DE2418768A1 - Verbessertes verfahren zur herstellung von cephalosporin-verbindungen und die hierbei erhaltenen produkte - Google Patents

Description

Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin-Verbindungen und die hierbei erhaltenen Produkte

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Umwandlung von Cephalosporin-Verbindungen und die hierbei erhaltenen Produkte.

Cephalosporin-Verbindungen mit einer Methylgruppe als Substituenten in 3-Stellung, die durch·den Rest eines Nucleophilen substituiert ist, sind allgemein bekannt und zeigen in vielen Fällen wertvolle antibiotische Eigenschaften. Besonders wertvolle Ver-' bindungen dieses Typs schließen jene ein, die durch die allge-. meine Formel

R^c

Ci)

COOH

409844/1004

dargestellt werden können, in der R^a eine carboxylische Acylamidogruppe und X den Rest" eines Nucleophilen, z.B. eine Gruppe, in der die nucleophilen Eigenschaften auf das Kohlenstoff-, Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom konzentriert sind, darstellen.

Ein Nachteil der Verbindungen der Formel I besteht darin, daß der nucleophile Rest X und die Ringatome in den j5-» ^-* 5- und 8-Stellungen dazu neigen, die Verbindungen im Hinblick auf abbauende Fragmentierungsreaktionen zu aktivieren. So kann bei-" spielsweise ein nucleophiler Angriff auf die Carbony!gruppe in der 8-Stellung z.B. durch Aminogruppen, die in Seitenketten der 7-Stellung vorliegen,wie 2~Amino-2-pheny!acetamido und 5-Amino-5-carboxypentamido, die Eliminierung der Gruppe-X und infolgedessen einen Verlust der antibiotischen Wirksamkeit beschleunigen.

Bestimmte Verbindungen der Formel I zeigen auch eine Neigung zur Cyclisierung durch Reaktion zwischen der Carboxylgruppe in 4-Stellung und dem nucleophilen Zentrum in· der Gruppe X unter Bildung von beispielsweise einem 5-güedrigen ^-Lactonring oder eine Tendenz zur Bildung von spirocyclischen Verbindungen, die 5-gliedrige Ringe enthalten, wobei derartige Reaktionen wiederum in einerHemmung der antibiotischen Wirkung resultieren.

Derartige Eigenschaften können daher von dem Wert der in anderer Hinsicht interessanten Cephalosporin-Antibiotika ablenken, und es hat sich infolgedessen ein Interesse für die Verwendung von höheren Homologen dieser Verbindungen zur Vermeidung der obigen Nachteile gezeigt. So beispielsweise für Verbindungen, in denen der. nucleophile Rest X als ß-Substituent einer Cg- oder höheren Alkylgruppe in 3-Stellung vorliegt, beispielsweise in denen die Gruppe in j5-Stellung eine substituierte Äthylgruppe -CHpCHpX ist, wobei die weitere Methylengruppe zwischen X und dem Cephem-Ringsystem die Wechselwirkung zwischen dem nucleophilen Rest X und den Ringatomen in ~5-, 4-, 5- und 8-Stellung unterbindet, derart,

409844/1004

daß die Empfänglichkeit der Verbindung für Fragmentierungsreaktionen des vorstehend erörterten Typs merklich herabgesetzt ist. Die Neigung zu desaktivierenden Spirocyclisationen oder Lactonisationen wird in derartigen höheren Homologen auch herabgesetzt, da die Bildung derartiger Ringe, die zumindest sechs Ringglieder enthalten, weniger begünstigt ist als die Bildung von den entsprechenden 5-güedrigen Ringen mit ^-(methylsubstituierten) Cephalosporinen.

In Anbetracht der obigen Ausführungen besteht ein Bedürfnis für Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin-Verbindungen mit einer ß-substituierten Ä'thy!gruppe in ^-Stellung. Es wurde nun gefunden, daß eine Vielzahl derartiger Verbindungen aus Cephalosporinen, die in 3-Stellung eine Viny!gruppe aufweis en, durch Umsetzung mit einem Schwefelnucleophilen hergestellt werden kann, wobei die Reaktion aus einer Addition eines Restes des Schwefelnucleophilen an das ß-Kohlenstoffatom der Vinylgruppe und eine Addition von Wasserstoff an das cJL -Kohlenstoff atom hervorgeht.

Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Cephalosporin-Verbindung mit einer Ä'thy 1-gruppe als 5-Substituenten, die durch den Rest eines Schwefelnueleophilen substituiert ist, bei dem ein jS-Vinyl-cephalosporin mit einem Schwefelnucleophilen umgesetzt wird.

3-Vinyl-cephalosporine, die in dem Verfahren verwendet werden können, umfassen Verbindungen des Pormelgerüstes

J_{, J-CH=CH, (II)

2
2

COOR

in der R eine Amino- oder blockierte Amino- (z.B. eine carboxylische Acylamido)-Gruppe bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder eine carboxy!-blockierende Gruppe (z.B. den Rest eines esterbil-

409844/1OtU

denden Alkohols oder Phenols R OH) bedeutet.

Die ^-(ß-substituierten Äthyl)-Δ^-cephalosporin-Produkte können durch das Forme!gerüst

(in)

COOR'

dargestellt werden, in dem R., und Rp die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und Y den über das Schwefelatom gebundenen Rest eines Schwefelnucleophilen darstellt. Die obigen Formelgerüste II und III schließen vorwiegend Verbindungen ein, die hinsichtlich ihrer Struktur speziell nicht umfaßt sind, beispielsweise 2-substituierte und 7-substituierte Cephalosporine, wie 2-Methyl-, 2-Methylen-, 2,2-Dimethyl-und 7-Methoxy-cephalosporine.

Zusätzlich zu der Δ -Cephalosporin-Verbindung der Formel III enthält das Reaktionsprodukt häufig einen Anteil an der entspre-

2 a ?

chenden Δ -Verbindung. In einigen Fällen kann dieses A -Produkt in die Δ -Verbindung beispielsweise durch anschließende Behand-

lung des Δ -Isomeren mit einer Base in den Fällen, in denen das Gleichgewicht zwischen Δ - und Δ"'-Isomeren das Δ?-Isomere begünstigt, übergeführt werden.

Es wurde gefunden, daß die Bildung der j5-(ß-substituierten fithyl)· cephalosporin-Produkte in vielen Fällen durch Zugabe einer Base zu dem Reaktionsgemisch unterstützt wird. Obwohl es nicht beabsichtigt ist, sich auf theoretische Betrachtungsweisen festzulegen, hat es den Anschein, daß eine Base, die gewünschte Reaktionsfolge beispielsvreise durch Abzug eines Protons unterstützt, wobei sie zur Isomerisierung von Zwischenprodukten, wie Verbindungen der allgemeinen Formel

409844/100A

(IV)

CH-CH Y

2 COOR

1 2

in der R , R und Y die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, zu den gewünschten A^-Cephalosporinen dient. Cepham-Zwischenprodukte der Formel IV können in einigen Fällen für eine Isolierung ausreichend stabil sein, und derartige Zwischenprodukte können gewünsentenfalls aus der Reaktionsmischung abgetrennt und anschließend mit einer Base unter Erzielung der entsprechenden Δ -Cephalosporin-Verbindung behandelt werden. Die Base kann also in bestimmten Fällen dazu dienen, das Schwefelnucleophile zu aktivieren, beispielsweise durch Umwandlung von Thiolen in ihre nucleophileren konjugierten Basen.

Basen, die bei dem Verfahren verwendet werden können, schließen ein: tertiäre Stickstoffbasen, beispielsweise Tri-(niedrig-alkyl)-amine, wie Trimethylamin, Triäthylamin und aromatische heterocyclische Stickstoffbasen, wie Pyridin. Anorganische Basen, wie Alkalimetallcarbonate, Hydrogencarbonate und Phosphate, z.B. mit einer Pufferung auf pH 8, können ebenfalls verwendet werden. Die Menge der verwendeten Base beträgt im allgemeinen 0,01 - J)₃ vorzugsweise 0,1 - 1, Äquivalente, bezogen auf das 3-Viny!-cephalosporin. Anionische Austauscher einschließlich anionischer Harze sind ebenfalls geeignet.

In dem erfindungsgemäßen Verfahren kann ein weiter Bereich an Schwefelnucleophilen verwendet werden, wobei geeignete Nucleophile, beispielsweise Thioharnstoffe, substituierte Thioharnstoffe wie aliphatische, aromatische, araliphätische, alicyelische und heterocyclisch substituierte Thioharnstoffe, DithiO'-carbamate, Thioamide, wie aliphatische, aromatische, araliphätische, alicyclische und heterocyclische Thioamide, Thiosulfate, Thiole, Thiophenole, Thiosäuren, Dithiosäuren und Sulfenate und

409844/1004

Sulfinate, wie aliphatisch?., araliphatische und aromatische Sulfenate und Sulfinate, einschließen.

Als Sehwefelnucleophile verwendbare Thioharnstoffe umfassen Verbindungen der allgemeinen Formel

R⁵A - CS-NR⁵R⁶ (V)

3 4 5 6

in der R, R , R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine aliphatische Gruppe, z. B. Niedrig-alkyl, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder Hexyl, eine alicyclische Gruppe z.B. eine Gruppe die 3 bis 7 Kohlenstoffatome im Ring, beispielsweise- eine CU_-7-Cycloalkylgruppe, wie Cyclopentyl oder Cyclohexyl, oder eine Cj- „-Cycloalkenyl- oder Cyeloalkadieny!gruppe, wie Cyclohesenyl oder Cyclopentadienyl, besitzt, eine aromatische Gruppe, z.B. eine mono- oder bicyclische Ary!gruppe, wie Phenyl oder Naphthyl, eine araliphatisehe Gruppe, z.B. eine Aryl-niedrig-alkyl-Gruppe, in der die Arylgruppe beispielsweise Phenyl oder Naphthyl bedeutet und der Alkylteil 1-4 Kohlenstoffatome enthält, wie Benzyl oder Phenäthyl, oder eine heterocyclische Gruppe, z.B. eine Gruppe mit einem 5- oder 6-gliedrigen Ring, der zumindest ein Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, enthält,

3 4 darstellen. Alternativ können zwei oder mehr der Reste Br _f R ,

C f.

Br oder R zusammen eine polyvalente Gruppe oder Gruppen bilden, wobei verbleibende Gruppen die vorstehende Bedeutung besitzen.

3 4 3 ¹S So können beispielsweise Br und R oder Br und R-^ zusammen eine Niedrig-alkylengruppe, wie Äthylen, Propylen, Butylen oder Pentamethylen oder eine derartige Gruppe, die durch eine Doppelbindung oder ein Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, unterbrochen wird, bilden. Ähnlich können Έ., R und

j- - Il £>

BP zusammen eine trivalente Gruppe bilden. R und/oder R können

■ze ■ "5 R

eine Gruppe -NR-jRr darstellen, in.der Br und R^ eine der vorstehenden Bedeutungen besitzen. Es sind daher Thiosemicarbazid-Derivate, wie Thion- und Thiol-Verbindungen, wie 2-Mercaptopyrimidin und 2-Mercapto-4-methylpyrimidin, die in tautomeren Formen vorliegen, in dieser Klasse von Verbindungen eingeschlossen. _4O98Ü/1OO4

— I "* ■

Geeignete Dithi9carbamate schließen ein Verbindungen der allgemeinen Formel

R⁷R⁸N.CS.SH (VI)

und Derivate, z.B. Salze wie Alkalimetallsalze derselben, in der

7 8
R und R , die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind aus aliphatischen Gruppen (z.B. Niedrig-alkylgruppen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder Hexyl), alicyclischen Gruppen (z.B. Gruppen, die 3-7 Kohlenstoffatome in dem Ring aufweisen, beispielsweise C,, y-Cycloalkylgruppen, wie Cyclopentyl oder Cyclohexyl, und Cp. „-Cycloalkenylgruppen und Cycloalkadieny!gruppen, wie Cyclohexenyl oder Cyclopentadienyl), aromatischen Gruppen (z.B. mono- und bicyclischen Arylgruppen, wie Phenyl oder Naphthyl), araliphatischen Gruppen (z.B. Arylniedrig-alkylgruppen, in denen die Ary!gruppe z.B. Phenyl oder Naphthyl ist und der Alkylteil' 1-4 Kohlenstoffatome enthält, wie Benzyl oder Phenäthyl) und heterocyclischen Gruppen, (z.B. Gruppen, die einen 5- oder 6-gliedrigen Ring aufweisen, der zumindest ein Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthält, wie Thienyl, Furyl, Pyridyl, Piperidinyl [einschließlich Piperidino] und Piperazinyl und 4-Methylpiperazinyl [einschließlich Piperazin-1-yl und 4-Methylpiperazin-l-yl]-

7
gruppen), und im Falle von R einem Wasserstoffatom. Alternativ

7 p

können R' und R mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine cyclische Struktur bilden, z.B. bei der das Ringsystem 4 - 10, vorzugsweise 5 - 7 * Kernatome enthält und gewünschtenfalls Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, einschließen kann. Gruppen RR N- dieses Typs umfassen somit beispielsweise Pentamethylenamino, Hexamethylenamino, Morpholino, Piperidino und Piperazin-1-yl.

Verwendbare Thioamide umfassen Verbindungen der allgemeinen Formel R⁹.CS.NR⁷R⁸ (VII)

7 R

in der R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit der Ausnahme, daß R⁷ zusätzlich eine Hydroxygruppe oder

409844/1004

eine verätherte Hydroxygruppe (ζ. Β. Niedrig-alkoxy)-Gruppe

darstellen kann,' R zusätzlich Wasserstoff bedeuten kann und R_n eine aliphatisehe oder araliphatische Gruppe (gerad- oder verzweigtkettig), z.B. Niedrig-alkyl oder Arylniedrig-aikyl, ist. Alternativ kann r" zusammen mit R' und/oder

R eine polyvalente Gruppe, z.B. eine Niedrig-alkylen-, Alkenylen-, Alkadieriylen-, Alkyliden-oder Alkenylidengruppe oder eine derartige Gruppe, die durch ein Heteroatom^ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, unterbrochen ist, bilden. Diese Klasse schließt cyclische Thioamide, wie Pyrid-2-thion, ein, das auch Thiol-Tautomere besitzt, xrobei eine gut verwendbare Gruppe cyclischer Thioamide innerhalb dieser Klasse Verbindungen der Formel

(VIII)

10

10

10

umfaßt, in der R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-niedrigalkyl- oder Niedrig-alkoxy-Gruppe bedeutet.

Ausgangsmaterialien des Thiosulfat-nucleophilen umfassen Verbindungen der Formel

S — OH

M^V+

(IX)

in der M ein Metallkation, vorzugsweise ein Alkali- oder Erdalkalimetallkation oder ein quaternäres Ammoniumion bedeutet, und ν die Valenz des Kations angibt. -

Thiole und Thiophenole, die als Nucleophile dienen können, umfassen Verbindungen der allgemeinen Formel

409844/1004

R⁵SH (X)

in der Fr die für Formel V angegebene Bedeutung besitzt. Br kann somit beispielsweise eine Niedrig-alkyl-Gruppe, wie Methyl, Äthyl oder n-Propyl, sein, eine Niedrig-alkyl-Gruppe, die durch eine oder mehrere Gruppen, wie Amino, Hydroxy, Carboxy, veresterte Carboxy und Aryloxy, substituiert ist, wie beispielsweise in Hydroxymethyl, 2-Hydroxymethyl, Acetoxymethyl, Carboxymethyl, Methoxycarbonylmethyl oder DiphenylmethoxycarbonylmethyI, Phenyl, Naphthyl, Phenyl oder Maphthyl substituiert durch beispielsweise ein oder mehrere Halogenatome, Niedrig-alkyl-, Niedrig-alkoxy-, Nitro-, Halogenalkyl-, Cyano-, Carboxy-, veresterte Carboxy-, Hydroxy-, Acyl-, Acyloxy-, Amido- und substituierte Amidogruppen, wie N-Niedrig-alkyl- oder N,N-Di-(niedrig-alkyl)-amido, wobei Beispiele derartiger substituierter Gruppen p-Tolyl und p-Nitrophenyl sind, eine Aryl-niedrig-alkylgruppe, wie Benzyl, Phenäthyl, oder eine substituierte Phenyl-niedrig-alkylgruppe, eine Cp--C₁₇-Cycloalkylgruppe, wie Cyclopentyl oder Cyclohexyl, oder eine heterocyclische Gruppe, z.B. eine Gruppe mit einem 5- oder 6-gliedrigen Ring, der zumindest ein Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, besitzt, wobei dieser Ring gewünschtenfalls einen Teil eines kondensierten Ringsystemes bilden kann, wie Pyridyl, z.B. Pyrid-2-yl, Pyrimidyl, wie Pyrimid-2-yl oder 4-Methylpyrimid-2-yl, Thiadiazolyl, insbesondere 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl, Diazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, z.B. l-Methyl-tetrazol-5~yl> Thiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Triazolopyridyl oder Purinyl. Wie vorstehend angegeben, haben bestimmte dieser heterocyclischen Thiole Thion-Tautomere, die in den Bereich der Formeln V und VII fallen.

Geeignete Thiosäuren und Dithiosäuren schließen Verbindungen der Formel

R⁸. CA .SH (XI)

und Derivate, z.B. Salze, wie Alkalimetallsalze derselben, ein,

in der R die für die Formel.VI angegebene Bedeutung besitzt

409844/1004

und A =0 oder =S bedeutet. R kann z.B. eine Niedrig-alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl'oder n-Propyl, sein, eine araliphatische Gruppe, z.B. eine Aryl-niedrig-alky!gruppe, wie Benzyl oder Phenäthyl, eine mono- oder bicyelische Ary!gruppe, wie Phenyl oder Naphthyl, oder substituiertes Phenyl oder Naphthyl (z..B. eine substituierte Phenyl- oder Maphthylgruppe wie vorstehend für Br in.Formel X beschrieben), eine heterocyclische Gruppe, wie Pyridyl, Thienyl oder Furyl, oder eine Niedrigalkylgruppe substituiert durch eine heterocyclische Gruppe, z.B. eine Pyridy!methyl-, Thieny!methyl- oder Furylmethylgr-uppe. Säuren dieses Typs umfassen somit Thiolessigsäure, Thiolbuttersäure und Thiolbenzoesäure, sowie Pyridin-3-, Thiophen-2- und Furan-2-carbothiolsäuren. Ebenfalls umfaßt von Formel XI sind Thiocarbonat-nucleophile, z.B. Verbindungen, in denen R beispielsweise eine Äther- oder Thioäthergruppe, ζ .B* eine Niedrigalkoxy- oder Alkylthiogruppe, ist, wobei Verbindungen dieses Typs beispielsv/eise Xanthogenat-Derivate, wie Äthylkalium-xanthogenat, umfassen.

Verwendbare SuIfenat- und Sulfinat-Nucleop'hile umfassen Verbindungen der allgemeinen Formel

R⁸ - SiO)_nE (XII) ■

und Derivate, z.B. Salze, wie Alkalimetallsalze derselben, in der

R die"für Formel VI angegebene Bedeutung besitzt und η 1 oder

bedeutet. R kann somit beispielsweise eine Niedrig-alky!gruppe, wie Methyl oder Äthyl, oder eine mono- oder bicyclische Arylgruppe, wie Phenyl, Naphthyl oder substituiertes Phenyl oder Naphthyl (z.B. eine substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wie vorstehend für Br in Formel X beschrieben), bedeuten. Ein Beispiel für ein Nucleophiles dieses Typs ist p-Toluolsulfinsäure.

Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Ester, z.B. Äthylacetat, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylendichlorid, Chloroform oder Trichloräthan, oder einem cyclischen Äther, z.B. Tetrahydrofuran,

409844/1004

durchgeführt. Lösungsmittelmischungen, z.B. Wasser und ein organisches Lösungsmittel, können ebenfalls verwendet werden, wenn . es die Loslichkeitsbedingungen erforderlich machen, z.B. wenn eine anorganische Base verwendet wird. Derartige Mischungen von Lösungsmitteln können homogen oder heterogen sein.

Es können Reaktionstemperaturen im Bereich von -10O⁰C bis +150⁰C angewendet werden, wobei Temperaturen im Bereich von 0 bis 100 C bevorzugt sind und insbesondere Raumtemperatur günstig ist. Der Ablauf der Reaktion kann überwacht werden, beispielsweise durch DünnschichtChromatographie oder UV-Spektroskopie. In Zusammenhang mit der letzteren stellt das Verschwinden eines Signals bei Amax 295 - 5 nm,charakteristisch für jJ-Vinyl-cephalosporine^ bis auf eine nicht bedeutsame Absorption in diesem Bereich einen wertvollen Hinweis auf das Portschreiten der Addition an die Vinylgruppe dar.

Die nucleophile Addition an die Vinylgruppe kann in bestimmten Fällen durch die Zugabe eines Elektrophilen als Aktivierungsagens beschleunigt werden. Geeignete Elektrophile umfassen

+ ++ Metalle und metallische Kationen, z.B. Ag oder Hg , in Form von Salzen, wie Perchloraten, Nitraten,-Trifluoracetaten und Tetrafluorboraten, in denen die Anionen eine geringe nucleophile Aktivität besitzen, Jedoch eine geeignete Löslichkeit in dem Reaktionsmedium hervorrufen. Es können auch Lewissäuren, beispielsweise Essigsäure, als Elektrophile verwendet werden.

Die in dem vorliegenden Verfahren verwendeten ^-Vinyl-cephalosporin-Ausgangsmaterialien können nach jeder geeigneten Methode, beispielsweise durch Umsetzen einer Cephalosporin-Verbindung, die

11 11

als 3-Substituenten die Gruppe -CH=P (R K,(in der R eine organische Gruppe ist) aufweisen, mit Formaldehyd, wie es in der britischen Patentschrift 1 ^42 241 beschrieben ist, hergestellt werden.

Eine carboxyl-blockierende Gruppe R in den obigen Formeln II und III ist geeigneterweise eine veresternde Gruppe, gebildet mit

Α0984Λ/1004

einem Alkohol (aliphatisch oder araliphatisch), Phenol, Silanol oder Stannanol," oder eine Anhydridgruppe, gebildet mit einer Säure, und ist geeigneterweise eine Gruppe, die in einer späteren Stufe der Reaktion leicht abgespalten werden kann. Ein vorteilhaftes Verfahren besteht darin, die carboxy1-blockierende Gruppe in der letzten Stufe einer Herstellungssequenz zu entfernen. Wird ein Alkohol, Phenol, Silanol oder Stannanol verwendet, um die Carboxylgruppe zu verestern, so enthält diese vorzugsweise nicht mehr als 20 Kohlenstoffatome.

Eine Anzahl geeigneter veresterndo?Gruppen, die sich von Alkoholen, Phenolen und Silanolen ableiten, zusammen mit Verfahren zur Einführung und anschließenden Entfernung derartiger Gruppen sind in der britischen Patentschrift 1 J>k2 241 beschrieben. Eine weitere sich von einem Alkohol ableitende verwendbare veresternde Gruppe ist Tetrahydrofur-2-yl. Geeignete Anhydridgruppen und Methoden für deren Einführung und Entfernung umfassen jene, die in der belgischen Patentschrift 784 982 zusammengefaßt sind.

Ist das Produkt der Formel III eine 7ß-Acylamido-Verbindung, die nicht die geiränschte Acy!gruppe aufweist, so kann die 7ß-Acylamido-Verbindung unter Erzielung der entsprechenden 7ß-Amino-Verbindung N-deacyliert werden, und die letztere mit einem geeigneten Acylierungsreagens acyliert werden.

Geeignete Methoden der N-Deacylierung von Cephalosporin-Derivatcn mit 7ß-Acylamidogruppen sind in den britischen Patentschriften 1 041 985, 1 II9 806, 1 227 014, 1 239 814, 1 244 I9I und 1 241 655 beschrieben. Ein anderes Verfahren der N-Deacylierung das verwendet werden kann, ist die saure Katalyse. So kann beispielsweise die N-Deformylierung einer 7ß-Formamidogruppe mit Hilfe einer Mineralsäure, wie es z.B. in der britischen Patentschrift 1 290 597 beschrieben ist, oder mit Hilfe einer Lewissäure, wie es beispielsweise in der britischen Patentschrift 265 beschrieben ist, bewirkt werden.

Die durch N-Deacylierung erhaltene 7ß-Amino-Verbindung kann in Form eines unlöslichen Salzes, z.B. eines Hydrochlorids oder eines

409844/1004

Hydrogen-p-toluol-sulfonats, abgetrennt oder durch Einstellen des pH (z.B. auf den isoelektrischen Punkt) ausgefällt werden und erforderlichenfalls kann der Niederschlag mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahiert werden. Die 7ß-Amino-Verbindung kann dann reacyliert werden. Die Reacylierung kann mit einem gewählten Acylierungsmittel durchgeführt werden. Eine Vielzahl von Acylierungsmitteln wurden in der Literatur für die Verwendung auf dem Cephalosporin-Gebiet beschrieben.

Enthält die 7ß-Acylamido-Verbindung eine Aininogruppe, so ist es notwendig, diese während der verschiedenen Reaktionsstufen zu schützen, geeigneterweise mit einer Schutzgruppe, die durch Hydrolyse ohne Beeinträchtigung des Restes des Moleküls, insbesondere des Lactams und der 7ß-Amido-Bindungen, entfernt werden kann. Geeignete amin-schützende Gruppen sind zusammen mit Verfahren für deren Einführung und anschließende Entfernung in der britischen Patentschrift 1 342 241 beschrieben. Die amin-schützende Gruppe und die die 4-Carboxy!gruppe blockierende Gruppe können geeigneterweise unter Verwendung des gleichen Reagens bzw. der gleichen Reagentien entfernt werden. Ein vorteilhaftes Verfahren besteht darin, beide Gruppen in der letzten Stufe der Herstellungssequenz zu entfernen.

Wie vorstehend angegeben, kann die Gruppe R in den Formeln II und III eine Acylamidogruppe sein und ist geeigneterweise eine derartige Gruppe, die 1-20 Kohlenstoffatome enthält. Im allgemeinen kann R innerhalb eines weiten Bereiches von Acylamidogruppen ausgewählt werden und geeigneterweise eine Acylamidogruppe eines Penicillins sein, das durch ein Fermentationsverfahren erhalten wird, z.B. Phenylacetarnido oder Phenoxy acetamido, da Verbindungen der Formel II von derartigen Penicillinen durch Ringle erweiterungstechniken abgeleitet werden können. Die Gruppe R kann auch die Formamidogruppe >sein. Diese Gruppe ist unter den Reaktionsbedingungen im wesentlichen stabil und kann leicht anschließend abgespalten werden, um die Einführung einer anderen Acy!gruppe zu ermöglichen.

409844/10(K

Die Acylamidogruppe muß ni'cht die in dem Endprodukt gewünschte Gruppe sein, aber dem kann durch anschließende Umwandlungen, wie vorstehend beschrieben, abgeholfen itferden. Es ist nicht notwendig, daß eine Acylamidogruppe R in einer Verbindung der Formel II gegenüber den Reaktionsbedingungen vollständig inert sein muß, da sie durch derartige anschließende Umwandlungen abgespalten werden kann.

Beispiele spezieller Acylgruppen, die in den Acylarnidogruppen R in den Ausgangsmaterialien und/oder Endprodukten vorliegen können, werden durch die beigefügte Liste, die nicht erschöpfend ist, beschrieben.

(i) R^UC Hp CO-, ^{worin rU Ar}3^?1 (carbocyclische oder heterocyclisches), Cycloalkyl, substituiertes Aryl, substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkadienyl oder eine nicht-aromatische oder mesoionische Gruppe ist und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt. Beispiele dieser Gruppe umfassen Phenylacetyl, substituiertes Pheny!acetyl, z.B. Pluorphenylacetyl, Nitropheny!acetyl, Äminopheny!acetyl, Acetoxypheny!acetyl, Methoxypheny!acetyl, Methylphenylacetyl oder Hydroxyphenylacetyl, N,N-bis-(2-Chloräthyl)-aminophenyl-propionyl, Thien-2- und -3-ylacetyl/ 4-Isoxazolyl und substituiertes 4-Isoxazolylacetylj Pyridy!acetyl, Tetrazolylacetyl, Cyclohexadienyl oder eine Sydnonacetylgruppe. Die substituierte 4-Isoxazolylgruppe kann eine jS-Aryl-S-methyl-isoxazol-4-ylgruppe sein, wobei die Arylgruppe beispielsweise Phenyl oder Halogenphenyl, z.B. Chlor- oder Bromphenyl, ist. Eine Acylgruppe dieses Typs ist J-o-Chlorphenyl^-methyl-isoxazol-^-ylacetyl.

(ii) ^'n^n+l^'⁰""* ^wor^-^{n n eine} ganze Zahl von 1 - 7 darstellt. Die Alkylgruppe kann gerad- oder verzvreigtkettig sein und gewünschtenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein oder beispielsweise durch eine Cyanogruppe, Carboxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Carboxycarbonylgruppe (-CO.COOH) substituiert sein. Beispiele derartiger Gruppen umfassen Cyanoacetyl, Hexanoyl, Heptanoyl,

409844/1004

- 15 Octanoyl und Butylthioacetyl.

(iii) ^c _n ^H2n-l^C0""·' ^{worin n eine} S^anze Zahl von 2-7 darstellt. Die Alkenylgruppe kann gerad- oder verzweigtkettig sein und gewünscht enf alls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein. Ein Beispiel einer derartigen Gruppe ist Allylthioacetyl.

R^V
(iv) -R¹¹OC-CO-, worin R^u die unter (i) angegebene Bedeutung be-R^w

sitzt und zusätzlich Benzyl bedeuten kann und R^v und R^w, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, Phenäthyl oder Niedrig-alkyl bedeuten. Beispiele der- ' artiger Gruppen umfassen Phenoxyacetyl, 2-Phenqxy-2-phenylacetyl, Phenoxypropionyl, 2-Phenoxybutyryl, Benzoyloxycarbonyl, 2-Phenoxypropionyl, 2-Phenoxybutyryl und Methylthiophenoxyacetyl.

R^V

(v) R¹¹S-C-CO-, worin R^u die unter (i) angegebene Bedeutung be-_Rw -

sitzt und zusätzlich Benzyl bedeuten kann und R^v und R^w die unter (iv) angegebenaiBedeutungen besitzen. Beispiele .der angegebenen Gruppen umfassen S-Phenylthioacetyl, S-Chlorphenylthioacetyl, S-Pluorphenylthioacetyl, Pyridylthioacetyl und S-Benzylthioacetyl.

(vi) R^UZ(CHg)_1nCO-, worin R^u die unter (i) angegebene Bedeutung besitzt und zusätzlich Benzyl bedeuten kann, Z ein Sauerstoffoder Schwefelatom darstellt und m eine ganze Zahl von 2-5 bedeutet. Ein Beispiel für eine derartige Gruppe ist S-Benzylthiopropiony1.

(vii) R^UCO-, worin R die unter (i) angegebene Bedeutung besitzt, Beispiele derartiger Gruppen umfassen Benzoyl, substituiertes Benzoyl (z.B. Aminobenzoyl), 4-Isoxazolyl- und substituiertes 4-ISGxazolylcarbonyl, Cyclopentancarbonyl, SydnonearbonyI,

409844/100^

Naphthoyl und substituiertes Naphthoyl (z.B. 2-A'thoxynaphthoyl)", Chinoxaliny!carbonyl und substituiertes Chinoxaliny!carbonyl (z.B. ^-Carboxy^-chinoxaliny !carbonyl). Andere mögliche Substituenten für Benzoyl umfassen Alkyl, Alkoxy, Phenyl, Carboxy, Alkylamido, Cyeloalkylamido, Allylamido, Pheny.l-(niedrig-)alkylamido, Morpholinocarbonyl, Pyrrolidinocarbonyl, Piperidinocarbonyl, Tetrahydropyridine, Purfurylamido oder N-Alkyl-N-anilino oder Derivate derselben, und derartige Substituenten können in der 2- oder 2- und 6-Stellung vorliegen. Beispiele derartig substituierter Benzoylgruppen sind 2,6-Dimethoxybenzoyl, 2-Methylamidobenzoyl und 2-Carboxybenzoyl. Bedeutet die Gruppe R^u eine substituierte 4-Isoxazoly!gruppe, so können die Substituenten die unter (i) angegebene Bedeutung haben. Beispiele derartiger 4-Isoxazoly!gruppen sind 3-Phenyl-5-methyl-isoxazol-4-yl-carbonyl, ^-o-Chlorphenyl-S-methyl-isoxazol-^-ylrcarbonyl und 3-(2,6-Dichlorphenyl) -5-methyl-isoxazol—ⁱJ—yl-carbony 1.

(viii) R^U-CH-CO-, worin R^u die unter (i) angegebene Bedeutung

besitzt und X Amino, substituiertes Amino (z.B. Acylamido oder eine Gruppe, die durch Umsetzung der cO-Aminoacylamidogruppe der 7-Seiten-Kette mit einem Aldehyd oder Keton, z.B. Aceton, Methyläthy!keton oder Äthylacetoacetat erhalten wird), Hydroxy, Carboxy, verestertes Carboxy, Triazolyl, Tetrazolyl, Cyano, Halogen, Acyloxy (z.B. Pormyloxy oder Niedrig-alkanoyloxy) oder veräthertes Hydroxy. Beispiele derartiger Acy!gruppen sind 2~Amino-2-phenylacetyl, 2-Hydroxy-2-phenylacetyl und 2-Carboxy-2-phenylacetyl und substituierte Derivate derselben, wie 2-t-Butoxycarbonylamino-2-phenylacetyl, 2-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino)-2-pheny!acetyl und 2-Dichloracetoxy-2-pheny!acetyl.

R^x
(ix) R^y-C-CO-, worin R^x, R^y und R^z, die gleich oder verschieden

i«

sein können, jevreils Niedrig-alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeuten oder R^x Wasserstoff bedeutet. Ein Beispiel für eine derartige Acy!gruppe ist Triphenylcarbonyl.

40984^/100^

(χ) R^U-NH-C-, worin R^u die unter (i) angegebene Bedeutung besitzt und zusätzlich Viasserstoff, Niedrig-alkyl oder halogensubstituiertes Niedrig-alkyl bedeuten kann und Y Sauerstoff oder Schwefel darstellt. Ein Beispiel für eine derartige Gruppe ist Cl(CHg)₂NIICO.

(xi) (CH₀V ' C-CO-, worin X die vorstehend unter

(viii) angegebene Bedeutung besitzt und η eine ganze Zähl von 1 bis 4 bedeutet. Bin Beispiel für eine derartige Acy!gruppe ist 1-Aminocyc1ohexancarbony1.

(xii) Aminoacyl, z.B. R^WCH(NH₂).(CHg)_nCO-, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 10 bedeutet oder NH₂. C_nH_2nAr(CH₂)_mC0, worin m 0 oder eine ganze Zahl von 1 - 10 bedeutet und η 0, 1 oder 2 darstellt, R^w ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aralkyl- oder Carboxygruppe bedeutet oder eine Gruppe, wie vorstehend unter R^u definiert und Ar eine Arylengruppe ist, z.B. p-Phenylen oder 1,4-Naphthylen. Beispiele derartiger Gruppen sind in der britischen Patentschrift 1 054 8o6 beschrieben. Eine Gruppe dieses Typs ' ist die p-Aminophenylacetylgruppe. Andere Acylgruppen dieses Typs umfassen jene, z.B. δ-Aminoadipoyl, die sich' von natürlich vorkommenden Aminosäuren ableiten und deren Derivate, z.B. N-Benzoyl- S -aminoadipoyl.

(xiii) Substituierte Glyoxylylgruppen der Formel R^.CO.CO-, worin R^y eine aliphatische, aräliphatische oder aromatische Gruppe, z.B. eine Thienylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine mono-, di- oder tri-substituierte Phenylgruppe bedeutet, wobei die Substituenten beispielsweise ein oder mehrere Halogenatome (P, Cl, Br oder J), Methoxygruppen, Methylgruppen oder Aminogruppen oder ein kondensierter Benzolring sind. Von dieser Gruppe umfaßt sind auch die οι. -Car bony !derivate der vorstehend substituierten Glyoxylylgruppen, z.B. die c£-Hydroxy-imino-,<J£-Alkoxyimino-, oC -Aryloxyimino- und o(r^Acy^loxy^imino-^:Der:i-^v'^ate* insbesondere

409844/1004

diejenigen, die eine syn-Konfiguration, wie beispielsweise in den syn-2-Hydroxyimino-2-(thien~2-yl)-acetyl- und 2-Phenoxyimino-2-=-phenylacetylgruppen_; besitzen.

(xiv) Formyl.

(xv) Hydrocarbyloxycarbonyl und substituierte Hydrocarbyloxygruppen (worin die 7-Arainogruppe einen Teil eines Urethans bildet), insbesondere Niedrig-Alkoxycarbony!gruppen (wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl und am meisten bevorzugt t-Butoxycarbonyl-'gruppen)/ Halogen-niedrig-alkoxycarbony!gruppen, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, Aralkoxycarbony!gruppen, wie Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl und 4-Nitrobenzyloxycarbony!gruppen. Es sind auch Gycloalkoxycarbonylgruppen vorteilhaft, insbesondere die Adamantyloxycarbonylgruppen.

(xvi) Halogenformyl, z.B. Chlorformyl.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind neu und stellen einen weiteren Gegenstand der Erfindung dar. Verbindungen, in

1 2

denen R eine Acylamidogruppe und R ein Wasserstoffatom bedeuten, und deren nicht-toxische Derivate besitzen eine antibiotische Wirkung, die sie in der Human- und Veterinärmedizin verwendbar machen. Wie vorstehend angegeben, besitzen die Verbindungen der Formel III den Vorteil, gegenüber desaktivierenden.Fragmentierungsund Cyclisierungsreaktionen relativ immun zu sein.

Eine besonders verwendbare Klasse der Verbindungen, die in den Bereich der Formel III fallen, umfassen antibiotisch wirksame Verbindungen der allgemeinen Formel

R¹^CHCONH

CH₂CH₂-S-^ _NJJ (XIII)

0OH

409844/1004

12
worin R eine aromatische Gruppe [z.B. Phenyl oder phenyl-sub-. stituiert mit Halogen (z.B. Chlor oder Brom), Hydroxy, Niedrigalkyl, Nitro, Amino, Niedrig-alkanoyl, Niedrig-alkoxy oder Niedrigalkylthio] oder eine heterocyclische Gruppe, insbesondere eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die zumindest ein Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel (z.B. Thien-2-yl oder Thien-3-yl), bedeutet und B Amino, einsubstituiertes Amino (z.B. Acylamido), Hydroxyl oder substituiertes Hydroxyl (z.B. Acyloxy) bedeutet, und deren nicht-toxische Derivate, z.B. basische Salze (soweit geeignet), Säureadditionssalze (soweit geeignet) und Verbindungen, die durch Umsetzen einer Verbindung der Formel XIII, in der B eine Aminogruppe bedeutet, mit. einem Aldehyd oder Keton, z.B. Aceton oder Methyläthylketon, erhalten werden. Derartige Verbindungen weisen eine bedeutsame Aktivität gegenüber einer Vielzahl gram-positiver und gram-negativer Organismen auf und besitzen gute orale Absorptionseigenschaften .

Im folgenden werden Beispiele neuer Verbindungen gegeben, die erfindungsgemäß hergestellt werden können.

(6R,7R)-3-[2-(Pyrid-2-ylthio)-äthyl]-7-(thien-2-yl-acetamido)-ceph-3>-em-4-carbonsäure und deren Diphenylmethylester;

(6R,7R)-5-(2-Methoxycarbonylmethylthioäthyl)-7-(thien-2-ylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure und deren Diphenylmethylester;

Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-(thien-2-ylacetamido)-3-(2-p-tolythioäthy 1) -ceph-jJ-em-^-carboxylat;

(6r,7R)-5-(2-Benzoylthioäthyl)-7-(thien-2-y!acetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure und deren Diphenylmethylester;

(6R,7R)-5-(2-Acetylthioäthyl)-7-(thien-2-ylacetamido)-ceph-2-em-4-carbonsäure und deren Diphenylmethylester;

(6R,7R')-5-(S-Butyrylthioäthyl)-7-(thien-2-ylacetamido)-ceph-3-em-

4-carbonsäure und deren Diphenylmethylester;

(6R,7R)-3-[2-Thien-2-oylthio)-äthyl]-7-(th±en-2-ylacetamido)-ceph-j5-em-4-carbonsäure und deren Diphenylmethylester;

(6R,7R)-N,N-Dimethyl-S->2-[4-diphenylmethoxycarbonyl-7-(tliien-2-y!acetamido)-ceph-^-em-^-yl]-äthyl\-dithiocarbamat;

-7-(Thien-2-ylacetamido) -5-(2-p-to3ylsulf onyläthy.l) -ceph-3-em-4-carbonsäure und deren Diphenylmethylester;

Diphenylmethyl-(6R,7R)-3-[2-(4-methylpyriinidin-2-ylthio)-äthyl]-7-(thien-2-ylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylatj

(6r,7R)-3-(2-Methylthioäthyl)-7-(thien-2-y!acetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure und deren Diphenylmethylesterj

(6r,7R)-3-(2-n~Propylthioäthyl)-7-(thien-2-y!acetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure und deren Diphenylmethylester;

Diphenylmethyl-(6R_J7R_i2¹R)-7-(2^I-t-butoxycarbonylamino-2'-phenylacetamido)-3-[2-(pyrid-2-ylthio)-äthyl]-ceph-3-em-4-carboxylat;

(6R,7R,2^lR)-7-(2'-Amino-2^l-phenylacetamido)-3-[2-(pyrid-2-ylthio)· äthyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure und deren Di-trifluoressigsäuresalz;

Diphenylmethyi-(6R_J7R_i2^f )-7-(2^f -t-butoxycarbonylamino^' -phenylacetamido)-3-(2-methoxycarbonylmethylthioäthyl)-ceph-3-era-4- carboxylat;

(OR,7R,2¹R)-7-2'-Amino-(2'-pheny !acetamido)-3-(2-methoxy carbony 1-methylthioäthyl)-ceph-^-em-²!—carbonsäure und deren Trifluoressigsäuresalz;

Diphenylmethyl-(6R,7R,2^!R)-3-(2-benzoylthioäthyl)-7-(2)-t-butoxycarbonylamino-2¹-phenylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat;

(6r,7R,2¹R)-7-(2'-AmInO^'-phenylaeetamido)-3-(2-benzoylthioäthylJ-ceph-^-em-^-carbonsäure und deren Trifluoressigsäuresalz;

Diphenylmethyl-(6R,7R_J2'R)-3-(2-acetylthioäthyl)-7-(2¹-t-butoxycarbonylamino-2^!-phenylacetamido)-ceph^-em-ty-carboxylat;

(6R,7R,2¹R)-3-(2-Acetylthioäthyl)-7-(2^l-amino-2^t-phenylacetamido)· ceph~3-em-4-carbonsäure.und deren Trifluoressigsäuresalz;

Diphenylmethyl-(6R_i7R_J2'R)-7-(2^f-t-butoxycarbonylamino-2¹-phenylacetamido) -3- [2- (pyrid-3-ylcarbonylthio)-äthyl]-ceph-3'-em-4-carboxylat;

Di-trifluoressigsäuresalz der (6R,7R,2'R)-7-(2^l-Amino-2^l-phenylacetamido) -3-[2-(pyrid-3-ylcarbonylthio)-äthyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure;

Diphenylmethyl-(6R_i7R,2^fR)-7-(2^l-t-butoxycarbonylamino-2^l-phenylacetamido)-3-[2-(pyrimid-2-ylthio)-äthyl]-ceph-3-em-4-carboxylat;

Diphenylmethyl-C6R,7Ri2'R)-7-(2'-t-butoxycarbonylamino-2'-phenylacetamido )-3-(2-p-nitrophenylthioäthyl)-ceph-3-em-ⁱl—carboxylat;

,2'R)-7-(2'-Amino-2'-phenylacetamido)-3-(2-p-nitropheny1-thioäthylJ-ceph-^-em-^-carbonsäure und deren Trifluoressigsäuresalz;

Diphenylmethyl-(6R,7R,2'R)-7-(2'-t-butoxycarbonylamino-2'-phenyl acetamido) -3-(2-diphenylmethoxycarbonylmethylthioäthyl)-ceph-3-em-4-carboxylat;

Trifluoressigsäuresalz der (6r,7R,2¹R)-7-(2'-AmInO^¹-phenyl- acetamido)-3-(2-carboxymethylthioäthy1)-ceph^-em-^—carbonsäure;

Diphenylmethy1-(6R,7R,2'R)-7-(2'-t-but oxycarbonylamino-2'-phenyl acetamido ) -3- [ 2—(then -2-oy lthio) -äthy 1 ] -ceph-3-em-4-carboxylat;

409844/1004

(6R,7R,2^fR)-7-(2'-Amino-2¹-pheny lacetamido)-;5-[2-(then-2-oylthio)-äthyl]-ceph-3-em-4-carbonsäurei

(6R,7R,2^fR)-S->2-[7-(2^f-t-Butoxycarbonylamino^'-pheny !acetamido) 4-diphenylmethoxycarbonylceph-3-em-j>-yl]-äthyl<-Ν,Ν-dimethyldithiocarbamat j

acetamido)-^-(2-äthoxythiocarbonylthioäthyl)-ceph-3-em-4-carboxylat;

(6R,7R_i2^fR)-7-(2^l-Amino-2¹-phenylacetamido)-^-(2-äthoxythiocarbonyIthioäthyl)-ceph-^-em-^-carbonsäure j

Diphenylmethyl-(6R,7R,2'R)-7-(2^f-t-butoxycarbonylarnino-2^t-phenylacetamido) -5-[2-(ⁱ!--methylpyrimidin-2-ylthio) -äthyl] -ceph-3-em-4-carboxylat;

(6r,7R,2^fR)-7-(2^f-Amino-2'-pheny!acetamido)-5-[2-(4-methylpyrimidin-2-ylthio)-äthyl]-ceph-5-em-4-carbonsäure und deren Ditrifluoressigsäuresalz;

Diphenylmethy1-(6r,7R,2'R)-7-(2'-t-but oxycarbonylamino-2'-pheny1-acetamido)-^-(2-methyIthioäthyl)-ceph-^-em-4-carboxylat;

,7ΙΙ,2^)-7-(2^! -Amino-2¹ -pheny!acetamido)-5-(2-methyIthioäthyl)-ceph-^-em^-carbonsäure und deren Trifluoressigsäuresalz;

Dipheny!methyl-(OR,7R)-7-iOrmamido-3-[2-(pyrid-2-ylthio)-äthyl]-ceph-^-em-4-carboxylat j

Dipheny lme thy 1-(6r,7R) -7-formamido-;5-( 2-methoxy carbony lraethylthioäthy1)-ceph-^-em-4-carboxylat;

Diphenylmethyl-(6R_i7R)-7-formamido-^-(2-acetyIthioäthyl)-ceph-3-em-4-carboxylat;

Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-phenoxyacetamido-3-[2-(pyrld-2-ylthio)-

409844/10G4

äthyl]-ceph-3-em-4-carboxylati

Diphenylraethyl-(6R,7R,2^!R)-7-t2'-(2_i2_i2-trichloräthoxycarbonylamino)-2'-phenylacetamido]-3-[2-(pyrid-2-y ItMo)-äthyl ]-ceph-j5-em-4-carboxylat;

Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-amino-^-[2-(pyrid-2-ylthio)-äthyl]-ceph-3>-em-4-carboxy lat und deren Hydrochlorid und Dihydrochlorid;

( 6r,7R-)-7-[2-Hy droxyimino-2-(thien~2-yl)-acetamido]-^-[2-(pyrid-2-ylthio)-äthyl]-ceph-5-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und deren DiphenyImethylest er;

(6R,7R)-7-(2-Phenoxyimino-2-phenylacetamido)-3-[2-(pyrid-2-ylthio)-äthyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und deren Hydrochlorid und Diphenylmethylesterj

DiphenyImethy1-(6R,7R,2¹R)-7-(2'-dichloracetoxy-2'-pheny!acetamido) -3-[2-(pyrid-2-ylthio)-äthyl]-ceph-3~em-4-carboxylatj und

(6r,7R,2'R)-7-(2'-Hydroxy-2'-phenylacetamido)-3-[2-(pyrid-2-ylthio) -äthyl] -ceph-j5-em~4-carbonsäure. -

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Centigrad angegeben, und wenn nicht anderweitig angegeben, wurden die folgenden experimentellen Verfahrensweisen angewandt.

Die Schmelzpunkte wurden in Kapillaren bestimmt und sind nicht korrigiert. Die Ultraviolett-Spektren wurden in Äthanol gemessen und die optischen Drehungen in Chloroform. Die Ultraviolett-Extinktionskoeffizienten und Ausbeuten sind für die Produkt-Solvatation korrigiert. Die Peststoffe wurden im Vakuum bei 20 bis 25° getrocknet. Es wurden vor.beschichtete Merck GFpcii-Platten für die DünnschichtChromatographie verwendet, und die Komponenten wurden unter 254 nm Ultraviolettlicht und" anschliessend durch Einwirken von Joddampf aufgedeckt. Die Säulen-

4G9844/10CU

Chromatographie wurde" auf Merck-Kieselgel (0,05 - 0,2 mm) und die präparative DünnschichtChromatographie auf 20 χ 20 cm Platten,

mit
die/Merck-Kieselgel GFn^k . 355 überzogen waren, durchgeführt.

Die Rf-Werte (System B) wurden auf Whatman No. 1 Papier, gepuffert auf pH 6,bestimmt und bei 20 bis 25° nach unten mit einer oberen Phase von n-Butanol : Äthanol : Wasser = 4 : 1 : 5 im Gleichgewicht mit der Bodenphase entwickelt. Die Rf-Werte (System C) wurden auf Whatman No. 1 Papier, gepuffert auf pH 5* bestimmt und "abwärts bei 37⁰C mit einer oberen Phase von Äthylacetat : n-Butanol : 0,1 M-Natriumacetat = 8 : 1 : 8 im Gleichgewicht mit einer niedrigeren Phase entwickelt. 7-(Thien-2-ylacetamido)~ cephalosporansäure (TACA) wurde als Bezugssubstanz verwendet.

Die Infrarot- und MMR-Spektren wurden in Bromoform bzw. Deuterochloroform gemessen. Die NMR-Spektren wurden bei 60 MHz oder 100 MHz gemessen. In allen Fällen stimmten die Spektren mit den zugeordneten Strukturen überein.

Alle Experimente wurden bei 20 bis 25° durchgeführt, wenn es nicht anderweitig angegeben ist. Das Verhältnis der Komponenten in den gemischten Lösungsmittelsystemen wird durch das Volumen angegeben .

Beispiel 1

a) Diphenylmethyl-(6R,7R)-3-(2-[pyrid-2-ylthio]-äthyl)-7-(thien-2-y !acetamido )~ceph.-^-em-4 -carboxy lat

Triäthylamin (400 mg, 4,0 mMol) wurden zu Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-(thien-2-ylacetamido)-3-vinyl-ceph-^-em-4-carboxylat (2,07 g, 4,0 mMol) und 2-Mercapto-pyridin (890 mg, 8,0 mMol) in Dichlormethan (15 ml) zugegeben. Die Lösung wurde bei 20⁰C während Stunden gerührt und dann zu einem Öl eingedampft, das auf Kieselgel (100 g) chormatographiert wurde. Es wurde mit Benzol, das 10 fo Äthylacetat enthielt, die Titelverbindung eluiert, die in Form

40984AMO(U

eines Schaumes isoliert wurde (1,474 g, 59 $) 5 Schmelzpunkt 64 bis 70° (Zers.); l^^ - 7*4° (c 1,01); Amax. 242 nm (£22 400) und 282 nm ( £ 11100).

b) (6R,7R)-3-(2-[Pyrid-2-ylthio3-äthyl)-7-(thien-2-y!acetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure

Diphenylmethyl-(6R,7R)-3-(2-[pyrid-2-ylthio]-äthyl)-7-(thien-2-ylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat (1,205 g* 1*92 mMol) in Anisol (1 ml) vmrden mit Trifluoressigsäure (5 ml) 5 Minuten geschüttelt. Die flüchtigen Materialien wurden dann im Vakuum bei 4o° entfernt. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat (10 ml) aufgeschlämmt und die Aufschlämmung erneut eingedampft. Der Rückstand, in. Chloroform (30 ml), wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (3 x 25 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde dann getrocknet, auf ca. 3 ml konzentriert und in kräftig gerührten Petroläther (50 ml) einlaufen gelassen. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Petroläther gewaschen und unter Erzielung der gewünschten Säure getrocknet (145 mg* 16 <fo).

Die vereinten Bicarbonat-Extrakte wurden über Chloroform (25 ml) durch tropfenweise Zugabe von konzentrierter Salzsäure unter " Rühren auf pH 2 angesäuert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit weiterem Chloroform (3 x 25 ml) extrahiert. Die vereinten Chloroform-Extrakte wurden getrocknet und unter Erzielung weiteren Produktes in Form eines Schaumes eingedampft. Die zwei Produktproben vmrden unter Erzielung der gewünschten Säure in Form eines Schaumes vereint;(546 mg, 62 %). Schmelzpunkt 84 bis 9I⁰ (Zers.); [oC]^⁷ + 16° (c 1,0); Xmax. 244 nm ( t ΠβΟΟ); Ainfl. 275 nm ( £ 83ΟΟ);

Rf 0,56 (System B), 0,38 (System C), wenn TACA einen Rf-Wert-von 0,41 bzw. 0,38 aufwies.

409844/100Λ

Beispiel 2

a) Diphenylmethyl-( 6Rj7R) -3-(2^! '-[methoxycarbonylmethylthio]-äthyl) -7-(thien-2-ylacetamido) -ceph-3?-em-4 -carboxy lat;

Das Verfahren von Beispiel l(a) wurde wiederholt mit Ausnahme, daß Methyl-thioglykolat anstelle von 2-Mercaptopyridin verwendet wurde. Die Titelverbindung wurde in Form eines Schaumes (65 %) erhalten; Schmelzpunkt 50 bis 66° (Zers.)i [⁰⁶^]P ⁺ 1,9° (c 1,06); Λ/infl. 235 nm (fc 14700), 267 nm (£ 5900) und 318 nm ( I 1400).

b) (6R_J7R)-3-(2-[Methoxycarbonylmethylthio]-äthyl)-7-(thien-2-y !acetamido )-ceph-3>-era-·4-carbonsäure

Diphenylmethyl-(6R,7R)-3-(2-[methoxycarbonylmethylthio]-äthyl)-7-(thien-2-y!acetamido)-ceph-J-em^-carboxylat (7β5 mg, 1,23 niMol) in Anisol (0,5 ml) wurden mit Trifluoressigsäure (2,0 ml) während 4 Minuten geschüttelt. Die Lösungsmittel wurden bei 40° im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Äthylacetat (20 ml) und Wasser (5 ml) verteilt. Es wurde unter Rühren gesättigte wässrige Hatronbicafbonatlösung zugefügt, bis der pH der wässrigen Schicht 8,0 erreichte. Die organische Schicht wurde mit weiterem wässrigen Bicarbonat (2 χ 25 ml) extrahiert und die vereinten Extrakte, mit Äthylacetat (20 ml), mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Die wässrige Schicht wurde mit weiterem Äthylacetat (2 χ 20 ml) extrahiert und die vereinten Extrakte getrocknet, konzentriert und in gerührten Petroläther (100 ml) unter Erzielung der gewünschten Säure in Form eines weißlichen Pulvers (405 mg, 72 ^) einlaufen gelassen; Schmelzpunkt 64 bis 78° (Zers.); [06 ]^° + 38⁰ (c 0,98),· λ max. (pH 6 Phosphat-Puffer) 235 nm (I I2900) und 330 nm (t 3700); Ainfl. 260 nm (i 7OOO); Rf 0,29 (System B) und 0,49 .(System C), wenn TACA einen Rf-Wert von 0,19 bzw. 0,17 aufwies.

409844/1004

Beispiel 3

Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-(thien-2-y!acetamido)-3~(2-[p-tolyI-thio]-äthyl)-Geph-3 _i -em-4--carboxylat

Das Verfahren von Beispiel l(a) wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß p-Thiokresol anstelle von 2-Mercaptopyridin verwendet wurde. Die gewünschte Verbindung wurde in Form von Kristallen (27 %) aus Di chlorine than : Äther erhalten; Schmelzpunkt 145 bis 147° (Zers.)i [ ⁰^ Ip⁷ - 9,9° (c 1,00); TLinfl. 240 nm (t 17400) und 272 nm (t 9500).

Beispiel 4

a) Dlphenylmethyl-(6R,7R)-3-(2-benzoylthioäthyl)-7-(thien-2-ylacetamido)-ceph-^-em-4-carboxylat

Das Verfahren von Beispiel l(a) wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß Thiobenzoesäure anstelle von 2-Mercaptopyridin ver- ■ wendet wurde. Die gewünschte Verbindung wurde in Form eines Schaumes (58 ^) erhalten; Schmelzpunkt "72 bis 80° (Zers.)i [<x,]p⁵ - 21° (c 0,97); Λ max. 236 nm (£23400) und 268 nm (t 15100).

b) (6r,7R)-3-(2~Benzoylthioäthyl)-7-(thien-2-y!acetamido)-ceph^-em-4-carbonsäure

In dem vorstehenden Produkt von (a) wurde die den Ester bildende Gruppe unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel l(b) unter Erzielung der gewünschten Verbindung in Form eines Schaumes (93 %) abgespalten; Schmelzpunkt 132 bis 14o° (Zers.)j [<λ,]27 + 8,6° (c 0,97); Λ max. 237 nm (t 22900) und 2β9 nm Cc 14600); Rf 0,56 (System B), 0,97 (System C), wenn TACA einen Rf-Wert von 0,41 bzw. 0,38 aufwies.

409844/100Λ

Beispiel $

a) niphenyImG^yI-(OR₁TR)-3-(2-acetylthioäthyl)-7-(thien-2-yl- _acetamido)-cei:h-3-em-4-carboxylat

Das Verfahren von Beispiel l(a) wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß Thioessigsäure anstelle von 2-Mercaptopyridin verwendet wurde. Die gewünschte Verbindung wurde in Form eines Scha.umes (44 $) erhalten; Schmelzpunkt 68 bis 84° (Zers.)j [oL ]^² + 39° (c 0,99); Jiinfl. 235 nm (I I69OO) und 262 nm (i 82OO) .

b) .(6R,7R)-3-(Acetylthioäthyl)-7-(fchien-2-ylacetamido)-ceph- ;5-em-4 -c arbons äure

Die Abspaltung der esterbildenden Gruppe des Produktes von (a) unter Verwendung der in Beispiel 2(b) beschriebenen Methode ergab die gewünschte Verbindung in Form eines Schaumes (93 %) aus Äthylacetat; Schmelzpunkt 75 bis 91° (Zers.)j [«* ΐψ + 38° (c 1,03); λ max. (pH 6 Phosphatpuffer) 233 nm (£, I83OO); Ainfl. 260 nm (t 7700); Rf 0,57 (System B), 0,69 (System C), wenn TACA einen Rf-Wert von 0,45 bzitf. 0,21 aufxfies.

Beispiel 6

a) Diphenylmethyl-(6R,7R)-3-(2-n-butyrylthioäthyl)-7-(thien-2-ylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat

Das Verfahren von Beispiel l(a) wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß Thiobuttersäure anstelle von 2-Mercaptopyridin verwendet wurde. Die gex\rünschte Verbindung wurde in Form eines Schaumes (53 fo) erhalten; Schmelzpunkt 53 bis 59° (Zers.); [<t]p⁸ - 6,9° (c 0,86); Xinfl. 235 nm (£ 17700) und 260 nm (t 86ΟΟ).

b) (6R,7R)-3-(2-Butyrylthioätnyl)-7-(thien-2-ylacetamido)-ceph-^-em-4-carbonsäure

In dem obigen Produkt von (a) wurde die den Ester bildende Gruppe unter Verwendung der Methode von Beispiel l(b) unter Erzielung

der gewünschten Verbindung in Form eines Schaumes (94 fo) entfernt; Schmelzpunkt 59 bis 67° (Zers.); t⁰⁰^^{0 + 5}°° ^^{0 lj02}' DMSO); λ max. (pH β Phosphatpuffer) 235 nm (fc 15500); Alnfl. 2βθ nm (I 8100); Rf 0,55 (System B), 0,94 (System C), wenn TACA einen Rf-Wert von 0,4-0 bzw. Ο,4θ aufwies.

Beispiel 7

a) Diphenylmethyl-(6R_J7R)-3-(2~[then-2-oylthio]-äthyl)--7·· (thien-2~ylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat

Es wurden Eisessig (360 mg, 6,0 mMol) und Triäthylamin (400 mg, 4,0 mMol) nacheinander zu einer Suspension des Natriumsalz-hemihydrats der Thiophen-2-thiocarbonsäure (1,00 g, 6,0 mMol) in Dichlormethan (25 ml), die Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-(thien-2-ylaeetamido)~3-vinylceph-3-em-4-carboxylat (2,070 g, 4,0 mMol) enthält, zugegeben. Die Mischung wurde bei 20° während 20 Stunden gerührt, dann mit 2n-Salzsäure (10 ml) gewaschen, mit wässriger Natriumbicarbonatlösung (10 ml) und Wasser (10 ml) gesättigt. Die organische Schicht wurde getrocknet und zu einem Öl konzentriert, das auf Kieselgel (110 g) chromatographiert wurde. Es wurde mit Benzol, das 0 - 15 % Äthylacetat enthielt, der gewünschte Ester eluiert und in Form eines Schaumes isoliert (1,050 g, 40 #); Schmelzpunkt 72 bis 78° (Zers.); [⁰^² - 25° (c 1,01); Xmax. 243 nm (£ 17000) und 290 nm (£ I56OO).

b) (6r,7R)-3-(2-Then-2-oylthio]-äthyl)-7-(thien-2-y!acetamido)-ceph-^-em-4-carbonsäure

In dem vorstehenden Produkt von (a) wurde unter Verwendung der Methode von Beispiel l(b) die den Ester bildende Gruppe unter Erzielung der gewünschten Verbindung durch Ausfällen mit Äthylacetat -Petroläther in Form eines weißlichen Pulvers (88 $) entfernt; Schmelzpunkt 92 bis 97° (Zers.); [oC]^¹ + 94° (c 1,10); Jtmax. 243 nm (t I86OO) und 288 nm (t I52OO); Rf 0,72 (System B), 0,91 (System C), wenn TACA einen Rf-Wert von 0,53 bzw. 0,31 aufwies.

Α0984Λ/100Α

- 50 -

Beispiel 8

(6R_J7R)-M"_JN-Dimethyl-S-[2-(4-diphenylmethoxycarbonyl-7-[thien-2 ylaeetamidoj-ceph-3-em-3-yl)-äthyl]-dithiocarbamat

Das. Verfahren des Beispiels 7(a) wurde wiederholt unter Verwendung des Natriumsalzes der Dimethyldithiocarbaminsäure anstelle des Thiophen-2-thiocarboxylatsalzes. Die Titelyerbindung wurde als Schaum erhalten (64 fo); Schmelzpunkt 85 - 92° (Zers.); L^-lf⁷ + 8,2° (c 0,98); ;\max. 242 nm (t 18400) und 274 nm ΐββοο).

Beispiel 9

a) Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-(thien-2-y!acetamido)-3-(2-[p-toly 1-sulfonylj-äthyl)-ceph-5-em-4-carboxylat

Das Verfahren des Beispiels 7(a) wurde wiederholt unter Yem-iendung von Natrium-p-toluolsulfinat anstelle des Thiophen-2-carboxylatsalze.s. Die Titelverbindung vmrde als-Schaum erhalten (59 %); Schmelzpunkt 8p bis 95° (Zers.)i [oC]^⁸ + 1,4° (c 0,7); Ainfl. 241 nm (i I27OO); χ max. 271 nm (t 7000).

b) (6R37R)"7-(Thien-2~ylacetamido)-3-(2-[p-tolylsulfonyl]~äthyl)-ceph-5-em-4~carbonsäure

Durch Entesterifizierung des unter (a) erhaltenen Produktes nach der Methode des Beispiels 2(b) erhielt man die Titelverbindung als Schaum (78 ^); Schmelzpunkt 76 bis 101° (Zers.); [°^3ß + 90° (c 0,9, DMSO); Amax. (pH 6 Phosphatpuffer) 227 nm (t 22400); Ainfl. 260 nm (18900) und 270 nm ( L 7200); Rf 0,65 (System B), 0,82 (System C), wenn TACA Rf-Werte von 0,50 bzw. 0,39 aufwies.

Beispiel 10

Diphenylmethyl-(6R,7R)-3-(2-[4-methylpyrimidin-2-ylthio]-äthyl)-7-(thien-2-y!acetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat

409844/1004

Triäthylamin (150 mg, 1,5 mMol) wurde zu einer Suspension von S-Mercapto^-methylpyrimidin-hydrochlorid (165 mg, 1,0 mMol) in Dichlormethan (10 ml), das Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-(thien 2-ylacetamido)-3-vinylceph-3-em-4-carboxylat (2βθ mg, 0,5 mMol) enthielt, gegeben. Die Suspension wurde gerührt und wurde rasch klar, dann bildete sich ein weißer Niederschlag. Die Mischung wurde 48 Stunden bei 25°C gerührt. Die Suspension wurde dann zu einer Aufschlämmung eingeengt, welche an Kieselgel chromatographiert wurde. Durch Elution mit Dichlormethan, das 3 % Aceton enthielt, ergab sich der Titelester als Schaum (81 mg, 25 %), Schmelzpunkt 86 - 99° (Zers.); [°C3p¹ - 37° (c 0,9²O; Λ max. 246 nm (i 2I500); Ainfl. 270 nm (fc, II800).

Beispiel 11

a) Diphenylmethyl-(6R,7R)-3-(2-methylthioäthyl)-7-(thien-2-ylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat

Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-(thien-2-y!acetamido)-3~vinyl-ceph-3-em-4-carboxylat (5,10 g, 6,0 mMol) mit Triäthylamin (600 mg, 6,0 mMol) in trockenem Dichloräthan (20 ml) wurde auf -50⁰C in eine 50 ml-Carius-Rohr gekühlt. Methan-thiol (etwa 1,5 ml, 1*3 g, JO mMol) wurde in dem Rohr kondensiert, das dann verschlossen wurde. Der Inhalt wurde 48 Stunden bei 25°C gerührt, dann wurde das Rohr abgekühlt und geöffnet und das überschüssige Methan-thiol durch eine Waschflasche, die angesäuertes wässriges Kaliumpermanganat enthielt, abgesaugt. Die verbleibenden flüchtigen Materialien wurden bei vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand an Kieselgel (120 g) chromatographiert. Die Säule wurde mit Benzol, das 5 bis 15 % A'thy lace tat enthielt, eluiert und ergab den Titelester als Schaum (500 mg, I5 /0» Schmelzpunkt 142 bis 148⁰C (Zers.); [ex_ ]^² . ₂,5° (c 0,97); Ainfl. 235 nm (t I37OO), 267 nm (e6200); Λ max. 326 nm (ί 2900).

b) (6R_J7R)-3-(2-Methylthioäthyl)-7-(thien-2-ylacetamido)-ceph-3 -erri74 -car bon s äur e

Durch Entesterifizierung des Produktes gemäß (a) nach

409844/100A

der' Methode des Beispiels 2(b) erhielt man die Tite!verbindung durch' Ausfällung aus Äthylacetat/Petroläther als weißliches Pulver (78 #); Schmelzpunkt 6o bis 68°C (Zers.)i [⁰⁰IjP ⁺ 52° (c 1,01); Λ max. (pH β.-Phosphatpuffer) 235 nm (t 12900), 334 nm (tllOO); Ainfl. 2βθ nm (i8000); Rf 0,61 (System B), 0,74 (System C), wenn TACA die Rf-Werte 0,53 bzw. 0,31 hatte.

Beispiel 12

a) Diphenylmethyl-(6R_J7R)-3-(2-n-propylthioäthyl)-7-(thien-2~:/l·- acetamido)-ceph-^-em-4-carboxylat

Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-(thien-2-y!acetamido)-3-vinylceph-3-em-4-carboxylat (2,08 g, 4,0 mMol) in Dichlormethan (10 ml wurde nacheinander mit n-Propanthiol (0,57 ml, 480 mg, 6,0 mMol) und Triäthylamin (400 mg, 4,0 mMol) behandelt. Die Lösung wurde 24 Stunden lang bei 25°C gerührt, dann wurde noch mehr Vinylester (1,04 g, 2,0 mMol) und Propanthiol (240 mg, 3,0 mMol) zugesetzt und das Rühren während 24 Stunden fortgesetzt. Die flüchtigen Materialien wurden verdampft und der Rückstand an Kieselgel (100 g) chromatographiert. Durch Elution mit 10 % Äthylacetat in Benzol erhielt man den Titelester als Schaum (910 mg, 25>Q; Schmelzpunkt 76 bis 83⁰C (Zers.)j [oL]²¹ - 5,5° (c 0,98)j Ainfl, 235 nm (t 36OO) und 268 nm (l 6400); Xmax. 317 nm (t3600).

b) (6h,7R)-3-(2-n-Propylthioäthyl)-7-(thien-2-y!acetamido)-c eph-3-em-4-c arbons aure

Durch Entesterifizierung des Produktes gemäß (a) oben nach der Methode des Beispiels 2(b) erhielt man die Titelverbindung als Schaum (81 fo); Schmelzpuakt 78 bis 97°C (Zers.); [(X-]^² + 34° (c 1,02); ;tmax. 236 nm (I I29OO), 270 nm (t 6300) und 327 nm (£2000); Rf 0,69 (System B), 0,91 (System C), wenn.TACA die Rf-Werte 0,45 bzw. 0,21 hatte.

409844/1004

Beispiel 13

a) Dipheny!methyl·-(6RjTR^¹R)-7-(2'-t-butoxycarbonylamino-

2*-pheny!acetamido)-3-(2-[pyrid-2-ylthio]-äthyl)-eeph-3-em-4-, carboxylat

Triäthylamin (1,05 g, 1,44 ml, 10,. 4 mMol) in Dichlormethan (10 ml) wurde tropfenweise während fünf Minuten unter Rühren zu einer Lösung von 2-Mercaptopyridin (4,62 g, 41,6 mMol) und Diphenylmethyl-(6R,7R,2'R)-7-(2^t-t-butoxycarbonylamino~2^t-pheny1-acetarnido)-3-vinyl-ceph-3-em-4-carboxylat (13,01 g, 20,8 mMol) in Dichlormetan (140 ml) gegeben. Die Lösung wurde 2 Stunden bei 20⁰C gerührt und dann weitere 16 Stunden bei 5°C, dann zu einem öl eingedampft, welches an Kieselgel (350 g) chrornatographiert wurde. Durch Elution mit Benzol, das 5 bis 20 % Äthylacetat enthielt, erhielt man den gewünschten Ester in Form weißer Kristalle aus Äther/Dichlormethan (5,00 g, 33 %); Schmelzpunkt 175 bis 177°C; [oü]^¹ - 44° (c 1.02); X max. 248 nm (f 16100), 284 nm (£ 10300).

b) Di-trifluoresslgsaures Salz der (6R,7R,2^tR)-7-(2^t-Amino-2* -phenylacetamido) -3-(2-[pyrid-2-ylthio]-äthyl)-ceph--3--em-4-carbonsäure

Diphenylmethyl-(6R,7R,2'R)-7-(2^t-t-butoxycarbonylamino-2'-pheny 1-acetamido)-3-(2-[pyrid-2-ylthio]-äthyl)-ceph-3-em-4-carboxylat (562 mg, 0,76 mMol) in Anisol (0,6 ml) wurden mit 3 ml Trifluoressigsäure während 5 Minuten bei 20 bis 25°C geschüttelt. Die flüchtigen Materialien wurden dann im Vakuum bei 40 C verdampft, der Rückstand in Äthylacetat gelöst und die Lösung wieder-eingedampft. Der Rückstand in 10 ml Äthylacetat wurde mit wässriger Trifluoressigsäure (5 % ^v/v, 3 χ 15 ml) extrahiert. Die Ex-_ trakte wurden vereinigt, mit 10 ml Äther gewaschen, kurz rotations verdampft und gefriergetrocknet und ergaben das gewünschte Salz als weißen Schaum (545 mg, 93 # korrigiert für 1/2 C . 1/2 H₂O Solvat); Schmelzpunkt 53 bis 56⁰C; [oC]^¹ + 3 (c 0,56, 2n-Salzsäure); λ max. (pH 6-Phosphatpuffer) 249

409844/1004

(t 12800) und 264 nm ( £ 10000); Rf 0,32 (System B), 0,20 (System C), wenn TACA RP-Werte von 0,52 bzw. 0,27 hatte.

c) (6R_J7R_J2'R)-7-(2^t-Amino-2^l-pheny!acetamido)-3-(2-[pyrid-2-ylthio]-äthyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure

Diphenylmethyl-(6R,7R,2'R)-7-(2^!-t-butoxycarbonylamino-2^!-pheny1-acetamido)-3-(2-[pyrid-2-ylthio]-äthyl)-ceph-3-em-4-carboxylat· (6,02 g, 8,2 mMol) mit 6 ml Anisol wurde mit 24 ml Trifluoressigsäure während 5 Minuten geschüttelt. Die flüchtigen Materialien wurden im'Vakuum bei 40 C während 30 Minuten eingedampft, wobei ein klebriger Feststoff zurückblieb, der mit 100 ml Äther behandelt wurde. Das entstandene weiße Pulver wurde filtriert, mit Ä'ther gewaschen und kurz im Vakuum getrocknet. Ss wurde dann mit 50 ml Wasser verrührt und Trifluoressigsäure wurde tropfenweise zugegeben bis zur fast vollständigen Lösung. Die trübe Lösung wurde filtriert und kurz im Rotationsverdampfer eingedampft; der pH-Wert wurde dann durch tropfenweise Zugabe von wässrigem Ammoniak (d = O,88o) unter Rühren auf 4,7 eingestellt. Der Niederschlag wurde mit Wasser (3 χ 10 ml) gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet und ergab die gewünschte Aminosäure als weiße Kristalle (3*66 Sj 88 %); Schmelzpunkt 150 bis 153°C; C⁰^¹ + ^2° (c 0,59, 2n-Salzsäure); Xmax. 250 nm (fc 14300) und 286 nm ( t 6500); das chromatographische Verhalten ist ähnlich wie bei dem trifluoressigsauren Salz, das oben unter (b) beschrieben ist.

Beispiel 14

a) Diphenylmethyl-(6R_J7R,2¹R)-7~(2'-t-butoxycarbonylamino-2'-pheny !acetamido) -;?-(2-[methoxycarbonylmethylthio ]-äthy 1) -cep-h- ^-em-4-carboxylat

Das Verfahren des Beispiels 13(a) wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß anstelle von 2-Mercaptopyridin der Methyl-thioglykolsäureester verwendet wurde. Die Titelverbindung wurde als Schaum (53 %) erhalten; Schmelzpunkt 56 - 7O⁰C (Zers.);

409844/1004

[o> ]^⁸ - 16° (c 1,2); Amax. 258 nm (t58OO) und 525 ntn (11600).

b) Trifluoressigsaures Salz der (6R,7R,2¹R)-7~(2^t -Amino-2^t -pheny!acetamido) —3-(2-[methoxycarbonylmethylthio]-äthyl) -ceph- ^~em-4-carbonsäure

Durch Entesterifizierung und Entfernen der N-Schutzgruppe des Produkts gemäß (a) oben nach der Methode des Beispiels I6(b) erhielt man die gewünschte Verbindung als weißen Schaum aus den gefriergetrockneten wässrigen Trifluoressigsäure-Extrakten (37 fo)i Schmelzpunkt 53 - 6o°C (Zers.); i^^° + 52° (c 1,2, DMSO); Amax. (ρΗβ-Phosphatpuffer) 2Ö0 nm (£ 7500) und 330 nm (i 1900); Rf 0,12 (System B), 0,06 (System C), wenn TACA einen Rf-Viert von 0,43 bzw. 0,23 hatte.

Durch Behandeln mit Äther des nicht-extrahierten Materials erhielt man das rohe gewünschte Salz als weißliches Pulver (38 %); Schmelzpunkt 54 - 62°C (Zers.); i<^^° ^{+ 2}^° (^c 0,98, DMSO)} Amax. (ρΗβ-Phosphat-Puffer) 258 nm (fc 5900), 330 nm ( t3^00) und 360 nm (t 2800); das chromatographische Verhalten war ähnlich wie bei der oben beschriebenen Probe.

Beispiel 15

a) Diphenylmethyl>-(6R,7R_J2^tR)-3-(2-benzoylthioäthyl)-7-(2'-tbutoxycarbonylamino-2'-phenylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat

Das Verfahren gemäß Beispiel 13(&) wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß Thiobenzoesäure anstelle von 2-Mercaptopyridin verwendet wurde. Die Titelverbindung wurde als Schaum erhalten

(46 fo); Schmelzpunkt 75 - 9O⁰C (ZersOi ί⁰⁰^ ~ 33° (c 0,9);

Jimax. 268 nm (i 15400); Xinfl. 235 nm (£ I7000).

b) Trifluoressigsaures Salz der (OR^R^R) -7-(2' -Amino-2' -phenylacetamido) -3-(2-benzoylthioäthyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure

Das Produkt gemäß (a) oben wurde entesterifiziert und am N-Atom

409844/100Λ

von der Schutzgruppe befreit unter Verwendung der Methode des Beispiels 23(b)· und ergab die Titelverbindung als weißliches Pulver (78£); F = 126 - 142°C (Zers.); [oU||⁰ + 45° (c 1,19, DMSO); Λ max. 237 nm (t I56OO) und 269 nm (£ 13900); Rf 0,34 (mit schwacher Verunreinigung Rf 0,5 und fluoreszierenden Verunreinigungen Rf OjOl, 0,13) in System B, wenn TACA den Rf-Wert von 0,49 hatte.

Beispiel 16

a) Diphenylmethyl-(6R,7R^g ¹ R)-3-(g-acetylthioäthyl)-7-(2^>-tbutoxycarbon7/lamino-2' -phenylacetamido)-ceph-3-6m-4-carboxylat

Das Verfahren gemäß Beispiel I3(a) wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß Thioessigsäure verwendet wurde anstelle von 2-Mercaptopyridin. Die Titelverbindung wurde nach der Behandlung mit Äther als weißlicher Peststoff erhalten (3I ^); F = 128 - 136⁰C (Zers.)i [cL 3^¹ - 25° (c 1,0β); Λ max. 263 nm (£ 8100).

b) Trifluoressigsaures Salz der (6R₃7R_J2^tR)-3-(2-Acetylthioäthyl)-7-(2^t -amino-2¹ -pheny!acetamido)~eeph-;5-em-4-carbonsäure

Diphenylmethyl-(6R_i7R,2^tR)-7-(2^f-t-butozycarbonylamino)-2^f-pheny1-acetamido)-3~(2-acetylthioäthyl)-ceph-3-em-4~carpoxyla.t (703 rng, 1,0 mMol) in 0,7 ml Anisol wurde mit 4 ml Trifluoressigsäure während 5 Minuten geschüttelt. Die flüchtigen Materialien wurden im Vakuum bei 40°C verdampft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung wieder-eingedampft. Die entstandene gummiartige Substanz wurde in 10 ml A'thylacetat aufgenommen und mit 4 χ 25 ml 5^-iger /v wässriger Trifluoressigsäure extrahiert. Die Extrakte wurden mit A'ther gewaschen, kurz im Rotationsverdampfer eingedampft und gefriergetrocknet und ergaben das gewünschte Salz als weißen Schaum (420 mg, 72Ja); F = 64 - 69⁰C (Zers.); [^1^° + 53° (c 1,08, DMSO); Λmax. (pH6-Fhosphat-Puffer) 262 nm (t 8OOO); Rf 0,34 (System B), 0,14 (System C), wenn TACA den Rf-Wert von 0,55 bz.--;. 0,26 hatte.

40984 £/100A

Die Äthylacetatlösung und die Ätherwaschwässer wurden vereinigt, getrocknet und zu einer gummiartigen Substanz eingedampft, Vielehe mit 5 ml Äther behandelt wurde. Der entstandene Feststoff wurde filtriert, mit Äther gewaschen und getrocknet und ergab noch mehr des gewünschten Salzes, das mit etwas freier Aminosäure vermischt war (210 mg, 40 $);. F = 125 - 133°C (Zers.)i [öC3p° + 67° (c 1,03, DMSO); Λ max. (pH6-Phosphat-Puffer) 261 nm (fc-7300); das. chrornat ο graphische Verhalten war ähnlich der oben beschriebenen Probe.

Beispiel 17

a) Diphen7;lmethyl-(6R₃7R,2'R)-7-(2'-t-butoxycarbonylamino-2¹-phenylacetamido)'-3-(2-[pyrid-^-yl _i carbonylthio]-äthyl)-ceph-3-em-4-carboxylat

Das Verfahren des Beispiels I3(a) wurde'wiederholt mit der Ausnahme, daß 'Pyridin^-thioearbonsäure anstelle von 2-Mercaptopyridin verwendet wurde. Die gewünschte Verbindung wurde als Schaum erhalten (30 %)·, F = I4o - 152⁰C (Zers.)j [oC]^¹ - 39⁰ (c 1,05); Amax. 268 nm (t I3800).

b) Di-trifluoressigsaures Salz der (6R,7R_J2^tR)-7-(2^t-Amino-2'-phenylacetamido)-^-(2-[pyrid-3-ylQarbonylthio]-äthyl)-ceph-^-em ^-carbonsäure

Das Produkt gernäß (a) oben wurde entesterifiziert und am N-Atom von der Schutzgruppe befreit unter Verwendung der Methode des Beispiels I3(b) und ergab die gewünschte Verbindung als weißen gefriergetrockneten Schaum (90 ^)ί F= 125 - 134^OC (Zers.);. [oC]p⁶ + 44° (c 0,83; DMSO);JUnax. (ρΗβ-Phosphat-Puffer) 268 nm (I 14000); Rf 0,25 (System B), 0,23 (System C), wenn TACA einen Rf-Wert von 0,36 bzw. 0,45 hatte.

409844/1004

Diphenylmethyl-(6R_J7R_J2^tR)-7-(2^t-t-butoxycart)onylamino-2'-phenyl acet amido) -3- ( 2 - [py rimid-2-y Ithio j -äthy 1) -ceph-3-em~4 -carboxy lat

Das Verfahren des Beispiels I3(a) wurde wiederholt mit de"r Ausnahme, daß 2-Mercaptopyrimidin anstelle von 2-Mercaptopyridin verwendet wurde. Die gewünschte Verbindung wurde als Schaum erhalten (41 fo); F = I35 - 143°C (Zers.)i ί^ζ¹ - 55° (ο 1,01);

Λ max. 25I nm (^19200); Ainfl. 273 nm .(£ 1θ4θθ).

Beispiel lg

a) Dirheny!methyl-(6r, TR,?,*Ti)-I-(2' -t-buto:xycarbonylamino-2' pheny!acetamido)~^-(2-p-nitrophenylthioäthyl) -GeOh-^-em—^

Das Verfahren des Beispiels 13(&) wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß p-Nitrothiophenol anstelle von 2-Mercaptopyridin verwendet wurde. Die gewünschte Verbindung wurde als Schaum erhalten (25 fo); F = 88 - 96⁰C (Zers.); [<X ]²⁹ - 29° (c 0,88); Λ max. 336 nm (i I36OO); Ttinfl. 250 nm (£ 94OO)) und 280 nm (e 7400).

b) Trifluoressigsaures Salz der (6B.,7R,2^tJ{)-7-(2¹ -Amino-2^f-phenylac _i etamido)-3-(2 _i '-P _i --nitrophenylthioäthyl)-ceOh-^-em-4-carbonsäure

Das Produkt gemäß Beispiel (a) oben wurde entesterifiziert und am N-Atom von der Schutzgruppe befreit,unter Verwendung der Methode des Beispiels 23(b); man erhielt das gewünschte Produkt als weißliches Pulver (73 fo) > F = 76 - 90⁰C (Zers.); [o(, ]²⁰ + (c 1,07, DMSO); Xmax. 338 nm (t 11700); ^infl. 250 nm (t 9600) und 266 nm (t 8500); Rf 0,26 (System B), wenn TACA einen Rf-Wert von 0,35 hatte.

409844/10(K

Beispiel 20

a) Dlphenylmethy1-(6R^TRjS¹R)-T-(S¹"t-butoxycarbony!amino-*-

phen.7;lacetamiao)-^-(2--[diphenylmethoxycarbonylmethylthio]-äthyl)-ceph-^-em-4-carboxylat

Das Verfahren des Beispiels I3(a·) wurde wiederholt mit der Ausnahme., daß Thioglycolsäure-diphenylmethylester, hergestellt durch Umsetzung von Thioglycölsäure mit Diphenyldiazomethyn ( r 2,65 (Ph, s), 3,05 (CHPh₂, s), 6,68 (CH₂, d, J8Hz), 8,02 (SH, t, j8Hz.)) anstelle von 2-Mercaptopyridin verwendet wurde. Der gewünschte Ester wurde als Schaum isoliert (33 %); F = 85 - 95°C (Zers.)i [oL 3p¹ -1,1° (c 1,01); Jl max. 25T nm ( £ T500).

b) Trifluoressiffsaures Salz der (6R₅7R>2^tR)~7-(2^l-Amino-'-phenylacet amido)-3-(2-[carboxymethyithio]-"ätliyl)-ceph»-3--em-4-carbonsäure

Diphenylmethyl-(6R.,7R,2^tR)-7-(2¹-t-butoxycarbonylamino-2^l-phenylacetamido)-3-(2-[diphenylmethoxycarbonylmethylthio]~äthyl)-ceph-3-em-²l-~carboxylyt (980 mg, 1,11 mMol) in 1 ml Anisol wurde mit 5 ml Trifluoressigsäure während 5 Minuten geschüttelt. Die flüchtigen Materialien wurden irn Vakuum eingedampft, der Rückstand in 15 ml Ä'thylacetat gelöst und die Lösung wieder eingedampft . Die verbleibende gurnmiartige Substanz, wurde in 15 ml Ä'thylacetat aufgenommen und mit 5 Jo-iger wässriger Trifluoressigsäure ( k χ 25 ml) extrahiert. Die Extrakte vurden mit Äther gewaschen, kurz rotations-verdampft und gefriergetrocknet und ergaben das gewünschte Salz als weißen Schaum (572 mg, 83 $); F = 104 - Hf⁰C (Zers.); [OC]^⁰ + 81° (c 1,02, DMSO); Amax. (pH.6-Phosphat-Puffer) 26I nrn (£8500); Rf 0,03 (System B), 0,02 (System C), wenn TACA Rf-Werte von 0,3^ bzw. 0,40 hatte.

Beispiel 21

a) Diphenylmethyl-(6R_J7R_J2'R)~7-(2'-t-butoxycarbony!amino-'-

pheny!acetamido)-3-(2-[then-2-oiylthlo]-äthy1)-

carboxylat '

A09844/1004

- 4ο -

Eisessig (j>60 mg, 6,0 mMol) und Triäthylamin (4θΟ mg, 4,0 mMol) wurden nacheinander zu einer Suspension des Natrium-hemihydratsalzes der Thiophen-2-thiocarbonsäure (1,00 g, 6,0 mMol) in 4θ ml trockenem Diehlormethan gegeben, die Diphenylmethyl-

vinylceph-3-em-4-carbo3:ylat (2,50 g, 4,0 mMol) enthielt. Die Suspension wurde 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, dann mit 20 ml gesättigtem wässrigem Natriumbiearbonat und mit 20 ml 2n-Salzsäure gewaschen, getrocknet und zu einem öl eingedampft, das an Kieselgel chromatographiert wurde. Die Säule wurde mit Benzol, das von 0 £ bis 15 ^c/o Äthylacetat enthielt, eluiert und ergab den gewünschten Ester als Schaum (1,01 g, 33 $)» F -- 94 1O7°C (Zers.); [oG J^¹ - 3β° (c 1,09); &max. 25^ nm (17 500) und 290 nm {% 20600); ainfl. 269 nm {t I69OO).

b) (6R,7R,2^>R)-2-(2^t-Amino-2'-T:henylacetamido)-3-(2-[then-2-oylthio3-äthyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure

Das Produkt von (a) oben wurde entestert und am N-Atom vom Schutz befreit unter Verwendung der Methode des Beispiels 23(b) und ergab die gewünschte Verbindung als weißliches Pulver (88 ^c/o); enthaltend 5/4 Mol-Äquivalent Trifluoressigsäure; F = 145 - 149°C; [cC3J5° + 51° (c 1,00, DMSO); \max. 253 nm (i 13500) und 289 nm (i I43OO); ΛΙηίΊ. 269 nm (£ 12200); Rf 0,45 (s), 0,25 (f) (System B), 0,08 (System C), wenn TACA Rf-Werte von 0,55 bzw. 0,26 hatte.

Beispiel 22

(6R,7R,2'R)-S-(2~[7-(2'-t-butoxyearbonylamino-2'-phony!acetamido)-

4-diphenylmethoxycarbonyleeph-^-em-3~yl3-äthyl)-N,N-dimethyldithio·

carbamat

Das Verfahren gemäß Beispiel 21(a) wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß das Natriumsalz-dihydrat der Ν,Ν-Dimethyldithiocarbaminsäure anstelle des Thiophen-2-thiocarboxylatsalzes verwendet wurde. Die gewünschte Verbindung wurde als Schaum erhalten

409844/1004

(35 fo); F =112 - 121°C (Zers.); [oO]*⁹ - 17° (c 1,05); Λ max. 274 nm ( t ΠβΟΟ); JL infl. 256 nm ( £ 15500).

Beispiel 2?

a) Diphenylmethyl-(6R,7R_J2'R)-7-(2^t--t-butoxycarbonylamino-2' -pheny!acetamido)-3-(2-[äthoxythiocarbonylthio]-äthyl)-ceph-3-em-4-carboxylat

Das Verfahren des Beispiels 21(a) wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß Äthyl-kalium-xanthat anstelle des Thiophen-2-thiocarboxylatsalzes verwendet wurde. Die gewünschte Verbindung wurde als Schaum erhalten (31 %); F = 85 - 90⁰C (Zers.); O Ip¹ - 14° (c 1,01); Λ max. 280 nm (fc I56OO).

b) (6R_>7R,2'R)-7-C2^t-Amino-2^t~phenylacetamido)-3-(2-räthoxythiocarbonylthio]-äthy1)-oeph-^-em-^-carbonsäure

Diphenylmethyl-(6R,7R_i2^!R)-7-(2^!-t-butoxycarbonylamino~2'-phenylacetamido)-3~(2~[äthoxythiocarbonylthio]-äthyl)-eeph-3-em-4- carboxylat (644 mg, 0,86 mMol) mit 0,5 ml Anisol wurde 5 Minuten lang mit 2 ml Trifluoressigsäure geschüttelt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum bei 4o°C verdampft, der Rückstand mit 5 ml Äthylacetat behandelt und das Eindampfen wiederholt. Die entstandene gummiartige Substanz wurde in 10 ml Äthylacetat aufgenommen, mit 5 % v/v wässriger Trifluoressigsäure gewaschen und die Waschflüssigkeiten mit Äther extrahiert. Die vereinigten Äthylacetat- und Ätherlösungen wurden getrocknet und zu einer gummiartigen Substanz eingedampft, welche mit 20 ml Äther behandelt wurde. Der entstandene Peststoff wurde mit Äther ge- ■ waschen und getrocknet und ergab die gewünschte Säure als weißliches Pulver (366 mg, 75 ^c/o)» enthaltend 0,75' Mol -Äquivalente Trifluoressigsäure; P = 142 - 150⁰C (Zers.); [°6]ρ⁶ + 74°. (c 0,96, DMSO); X max. 279 nm (i 14800); Rf 0,51 (System B), 0,32 und 0,82 (System C), wenn TACA Rf-Werte von 0,49 bzw. 0,32 hatte.

409844/1004

Beispiel 24

a) Diphenylmethyl-(6R_J7Ri2^lR)-7-(2^l-t-butoxycarbonylamino-2¹·- phenylacetamido)-^-(2-[4--methylpyrimidin-2~ylthio3--äthyl)-ceph-3-em-4-carboxylat

Triäthylamin (800 mg, 8,0 mMol) wurde zu einer Suspension von 2-Mercapto-4-rnethylpyrimidin-hydrochlorid (975 mg, 6,0 mMol) in 4o ml Dichlormethan gegeben, die Diphenylmethyl~(6R,7R,2'R)-7-(2^!-t-butoxycarbonyl-amino-2'-phenylacetamido)-J-vinylceph-3-em-4-carboxylat (2,50 g, 4,0 mMol) enthielt. Die Suspension wurde bei 20 - 25°C während 20 Stunden gerührt und dann mit 2n-Salzsäure (20 ml, 10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und zu einem Schaum eingedampft, der an Kieselgel (90 g) chromatographiert wurde*. Durch Elution mit Dichlormethan, das von 0 % bis 5$ Aceton enthielt, erhielt man den gewünschten Ester als. Schaum (1,^2 g, 44 %) j P= ΙΟβ HO⁰C; [oUp¹ - 41° (c 0,97) i Λ max. 252 nm (t l8.800)j /linfl. 275 nm (fc 11300).

b) Di-trifluoressigsaures Salz der (6r,7R',2'r)-7-)2^! -Amino-2^t -phenylacetamido)-^-(2-[4-methylpyrimidin-2-ylthio]-äthy1)-ceph- ^-•em-4 ~c ar bonsäure

Das Produkt gemäß (a) oben wurde entestert und am N-Atom vom Schutz befreit, nach der Methode des Beispiels Ij5(b) und ergab die gewünschte Verbindung als weißen, gefriergetrockneten Schaum (87 %_t korrigiert wegen Hydratation); P = 59 - 67⁰C (Zers.); ^° + 54° (c 0,99, DMSO); Jtmax. (pHÖ-Phosphat-Puffer) 252 nm

(t 18600) j Rf 0,29 (System B),- 0,15 (System C), wenn TACA Rf-Werte von 0,52 bzw. 0,26 hatte.

Beispiel 25

a) Diphenylmethyl-(4t ,6r,7R,2'R, 1"t)-7-(2^f-t-butoxycarbonyl amino-2¹ -phenylacetamido)-3-(2"-methylthio-äthyliden)-cepham-4·" carboxylat

409844/1004

Methanthiol wurde unter Rühren langsam durch eine Lösung von Diphenylmethyl-(6R_i7Ri2^lR)-7-(2^t-t-butoxycarbonylamino-2'-phenylacetamido)~3-vinylceph-3~em-4-carboxylat (630 mg, 1,0 mMol) in 25 ml peroxidfreien Tetrahydrofuran und 25 ml 0,2m-pH3-Phosphat-Puff er während einer halben Stunde geleitet. Die Lösung wurde dann weitere 4 Stunden bei 20 - 25°C gerührt,- bis das UV-Spektrum eines aliquoten Anteils geringe Absorption bei etwa 295 nm, der Charakteristik des Ausgangs-Vinylesters, zeigte. Die Mischung wurde mit Luft gespült, um überschüssiges Methanthiol zu entfernen, dann in 50 ml Äthylacetat und 50 ml gesättigte Salzlösung gegossen. Die Mischung wurde geschüttelt und die organische Schicht abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel (20 g) chromatographiert und Diehlormethan, das von 0 % bis 5 # Aceton enthielt, wurde als Elutionsmittel verwendet. Man erhielt den gewünschten Ester als Schaum (365 mg, 54 %)i F = 95 - 99°Cj [cL]^⁹ - I09⁰ (c 1,00); Amax. 252 nm (£2000) und 257 nm (£2400).

b) Diphenylmethyl-(6R,7R,2^lR)-7-(2'-t-butoxycarbony!amino-'-pheny 1 ac e t amid ο) -3 - (,2 -me thy lth i oä thy 1) -c eph-3 -em-4 - car boxy lat

Diphenylmethyl-(4t,6R,7R,2¹R,l" \ )-7-(2^!-t-biitoxycarbonylamino-2¹-phenylacetamido)-3-(2"-methylthio-äthyliden)-cepham-4-carboxylat (1,46 g, 2,16 mMol) in 25 ml trockenem Dichlormethan wurde bei 5°C während 64 Stunden mit Triäthylamin (110 mg, 1,1 mMol) gerührt. Die Lösung -wurde zu einem Schaum eingedampft und der Rückstand an Kieselgel (45 g) chromatographiert. Durch Elution mit Benzol, das von 0 fa bis I5 ^cJo Äthylacetat enthielt, erhielt man den gewünschten Ester als Schaum (500 mg, 34 £); F ··= 85 97°C (Zers.); [⁰^^¹ - 17° (c 1,07); Jtmax. 263 nm (£ 68ΟΟ).

Durch weitere Elution erhielt man Mischungen des gewünschten Titelesters, seines Ceph-2-em-Isomeren, und des Ausgangsisomeren (insgesamt 803 rng). Durch nochmalige Behandlung dieses Materials mit 50 .mg Triäthylamin während 48 Stunden und anschließendes Wieder-Chromatographieren erhielt man mehr des gewünschten Esters als Schaum (415 mg, 28 Jg); F = 94 - 99°C (Zers.); [⁰U^¹ -

409844/10CU

• - 44 -

c) Trifluoressigsaures Salz der (6R,7R,g^tR)-7-(2^t-Amino-2*- _i phenylacetamiclo)-^-(2-meth7/lthioäthyl)-ceT'h-^-em-4"CarbonsäurG

Das Produkt von (b) oben wurde entestert und am N-Atom vom Schutz befreit, nach der Methode des Beispiels I3(b), und ergab die Titelverbindung als Schaum (81 #); F= 132 - 14O°C (Zers.)j [Ot]^O ₊ 78° (c 0,98, DMSO); /Imax. (ρΗΟ-Phosphat-Puffer) 263 nm (t 85OO); Rf 0,20 (System B), Ο,θβ (System C), wenn TACA Rf-Vierte von 0,43 bzw. 0,23 hatte.

409844/1004

Diphenylmethyl-(6R,7R )-7-fonnamido-3-- (2-[pyrid-2-ylthio3 äthyl)-ceph-3-em-4-carboxylat

2-Mercaptopyridin (845 mg, 7,6 mMol) und Diphenylmethyl-(6R,7R) ^-formamido-J-vinylceph-jS-em^-carboxylat (l,60 g, 3,8 mMol) in 20 ml Dichlormethan wurden bei 20 bis 25 C während 16 Stunden mit Triäthylamin (190 mg, 1,9 mMol) gerührt. Die Lösung wurde mit 10 ml 2N-Salzsäure gewaschen und mit 10 ml gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel (75 g) chromatographiert; durch Elution mit Dichlormethan, das von 0 io bis 15 % Aceton enthielt, erhielt man den Titelester als Schaum (520 mg, 26$); P = 78 - 90⁰C (Zers.); [a]^¹ + 28° (c 1,00); Xmax. 250 nm (£ 15,900) und 285 nm (E 9,500)

Beispiel 27

Di pheny !methyl- (6R,7R)-7-f orniamido-3- (2-[ methoxycarbonylmethylthio] äthyl)ceph-3-em-4-carboxylat

Das Verfahren des Beispiels 26 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass Thioglycolsäuremethylester anstelle von 2-Mercaptopyridin verwendet wurde. Die gewünschte Verbindung wurde als Schaum erhalten (24#)j P = 56 - 64°C (Zers.); [a] ^¹ + 19° (c 0,55); Xmax. 258 nm (£ 6,900).

Beispiel 28

Diphenylmethyl-(6R_!7R)-7-formamicio-3-(2-acetylthioäthyl)-ceph-3-em-4-carboxylat

Das Verfahren des Beispiels 26 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass Thioessigsäure anstelle von 2-Mercaptopyridin verwendet wurde« Die gewünschte Verbindung wurde als Schaum erhalten (38$); P = 69 75°C (Zers.)i [a] ^¹ + 42° (c 1,01); Xmax. 264 nm (£8,500).

409844/1004

Dipheny!methyl-(6R,7R)-7-phenoxyac etamido-3-[2-(pyrid-2-ylthio) äthyl]ceph-3-em-4-carboxylat

Triäthylamin (400 mg, 4,0 mMol) wurde zu 2-Mereaptopyridin (1,33 g, 12,0 mMol) und Diphenylmethyl-(6R,7R)~7-phenoxyacetamido-3-vinyleeph-3-em-4-carboxylat (4,21 g, 8,0 mMol) in 30 ml Dichlormethan gegeben. Die Lösung wurde 16 Stunden gerührt und dann zu einem öl verdampft, das an Kieselgel (200 g) chromatographiert wurde. Benzol, das von 0 % bis 20 fo Äthylacetat enthielt, wurde als EIutionsmittel verwendet. Der gewünschte Ester konnte von seinem Ceph-2-em-isomeren durch Dünnschichtchromatographie, unter Verwendung von Benzol/Xthylacetat oder Dichlormethan/Aceton als Elutionssysteme nicht getrennt werden. Es wurde-daher die optische Drehung jeder Fraktion des Produktes aus der Säulenchromatografie gemessen. Die ersten Fraktionen, welche negative Drehungen hatten,' wurden vereinigt und eingedampft, und der Rückstand wurde aus Äther, der etwas Dichlormethan enthielt, kristallisiert und man erhielt den gewünschten Ester in Form weisser Kristalle (935 mg, 18 <£); F = 68 - 73°C; [α] ^¹= -29° (c 1,02); Ämax. 249 nm"(£l65OO), 268 nm (£11200) und 275 nm (ε 11100).

Beispiel 30

Dipheny!methyl-(6r,7R,2'R) -J- [2'-(2,2,2-trichloroäthoxycarbonylamino)-2'-phenylacetamido]-3-[2-(pyrid-2-ylthio)-äthyl]ceph-3-em-4-carboxylat

Triäthylamin (375 mg* 3*7 mMol) wurde zu einer Suspension von Diphenylmethyl-(6r,7R,2'R)-7-[2'-(2,2,2-trichloroäthoxycarbonylaraino)-2'-phenylacetamido] -3-vinylceph-3~em-4-carboxylat (2,59 g* 3,7 mMol) in 40 ml Dichlormethan, die 2-Mercaptopyridin (820 mg, 7,4 mMol) enthielten, gegeben. Die Suspension wurde gerührt und nach 20 Minuten war der Vinylester vollständig gelöst. Die Lösung wurde 20 Stunden gerührt und dann zu einem Schaum verdampft. Dieser wurde an Kieselgel (50 g) chromatographiert, wobei die Säule mit Benzol, das 15 % Äthylacetat enthielt, eluiert wurde, und man

409844/1004

erhielt den gewünschten Ester aus Di chlorine than/ fit her in Form weisser Kristalle (1,29 g, ^); F = 168 - 170⁰C (Zers,) l«]^¹= -32? (c 0,99); Xmax 249 nm (£15800) und 283 nm (£10000).

Beispiel 3I

Diphenylmethyl-(6r,7R)-7-amino-3-t2-(pyrid-2-ylthio)-äthyl]-ceph-3-em-4-carboxylate Hydrochlorid.

Phosphorpentachlorid (925 mg, 4,44 mMol) in 5 ml trockenem Dichlormethan wurde mit Pyridin (550 mg, 4,4 mMol) in 5 ml Dichlormethan behandelt. Die weisse Suspension wurde 5 Minuten lang gerührt und dann auf 0°C gekühlt. Diphenylmethyl-(6R,7R)-3-[2-(pyrid-2-ylthio)_r äthyl]-7-(thien-2-ylacetamido)ceph-3-em~4-carboxylat (1,25 g, 2,0 mMol) in 10 ml trockenem Dichlormethan wurde tropfenweise im Verlaufe von 10 Minuten zugesetzt, und die Mischung wurde gerührt und während einer halben Stunde auf 25°C erwärmen gelassen. Die Lösung wurde zu 2 ml trockenem Methanol in 7 ml Dichlormethan bei 0°C gegeben, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei 0°C gerührt. Die Lösung wurde mit wässrigem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet und zu einem öl eingedampft. Dieses wurde in warmem fithylacetat gelöst; die Lösung setzte beim Abkühlen Kristalle der gewünschten Verbindung ab (635 mg), F = 126-1^4°C (Zers.); [Ct]¹J - 22° (c Ι,Οβ, DMSO); ~K_m&x (EtOH) 248 nm (£15700) und 28^ nm £9800).

Beispiel 32

Diphenylmethyl-(6R,7R-7-amino-3-[2-(pyrid-2-ylthio)-äthyl]ceph-3-em-4-carboxylat.

Phosphorpentachlorid (2,09 g> 10,0 mMol) in 25 ml Dichlormethan wurde tropfenweise mit Pyridin, (790 mg, 10,0 mMol) in 5 ml Dichlormethan behandelt; die entstandene weisse Suspension wurde 15 Minuten lang bei 25⁰C gerührt, dann auf O⁰C gekühlt und mit Diphenylmethyl-(6r,7R)-7-phenoxyacetamido-3-[2-(pyrid-2-ylthio)-äthyl]ceph-3-em-4-carboxylat (2,54 g, 3,98 mMol) in 30 ml Dichlormethan behandelt, das tropfenweise unter Rühren zugegeben wurde.

40'9844/10(H

Die entstandene Lösung wurde 30 Minuten lang bei 0°C gerührt, und dann 30 Minuten bei 25°C, und schliesslich auf -20⁰C gekühlt und tropfenweise zu einer Mischung von 10 ml Methanol und 10 ml Dichlormethan, die heftig bei -20 C gerührt wurden, gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 0°C gerührt, dann wurde 4o ml gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat zugesetzt, und das Rühren weitere 30 Minuten lang bei 0°C fortgesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Chromatographie an Kieselgel, unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat-Misehungen zur Elution (5:1* 3:1 und 1:1 nacheinander) erhielt man die gewünschte Verbindung als hellgelben Schaum (1,45 g) P = 100 - 108°C (Zers.) [a]_D - 34° (c 1,01 λ_ην (EtOH) 249 nm (ε 14900) und 285 nm (69900).

UIcLX.

Beispiel 33

Dipheny!methyl- (OR, 7R) -T-amino^- [2- (pyrid- 2-ylthio) - äthyl] ceph-3-em-4-carboxylat, Dihydrochlorid.

Phosphoroxychlorid (37o mg, 0,22 ml, 2,4 mMol) wurde zu Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-formamido-3-[2-pyrid-2-ylthio)äthyl}ceph-3-em-4-carboxylat (420 mg, 0,79 mMol) in 5 ml Methanol und 5 ml Äther bei 5°C gegeben.

Die Lösung wurde während einer Stunde bei 5 C gerührt, und es schied sich ein weisser Peststoff ab. Es wurde noch mehr Äther (20 ml) zugesetzt; die Mischung wurde 5 Minuten lang bei 5°C gerührt, dann wurde der weisse Peststoff abfiltriert, mit' Äther gewaschen und getrocknet und ergab die Titelverbindung (320 mg), P = 115 - 127°C (Zers.); [α]*⁷ + 43° (c 1,05, DMSO), X_max (KthOH) 247 nm (εΐβΙΟΟ) und 285 nm (ε 9700).

Beispiel 34

a) Dipheny!methyl-(2'R,6r,7R)-7-(2*-dichloracetoxy-2'-phenylacetamido)-3-12-(pyrid-2-ylthio)äthyl] ceph-3-em-4-carboxylat.

409844/10CU

Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-atnino-5-[2-(pyrid-2-ylthio)-äthyl]ceph-3-em-4-carboxylat (1,52 g, 3*0 mMol) mit Propylenoxyd (DL-2-Methyloxiran, 1,5 ml)'in Dichlormethan wurde bei 5°C mit (2Ή)-2'-ϋ1-chloracetoxy-2'~phenylacetylchlorid (3,25 mMol) in 12 ml Dichlormethan, das tropfenweise während 10 Minuten zugesetzt wurde, behandelt. Die Lösung wurde eine 3/4 Stunde bei 25°C gerührt, dann auf 0°C gekühlt und mit 10 ml 0,2 M-pH 8-Phosphatpuffer behandelt. Die Mischung wurde 15 Minuten lang bei 0 C gerührt, dann wurde die organische Schicht abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, das mit Dichlormethan, das von 0$ bis 2,5$ Aceton enthielt, eluiert wurde. Die das Hauptprodukt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und zu einer gummiartigen Substanz eingedampft. Dieses Material wurde in etwas A'thylacetat. unter Rühren,zu Petroläther (Siedebereich 40 - 60°C) gegeben, und der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und getrocknet, und ergab den gewünschten Ester als braunes Pulver (1,79 g) F = 60 - 88⁰C (Zers.)f M₀ ²⁷ ~ ⁵⁷° (^{c lj0}' ^CHC13^^max (^A'th0H) ²^^{8 nm} (£16400) und 284 nm (£9500).

b) (2^>R,6R,7R)-7-(2'-Hydroxy-2'-phenylacetamido)-3-[2-(pyrid-2-ylthio)äthyl] ceph-3-em~4-carbonsäure.

Das Produkt gemäss obigem Beispiel a) (1,65 g* 2,2 mMol) mit 1,5 nil Anisol wurde mit 5 ml Trif luoressigsäure während 5 Minuten geschüttelt. Die Lösung wurde im Vakuum bei 40°C eingedampft und der Rückstand in 10 ml Äthylacetat wurde 1/4 Stunde lang mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat verrührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Salzsäure gewaschen, getrocknet und eingedampft, und ergab rohe (2^tR,6R,7R)-7-(2'-Dichloracetoxy-2'-phenylacetamido)-3-I^-(pyrid-2-ylthio)äthyi]-ceph-3-eni-4-carbonsäure (530 mg).

Dieses Material (490 mg) in 20 ml Aceton und 10 ml V/asser wurde eine Stunde lang mit 5 ml gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gerührt. Das Aceton wurde eingedampft und der Rückstand wurde in 10 ml Dichlormethan aufgenommen und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Die wässrige Schicht wurde eingedampft und mit mehr Die-hlormethan extrahiert, und die vereinigten Extrakte

409844/1004

wurden getrocknet und eingedampft, und ergaben die Titelsäure als braunen Schaum (270 mg) F = 56 - 83⁰C (Zers.); i^a\^ + 66° (c 0,98, DMSO); \_max (ÄthOH) 249 nm (£ 148OO> und 274 nm (e87OO)

Beispiel 35

a) Di pheny !methyl- (6r,7R)-7-[ (2Ξ)-2-hydroxyimino-2- (thien-2-yl) acetamido]-3-[2-(pyrid-2-ylthio)äthyl]ceph-3-em-4-Garboxylat.

Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-amino-3-[2-(pyrid-2-ylthio)-äthyl]c eph-3-em-4-carboxylat-hydrochlorid (1,32 g, 2,44 mMol) mit 1 ml Propylenoxyd in 10 ml trockenem Dichlormethan wurde bei O⁰C gerührt und mit (2E)-2-Dichloracetoxyimino-2-(thien-2-yl)acetylchlorid (3,5 mMol) in 10 ml Dichlormethan während 5 Minuten behandelt. Die Lösung wurde gerührt und im Verlaufe einer halben Stunde auf 25⁰C erwärmen gelassen. 10 ml Wasser und 10 ml gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat wurden zugesetzt und die Mischung kräftig 1/4 Stunde lang gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel, unter Verwendung von 0-5$ Aceton enthaltendem Dichlormethan für die Elution gereinigt. Dies ergab den Titelester als weissen Schaum (1,25 g), F = 90 - 102°C (Zers.); [a]^⁶ + 1,4° (c l,06, CHCl₃); \_max (ÄthOH) 250 nm (£22500) und 285 nm (el85OO).

b) (6R,7R)-7- [(2E)-2-Hydroxyimino-2-(thien-2-yl)acetamido]-3-l2-(pyrid-2-ylthio)äthyllceph-3-em-4-carbonsäure.

Das Produkt gemäss obigem Beispiel a) (1,11 g, 1,69 mMol) mit 1 ml Anisol wurde 4 Minuten lang mit 4 ml Trifluoressigsäure geschüttelt. Die flüchtigen Materialien wurden im Vakuum bei 4o C eingedampft und der Rückstand in 15 ml Äthylacetat wurde mit gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat/Wasser (1:1 V/V, 3 χ 20 ml) extrahiert. Die vereinigten wässrigen Extrakte wurden unter 20 ml Sthylacetat mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit mehr Äthylacetat ( 3 x 20 ml) extrahiert; die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und eingeengt. Die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert

409844/1004

und aus Chloroform/A'thylacetat umkristallisiert und ergaben die gewünschte Säure (705 mg), F = 116 - 132°C (Zers.); \a\^ + 52° (c 1,03, DMSO); \_mnv (pH 6-Phosphat-Puffer) 252 nm (E194OO) und

max

277 nm (tl6l00).

Beispiel 36.

a) Di phenylme thyl- (6R, 7R) -7- Γ (2Z ) - 2- phenoxy imino- 2-phenylaeetamido] -3-[2-(pyrid-2-ylthio) äthyllceph^-em^-carboxylat.

Diphenylmethyl- ( 6R, 7R) -7- amino-3- [ 2- ( pyrid-2-y.lthio ) - äthyll ceph-3-em-4-carboxylat (1,26 g, 2,5 mMol) in 20 ml Dichlormethan wurde nacheinander mit DL-Dieyclohexylcarbodiimid (515 mg, 2,5 fnMol) und (2Z)-2-Phenoxyimino-2-phenylessigsäure (605 mg, 2,5 mMol) behandelt, wobei jede dieser Verbindungen in 10 ml Dichlormethan tropfenweise unter Rühren zugegeben wurde. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 20⁰C gerührt, während 16 Stunden bei 5^QC gehalten und schliesslich eingedampft. Der Rückstand wurde mit 20 ml Äthylacetat verrührt und die Suspension wieder eingedampft. Der entstandene Feststoff wurde mit Kthylaceta.t extrahiert (5 x 10 ml) und die vereinigten Extrakte wurden zu e.inem öl eingedampft. Durch Chromatographie an Kieselgel, unter Verwendung von Dichlormethan, das von 0 - 2.% Aceton enthielt, als Elusionsmittel, erhielt man den gewünschten Ester als Schaum (1,46 g), F = 110 - 118°C (Zers.)5 [a]£⁷= 15° (c 1,00, CHCl₅)iX_max (EtOH) 249 nm (£25700), 267 nm (£20100) und 286 nm (£ I96OO).

b) (6R,7R)-7-[(2Z)-2-Phenoxyimino-2-phenylacetamido]-3-t2-(pyrid-2-ylthio)äthyl] ceph-3-em-4-carbonsäure, Hydrochlorid.

Das Produkt gemäss (a) oben (1*31 g* 1*8 mMol) wurde unter Anwendung der Methode des Beispiels 35 b) entesterifiziert. Der feste Rückstand aus den Äthylaeetatextrakten wurde wieder in Sthylacetat gelöst und die Lösung wieder eingedampft. Dieser Rückstand in 20 ml Äthylacetat wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen (3 x 20 ml):, durch anschliessenden Zusatz von 2N-Sa.lzsäure zu der organischen Phase wurden blasse Kristalle abgeschieden. Die Mischung wurde filtriert und die

409844/1004

Kristalle wurden gründlich mit Kthylacatat gewaschen und getrocknet und ergaben die gewünschte Verbindung (875 mg), F = 125 (Zers.); α *⁷+ 48° (c 1/06, DMSO); A_mQY (ÄthOH) 25I nm (^24600),

U IHcI-X.

269 nm (8 20300) und 285 nm (£19100).

409844/1004

Claims (1)

1. ■Patentansprüche

   1. Verfahren zur Herstellung einer Cephalosporin-Verbindung mit einer A'thylgruppe als J5-Substituenten, die durch den Rest eines Schwefel-nucleophilen B-substituiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass ein 3-Vinyl-cephalosporin mit einem Schwefel-nucleophilen umgesetzt wird.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als 3-Vinyl-cephalosporin eine Verbindung verwendet wird, die das Formelgerüst II

   ⁰ T₂

   .1 J PH=PTJf

   II

   COOR^

   besitzt, worin R eine Amino- oder blockierte Aminogruppe bedeutet und Rp ein Wasserstoffatom oder eine carboxy1-blockierende Gruppe ist.

   3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Schwefelnucleophiles Thioharnstoff, ein substituierter Thioharnstoff oder ein Dithiocarbamat, Thioamid, Thiosulfat, Thiol, Thiophenol, eine Thiosäure, Dithiosäure, Sulfenat oder Sulfinat verwendet wird.

   K. Verfahren gemäss Anspruch J5* dadurch gekennzeichnet, dass das Schwefelnucleophile eine Verbindung der allgemeinen Formel V

   RJFtj,N - CS - NR^Hg

   ist, worin R^, Rh, R,- und Rg, welche gleich oder verschieden, sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische, alicyclische, aromatische, araliphatische oder heterocyclische Gruppe bedeuten, oder wenigstens zwei der Reste R^, Rk, Rj. und R,- zusam-

   409844/1004

   men eine oder mehrere polyyalente Gruppen bilden und/oder wenigstens einerder Reste R₂^ und Rg eine Gruppe -NR₅R₁- bedeuten (worin R, und R(- die oben angegebene Bedeutung besitzen), und die restlichen Gruppen wie oben definiert sind.

   5. Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R-zi R]₁.* Rc und Rg Jeweils ausgewählt sind aus Wasserstoff, Niedrig-alkyl, C-z^-Cycloalkyl, C,- ^-Cycloalkenyl oder Cycloalkadienyl, mono- und bicyclisches Aryl, Aryl, Niedrig-alkyl und heterocyclischen Gruppen mit einem 5- oder 6- gliedrigen Ring, der wenigstens ein Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthält; oder R^ und R^ oder R., und R,. bilden zusammen eine Niedrig-alkylengruppe, oder eine solche Gruppe, welche durch eine Doppelbildung oder ein Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, unterbrochen ist; oder R,, R^ und Rp. bilden zusammen eine 3-wertige Gruppe, und/oder wenigstens einer der Reste Rj, und R/- bedeutet eine Gruppe -NR-,Rp. (worin R^ und R^ wie in diesem Anspruch definiert ist), und die restlichen Gruppen sind wie oben definiert.,

   6. Verfahren gemäss Anspruch j5, dadurch gekennzeichnet, dass das Schwefelnucleophile eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

   R₇RgN.CS.SH VI

   oder ein Derivat davon ist, (worin R₇ und Rg, die gleich oder verschieden sein können, Jeweils aus aliphatischen, alicyclischen, aromatischen, araliphatischen und heterocyclischen Gruppen,und im Falle von R₇ einem Wasserstoffatom ausgewählt sind, oder zusammen eine zweiwertige Gruppe bilden).

   7. Verfahren gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R₇ und Rg Jeweils ausgewählt sind aus Niedrig-alkyl, C-, ,,-Cycloalkyl, C₁- ,,-Cycloalkenyl- oder Cycloalkadienyl, mono- oder bicyclisches Aryl* Aryl-niedrig-alkyl und heterocyclischen Gruppen mit einem 5- oder 6-gliedrigen Ring, der wenigstens ein Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthält; und im Falle von R₇ Wasserstoff oder zusammen mit dem angrenzenden Stickstoffatom eine

   409844/1004

   cyclische Struktur mit 5-7 Kernatomen bilden, wobei die Kernatome ausgewählt sind aus Kohlenstoff, Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel.

   8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R, und Rg jeweils Methylgruppen bedeuten.

   9. Verfahren nach den Ansprüchen 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Schwefelnucleophile ein Alkalimetallsalz einer Verbindung der Formel VI ist.

   10. Verfahren gemäss Anspruch 3* dadurch gekennzeichnet, dass das Schwefelnucleophile eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

   .CS.NR₇R₈ VII

   ist, worin R₇ und Rg wie in Anspruch 6 definiert sind, mit der Ausnahme, dass R₇ zusätzlich eine Hydroxy- oder "verätherte Hy droxygruppe darstellt, Rg zusätzlich Wasserstoff bedeuten kann"und Rq eine aliphatische oder araliphatische Gruppe ist, oder Rg, zu-* sammen mit R₇ und/oder Rg eine polyvalente Gruppe bildet, wobei die restlichen Gruppen R₇ oder Rg wie in diesem Anspruch definiert sind,

   11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass R₇ und Rg wie in Anspruch 7 definiert sind, mit der Ausnahme, dass R₇ zusätzlich eine Hydroxy- oder Niedrig-alkoxygruppe darstellt, Rg zusätzlich Wasserstoff bedeuten kann und R_Q eine Niedrigalkyl- oder Aryl-niedrig-alkylgrup'pe ist, oder Rg zusammen mit R₇ und/oder Rg eine Niedrig-alkylen-, Alkenylen-, Alkadienylen-, Alkylyliden- oder Alkenylylidengruppe bildet, oder eine solche Gruppe, unterbrochen durch ein Heteroatom, ausgewählt aus Sauer-. •stoff, Stickstoff und Schwefel, ist, wobei die restlichen Gruppen R₇ oder Rg wie oben definiert sind.

   12. Verfahren gemäss Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Schwefelnucleophile eine Verbindung der allgemeinen Formel VlE

   VIII

   409844/1Q(U

   ist, wobei R,_Q ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-, Niedrigalkyl- oder Niedrig-alkoxy-Gruppe bedeutet.

   13. Verfahren gemäss Anspruch 3> dadurch gekennzeichnet, dass das Schwefelnucleophile ein Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder quaternäres Ammonium-thiosulfat ist.

   14. Verfahren gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Schwefelnucleophile eine Verbindung der allgemeinen Formel X

   R, SH
   ist, worin R, wie in Anspruch 4 definiert ist.

   15· Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass R-, ausgewählt ist aus Niedrig-alkyl; Niedrig-alkyl, substituiert durch eine oder mehrere Gruppen- wie Amino, Hydroxy, Carboxy, verestertes Carboxy und Aryloxy; Phenyl; Naphthyl; Phenyl oder Naphthyl, das durch eines oder mehrere Halogenatome, Niedrig-alkyl, Niedrigalkoxy, Nitro, Haloalkyl, Cyano, Carboxy, verestertes Carboxy, Hydroxy, Acyl, Acyloxy, Amido und substituiertes Amido substituiert ist; Aryl, Niedrig-alkyl; C[~„-Cycloalkyl; und heterocjrclische Gruppen mit 5- oder 6-gliedrigem Ring, enthaltend wenigstens ein Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel.

   16. Verfahren gemäss Anspruch I5, worin R^₅ eine Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thiadiazolyl-, Diazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Oxadiazolyl-, BenzimidazoIyI-, Benzoxazolyl-, Triazolopyridyloder Purinyl-Grugpe ist.

   VJ. Verfahren gemäss Anspruch 16, worin R, eine 5-Methy1-1,3,4-thiadiazol-2-yl- oder I-Methyltetrazolyl-Gruppe ist.

   18. Verfahren gemäss Anspruch I5, worin R-, Methyl, n-Propyl, Methoxycarbonylmethyl, Diphenylmethoxycarbonylmethy1, p-Tolyl, p-Nitrophenyl, Pyrid-2-yl, Pyrimid-2-yl oder 4-Methylpyrimid-2-yl bedeutet.

   19. Verfahren gemäss Anspruch J>, dadurch gekennzeichnet, dass

   409844/1004

   das Schwefelnueleophile eine Verbindung der allgemeinen Formel XI

   Rg.CA.SH XI

   oder ein Derivat davon ist, wobei Rn wie in Anspruch 6 definiert ist, oder eine A'ther- oder Thioäther-Gruppe bedeutet und A ist = Öoder = S.

   20. Verfahren gemäss Anspruch 19, "worin Rg ausgewählt ist aus Niedrig-alkyl, Niedrig-alkoxy, Niedrig-alkylthio, Aryl-niedrigalkyl, mono- oder bicyclisches Aryl, einer heterocyclischen Gruppe mit einem 5- oder 6-gliedrigen Ring, der mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthält, und eine Niedrig-alkylgruppe, substituiert durch eine solche heterocyclische Gruppe.

   21. Verfahren gemäss Anspruch 20, worin die Saure XI Thiolessigsäure, Thio!buttersäure, Thiolbenzoesäure, Pyridin-3-carbothiolsäure, Thiophen-2-carbothiolsäure oder Furan-2-carbothiolsäure ist.

   22. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 19-21, dadurch gekennzeichnet, dass das Schwefelnueleophile ein.Alkalimetallsalz einer Verbindung der Formel XI ist.

   23. Verfahren gemäss Anspruch 22, worin das Schwefelnueleophile Ä'thylkaliumxanthogenat ist.

   24. Verfahren gemäss Anspruch J>, dadurch gekennzeichnet, dass das Schwefelnucleophile eine Verbindung der allgemeinen Formel XII

   R₈ - S(O)_nH XII

   oder ein Derivat davon ist, wobei Rg wie in Anspruch 6 definiert ist und η die Zahl 1 oder 2 ist.

   25. Verfahren gemäss Anspruch 24, worin Rg eine Niedrig-alkyl- oder Mono- oder bicyclische Aryl-Gruppe ist.

   26. Verfahren gemäss Anspruch 24, worin die Verbindung XII

   409844/1004

   p-Toluolsulfinsäure ist.

   27. Verfahren gemäss den Ansprüchen 24 - 26, dadurch gekennzeichnet, dass das Schwefelnucleophile ein Alkalimetallsalz einer Verbindung der Formel XII ist.

   28. Verfahren gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zu dem Reaktionssystem eine Base zugesetzt wird.

   29. Verfahren gemäss Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass die Base ein Tri-(niedrig-alkyl)-amin, eine aromatische heterocyclische Stickstoffbase, ein Alkalimetallcarbonat, -hydrogencarbonat oder-phosphat oder ein Anionenaustauscherharz ist.

   30. Verfahren gemäss Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass als Tri-(niedrig-alkyl)-amin Triäthylamin verwendet wird.

   31. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 28 - 30, dadurch gekennzeichnet, dass 0,01 - 3 Äquivalente Base, bezogen auf das 3-Vinylcephalosporin, zugesetzt werden.

   32. Verfahren gemäss Anspruch 31* dadurch gekennzeichnet, dass 0,1-1 Äquivalente Base verwendet werden.

   33. Verfahren nach einem' der vorgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel oder in einem Gemisch von Wasser und einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.

   34. Verfahren gemäss Anspruch 33» dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel einen Ester, einen chlorierten Kohlenwasserstoff oder einen cyclischen Äther umfasst.

   35· Verfahren gemäss Anspruch 3^* dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel Tetrahydrofuran oder Dichlormethan ist.

   36. Verfahren gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch

   409844/1004

   gekennzeichnet, dass die Reaktion bei einer Temperatur in dem Bereich von 0° bis 100⁰C durchgeführt wird.

   37. Verfahren gemäss Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei Zimmertemperatur durchgeführt wird.

   38. Verfahren gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ein Elektrophiles, dem Reaktionssystem als aktivierendes Mittel, zugesetzt wird.

   39· Verfahren gemäss Anspruch 38* dadurch gekennzeichnet, dass das Elektrophile Quecksilber- oder Silberperchlorat, -nitrat, -trifluoraeetat oder -tetrafluorborat ist oder eine Lewissäure umfasst.

   40. , Verfahren gemäss Anspruch 39.» dadurch gekennzeichnet, dass die Lewissäure Essigsäure ist.

   41. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 2 - 39* dadurch gekennzeichnet, dass der Rest R. in Formel II eine Acylamidogruppe ist, die irgend eine der Aeylgruppen I - XVIi wie sie hier definiert sind, enthält.

   42. Verfahren gemäss Anspruch"'41,-dadurch gekennzeichnet, dass R. ausgewählt ist aus Pormamido, Phenoxyacetamide, Thien-2-ylacetamido, 2-t-Butoxyearbonylamino-2-phenylacetamido und 2-(2,2,2-•Trichloroäthoxycarbonylamino)-2-phenylacetamido.

   43. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 2 - 42, dadurch gekennzeichnet, dass R₂ in Formel II eine veresternde Gruppe ist, abgeleitet von einem Alkohol, Phenol, Silahol oder Stannanol, enthaltend bis zu 20 Kohlenstoffatomen oder eine Anhydrid-Gruppe ist.

   44. Verfahren gemäss Anspruch '43, worin R₂ eine Diphenylmethylgruppe ist.

   45. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 2-27 und 33 - 43 j dadurch gekennzeichnet, dass als Zwischenprodukt ein Cepham-

   4098&4/1004

   Produkt der Strukturformel IV

   R¹ '

   COOR²

   worin R. und R₂ wie in Anspruch 2 definiert sind, und Y der S-verknüpfte Rest eines Schwefelnucleophilen ist, isoliert und anschliessend zu der entsprechenden Ceph-j5-em-Verbindung, durch Behandlung mit einer Base umgewandelt wird.

   46. Verfahren gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass, falls das Reaktionsprodukt eine 7ß-Aeylamidocephalosporin-Verbindung ist, dieses Produkt N-desacyliertWdjUntar Bildung der entsprechenden 7ß-Aminocephalosporin-Verbindung.

   47. Verfahren gemäss Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, dass die 7ß-Aminocephalosporin-Verbindung anschliessend mit einem Acylierungsmittel zwecks Einführung einer gewünschten Acylgruppe in 7ß-Stellung umgesetzt wird.

   48. Verfahren gemäss Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, dass die derart eingeführte Acylgruppe eine 2-Hydroxyimino-2-(thien-2-yl)-acetyl-, 2-Phenoxyimino-2-phenylacetyl- oder 2-Dichloroacetoxy-2-phenylacetyl-Gruppe ist.

   49. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 2 - 48, dadurch gekennzeichnet, dass eine etwa vorhandene Carboxy1-blockierende Gruppe Rp anschliessend zusammen mit irgendwelchen anderen etwa vorhandenen Schutzgruppen entfernt wird.

   50. Verfahren gemäss Anspruch 1, wie hier beschrieben.

   51. Verfahren zur Herstellung einer Cephalosporin-Verbindung, mit einer A'thylgruppe als 3-Substituenten, die durch den Rest eines Schwefelnucleophilen ß-substituiert ist, wie im wesentlichen in den Beispielen 1-50 beschrieben.

   4098A4/10G4

   52. Verfahren gemäss Anspruch 46, wie es in einem der Beispiele 31 - 33 beschrieben ist.

   53« Verfahren gemäss Anspruch 47, wie es in einem der Beispiele 34 - 36 hier beschrieben ist.

   54. Cephalosporin-Verbindungen mit einer Äthylgruppe als 3-Substituenten, die durch den Rest eines Schwefelnucleophilen ß-substituiert ist, hergestellt nach einem Verfahren, wie es in den vorhergehenden Ansprüchen beansprucht ist.

   55· Verbindungen mit der Strukturformel III

   CH-CH₂Y III 2

   0OR

   und deren nicht-toxische Derivate, wobei R. eine Amino- oder blockierte Aminogruppe, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylblockierende Gruppe und Y der S-gebundene Rest eines Schwefelnucleophilen ist.

   56. Verbindungen gemäss Anspruch 55* worin R/ eine Acylamidogruppe ist, die irgend eine der Acylgruppen I - XVI, wie hier definiert, enthält.

   57. Verbindungen gemäss Anspruch 55* worin R^ ausgewählt ist aus Amino, protonisiertes Amino, Pormamido, Phenoxyacetamido, Thien-2-ylacetamido, 2-t-Butoxy-carbonylamino-2-phenylacetamido, 2-(2,2,2-

   . Trichloroäthoxycarbonylamino)-2-phenylacetamido, 2-Amino-2-phenylacetamido, 2-Dichloracetoxy-2-phenylacetamido, 2-Hydroxy-2-phenylacetamido, 2-Hydroxyimino-2-(thien-2-yl)acetamido und 2-Phenoxyimino-2-phenylacetamido.

   58. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 55 - 57* worin Y der S-gebundene Rest eines Schwefelnucleophilen, wie es in einem der Ansprüche 3-27 definiert ist, darstellt.

   409844/1004

   59- Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 55 - 58, worin R_p eine Diphenylmethylgruppe ist.

   60. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 55 - 58, worin R_? ein Wasserstoffatom ist.

   61. Verbindungen der allgemeinen Formel XIII

   XIII

   sowie deren nicht-toxische Derivate, wobei R^₂ eine aromatische Gruppe oder eine heterocyclische Gruppe darstellt und B Amino, substituiertes Amino, Hydroxyl oder substituiertes Hydroxyl darstellt.

   62. Verbindungen gemäss Anspruch 61, worin R^₂ bedeutet Phen^/l; Phenyl, substituiert durch eines oder mehrere Halogenatome oder Hydroxy, Niedrig-alkyl, Nitro, Amino, Niedrig-alkanoyl, Niedrigalkoxy oder Niedrig-alkylthio; oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, enthaltend wenigstens ein Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel.

   63. (6R,7R)-3-(2-Benzoylthioäthyl)-7-(thien-2-ylacetamido)-ceph~ -3-em-4-carbonsäure und sein Diphenylmethyl-ester.

   64. (•6R,7R)-3-(2-Acetylthioäthyl)-7-(thien-2-yIacetamido)-ceph- -3-em-4-carbonsäure und sein Diphenylmethyl-ester.

   65. (6R,7R)-3-(2-Butyrylthioäthyl)-7-(thien-2-ylacetamido)-ceph- -3-em-4-carbonsäure und sein Diphenylmethyl-ester.

   66. (6R,7R)-3-[2-(Then-2-oylthio)äthyl]-7-(thien-2-ylacetamido) ceph-3-eni-4-carbonsäure und sein Diphenylmethyl-ester.

   67. . (6r,7R)-N,N-Dimethyl-S-^ 2-[4-diphenylmethoxycarbonyl-7-(thien-2-ylacetamido)ceph-3-em-3-yl]äthyl^-dithiocarbonat.

   409844/1004

   68. (6R,7R)-7-(Thien-2-ylacetamido)-3-(2-p-tolylsulfonyläthyl) ceph-3-em-4-carbonsäure und sein Diphenylmethyl-ester.

   69. Dipheny!methyl-(6r,7R)-3-l2-(4-methylpyrimidin-2-ylthio) äthyl] -7-(thien-2-ylacetamido)ceph-3-em-4-carboxylat.

   70. (6r,7R)-5-(2-Methylthioäthyl)-7-(thien-2-ylacetamido)ceph-3- -em-4-carbonsäure und sein Diphenylmethyl-ester.

   71. (.6R,7R)-3-(2-n-propylthioäthyl)-7-( thien-2-ylacetamido) eeph- ~3-em~4-carbonsäure und sein Diphenylmethyl-ester.

   72. Diphenylmethyl-(6R,7R,2^lR)-7-(2^f-t-butoxycarbonylamino-2^tphenyIac etamido)-3- \ß-(pyrid-2-ylthio)äthyl]ceph-3-em-4-carboxylat,

   73. (6R,7R,2'R)-7-(2^I-Amino-2^t-phenylacetamido)-3-[2-(pyrid-2-ylthio)äthyl]ceph-3-em-4-carbonsäure und sein Di-trifluoroessigsaures Salz

   74. Diphenylmethyl-(6R,7R,2'R)-7-(2^f-t-butoxycarbonylamino-2'-phenylacetamido)-3-(2-raethoxycarbonylmethylthio äthyl)ceph-3-em-4-carboxylat.

   75. (6R,7R,2'R)-7-(2^f-Amino-2'-phenylacetamido)-3-(2-methoxycarbonylmethylthioäthyl)ceph-3-em-4-.carbonsäure und sein trifluoro-essigsaures Salz.

   76. Diphenylmethyl-(6R,7R,2'R)-3-(2-benzoylthioäthyl)-7-(2^t-tbutoxycarbonylamino-2^l-phenylacetamido)ceph-3-em-4-carboxylat.

   77. (6R,7R,2^tR)-7-(2^l-Amino-2^t-phenylacetamido)-3-(2-benzoylthioäthyl)ceph-3-em-4-carbonsäure und sein trifluoro-essigsaures Salz.

   78. Diphenylmethyl-(6R,7R,2'R)-3-(2-acetylthioäthyl)-7-(2^t-tbutoxycarbonylamino-2¹-phenylacetamido)ceph-3-em-4-carboxylat.

   79. (6R,7R,2^tR)-3-(2-Acetylthioäthyl)-7-(2'-amino-2^t-phenylacetamidb)ceph-3-em-4-carbonsäure und sein trifluoro-essigsaures Salz.

   409844/1004

   80. Diphenylmethyl-(6r,7R,2'R)-7-(2'-t-butoxycarbonylamino-2^fphenylacetamido)-3-[2-(pyrid-3-ylcarbonylthio)äthyl]ceph-3-em-4-carboxylat.

   81. (6R,7R,2'R)-7-(2^I-Amino-2'-phenylacetamido)-3-t2-(pyrid-3-ylcarbonylthio)äthyl] ceph~3-em-4-carbonsäure und ihr di-trifluoro-essigsaures Salz.

   82. Diphenylmethyl-(6R,7R_J2^lR)-7-(2'-t-butoxycarbonylaiflino-2ⁱphenylacetamido)-3-[2-(pyriniid-2-ylthio) äthyl] ceph-^-em-^-carboxylät.

   83. Diphenylmethyl-(6R,7R,2^f R)-7-(2'-t-butoxycarbonylamino-2'-phenylacetamido)-3-(2-p-nitrophenylthioäthyl)ceph-3-em-4-carboxylat.

   84. (6R,7R,2^lR)-7-(2^t-Amino-2'-phenylacetamido)-3-(2-p-nitrophenylthioäthyl)eeph-3-em-4-carbonsäure und ihr Salz mit Trifluoressigsäure.

   85. Diphenylmethyl-(6r,7R,2'R)-7-(2'-t-butoxycarbonylamino-2'-phenylacetamido)-3-(2-diphenylmethoxycarbonylmethylthioäthyl)ceph- -3-em-4-carboxylat.

   86. (6R,7R_J2'R)-7-(2^l-Amino-2^t-phenylacetamido)-i-3-(2-carboxymethylthioäthyl)ceph-3-em-4-carbonsäure und ihr Salz mit Trifluoro-

   essigsäure.

   87. Diphenylmethyl-(OR,7Ri 2¹R)-7-(2'-t-butoxycarbonylamino-2'-phenylacetamido)-3-[2-(then-2-oylthio)äthyl]ceph-3-em-4-carboxylat.

   88. (6R,7R_J2^fR)-7-(2'-Amino-2'-phenylacetamido)-3-t2-(then-2-oylthio)äthyl]ceph-3-em-4-carbonsäure.

   89. (6R,7R,2^fR)-S-£2-[7-(2^!-t-Butoxycarbonylamino-2¹-phenylacet amido)-4-diphenylmethoxycarbonylceph-3-em- ^-yll-äthylj-NjN-dimethyldithiocarbamat.

   409844/100A

   90. Diphenylmethyl-(6r,7R,2'R)-7-(2'-t-butoxycarbonylamino-2'-phenylaeetamido)-j5-(2-äthoxythiocarbonylthioäthyl)ceph-j5-em-4-carboxylat.

   91. (6R,7R,2'R)-7-(2^f-Amino-2'-phenylacetamido)-5-(2-äthoxythiocarbonylthioäthyl)ceph-3-em-4-carbonsäure.

   92. Diphenylmethyl-(6R,7R,2'R)-7-(2^t-t-butoxycarbonylamino-2'-phenylacetamido)-5-[ 2- (4-methylpyrimidin-2-ylthio) äthyl] ceph-j5-em-4-carboxylat.

   95. (6R,7R,2^tR)-7-(2'-Amino-2'-phenylacetamido)->[2-(4-methylpyrimidin-2-ylthio)äthyl] ceph-]5-ein-4—carbonsäure und ihr di-trifluoro-essigsaures Salz.

   9^l\. Diphenylme thyl- (6r,7R, 2 'R) -7- (2'- t-butoxycarbonylamino-2' phenylacetarnido)-3-(2-methylthioäthyl)ceph-3-em-4-carboxylat.

   95. (6R,7R_i2'R)-7-(2'-Amino-2'-phenylacetamido)-3-(2~methylthioäthyl)ceph-j5-em-4-carbonsäure und ihr Salz mit Trifluoro-essigsäure.

   96. Diphenylme thyl- ("6R, 7R,) -7-f ormamido-3- [ 2- (pyrid- 2-ylthio ) äthylJceph-^-em^-carboxylat.

   97. Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-formamido-3-(2-methoxycarbonylmethylthioäthyl)ceph-3-em-4-carboxylat.

   98. Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-formamido-3-(2-acetylthioäthyl)-ceph-3-em-4-carboxylat.

   99. Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-phenoxyacetamido-3-[2-(pyrid-2-ylthio)äthyl] ceph-3-em-4- carboxy -lat.

   100. Diphenylmethyl-(6R,7R,2^lR)-7-[2^f-(2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino)2'-phenylacetamido]-5-[2~(pyrid-2-ylthio)äthyl]ceph- -3-em-4-carboxylat.

   409844/ 1004

   -DD-

   101. Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-aniino-3-[2-(pyrid-2-ylthio)äthyl) ceph-3-em-4-carboxylat und sein Hydrochlorid und Dihydrochlorid.

   102. (6R,7R)-7-l2-Hydroxyimino-2-(thien-2-yl)acetamido]-3-[2-

   (pyrid-2-ylthio)äthyl]ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und ihr- Diphenylmethyl-ester.

   103. (6R,7R)-7-(2-Phenoxyimino-2-phenylacetamido)-3-[2-(pyrid-2-ylthio)äthyl]eeph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und ihr Hydrochlorid und Diphenylmethyl-ester.

   104. Di pheny !methyl- (OR, 7R, 2' R) -7- (2' -dichloroacetoxy- 2¹- phenylacetamido)-3-t²-(pyrid-2-ylthio)äthyl}ceph-3-em-4-carboxylat.

   105. (6R,7R,2^lR)-7-(2^I-Hydroxy-2^I-phenylacetamido)-3-[2-(pyrid~ -2-ylthio)äthyl]ceph-3~em-4-carbonsäure.

   106. (6R,7R)-3-[2-(Pyrid-2-ylthio)äthyl] -7-(thien-2-ylaGetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure und ihr Diphenylmethyl-ester.

   107. (OR,7R)-3-(2-Methoxycarbonylmethylthioäthyl)-7-(thien-2-ylacetamido)ceph-3-eni-4-carbonsäure und ihr Diphenylmethyl-ester.

   108. Diphenylmethyl-(6R_J7R)-7-(thien-2-ylacetaraido)-3-(2-p-tolylthioäthyl)ceph-3-em-4-carboxylat.

   409844/1004