 10 M. BESSON et M. ANTOINE, Bull. Soc. Chim. France 1590 (1970) en opérant de la manière suivante : A une solution de méthylate de sodium (préparée à partir de 0,85 g de sodium) dans 37 cm3 de inéthanol, on ajoute 5 g d'(hydroxy-éthyl)-4 thiosemicarbazide et 5,5 cm3 d'oxalate d'éthyle et chauffe 15 le mélange au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement le précipité est séparé par filtration et lavé deux fois par 5 cm3 de méthanol. On obtient le sel de sodium brut qui est alors repris dans 25 cm3 d'eau distillée ; la solution filtrée est acidifiée à pH = 2 par de l'acide chlorhydrique IN. Le précipité est séparé par filtra* ^ 20 tion, lavé à l'eau et séché à l'air. On obtient 2,4 g de dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 (F = 230°C).

Le sel de sodium peut être préparé en traitant 4,73 g de dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 dans le méthanol anhydre par l'éthyl-2 hexanoate de sodium. On obtient * 25 ainsi 4,7 g de sel de sodium.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes principales (cm *) 3420, 3200, 3070, 1655, 1575, 1560* 1395, 1205, 1080, 1045, 835 L'(hydroxy-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide peut être obtenu selon la méthode décrite par Y. KAZAKOV et I.Y. POTOVSKII , Doklady 30 Acad. Nauk. SSSR, _134, 824 (1960).

- L'/“(amino-Z thiazoly 1-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidq7-7 i carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia~5 aza-1 bicycloZ4·.2.Q7 / octène-2, isomère syn, forme E peut être préparé de la manière ( w suivante : / / [ i 123

On chauffe à 50“C pendant 30 minutes une solution de 5,93 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidci7-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza~l bicyclo/4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E dans un mélange de 80 cm3 d'acide 5 formique pur et 25 cm3 d'eau. Le mélange refroidi à 20°C est filtré et concentré à sec à 30°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu par 150 cm3 d'acétone, concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), répète l'opération encore 2 fois, triture le résidu r dans 75 cm3 d'éther et filtre. On recueille 3,4 g d'£(amino-2 10 thiazoly1-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidoJ-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo^.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous forme d'une poudre jaune.

EXEMPLE DE REFERENCE 20 -

On agite à 60°C pendant 3 heures, sous azote, un mélange de 15 10,04 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.O] octène 2, isomère syn, forme E, (obtenus comme décrit à l'exemple de référence 3), 200 cm3 de diméthylformamide, 2,76 g d'(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 20 2,1 cm3 de diisopropyléthylamine. Le mélange refroidi est ensuite dilué par 800 cm3 d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée par 1,2 litre d'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C. On triture le résidu dans 150 cm3 d'éther, isole l'insoluble sur filtre et obtient après 25 séchage 9,5 g d' [(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl -3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2,0] octène-2, isomère syn, forme E sous le forme d'un solide brun clair.

30 Spectre infra-rouge (CUBr-j), bandes caractéristiques (cm 3370, 1795, 1710, 1680, 1520, 1495, 1445, 750, 735

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO dg, 6 en ppm, J en Hz) 1,75 (s, 3H, -C0CH3) ; 3,65 et 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCH^) ; 3,86 /s, 3H, -0CH3) ; 3,88 (t, 2H, >NCH2-) ; 5,26 (d, J = 4, 1H, H en 6)^ 124 5,78 (dd, J = 4 et 9, 111, H en 7) ; 6,73 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,92 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS') ; 6,95 (s, 1H, -COOÇH-) ; 7,0 (d, J = 16, 1H, =CHS-) ; 7,78 (t, J = 6, -NHCOCH,) ; 8,81 (s, 1H, -NHC(C,Hc)„) : A — J u !> 3 9,60 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) ; 12,60 (s, 1H, “N-NHCO- ou rN-N*Ç-).

OH

"5 A une solution refroidie à -10°C de 9,03 g d*{^(acêtamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 £méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo Z4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E dans 85 cm3 de chlorure de 10 méthylène, on ajoute 3,4 cm3 de diméthylacétamide puis 1,49 cm3 de trichlorure de phosphore. On agite pendant 2 heures à -10°C, dilue par 500 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 250 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 250 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre 15 à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C. On dissout le solide marron obtenu dans un mélange acétate d'éthyle-chlorure de méthylène-méthanol (120-120-80 cm3) et on chromatographie la solution sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne : 4 cm). On élue par 1,5 litre d'un mélange acétate d'éthyle-20 méthanol 95-5 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 125 ctn3. Les fractions 6 à 10 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C. On recueille 3,33 g d'{£(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro_l,4,5,6 triazine-1,2,4 - . yl-^^thio-i vinyl}-3 benzhydryloxycar'bonyl-2 /5iéthôxyimiho-2 (trityl-25 amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo ZÄ.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide beige.

Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm *) 3380, 1785, 1710, 1680, 1520, 1495, 1445, 755, 740

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, 6 en ppm, J en Hz) 30 1,75 (s, 3H, -C0CH3) ; 3,32 (mt, 2H, -Ct^NHCO-) ; 3,62 et 4,30 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,86 (t, 2H,>NCH2-) ; 3,86 (s, 3H, -0CH3) ; 5,05 (d, J =4, 1H, H en 6) ; 5,85 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,80 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,96 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 6,97 (s, / 1H, -COOCH-) ; 7,12 (d, J = 16, 1H, «CHS-) ; 7,98 (t, J = 6, 1H, - ! 35 -NH C0CH3) ; 8,75 (s, 1H, -NHC^H^) ; 9,04 (d, J = 9.,1H, -C0NH-) /j 12,60 (s, 1H, =N-NHC0- ou =N-N=C-). / / H 7 > 125

On dissout 3,15 g d'{^*(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 y1—37 thio-2 vinyl}-3 benzhydryl-oxycarbonyl-2 /inéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamido7~7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Q7 octène-2, isomère syn, 5 forme E dans 80 cm3 d'acide formique, ajoute 30 cm3 d'eau et chauffe à 60°C sous agitation pendant 30 minutes. Le mélange refroidi est filtré et concentré à sec sous pression réduite (0,05 mm de mercure) à 50°C. On reprend le résidu par 250 cm3 d'éthanol, concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30°C, répète l'opération 10 puis reprend le solide dans 40 cm3 d'éthanol en agitant à 40°C.

Après refroidissement, filtration et séchage, on obtient 1,56 g d'{£(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5',6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 /"(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidq7-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo£^.2.07 octène-2, 15 isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ^) 3500, 2500, 1775, 1710, 1685 à 1630, 1540, 1045, 950 — Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, 0 en ppm, J en Hz) 1,90 (s, 3H, -CH3) ; 3,48 (m, 2H, -CH^NH-) ; 3,62 et 3,73 (2d, J - 18, 20 2H, -SCH2-) ; 4,0 (s, 3H, -OCH^ ; 5,15 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,82 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,78 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,86 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,31 (d, J = 16, 1H, =CHS-) ; 7,73 (s, 3H,-NH3+) ; 9,50 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) ; 12,54 (s large, 1H, -C0NHN= ou -C=N-N=),

OH

25 On dissout 0,128 g du produit précédent dans 2 cm3 d'une solution 0,1 M de bicarbonate de sodium, filtre et lyophilise la solution, On recueille 0,127 g du sel de sodium de 11{£(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl~37 thio-2 vinyl}-3 ZTamino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidq7-7 carboxy-2 30 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloA.2.07 octène-2, isomère syn, forme E.

On obtient 3,61 g d'(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 {P. inst. fltaflevj > 260°C, /

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1>/° / 3365, 3050, 2000, 1710, 1630, 1600-1580, 1545, 1350, 1330, 1200 / 125 bis

Spectre· de RMN du proton (80 MHz, DMSO d^, δ en ppm, J en Hz) 1,7 (s, 3H, -C»3) ; 3 à 3,7 (mt, -C^NHCO- et H20) ; 4,3 (t, 2H, >N CH2~) ; 7,85 (t, 1H, -NHC0-) ; 12,5 (m, 2H,-NH‘du cycle)}, à partir de 4,41 g d'(acétamido-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide et de ^ 5 3,4 cm3 d'oxalate d’éthyle en présence de méthylate de sodium, par * application -de^ la méthode décrite·parM. PESSON et-M. ANTOINE , Bull.

Soc, Chiro. France 1590 (1970).

Le thiosemicarbazide de départ peut être obtenu en opérant de la manière suivante : 10 On porte au reflux pendant 2 heures une solution de 57,7 g de N-(acétamido-2 éthyl) dithiocarbamate de méthyle et de 14,6 cm3 d'hydrate d'hydrazine dans 300 cm3 d'éthanol absolu. On refroidit le mélange à 4°C, filtre et sèche l'insoluble à 30°C sous 0,05 mm de mercure. On obtient 39,5 g d'(acétamido-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide 15 sous la forme de cristaux blancs (F. inst. Zfco£leç7 * 171°C).

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm A) 3280, 3180, 1650, 1560 à 1535, 1360, 1280.

EXEMPLE DE REFERENCE 21 -

On agite à 60“Cv.sous azote pendant 2 heures 30 un mélange 20do 6,02 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4>-2 acétamidq7“7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclor4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E, (obtenu comme décrit à l'exemple de référence 3), 60 cm3 de diméthylfoxmamide, 2,27 g d'acétamidométhyl-2 mercapto-5 thiadiazol-1,3,4 et. 1,15...cm3 25 de diisopropyléthylamine. On dilue le mélange rëfroidi par 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 150 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu, fixé sur 30 20 g de gel de silice Merck (0,05-0,2), est déposé sur une colonne de 70 g de gel de silice (0,05-0,2) (diamètre de la colonne : 2,5 cm).

On élue par 2,5 litres d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions / de 100 cm3. On évapore à sec les fractions 9 à 23 à 20°C sous pressiosfl / réduite (20 mm de mercure) et receuille 3 g d'[(acétamidométhyl-2 f lu ► ' · '·' ' 126 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimi.no-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E . sous la forme d'une meringue brune.

5 ‘ Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-") - .....

3400, 1795, 1720, 1670, 1525, 1495, 1450, 1370, 1040, 940, 750, 700

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz) 1.97 (s, 3H, -C0CH3) ; 3,30 et 4,15 (2d, J = 18’, 2H, -SCH^) ; 4,08 (s, 3H, -0CH3) ; 4,64 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 4,72 (AB, 2H, -CH^HCO-) ; 10 6,14 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,72 (s, 1H, H du thiazole) ; 6.97 (s, 1H, -C00ÇH-).

A une solution refroidie à -10°C de 3 g d'^’(acétamidométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) tbio-2. vmylJ-3 benzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7“7 oxo-8 15 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicycloA.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E dans 29 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 1,1 cm3 de diméthyl-acétamide et 0,519 cm3 de trichlorure de phosphore puis agite pendant 1 heure à -10°C. On verse le mélange dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 20 2 fois 100 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure). On dissout le résidu dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et chromatographie la solution sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne : 4 cm). On élue par 2,5 litres·d'un-^mélange -acétate d'éthyle-25 cyclohexane 80-20 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des _ fractions de 100 cm3. On évapore à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure) les fractions 11 à 21 et recueille 2,1 g d’/Xacéta-mido-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinylJ-3 benzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7“7 oxo-8 30 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.

-1 f

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm )/ 3400, 3280, 1785, 1720, 1670, 1530, 1495, 1450, 1370, 1040, 945, /)/ 755, 700 /Jf y * 127

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^j δ en ppm, -I en Hz) 2,0 (s, 3H, -C0CH3) ; 3,58 et 3,68 (2d, J » 18, 2H, -SCH2-) ; 4,08 (s, 3H, -0CH3) ; 4,75 (d, J = 5, 2H, -CH2NHC0-) ; 5,10 (d, J ® 4, 1H, 5 H en 6)' ; 5,97 (dd, J = 4 et 9, ITT,’ H en~7) ; β,55 (t, J - 5, 1H, -NHC0-) ; 6,76 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,0 (s, 1H, -C00CH-) ; 7,05 (s, 1H, -NH-C(C6H5)3) ; 7,18 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-).

On dissout 2,1 g d'/Xacétamidométhyl-Z thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 viny]J-3 benzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (trityl-' ^ amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo /4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E dans 21 cm3 d'acide formique, on ajoute 12 cm3 d'eau et chauffe à 50°G pendant 30 minutes. Le mélange refroidi vers 20°C est ensuite filtré et concentré à sec à 50°C sous pression réduite (0,05 mm de mercure), le résidu est repris dans 50 cm3 d'éthanol et le solvant est chassé à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure) ; on répète cette opération 2 fois, puis reprend le résidu dans 50 cm3 d'éthanol au reflux. On filtre à chaud pour éliminer un léger insoluble, concentre à 20 cm3 sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20“C et filtre. Après séchage, on obtient 0,75 g 20 d1/"(acétamidométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinylJ-3 /'(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido/-? carboxy-2 oxo~8 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Oj octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre de couleur crème.

'Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéTrstiques-(cm-^) ·—·-·«· 25 3320· 1770, 1660, 1540, 1380, 1040

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMS0 d^, S en ppm, J en Hz) 1,90 (s, 3H, -C0CH3) ; 3,68 et 3,92 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-) ; 3,87 (s, 3H, -0CH3) ; 4,22 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 4,60 (AB limite, 2H, -CH2NHC0-) ; 5,82 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,75 (s, 1H, -0CH3) ; 30 7,15 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,20 (s, 3H,-NH3+) ; 7,25 (d, J = 16, 1H, =CHS-) ; 9,63 (d, J = 9, 1H, -C0N11-).

L'acétamidométhyl-2 mercapto-5 thiadiazole-1,3,4 peut / être préparé par application de la méthode décrite dans la demande de''':/ brevet japonais 76 80857.

fc "ΐ i· 128 EXEMPLE DE REFERENCE 22 -

On agite à 50°C sous azote, pendant 24 heures, un mélange de 10 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 - thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 200 cm3 de diméthylformamide et 5>75 g du sel de sodium du (diméthoxy-2>2 êthyl)-l mercapto-5 tétrazole. On dilue par 200 cm3 d’acétate d'éthyle et 200 cm3 d'eau, décante, lave par 3 fois 200 cm3 d'eau et 100 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, on filtre et concentre à sec, 10 sous 20 mm de mercure (2,7 kpa) à 20° C. On chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06 » diamètre de la colonne : 6 cm, hauteur : 30 cm)# On élue par 3,8 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (vol.) et 4,6 litres d'un mélange 25-75 en recueillant des fractions de 120 cm3# On concentre à sec 15 les fractions 40 à 69 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20°C et recueille 3,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ^[(diméthoxy-2,2 éthyl)-l tétrazolyl-5] thio-2 vinyl)-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazo-lyl-4)-2 acétamido)-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4#2#0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue brune, 20 utilisée telle quelle dans les opérations suivantes#

On traite à -8°C pendant 30 minutes, sous agitation, une solution de 3,37 g de benzhydryloxycarbonyl-2 £[(diméthoxy-2,2 éthyl)-l tétrazolyl-5] thio-2 vinyl)-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazo-lyI-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[‘4#2#0] 25 octène-2, isomère syn, forme E, dans 25 cm3 de chlorure de méthylène et 1,31 cm3 de diméthylacétamide par 0,58 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue par 75 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 50 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre 30 à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kpa) à 20°C# On chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne : 4 cm, hauteur : 20 cm) . On élue par 1,8 litre d'un ^ / mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (vol.) en recueillant des / fractions de 60 cm3,sous une pression de 40 kpa. On évapore à sec les / 35 fractions 16 à 24 et recueille 1,1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 J h i

Y

t 129 |[(diméthoxy-2,2 éthyl)-l tétrazolyl-5] thio-2 vinyl^-3 [méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d’une meringue de couleur crème.

5 Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm ^) 3400, 1790, 1725, 1690, 1520, 1500, 1450, 1210, 1050, 1040, 945, 755 ’ 705* proton

Spectre de SUN du/(350 MHz, DMSO d^, b en ppm, J en Hz) 3,31 (s, 6H, >C(OGH3)2) î 3,65 et 3,91 (2d, J = 18, 2H, -SCH^) ? 10 3,83 (s, 3H, =N0CH3) ", 4,48 (d, J = 6, 2H, ^NCH^CHÎ 5 4,70 (t, J = 6, )NCH2CH-) ; 5,23 (d, J = 4, H6) î 5,78 (dd, J = 4 et 9, H?) j 6,74 (s, H du thiazole) ; 6,96 (s, -COOCH4) ", 7,02 et 7,08 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-) ? 8,79 (s,-NH·) ; 9,60 (d, J = 9, -.NHC0-)·

On chauffe à 50°C, pendant 30 minutes, une solution de 15 1,06 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ([(diméthoxy-2,2 éthyl)-l tétra- zolyl-5] thio-2 vinyl^-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2»0] octène-2, isomère syn, forme E, dans 42 cm3 d’acide formique. On concentre à sec sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) à 30°C, reprend dans 100 cm3 d'acétone, concentre 20 à nouveau à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kpa) à 20°G et répète cette opération 4 fois. Le solide jaune est traité à reflux dans 30 cm3 d'acétone, on laisse refroidir et filtre. Après séchage on recueille 0,43 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 ([(diméthoxy-2,2 êthyl)-l tétrazolyl-5] thio-2 vinyl^-3 oxo-8 thia-5 25 aza-1 bicyclo[4.2.oJ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une - poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 3350, 1780, 1680, 1655, 1620, 1530, 1120, 1040, 940

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3C02D, 6 en ppm,J en Hz) 30 3,61 (s, 6H, )C(OCH3)2) ", 3,92 (s large, 2H, -SCH2-) ; 4,31 (s, 3H, =N0CH3) î 4,73 (d, J = 6, 2H, /HCHg-) ; 5,0 (t, J = 6, 1H, -CH^CHs) ", ί 5,38 (d, J = 4, H6) î 6,05 (dd, J = 4 et 9, H?) ", 7,16 et 7,88 (2d J = 16, -CH=CH-) î 7,50 (s, H du thiazole).

t 130

Le sel de sodium du (diméthoxy-2,2 éthyl)-l iaercapto-5 tétrazole peut être préparé de la manière suivante :

On chauffe à reflux une solution de 65 g d’azoture de sodium dans 1680 cm3 d’éthanol à 95 7». On ajoute goutte à goutte sous 5 agitation, en 1-heure 30, une solution de 147,2 g d'isothiocyanate de diméthoxy-2,2 éthyle dans 320 cm3 d'éthanol à 95 % et chauffe à reflux pendant 12 heures. On concentre à sec à 40°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend le résidu dans 600 cm3 d'acétone, filtre et ajoute 1 litre d’éther diéthylique. On amorce la cristallisation et ajoute à 10 nouveau 2,5 litres d'éther diéthylique. On abandonne à 20°C pendant 24 heures et filtre. Après séchage on recueille 208,2 g de sel de sodium du (diméthoxy-2,2 éthyl)-l mercapto-5 tétrazole à l’état d'hydrate.

Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm ) 15 3480, 3220, 2840, 1660, 1400, 1290, 1115, 1070, 1025, 790 EXEMPLE DE REFERENCE 23 -

On chauffe à 60°C, pendant 4 heures, un mélange de 0,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 [(trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 20 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 5 cm3 de diméthylformamide, 0,1 g de mercapto-5 méthyl-1 tétrazole et 0,15 cm3 de N,N-diisopropyl-éthylamine. On reprend dans 50 cm3 d’acétate d’éthyle, lave par 50 cm3 d’eau, 50 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 50 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 50 cm3 d’une solution saturée de . 25 chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 30°C. Le résidu est chromatographie sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck (o,06-0,2) (diamètre de la colonne : 1,5 cm, hauteur : 15 cm). On élue par 2,5 litres d’un mélange chlorure de méthylène-acétate d’éthyle 90-10- (vol.) 30 sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 25 cm3.

Les fractions 18 à 42 sont concentrées à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20°C. On recueille ainsi 0,15 g de benzhydryloxycarbonyl-2 , [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 [(tritylamino-2 / thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2*Ç$/

35 octène-2, isomère syn, forme E, dont les caractéristiques sont les / /J

. . \!n suivantes : 'j t 131

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1) * 3340, 2940, 2860, 1800, 1730, 1690, 1640, 1575, 1525, 1500, 1450, 1215, 1045, 1005, 950, 765, 760

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, δ en ppm, J en Hz) 5 3,31 et 4,05 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,92 (s, 3H, -CH^) î 4,26 (dd, J = 2 et 6, 1H,^C=C/-) ï 4,76 (dd, J — 2 et 14, 1Η,_|^0=(£Η ) 5 4,67 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 6,18 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) î 6,78 (s, 3H, H du thiazole) ; 6,95 (s, 1H, -COOCHO » 7,0 (d, J = 15, 1H, -CH=*CHS-) î 7,05 (dd, J = 4 et 6, 1H, -OCH=0 ; 7,10 (s, 1H, £CNH-) ? 10 7,58 (d, J = 15, 1H, -CH=CHS-)

On traite à -10°C, pendant 20 minutes, une solution de 3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acéta-mido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2»o] octène-2, isomère syn, forme E, 15 dans 31,7 cm3 de chlorure de méthylène et 1,22 cm3 de diméthylacétamide par 0,554 cm3 de trichlorure de phosphore. On verse le mélange dans 250 cm3 d’acétate d’éthyle, lave par 250 cm3 d’une solution saturée de bicarbonate de sodium, 250 cm3 d’eau et 250 cm3 d’une solution saturée de bicarbonate de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre 20 et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20°C· On fixe le produit sur 10 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et chromatographie sur une colonne de 30 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 1,5 cm). On élue par 250 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d’éthyle 80-20 (vol.), 250 cm3 d’un mélange 70-30 (vol.) et 25 250 cm3 d’un mélange 60-40 (vol.) en recueillant des fractions de 60 cm3. On concentre à sec les fractions 5 à 10 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20°C et recueille 1,92 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazo-lyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] 30 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d’une meringue de couleur crème.

Rf — 0,58 Cchromâtoplaque de silicagel, éluant : f cyclohexane-acétate d’éthyle 50-50 (vol.)]f / ίί ► . . ' -’· ’r - 7 ·' ’ ' • - : ; v-r. ; .

' " _ : * : Ί32. ' :· ·:; -·.

On agite à 50°C, pendant 15 minutes, un mélange de 1,92 g t de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 - thia-5 aza-1 bicycloL4*2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 15 cm3 5 d’acide formique et 7 cm3 d'eau. On filtre et concentre à sec sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) à 30°C. On reprend l'huile restante dans 100 cm3 d’éthanol, chasse le solvant sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20°C et répète cette opération une seconde fois. On reprend dans 100 cm3 d'éthanol, chauffe à reflux en agitant, laisse refroidir et 10 filtre. Après séchage on recueille o,72 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 E(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre jaune.

-1

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 15 3340, 1770, 1680, 1620, 1530 et 1380.

Spectre de KMN du proton (350 MHz, DMS0 d^.,6 en ppm,J en Hz) 3,64 et 3,89 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) 5 4,0 (s, 3H, -CH3) î 4,22 (dd, J = 2 et 6, 1H, Jhc=<- ) î 4,65 (dd, J = 2 et 14, 1H, Jf'c=c' ) î •U -U * ti 5,22 (d, J = 4, 1H, H en 6) î 5,82 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 20 6,75 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,95 (d, J = 16, 1H, -ÇH=CHS-) ; 6,96 (dd, J = 6 et 14, 1H, -0CH=CH-) ; 7,13 (d, J = 16, 1H, =CHS-) ; 9,83 (d, J = 9, 1H, -CONH-) ”, 2

Le benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 25 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, peut être préparé de la manière suivante : A une solution refroidie à -10°C de 1,6 g de benzhydryloxy- cartPnyl”2oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclot4.2.0] octènes-2 et -3, 30 isomère syn, mélange des formes E et Z dans 5 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte, en 10 minutes, une solution de 0,33 g d'acide nuchloroperbenzoîque à 85 7. dans 7 ctn3 de chlorure de méthylène. On agite pendant 1 heure à -10°C, dilue par 30 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée , 35 de bicarbonate de sodium et 50 cm3 d'une solution demi-saturée de / .............. , 1- I · 133 sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 30°C. Le résidu est chromatographie sur une colonne de 20 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 1 cm, hauteur : 10 cm)· On élue par 500 cm3 3 de chlorure de méthylène, 1 litre d'un mélange chlorure de méthylène- 5‘ acétate d'éthyle'97-3 (vol.) et 1,5 litre d'un mélange 95-5 (vol·) en recueillant des fractions de 25 cm3· Les fractions 14 à 24 sont évaporées à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20°C· On recueille 0,45 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 10 aza-1 bicyclo[4»2«0] octène-2, isomère syn, forme E· *1

Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm ) 1800, 1725, 1690, 1635, 1520, 1495, 1450, 1195, 1180, 1070, 1050, 1000, 945, 740, 700

Spectre de EMN du proton (350 MHz, CDClg, 6 en ppm, J en Hz) 15 2,45 (s, 3H, -CH3) 5 3,19 et 3,77 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-) î 4,27 (dd, J = 2 et 6, lH,_^C=<rO ; 4,62 (d, J = 4, 1H, H en 6) 5 4,76 (dd, J = 2 et 13, 1H,_^C=*H) ? 6,20 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,80 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,¾ (s, 1H, -COOCH^) ; 6,92 et 7,10 (2d, J = 12, 2H, -CH=CH-) 5 7,05 (dd, J = 6 et 13, 1H, =NOCH=) 5 7,73 (d, 20 J = 8, 2H, H en ortho du groupe -OSOg-)

Le benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-l bicyclo[4«2«0] octènes-2 et -3, mélange des formes E et Z, "peut être préparé de la manière suivante : 25 A une solution refroidie à -15°C de 2,4 g de benzhydryloxy carbonyl-2 (oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyl-oxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4»2»Ol octène-2, isomère syn, dans 30 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 0,65 g de chlorure de p.toluènesulfonyle puis, goutte à goutte en 10 minutes, 30 une solution de 0,44 cm3 de triéthylamine dans 5 cm3 de chlorure de méthylène, on agite pendant 30 minutes à -15°C et laisse remonter à +20°C en t heure, on dilue le mélange par 50 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 3 fois 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 3 fois 50 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre/"/ 35 et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 30°C· / Jt J * ?

Le résidu est repris dans 5 cm3 d’acétate d'éthyle, on ajoute 50 cm3 d'oxyde de diisopropyle, agite pendant 10 minutes, * filtre et après séchage recueille 1,6 g de poudre beige constituée principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 » 5 L(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2»0] octènes-2 et -3, mélange des formes E et Z·

Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm ) 1790, 1725, 1690, 1640, 1525, 1495, 1450, 1195, 1180, 1075, 1005, 950, 755, 705 10· Spectre de KMN du proton (350 MHz, CDC 1^, δ en PP®, J e*1 Hz) 2,45 (s, 3H, -CH3) ï 3,40 et 3,55 (2d, J = 18, 2H, -SCHj-) » 4,27 (dd, J = 2 et 6, 1H, î 4,77 (dd, J = 2 et 16, 1H, —Π H ^ 'CM/11) î 5,09 (d, J = 4, 1H, H en 6) î 5,94 (dd, J = 4 et 9, 1H, / ' H en 7) » 6,81 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,91 (s, 1H, -C00CHs) J 15 7,07 (dd, J = 6 et 16, 1H, -CH=CR2) î 7,74 (d, J = 8, 2H, H du groupe sulfonyle)

Le benzhydryloxycarbonyl-2 (oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 [(trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4,2,0J octène-2, isomère syn, peut être préparé de la manière N.

20 suivante :

On agite à 25°C, pendant 1 heure, une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8[(trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2.0l octène-2, isomère syn, forme E, dans 70 cm3 d'acétate 25 d'éthyle en présence de 50 cm3 d'acide chlorhydrique IN, On décante, lave la phase organique par 2 fois 50 cm3 d'une solution demi-saturée , de bicarbonate de sodium et 50 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20°C. On recueille 2,4 g de 30 meringue brune constituée principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 (oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2»03 octène-2, isomère syn, t

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm’1)- / 1785, 1725, 1685, 1640, 1530, 1495, 1450, 1000, 950, 755, 700 / /

T

135 r

SpocLre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, δ en ppm, J en Hz) 3,2b et 3,58 (2d, J = 18, 2U, -SUH -) î 3,53 et 3,69 (2d, J = 18, 2H, -CH2-) î 4,28 (dd, J 2 et 6, 1H, ^0=0^) ; 4,78 (dd, J = 2 et 17, 1H, "°;C=<-) ! 5,12 (d, J = 4, lHs H en 6)“j 6,0 (dd, J = 4 et 9, * 5 1H, H en 7) 5 6,8 (s, 1H, H du thiazole) 5 6,90 (s, 1H, -GOOCH-) 5 7,08 (dd, J - 6 et 17, 1H, -CH=CH2) ? 9,55 (s, 1H, -CHO) EXEMPLE DE REFERENCE 24 - L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza~l bicycloA.2.q7 octène-2, 10 forme E peut être obtenu de la manière suivante :

On agite à 35°C pendant 2 heures une solution de 54,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicycloZ‘4.2,Q7 octène-2, forme E (obtenus comme décrit à l'exemple de référence 2) et de 30,4 g 15 d'acide p.toluènesulfonique hydraté dans 1,4 litre d'acéto- nitrile. On concentre à sec à 30°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend dans 1 litre d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de 20 sodium et concentre à sec à 20‘'C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le résidu est trituré dans 200 cm3 d'éther. On obtient 28,13 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicycloA.2.Q7 octène-2, forme E, sous la forme d'une poudre brun clair.

25 Rf = 0,32 chromatoplaque de silicagel /^chlorure de méthylène- méthanol 85-15 (vol.)J·

On agite pendant 1 heure à 60°C et sous azote un mélange de 1,16 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicycloL4#2»0J octène-2, forme E, 35 cm3 de 30 diméthylformamide, 1,67 g de Lméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4) -2 acétylthio]-5 méthyl-2 Lhiadiazole-1,3,4 isomère syn et 0,35 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On dilue le mélange par 140 cm3 d’acétate d'éthyle, lave la solution par 3 fois 70 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure j 35 (2,7 kPa). On reprend le résidu dans 25 cm 3 de chlorure de méthylène, r f ajoute 5 g de gel de silice Merck (0,06-0,2 mm), concentre^ à sec à 20°C // 13¾ r sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et dépose la poudre sur une colonne de 35 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 2 cm). On élue successivement par 100 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 80-20 (vol.), 250 cm3 d'un mélange 60-40 (vol.), 5 500 cm3 d'un mélange. „40-60 (vol.) ,...500 cm3 d'.un mélange 20r80 (vol.) et 500 cm3 d'acétate d'éthyle pur en recueillant des fractions de 60 cm3. On concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) les fractions 17 à 26 et recueille 0,56 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /ïnéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly 1-4)-2 acetamidcj7-7 Z’(®éthyl-2 10 thiadiazole-1,3,4 yl-5 thio)~2 vinylJ-3 oxo~8 oxyde-5 thia~5 aza_l bicycloA.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue rosée.

Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm *) 3380, 1800, 1725, 1680, 1515, 1490, 1445, 1045, 935, 750 15 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDClg » δ en ppm, J en Hz) 2,72 (s, 3H, -CH3) ; 3,28 et 4,08 (2d, J = 18, 2H, -SCH^) ; 4,07 (s, 3H, -0CH3) ; 4,60 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 6,16 (dd, J * 4 et 9, H en 7) ; 6,71 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,95 (s, 1H, -C00ÇH-) ; 7,07 (s, 1H, “NH C(C6H5)3) ; 7,23 et 7,33 (2d, J = 16, - CH=CH-), 20 A une solution de 5,11 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7-7 £(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl7~3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E et de 2,1 cm3 de diméthyl“ acétamide. dans 50-cm3. de.chlorure.de.méthylène, on ajoute à -8?C et 25 sous agitation 0,93 cm3 de trichlorure de phosphore. On agite pendant 1 heure à -8°C et dilue le mélange par 1 litre d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 250 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 250 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20°C sous 30 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le produit,mis en solution dans 50 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 40-60 (vol.), est chromatographie sur une colonne de 150 g de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne : 5 cm). On élue par 3 litres du mélange f précédent sous une pression de 4 kPa en recueillant des fractions de fj μ." · - : .

r - 137 125 cmi. Les fractions 10 à 20 sont concentrées à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 2,69 g de benzhydryloxy- a carbonyl-2 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid<j7-7 /'(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl7~3 oxo-8 thia-5 aza-1 -5 -bi-cy clo/ft.-2··.Q7- oetène-2-, isomère-syn, forme E-.-sous forme-d-î-une meringue jaune.

Spectre infra-rouge (CHBr^)> bandes caractéristiques (cm ) 3390, 1785, 1720, 1685, 1515, 1495, 1445, 1045, 940, 755

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^ , δ en ppm, J en Hz) 10 2,75 (s, 3H, -CH3) ; 3,60 et 3,69 (2d, J = 18, 2H, -SCH^) ; 4,09 (s, 3H, -0CH3) ; 5,09 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,93 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,75 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,98 (s, 1H, -C00ÇH-) ; 7,0 (s, 1H, -NH-CfCgH ) ) ; 7,22 (d, J = 14, 1H, -CH = CHS-).

On agite à 50ÜC pendant 15 minutes un mélange de 2,37 g de 15 benzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly 1-4)-2 acétamido7“7 /"(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 viny]J-3 oxo-8 thia-5 aza~l bicyclo/"4.2.Q7 octène-2,isomère syn, forme E dans 30 cm3 d'acide formique additionné de 14 cm3 d'eau. On laisse refroidir, dilue par 16 cm3 d'eau et filtre. On concentre à sec le filtrat à 20 30°C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) et reprend le résidu par 3 fois 50 cm3 d'éthanol en concentrant à sec à chaque fois. Le solide obtenu est agité à 50°C dans 35 cm3 d'éthanol pendant 25 minutes, on filtre, lave par 2 fois 20 cm3 d'éther éthylique et sèche. On recueille ..,.1,18 g _d.!./’-(amino-2. thiazoly 1-4)-.2. mé.t.hoxy.imino-.2.-acétamidq7“7.-car.hoxyr2 . ..........

25 /"(méthyl-2 thiadiazol-l,3,4 yl-5) thio-2 vinyl7~3 oxo~8 thia-5 aza-1 bicyclo/^.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (Kßr), bandes caractéristiques (cm ^) 3400, 3200, 3100, 2200, 1775, 1675, 1530, 1045, 940 30 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^ , 6 en ppm, J en Hz) 2,74 (s, 3H, -CH ) ; 3,67 et 3,94 (2d, J = 18, 2H, -SCH^) ; 3,86 (s, 3H, -0CH3) ; 5,21 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,80 (2d, J = 4 et 9, 1H, / H en 7) ; 6,75 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,12 et 7,17 (2d, J = 16, 2H. /

-CH=CHS-) ; 7,20 (s, 2H, -NH ) ; 9,63 (d, J = 9, 1H, -C0NH-). / L

U

t ... ----.-- . · _ '· ' ' ' ; 138 · ;

Le Lîuéthoxyimi.no-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétylthio]-5 méthyl-2 thiadiazole-1,3,4, isomère syn, peut être préparé de la manière suivante: A une suspension refroidie à 4°C .de 8,88 g d'acide [méthoxy-5 imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2]acétique, isomère syn et de 2,64 g de mercapto-5 méthyl-2 thiadiazole-1,3,4 dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute sous agitation en une seule fois 4,96 g de Ν,Ν'-dicyclohexyl-carbodiimide. On agite pendant 4 heures à 4°C, filtre la suspension, lave par 2 fois 200 cm3 d'eau, 2 fois 100 cm3 d'une..solution..demi— 10 saturée de bicarbonate de sodium et 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre, concentre à 20 cm3 à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et filtre. Le filtrat est dilué par 200 cm3 d'éther de pétrole, on filtre et recueille 6,2 g de poudre jaune correspondant au produit brut attendu.

15 La purification s'effectue de la manière suivante : on traite .à reflux le produit- précédent par 200 cm3 de cyclohexane, filtre à chaud, concentre le filtrat à 30 cm3 (à 20°C sous 20 mm de mercure ; 2,7 kPa), filtre et recueille 4,5 g de /m2thoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétylthiq7~5 méthyl-2 thiadiazole-1,3,4, isomère syn.

20 Spectre de RMN du proton (80 MHz,.CDCl^ , & en ppm, J en Hz) 2,85 (s, 3H, -CH3) ; 4,08 (s, 3H, = N0CH3) ; 6,60 (s, 1H, H du thiazole)

Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm 1695, 1605, 1580, 1530, 1490, 1450, 1050, 900.

EXEMPLE DE REFERENCE 25 - 25 On ajoute 0jl8 g de thiourée à une solution de 1,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 hydroxyimi.no-2 oxo-3 butyramido)-7 [(méthyl-2 thiadiazol-l,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 .....bicÿcTô[4*2«0j octène-2, isomère syn, forme E, dans 25 cm3 d'éthanol» 25 cm3 de tétrahydrofurane et 5 cm3 d'eau et on agite pendant 4 heures . 30 à 20°C. La solution est concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa). On triture le résidu avec 10 cm3 d'eau, amène à pH 7 avec une solution de bicarbonate de sodium, filtre le précipité, le lave par 5 cm3 d'eau et le sèche· On obtient 1,3 g d'un solide f beige clair qui est dissous dans 10 cm3 de chloroforme. La solu^^^/ I» 139 obtenue est ajoutée goutte à goutte à 100 cm3 d'éther isopropylique * sous agitation· L'insoluble formé est filtré, redissous dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne, la solution formée est filtrée en présence de - noir décolorant, et concentrée jusqu'à un volume de 5 cm3 sous pression 5 réduite (20 Tran de mercüre, 2,7 kpa). On ajoute à cette solution 25 Cm3 d'acétate d'éthyle. Le solide formé est filtré, lavé par 10 cm3 d'acétate d'éthyle et séché, on obtient ainsi 0,9 g de benzhydryloxy» carbonyl-2 [hydroxyimino-2 (amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(mé-thyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 10 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme £, sous forme d'un solide beige.

-Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm *") 3380, 3200, 3100, 1785, 1720, 1685, 1630, 1535, 1500, 1445, 1210, 950, 760, 745, 705 15 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, 6 en ppm, J en Hz) 2,71 (s, 3H,-CH3 Het) ; 3,72 et 3,98 (2 d, J = 18, 2H, -SCH2») ï 5,28 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,90 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) î 6,80 (1, 1H, H du thiazole) î b,98 (s, ΙΗ,-ΟΟΟΟΗ^) î " 7,05 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,26 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) î 20 9,65 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) ; 11,85 (s large, 1H, =M0H).

On dissout 0,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 £hydroxyimino-2 (amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2«0] octène-2, isomère syn, forme Ey dans 6 cm3~d'acide formique à 98 7.. On ajoute 6 cm3 d'eau 25 distillée et porte pendant 15 minutes à 60°C. La solution trouble est refroidie, filtrée en présence de noir décolorant et le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kpa)· On ajoute 10 cm3 d'éthanol au résidu, concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa), recommence cette opération deux fois puis 30 porte à reflux la suspension du résidu avec 10 cm3 d'éthanol, refroidit, filtre et sèche sous pression réduite (0,5 mm de mercure, 0,07 kPa)·

On obtient ainsi 0,07 g de carboxy-2 [hydroxyimino-2 (amino-2 thia-zolyl-4)-2 acétamidoj-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 / vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2·θ3 octène-2, isomère syn,^. I 35 forme E, sous forme d'un solide jaune. / !/ ï /

V

im

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm *) ' 3600, 2200, 1770, 1660, 1630, 1530, 1390, 950

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 2,74 (s, 3H,-CH3 Het) ; 3,64 et 3,90 (2 d, J = 18, 2H, -SCH^-) » 5 5,20 (d, J = 4, 1H, H en 6) î 5,80 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) i ........

6,65 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,08 (s, large, 211, -NHj) » 7,10 et 7,20 (2 d, J = 14, 2H, -CH=CH-S-) ; 9,46 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) i 11,28 (s large, 1H, =N0H )

Le benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 hydroxyimino-2 oxo-3 10 butyramido«-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo Ü4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, peut être préparé de la manière suivante :

On met en suspension à 10°C, 1,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 oxo-3 butyramido)-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 15 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclot4.2.0] octène-2, isomère E, dans un mélange de 23 cm3 de tétrahydrofurane et de 4,7 cm3 d*eau· On ajoute ensuite 7,8 cm3 d'acide acétique, refroidit à 0°C par de la glace, ajoute une solution de 0,187 g de nitrite de sodium dans 2,3 cm3 d'eau et laisse le mélange réactionnel remonter à 20°C pendant 4 heures* Là solu-20 tion résultante est diluée par 150 cm3 d'eau glacée. Le précipité est filtré, dissous dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée deux fois par 25 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, deux fois par 25 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pres-25 sion réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa). On obtient ainsi 1,5 g de i benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 hydroxyiraino-2 oxo-3 butyramido)-7 t(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bi-cyclo[4.2.0] octène-2,isomère syn,forme sous forme d'un solide brun* Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 30 1785, 1715, 1685, 1540, 1495, 1455, 1205, 950, 760, 745, 700

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3» 6 en ppm, J en Hz) 2,76 (s, 3H, -CH3 Het) î 4,53 (s, 2H, -ÛOCHjBr) ? 5,12 (d, J = 4, 1H, .

H en 6) î 5,85 (dd, J * 4 et 9, 1H, H en 7) ; 7,01 (s, 1H, -000CH ) ; / 9,43 (d, J = 9, 1H, -G0KH-) * 16,50 (s large, 1H, =N0H) f \ / Ί.

141

Une solution de 5,79 g de brome dans 3,53 cm3 de chlorure de méthylène est ajoutée goutte à goutte à une solution de 3,04 g de dicétène dans 3,53 cm3 de chlorure de méthylène à -30°C en 35 minutes·

Cette solution est agitée à la même température pendant 30 minutes· 5 On prélève le dixième, de cette-solution—et on l' ajoute "goutte à goutte ' à une solution agitée de 1,38 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 E(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyi]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4*2*0j octène-2, isomère E et de 1,11 cm3 de bistriméthyl-silylacetamide dans 20 cm3 d'acétate d’éthyle à -15°C en 10 minutes et 10 la solution est agitée à la même température pendant 30 minutes· On ajoute ensuite 20 cm3 d'eau, décante, lave la phase organique trois fois par 10 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, la sèche sur sulfate de magnésium, la filtre et la concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa)· On obtient ainsi 1,9 g de 15 benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 oxo-3 butyramido)-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1 ,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2«0] octène-2, isomère E sous forme d'un solide brun·

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 1780, 1720, 1680, 1535, 1490, 1450, 1250, 940, 760, 700 20 Spectre de KMN du proton (350 MHz, CDCl^, 6 en ppm, J en Hz) 2.75 (s, 3H,-CH3 hétérocycle) ; 3,58 et 3,84 (2 d, J ~ 19, 2H, -SCHj-) » 3.75 (s, 2H, -C0CH2C0-) * 4,03 (s, 2H, -C^Br) J 5,04 (d, J = 4, 1H, H en 6) î 5,85 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ? 6,98 (s, 1H,-C00CHC) ..... ... L1 ami no -7 ..b en zhydr-yloxy carbon y 1-2 [(méthyl-2· thiadiazol-1,3,4 " 25 yl-5) thio-2 vinylj-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2*03 octène-2, isomère E, peut être préparé de la manière suivante ï A une suspension de 9,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t-butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2»0] octène-2, isomère E, dans 138 cm3 30 d*acétonitrile à 35°C, on ajoute, en 3 minutes, une solution de 8,43 g d'acide p.toluènesulfonique monohydraté dans 46 cm3 d'acétonitrile·

Le mélange devient homogène et on maintient à 38°C pendant 40 minutes puis verse ce mélange dans une solution de 7,44 g de bicarbonate de ^ sodium dans 600 cm3 d'eau. Le mélange est extrait par 300 cm3 d'acét^^^ 142 ► d'éthyle puis par trois fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle· Les phases organiques sont réunies, lavées par 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis par deux fois 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfatede magnésium, filtrées et ----- -----------------5 .concentrées- à sec-sous-pression réduite (20-mm de mercure:,'2,7 kPa)·

On obtient ainsi 6,8 g d’amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(raéthyl-2 thia-diazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinylJ-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4*2«03 octène-2, isomère £, sous forme d'une gomme brune·

Spectre infra-rouge (KBr) ; bandes caractéristiques (cm ) 10 3400, 3340, 1780, 1720, 1670, 1560, 1500, 1455, 950, 760, 745, 700

Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDCl^, 6 en ppm, J en Hz) 2,72 (s, 3H, -CH3 hétérocycle) ; 3,46 (s, large, 2H, -SCH^-) » 4,77 (d, J = 4, 1H, H en 6) 5 5,00 (d, J = 4, 1H, H en 7) î 7,00 (s, 1H, -C00CH() ; 7,18 (s large, 2H, -CH=CH-) 15 Le benzhydryloxycarbonyl-2 t-butoxycarbonylaraino-7 E(méthyl-2 thiadiazole-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclot4«2*03 octène-2, isomère E, peut être préparé de la façon suivante : ™ A une solution de 17 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxy- carbonylamino-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère E, et de 10,9 cm3 20 de diméthy lacet ami de dans 170 cm3 de chlorure de méthylène à -10°C on ajoute en 5 minutes 4,7 cm3 de trichlorure de phosphore et maintient à -10°C pendant une heure. Le mélange réactionnel est dilué par 2000 cra3 ü’-aGétate d’éthyle à o0G|’lavé - trois fois par 250 cm3 d'une so lütiron" * saturée de bicarbonate de sodium, par 250 cm3 d'une solution saturée de 25 chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré et évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographie sur une colonne de 291 g de gel de silice Merck (0,063-0,2) (diamètre de la colonne : 4,5 cm ; hauteurs 37 cm) en éluant par 3 litres d'un mélange chlorure de méthylène - acétate d'éthyle 92,5-7,5 (en volumes) et en 30 recueillant des fractions de ÎOO cm3· Les fractions 12 à 29 contenant le produit sont évaporées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kpa). On obtient ainsi 9,25 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t-butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 / vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2»0] octène-2, isomère E, sous/1 J 35 forme d'un solide jaune clair. j / l t ..... - . . ’ 143

Spectre infra-rouge (KBr) ; bandes caractéristiques (cm-*) 3370, 1790, 1715, 1700, 1520, 1160, 945, 740, 700

Spectre de KMN du proton (80 MHz, CDCl3> 6 en ppm, J en Hz) 1,50 (s, 9H, (CH3)3C-) ; 2,75 (s, 3H, -CH3 hétérocycle) ; 5 3.,68 *Cs .large,..2H, .-SCH2*) .» 5,03 (d, J -4.,, 1H,,.JiT en .6), .; 5,28 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) î 5,65 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ;

7,00 (1H, s, -C00CHO

Le benzhydryloxycarbonyl-2 t-butoxycarbonylamino-7 C(niéthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo 10 [4·2·θ] octène-2, isomère £, peut être obtenu de la façon suivante :

On porte à 60°C pendant 2 heures une solution de 20 g de benzhydr-yloxycarbonyl-2 t-butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyl-oxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4*2*0] octène-2, isomère B, 4,87 g de méthyl-2 thiadiazoline-1,3,4 thione-5 et 5,04 cm3 de diisopropyl-15 éthylamine dans 200 cm3 de diméthylformamide· Le mélange est versé sur 2000 cm3 d'eau glacée, extrait par 2000 cm3 puis 500 cm3 d'acétate d'éthyle, les phases organiques sont réunies, lavées par 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, par quatre fois 250 cm3 d'eau distillée puis par 250 cm3 d'une solution saturée de chlorure 20de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées en présence de noir décolorant et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure, 4 kPa) à 30°C· On obtient ainsi 17 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t«butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 viny!]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclot4·2·θ],.octène-2». isomère. E,. .................

25 sous forme d'une gomme brun-vert. On redissout dans 60 cm3 d'acétate d'éthyle, reprécipite par 600 cm3 d'oxyde d'isopropyle, filtre et sèche· " On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une poudre jaune· -1

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 3410, 1795, 1720, 1500, 1160, 1050, 940, 755, 740, 700 30 Spectre de KMN du proton (350 MHz, CDCl3, à en ppm, J en Hz) 1,50 (s, 9H, (CH.,),0-) î 2,75 (s, 3H,-CH, Het) ï 3,30 et 4,15 (2 d,

P 3 3 J

J = 18, 2H, -SCH2-) ; 4,55 (d, J = 4, 1H, H en 6) î 5,7 à 5,9 (m, 2H, -CONH- et H en 7) J 6,97 (s, 1H, -C00CHO î 7,53 (d J = 16, 1H, 144 EXEMPLE DE REFERENCE 26 -

On dissout 0,51 g d'amino-7 carboxy-2 (mëthyl-1 tëtrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo£4.2 . o) octène-2, forme E, dans un mélange de 10 cm3 d’eau, 0,63 g de bicarbonate de sodium et 7,5 cm3 d’acétone. On refroidit à -8°C et ajoute goutte à goutte, en 5 minutes, une solution 5 de 0,363 g de chlorure de bromo-4 méthoxyimino-2 oxo-3 butyryle, forme syn, dans 5 cm3 d'acétone. On agite pendant 50 minutes en laissant réchauffer de -8°C à +5°C, On filtre, évapore l'acétone à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), dilue par 50 cm3 d'eau, lave par 50 cm3 d'acétate 10 d’éthyle, dilue la phase aqueuse par 100 cm3 d'eau, ajoute 150 cm3 d'acétate d'éthyle et acidifie à pH = 2,3 par une solution 4 N d'acide chlorhydrique. On lave la couche organique par 100 cm3 d'une solution demi-saturêe de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre 15 à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).

La solution du produit ainsi obtenu, dans 5 cm3 d'éthanol, est ajoutée à 20°C à une solution de 0,11 g de thiourée dans 5 cm3 d'éthanol et 10 cm3 d'eau. On agite pendant 35 minutes à 20°C, on ajuste ensuite le pH à 20 6 par addition de bicarbonate de sodium et acidifie par addition de 1 cm3 d'acide formique, on concentre à sec le mélange à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), et reprend le résidu par 3 fois 50 cm3 d'éthanol en évaporant/ à sec à chaque fois ---- “ “ - "**’""'* - yr / s 145 à 20°C sous 20 non de mercure· Lu résidu est extrait par 250 cm3 d'éthanol à reflux, on filtre, concentre à 25 cm3 à 20°C sous 20 ram de mercure (2"i7 hTa;)Vlaisse pendant"15 minutes à 5°0» filtre - à nouveau, et lave le solide par 5 cm3 d'éthanol et 2 fois 10 cm3 5 d'éther· On recueille 0*28 g d'£(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino*2 acétamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-6 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2*0] octène-2, isomère syn, forme E» sous le forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit décrit précédemment à l'exemple de référence 4.

10 L'amino-7 carboxy-2 C(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2«0] octène-2, forme E, peut être obtenu de la manière suivante :

On traite à 50°C pendant 30 minutes un mélange de 3 g 1 d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 15 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2*0] octène-2» forme E, par 105 cm3 d'acide formique et 40 cm3 d'eau· On concentre à sec à 20°C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa), reprend par 2 fois 100 cm3 d'éthanol en concentrant à sec à chaque fois à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), triture le solide obtenu dans 50 cm3 d'éthanol, 20 filtre et lave par 2 fois 25 cm3 d'éther diéthylique·

On recueille 1,5 g d'[amino-7 carboxy-2 [(méthyl-1 tétra-' zolyl-5)· thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1· bicyclo[4*2«03· oetène-2,. .. forme E, à l'état de formiate.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 25 3,64 et 3,89 (2d, J = 18, 2H, -SCH^) ? 4,02 (s, 3H, -CH^ î 5,15 (d, J « 4, 1H, H en 6) ; 5,77 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,97 et 7,13 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-) ï 9,07 (d, J = 9, 1H, -CONH-) L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 Vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2*0] octène-2, forme E, / 3q peut être obtenu de la manière suivante : / / 146 » On traite dans les conditions décrites précédemment 8 g de benehydryloxycarbony1-2 t.butoxycarbony1amino-7 [(raéthyl-1 - tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclot4.2.0] octène-2» forme E, en solution dans 80 cm3 d'acétonitrile per 4,9 g d’hydrate'de 5 l’acide p.toluènesulfonique. Après ce traitement on recueille 5*7 g d’amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl3-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4*2.03 octène-2» forme E» sous la forme d’un solide brun clair· "1

Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm ) 10 1775, 1710, 1495, 1455, 1210, 755, 705.

On traite à -20°C pendant 10 minutes une solution de 13,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbony1amino-7 [(méthyl-1 tétra-zolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4*2«0] octène-2, forme E, dans 250 cm3 de chlorure de méthylène et 7,65 g de 15 diméthylacétamide par 11,9 g de tribromure de phosphore· On verse le mélange dans 250 cm3 d’une solution saturée de bicarbonate de potassium en agitant fortement, lave la phase organique par 100 cm3 d’une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 KPa)· 20 Le résidu est chromatographie sur une colonne de 260 g de gel de silice Merck (0,06 - 0,2) (diamètre de la colonne s 3 cm» hauteur : 32 cm)·

On élue par 1,5 litre d’un mélange cyclohexane -acétate d’éthyle 70-30 (en volumes) en recueillant dés fractions de 100 cm3. On concentre à sec les fractions 7 à 14 à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et 25 recueille 8,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t·butoxycarbony1amino-7 [(mêthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0) octène-2, forme E, sous la forme d’une poudre jaune· /

Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm *) / 3340, 1790, 1705, 1690, 1510, 1160, 940 , 730 , 700 fu 14 7

Le chlorure de bromo-4 méthoxyimino-2 oxo-3 butyryle, isomère syn, peut être préparé de la manière suivante : A une solution à 20°C de 4,08 g d'acide méthoxyimino-2 oxo-3 butyrique, isomère syn, dans 50 cm3 d'éther diéthylique, on ajoute 5 2 gouttes de diraéthylformamide puis goutte â goutte, en 15 minutes, 2 cm3 de chlorure d'oxalyle en solution dans 5 cm3 d'éther diéthylique.

On agite pendant 1 heure à 20°C, ajoute encore 1 goutte de diméthyl-formamide et poursuit la réaction 15 minutes. On concentre à sec à - 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend par 2 fois 30 cm3 10 d'éther de pétrole en évaporant è chaque fois lo solvant è 2QeC sous 20 mm de mercure (2*7 kPa). Le chlorure de méthoxyimino-2 oxo-3 butanoyle, isomère syn, ainsi obtenu est mis en solution dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute à cette solution à 20°G, 0,2 cm3 d'éther chlorhydrique 5,4 N et 1,14 cm3 de brome. On agite pendant 15 20 heures à 20°C, concentre à sec à_20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et. obtient 5,42 g d'une huile brune constituée principalement du chlorure de bromo-4 méthoxyimino-2 oxo-3 butyryle, isomère syn.

Spectre de RMN du proton (60 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz) 4,25 (s, 3H, -0CH3) ; 4,34 (s, 2H, -CH2-).

20 L'acide méthoxyimino-2 oxo-3 butyrique, isomère syn, peut être préparé de la manière suivante ί

On chauffe à reflux pendant 15 heures un mélange de 52 g de méthoxyimino-2 oxo-3 butyrate d'éthyle, isomère syn, 300 cm3 d'éthanol -et- 330 cm3· de—soude IN»--On. concentre 1'-éthanol 20“C sous 25 une pression de 20 mm de mercure (2,7 kPa) et extrait par 150 cm3 de chlorure de méthylène. La phase aqueuse est traitée par 1 g de noir animal, filtrée, saturée de chlorure de sodium, refroidie à 4°C et acidifiée à pH * 2 par de l'acide chlorhydrique 2N en présence de 200 cm3 de chlorure de méthylène. On réextrait la phase aqueuse par 30 2 fois 100 cm3 du même solvant puis par 6 fois 200 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium et concentrées à sec séparément à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).

Les résidus sont rassemblés et traités sous très vive agitation par 80 cm3 d'oxyde de diisopropyle pendant 4 heures. Les cristaux obtenue 35 sont essorés et séchés, on obtient ainsi 8,9 g d'acide méthoxyimino-2 oxo-3 butyrique, isomère syn.

•*1

Spectre infra-rouge (CHCl^), bandes caractéristiques (cm ) 3400, 2830, 2300, 1730, 1695, 1370, 1035 /

Spectre de RMN du proton (60 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz) j 40 2,48 (s, 3H, CH3C0-) ; 4,18 (s, 3H, -0CH3) ; 11,2 (s, 1H, -C00H). f\

Le méthoxyimino-2 oxo-3 butyrate d'éthyle, isomère syn, / . / est préparé selon R. BUCOURT et coll., Tetrahedron Letters 34, {jjf 148.

? EXEMPLE DE REFERENCE 27 - A une solution de 5,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, . . . 5 forme E (obtenus comme décrit à l'exemple de référence 3) et de. 2,08 g de *· dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 dans-150 cm3 de N,N diméthylformamide sec, on ajoute à 60°C en 15 minutes une solution de Ν,Ν-diisopropyléthylamine dans 50 cm3 de N,N-diméthylforma-mide sec. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à 60°C puis 10 dilué par 600 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 150 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium puis 3 fois 150 cm3 d'eau distillée puis séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration et concentration à sec sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 40°C, le résidu est chromatographié sur gel de silice Merck (0,04-15 0,06) (diamètre de la colonne : 6 cm, hauteur : 30 cm) en éluant par 7,5 litres d'un mélange cyclohexane-acé.tate d'éthyle 15-85 (vol.) sous une pression de 40 kPa. On recueille l'éluat par fractions de 100 cm3 environ. Les fractions 24 à 70 sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 40°C,0n obtient 20 3,31 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/tiioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl~37 thio-2 vinyl}-3 /méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/?t,2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide . jaune .clair. ......

25 Rf “ 0,33 Zchromatoplaque de gel de silice éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 10-90 (vol.)7 Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques en cm * 3380, 1785, 1715, 1680, 1585, 1520, 1495, 1450, 1050, 940, 755, 740 Spectre de RMN du proton (350 MHz(CDCl^, 6 0(1 PPm» J en Hz) 303,44 et 3,60 (AB, J = 18, 2H, -SCH^) ; 3,81 (mf, 2H, -CH^H) ; 4,00 (s, 3H, =N0CH3) ; 5,00 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,90 (dd, J - 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,70 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,81 (d, J - 15, 1H, -CH=CH-S-) ? 6,90 (s, 1H, -CH (C6H5)2) ? 5,72 à 7,6 (mf, aromatiques, / -CONH-, -CH=CHS-, (C,H-)„ CNH-)· /7 (f t "... . . ' .

' ' ; - 149 '·'

Une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/âioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1.,4,5.,.6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloÆ+.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E 5 dans 250 cm3 de tétrahydrofuranne sec est refroidie à -50°C et traitée par 11 cm3 d'isocyanate de chlorosulfonyle. On agite pendant 55 minutes en laissant remonter lentement la température jusqu'à -5°C puis ajoute 150 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium et 250 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite par 10 100 cm3 d'acétate d'éthyle et les extraits organiques rassemblés sont lavés par 2 fois 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium puis séchés sur sulfate de magnésium et filtrés. Après évaporation du solvant sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 40°C et séchage, on obtient 2,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/"(carbamoy 1-15 oxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-^7 thio-2 vinyl}-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 thia-5 aza~l bicyclo/Â-2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm * 20 3350, 2600, 1785, 1720, 1685, 1530, 1490, 1450, 755, 700 .Spectre de RMN du proton (350.MHz, DMSO dg, δ en ppm, J en Hz) 3,30 et 3,64 (2d, J = 18, 2H, -SCH^) ; 3,84 (s, 3H, »NOCHg) ; 4,03 et 4,11 (2t, J = 5, 2 x 2H,} NCH2CH2OCO-) ; 5,24 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,77 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,71 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,94 25 (s, 1H, -CH(C6H5)2) ; 6,93 et 7,02 (AB, J = 16, 2H,-CH=CH-S-) ; 7,15 à 7,60 (Mt, 25H, aromatiques) ; 8,25 à 8,80 (2s, 2H, -0C0NH2) ; 9,60 (d, J *= 9, 1H, — CONH—C^) j 12,60 (s, 1H, — N=C—OH ou —NHC- triazine)

Une solution de 2,6 g de benzhydryloxycarbonyl-Z3 {/"(carbamoyl-oxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-ÿ 30 thio-2 vinyl}-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acéta-midq7“7 oxo-8 thia-5 aza~l bicyclo/4.2.Q7 octène-2 , isomère syn, forme E dans 47 cm3 d'acide formique est diluée par 20 cm3 d'eau / distillée et chauffée à 50°C pendant 20 minutes puis diluée encore f / par 27 cm3 d'eau distillée ; après filtration de l'insoluble le j / 7 t · 150 filtrat est concentré à sec sous pression réduite (5 mm de mercure ; 0,67 kPa) à 30UC. Le résidu est trituré avec 50 cra3 d'éthanol anhydre que l'on évapore sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 40°C. Cette opération est répétée 2 fois encore puis le résidu est 5 repris dans-40-cm3 d'-éthanol,- .essoré, lavé par 2 fois 50 cm3 d'éther et séché. On obtient 1,5 g d'£(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7-7 {if(carbamoyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl~37 thio-2 vinyl}-3 carboxy-2 oxo~8 thia-5 aza~l bicyclo/4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une 10 poudre de couleur crème.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm * 3550, 2200, 1770, 1710, 1680, 1050, 940

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMS0 d^, g en ppm, J en Hz) 3,62 et 3,82 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,86 (s, 3H, =N0CH3> ; 4,06 15 et 4,15 (2t, J = 5, 2 x 2H, ) NCH2CH20-) ; 5,21 (d, J = 9, 1H, H en 6) ; 5,78 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,50 (s large, 2H, -0C0NH2) ; 6,75 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,92 et 7,08 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-) ; 7 à 7,50 (s large, 2H, -NH2 thiazole) ; 9,66 (d, J = 9,

1H, -C0NH-C7) ; 12,62 (s, 1H, -N=C-0H ou =HNH-C-‘ 1 U

0 20 EXEMPLE DE REFERENCE 28 - A une solution de 18 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tpitylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.O] octène-2,isomère syn, forme E (obtenus comme décrit précédemment â l'exemple de référence 3) 25 dans 490 cm3 de Ν,Ν-diméthylforaamide sec à 65°C on ajoute

7 g de dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 porhydrotriazine-1,2,4 puis, goutte h goutte en 10 minuLes, une solution de 2,32 g de N,H diiso-propyléthylamine dans 160 cm3 de N,N diméthylformamide sec. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à 65°C puis dilué par 30 2 litres d'acétate d'éthyle et lavé par 4 fois 500 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite (35 mm de mercure ; 4,7 kPa) à 40°C. Le résidu / est Chromatographié sur 200 g de silice Merck (0,2-0,04) (diamètre / de la colonne : 4 cm) en éluant avec un mélange de cyclohexane"et f\ J

131 ► d1 acétate d'éthyle 20-80 (vol.) et recueillant des fractions de 250 cm3 environ, l,es fractions 6 h 41 sont concentrées à sec sous pression réduite (35 mm de mercure ; 4,7 kPa) à 40°C. On obtient 17,16 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 5 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 y 1-37 thio-2 vinyl}-3 /jnéthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7_7 oxo~8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre brun clair.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm ^ 10 1800, 1720, 1685, 1525, 1495, 1450, 1045, 945. 755, 700

Spectre de BMN du proton (350 MHz» DMSO d^> 6 PP*11, J en Hz) 3,60 et 4,28 (2d, J = 17,5, 2 x 1H, -S(o)CH.2-) î 3,57 et 3,88 (2 Mt, 2 x 2H, )NCH2CH2OH) î 3,84 (s, 3H, =fl0CH3) » 5,04 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,84 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) » 6,77 (s, 1H, H du 15 thiazole) ; 6,96 (s, 1H, -CH(C,H.)J î 6,96 et 7,09 (AB, J = 16, O D λ 2 x 1H, -CH=CH-S-) 5 7,15 à 7,60 (Mt, 25H, aromatiques) ï 8,72 (s, 1H,

=NN=C-0H ou =NNH-C-1 II

0 A une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 tCdioxo- 5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 20 vinyl}-3 /methoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7~7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E dans 100 cm3 de tétraliydrofuranne sec refroidie à -10°C on ajoute 0,38 cm3 de triéthylamine et 0,05 g de N,N diméthylamino-4 pyridine puis une solution d'anhydride formique (4,9 mmoles) dans 25 10 cm3 de chlorure de méthylène (préparée selon G.A. OLAH et coll.,

Angew. Chem. 91 649 (1979)).Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures vers 20°C puis, après filtration, dilué par 450 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé successivement par 50 cm3 d'acide chlorhydrique 0,2N, 100 cm3 d'eau distillée, 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate 30 de sodium et 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 40°C,

On obtient 2,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/"dioxo-5,6 (formyloxy-2 étHyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2.4 yl-3j thio-2 vinyl}-3 / 35 méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7_7 oxo~8 r j oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.0.7 octène-2, isomère syn, forme E/ / brut sous la forme d'une poudre brune. [ Jj

fl K

k 152

Rf = 0,68 /chromatoplaque de gel de silice ; éluant acétate ‘ d1éthyle-méthanol 80-20 (vol.).7 3,35 g de produit brut obtenu comme ci-dessus sont dissous dans 50 cm3 de chlorure de méthylène sec. On ajoute 1,42 cm3 de 5 N,N diméthylacétamide puis refroidit à ~10°C et ajoute 0,67 cm3 de trichlorure de phosphore. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure vers -10°C puis traité par 0,2 cm3 de N,N diméthylacétamide et 0,1 cm3 de trichlorure de phosphore. Après 20 minutes à -10°C le mélange réactionnel est dilué par 500 cm3 d'acétate d'éthyle et 10 150 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique, décantée, est lavée par 2 fois 50 cm3 d'eau distillée et par 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. L'évaporation du solvant sous pression réduite (35 mm de mercure ; 4,7 kPa) a 40°C donne 3,6 g 15 de résidu que l'on chromatographie sur une colonne (diamètre de la colonne : 5 cm, hauteur : 30 cm) de gel de silice Merck (0,063-0,04) en éluant sous une pression de 40 kPa avec 4 litres d'un mélange de cyclo-hexane et d'acétate d'éthyle 40-b0 (vol.) e.t en recueillant des fractions de 50 cm3 environ. Les fractions 38 à 76 sont évaporées à sec sous 20 pression réduite (35 mm de mercure ; 4,7 kPa) à 40°C. On obtient 1,3 g de benzhydryloxycarbony1-2 {Zdioxo-5,6 (formyloxy-2 éthyl)~4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl~3j thio-2 vinyl}-3 £méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acetamido7~7 oxo-8 thia-5 aza-1 • bicyclo/V.2;Q7 octène—2i isomère syn, formeE - sous la forme d'une 25 poudre jaune clair.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, 5 en ppm, J en Hz) 3,65 et 3,88 (AB, J = 18, 2H, -SCH2~) ; 3,84 (s, 3H, =N0CH3) ; 4,10 et 4,32 (2t, J = 5, 2 x 2H, )NCH CH OCHO) ; 5,21 (d, J 4, 1H, H en 6) ; 5,75 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,72 (s, 1H, H du thiazole) ; 30 6,95(s, 1H, -CH(C6H5)2) ; 6,93 et 7,02 (AB, J = 16, 2H, -CH=CH-S-) ; 7,1 à 7,5 (Mt, 25H, aromatiques) ; 8,80 (s large, 1H, (C^H^^CNH-) ; 9,60 (d, J = 9, 1H, -C0NH-C?) ; 12,60 (s large, 1H, =NN=G-0H ou =MNH-C-

Une solution de 1,25 g de benzhydryloxycarbony1-2 {Zâioxo-5,% j (formyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl~37 thio-2 pl ! ► 153 vinyl}-3 £méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7"7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloZ4.2.Ç>7 octène-2, isomère syn, forme E dans 15 cm3 d'acide formique est diluée par 4 cm3.d'eau distillée et chauffée pendant 25 minutes à 50°C puis diluée par 11 cm3 d'eau „ 5 distillée. Après filtration de l'insoluble le filtrat est concentré sous pression réduite (5 mm de mercure ; 0,67 kPa) à '30°C ; le résidu est trituré dans 50 cm3 d'éthanol, que l'on évapore sous pression réduite (35 mm de mercure -, 4,7 kPa) à 40°C. Cette dernière opération est répétée 4 fois puis le résidu solide est repris dans 20 cro3 10 d'éthanol, essoré puis lavé par 2 fois 25 cm3 d'éther diisopropylique et séché. Le produit est dissous dans 10 cm3 d'acide formique pur et la solution est chauffée pendant 1 heure 30 à 45°C puis concentrée à sec sous pression réduite (5 mm de mercure ; 0,67 kPa) à 40°C. Le résidu est trituré dans 30 cm3 d'éthanol anhydre que l'on évapore 15 sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 40°C ; cette opération est répétée 2 fois encore. On obtient 0,54 g d'Æamino-2 thiazoly1-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidq7_7 carboxy—2 {£àioxo-5,6 (formyloxy-2' éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl~37 thio-2 » vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo^4.2.Q7 octène-2, isomère syn, 20 forme E sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm ^ 3400, 3200, 2200, 1775, 1710, 1680, 1530, 1040, 945

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, fi en ppm, J en Hz) 3,62 et 3,82 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,84 (s, 3H,«NOCH3> ; 4,15 et 25 4,32 (24K J-- 5,-2-x- 2llry-NCH2CM2-GaiO) ; 5,21 Cd,"J = 4, 1H, H ëh 6) ; 5,78 (dd, J = 4 et 9, III, H en 7) ; 6,73 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,89 et 7,10 (2d, J = 16, 211, -CH=CH-S-) ; 7,16 (s large, 2H,-NH2> ; 8,18 (s, 1H, HC00-) ; 9,59 (d, J =9, 1H, -C0NH-C?) ; 12,60 (s large, 1H, =NN=Ç0H ou =NNH-£- 30 EXEMPLE DE REFERENCE 29 - A une solution de 2,05 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(hydroxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 νΐηγΐ|·-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.o] octène-2, isomère syn, forme E f 35(obtenus comme décrit à l'exemple de référence 27) dans 25 cm3 de Γj 154, tétrahydrofuranne sec à 22°C on ajoute 0,64 g de bicarbonate de sodium puis, goutte à goutte en 15 minutes, une solution de 0,4 cm3 d'anhydride acétique dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne sec. On ajoute ensuite 0,05 g de diméthylamino-4 pyridine en solution dans 1 cm3 de .5 tétrahydrofuranne ..sec et...agite pendant 10 minutes ,à. 25°C. Le mélange.

réactionnel est dilué par 50 cm3 d'eau distillée et 120 cm3 d'acétate · · d'éthyle. La phase organique est décantée et lavée successivement par 80 cm3 d'acide chlorhydrique 0,5N, 80 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium puis 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium.

10 Après séchage sur sulfate de magnésium et filtration, la solution est concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 40°C.

On obtient 2,05 de produit brut, sous la forme d'une poudre jaune..

2,5 g de produit brut obtenu comme ci-dessus sont chromato-graphiés sur une colonne (diamètre de la colonne : 4 cm, hauteur : 15 30 cm) de silice Merck (0,04-0,06) en éluant par 3 litres d*un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 40-00 (vol·) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 11 à 26 sont concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 40°C. On obtient 1,84 g d’{/Xacétoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 20 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37/vinyî}-3 benahydryloxycarbonyl-2 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7~7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.07 octène-2, isomère syn, forme £ sous forme d'une meringue jaune clair.

Spectre infra-rouge (0ΗΒγ^)> bandes caractéristiques en cm * 25 3400, 2820, 1790, 1720, 1685, 1590, 1495, 1450, 1050, 940, 760, 740

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, fi en ppm, J en Hz) 1,97 (s, 3H, CH3C02~) ; 3,63 et 3,88 (AB, J - 18, 2H, -SCH^) ; 3,83 (s, 3H, =N0CH3) ; 4,06 (t, J = 5, 2H,> N-CH2CH2OCOCH3) ; 4,23 (t, J = 5, 2H,) NCH2-CH20C0CH3) ; 5,21 (d, J ® 4, 1H, H en 6) ; 30 5 >76 (dd> J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,71 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,91 (d, J.= 16, 1H, -CH=CH-S-) ; 6,93 (s, 1H, -CH(C6H5)2> ; 7,0 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-) ; 7,2 à 7,5 (mt, 25H, aromatiques) ; 9,60 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) ; 12,58 (s large, 1H, =^=^-0¾ ou =4ïNH-C- 1,8 g d'{^Tacétoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5, o / 35 triazine-1,2,4 yl-^7 thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 / /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7~7 oxo-8 f]// i 155 thia-5 aza—1 bieyclo£4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E sont » dissous dans 40 cm3 d'acide formique. Après addition de 15 cm3 d'eau distillée le mélange réactionnel est chauffé à 60°C pendant 30 minutes puis filtré et concentré à sec sous pression réduite 5 (5 mm de mercure ; 0,67 kPa) à 40“C. Le résidu est trituré dans 50 cm3 d'éthanol que l'on évapore ensuite sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 40°C. Cette opération est répétée deux nouvelles fois. Le résidu est dissous dans 150 cm3 d'éthanol bouillant ; après filtration de la solution chaude on laisse refroidir et maintient 10 pendant 2 jours à 5°C. Le solide est essoré et lavé par 20 cm3 d'éther diéthylique puis séché. On obtient 0,65 g- d1 {^"(acétoxy-2 éthyl)~4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 y1-37 thio-2 vinyl}-3 f(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamid<^-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloZ2f.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme 15 d'une poudre,jaune pâle.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm ^ 3320, 3220, 3150, 2300, 1780, 1740, 1720, 1680, 1635, 1590, 1535, 1375, 1210, 1040, 950

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMS0 d^, 5 en ppm, J en Hz) 20 2,0 (s, 3H, CH3C02-) ; 3,63 et 3,82 (AB, J = 18, 2H, -SCH^) ; 3,85 (s, 3H, =N0CH3) ; 4,08 (t, J = 5, 2H,>NCH2CH2OCOCH3) ; 4,25 (t, J = 5, 211, )NCH2CH2OCOCH3) ; 5,20 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,78 (dd, J = 4 et 9, 1H, 11 en 7) ; 6,73 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,90 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-) ; 7,12 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 25 7,18 (s large, 2H, -NH2> ; 9,60 (s, J = 9, 1H, -CONH-Cj) ; 12,6 (s large, 1H, =NN=C-OH ou =NNH-C-

1 S

EXEMPLE DË REFERENCE 30 - ---------- ----- --------------- A 1,12 g de N t.butoxycarbonylglycine dissous dans 30 cm3 de chlorure de méthylène sec à 0°C on ajoute en 5 minutes une 30 solution de 0,72 g de N,N' dicyclohexylcarbodiimide dans 20 cm3 de chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes à température comprise entre 0 et 5°C puis filtré rapidement. Le filtrat est ajouté,goutte à goutte en 10 minutes, à une a solution de 3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {£âioxo-5,6 (hydroxy-2 - j 35 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl~37 thio-2 vinyl}-3 j jf 1- 156 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E (obtenus comme décrit à l'exemple de référence 28) dans 70 cm3 de tétrahydrofuranne sec, refroidie à 0°0. Le mélange 5 réactionnel est agité pendant 45 minutes à 20°C puis dilué avec 500 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé successivement par 200 cm3 d'eau distillée, 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium, 100 cm3 d'eau distillée et 50 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, 10 filtrée et concentrée sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 40°C. On obtient 3,45 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {£(N t.butoxy-carbonylglycyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine- 1,2,4 yl“37 thio-2 vinyl}-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo/2f.2.Q7 15 octène-2, isOmère syn, forme E brut sous la forme d'une poudre brune.

3,3 g de ce produit brut sont dissous dans 45 cm3 de chlorure de méthylène sec. La solution refroidie à -10°C est traitée par 1,24 cm3 de N,N diméthylacétamide puis par 0,6 cm3 de trichlorure de phosphore.

Après 1 heure 30 à -10UC le mélange réactionnel est dilué par 600 cm3 20 d'acétate d'éthyle et lave successivement par 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium, 2 fois 100 cm3 d'eau distillée et 2 fois 200 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium.

Après séchage sur sulfate de sodium et filtration,la solution organique est concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) 25 ^ 40°C. Le résidu est Chromatographié sur une colonne (diamètre de la colonne : 4 cm, hauteur : 30 cm) de gel de silice Merck (0,04-0,062) en éluant sous une pression de 40 kPa par 1,5 litre d'un mélange de cyclo-hexane et d'acétate d'éthyle 10-90 fvol.) et en recuei-llant des fractions de 50 cm3. Les fractions 7 à 22 sont rassemblées et concentrées à sec 30 sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 30eC. On obtient 1,44 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (Z(N-t.butoxycarbonylglycyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl~37 thio-2 vinyl}-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 / oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E λ / 35 sous la forme d'une poudre jaune.

15¾ )

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm * 1785, 1715, 1685, 1530, 1495, 1445, 1160, 1030, 945, 755, 700 „ Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, 6 en ppm, J en Hz) 1,36 (s, 9H, (CH ) C0-) ; 3,25 et 3,86 (2d, J = 18, 1H, -SCH2-) ; * 5 3,65 (d, J = 9, 2H, -COCi^NH-) ; 3,84 (s, 3H, =N0CH3> ; 4,05 et 4,26 (2t, J = 5, 2 x 2H,^ NCH2CH2OCD-) ; 5,23 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5.50 (d, J = 9, 1H, -CH2NHC0-) ; 5,76 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,71 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,91 (s, 1H, -CH(C^H^)2) ; 6,90 et 7 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-) ; 7,15 à 7,5 (mt, 25H, aromatiques) ; 10 8,78 (s large, 1H, (C^H^CNH-) ; 9,60 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) ; 12,60 (s, 1H, =NN=C-0H ou =NNH-C-

Une solution.de°l,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/(N t.butoxycarbonylglycyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl~37 thio-2 vinyl}-3 /înéthoxyimino-2 (tritylamino-2 15 thiazolyl-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E dans 15 cm3 d'acide formique est diluée par 4 cm3 d'eau distillé et chauffée à 50°C pendant 30 minutes puis diluée par 11 cm3 d'eau distillée. Après filtration de l'insoluble on évapore à sec sous pression réduite (5 mm de mercure ; 0,67 kPa) à 20 30°C. Le résidu est trituré avec 60 cm3 d'éthanol sec que l'on évapore sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 40°C. Cette dernière opération est répétée 3 fois en tout puis le résidu solide est repris par 50 cm3 d'éther isopropylique, essoré puis lavé par 3 fois 20 cm3 d'éther éthylique et séché. On obtient 0,8 g de 25 formiate d'/*(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidq7~7 carboxy-2 {/dioxo-5,6 (glycyloxy-2 éthyl)~4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo /4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune clair.

-1 30 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm 3550, 2200, 1755, 1705, 1675, 1580, 1530, 1035

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, δ en ppm, J en Hz) 3.51 et 3,62 (AB, J = 18, 2H, -SCH^) ; 3,72 (mt, 2H, -COCty«^) ; 3,82 (s, 3H, =N0CH3) ; 4,12 et 4,40 (2 Mt, 2 x 2H,>NCH2CH20C0-) ; 35 5,10 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,67 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,44 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-) ; 6,72 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,18 /

(s large, 3H, -NH3+ thiazole) ; 8,12 (s, 1H, HCO^) ; 9,56 (d, J = 9 f\J

y 158 < EXEMPLE DE REFERENCE 31 - A une solution refroidie à +5°G de 0,84 g de N-t.butoxycarbonyl-* glycine dans 20 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte en 10 minutes une solution de 0,5 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, dans 5 10cm3 de chlorure de méthylène. On agite pendant 30 minutes à -5°C, filtre et verse le filtrat goutte à goutte en 20 minutes dans une solution refroidie à 5°C de 2,04 g d'^[(amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1»4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl^-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 10 thia-5 aza-1 bîcyclo[4.2»0] octène-2, isomère syn, forme E, 0,34 cm3 de tri éthylamine et 50 mg de diméthylaminopyridine dans 100 cm3 de chlorure de méthylène· On laisse remonter la température à 20°C en agitant et, après 1 heure, concentre le mélange à environ 30 cm3 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20°C· On dilue par 70 cm3 d'acétate 15 d'éthyle, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et par 3 fois 50 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20°C·

On reprend le résidu dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne et laisse à 4°C pendant 48 heures. On filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure 20 (2,7 kPa)à 20°C, on triture le résidu dans 50 cm3 d'éther diéthylique, filtre et sèche. On recueille 1,72 g de benzhydryloxycarbonyl-2 £[(t.butoxycarbonylglycylamino-2 êthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]~7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4*2»0) 25 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre brune.

•1

Spectre infra-rouge (KBr) ; Bandes caractéristiques en cm 3380, 1800, 1710, 1690, 1590, 1515, 1495, 1450, 1210, 1165, 1050, 1040, 945, 755, 700

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMS0,d6> g en ppm, J en Hz) 30 1,35 (s, 9H, -C(CH3>3) ; 3,33 (m, 2H, )N-CH2CH2 NH-) î 3,54 (t, J = 5, 2H, )NCH2CH2NH-) î 3,63 (d, J = 5, 2H, -COCH^H-) l 3,6 «t 4,3 (2d,

J “ 18, 2H,-SCHj) ? 3,86 (s, 3H, =N0CH3) ! 5,06 (d, J = 4, 1H, H6> J

5,86 (dd, J = 4 et 9, 1H, H?) ; 6,78 (s, 1H, H du thiazole) 5 6,85 et 7,12 (2d, J « 16, 2H,-CH=CH·) î 6,97 (s, 1H, -000¾) J J 35 7,18 (s, 1H, NH-thiazole) ; 8,0 (t, J = 5, 1H, -COCHjNH-) 5 / 8,75 (s large, 1H, ^NCH^NH-) J .9,03 (d, J = 9, 1H, -00ΝΗ-) ? jf ' f 159 r ►

On traite à -10°C pendant 1 heure 30 une solution de 1,65 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ^[(t·butoxycarbonylglycylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 Eméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 5 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2«0] octène-2, isomère syn, forme E, dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et 0,56 cm3 de diméthylacétamide par 0,5 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue le mélange par 150 cm3 de chlprure de méthylène, lave par 2 fois 100 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 200 cm3 d'une 10 solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20° C.

On chromatographie sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 2 cm, hauteur : 34 cm).

15 On élue par 250 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (vol·), 500 cm3 d'un mélange 25-75 (vol.) et 1,5 litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 60 cm3. On concentre à sec les fractions 9 à 24 et recueille 0,78 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ^L(t.butoxycarbony lglycylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-20 1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloÜ4*2»0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue de couleur crème.

"1

Spectre infra-rouge (KBr) ? bandes caractéristiques en cm x 3400, 3300, 1785, 1710, 1680, 1590, 1530, 1495, 1450, 1200, 1165, 1050, 25 950, 755, 700

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6> δ en ppm, J en Hz) 1,38 (s, 9H, -C(CH3)3) 5 3,30 (m, 2H, >NCH2ÇH2NH-) ; 3,45 (d, J - 5, -C0CH2NH-) ; 3,65 et 3,88 (2d, J * 16, 2H, -SCH2-) ? 3,85 (t, J = 6, 2H, >NÇH2CH2NH-) 5 3,85 (s, 3H, =N0CH3) î 5,24 (d, J = 4, Hg) 5 30 5,76 (dd, J = 4 et 9, H?) 5 6,92 et 7,00 (2d, J = 16, -CH=£H-) ? 6,93 (s, -C00CHO » 7,79 (t, J = 5, 1H, -CH2 NH C0-) î 8,80 (s, .

^NH-thiazole) ; 9,59 (d, J = 9, -C0NH-) 5 12,53 (s, -NH-triazine). / (f V - .

160

On traite à 50°C pendant 30 minutes une solution de 0»73 g de benzhydryloxycarbony 1 -2 £[(t. butoxycarbonylglycylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 5 aza-i bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, dans un mélange de 15 cm3 d’acide formique et 15 cm3 d'eau· On concentre à sec sous 0,05 mm de mercure (0,007 kpa) à 50°C, reprend le résidu par 3 fois 150 cm3 d'éthanol en évaporant à chaque fois sous 20 mm de mercure (2,7 kpa) à 20°G. On reprend ensuite le solide dans 25 cm3 d'éthanol à 45°C, agite 10 pendant 30 minutes, laisse refroidir et filtre· Après séchage on recueille 0,39 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 £[dioxo-5,6 (glycylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4*2«0] octène-2, isomère syn, forme E à l'état de formiate sous la forme 15 d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques en cm 3700 à 2200, 1765, 1705, 1675, 1610, 1585, 1530, 1035, 930.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 3.2 à 3,6 (m, 8H, -SCH2-, >NCH2CH2N' et -GOCH^O î 3,85 (s, =N0CH3) I 20 5,12 (d, J = 4, H6) ; 5,67 (dd, J = 4 et 9, H?) î 6,35 (d, J « 16, -ÇH=CHS-) ï 6,73 (s, H du thiazole) ; 7,15 (s large, -NHj) î 8.2 (s, H du formiate) ; 8,6 (m, -CH^HCO-) ; 9,54 (d, J = 9, -NHCO-)^ / 161 L'U(amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5>6 tria-zine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thlazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[-4.-2»0] octène-2» isomère syn, forme E, peut être obtenu de 5 la manière suivante : A une solution à 40°G de 3,36 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ^[(t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4»2»0] 10 octène-2, isomère syn, forme E> “ 1 dans 45 cm3 d'acétonitrile, on ajoute goutte à goutte en 10 minutes une solution de 1,14 g d'acide p.toluènesulfonique hydraté dans 15 cm3 d'acétonitrile» On agite pendant 2 heures à 40°C et laisse refroidir»

On introduit 100 cm3 d’une solution demi-saturée de bicarbonate de 15 sodium, agite vivement pendant 1 heure et filtre» Après séchage on recueille 2,73 g d'£[(amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4»2»0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une 20 poudre brune.

Spectre infra-rouge (KBr) î bandes caractéristiques en cm"* 3250 à 2300, 1800, 1715, 1685, 1595, 1520, 1500, 1450, 1215, 1180, 1040, 945, 755, 700*

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, 6 en ppm, J en Hz) 25 3,08 (m, 2H, ? 3,63 et 4,30 (2d, J = 18, 2H, -SCHj-) ; 3,85 (S, 3H, =N0CH3) ; 4,09 (t, J = 6, 2H, ^NGH^CHgNHg) î 5,07 (d, J = 4,H6) J 5,87 (dd, J = 4 et 9, H?) î 6,80 (s, H du / thiazole) î 6,95 (s, -G00CH() ? 7,07 et 7,13 (2d, J = 16, -CH=CH-) î /

9,0 (d, J = 9, -NHC0-) î 12,62 (s large, -NH-triazine) f\L

162 ► t EXEMPLE DE REFERENCE 32 -

On chauffe à reflux pendant 24 heures un mélange de 2,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 £L(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétra-. hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 [méthoxyimino-2 5 (trïtylâmiTio-2 thiazolyl-4)-2 aoéfc-amidoj-7 oxo-8 thia-5 azarl bicyçlo [4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 50 cm3 de tétrahydrofuranne et Oj49 g de chlorhydrate de ralthoxyamine. On concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 30°C, triture dans 20 cm3 d’eau, filtre, lave par 2 fois 10 cm3 d'éthanol et sèche. On recueille 0,92 g de benzhydryl-10 oxycarbonyl-2 Udioxo-5,6 (méthoxyimino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, mélange des isomères syn, E, syn et anti, E, syn.

•1

Spectre infra-rouge (KBr) , bandes.caractéristiques en cm 15 3700 à 2500, 1785, 1715, 1685, 1585, 1550, 1495, 1450, 1050, 950,

745 et 70Q

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, ( en ppm, J en Hz) 3,35 (s, 3H, -CH=NwirCH3) î 3,70 et 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCHj-) î 3,95 (s, 3H, =N0CH3> ; 5,30 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,88 (dd, J = 4 20 et 9, 1H, H en 7) î 6,95 et 7,05 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-) 5 9,84 (d, J = 9, 1H, -C0NH-), 12,70 (s, 1H, =N NH GO- ou =N N=<j;-)

OH

On agite à 50°C pendant 30 minutes une solution de 0,85 g de benzhydryloxycarbonyl-2 £[dioxo-5,6 (méthoxyimino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1 ,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 [méthoxyimino-2 25 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2*0] octène-2, mélange des isomères syn, E, syn et anti, E, syn dans 20 cm3 d'acide formique et 15 cm3 d'eau. On concentre à sec sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) à 45°C, reprend le résidu par 40 cm3 d'éthanol et évapore à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20°C et 30 répète cette opération 2 fois. On triture le solide jaune obtenu dans 20 cm3 d'éthanol à 50°C, laisse refroidir et filtre. On recueille 0,44 g d'Camino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 |[dioxo-5,6 (raéthoxyimino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 / yl-3] thio-2 vinyl^-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2>0] octène-2, 163 _1 mélange des isomères syn, syn, E et syn, anti, E sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques en cm 3700 à-2000, 1775, 1710, 1690, 1630, 15Ô5, 1550, 1050, 945 5 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, 6 en ppm, J en Hz) 5,24 (d, J = 4, 1H, H en 6) î 5,80 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7). î 6,95 et 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-) î 9,77 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) EXEMPLESDE REFERENCE 33 à 63 -

En opérant de manière analogue on utilise les produits 10 selon l'invention pour préparer les produits de formule générale : ΗΛΛ P I Λ N_l-C-CONH-,-/ \ 11

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1. R • 0 *1-N i—CH » CH - 3 Y COOR- m qui se présente sous forme bicyclooctène-2 ou >3 et dans laquelle le substi-5 tuant en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie £ ou Z et a) le symbole R^ représente un radical de formule générale R,-NH yS 'ï'i N___ * C CO · II No^OR5 „ de forme syn ou anti, [dans laquelle Rc est un atome d'hydrogêne eu un radical alcoyle, vinyle, cyanométhyle ou un groupement protecteur choisi parmi trityle 10 tétrahydropyrannyle, ou méthoxy-2 propyl-2 et est un radical protecteur choisi parmi t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 êthoxycarbonyle, chloracêtyle, trichloroacétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitroben-zyloxycarbonyle ou p.méthoxybenzyloxycarbonyle,formyle ou trifluoracétyl0, ou bien est un radical benzhydryle, trityle, un radical acyle de formule générale

15 R? - CO - [dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radical phényle/ ou phénoxy) ou phênyle] ou bien . // Rj est un radical de formule générale /j/

20 Rg 0 CO - y 178 - d’dans laquelle Rg est un radical alcoyle ramifié non substitué ou un radical alcoyle droit ou ramifié portant un ou plusieurs substituants [choisis parmi » les ato®es d'halogène, le radical cyano, trialcoylsilyle, phényle, phényle substitué (par 1 ou plusieurs radicaux alcoyloxy, nitro ou phényle)], vinyle, 5 allyle ou quinolyle^ ou bien un radical nitrophlnylthio, ou bien R^NH est remplacé par un radical méthyleneimino dans lequel le radical méthylène est substitué par un groupement dialcoylamino ou aryle (lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux méthoxy ou nitro), 101e symbole représente un radical facilement éliminable par voie enzymatique de formule générale - CH - 0C0 R<a i 10 K9 JE dans laquelle Ra représente un atome d’hydrogène ou un radical alcoyle et R représente un radical alcoyle ou le radical cyclohexyle^ , ou 15r^ représente un radical méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitro-benzyle ou p.méthoxybenzyle, ou bien b) le symbole R^ représente un radical alcanoyle contenant 1 à 8 atomes ce carbone, alcanoyle contenant 2 à 8 atomes de carbone substitué (par des atomes de chlore ou de brome), un radical acyle de formule générale ?

20 Ar - C - CO - Q /ZTdans laquelle chaque Q est H ou méthyle et Ar représente un radical thiényl-2, thiényl-3, furyle-2, furyle-3, pyrrolyle-2, pyrrolyle-3 ou phényle [éventuellement substitué par des atomes d'halogène ou des radicaux hydroxy, alcoyle (contenant 1 à 3 atomes de carbone) ou alcoyloxy(contenant 1 à 3 atomes de^/ 25carbone), dont au moins l’un est situé en méta ou en para du phényle] J} , / un radical acyle de formule générale / / f x k ' """ .wV·'.... 179 Ar - X - CH2 - CO - d’dans laquelle X est 1*oxygène eu le soufre et AT est défini comte ci-dessus ou X représente le soufre et Ar représente pyridyl-4.Æ un radical acyle répondant -à la formule générale

1. Un nouveau dérivé de vinyl-3 céphalosporine caractérisé en ce qu'il répond.à la. f ormule générale....... R,NH -T—/ ^

2. Un nouveau dérivé de vinyl-3 céphalosporine selon la reven dication 1 caractérisé en ce que le symbole R^ est défini comme dans la revendication 1 en a) ou représente un radical de formule générale Ar -CH - CO - B 5 tel que défini précédemment dans la revendication 1, ou bien R^NH est remplacé par un groupement imide cyclique d’un acide dicarboxylique, le symbole est défini comme dans la revendication l,et les symboles R^ et R^ sont des radicaux alcoyle, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement 10 un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par un radical alcoyle, ainsi que les mélanges de leurs isomères.

3. Un nouveau dérivé de vinyl-3 céphalosporine selon la revendication 1 caractérisé en ce que 15 a) le symbole R^ est un radical de formule générale R -NH ΥΊι N_Ll- c - CO - (dans laquelle est un radical alcoyle ou vinyle, et est un radical trityle), un radical trityle, un radical acyle de formule générale R? - CO - 20. dans laquelle R7 est un radical alcoyle (éventuellement substitué par un / radical phinyle ou phênoxy) ou phényle^J , un radical de formule générale I Rg 0C0 - 181 jjiaiis laquelle Rg est un radical alcoyle ramifié non substitué, ou alcoyle ramifié ou droit substitué par un radical phényle ou nitrophényle^[ et le symbole représente un radical pivaloyloxyméthyle, benzhydryle ou p.nitro-benzyle, ou bien 5 b) le .symbole R^ représente un radical de formule générale Ar - ÇH - CO -B Dans laquelle Ar est un radical phényle et B est un radical amino protégé par un groupement alcoyloxycarbonyle, ou bien R^NH- représente un radical phtalimido, 10 et le symbole représente un radical benzhydryle ou nitrobenzyle, et les symboles R^ et représentent des radicaux alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical morpholino, ainsi que les mélanges de leurs isomères. * 15

4 - Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (dimëthyl- amino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo |Τ·2.θΓ| octène-2, forme E.

5. Le benzhydryloxycarbonyl-2 (dimëthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 . tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicyclo |^4.2.o7J octène-2, forme E.

5 Ar - CH - CO - B d’dans laquelle Ar est défini comme précédemment, et B représente un radical amino protégé [par un groupement benzyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonyle, cyclo-pentyloxycarbonyle, cyclohexyloxycarbonyle, benzhydryloxycarbonyle, trityle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle], un radical sulfo, un radical hydroxy ou 10 carboxy [eventuellement protégé par estérification,respectivement avec un acide alcanoïque ou un alcool (contenant 1 à 6 atomes de carbone)] , ou bien un radical amino-5 adipoylej~dans lequel le groupement amino est éventuellement protégé par un radical alcanoyle (contenant 1 à 3 atomes de carbone et éventuellement substitué par un atome de chlore) et dans lequel 151e groupe carboxy est protégé par un groupe benzhydryle, trichloro-2,2,2 ethyle, t.alcoyle (contenant 4 a 6 atomes de carbone) ou nitrobenzyle] ou bien R^NH- est remplacé par un groupement imide cyclique d’un acide dicarboxylique et le symbole représente un radical t.alcoyle contenant 4 à 6 atomes de carbone, t.alcényle contenant 6 ou η atomes de carbone, t.alcynyle contenant 6 ou 7 20atomes de carbone, benzyle, méthoxybenzyle, nitrobenzyle, trichloro-2,2,-2 éthyle, benzhydryle, succinimidométhyle ou phtalimidométhyle et les symboles et R^,qui sont identiques ou différents,représentent des radicaux alcoyle (éventuellement substitués par un radical hydroxy, alcoyloxy, ou amino, alcoylamino ou dialcoylamino)/ phényle ou forment ensemble avec l’atome 25d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l’azote, l’oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par un radical alcoyle, les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités ci-dessus / étant (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de J ‘ri 3Qcarbone, ainsi que les mélanges de leurs isomères. f .j ' If 180

6. Le benzhydry loxycarbonyl-2 (dimëthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 20. phénylacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo jji. 2.θ7|octène-2, forme E.

7. Le benzhydryloxycarbonyl-2 fméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido^J-7 (dimëthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo ^4.2.0j7octène-2 isomère syn, forme E.

8. Procédé de préparation d’un produit selon la revendication 1 25 [pour lequel R^ et sont définis selon la revendication 1 et R^ et R^, qui sont identiques ou differents, représentent des radicaux alcoyle (évencuelle-, . , , ou ment substitues par un radical alcoyloxy ou dialcoylamino)/ phényle ou formant ensemble,avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle saturé ^ 5 ou 6 chaînons) contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi / 7 . .. ......, ... .... . ,. . ., -.. - · ;-.ί, V-:v.-.· ' ‘V ' '' ·. ' - ;: ' ' -, -.. . .· . . :·. ; · - ·" Γ.. ν_'-; ' " " " • : I - . - - ~ - " ~·^ . ' · · -.** — vri-* . ... ; -, - - ' " ", '.- .-- - ·· ·-·· 182 ' l’azote, l’oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par un radical < alcoyle , caractérisé en ce que l’on fait agir un produit de formule générale RU^ ^ R3 ^ CH - N R*i^ ^ R, 11 4 5 [dans laquelle R^ et R^ sont définis comme ci-dessus et R^ et R·^, qui sont identiques ou différents, soit représentent des groupements de formule générale - X2 *12 dans laquelle X^ est l’oxygène et R est un radical alcoyle ou phényle, soit' représentent chacun un radical amino de formule générale /R13

10. N "*14 dans laquelle R et R^ sont définis comme R^ et R^,soit encore représentent l’un un radical daas letlue^ X2 est ^*oxyS®ne ou soufre et l’autre un radical -N R^^R^^] sur un dérivé de la céphalosporine de formule générale H R^-NH -,-j/ \ 0 =J-N jU^CH. Ύ 2 C00R2 15 qui se présente sous forme bicydooctène-2 ou -3 ou méthylène-3 bicyclooctane et dans laquelle R^ et R^ sont définis selon la revendication 1 puis sépare éventuellement le produit obtenu en ses isomères·

9. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l’on / fait agir un produit de formule générale ^y .·. · ··;· _ \ /.v;·-v| .- · ·.r ·;" ·-. /' . ' - - · '. \ .7;' '' . i . ' t~ί~·- - ... Λ1.'' ; '-· . ' · 183 ^ch-n'*3 μ7 \ E x 4 13 ^14 dans laquelle le radical -NR^5·^ est le reste d’une amine plus volatile que HNR,R.· 3 4

10- Procédé de préparation d’un produit selon la revendication 1 5 [pour lequel R^ et R^ sont définis selon la revendication 1 et R^ et R^, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle substitués par hydroxy, amino ou alcoylamino], caractérisé en ce que l’on effectue la transénamination d’un produit selon la revendication 1 [pour lequel, R^ et R^ étant définis selon la revendication 1, R^ et R^ représentent des radicaux 15 alcoyle], par action d’une amine de formule générale ^4 dans laquelle R^ et R^, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle substitués par hydroxy, amino ou alcoylamino, puis on sépare éventuellement 16 produit obtenu en ses isomères. Dessins : —ZL— planches JJJL pages dont J— Pa9® ® ~ .....pages fie Ouvrir· ^on J papes de revanuicaiioni. N '2'Z........abrégé descriptif Luxembourg, le 2 1 MAI 1980 Le mandataire : /¾ Charles München