CH646963A5

CH646963A5 - Thioloesters et procede pour leur preparation.

Info

Publication number: CH646963A5
Application number: CH85681A
Authority: CH
Inventors: Daniel Farge; Roy Pierre Le; Claude Moutonnier; Jean-Francois Peyronel
Original assignee: Rhone Poulenc Ind
Priority date: 1980-02-12
Filing date: 1981-02-09
Publication date: 1984-12-28
Also published as: GB2068957A; DE3105136A1; IT8119703A0; US4385181A; IT1141966B; DK58581A; NL8100539A; HU185627B; CA1187496A; BE887474A; SE8100954L; GB2068957B

Description

La présente invention concerne de nouveaux thioloesters de formule générale:

/S\ (I)

dans laquelle Ra est hydrogène ou méthyle, qui sont en particulier des intermédiaires pour la préparation de céphalosporines.

Dans le brevet belge N° 862300 ont été décrits des acides de formule générale:

S

(XXXIII)

COOH

II

N>

^ 'O-R

/

C

R'

ß

V

ou -CH2-CHOH

-c/ sïV

(III)

dans lesquelles alk est un radical alcoylène contenant 1 à 4 atomes de carbone, Xa et Y° sont identiques et représentent des atomes 15 d'oxygène ou de soufre, et Ra représente un radical alcoyle, ou bien X° et Y" sont identiques ou différents et représentent des atomes d'oxygène ou de soufre, et les radicaux Ra forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone, et Rß représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 20 3 atomes de carbone,

e) par un radical alcoyle contenant 2 à 5 atomes de carbone substitué par un radical alcoyloxyimino ou hydroxyimino,

5) dialcoyl-1,4-dioxo-5,6-tétrahydro-l ,4,5,6-triazine-1,2,4-yl-3 ; alcoyl-I-dioxo-5,6-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3; alcoyl-2-

25 dioxo-5,6-tétrahydro-l ,2,5,6-triazine-l ,2,4-yl-3,

6) triazol-l,3,4-yl-5; triazol-l,2,3-yl-5 ou alcoyl-l-triazol-1,2,4-yl-5 non substitué ou substitué en position -3 par alcoyloxycarbonyle,

7) a) thiadiazol-1,3,4-yl-5 non substitué ou substitué par un 30 radical alcoyle, trifluorométhyle, alcoyloxy, alcoylthio, hydroxy-

alcoylthio dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, alcoylsulfonyle, hydroxy, hydroxyalcoyle, carboxy, carboxyalcoyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino, aminoalcoyle, alcoylaminoal-coyle, dialcoylaminoalcoyle, acylamino ou acylaminoalcoyle, 35 b) thiadiazol-1,2,4-yl-5 substitué par un radical alcoyle ou alcoyloxy,

8) a) oxadiazol-l,3,4-yl-5 non substitué ou substitué par un radical alcoyle, trifluorométhyle, phényle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle ou acylaminoalcoyle,

40 b) oxazolyl-2 ou alcoyl-4-oxazolyl-2,

9) tétrazolyl-5 non substitué ou substitué en position -1 par a) un radical alcoyle non substitué ou substitué par alcoyloxy, sulfo, carboxy ou sulfamoyle,

b) un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substi-4S tué par un hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino,

carboxyalcoylamino, sulfamoylamino, sulfoamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido,

c) un radical alcoyle contenant 2 à 5 atomes de carbone substitué par hydroxyimino ou alcoyloxyimino,

50 d) un radical phényle, dihydroxy-2,3-propyle, dihydroxy-1,3-propyle-2; formyloxy-3-hydroxy-2-propyle; bisformyloxy-2,3-propyle ou bisformyloxy-l,3-propyle-2, ou e) un radical de formule générale II pour lequel Rß est un atome d'hydrogène, ou un radical de formule générale III,

55 le symbole R° représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, vinyle, cyanométhyle ou un radical protecteur et le symbole R' représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur choisi parmi t-butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2-éthoxycarbonyle, trichloracétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p-60 nitrobenzyloxycarbonyle, p-méthoxybenzyloxycarbonyle, chlor-acétyle, trifluoracétyle ou formyle.

Il est entendu que, dans les définitions ci-dessus, les groupements amino ou alcoylamino qui existent dans certains radicaux R sont protégés et que les groupements carboxy ou hydroxy peuvent être 65 protégés.

La protection s'effectue par tout groupement habituellement utilisé pour le blocage des aminés, des acides carboxyliques ou des alcools et dont la mise en œuvre n'altère pas le reste de la molécule.

5

646 963

A titre d'exemples,

— les groupements amino et alcoylamino sont protégés par des radicaux tels que les radicaux protecteurs indiqués pour R',

— les groupements carboxy peuvent être protégés par des radicaux tels que méthoxyméthyle, t-butyle, benzhydryle, p-nitrobenzyle 5 ou p-méthoxybenzyle, et

— les groupements hydroxy peuvent être protégés par des radicaux tels que trityle, tétrahydropyrannyle, méthoxy-2-propyle-2, ou bien sous la forme d'un radical diméthyl-2,2-dioxolannyl-4-méthyle ou diméthyl-2,2-dioxannyl-5 lorsqu'il s'agit de la protection des ra- io dicaux dihydroxy-2,3-propyle ou dihydroxy-l,3-propyle-2.

Il est également entendu que, sauf mention spéciale, les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités ci-dessus ou qui seront cités par la suite sont droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone. is

Le groupement — OR° des produits selon la présente invention peut se trouver dans l'une des positions syn ou anti, et ces isomères et leurs mélanges entrent dans le cadre de la présente invention.

La forme syn peut être représentée par la formule générale:

R'-NH ~ 20

\

(la)

.C - CO - S - R

\

OR

La forme anti pleut être représentée par la formule générale:

R'-NH

Y

N_

30

\

(Ib)

.C - CO - S - R

N

/

R°0

De même, lorsque le radical R contient un substituant hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyiminoalcoyle, ce groupement peut 40 présenter les isoméries syn et anti, et ces isomères et leurs mélanges entrent aussi dans le cadre de la présente invention.

Lorsque le radical R est un radical dioxo-5,6-tétrahydro-l,4,5,6-triazinyle substitué en position -1 ou -4 ou dioxo-5,6-tétrahydro-1,2,5,6-triazinyle substitué en position -2, il peut être représenté par 45 les formes tautomères:

subst.

.H Al

>=0 (IVa)

subst. I

y ou

H

-Ö-

î-C

subst.

subsc. I H

•o

N N

Cr°

(IVb)

60

subsc.

-OH (IVc)

Parmi les significations du radical R ci-dessus, on peut citer notamment:

méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec.-butyle, t-

butyle,

pyridyl-2,

pyridyl-3,

pyridyl-4,

oxyde-1 -pyridyl-2,

pyrimidinyl-2,

méthyl-6-oxyde-l -pyridazinyl-3 ; méthyl-6-pyridazinyl-3, éthyl-6-pyridazinyl-3,

éthyl-6-oxyde-1 -pyridazinyl-3,

méthoxy-6-pyridazinyl-3,

t-butoxycarbonylamino-6-pyridazinyl-3,

acétamido-6-pyridazinyl-3,

tétrazolo-[4,5-b]-pyridazinyl-6,

dioxo-5,6-méthyl-4-tétrahydro-l ,4,5,6-triazine-l ,2,4-yl-3, dioxo-5,6-éthyl-4-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3, dioxo-5,6-propyl-4-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3, dioxo-5,6-isopropyl-4-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3, allyl-4-dioxo-5,6-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3, dioxo-5,6-(hydroxy-2-éthyl)-4-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3, dioxo-5,6-méthoxyméthyl-4-tétrahydro-1,4,5,6-triazine-1,2,4-yl-3, dioxo-5,6-(méthoxy-2-éthyl)-4-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3, dioxo-5,6-éthoxyméthyl-4-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3, dioxo-5,6-(éthoxy-2-éthyl)-4-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3, (acétamido-2-éthyl)-4-dioxo-5,6-tétrahydro-1,4,5,6-triazine-1,2,4-yl-3,

benzyl-4-dioxo-5,6-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3, dioxo-5,6-phénéthyl-4-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3, dioxo-5,6-méthylthiométhyl-4-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3, dioxo-5,6-mêthylthioéthyl-4-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3, carbamoylméthyl-4-dioxo-5,6-tétrahydro-1,4,5,6-triazine-1,2,4-yl-3, (carbamoyl-2-éthyl)-4-dioxo-5,6-tétrahydro-1,4,5,6-triazine-1,2,4-yl-3,

(carbamoyl-3-propyl)-4-dioxo-5,6-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3,

(carbamoyloxy-2-éthyl)-4-dioxo-5,6-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3,

(carbamoyloxy-3-propyl)-4-dioxo-5,6-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3,

dioxo-5,6-méthylsulfinyléthyl-4-tétrahydro-1,4,5,6-triazine-1,2,4-yl-3,

dioxo-5,6-(formyloxy-2-éthyl)-4-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3,

dioxo-5,6-(formyloxy-3-propyl)-4-tétrahydro-1,4,5,6-triazine-1,2,4-yl-3,

(acétoxy-2-éthyl)-4-dioxo-5,6-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3, (acétoxy-3-propyl)-4-dioxo-5,6-tétrahydro-1,4,5,6-triazine-1,2,4-yl-3, dioxo-5,6-(t-butoxycarbonylglycyloxy-2-éthyl)-4-tétrahydro-l,4,5,6-

triazine-l,2,4-yl-3, dioxo-5,6-(t-butoxycarbonylglycyloxy-3-propyl)-4-tétrahydro-

1,4,5,6-triazine-l ,2,4-yl-3, dioxo-5,6-(propanoyloxy-2-éthyl)-4-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3,

(diméthoxy-2,2-éthyl)-4-dioxo-5,6-tétrahydro-1,4,5,6-triazine-1,2,4-yl-3,

(diméthoxy-3,3-propyl)-4-dioxo-5,6-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3,

(diéthoxy-2,2-éthyl)-4-dioxo-5,6-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-

y1"3'

(bisméthylthio-2,2-éthyl)-4-dioxo-5,6-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3,

(bisméthylthio-3,3-propyl)-4-dioxo-5,6-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l;2,4-yl-3,

(biséthylthio-2,2-éthyl)-4-dioxo-5,6-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yi-3,

646 963

(biséthylthio-3,3-propyl)-4-dioxo-5,6-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3,

dioxo-5,6-(dioxolanne-1,3-yl-2)-méthyl-4-tétrahydro-1,4,5,6-triazi-ne-l,2,4-yl-3,

dioxo-5,6-[(dioxolanne-l,3-yl-2)-2-éthyl]-4-tétrahydro-l,4,5,6-triazi-ne-l,2,4-yl-3,

dioxo-5,6-(dithiolanne-l,3-yl-2)-méthyl-4-tétrahydro-l,4,5,6-triazi-ne-l,2,4-yl-3,

dioxo-5,6-[(dithiolanne-l,3-yl-2)-2-éthyl]-4-tétrahydro-l,4,5,6-triazi-ne-l,2,4-yI-3,

dioxo-5,6-(oxathiolanne-l,3-yl-2)-méthyl-4-tétrahydro-l,4,5,6-triazi-ne-l,2,4-yl-3,

dioxo-5,6-[(oxathiolanne-l,3-yl-2)-2-éthyl]-4-tétrahydro-l,4,5,6-tria-zine-l,2,4-yl-3,

dioxo-5,6-(dioxanne-l,3-yl-2-)-méthyl-4-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3,

dioxo-5,6-[(dioxanne-l,3-yl-2)-2-éthyl]-4-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3,

dioxo-5,6-(dithianne-l,3-yl-2)-mêthyl-4-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3,

dioxo-5,6-[(dithianne-l,3-yl-2)-2-éthyl]-4-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3,

dioxo-5,6-méthylcarbamoylméthyl-4-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3,

dioxo-5,6-(méthylcarbamoyl-2-éthyl)-4-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3,

dioxo-5,6-éthylcarbamoylméthyl-4-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3,

diméthylcarbamoylméthyl-4-dioxo-5,6-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3,

(diméthylcarbamoyl-2-éthyl)-4-dioxo-5,6-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3,

diéthylcarbamoylmêthyl-4-dioxo-5,6-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3,

dioxo-5,6-(méthoxycarbonylméthyl)-4-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3,

dioxo-5,6-(méthoxycarbonyl-2-éthyl)-4-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3,

dioxo-5,6-(éthoxycarbonylméthyl)-4-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3,

(diméthyl-2,2-dioxolannyl-4)-méthyl-4-dioxo-5,6-tétrahydro-l,4,5,6-

triazine-1,2,4-yl-3, (dimêthyl-2,2-dioxannyl-5)-4-dioxo-5,6-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3,

(t-butoxycarbonylamino-2-éthyl)-4-dioxo-5,6-tétrahydro-l,4,5,6-

triazine-l,2,4-yl-3, (t-butoxycarbonylamino-3-propyl)-4-dioxo-5,6-tétrahydro-l,4,5,6-

triazine-l,2,4-yl-3, dioxo-5,6-(N-méthyl-N-t-butoxycarbonylamino-2-éthyl)-4-tétrahy-

dro-1,4,5,6-triazine-l ,2,4-yl-3, dioxo-5,6-(N-méthyl-N-t-butoxycarbonylamino-3-propyl)-4-tétrahy-

dro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3, (N-t-butoxycarbonyl-N-éthylamino-2-éthyl)-4-dioxo-5,6-tétrahydro-

1,4,5,6-triazine-l ,2,4-yl-3, (N-t-butoxycarbonyl-N-éthylamino-3-propyl)-4-dioxo-5,6-tétraliy-

dro-1,4,5,6-triazine-l ,2,4-yl-3, (diméthylamino-2-éthyl)-4-dioxo-5,6-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3,

(diméthylamino-3-propyl)-4-dioxo-5,6-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3,

(diéthylamino-2-éthyl)-4-dioxo-5,6-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3

(diéthylamino-3-propyl)-4-dioxo-5,6-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3,

dioxo-5,6-(sulfoamino-2-êthyl)-4-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yi-3,

dioxo-5,6-(méthyIsulfonylamino-2-éthyl)-4-tétrahydro-l,4,5,6-triazi-ne-l,2,4-yl-3,

dioxo-5,6-(méthylsulfonylamino-3-propyl)-4-tétrahydro-l,4,5,6-tria-zine-l,2,4-yl-3,

dioxo-5,6-(sulfamoylamino-2-éthyl)-4-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3,

dioxo-5,6-(sulfamoylamino-3-propyl)-4-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3,

dioxo-5,6-(glycoloylamino-2-éthyl)-4-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3,

dioxo-5,6-[(hydroxy-2-propionamido)-2-éthyl]-4-tétrahydro-l,4,5,6-

triazine-l,2,4-yl-3, dioxo-5,6-[(N-t-butoxycarbonylglycyl)-amino-2-éthyl]-4-tétrahydro-

1,4,5,6-triazine-l ,2,4-yl-3, [(L)-(N-t-butoxycarbonylalanyl)amino-2-éthyl]-4-dioxo-5,6-tétrahy-

dro-1,4,5,6-triazine-l ,2,4-yl-3, [(N-t-butoxycarbonylglycyl)amino-3-propyl]-4-dioxo-5,6-tétrahy-

dro-1,4,5,6-triazine-1,2,4-yl-3, [(N-t-butoxycarbonyl-N-méthylamino)-acétamido-2-êthyl]-4-dioxo-

5,6-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3, (diméthylaminoacétamido-2-étliyl)-4-dioxo-5,6-tétrahydro-l,4,5,6-

triazine-l,2,4-yl-3, (diéthylaminoacétamido-2-éthyl)-4-dioxo-5,6-tétrahydro-l,4,5,6-

triazine-l,2,4-yl-3, dioxo-5,6-(méthoxycarbonylamino-2-éthyl)-4-tétrahydro-l,4,5,6-

triazine-1,2,4-yl-3, dioxo-5,6-(éthoxycarbonylamino-2-éthyl)-4-têtrahydro-l,4,5,6-tria-zine-l,2,4-yl-3,

dioxo-5,6-tétrahydro-l,4,5,6-(uréido-2-éthyl)-4-triazine-l,2,4-yl-3, dioxo-5,6-tétrahydro-l ,4,5,6-(uréido-3-propyl)-4-triazine-1,2,4-yl-3, dioxo-5,6-[(méthyl-3-urêido)-2-éthyl]-4-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3,

dioxo-5,6-[(méthyl-3-uréido)-3-propyl]-4-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3,

dioxo-5,6-[(étliyl-3-uréido)-2-éthyl]-4-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3,

[(diméthyl-3,3-uréido)-2-éthyl]-4-dioxo-5,6-tétrahydro-l,4,5,6-triazi-ne-l,2,4-yl-3,

[(diméthyl-3,3-uréido)-3-propyl]-4-dioxo-5,6-têtrahydro-l,4,5,6-triazine-1,2,4-y 1-3,

[(diéthyl-3,3-uréido)-2-éthyl]-4-dioxo-5,6-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3,

(diméthoxy-2,2-propyl)-4-dioxo-5,6-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3,

(diméthoxy-3,3-hydroxy-2-propyl)-4-dioxo-5,6-tétrahydro-l,4,5,6-

triazine- 1,2,4-yl-3, dioxo-5,6-[(dioxolannyl-2)-3-hydroxy-2-propyl]-4-tétrahydro-

1,4,5,6-triazine-l ,2,4-yl-3, (diméthoxy-2,2-êthyl)-l-triazoI-l,3,4-yl-5, (diméthoxy-3,3-propyl)-l-triazol-l,3,4-yl-5,

carbamoylmêthyl-1 -triazol-1,3,4-yl-5, (hydroxy-2-éthyl)-l-triazol-l,3,4-yl-5, (carbamoyloxy-2-éthyl)-l-triazol-l,3,4-yl-5, (N-t-butoxycarbonylglycyloxy-2-éthyl)-l-triazol-l,3,4-yl-5, (acétamido-2-éthyl)-l-triazol-l,3,4-yl-5,

méthy lcarbamoylméthy 1-1 -triazol-1,3,4-y 1- 5, diméthylcarbamoylméthyl-l-triazol-l,3,4-yl-5, (diméthylcarbamoyl-2-éthyl)-l-triazol-l,3,4-yl-5, (diméthoxy-2,2-propyl)-l-triazol-l,3,4-yl-5, (diméthyl-2,2-dioxolannyl-4)-métliyl-l-triazol-l,3,4-yl-5, (diméthyl-2,2-dioxannyl-5)-l-triazol-l,3,4-yl-5, (t-butoxycarbonylamino-2-êthyl)-l-triazol-l,3,4-yl-5, (N-t-butoxycarbonyl-N-méthylamino-2-éthyl)-l-triazol-l,3,4-yl-5, (diméthylamino-2-éthyl)-l-triazol-l,3,4-yl-5, (méthylsulfpnylamino-2-éthyl)-l-triazol-l,3,4-yl-5, (sulfamoylamino-2-éthyl)-l-triazol-l,3,4-yl-5, (glycoloylamino-2-éthyl)-1 -triazol-1,3,4-yl-5, [(N-t-butoxycarbonylglycyl)-amino-2-éthyl]-l-triazol-l,3,4-yl-5, (méthoxycarbonylamino-2-éthyl-1 -triazol-1,3,4-yl-5, (uréido-2-éthyl)-l-triazol-l,3,4-yl-5,

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

646 963

[(méthyl-3-uréido)-2-éthyl]-1 -triazol-1,3,4-yl-5, [(diméthyl-3,3-uréido)-2-éthyl]-l-triazol-l,3,4-yl-5, (diméthoxy-3,3-hydroxy-2-propyl)-l-triazol-l,3,4-yl-5, (hydroxy-2-éthyl)-l-méthoxycarbonyl-2-triazol-l,3,4-yl-5, carbamoylméthyl-1 -méthoxycarbonyl-2-triazol-1,3,4-yl-5, (carbamoyl-2-éthyl)-l-méthoxycarbonyl-2-triazol-l,3,4-yl-5, (acétamido-2-êthyl)-l-méthoxycarbonyl-2-triazol-l,3,4-yl-5, (diméthoxy-2,2-éthyl)-l-méthoxycarbonyl-2-triazol-l,3,4-yl-5, (diméthylcarbamoylméthyl)-l-méthoxycarbonyl-2-triazol-l,3,4-yl-5, (diméthyl-2,2-dioxolannyl-4)-méthyl-l-méthoxycarbonyl-2-triazol-l,3,4-yl-5,

(diméthyl-2,2-dioxannyl-5)-l-méthoxycarbonyl-2-triazol-l,3,4-yl-5, [(dioxolannyl-2)-2-hydroxy-2-éthyl]-I-méthoxycarbonyl-2-triazol-l,3,4-yl-5,

(dimêthylamino-2-éthyl)-l-méthoxycarbonyl-2-triazol-l,3,4-yl-5, méthoxycarbonyl-2-(méthylsulfonylamino-2-éthyl)-1 -triazol-1,3,4-

yi-5,

méthoxycarbonyl-2-(sulfamoylamino-2-éthyl)-l-triazol-l,3,4-yl-5, méthoxycarbonyl-2-(méthoxycarbonylamino-2-éthyl)-l-triazol-l,3,4-yl-5,

méthoxycarbonyl-2-(uréido-2-éthyl)-l-triazol-l,3,4-yl-5, méthoxycarbonyl-2-[(méthyl-3-uréido)-2-éthyl]-l-triazol-l,3,4-yl-5, [(diméthyl-3,3-uréido)-2-éthyl]-1 -méthoxycarbonyl-2-triazol-1,3,4-yl-5,

(diméthoxy-3,3-hydroxy-2-propyl)-l-méthoxycarbonyl-2-triazol-l,3,4-yl-5,

diméthyl-1,4-dioxo-5,6-tétrahydro-l ,4,5,6-triazine-1,2,4-yl-3,

diéthyl-1,4-dioxo-5,6-tétrahydro-1,4,5,6-triazine-1,2,4-yl-3,

éthyl-l-méthyl-4-dioxo-5,6-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3,

éthyl-4-méthyl-l-dioxo-5,6-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3,

méthyl-l-dioxo-5,6-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3,

éthyl-l-dioxo-5,6-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3,

méthyl-2-dioxo-5,6-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3,

êthyl-2-dioxo-5,6-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3,

méthyl-1 -triazol-1,2,4-yl-5,

méthyl-l-méthoxycarbonyl-3-triazol-l,2,4-yl-5,

méthoxycarbonyl-3-éthyl-l-triazol-l,2,4-yl-5,

méthyl-l-êthoxycarbonyl-3-triazol-l,2,4-yl-5,

éthyl-l-éthoxycarbonyl-3-triazol-l,2,4-yl-5,

triazol-1,2,3-yl-5,

triazol-l,3,4-yl-5,

thiadiazol-1,3,4-yl-5,

méthyl-2-thiadiazol-l ,3,4-yl-5,

éthyl-2-thiadiazol-l,3,4-yl-5,

propyl-2-thiadiazol-l,3,4-yl-5,

isopropyl-2-thiadiazol-l,3,4-yl-5,

butyl-2-thiadiazol-1,3,4-yl-5,

isobutyl-2-thiadiazol-l,3,4-yl-5,

sec.-butyl-2-thiadiazol-l,3,4-yl-5,

t-butyl-2-thiadiazol-l ,3,4-yl-5,

hydroxyméthyl-2-thiadiazol-l,3,4-yl-5,

[hydroxy-2-éthyl]-2-thiadiazol-l,3,4-yl-5,

t-butoxycarbonylaminométhyl-2-thiadiazol-l,3,4-yl-5,

méthyl-t-butoxycarbonylaminométhyl-2-thiadiazol-l,3,4-yl-5,

diméthylaminométhyl-2-thiadiazol-1,3,4-yl-5,

[t-butoxycarbonylamino-2-éthyl]-2-thiadiazol-l,3,4-yl-5,

[méthyl-t-butoxycarbonylamino-2-éthyl]-2-thiadiazol-l,3,4-yl-5,

[diméthylamino-2-éthyl]-2-thiadiazol-l ,3,4-yl-5,

carboxyméthyl-2-thiadiazol-l,3,4-yl-5,

(carboxy-2-éthyl)-2-thiadiazol-l,3,4-yl-5,

méthoxy-2-thiadiazol-l,3,4-yl-5,

méthylthio-2-thiadiazol-l,3,4-yl-5,

méthylsulfonyl-2-thiadiazol-l,3,4-yl-5,

t-butoxycarbonylamino-2-thiadiazol-l,3,4-yl-5,

méthyl-t-butoxycarbonylamino-2-thiadiazol-l,3,4-yl-5,

diméthylamino-2-thiadiazol-l,3,4-yl-5,

acétylamino-2-thiadiazol-l,3,4-yl-5,

hydroxy-2-thiadiazol-l ,3,4-yl-5,

acétamidométhyl-2-thiadiazol-l,3,4-yl-5, (acétamido-2-éthyl)-2-thiadiazol-l,3,4-yl-5, (hydroxy-2-éthylthio)-2-thiadiazol-l,3,4-yl-5,

méthyl-3-thiadiazol-l ,2,4-yl-5,

s éthyl-3-thiadiazol-l,2,4-yl-5,

méthoxy-3-thiadiazol-1,2,4-yl-5,

oxadiazol-1,3,4-yl-5 méthyl-2-oxadiazol-1,3,4-yl-5,

phényl-2-oxadiazol-1,3,4-yl-5, io t-butoxycarbonylaminométhyl-2-oxadiazol-l,3,4-yl-5, acétamidométhyl-2-oxadiazol-1,3,4-yl-5, diméthylaminométhyl-2-oxadiazol-l,3,4-yl-5,

oxazolyl-2,

méthyl-4-oxazolyl-2,

15 lH-tétrazolyl-5,

méthyl-1 -tétrazolyl-5,

éthyl-1 -tétrazolyl-5,

propyl-l-tétrazolyl-5,

isopropyl-l-tétrazolyl-5,

20 butyl-l-tétrazolyl-5,

(hydroxy-2-éthyl)-1 -tétrazolyl-5,

(hydroxy-3-propyl)-l-tétrazolyl-5,

méthoxyméthyl-l-tétrazolyl-5,

carboxyméthyl-1 -tétrazolyl-5,

25 sulfométhyl-l-tétrazolyl-5,

(méthyl-t-butoxycarbonylamino-2-éthyl)-l-tétrazolyl-5, (diméthylamino-2-éthyl)-1 -tétrazolyl-5,

(diéthylamino-2-éthyl)-1 -tétrazolyl-5, (diméthylamino-3-propyl)-l-tétrazolyl-5, 30 (sulfamoylamino-2-éthyl)-l-tétrazolyl-5,

(acétamido-2-éthyl)-1 -tétrazolyl-5,

sulfamoylméthyl-1 -tétrazolyl-5, (carboxyméthylamino-2-éthyl)-l-tétrazolyl-5, (sulfoamino-2-éthyl)-l-tétrazolyl-5,

35 (uréido-2-éthyl)-1 -tétrazolyl-5,

[(méthyl-3-uréido)-2-éthyl]-l-tétrazolyl-5, [(diméthyl-3,3-uréido)-2-éthyl]-l-tétrazolyl-5, (diméthyl-2,2-dioxolannyl-4)-méthyl-l-tétrazolyl-5, (diméthyl-2,2-dioxannyl-5)-l-tétrazolyl-5,

40 (diméthoxy-2,2-éthyl)-1 -tétrazolyl-5, (diméthoxy-3,3-propyl)-l-tétrazolyl-5,

(dioxolannyl-2-éthyl)-1 -tétrazolyl-5.

Parmi les significations du symbole R° représentant un radical alcoyle on peut citer: méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, 45 isobutyle, sec.-butyle.

Lorsque R° est un radical protecteur, il peut être choisi parmi tous les radicaux protecteurs d'oximes, habituellement utilisés, dont la mise en œuvre n'altère pas le reste de la molécule. A titre d'exemple, il peut représenter un radical trityle, tétrahydropyrannyle ou 50 méthoxy-2-propyle-2.

Généralement les formes syn des produits de formule générale I sont les formes préférées.

Selon l'invention, les produits de formule générale I dans laquelle R est défini comme précédemment peuvent être préparés par action 55 d'un acide (ou d'un dérivé réactif d'un acide) de formule générale: R"HN S

\ (V)

N-

.C - COOH

II

N

KOR0

(dans laquelle R° représente un radical alcoyle ou un radical protecteur et dans laquelle R" est défini comme R' à l'exception de repré-65 senter l'atome d'hydrogène ou, lorsque le dérivé réactif est le chlorure d'acide, R" peut représenter un atome d'hydrogène) sur un thiol de formule générale:

R - SH (VI)

646 963

(dans laquelle R est défini comme ci-dessus) ou sur un de ses sels alcalins ou alcalino-terreux suivie de l'élimination du radical R" protecteur du radical amino lorsque l'on veut obtenir un produit pour lequel R' est un atome d'hydrogène, et éventuellement des autres radicaux protecteurs.

Il est entendu que l'acide de formule générale V de forme syn, anti ou leurs mélanges conduit respectivement aux produits de formule générale I de forme syn ou anti ou à leurs mélanges.

Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale I pour lequel R° est un atome d'hydrogène, la protection de l'oxime peut être effectuée par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule. On utilise notamment le groupement trityle.

Par ailleurs, lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale I pour lequel R contient un radical carboxy ou sulfo, il est préférable de faire agir un dérivé réactif de l'acide de formule générale V sur le thiol correspondant.

Lorsque l'on veut obtenir un produit pour lequel R contient un radical hydroxy, il est préférable de protéger préalablement ce radical par un groupement trityle.

A) Lorsque l'on utilise le produit de formule générale V sous forme acide, la condensation s'effectue généralement dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, l'acétonitrile, le tétra-hydrofuranne, le chlorure de méthylène, le chloroforme ou l'acétate d'éthyle, en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodi-imide (par exemple le dicyclohexylcarbodiimide), le NN'-carbonyldi-imidazole ou Péthoxy-2-éthoxycarbonyl-l-dihydro-l,2-quinoléine, à une température comprise entre —20 et 40° C, puis on élimine éventuellement les groupements protecteurs.

B) Lorsque l'on utilise un dérivé réactif de l'acide de formule générale V, il est possible de mettre en œuvre l'anhydride, un anhydride mixte ou un ester réactif de formule générale:

R"-HN S

\ (VU)

Y

N_

c - cooz

— Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale I dans laquelle R' est hydrogène, on élimine le radical t-butoxycarbo-nyle protecteur de l'aminothiazole par traitement en milieu acide anhydre. Dans ce cas, on obtient le produit soit à l'état de sel, soit à l'état de solvate avec l'acide employé. De préférence, on utilise l'acide trifluoracétique en opérant entre 0 et 20° C. Il est également possible d'éliminer le radical benzyle protecteur de l'aminothiazole par hydrogénation catalytique.

— Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale I dans laquelle le radical R contient un groupement hydroxy et/ou dans laquelle R° est un atome d'hydrogène, on élimine le ou les groupements trityle par acidolyse par l'acide trifluoracétique anhydre. L'élimination s'effectue avant, simultanément ou après l'élimination du radical protecteur de l'aminothiazole.

Selon l'invention, les thioloesters de formule générale I dans laquelle R contient un substituant carbamoyloxyalcoyle ou acyloxy-alcoyle (dont la partie acyle est éventuellement substituée par un radical amino ou alcoylamino protégé ou dialcoylamino), peuvent être préparés à partir d'un thioloester de formule générale:

20

30

R'-HN

Y

N—

\

d')

-C-C0-S-® -alkOH

U

'OR -

dans laquelle R° et R" sont définis comme ci-dessus et Z représente 40 un radical tel que succinimido, benzotriazolyl-1, nitro-4-phényle, di-nitro-2,4-phényle, pentachlorophényle ou phtalimido.

C) Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale I dans laquelle R' est un atome d'hydrogène, il est également possible de mettre en œuvre un halogénure d'acide, par exemple le chlorure 45 d'acide, en faisant réagir le chlorhydrate du chlorure de l'acide de formule générale V sur le thiol, ou sur un de ses sels.

Lorsque l'on met en œuvre l'anhydride, un anhydride mixte ou un halogénure d'acide (qui peuvent être préparés in situ), on effectue . la condensation dans un solvant organique inerte tel qu'un éther (té- 50 trahydrofuranne ou dioxanne par exemple), un solvant chloré (chloroforme ou chlorure de méthylène par exemple), un amide (diméthylformamide ou dimêthylacétamide par exemple) ou une cétone (acétone par exemple), ainsi que des mélanges des solvants ci-dessus, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'un époxyde (par exemple 55 l'oxyde de propylène) ou tel qu'une base organique azotée comme la Pyridine, la N-méthylmorpholine ou une trialcoylamine (triéthyl-amine par exemple) ou dans un milieu hydro-organique en présence d'un agent alcalin de condensation tel que le bicarbonate de sodium, et l'on opère à une température comprise entre —40 et +40° C, puis 60 on élimine éventuellement le ou les groupements protecteurs.

Lorsque l'on met en œuvre un ester réactif de formule générale VII, on opère généralement en présence d'une trialcoylamine (par exemple triéthylamine) dans un solvant organique tel que le diméthylformamide à une température comprise entre 0 et 60° C, puis « éventuellement on élimine le ou les groupements protecteurs.

A titre d'exemple, la libération des différents radicaux protégés peut être effectuée dans les conditions suivantes:

|R°

dans laquelle le radical R' et le radical R° sont autres que l'atome d'hydrogène, et —(R)—alkOH est un radical R contenant un substituant hydroxyalcoyle, par toute méthode connue pour obtenir un carbamate ou un ester à partir d'un alcool sans toucher au reste de la molécule.

L'estérification s'effectue à une température comprise entre —50° C et la température de reflux du mélange réactionnel, notamment par condensation de l'anhydride de l'acide (ou d'un autre dérivé réactif, halogénure par exemple) dans un solvant organique inerte tel qu'un éther (têtrahydrofuranne par exemple), un solvant chloré (chlorure de méthylène par exemple), ou un mélange de ces solvants, en présence d'une base azotée comme la pyridine, la dimé-thylamino-4-pyiidine, ou une trialcoylamine (triéthylamine par exemple) ou d'un agent alcalin de condensation (bicarbonate de sodium par exemple), puis on élimine éventuellement les groupements protecteurs selon les méthodes décrites précédemment.

L'obtention du carbamate s'effectue par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule. On opère notamment par action d'isocyanate de chlorosulfonyle ou de trichloracétyle dans un solvant organique inerte, par exemple le têtrahydrofuranne ou l'acétonitrile, à une température comprise entre —80 et 20° C, suivie du traitement par une base (bicarbonate alcalin ou soude par exemple) en milieu aqueux, puis élimination des groupements protecteurs.

Les acides de formule générale V dans laquelle R° est hydrogène, alcoyle ou trityle peuvent être préparés selon la méthode décrite dans le brevet belge N° 850662.

Les acides de formule générale Y dans laquelle R° est un radical vinyle peuvent être préparés selon la méthode décrite dans le brevet belge N° 869079.

Les acides de formule générale V dans laquelle R° est un radical cyanométhyle peuvent être préparés selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand N° 2812625.

Les acides de formule générale V, dans laquelle R° est un radical protecteur, peuvent être préparés par protection de l'oxime d'un tel acide dans lequel R° est hydrogène par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule.

Les thiols de formule générale VI (qui peuvent être mis en œuvre sous leur forme tautomère) peuvent être préparés par application de l'une des méthodes suivantes selon la signification du radical R:

— Lorsque R est un radical pyridyl-3 : selon la méthode décrite

9

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par H. M. Wuest et E. H. Sakal, «J. Am. Chem. Soc. », 73,1210 (1951).

— Lorsque R est un radical oxyde-1-pyridy 1-3: selon la méthode décrite par B. Blank et coll., «J. Med. Chem.», 17,1065 (1974).

— Lorsque R est un radical oxyde-1-pyridy 1-4: selon la méthode décrite par R.A.Y. Jones et coll., «J. Chem. Soc.», 2937 (1960).

— Lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par alcoyle ou méthoxy et éventuellement N-oxydé: selon la méthode décrite dans le brevet belge N° 787635.

— Lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par amino et éventuellement N-oxydé: selon la méthode décrite dans le brevet belge N° 579291.

— Lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par acylamino et éventuellement N-oxydé: par application des méthodes décrites par M. Kumagai et M. Bando, «Nippon Kagaku Zasshi», 84, 995 (1963), et par T. Horie et T. Uda, «Chem. Pharm. Bull.», 11, 114(1963).

— Lorsque R est un radical tétrazolo-[4,5-b]-pyridazinyl-6:

selon la méthode décrite dans le brevet belge N° 804251.

— Lorsque R est un radical dioxo-5,6-tétrahydro-1,4,5,6-triazi-ne-l,2,4-yl-3 substitué en position -4 ou alcoyloxycarbonyl-2-triazol-l,3,4-yl-5 substitué en position -1 par un radical Rï choisi parmi:

a) un radical allyle, alcoyle (1 à 4 atomes de carbone, lui-même éventuellement substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, acyle, alcoyloxycarbonyle ou thiazolidinyl-2),

b) un radical dihydroxy-2,3-propyle ou dihydroxy-l,3-propyl-2 (éventuellement protégé sous forme d'acétal cyclique),

c) un radical alcoyle [2 à 4 atomes de carbone lui-même substitué par hydroxy, carbamoyloxy, dialcoylamino, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (éventuellement substitué), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyl-uréido, dialcoyluréido],

d) un radical de formule générale II ou III,

e) un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyiminoalcoyle, en lisant agir un Oxalate d'alcoyle sur une thiosemicarbazide de formule générale:

Rï NH CS NH—NH2 (VIII)

(dans laquelle Rï est défini comme ci-dessus), en présence d'un al-coolate alcalin, par exemple l'éthylate ou le méthylate de sodium ou le t-butylate de potassium, par application de la méthode décrite par M. Pesson et M. Antoine, «Bull. Soc. Chim. France», 1590 (1970).

Il n'est pas absolument nécessaire de purifier le produit obtenu (ni de libérer les radicaux protégés) pour le mettre en œuvre pour la préparation des produits de formule générale I.

La thiosemicarbazide de formule générale VII peut être préparée selon l'une des méthodes décrites par K. A. Jensen et coll., «Acta Chem. Scand.», 22, 1 (1968), ou par application de la méthode décrite par Y. Kazakov et J. Y. Potovskii, «Doklady Acad. Nauk. SSSR», 134, 824 (1960), étant entendu que, lorsque Rï contient un radical amino, ce dernier est protégé.

La protection du radical amino et l'élimination du radical protecteur s'effectuent selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule. On utilise notamment le groupement t-but-oxycarbonyle, qui peut être éliminé par hydrolyse acide.

— Lorsque R est un radical triazol-l,3,4-yl-5 substitué en position -1

par un radical alcoyle, allyle ou alcoyloxyalcoyle,

par un radical alcoyle (1 à 4 atomes de carbone) lui-même substitué comme défini ci-dessus en a à l'exception d'un radical thiazolidinyl-2,

par un radical tel que défini ci-dessus en c, ou par un radical alcoyloxyiminoalcoyle:

par application de l'une des méthodes décrites par M. Pesson et M. Antoine, «Bull. Soc. Chim. France», 1590 (1970).

— Lorsque R est un radical triazol-l,3,4-yl-5 substitué en position -1 par thiazolidinyl-2-alcoyle ou hydroxyiminoalcoyle: par action respectivement de cystéamine ou d'hydroxylamine sur un dialcoyloxyalcoyl-l-mercapto-5-triazole-l,3,4 qui peut être obtenu par application de la méthode décrite par M. Kanaoka, «J. Pharm. Soc. Japan», 75, 1149 (1955), à partir d'une dialcoyloxyalcoyl-4-thiosemicarbazide.

— Lorsque R est un radical triazol-l,3,4-yl-5 substitué en position -1 par dihydroxy-2,3-propyle ou dihydroxy-l,3-propyl-2 (éventuellement protégés sous forme d'acétal cyclique), ou représente un radical de formule générale II ou III : par application de la méthode décrite par M. Kanaoka, « J. Pharm. Soc. Japan», 75, 1149 (1955).

— Lorsque R est un radical dioxo-5,6-tétrahydro-1,4,5,6-triazi-ne-l,2,4-yl-3 substitué en position -4 ou un radical alcoyloxycarbo-nyl-2-triazol-l,3,4-yl-5 ou triazol-l,3,4-yl-5 substitués en position -1 par acyloxyalcoyle (éventuellement substitué) : par acylation respectivement de la dioxo-5,6-hydroxyalcoyl-4-mercapto-3-tétrahydro-

1,4,5,6-triazine-1,2,4, de l'alcoyloxycarbonyl-2-hydroxyalcoyl-1-mercapto-5-triazol-l,3,4 ou de l'hydroxyalcoyl-l-mercapto-5-triazol-1,3,4 dont le radical mercapto a été préalablement protégé [par exemple selon C. G. Kruse et coll., «Tet. Lett.», 1725 (1976)], par toute méthode connue pour acyler un alcool sans toucher au reste de la molécule, puis libération du groupement mercapto en milieu acide.

— Lorsque R est un radical dioxo-5,6-tétrahydro-1,4,5,6-triazi-ne-l,2,4-yl-3 substitué en position -4 ou alcoyloxycarbonyl-2-triazol-l,3,4-yl-5 ou triazol-l,3,4-yl-5 substitués en position -1 par aminoalcoyle ou alcoylaminoalcoyle: par libération de la fonction amine du produit correspondant, protégé par exemple par un groupement t-butoxycarbonyle.

— Lorsque R est un radical dioxo-5,6-tétrahydro-l,4,5,6-tri-azine-l,2,4-yl-3 substitué en position -4, alcoyloxycarbonyl-2-tria-zol-l,3,4-yl-5 ou triazol-l,3,4-yl-5 substitués en position -1 par sulfo-aminoalcoyle: à partir du produit correspondant substitué par un radical t-butoxycarbonylaminoalcoyle, par analogie avec la méthode décrite dans le brevet belge N° 847237.

— Lorsque R est un radical dialcoyl-l,4-tétrahydro-l,4,5,6-tri-azine-l,2,4-yl-3 ou alcoyl-l-dioxo-5,6-tétrahydro-1,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3 : selon la méthode décrite dans le brevet belge N° 830455.

— Lorsque R est un radical alcoyl-2-dioxo-5,6-tétrahydro-

1,2,5,6-triazine-1,2,4-yl-3 ou alcoyl-1 -alcoyloxycarbonyl-3-triazol-l,2,4-yl-5: selon la méthode décrite par M. Pesson et M. Antoine, «C. R. Acad. Sci.», Ser C, 267,25,1726 (1968).

— Lorsque R est un radical triazol-l,2,3-yl-5: selon la méthode décrite dans la demande de brevet français N° 2215942.

— Lorsque R est un radical triazol-l,3,4-yl-5: selon la méthode décrite par M. Kanaoka, «J. Pharm. Soc. Japan», 75, 1149 (1955).

— Lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4-yl-5 éventuellement substitué par alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino ou acylamino: selon les méthodes décrites dans le brevet belge N° 830821.

— Lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4-yl-5 substitué par hydroxyalcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle ou dialcoylaminoalcoyle: selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand N° 2446254.

— Lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4-yl-5 substitué par un radical carboxy alcoyle: par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand N° 1953861.

— Lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4-yl-5 substitué par un radical trifluorométhyle: selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand N° 2162575.

— Lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4-yl-5 substitué par un radical carboxy: selon la méthode décrite dans la demande de brevet japonais N° 77.48666.

— Lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4-yl-5 substitué par un radical acylaminoalcoyle: selon la méthode décrite dans la demande de brevet japonais N° 76.80857.

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— Lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4-yl-5 substitué par un radical hydroxyalcoylthio: par application de la méthode décrite par C. Nannini, «Arz. Forsch.», 27 (2), 343 (1977).

— Lorsque R est un radical thiadiazol-1,2,4-y 1-5 substitué par alcoyle ou alcoyloxy: selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand N° 2806226 ou selon «Chem. Ber.», 90,184 (1957).

— Lorsque R est un radical oxadiazol-l,3,4-yl-5 tel que défini précédemment en 8a: par application de la méthode décrite par E. Hoggarth, «J. Chem. Soc.», 4811 (1952).

— Lorsque R est un radical oxazolyl-2 ou alcoyl-4-oxazolyl-2: par application de la méthode décrite précédemment par C. Brad-sher, «J. Org. Chem.», 32,2079 (1967).

— Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 éventuellement substitué en position -1 par alcoyle, hydroxyalcoyle ou phényle: selon les méthodes décrites dans le brevet belge N° 830821.

— Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par alcoyloxyalcoyle: par addition d'azoture de sodium sur un iso-thiocyanatoalcoyloxyalcoyle en opérant dans un solvant organique tel que l'éthanol, à la température de reflux du mélange réactionnel.

L'isothiocyanatoalcoyloxyalcoyle peut être obtenu par application de la méthode décrite par E. Schmidt et coll., «Chem. Ber.», 73, 286 (1940).

— Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical carboxyalcoyle: selon la méthode décrite dans le brevet belge N° 858112.

— Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical sulfoalcoyle: selon la méthode décrite dans le brevet belge N° 856498 ou décrite par D. A. Berges et coll., « J. Het.

Chem.», 15, 981 (1978).

— Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle: par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand N° 2738711.

— Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical sulfamoylalcoyle, sulfamoylaminoalcoyle ou sulfoaminoalcoyle: selon la méthode décrite dans le brevet belge N° 856636.

— Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué par un radical acylaminoalcoyle ou thiadiazol-1,3,4-yl-5 substitué par hydroxy: selon la méthode décrite dans le brevet US N° 4117123.

— Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical uréidoalcoyle, alcoyluréidoalcoyle ou dialcoylurêido-alcoyle: à partir du produit correspondant substitué par aminoalcoyle (dont le radical mercapto a été préalablement protégé), par traitement par un isocyanate alcalin, par un isocyanate d'alcoyle ou par un halogénure de dialcoylcarbamoyle, puis libération du groupement mercapto dans les conditions décrites dans le brevet belge

N° 847237.

— Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical carboxyalcoylaminoalcoyle: selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand N° 2715597.

— Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical dihydroxy-2,3-propyle: selon la méthode décrite dans le brevet US N° 4064242.

— Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical dihydroxy-l,3-propyl-2: par addition d'azoture de sodium sur un isothiocyanate de diméthyl-2,2-dioxolanne-l,3-yl-5 (suivie éventuellement de la libération des groupements hydroxy).

— Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par radical de formule générale II tel que défini précédemment en 9e ou de formule générale III ou un radical défini précédemment en 9c: par action d'azoture de sodium sur l'isothiocyanate correspondant, par analogie avec la méthode décrite par R. E. Orth, « J. Pharm. Sci.», 52 (9), 909 (1963), étant entendu que dans le cas où R contient un substituant hydroxy ou hydroxyiminoalcoyle, l'alcool ou l'oxime sont éventuellement protégés, par exemple par un groupement tétrahydropyrannyle.

Les produits de formule générale I sont utiles pour la préparation de céphalosporines de formule générale:

S

\

S

Ç - CONH — / \ (IX)

N V,

OR

0 =

CH = CH - S-R

COOR,

dans laquelle le symbole R° représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, cyanométhyle ou vinyle,

le symbole R est choisi parmi les significations données précéderais ment pour la formule générale I, étant entendu que les substituants amino, alcoylamino, carboxy ou hydroxy sont libres, ou R représente un radical dioxo-5,6-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3 substitué en position -4, triazol-l,3,4-yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2-triazol-l,3,4-yl-5 substitués en position -1 ou tétrazolyl-5 substitué 20 en position -1 par un radical formylalcoyle ou formyl-2-hydroxy-2-éthyle, et le symbole R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical facilement éliminable par voie enzymatique de formule générale:

25

-CH-OCOR5

R4.

(X)

dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et Rs représente un radical alcoyle ou le radical cyclohexyle.

30 Dans la formule générale IX, le substituant en position -3 peut se présenter sous forme eis ou trans ou sous la forme d'un mélange des formes eis et trans. Dans ce qui suit, la stéréo-isomérie trans sera désignée par E et la stéréo-isomérie eis sera désignée par Z.

La préparation des produits de formule générale IX peut être ef-

35 fectuée de la manière suivante: on fait agir un produit de formule générale I, éventuellement à l'état de sel, sur une amino-7-céphalo-sporine (ou, le cas échéant, sur un mélange des isomères de ce produit) de formule générale:

40 1» n (XI)

S

CH = CH - R,

6

COOR',

dans laquelle n est 0 ou 1

[lorsque n=0, le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou so -3 et, lorsque n = 1, le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 (selon la nomenclature des «Chemical Abstracts»)],

le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréo-isomérie E ou Z,

R'3 représente un atome d'hydrogène, un radical de formule gêné-55 raie X ou un radical protecteur facilement éliminable (par exemple méthoxyméthyle, t-butyle, benzhydryle, p-nitrobenzyle ou p-méthoxybenzyle),

R6 représente un radical de formule générale:

-OCOR"

(XII)

(XIII)

[dans lesquelles R'6 est un radical alcoyle, trifluorométhyle, tri-chlorométhyle, phényle éventuellement substitué (par un atome «s d'halogène ou par un radical alcoyle ou nitro), et R"6 est défini comme R'6 ou représente acylméthyle, acyl-2-éthyle, acyl-2-propyle, alcoyloxycarbonylméthyle, alcoyloxycarbonyl-2-éthyle ou alcoyl-oxycarbonyl-2-propyle], puis, le cas échéant, on réduit le sulfoxyde

11

646 963

obtenu (lorsque n = 1) et élimine éventuellement les radicaux protecteurs.

Il est entendu que, lorsque le radical R du produit de formule générale I est susceptible d'interférer avec la réaction, il est préférable de protéger ce groupement dans les conditions décrites précédemment (notamment lorsque R contient un radical hydroxy ou carboxy).

Lorsque l'on utilise un produit de formule générale I dans laquelle R' et/ou R° représentent un atome d'hydrogène, il est nécessaire de protéger l'amine et/ou l'oxime.

Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale IX pour lequel R contient un radical formylalcoyle ou acylalcoyle, on prépare le produit correspondant dans lequel le radical formylalcoyle ou acylalcoyle est protégé à l'état d'acétal (sous la forme d'un radical de formule générale II ou III), puis on élimine le groupement protecteur avant, après ou simultanément aux autres groupements protecteurs présents dans la molécule, par toute méthode connue de désacétalisation qui n'altère pas le reste de la molécule.

L'élimination des groupements protecteurs dans les radicaux de formule générale II ou III (lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale IX dans laquelle R contient un radical formylalcoyle ou acylalcoyle) s'effectue:

— en présence d'un acide sulfonique (par exemple acide métha-nesulfonique ou acide p-toluènesulfonique) dans un solvant organique (par exemple acétonitrile ou acétone), éventuellement en présence d'eau et éventuellement en présence d'un réactif acétalisable tel que l'acétone, l'acide glyoxylique, le benzaldéhyde ou l'acide pyruvi-que, à une température comprise entre 20° C et la température de reflux du mélange réactionnel, ou

— lorsque le radical R est un radical dioxo-5,6-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3 substitué en -4 par un radical formylalcoyle ou acylalcoyle, par action d'acide formique aqueux (contenant de préférence moins de 10% d'eau), soit en présence ou non de silice, soit par transacétalisation en présence d'un réactif acétalisable tel que défini ci-dessus.

Lorsque, dans le produit de formule générale IX, le radical R contient un substituant formylalcoyle, il peut se présenter sous sa forme aldéhyde libre ou hydrate d'aldéhyde.

Il est entendu que les thioloesters de forme syn, anti ou leurs mélanges conduisent aux thiovinyl-3-céphalosporines de formule générale IX de forme syn, anti ou à leurs mélanges.

La réaction des produits de formule générale I avec les amino-7-céphalosporines de formule générale XI s'effectue généralement en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique, plus particulièrement en présence d'une pyridine ou d'une base organique azotée de formule générale:

^Yl

X!-NîT (XIV)

(Xj, Y! et Zj étant des radicaux alcoyle ou phényle ou 2 d'entre eux formant un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés). On utilise par exemple la triéthylamine, la N,N-diisopropyléthylamine, la diéthylphénylamine ou la N-méthylmorpholine.

La réaction s'effectue avantageusement dans un solvant organique tel qu'un amide (diméthylformamide, diméthylacétamide par exemple), un éther (têtrahydrofuranne, dioxanne par exemple), un solvant chloré (chloroforme, chlorure de méthylène par exemple), une cêtone (acétone par exemple) ou un nitrile (acétonitrile par exemple) ou bien dans un mélange de ces solvants.

Il est également possible d'opérer en présence d'un bicarbonate alcalin dans l'un des solvants cités ci-dessus, éventuellement en présence d'eau.

Lorsque l'on utilise un produit de formule générale I dans laquelle R' et/ou R° sont hydrogène, il est préférable de protéger préalablement l'amine et/ou l'oxime.

On opère à une température comprise entre —20° C et la température de reflux du mélange réactionnel. La réaction s'effectue éventuellement sous azote.

La réduction du S-oxyde s'effectue par exemple dans les conditions décrites dans la demande de brevet allemand N° 2637176.

Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale IX pour lequel R contient un substituant hydroxy, sulfo, sulfinyle ou sulfonyle, il est préférable de mettre en œuvre un produit de formule générale XI pour lequel n=0.

L'élimination des différents radicaux protecteurs peut s'effectuer simultanément ou successivement.

A titre d'exemple:

1) L'élimination des groupements protecteurs d'amines s'effectue:

— Lorsqu'il s'agit d'un radical t-butoxycarbonyle, trityle, p-méthoxybenzyloxycarbonyle ou formyle: par traitement en milieu acide. De préférence, on utilise l'acide trifluoracétique en opérant à une température comprise entre 0 et 20° C, ou bien on utilise l'acide formique anhydre ou aqueux, ou encore l'acide p-toluènesulfonique ou mêthanesulfonique dans l'acétone ou dans l'acétonitrile à une température comprise entre 20° C et la température de reflux du mélange réactionnel. Dans ces conditions, le produit de formule générale I est obtenu sous forme de trifluoracétate, de solvate avec l'acide formique, de mêthanesulfonate ou de p-toluènesulfonate,

dont on peut libérer la fonction amine par toute méthode connue en soi pour obtenir une amine à partir de l'un de ses sels sans toucher au reste de la molécule. On opère notamment par mise en contact avec une résine échangeuse d'ions ou par action d'une base organique.

— Lorsqu'il s'agit d'un radical trichloro-2,2,2-éthoxycarbonyle ou p-nitrobenzyloxycarbonyle: par réduction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique).

— Lorsqu'il s'agit d'un radical chloracétyle ou trichloracétyle: par application de la méthode décrite dans le brevet français publié sous le N° 2243199.

— Lorsqu'il s'agit d'un radical benzyle, dibenzyle ou benzyloxy-carbonyle: par hydrogénation catalytique.

— Lorsqu'il s'agit d'un radical trifluoracétyle: par traitement en milieu basique.

2) L'élimination des groupements protecteurs du radical carboxy s'effectue:

— Lorsqu'il s'agit d'un groupement t-butyle, p-méthoxybenzyle ou benzhydryle: par traitement en milieu acide, dans les conditions décrites ci-dessus pour l'élimination du radical trityle protecteur d'amino. Dans le cas du radical benzhydryle, on peut opérer en présence d'anisole.

— Lorsqu'il s'agit d'un groupement méthoxyméthyle: par traitement en milieu acide dilué.

— Lorsqu'il s'agit d'un groupement p-nitrobenzyle: par réduction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique ou hy-drogénolyse).

3) L'élimination des groupements protecteurs de l'oxime et/ou des radicaux hydroxy s'effectue:

— Lorsqu'il s'agit de groupement trityle ou tétrahydropyrannyle ou des radicaux diméthyl-2,2-dioxolannyl-4-méthyle ou dimé-thyl-2,2-dioxannyle-5 : par acidolyse, par exemple par l'acide trifluoracétique, l'acide formique aqueux ou non, ou l'acide p-toluènesulfonique.

Lorsque l'on utilise l'acide formique aqueux ou non, la libération des radicaux hydroxy protégés à l'état d'acétal cyclique peut conduire au moins partiellement aux mono- ou diesters formiques correspondants, qui peuvent être séparés le cas échéant par Chromatographie.

— Lorsqu'il s'agit du groupement méthoxy-2-propyl-2: selon la méthode décrite dans le brevet belge N° 875379.

Les produits de formule générale XI peuvent être obtenus à partir d'un produit ou d'un mélange d'isomères de formule générale:

(0)n

î n (XV)

r7nh y v •*

0 -1 N JL-CH » CH - R6

coor"^

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

646 963

12

(dans laquelle, R6 et n étant définis comme précédemment, la position de la liaison est définie comme précédemment pour les produits de formule générale XI, R"3 est défini comme R'3 à l'exception de représenter l'atome d'hydrogène et R7 est un radical facilement éliminable) par élimination du radical R7 ou éventuellement élimination simultanée des radicaux R7 et R"3 lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale XI dans lequel R'3 est un atome d'hydrogène.

Par radical R7 facilement éliminable, on entend un radical benzhydryle ou trityle, un radical trichloro-2,2,2-éthyle, un radical acyle de formule générale:

Rs-CO- (XVI)

[dans laquelle Rs est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radical phényle ou phénoxy) ou phényle] ou bien un radical de formule générale:

RgOCO-

diméthoxy-3,4-benzylidèneimino ou nitro-4-benzylidèneimino: par hydrolyse en milieu acide.

— Lorsque R7 représente trichloro-2,2,2-éthoxycarbonyle ou trichloro-2,2,2-diméthyl-l,l-éthoxycarbonyle: par traitement par le

5 zinc dans l'acide acétique.

— Lorsque R, représente acétyle, benzoyle, phénylacétyle ou phénoxyacétyle: selon la méthode décrite dans le brevet belge N» 758800.

— Lorsque R7 représente triméthylsilyléthoxycarbonyle: selon io la méthode décrite par H. Gerlach, «Helv. Chim. Acta», 60 (8), 3039

(1977).

— Lorsque R7 représente p-nitrobenzyloxycarbonyle: par hy-drogénolyse en présence de palladium.

Les produits de formule générale XV peuvent être préparés par 15 action d'un dérivé activé des acides R'6S03H et R"6COOH, du type:

(XVII)

dans laquelle R9 est un radical alcoyle ramifié non substitué, un radical alcoyle droit ou ramifié [portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, un radical cyano, trialcoylsilyle, phényle, phényle substitué (par un ou plusieurs radicaux alcoyloxy, nitro ou phényle)], vinyle, allyle ou quinolyle,

ou nitrophénylthio.

De plus, le radical R7NH peut être remplacé par un radical mé-thylèneimino dans lequel le radical méthylène est substitué par un groupement dialcoylamino ou aryle (ce dernier éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux méthoxy ou nitro).

Comme exemples de radicaux R7 pouvant être utilisés, on peut citer les radicaux suivants:

formyle, acétyle, chloracétyle, trichloracétyle, phénylacétyle,

phénoxyacétyle, benzoyle,

t-butoxycarbonyle,

chloro-2-diméthyl-1,1-éthoxycarbonyle,

trichloro-2,2,2-éthoxycarbonyle,

trichloro-2,2,2-diméthy 1-1,1 -éthoxycarbonyle,

cyano-2-diméthyl-l, 1 -éthoxycarbonyle,

triméthylsilyl-2-éthoxycarbonyle,

benzyloxycarbonyle,

p-méthoxybenzyloxycarbonyle,

diméthoxy-3,5-benzyloxycarbonyle,

p-nitrobenzyloxycarbonyle,

diphénylméthoxycarbonyle,

(biphényl-4)-2-isopropyloxycarbonyle,

vinyloxycarbonyle,

allyloxycarbonyle,

quinolyl-8-oxycarbonyle,

o-nitrophénylthio,

p-nitrophénylthio.

Comme exemples de radicaux méthylèneimino, on peut citer: diméthylaminométhylèneimino, diméthoxy-3,4-benzylidèneimino et nitro-4-benzylidèneimino.

L'élimination du radical R, s'effectue par toute méthode connue pour libérer une fonction amine sans toucher au reste de la molécule.

A titre d'exemple, on peut citer les méthodes suivantes:

— Lorsque R7 représente trityle, benzhydryle, trichloracétyle, chloracétyle, t-butoxycarbonyle, trichloréthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, p-méthoxybenzyloxycarbonyle et p-nitrobenzyloxycarbonyle: selon les méthodes citées ci-dessus pour la libération du radical amino du produit de formule générale IX.

— Lorsque R7 représente formyle, chloro-2-diméthyl-l,l-éthoxycarbonyle, cyano-2-diméthyl-l, 1-éthoxycarbonyle, dimé-thoxy-3,5-benzyloxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, (biphé-nylyl-4)-2-isopropyloxycarbonyle, vinyloxycarbonyle, allyloxycarbonyle, quinolyl-8-oxycarbonyle, o-nitrophénylthio, p-nitrophénylthio, et, lorsque R7NH est remplacé par diméthylaminométhylèneimino,

20

(R'6S02)20 R'6S02Hal (R"6C0)20 R"6CO Hai

(XVIII) (XIX)

(XX)

(XXI)

(R'6 et R"6 étant définis comme précédemment et Hai représentant un atome d'halogène) sur un produit (ou un mélange des isomères) de formule générale:

(0)„

-tv n

^ (XXII)

\

i r?-hn r

.n

—ch - cho

O =

coor"3

(dans laquelle R"3, R, et n sont définis comme précédemment, étant 35 entendu que, lorsque n=0, le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 ou oxoéthylidène-3-bicyclooctane et, lorsque n= 1, le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou oxoéthylidène-3-bicyclooctane) suivie éventuellement de la réduction du sulfoxyde obtenu si l'on veut préparer un produit de formule générale XV dans 40 laquelle n=0 à partir d'un produit de formule générale XXII dans laquelle n=I.

On opère généralement en présence d'une base tertiaire telle que définie par la formule générale XIV, par exemple la triéthylamine ou la NN-diméthylaniline, dans un solvant organique chloré (par 45 exemple chlorure de méthylène), dans un ester (par exemple acétate d'éthyle), dans un éther (par exemple dioxanne, têtrahydrofuranne), dans un amide (par exemple diméthylacétamide, diméthylforma-mide), dans l'acétonitrile ou la N-méthylpyrrolidone, ou directement dans un solvant basique comme la pyridine, ou bien on opère en 50 milieu hydro-organique, en présence d'un agent alcalin de condensation (par exemple bicarbonate alcalin, soude ou potasse), à une température comprise entre —78° C et la température de reflux du mélange réactionnel. Eventuellement, on opère sous azote.

Il n'est pas absolument nécessaire d'avoir purifié l'intermédiaire 55 de formule générale XXII pour mettre en œuvre cette réaction.

Les produits de formule générale XXII, dans laquelle n=0, peuvent être obtenus par hydrolyse de l'énamine (ou du mélange d'énamines isomères) de formule générale:

s r?-nh

0 =

V

(XXIII)

.ch = ch - n

/R10

\

R

11

coor"

dans laquelle, R"3 et R, étant définis comme précédemment, le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3, et le substi-

13

646 963

tuant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréo-isomérie E ou Z, et R10 et Ru, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle (éventuellement substitués par un radical hydroxy, alcoyloxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino) ou phényle, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par un radical alcoyle.

De préférence, on hydrolyse une énamine de formule générale XXIII dans laquelle R10 et Ru représentent chacun un radical méthyle.

On opère généralement dans un acide organique (acide formique, acide acétique par exemple) ou minéral (acide chlorhydrique, acide sulfurique par exemple) en présence ou non d'un solvant, en milieu aqueux ou organique, à une température comprise entre —20° C et la température de reflux du mélange réactionnel. Lorsque l'on opère en milieu organique, l'hydrolyse est réalisée par addition d'eau au mélange réactionnel, puis on traite éventuellement par une base minérale (bicarbonate alcalin) ou organique (amine tertiaire ou Pyridine).

Lorsque l'on opère en présence d'un solvant, il n'est pas nécessaire que le solvant soit miscible à la phase aqueuse acide. Le contact est alors réalisé par agitation vive.

Parmi les solvants utilisables peuvent être cités les solvants chlorés, l'acétate d'éthyle, le têtrahydrofuranne, l'acétonitrile, le di-méthylformamide, les alcools. Il n'est pas absolument nécessaire d'avoir purifié l'intermédiaire de formule générale XXIII pour mettre en œuvre cette réaction.

Les produits de formules générales XI, XV ou XXII dans lesquelles n est égal à 1 peuvent être obtenus respectivement par oxydation des produits de formules générales XI, XV ou XXII dans lesquels n est égal à 0, par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand N° 2637176.

Les produits de formule générale XXIII dans laquelle R10 et Rn ont la définition précédente, à l'exception de représenter alcoyle substitué par hydroxy, amino ou alcoylamino, peuvent être obtenus par action d'un produit de formule générale:

Rl2^N^ ^<-RlO

JXH-NC (XXIV)

Ri3^ Rll

éventuellement préparé in situ [pour lequel R10 et Rn sont définis comme précédemment et R12 et R13, qui sont identiques ou différents, soit représentent des groupements de formule générale:

Lorsque l'on choisit un produit de formule générale XXIV dans laquelle le radical XXVI est différent de — NR10RU, il est préférable de choisir un tel produit de manière que l'amine HNR! 5R10 soit plus volatile que HNR10RU.

On opère généralement dans un solvant organique tel que le di-méthylformamide, ou dans un mélange de solvants (diméthylforma-mide/tétrahydrofuranne, diméthylformamide/dimêthylacétamide, diméthylformamide/éther ou diméthylformamide/dioxanne par exemple) à une température comprise entre 20° C et la température de reflux du mélange réactionnel.

Les produits de formule générale XXIII dans laquelle R"3 et R7 sont définis comme précédemment et R10 et Rn représentent des radicaux alcoyle substitués par hydroxy, amino ou alcoylamino peuvent être obtenus par transénamination à partir d'un produit de formule générale XXIII dans laquelle R10 et Ru représentent des radicaux alcoyle, de préférence méthyle.

La réaction s'effectue par action d'une amine de formule générale:

20

-X, R,

(XXV)

dans laquelle X2 est un atome d'oxygène et R14 représente un radical alcoyle ou phényle,

soit représentent l'un un radical de formule générale XXV (dans laquelle X2 représente un atome d'oxygène ou de soufre et R14 est 50 alcoyle ou phényle), et l'autre un radical amino de formule générale:

^-Ris

-NST (XXVI)

Ri 6

55

dans laquelle R1S et R16 sont définis comme R10 et Rn,

soit encore R12 et R13 représentent chacun un radical de formule générale XXVI] sur un dérivé de céphalosporine de formule générale:

/S

R?-NH

0 =

\

(XXVII)

-CH,

COOR",

dans laquelle R"3 et R7 étant définis comme précédemment, le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 ou méthylène-3-bicyclooctane.

HN<

-•R io "R»

(XXVIII)

dans laquelle R'10 et R'n, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle substitués par hydroxy, amino ou alcoylamino, sur le produit de formule générale XXIII et l'on opère dans les conditions décrites précédemment pour l'action d'un produit de formule générale XXIV sur un dérivé de formule générale XXVII.

Les produits de formule générale XXIV peuvent être préparés selon les méthodes décrites par H. Bredereck et coll., «Chem, Ber.», 101, 41 (1968), «Chem. Ber.», 101, 3058 (1968), et «Chem. Ber.», 106, 3725 (1973).

Les dérivés de la céphalosporine de formule générale XXVII, dans laquelle R"3 représente un radical de formule générale X, peuvent être obtenus par estérification des acides correspondants par toute méthode connue pour obtenir un ester à partir d'un acide, sans toucher au reste de la molécule.

Généralement, on fait agir un sel de métal alcalin ou un sel d'amine tertiaire d'un produit de formule générale:

R -NH /\ (XXIX)

Y

-N

—CH,

0 =

COOH

(dans laquelle R7 est défini comme précédemment) sur un produit de formule générale:

Z2 - CH - OCO R5 (XXX)

I

r4

(dans laquelle R4 et R5 sont définis comme précédemment et Z2 représente un atome d'halogène) dans un solvant inerte tel que le di-méthylformamide à une température comprise entre 0 et 30° C.

L'introduction des groupements protecteurs R"3 et R, du produit de formule générale XXVII (ou XXIX pour R7) peut être effectuée sur une amino-7-céphalosporine de formule générale:

(XXXI)

—CH,

COOH

dans laquelle la position de la double liaison est définie comme précédemment, selon les méthodes connues ou décrites dans la littérature:

646 963

14

— Lorsque R7 est un radical formyle: selon J. C. Sheehan et coll., «J. Amer. Chem. Soc.», 80,1156 (1958).

— Lorsque R7 est acétyle, chloracétyle, trichloracétyle, phénylacétyle, phénoxyacétyle ou benzoyle: selon E.H. Flynn, «Cephalosporins and Penicillins», Ac. Press (1972).

— Lorsque R7 est un radical t-butoxycarbonyle: selon L. Moro-der et coll., «Hoppe Seylers's Z. Physiol. Chem.», 357,1651 (1976).

— Lorsque R7 est trichloro-2,2,2-diméthyl-1,1-éthoxycarbonyle: selon J. Ugi et coll., «Angew. Chem. Int. Ed. Engl.», 17(5), 361 (1978).

— Lorsque R7 est trichloro-2,2,2-éthoxycarbonyle, chloro-2-diméthyl-1,1 -éthoxycarbonyle, cyano-2-diméthyl-1,1 -éthoxycarbonyle, triméthylsilyl-2-éthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, p-méthoxybenzyloxycarbonyle, diméthoxy-3,5-benzyloxycarbonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle, vinyloxycarbonyle: par action d'un chlo-roformiate en milieu hydro-organique en présence d'un bicarbonate alcalin, ou selon le brevet belge N° 788885.

— Lorsque R7 est diphénylméthoxycarbonyle: par action de l'azidoformiate correspondant en milieu hydro-organique, en présence d'un bicarbonate alcalin.

— Lorsque R7 est (biphénylyl-4)-2-isopropyloxycarbonyle: par analogie avec la méthode décrite dans «Helv. Chim. Acta», 51, 924 (1968).

— Lorsque R7 est quinolyl-8-oxycarbonyle ou allyloxycarbo-nyle: par action du carbonate correspondant en milieu hydro-orga-nique basique.

— Lorsque R7 est o-nitrophénylthio ou p-nitrophénylthio : par analogie avec la méthode décrite par L. Zervas et coll., « J. Amer. Chem. Soc.», 85,3660 (1963).

— Lorsque R,NH est remplacé par diméthylaminométhylèneimino: par analogie avec la méthode décrite par J. F. Fitt, «J. Org. Chem.», 42(15), 2639 (1977).

— Lorsque R,NH est remplacé par nitro-4-benzylidèneimino ou diméthoxy-3,4-benzylidèneimino: selon la méthode décrite par

R. A. Sirestone, «Tetrahedron Lett.», 375 (1972).

— Lorsque R"3 est méthoxyméthyle: selon S. Seki et coll., «Tetrahedron Lett.», 33, 2915 (1977).

— Lorsque R"3 est t-butyle: selon R. J. Stedman, «J. Med. Chem.», 9,444 (1966).

— Lorsque R"3 est benzhydryle: selon la demande de brevet néerlandais N° 73.03263.

— Lorsque R"3 est p-nitrobenzyle ou p-méthoxybenzyle: selon R. R. Chauvette et coll., «J. Org. Chem.», 38(17), 2994 (1973).

Les isomères des produits de formules générales XI, XV, XXII, XXIII, XXIX et XXXI peuvent être séparés par cristallisation ou par Chromatographie.

Les dérivés de la céphalosporine de formule générale IX et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés antibactériennes particulièrement intéressantes. Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes Gram positifs et Gram négatifs.

In vitro, les produits de formule générale IX se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 0,5 et 15 p.g/cm3 sur des souches de staphylocoques sensibles à la pénicilline G (Staphylococ-eus aureus Smith), à une concentration comprise entre 1 et 30 |ig/ cm3 sur des souches de staphylocoques résistantes à la pénicilline G (Staphylococcus aureus MB 9), à une concentration comprise entre 0,001 et 1 jig/cm3 sur Escherichia coli souche Monod, à une concentration comprise entre 0,06 et 30 ng/cm3 sur Klebsiella pneumoniae. De plus, certains se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 0,01 et 30 |ig/cm3 sur Proteus morganii et à une concentration comprise entre 0,1 et 30 (ig/cm3 sur Enterobacter aerogenes.

In vivo, les produits de formule générale IX se sont montrés actifs sur les infections expérimentales de la souris à Staphylococcus aureus Smith (sensible à la pénicilline G) à une dose comprise entre 0,2 et 15 mg/kg/d par voie sous-cutanée, à Escherichia coli (souche Monod) à des doses comprises entre 0,01 et 10 mg/kg/d par voie sous-cutanée.

Par ailleurs, la DL50 des produits de formule générale IX est comprise entre 1,5 g/kg et des doses supérieures à 2,5 g/kg par voie sous-cutanée chez la souris.

D'un intérêt particulier sont les produits de formule générale I pour lesquels le symbole R est choisi parmi les significations suivantes:

1) pyridyl-2 éventuellement N-oxydé,

2) pyrimidinyl-2 ou pyridazinyl-3 substitué en position -6 par un radical méthyle et éventuellement N-oxydé,

3) dioxo-5,6-tétrahydro-l,4,5,6-triazîne-l,2,4-yl-3 substitué en position -4 par a) un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, carbamoyle, dialcoylcarba-moyle ou alcoyloxycarbonyle,

b) un radical allyle ou dihydroxy-2,3 propyle,

c) un radical alcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone, substitué par hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy (non substitué ou substitué par amino), amino ou acylamino (non substitué ou substitué par amino),

d) un radical de formule générale II ou III dans laquelle alk est alcoylène contenant 1 ou 2 atomes de carbone, X° et Y° représentent des atomes d'oxygène, Ra représente un radical alcoyle et Rß représente un atome d'hydrogène,

4) alcoyloxycarbonyl-2-triazol-l,3,4-yl-5 substitué en position -1 par un radical de formule générale II tel que défini ci-dessus,

5) dialcoyl-l,4-dioxo-5,6-tétrahydro-l,4,5,6-triazme-l,2,4-yl-3; alcoyl-1 -dioxo-5,6-tétrahydro-1,4,5,6-triazine-1,2,4-yl-3 ou alcoyl-2-dioxo-5,6-tétrahydro-l ,2,5,6-triazine-1,2,4-yl-3,

6) alcoyl-l-alcoyloxycarbonyl-3-triazol-l ,2,4-yl-5,

7) a) thiadiazol-1,3,4-yl-5 non substitué ou substitué par un radical alcoyle, amino, dialcoylaminoalcoyle ou acylaminoalcoyle,

b) thiadiazol-1,2,4-y 1-5 substitué par un radical alcoyle,

8) a) oxadiazol-l,3,4-yl-5 substitué par un radical phényle,

b) alcoyl-4-oxazolyl-2,

9) tétrazolyl-5 substitué en position -1 par a) un radical alcoyle,

b) un radical alcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone substitué par hydroxy, dialcoylamino, acylamino, ou c) un radical de formule générale II tel que défini ci-dessus,

le symbole R° représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, vinyle ou cyanométhyle, et le symbole R' représente un radical trityle, étant entendu que les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités ci-dessus contiennent (sauf mention spéciale) 1 ou 2 atomes de carbone, et que les groupements amino ou alcoylamino sont protégés par un radical t-butoxycarbonyle et les groupements hydroxy sont protégés par un radical trityle, méthoxy-2-propyl-2, ou dimé-thyl-2,2-dioxolannyl-4-mêthyle lorsqu'il s'agit de la protection d'un radical dihydroxy-2,3-propyle.

Et, parmi ces produits, plus spécialement intéressants sont ceux pour lesquels R est choisi parmi

1) dioxo-5,6-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3 substitué en position -4 par a) alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par t-butoxycarbonylamino ou acylamino, ou b) un radical de formule générale II tel que défini ci-dessus,

2) alcoyl-2-thiadiazol-1,3,4-y 1-5,

3) alcoyl-1-tétrazolyl-5,

R° est un radical méthyle, et

R' est un radical trityle,

les radicaux et portions alcoyles et acyles étant définis comme ci-dessus.

Les nouveaux produits selon l'invention peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la Chromatographie.

Les produits de formule générale I dans laquelle R contient un radical carboxy ou sulfo peuvent aussi être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases organiques azotées ter5

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tiaires selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou alcalino-terreuse) ou d'une amine tertiaire sur un produit de formule générale I dans un solvant approprié tel qu'un alcool ou un éther ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique. Le sel formé précipite, après concentration éventuelle de sa solution, et est séparé par filtration ou décantation. Il peut également être isolé à partir de sa solution par évaporation du solvant ou par lyophilisation.

Comme exemples de sels peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (tels que les sels de potassium, de sodium ou de lithium) ou avec les métaux alcalino-terreux et les sels de bases azotées tertiaires (sels de pyridine, de triéthylamine, de diisopropyl-éthylamine, de N-éthylpipêridine et de N-méthylmorpholine).

Ces sels peuvent être utilisés de la même manière que les acides correspondants pour la préparation de céphalosporines de formule générale IX.

Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent la présente invention.

Exemple 1

A une suspension refroidie à 4° C de 8,88 g d'acide méthoxy-imino-2-(tritylamino-2-thiazolyl-4)-2-acétique, isomère syn, et de 2,64 g de mercapto-5-méthyl-2-thiadiazole-l,3,4 dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute sous agitation en une seule fois 4,96 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. On agite pendant 4 h à 4° C, filtre la suspension, lave par 2 fois 200 cm3 d'eau, 2 fois 100 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium,

filtre, concentre à 20 cm3 à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et filtre. Le filtrat est dilué par 200 cm3 d'éther de pétrole, on filtre et recueille 6,2 g de poudre jaune correspondant au produit brut attendu.

La purification s'effectue de la manière suivante: on traite à reflux le produit précédent par 200 cm3 de cyclohexane, filtre à chaud, concentre le filtrat à 30 cm3 (20° C sous 20 mm de mercure; 2,7 kPa), filtre et recueille 4,5 g de [méthoxyimino-2-(tritylamino-2-thiazolyl-4)-2-acêtylthio]-5-méthyl-2-thiadiazole-l,3,4, isomère syn.

Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz) 2,85 (s, 3H, -CH3); 4,08 (s, 3H, =NOCH3); 6,60 (s, 1H, H du thiazole).

Spectre infrarouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-1) 1695,1605, 1580,1530,1480,1450,1050, 900.

Exemple 2

A une solution refroidie à 4° C de 0,89 g d'acide méthoxyimino-2-(tritylamino-2-thiazolyl-4)-2-acétique, isomère syn, et de 0,47 g de (diméthoxy-2,2-éthyl)-4-dioxo-5,6-thioxo-3-perhydrotriazine-l,2,4 dans 20 cm3 de diméthylformamide, on ajoute en une seule fois 0,50 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide; on agite pendant 1 h à 4° C puis 3 h à 20° C. On filtre la suspension réactionnelle, dilue le filtrat par 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 50 cm3 d'eau, 2 fois 50 cm3 d'une solution à 1 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 50 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On triture le résidu dans 10 cm3 d'oxyde d'iso-propyle et obtient après filtration et séchage 0,91 g de (diméthoxy-2,2-éthyl)-4-dioxo-5,6-[méthoxyimino-2-(tritylamino-2-thiazolyl-4)-2-acétylthio]-3-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4, isomère syn, sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz) 3,30 (s, 6H, —OCH3); 4,05 (s, 3H, =NOCH3); 4,28 (d, J = 5, 2H, <NCH2 —) ; 4,66 (t, J = 5,1H, -CH=); 6,68 (s, 1 H, H du thiazole).

Spectre infrarouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-1) 3380,1720, 1585, 1525,1490,1450,1040, 900, 750, 730.

La (diméthoxy-2,2-éthyl)-4-dioxo-5,6-thioxo-3-perhydrotri-azine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante:

On prépare une solution de méthylate de sodium par dissolution de 4,15 g de sodium dans 140 cm3 de méthanol, ajoute 32,3 g de (di-méthoxy-2,2-éthyl)-4-thiosemicarbazide et ajoute 26,3 g d'oxalate d'éthyle. On porte à reflux sous agitation pendant 4 h et laisse refroidir. Après une nuit, la suspension obtenue est filtrée et le précipité lavé par 3 fois 25 cm3 d'éther. Le solide est mis en solution dans 40 cm3 d'eau et, après refroidissement vers 4° C, la solution est acidifiée à pH 3 par de l'acide chlorhydrique 4N et laissée à 4° C pendant 30 min. Après filtration et séchage, on recueille 12 g de (diméthoxy-2,2-éthyl)-4-dioxo-5,6-thioxo-3-perhydrotriazine-l,2,4 sous la forme d'un solide blanc. F. inst. (Kofler)= 172° C (déc.).

Spectre infrarouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3280, 3250, 1695, 1380, 1130, 1050.

Spectre de RMN du proton (80 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz) 3,30 (s, 6H, — OCH3); 4,38 (d, J=5,5, 2H, <NCH2-); 4,94 [t, J = 5,5,1H, -CH(OCH3)2],

La (diméthoxy-2,2-éthyl)-4-thiosemicarbazide peut être préparée de la manière suivante:

A une solution de 14,35 g d'hydrate d'hydrazine dans 40 cm3 d'éthanol on ajoute en 1 h, sous agitation à une température comprise entre 5 et 9° C, 37,7 g d'isothiocyanate de diméthoxy-2,2-éthyle. Après 12 h à 4° C, le mélange est concentré à sec à 20° C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). Le sirop jaune obtenu cristallise après amorçage. Le solide est dissous à chaud dans 50 cm3 de méthanol, on filtre et dilue par 200 cm3 d'éther diéthylique. Après une dizaine d'heures à 4° C, on filtre et recueille 32,3 g de (dimé-thoxy-2,2-éthyl)-4-thiosemicarbazide sous la forme d'un solide blanc. F. inst. (Kofler) = 69° C.

Exemple 3

A une suspension refroidie à 4° C de 2,17 g d'acide méthoxy-imino-2-(tritylamino-2-thiazolyl-4)-2-acétique, isomère syn, et de 1,05 g de (t-butoxycarbonylamino-2-éthyl)-4-dioxo-5,6-thioxo-3-perhydrotriazine-1,2,4 dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 1,11 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. On agite pendant 4 h à 20° C, filtre et concentre à sec à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).

Le résidu est repris dans 20 cm3 de chlorure de méthylène et la solution versée dans 250 cm3 d'oxyde de diisopropyle. Après filtration et séchage, on recueille 0,73 g de (t-butoxycarbonylamino-2-éthyl)-4-dioxo-5,6-[méthoxyimino-2-(tritylamino-2-thiazolyl-4-)-2-acétylthio]-3-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-1,2,4, isomère syn, sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infrarouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-1) 3440, 3390, 2820,1710, 1585,1530, 1450, 1390, 1370, 1050, 955, 900, 755.

La (t-butoxycarbonylamino-2-éthyl)-4-dioxo-5,6-thioxo-3-per-hydrotriazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante:

A une solution de 0,92 g de sodium dans 40 cm3 de méthanol, on ajoute à 20° C 9,37 g de (t-butoxycarbonylamino-2-éthyl)-4-thio-semicarbazide et goutte à goutte en 10 min 5,4 g d'oxalate de di-éthyle. On chauffe à reflux pendant 3 h. On laisse refroidir, ajoute 100 cm3 d'eau, ajoute goutte à goutte 3 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, extrait par 2 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu dans 65 cm3 de chlorure de méthylène, amorce la cristallisation, laisse pendant 2 h à 20° C, filtre et recueille 4,59 g de cristaux blancs fondant à 160° C de (t-butoxy-carbonylamino-2-éthyl)-4-dioxo-5,6-thioxo-3-perhydrotriazine-l,2,4.

Spectre infrarouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3380, 3150, 1685, 1640, 1545, 1370.

Spectre de RMN du proton (80 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz) 1,45 [s, 9H, — C(CH3)3]; 3,32 (q, J=5, 2H, -CH2CH2NH-); 4,38 (t, J=5, 2H, —CH2—CH2—NH—); 6,72 (d, J=5,1H, CH2CH2NH—); 12,3 (s large, 1H, -NH- triazine).

Le (t-butoxycarbonylamino-2-éthyl)-4-thiosemicarbazide peut être préparé de la manière suivante:

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On chauffe à reflux pendant 1 !/•> -h un mélange de 22,53 g de N-(t-butoxycarbonylamino-2-éthyl)dithiocarbamate de méthyle, 90 cm3 d'éthanol et 4,4 cm3 d'hydrate*d'hydrazine. On concentre à sec la solution à 30° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et triture le résidu en présence de 100 cm3 d'éther diéthylique. La cristallisation s'amorce en 5 min. On laisse pendant 1 h à 20° C, filtre et sèche. On obtient 11,3 g de cristaux blanc rosé fondant à 85° C de (t-butoxy-carbonylamino-2-éthyl)-4-thiosemicarbazide.

Spectre infrarouge (CHBrH3), bandes caractéristiques (cm-1) 3450, 3350, 1700,1620,1545,1510,1390,1370,1250, 1225 et 1160.

Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDC13, 5 en ppm, J en Hz) 1,48 [s, 9H, — C(CH3)3]; 3,45 et 3,80 (2t, J=5, 4H, —CH2CH2—).

A une solution de 17,62 g de t-butoxycarbonylamino-2-éthyl-amine dans 110 cm3 d'éthanol à 95%, on ajoute 15,5 cm3 de triéthylamine et, en maintenant la température entre 20 et 25° C, ajoute goutte à goutte en 10 min 6,65 cm3 de sulfure de carbone. On agite pendant 1 % h à 22° C. On ajoute ensuite 6,85 cm3 d'iodure de méthyle et agite pendant 114 h à 22° C. On concentre à sec à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 3 fois 100 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 23,2 g de N-(t-butoxycarbonylamino-2-éthyl)dithio-carbamate de méthyle sous la forme d'une huile jaune.

Spectre infrarouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-1) 3440, 3370,1700, 1505,1430, 1380, 1370, 945.

Spectre de RMN du proton (60 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz) 1,50 [s, 9H, — C(CH3)3]; 2,65 (s, 3H, -CH3); 3,50 et 3,80 (2t, J=5,4H, -CH2-CH2-).

La t-butoxycarbonylamino-2-éthylamine est préparée par hydra-zinolyse de la N-t-butoxycarbonylphtalimidoéthylamine:

A une suspension de 53,7 g de N-t-butoxycarbonylphtalimido-2-éthylamine dans 540 cm3 d'éthanol, on ajoute 10,8 cm3 d'hydrate d'hydrazine et le mélange est chauffé à reflux pendant 25 min. On refroidit à 0° C et filtre le mélange. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient ainsi 19,6 g de N-t-butoxycarbonylamino-2-éthylamine sous la forme d'une huile jaune.

Spectre infrarouge (CHC13), bandes caractéristiques (cm-1) 3460, 3380, 3320, 1700,1585,1500,1390, 1370,1160,490.

Spectre de RMN du proton (60 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz) 1,48 [s, 9H, — C(CH3)3]; 2,20 (s large, 2H,-NH2); 2,80 (t, J=5, 2H, H2N—CH2—CH2—); 3,18 (t, J=5, 2H, H2NCH2CH2—); 5,50 (s large, 1H, -NHCO-).

Exemple 4

A une solution refroidie à + 5° C de 4,43 g d'acide méthoxyimi-no-2-(tritylamino-2-thiazolyl-4)-2-acétique, isomère syn, dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute successivement 1,16 g de mer-capto-5-méthyl-l-tétrazole et 2,47 g de N,N'-dicyclohexylcarbodi-imide. On agite pendant 3 'A h à 20° C, filtre le mélange, lave le filtrat par 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20e C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le résidu est agité pendant 2 h dans 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle, on filtre et recueille après séchage 4,67 g de [méthoxyimino-2-(tritylamino-2-thiazolyl-4)-2-acétylthio]-5-méthyl-1-tétrazole, isomère syn, sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infrarouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-1) 3395,1720, 1530, 1490, 1450, 1050, 900, 750, 730.

Exemple 5

A une solution refroidie à + 5° C de 4,44 g d'acide méthoxy-imino-2-(tritylamino-2-thiazolyl-4)-2-acétique, isomère syn, dans 100 cm3 de diméthylformamide, on ajoute successivement 2,30 g d'(acétamido-2-éthyl)-4-dioxo-5,6-thioxo-3-perhydrotriazine-l,2,4 et 2,48 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. On agite pendant 3 h à 20° C, ajoute 0,5 cm3 d'acide acétique, agite à nouveau pendant

15 min et filtre. On dilue le filtrat par 480 cm3 d'acétate d'éthyle,

lave par 2 fois 240 cm3 d'eau et 240 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 6,5 g d'(acétamido-2-éthyl)-4-dioxo-5,6-[méthoxyimino-2-(tritylamino-2-thiazolyl-4)-2-acétylthio]-3-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4, isomère syn, sous la forme d'une meringue de couleur crème brut.

Rf=0,125 [chromatoplaque de silicagel, éluant: acétate d'éthyle/ méthanol (95/5 en volumes)].

Spectre infrarouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-1) 3380,1725,1705,1675,1525,1450,1370,1245,1040, 750.

On prépare 3,61 g d'(acétamido-2-éthyl)-4-dioxo-5,6-thioxo-3-perhydrotriazine-1,2,4 F. inst. (Kofler)>260° C

spectre infrarouge (KBr), bandes caractéristiques (cm- ') 3365, 3050,2000, 1710,1630,1600-1580,1545,1350,1330,1200;

spectre de RMN du proton (80 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz) 1,7 (s, 3H, — CH3); 3 à 3,7 (mt, -CH2NHCO- et H20); 4,3 (t, 2H, >N CH2—); 7,85 (t, 1H, -NHCO-); 12,5 (m, 2H, —NH— du cycle);

à partir de 4,41 g d'(acétamido-2-éthyl)-4-thiosemicarbazide et de 3,4 cm3 d'oxylate d'éthyle en présence de méthylate de sodium, par application de la méthode décrite par M. Pesson et M. Antoine, «Bull. Soc. Chim. France», 1590 (1970).

La thiosemicarbazide de départ peut être obtenu en opérant de la manière suivante:

On porte au reflux pendant 2 h une solution de 57,7 g de N-(acétamido-2-éthyl)dithiocarbamate de méthyle et de 14,6 cm3 d'hydrate d'hydrazine dans 300 cm3 d'éthanol absolu. On refroidit le mélange à 4° C, filtre et sèche l'insoluble à 30° C sous 0,05 mm de mercure. On obtient 39,5 g d'(acétamido-2-éthyl)-4-thiosemicarba-zide sous forme de cristaux blancs. F. inst. (Kofler)=171° C.

Spectre infrarouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3280, 3180, 1650, 1560 à 1535, 1360, 1280.

Les produits selon l'invention peuvent être mis en œuvre pour la préparation des produits de formule générale IX en opérant de la manière suivante:

Exemple de référence A

Le produit de l'exemple 1 peut être utilisé de la manière suivante: On agite pendant 1 h à 60° C et sous azote un mélange de 1,16 g d'amino-7-benzhydryloxycarbonyl-2-oxo-8-oxyde-5-(tosyloxy-2-vinyl)-3-thia-5-aza-l-bicyclo-[4.2.0]-octène-2, forme E, 35 cm3 de diméthylformamide, 1,67 g de [méthoxyimino-2-(tritylamino-2-thi-azolyl-4)-2-acétylthio]-5-méthyl-2-thiadiazole-l,3,4, isomère syn, et 0,35 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On dilue le mélange par 140 cm3 d'acétate d'éthyle, lave la solution par 3 fois 70 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu dans 25 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 5 g de gel de silice Merck (0,06-0,2 mm), concentre à sec à 20e C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et dépose la poudre sur une colonne de 35 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 2 cm). On élue successivement par 100 cm3 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 80/20 (vol.), 250 cm3 d'un mélange 60/40 (vol.), 500 cm3 d'un mélange 40/60 (vol.), 500 cm3 d'un mélange 20/80 (vol.) et 500 cm3 d'acétate d'éthyle pur en recueillant des fractions de 60 cm3. On concentre à sec à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) les fractions 17 à 26 et recueille 0,56 g de benzhydryloxycarbonyl-2-[méthoxyimino-2-(tri-tylamino-2-thiazolyl-4)-2-acétamido]-7-[(méthyl-2-thiadiazole-l,3,4-yl-5-thio)-2-vinyl]-3-oxo-8-oxyde-5-thia-5 aza-l-bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue rosée.

Spectre infrarouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm- ■) 3380, 1800, 1725,1680, 1515, 1490,1445,1045, 935, 750.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz) 2,72 (s, 3H, -CH3); 3,28 et 4,08 (2d, J= 18, 2H, -SCH2-); 4,07 (s, 3H, — OCH3); 4,60 (d, J=4,1H, H en 6); 6,16 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,71 (s, 1H, H du thiazole); 6,95 (s, 1H,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

17

646 963

— COCH—); 7,07 [s, IH, -NH C(C0H5)3]; 7,23 et 7,33 (2d, J= 16, —CH = CH—).

A une solution de 5,11 g de benzhydryloxycarbonyl-2-[méthoxy-imino-2-(tritylamino-2-thiazolyl-4)-2-acétamido]-7-[(méthyl-2-thia-diazol-l,3,4-yl-5)-thio-2-vinyl]-3-oxo-8-oxyde-5-thia-l-aza-l-bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, et de 2,1 cm3 de diméthyl-acétamide dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute à — 8° C et sous agitation 0,93 cm3 de trichlorure de phosphore. On agite pendant 1 h à — 8° C et dilue le mélange par 11 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 250 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 250 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le produit, mis en solution dans 50 cm3 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 40/60 (vol.), est chromatographié sur une colonne de 150 g de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 5 cm). On élue par 3 1 du mélange précédent sous une pression de 4 kPa en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 10 à 20 sont concentrées à sec à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 2,69 g de benz-hydryloxycarbonyl-2-[méthoxyimino-2-(tritylamino-2-thiazolyl-4)-2-acêtamido]-7-[(méthyl-2-thiadiazol-l,3,4-yl-5)-thio-2-vinyl]-3-oxo-8-thia-5-aza-l-bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue jaune.

Spectre infrarouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-1) 3390,1785, 1720,1685,1515,1495,1445,1045,940, 755.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz) 2,75 (s, 3H, -CH3); 3,60 et 3,69 (2d, J= 18, 2H, -SCH2~); 4,09 (s, 3H, —OCH3); 5,09 (d, J=4, 1H, H en 6); 5,93 (dd, 3=4 et 9,1H, H en 7); 6,75 (s, 1H, H du thiazole); 6,98 (s, 1H,

-COÇH-); 7,0 [s, 1H, -NH C(C6HS)3]; 7,22 (d, J= 14,1H,

—CH = CHS—).

On agite à 50° C pendant 15 min un mélange de 2,37 g de benz-hydryloxycarbonyl-2-[méthoxyimino-2-(tritylamino-2-thiazolyl-4)-2-acétamido]-7-[(méthyl-2-thiadiazol-l,3,4-yl-5)-thio-2-vinyl]-3-oxo-8-thia-5-aza-l-bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, dans 30 cm3 d'acide formique additionné de 14 cm3 d'eau. On laisse refroidir, dilue par 16 cm3 d'eau et filtre. On concentre à sec le filtrat à 30° C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) et reprend le résidu par 3 fois 50 cm3 d'éthanol en concentrant à sec chaque fois. Le solide obtenu est agité à 50° C dans 35 cm3 d'éthanol pendant 25 min, on filtre, lave par 2 fois 20 cm3 d'éther éthylique et sèche. On recueille 1,18 g d'[(amino-2-thiazolyl-4)-2-méthoxyimino-2-acétamido]-7-carboxy-2-[(méthyl-2-thiadiazol-l,3,4-yl-5)-thio-2-vinyl]-3-oxo-8-thia-5-aza-l-bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infrarouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3400, 3200, 3100, 2200,1775,1675,1530,1045, 940.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz) 2,74 (s, 3H, -CH3); 3,67 et 3,94 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,86 (s, 3H, — OCH3); 5,21 (d, J=4,1H, H en 6); 5,80 (2d, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,75 (s, 1H, H du thiazole); 7,12 et 7,17 (2d, J=16, 2H, —CH = CHS—); 7,20 (s, 2H, — NH2); 9,63 (d, 3=9, 1H, -CONH-).

L'amino-7-benzhydryloxycarbonyl-2-oxo-8-oxyde-5-(tosyloxy-2-vinyl)-3-thia-5-aza-l-bicyclo-[4.2.0]-octène-2, forme E, peut être obtenu de la manière suivante:

On agite à 35° C pendant 2 h une solution de 54,3 g de benzhy-dryloxycarbonyl-2-t-butoxycarbonylamino-7-oxo-8-oxyde-5-(tosyl-oxy-2-vinyl)-3-thia-5-aza-l-bicyclo-[4.2.0]-octène-2, forme E, et de 30,4 g d'acide p-toluènesulfonique hydraté dans 1,41 d'acétonitrile. On concentre à sec à 30° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa),

reprend dans 11 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le résidu est trituré dans 200 cm3 d'éther. On obtient 28,13 g d'amino-7-benzhydryloxycarbonyl-2-oxo-8-oxyde-5-(tosyl-

oxy-2-vinyl)-3-thia-5-aza-l-bicyclo-[4.2.0]-octène-2, forme E, sous la forme d'une poudre brun clair.

Rf=0,32 [chromatoplaque de silicagel; chlorure de méthylène/ méthanol 85/15 (vol.)].

Le benzhydryloxycarbonyl-2-t-butoxycarbonylamino-7-oxo-8-oxyde-5-(tosyloxy-2-vinyl)-3-thia-5-aza-l-bicyclo-[4.2.0]-octène-2 peut être préparé de la manière suivante:

Dans une solution refroidie à —10° C de 180,56 g de benzhydryl-oxycarbonyl-2-t-butoxycarbonylamino-7-oxo-8-(tosyloxy-2-vinyl)-3-thia-5-aza-l-bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (ou -3) (mélange des formes E et Z) dans 1,41 de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte en 2 h une solution de 55,22 g d'acide m-chloroperbenzoïque à 85% dans 600 cm3 de chlorure de méthylène. Le mélange est lavé par 1,51 d'une solution à 5% de bicarbonate de sodium et 2 fois 1,5 1 d'eau, séché sur sulfate de sodium et concentré à 20° C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) jusqu'au volume de 300 cm3. Cette solution est chromatographiée sur une colonne de 3 kg de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne: 9,2 cm; hauteur: 145 cm). On élue par des mélanges cyclohexane/acétate d'éthyle successivement: 15 1 [80/20 (vol.)] et 321 [70/30 (vol.)] en recueillant des fractions de 600 cm3. Les fractions 27 et 28 sont recueillies et évaporées, on obtient 5,56 g de la forme Z du benzhydryloxycarbonyl-2-t-butoxycarbonylamino-7-oxo-8-oxyde-5-(tosyloxy-2-vinyl)-3-thia-5-aza-1 -bicyclo-[4.2.0]-octène-2.

Spectre infrarouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-1) 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195,1180, 1050, 1010, 730.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz) 1,49 [s, 9H, — C(CH3)3]; 2,44 (s, 3H,-CH3); 3,36 et 4,04 (2d, J=19, 2H, —SCH2—); 4,44 (d, J=4,5, 1H, H en 6); 5,73 (d, J=9, IH,—CONH—); 5,81 (dd, J=4,5 et 9,1H, H en 7); 6,42 (d, 3=7, 1H,—CH = CH—0S02—); 6,46 (d, J=7,1H, =CH-0S02-); 6,89 (s, 1H, — COOCHc); 7,77 (d, J=9, 2H, H en ortho du tosyle).

Dans les fractions 29 à 34, on obtient 26 g du mélange des formes Z et E.

Enfin, dans les fractions 35 à 58, on obtient 43 g de la forme E du produit:

Spectre infrarouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-1) 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1075, 935, 745.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 5 en ppm, J en Hz) 1,48 [s, 9H, (CH3)3C-]; 2,46 (s, 3H,-CH3); 3,16 et 3,81 (2d, J=18, 2H,—SCH2—); 4,46 (d, J=4,5, 1H, H en 6); 5,73 (d, J=9, 1H, —CONH—); 5,8 (dd, 3=9 et 4,5, 1H, H en 7); 6,83 (d, J=13, 1H, —CH = CH—0S02—); 6,83 (s, 1H, -COOCHc); 7,08 (d, J=13,1H, =CH—0S02—); 7,73 (d, 3 = 9, 2H, H en ortho du tosyle).

Le benzhydryloxycarbonyl-2-t-butoxycarbonylamino-7-oxo-8-(tosyloxy-2-vinyl)-3-thia-5-aza-1 -bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (ou -3) (mélange des formes E et Z) peut être obtenu de la manière suivante:

A une solution de 113,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2-t-butoxy-carbonylamino-7-(diméthylamino-2-vinyl)-3-oxo-8-thia-5-aza-l-bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (forme E) dans 11 de têtrahydrofuranne, on ajoute une solution de 50 cm3 d'acide formique dans 500 cm3 d'eau. On agite la solution homogène à 20° C pendant 20 min, puis on la concentre au quart de son volume sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa à 20° C). On reprend le concentrât dans 21 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 500 cm3 d'une solution à 5% de bicarbonate de sodium, 2 fois 500 cm3 d'eau et 2 fois 500 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium,

filtre et évapore à sec à 20° C sous pression réduite (20 mm de mercure:'2,7 kPa). On recueille 112,4 g de produit brut qui sont traités en solution dans 250 cm3 de pyridine à 5° C par 57,2 g de chlorure de tosyle. Après 30 min à 5° C et 1 h à 20° C, on verse la solution dans 11 d'un mélange eau/glace pilée. On sépare la phase aqueuse et lave l'insoluble par 300 cm3 d'eau distillée. Le produit pâteux est mis en solution dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle, on lave par 2 fois 750 cm3 d'acide chlorhydrique IN, 2 fois 750 cm3 d'une solution à 5% de bicarbonate de sodium et 4 fois 750 cm3 d'eau,

sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite

5

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20

25

30

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18

(20 mm de mercure; 2,7 kPa à 20° C). On obtient 121 g de benzhy-dryloxycarbonyl-2-t-butoxycarbonylamino-7-oxo-8-(tosyloxy-2-vinyl)-3-thia-5-aza-l-bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (ou -3) (mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue brun brut.

Le mélange des formes E et Z du benzhydryloxycarbonyl-2-t-butoxycarbonylamino-7-(diméthylamino-2-vinyl)-3-oxo-8-thia-5-aza-l-bicyclo-[4.2.0]-octéne-2 et -3 peut être obtenu en opérant de la manière suivante:

On dissout 90,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2-t-butoxycarbon-yIamino-7-méthyl-3-oxo-8-thia-5-aza-l-bicyclo-[4.2.0]-octène-2 dans 400 cm3 de N,N-diméthylformamide anhydre. La solution obtenue est chauffée à 80° C sous atmosphère d'azote. On ajoute alors rapidement une solution de 36,1 g de bisdiméthylamino-t-butoxy-méthane dans 60 cm3 de N,N-diméthylformamide anhydre préchauffée à 80° C. Le mélange réactionnel est maintenu à 80° C pendant 5 min puis versé dans 3 1 d'acétate d'éthyle. Après addition de 11 d'eau distillée, la phase organique est décantée, lavée par 4 fois 11 d'eau distillée, séchée sur sulfate de sodium et filtrée en présence de noir décolorant. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 30° C et obtient 101 g de benzhydryloxycar-bonyl-2-t-butoxycarbonylamino-7-(diméthylamino-2-vinyl)-3-oxo-8-thia-5-aza-l-bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (forme E) sous la forme d'une meringue orangée.

Rf=0,29 [chromatoplaque silicagel; cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50 (vol.)].

Le benzhydryloxycarbonyl-2-t-butoxycarbonylamino-7-mêthyl-3-oxo-8-thia-5-aza-l-bicyclo-[4.2.0]-octène-2 peut être obtenu de la manière suivante:

A une solution de 188,6 g de t-butoxycarbonylamino-7-carboxy-2-méthyl-3-oxo-8-thia-5-aza-l-bicyclo-[4.2.0]-octène-2 dans 2100 cm3 d'acétonitrile, on ajoute goutte à goutte, en 45 min, à température comprise entre 25 et 30° C, une solution de 116,5 g de diphényldiazométhane dans 800 cm3 d'acétonitrile. Le mélange réactionnel est agité pendant 16 h à 22° C puis concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40° C. Le résidu est redissous dans 21 d'acétate d'éthyle et la solution est lavée par 700 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, puis par 700 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et par 700 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La solution est séchée sur sulfate de sodium, traitée au noir décolorant et filtrée, puis concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40° C. Le résidu est dissous dans 600 cm3 d'acétate d'éthyle à ébulli-tion. On ajoute 11 de cyclohexane, chauffe au reflux puis laissé refroidir. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 3 fois 250 cm3 d'éther diéthylique puis séchés. On obtient 191 g de benzhydryloxycarbonyl-2-t-butoxycarbonylamino-7-méthyl-3-oxo-8-thia-5-aza-l-bicyclo-[4.2.0]-octène-2 sous la forme de cristaux blancs (F. = 179° C). En concentrant les liqueurs mères à 500 cm3, on obtient une deuxième fraction de produit (32,6 g, F. = 178° C).

Le t-butoxycarbonylamino-7-carboxy-2-méthyl-3-oxo-8-thia-5-aza-l-bicyclo-[4.2.0]-octène-2 peut être obtenu de la manière suivante:

371 g d'amino-7-carboxy-2-méthyl-3-oxo-8-thia-5-aza-l-bicyclo-[4.2.0]-octène-2 sont dissous dans une solution de 307 g de bicarbonate de sodium dans un mélange de 21 d'eau distillée et de 21 de dioxanne. On ajoute en 10 min une solution de 421 g de di-t-butyldi-carbonate dans 21 de dioxanne. Le mélange réactionnel est agité pendant 48 h à 25° C. La suspension obtenue est concentrée sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50° C jusqu'à volume résiduel d'environ 21, puis diluée par 11 d'acétate d'éthyle et 21 d'eau distillée. La phase aqueuse est décantée, lavée par 500 cm3 d'acétate d'éthyle et acidifiée à pH=2 par de l'acide chlorhydrique 6N en présence de 1500 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite par 2 fois 11 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées par 2 fois 250 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de sodium. Après filtration, le solvant est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50° C. On obtient 486 g de t-butoxycarbonylamino-7-

carboxy-2-méthyl-3-oxo-8-thia-5-aza-l-bicyclo-[4.2.0]-octène-2sous forme de cristaux jaunes (F. = 190° C, déc.).

Exemple de référence B

Le produit de l'exemple 2 peut être utilisé de la manière suivante:

On agite pendant 5 h, à 60° C et sous azote, un mélange de 0,23 g d'amino-7-benzhydryloxycarbonyl-2-oxo-8-oxyde-5-(tosyloxy-2-vinyl)-3-thia-5-aza-l-bicyclo-[4.2.0]-octène-2, forme E, 15 cm3 de di-méthylformamide, 0,40 g de (dimêthoxy-2,2-éthyI)-4-dioxo-5,6-[méthoxyimino-2-(tritylamino-2-thiazolyl-4)-2-acétylthio]-3-tétrahy-dro-l,4,5,6-triazine-l,2,4, isomère syn, et 0,07 cm3 de N,N-diisopro-pyléthylamine. On dilue par 60 cm3 d'acétate d'éthyle, lave la solution par 3 fois 30 cm3 d'eau puis 2 fois 30 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu dans 10 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 2 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et concentre à sec à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). La poudre obtenue est déposée sur une colonne de 8 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 1,2 cm). On élue successivement par 50 cm3 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 80/20 (vol.), 100 cm3 du mélange 60/40 (vol.), 100 cm3 du mélange 40/60 (vol.), 200 cm3 du mélange 20/80 (vol.) et 200 cm3 d'acétate d'éthyle pur en recueillant des fractions de 25 cm3. On concentre à sec à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) les fractions 12 à 19 et recueille 0,19 g de benzhydryloxy-carbonyl-2-{[(diméthoxy-2,2-éthyl)-4-dioxo-5,6-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3]-thio-2-vmyl}-3-[méthoxyimino-2-(tritylamino-2-thiazolyl-4)-2-acétamido]-7-oxo-8-oxyde-5-thia-5-aza-l-bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue beige.

Spectre infrarouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3380, 3250,1795,1720,1685, 1520,1490,1445,1040, 940, 760, 700.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz) 3,34 et 4,12 (2d, J= 18, 2H, -SCH2-); 3,40 (s, 6H, -OCH3); 3,94 à 4,06 (m, 5H, -OCH3 et <NCH2-); 4,60 à 4,68 [m, 2H, H en 6 et -CH(OCH3)2]; 6,07 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,70 (s, 1H, H du thiazole); 6,82 (d, J= 16,1H, -CH=CHS-); 6,96 (s, 1H, —COOCH—).

On traite à —10° C, sous agitation, une solution de 8,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2-{[(diméthoxy-2,2-éthyl)-4-dioxo-5,6-tétra-hydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3]-thio-2-vinyl}-3-[méthoxyimino-2-(tritylamino-2-thiazolyl-4)-2-acétamido]-7-oxo-8-oxyde-5-thia-5-aza-l-bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, et de 3 cm3 de di-méthylacétamide dans 100 cm3 de chlorure de méthylène par 1,40 cm3 de trichlorure de phosphore; au bout de 1 lA h, puis de 2 h, on ajoute (à chaque fois) 0,7 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue le mélange par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 150 cm3 d'une solution à 2% de bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20° C sous une pression de 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le résidu est repris dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle et la solution est chromatographiée sur une colonne de 100 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne: 3 cm, hauteur: 25 cm). On élue par 11 d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 200 cm3. Les fractions 3,4 et 5 sont concentrées à sec (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20° C. On recueille 7,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2-{[(diméthoxy-2,2-éthyl)-4-dioxo-5,6-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3]-thio-2-vinyl}-3-[méthoxy-imino-2-(tritylamino-2-thiazolyl-4)-2-acétamido]-7-oxo-8-thia-5-aza-l-bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue orangée.

Spectre infrarouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-1) 3380, 1780,1720,1680,1515,1490,1445, 755, 740.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz) 3,40 (s, 6H, —OCH3); 3,54 et 3,66 (2d, j=18,2H, -SCH2-); 3,98 (d, J=5,2H, <NCH2 -); 4,02 (s, 3H, =NOCH3); 4,65 [t, J=5,1H, — CH(OCH3)2]; 5,08 (d, J=4,1H, H en 6); 5,92 (dd, J=4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

19

646 963

et 9, IH, H en 7); 6,73 (s, 1H, H du thiazole); 6,83 (d, J= 16, 1H, —CH=CHS—); 6,95 (s, 1H, -COOCH-).

a) On traite à 50° C pendant 30 min une solution de 1,05 g de benzhydryloxycarbonyl-2-{[(diméthoxy-2,2-éthyl)-4-dioxo-5,6-tétra-hydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3]-thio-2-vinyl}-3-[méthoxyimino-2-(tritylamino-2-thiazolyl-4)-2-acétamido]-7-oxo-8-thia-5-aza-l-bicy-clo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, dans 20 cm3 d'acide formique à 98%. On concentre le mélange à sec à 50° C sous une pression de 0,05 mm de mercure (0,007 kPa), reprend dans 50 cm3 d'acétone, concentre à sec à 30° C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) et répète cette opération une seconde fois.

Le solide obtenu est traité à 60° C pendant 10 min sous agitation par 50 cm3 d'acétone, on filtre la suspension refroidie, sèche le résidu et obtient 0,51 g d'[(amino-2-thiazolyl-4)-2-méthoxyimino-2-acétamido]-7-carboxy-2-[(dioxo-5,6-formylméthyl-4-tétrahydro-1,4,5,6-triazine-1,2,4-yl-3)-thio-2-vinyl]-3-oxo-8-thia-5-aza-l-bicy-clo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E.

Spectre infrarouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3500, 2300, 1770, 1715, 1680, 1540, 1050, 950.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3COOD, S en ppm, J en Hz) 3,87 (AB limite, 2H, -SCH2-); 4,30 (s, 3H, -OCH3); 5,20 (s large, 2H, cNCH2-); 5,38 (d, J=4, 1H, H en 6); 6,03 (d, J=4, 1H, H en 7); 7,22 (d, J= 16,1H, -CH=CHS-); 7,50 (s, 1H, H du thiazole); 7,72 (d, J= 16,1H, =CHS-); 9,74 (s large, IH, -CHO).

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3C00D+D20, 8 en ppm, J en Hz) 3,82 (AB limite, 2H, -SCH2 - ); 4,26 (s, 3H, —OCH3); 5,10 (s large, 2H, <NCH2-); 5,31 (d, J=4,1H, H en 6); 5,96 (d, J=4,1H, H en 7); 7,06 (d, J= 16,1H, -CH=CHS-); 7,43 (s, 1H, H du thiazole); 7,56 (d, J= 16, 1H, =CHS-); 9,67 (s large, 1H, -CHO).

b) On peut également opérer de la manière suivante;

On chauffe à 50° C pendant 30 min et sous agitation un mélange de 1 g de benzhydryloxycarbonyl-2-{[(diméthoxy-2,2-éthyl)-4-dioxo-5,6-tétrahydro-l,3,5,6-triazine-l,2,4-yl-3]-thio-2-vinyl}-3-[méthoxy-imino-2-(tritylamino-2-thiazolyl-4)-2-acétamido]-7-oxo-8-thia-5-aza-l-bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, 40 cm3 d'acide formique pur, 1,27 cm3 d'eau et 6 g de gel de silice Merck (0,05-0,2). On concentre à sec à 30° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et dépose la poudre obtenue sur une colonne de 20 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne: 2 cm, hauteur: 17 cm). On élue par un mélange acétate d'éthyle/acide formique/eau 3/1/1 (vol.) en recueillant des fractions de 10 cm3. On concentre à sec les fractions 3 à 26 à 27° C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). Le solide jaune obtenu est trituré dans 60 cm3 d'éther, on filtre, sèche le résidu et obtient 0,4 g d'[(amino-2-thiazolyl-4)-2-méthoxyimino-2-acétami-do]-7-carboxy-2-[(dioxo-5,6-formylméthyl-4-tétrahydro-l,4,5,6-tria-zine-l,2,4-yl-3)-thio-2-vinyl]-3-oxo-8-thia-5-aza-l-bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, dont les caractéristiques RMN et infrarouge sont identiques à celles du produit préparé selon a.

c) On agite jusqu'à dissolution et sous azote un mélange de 0,297 g d'[(amino-2-thiazolyl-4)-2-méthoxyimino-2-acétamido]-7-carboxy-2-[(dioxo-5,6-formylméthyl-4-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3)-thio-2-vinyl]-3-oxo-8-thia-5-aza-l-bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, 10 cm3 d'eau et 0,042 g de bicarbonate de sodium, filtre et lyophilise la solution. On recueille 0,28 g du sel de sodium d'[(amino-2-thiazolyl-4)-2-méthoxyimino-2-acétamido]-7-carboxy-2-[(dioxo-5,6-formylméthyl-4-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3)-thio-2-vinyl]-3-oxo-8-thia-5-aza-l-bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, hydrate d'aldéhyde.

Spectre infrarouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3420, 3200,1760,1710,1670,1600,1530,1040,945.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6+D20), 8 en ppm, J en Hz) 3,54 (AB limite, 2H, -SCH2 - ); 5,06 (d, J=4,1H, H en 6); 5,08 [s, 1H, -CH(OH)J; 5,63 (d, J=4,1H, H en 7); 6,44 (d, J= 16,1H, —CH=CHS—); 6,76 (s, 1H, H du thiazole); 7,24 (d, J= 16,1H, =CHS—); 9,60 (s, 0,05H, -CHO).

Le spectre de RMN de ce sel de sodium, hydrate d'aldéhyde, tiré dans CF3COOD montre qu'en solution dans ce solvant le produit est sous forme aldéhyde (spectre identique à celui décrit ci-dessus en a).

Exemple de référence C

Le produit de l'exemple 3 peut être utilisé de la manière suivante:

On chauffe à 60° C pendant 6 h sous azote un mélange de 0,614 g d'amino-7-benzhydryloxycarbonyl-2-oxo-8-oxyde-5-(tosyloxy-2-vinyl)-3-thia-5-aza-l-bicyclo-[4.2.0]-octène-2, forme E, 50 cm3 de di-méthylformamide et 0,70 g de (t-butoxycarbonylamino-2-éthyl)-4-dioxo-5,6-[méthoxyimino-2-(tritylamino-2-thiazolyl-4)-2-acétylthio]-3-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4, isomère syn. On dilue le mélange par 150 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 120 cm3 d'eau, 2 fois 100 cm3 d'acide chlorhydrique IN, 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de 40 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 2,5 cm, hauteur: 29 cm). On élue par 11 d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 3 à 6 sont concentrées à sec à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 0,21 g de benzhydryloxycarbonyl-2-{[(t-but-oxycarbonylamino-2-éthyl)-4-dioxo-5,6-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3]-thio-2-vinyl}-3-[méthoxyimino-2-(tritylamino-2-thiazolyl-4)-2-acétamido]-7-oxo-8-oxyde-5-thia-5-aza-l-bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue brune.

Spectre infrarouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3380, 1795,1715, 1690,1590, 1520,1495, 1445, 1205, 1160,1040, 940, 750, 700.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz) 1,36 [s, 9H, — C(CH3)3]; 3,30 et 4,65 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 3,38 (m, 2H, -CH2NHCO-); 3,95 (m, 2H, -CHz-CHzNH-); 4,0 (s, 3H, CH3ON=); 5,20, (d, J=4 et 9, H6); 6,03 (dd, J=4 et 9, H7); 6,70 (s, H du thiazole); 6,86 (d, J= 16, —CH=CHS—); 6,94 (s, -COOCHc); 11,7 (s large, -NH- tria-zine).

On traite à —10° C pendant 1 lA h sous agitation une solution de 3,36 g de benzhydryloxycarbonyl-2-{[(t-butoxycarbonylamino-2-éthyl)-4-dioxo-5,6-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3]-thio-2-vin-yl}-3-[méthoxyimino-2-(tritylamino-2-thiazolyl-4)-2-acétamido]-7-oxo-8-oxyde-5-thia-5-aza-1 -bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et 1,2 cm3 de dimé-thylacétamide par 1,04 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue par 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 150 cm3 d'une solution à 2% de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On fixe le produit sur 5 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et Chromatographie sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 3 cm, hauteur: 15 cm). On élue par 61 d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 600 cm3. On concentre à sec les fractions 2 à 7 à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et recueille 1,97 g de benzhydryloxycarbonyl-2-{[(t-butoxycarbonylamino-2-éthyl)-4-dioxo-5,6-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3]-thio-2-vinyl}-3-[méthoxyimino-2-(tritylamino-2-thiazolyl-4)-2-acétamido]-7-oxo-8-thia-5-aza-l-bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue jaune.

Spectre infrarouge (KBr), bandes caractéristiques (cm - ') 3400, 3280, 1790, 1715,1695, 1590, 1520, 1495, 1450, 1040, 945, 755, 700.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO, 8 en ppm, J en Hz) 1,33 [s, 9H, —C(CH3)3]; 3,20 (m, 2H, -CH2CH2Nc); 3,64et 3,86 (2d, J= 18,2H, -SCH2-); 3,83 (t, 3=6,2H, —CH2 —CH2Nc); 3,84 (s, 3H, =NOCH3); 5,25 (d, J=4,1H, H6); 5,77 (dd, 3=4 et 9, 1H, H7); 6,72 (s, 1H, H du thiazole); 6,92 (s, 1H, -COOCHc); 9,93 et 7,02 (2d, J= 12,2H, -CH=CH-S-); 8,82. (s, 1H, —NH—); 9,58 (d, J = 9,1H, -NHCO-); 12,55 (s, 1H, —NH—triazine).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

646 963

20

On chauffe à 50° C pendant 30 min un mélange de 1,88 g de benzhydryloxycarbonyl-2-{[(t-butoxycarbonylamino-2-éthyl)-4-dioxo-5,6-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3]-thio-2-vinyl}-3-[méthoxyimino-2-(tritylamino-2-thiazolyl-4)-2-acétamido]-7-oxo-8-thia-5-aza-l-bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, 35 cm3 d'acide formique et 15 cm3 d'eau. On ajoute ensuite 20 cm3 d'eau, laisse refroidir à 20° C, filtre et concentre à sec à 50° C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). On reprend le résidu dans 2 fois 100 cm3 d'éthanol en concentrant à chaque fois à sec à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On traite le résidu par 50 cm3 d'éthanol à 45° C pendant 15 min, filtre, lave le solide par 2 fois 20 cm3 d'éther et sèche. On recueille 1,08 g d'[(amino-2-thiazolyl-4)-2-méthoxyimino-2-acétamido]-7-{[(amino-2-éthyl)-4-dioxo-5,6-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3]-thio-2-vinyl}-3-carboxy-2-oxo-8-thia-5-aza-l-bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, à l'état de formiate sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infrarouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3500, 2200, 1770,1710, 1680,1630,1530, 1380,1040, 930.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO, S en ppm, J en Hz) 3,12 (m, 2H, -CH2-CH2-NH2); 3,51 et 3,60 (2d, J= 18, 2H, —SCH2—); 3,85 (s, 3H, CH3ON=); 4,12 (t, J=6, 2H,

<NCH2-CH2-NH2); 5,12 (d, 3=4,1H, H6); 5,67 (dd, J=4 et 9, 1H, H7); 6,44 (d, J=8,1H, -CH = CHS-); 6,73 (s, 1H, H du thiazole); 7,2 (s large, 2H, — NH2); 8,18 (s, 1H, H du formiate); 9,55 (d, J=9,1H, -NHCO-).

Exemples de référence D à AV

En opérant de manière analogue, les thioloesters selon l'invention peuvent être mis en œuvre pour la préparation des produits de formule générale:

h2N

Y

\

- CONH

\

R°

- CH = CH - SR

COOH

identifiés ci-après:

21

646 963

Ex.

R

R°

Stéréochimie

1) Spectre IR (KBr) bandes caractéristiques (cm"1)

2) Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, S en ppm, J en Hz)

D

/N

"0

-CH3

Isomère syn, forme E

1) 3500, 2820,2600,1775,1670,1650,1630,1575,1450, 1415,1380, 1040, 940, 765.

2) 3,72 et 3,95 (2d, J = 18, 2H, H en 4); 3,85 (s, 3H,

—OCH3); 5,20 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,77 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,76 (s, 1H, H du thiazole); 7,15 (d, J = 17,1H, —CH=CHS—); 7,18 (s, 2H, amino); 7,44 (d, J = 16,17, — CH=CHS—) ; 7,75 et 8,2 (d, t, 1H, J = 8, H en 4 de la pyridine); 8,50 (t, IH, J = 4, H2 de la pyridine); 9,50 (d, J = 9, IH, -CONH-).

E

h h— n

1 ^

ch..

0

-ch3

Isomère syn, forme E

1) 3300, 3260, 2600,1770,1705, 1680,1630,1585,1530, 1375, 1040, 950.

2) 3,35 (s, 3H, -CH3 triazine); 3,65 et 3,88 (AB, J = 18, 2H, — SCH2—); 3,87 (s, 3H, =NOCH3); 5,22 (d,

J = 4, 1H, H en 6); 5,80 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,75 (s, 1H, H du triazole); 6,83 (d, J = 16, — CH = CH—S—); 7,11 (d, J = 16, 1H, —CH = CH—S—); 7,20 (s large, 3H, -NH3+); 9,58 (d, J = 9, IH, -CONH-).

F

-û"

cïï0-ch0-och, d Z y

-ch3

Isomère syn, forme E

1) 3480, 2830, 1775,1710, 1680,1635, 1590, 1535,1380, 1110, 1040,940.

2) 3,36 (s, 3H, —CH2OCH3); 3,56 (t, J = 5, 2H,

—CH20—); 4,10 (t, J = 5, 2H, -CH2N<); 3,62 et 3,73 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,96 (s, 3H, =NOCH3); 5,18 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,81 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,78 (s, 1H, H du triazole); 6,87 (d, J = 15,1H, —CH = CH—S—); 7,29 (d, J = 15,1H, —CH=CH—S—); 6,70 (s large, 3H, -NH3+); 9,55 (d, J = 9, IH, -CONH-); 12,64 (s, IH, -OH).

g

-<>

1 %

ch2-ch2sch3

-ch3

Isomère syn, forme E

1) 3600, 2200, 1770, 1710, 1680, 1585, 1535, 1040, 945.

2) 2,12 (s, 3H, — SCH3); 2,73 (t, J = 7, 2H,

— CH2S—CH3); 3,64 et 3,82 (2d, J = 18,2H, —SCH2—); 3,85 (s, 3H, -OCH3); 4,0 (t, J = 7, 2H, >NCH2—); 5,20 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,78 (dd, J = 4 et 9,1 H, H en 7); 6,73 (s, 1H, H du thiazole); (d, J = 16, 1H, —CH = CHS—); 7,12 (d, J = 16, 1H, =CHS—); 7,15 (s, 3H, -NH3+); 9,66 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 12,61 (s, 1H, >NNHCO-).

H

h ^

1 *0

ch2-ch2(och3)2

-ch3

Isomère syn, forme E

1) 3500, 3300, 1780, 1715, 1680, 1590, 1535, 1050, 950.

2) 3,62 et 3,81 (2d, J = 18, -SCH2-); 3,84 (s, 3H, — OCH3); 3,97 (d, J = 3, 2H, >NCH2-); 4,58 [t,

J = 3, 1H, — CH(OCH3)2]; 5,20 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,77 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,74 (s, 1H, H du thiazole); 6,91 (d, J = 16,1H, — CH = CHS—); 7,09 (d, J = 16, 1H, =CHS—); 7,17 (s, 3H, -NH3+); 9,60 (d, J = 9, IH, -CONH-); 12,64(s, 1H, =NNHCO-).

I

h

N S °

1 ^0

ch2-ch=ch2

-ch3

Isomère syn, forme E

1) 3600, 2300, 1775,1710, 1680, 1535, 1040, 945.

2) 3,63 et 3,80 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,88 (s, 3H, —OCH3); 4,48 (d, J = 4, 2H, >NCH2-); 5,19 à 5,27 (mt, 3H, =CH2 et H en 6); 5,74 à 5,92 (mt, 2H, -CH = CH2 et H en 7); 6,74 (s, 1H, H du thiazole); 6,91 (d, J = 16,1H, —CH=CHS—); 7,09 (d, J = 16, 1H, =CHS—); 7,18 (s, -NH3+); 9,60 (d, J = 9,1H, -CONH-); 12,61 (s, 1H, =N-NHCO- ou =N—N=C—).

1

OH

646 963

22

Ex.

R

R°

Stéréochimie

1) Spectre IR (KBr) bandes caractéristiques (cm-1)

2) Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6 + D20, 5 en ppm, J en Hz)

J

-<Pr

CH2CHOHCH2OH

-ch3

-Isomère syn, forme E

Produit contenant environ 25% d'ester formique de l'une ou l'autre des fonctions —OH

1) 3650-2200,1770,1710,1680,1590,1530,1045,945.

2) Diol: 3,87 (s, 3H, =NOCH3); 5,20 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,75 (d, J = 4, H en 7); 6,74 (s, 1H, H du thiazole); 6,95 et 7,10(2d, J = 16,2H, -CH=CH-S-).

Ester formique: 3,87 (s, 3H, =NOCH3); 5,18 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,75 (d, J = 4,1H, H en 7); 6,74 (s, 1H, H du thiazole); 6,93 et 7,08 (2d, J = 16, 2H,

— CH=CHS—); 8,22 (s, IH, -HCOO").

Ex.

R

R°

Stéréochimie

1) Spectre IR (KBr) bandes caractéristiques (cm-1)

2) Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, S en ppm, J en Hz)

K

H

N N

-<f \.=o

F—^ 1 x0

CH2CH20H

-ch3

Isomère syn, forme E

2) 3,60 (t, J = 5, 2H, >N-CH2-CH2OH); 3,84 (s, 3H, =NOCH3); 3,92 (t, J = 5, 2H, >N-CH2CH2OH); 5,10 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,65 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,39 (d, J = 16, IH, -CH=CH-S-); 6,73 (s, 1H, H en 5 du thiazole); 7,17 (s large, 2H, —NH2); 7,37 (d, J = 16,1H, —CH=CH—S—); 9,54 (d, J = 9,1H, — CONH—G,).

L

H

N N

"< >=°

T—<C

1 No

CH0GH KHCO CH, d Z 5

-ch3

Isomère syn, forme E

1) 3500, 2500,1775, 1710,1685 à 1630,1540, 1045, 950.

2) 1,90 (s, 3H, — CH3); 3,48 (m, 2H, — CH2NH—); 3,62et 3,73 (2d, J. = 18, 2H, -SCH2~); 4,0 (s, 3H, -OCH3); 5,15 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,82 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,78 (s, 1H, H du thiazole); 6,86 (d, J = 16, 1H, — CH=CHS—); 7,31 (d, J = 16,1H, =CHS-); 7,73 (s, 3H, — NH3+); 9,50 (d, J = 9, IH, -CONH-); 12,54 (s large, 1H, -CONHN= ou -C=N-N=).

1

OH

M

CH,

1 3

-/ N

H

N -COOCH^

-ch3

Isomère syn, forme E

1) 3450, 3320, 2200,1770, 1735, 1660,1630,1535, 1385, 1220,1040, 945.

2) 3,66 et 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,85 (s, 3H, =NOCH3); 3,87 (s, 3H, -C02CH3); 3,90 (s, 3H, >NCH3 triazole); 5,20 (d, J = 9,1H, H en 6); 5,79 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,74 (s, 1H, H thiazole); 6,98 et 7,03 (AB, J = 14, 2H, -CH=CH-S-); 7,20 (s large, 2H, — NH2); 9,63 (d, J = 9, IH, -CONH-C,).

N

S

-/ \ -CHoïïHC0CH-.

H 11 2 5

îî N

-ch3

Isomère syn, forme E

1) 3320, 1770, 1660,1540,1380,1040.

2) 1,90 (s, 3H, — COCH3); 3,68 et 3,92 (2d, J = 18, 2H, -S CH2—); 3,87 (s, 3H, -OCH3); 4,22 (d, J = 4, 1H, H en 6); 4,60 (AB limite, 2H, -CH,NHCO-); 5,82 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,75 (s, 1H, -OCH3); 7,15 (d, J = 16,1H, —CH=CHS—); 7,20 (s, 3H, -NH3+); 7,25 (d, J = 16,1H, =CHS—); 9,63 (d, J = 9,1H, -CONH-).

0

N N

-ch3

Isomère syn, forme E

2) 2,36 [s, 6H, — N(CH3)2]; 3,67 et 3,92 (AB, J = 18, 2H, —SCH2—); 3,88 (s, 3H, =NOCH3); 5,20 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,80 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,76 (s, 1H, H thiazole); 7,10 et 7,25 (2d, J = 16,2H, —CH=CH—S—); 7,20 (s large, 2H, — NH2); (d, J = 9, IH, -CONH-).

23

646963

Ex.

R

R°

Stéréochimie

1) Spectre IR (KBr) bandes caractéristiques (cm-1)

2) Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz)

p

|h2ch20h

Il II

n n

-ch3

Isomère syn, forme E

1) 3350, 1770, 1720, 1675, 1530, 1390, 1040, 940.

2) 3,63 et 3,87 (AB, J = 19, 2H, -SCH2-); 3,77 et 4,41 (2t, 4H, —CH2CH20—); 3,84 (s, 3H, -OCH3); 5,19 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,89 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,73 (s, 1H, H en 5 du thiazole); 6,94 (d, J = 16,1H, —CH=CHS—); 7,25 (d, J = 16,1H, =CHS-); 9,61 (d, J = 9, IH, -CONH-).

q ghochr)nh-c0-ch_ | 2 2 5

A

i l n n

-ch3

Isomère syn, forme E

1) 3500, 2500,1775, 1660,1540, 1040, 945.

2) 1,90 (s, 3H, — CH3); 3,44 (t, 2H, >N-CH2-); 3,60 (q, 2H, — CH2NHCO—); 3,64 et 3,76 (2d, J = 18,2H, 2H, —SCH2—); 4,0 (s, 3H, -OCH3); 5,16 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,82 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,60 (s, 3H, —NH3+); 6,78 (s, 1H, H du thiazole); 6,96 (d,

J = 16,1H, — CH = CH—S—); 7,37 (d, J = 16, 1H, = CHS—); 7,86 (t, J = 5,1H, -NHCOCH3); 9,50 (d, J = 9, IH, -CONH-).

R

çh2 ch2n(ch5)2

A

-/ n

P H

n n

-ch3

Isomère syn, forme E

1) 2820,1770, 1670,1530, 1610, 1385,1030.

2) 2,70 [s, 6H, — N(CH3)2]; 2,75 et 3,95 (2t, J = 7,4H,

— CH2CH2—); 3,85 (s, 3H, =NOCH3); 5,16 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,85 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,8 et 6,9 (2d, J = 16, 2H, —CH=CH—S—); 9,63 (d, J = 9,1H, -CONH-); 7,20 (s large, 2H, — NH2 thiazole).

S

ch,

K

-/ \

n II

n n

-ch3

Isomère syn, forme Z

Produit à l'état de trifluoracétate

1) 3300, 1785, 1675, 1180, 1140, 1050.

2) 3,8 et 3,85 (AB, J = 17,5,2H, -SCH2-); 3,93 (s, 3H, >NCH3); 4,0 (s, 3H, -OCH3); 5,26 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,85 (dd, J = 4 et 10, H en 7); 6,75 (d, J = 11, 1H, H en 6); 5,85 (dd, J = 4 et 10, H en 7); 6,75 (d,

J = 11,1H, —CH=CH—S—); 6,87 (s, 1H, H en 5 du thiazole); 6,91 (d, J = 11, 1H, =CH-S-); 9,34 (d, J = 10, IH, -CONH-).

t

PS A

-/ n

Il II

h n

•

-ch3

Isomère syn, forme E

Produit à l'état de trifluoroacétate

1) 3320,1780,1675, 1200,1140,1040,950.

2) 3,66 et 3,86 (2d, J = 17, -SCH2-); 3,90 (s, 3H, >NCH3); 4,0 (s, 3H, -OCH3); 5,20 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,80 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,83 (s, 1H, H en 5 du thiazole); 7,0 (d, J = 16,1H, -CH = CHS-); 7,1 (d, J = 16,1H, =CHS—); 9,7 (d, J = 9,1H, -CONH-).

u

Ph3

A

-/ n

Il II

n h

-OH

Isomère syn, forme E

1) 3440, 3360, 3200,1785,1720,1680,1610,1405.

2) 3,65 et 3,91 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,97 (s, 3H, >NCH3); 5,25 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,90 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,76 (s, 1 H, H en 5 du thiazole); 6,96 (d, J = 14,1H, —CH=CHS—); 7,07 (d, J = 14, 1H, = CHS—); 9,50 (d, J = 9, IH, -CONH-).

V

h n_n

"< >=0

f %

ch2ch^0-c0-nh2

-ch3

Isomère syn, forme E

1) 3550, 2200, 1770, 1710, 1680, 1050, 940.

2) 3,62 et 3,82 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,86 (s, 3H, =NOCH3); 4,06 et 4,15 (2t, J = 5,2 x 2H, >NCH2CH20—); 5,21 (d, J = 9,1H, H en 6); 5,78 (dd, J = 4 et 9, 1 H, H en 7); 6,50 (s large, 2H,

—OCONH2); 6,75 (s, 1H, H du thiazole); 6,92 et 7,08 (2d, J = 16, 2H, —CH = CH—S—); 7 à 7,50 (s large, 2H, -NH2 thiazole); 9,66 (d, J = 9, 1H, -CONH-C,); 12,62 (s, 1H, -N=C-OH triazine).

1

646 963

24

Ex.

R

R°

Stéréochimie

1) Spectre IR (KBr) bandes caractéristiques (cm-1)

2) Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, S en ppm, J en Hz)

AC

-Ö

-ch3

Isomère syn, forme E

1) 3320, 3200, 3100 à 2100,1770,1665,1560, 1550, 1040, 945, 770, 750.

2) 3,72 et 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCH2- en 4); 3,86 (s, 3H, =NOCH3); 5,20 (d, J = 4, 1H, -H en 6); 5,77 (dd, J = 4 et 9,1H, -H en 7); 6,74 (s, 1H, -H du noyau thiazole); 7,12 et 7,46 (2d, J = 16, 2H, protons vinyliques trans); 7,14 (s, 2H, —NH2 sur noyau thiazole); 7,27 (large, 1H, —H en 5 du noyau pyrimidine); 8,66 (d, J = 5, 2H, —H en 4 et 6 du noyau pyrimidine); 9,60 (d, J = 9, IH, -CONH-).

AD

-<Z>-0H3

0

-ch3

Isomère syn, forme E

1) 3420, 3320, 3230,1765,1675,1655,1620,1535,1325, 1210,1040,1000, 810.

2) 2,33 (s, 3H, — CH3); 3,70 et 3,97 (2d, J = 18, 2H,

— SCH2—); 3,86 (s, 3H, -OCH3); 5,23 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,81 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,76 (s, 1H, H du thiazolemassif, 5H, — CH=CH — et — NH3+); 7,31 et 7,86 (2d, J = 7, H de la pyridazine); 9,62 (d, J = 9, IH, -CONH-).

AE

-<0-

CH(CH3?2

-ch3

Isomère syn, forme E

1) 3500,2200,1775,1705,1680,1530,1050, 950.

2) 1,48 [d, J = 7, 6H, — CH(CH3)2]; 3,64 et 3,82 (2d,

J = 18,2H, -SCH2-); 3,85 (s, 3H, -OCH3); 4,42 [mt, 1H, — CH(CH3)2]; 5,22 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,78 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,74 (s, 1H, H du thiazole); 6,93 (d, J = 16,1H, —CH=CHS—); 7,07 (d, J = 16,1H, =CHS—); 7,18 (s, 3H, -NH3+); 9,62 (d, J = 9, IH, -CONH-); 12,55 (s, 1H, =NNHCO- ou =N—N=C—OH).

1

AF

1

ÌHj C6115

1

n K

Isomère syn, forme E

1) 3500, 2300,1770,1710,1680, 1585,1530, 1045, 945.

2) 3,58 et 3,78 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,88 (s, 3H, —OCH3); 5,10 (s, 2H, >NCH2-); 5,18 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,78 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,75 (s, 1H, H du thiazole); 6,86 (d, J = 16,1H, -CH=CHS-); 7,05 (d, J = 16,1H, =CHS—); 7,20 (s, 3H, -NH3+); 9,60 (d, J = 9, IH, -CONH-); 12,69 (s, 1H, =NNHCO—).

AG

-tì:

GH2C0NH2

-ch3

Isomère syn, forme E

1) 3410, 3320, 3200, 3100, 2000,1770,1710, 1680,1630, 1590,1380,1040, 945.

2) 3,63 et 3,83 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,87 (s, 3H, =NOCH3); 4,45 (s, large, 2H, -CH2-CONH2); 5,20 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,78 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,75 (s, 1H, H du thiazole); 6,90 et 7,08 (2d, J = 16, 2 x 1H, -CH = CH-S-); 7,32 (s large, 2H, — NH2 thiazole); 7,70 (s, large, 2H, -CONH2); 9,60 (d, J = 9, 1H, — CONH—C7); -N=C-OH triazine, 5 >

1

12 ppm.

25

646 963

Ex.

R

R"

Stéréochimie

1) Spectre IR (KBr) bandes caractéristiques (cm-1)

2) Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz)

CH0

À

1) 3340, 1770, 1680, 1620, 1530 et 1380.

2) 3,64 et 3,89 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,0 (s, 3H,

H\ Z2

—CH3); 4,22 (dd, J = 2 et 6,1H, ^c=cC ):

-O

W

VÎ

N N

I

n M

II

n a

Isomère syn, forme E

4,65 (dd, J = 2 et 14, .C=C );5,22(d,

-O H J = 4, 1H, H en 6); 5,82 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,75 (s, 1H, H du thiazole); 6,95 (d, J = 16,1H, — CH = CHS—); 6,96 (dd, J = 6 et 14,1H, —OCH = CH2); 7,13 (d, J = 16,1H, =CHS-); 9,83 (d, J = 9, IH, -CONH-).

X

?3

-A

N —N

-ch2cn

Isomère syn, forme E

1) 1770, 1680,1620, 1530,1380.

2) 3,66 et 3,88 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,02 (s, 3H, —CH3); 5,0 (s, 2H, -OCH2-); 5,22 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,80 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,89 (s, 1H, H du thiazole); 6,99 (d, J = 16, 1H, —CH—CHS—); 7,12 (d, J = 16, 1H, =CHS—); 9,82 (d, J = 9, 1H, -CONH-).

Y

-<P-

1 xo

CH2CH-0-CH0

-ch3

Isomère syn, forme E

1) 3400, 3200, 2200, 1775, 1710, 1680, 1530,1040, 945.

2) 3,62 et 3,82 (AB, J = 18,2H, -SCH2-); 3,84 (s, 3H, =NOCH3); 4,15 et 4,32 (2t, J = 5, 2 x 2H,

>NCH2CH2—OCHO); 5,21 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,78 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,73 (s, 1H, H du thiazole); 6,89 et 7,10 (2d, J = 16, 2H, —CH = CH—S—); 7,16 (s large, 2H, — NH2); 8,18 (s, IH, HCOO-); 9,59 (d, J = 9, 1H, -CONH-C,); 12,60 (s large 1H, —N=COH triazine).

1

Z

H

N—N

"<f >=°

ï~^0

CH2CH20C0-CH2NH2

-ch3

Isomère syn, forme E

1) 3550,2200, 1755, 1705, 1675, 1580, 1530, 1035.

2) 3,51 et 3,62 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,72 (mt, 2H, -COCHzNHi); 3,82 (s, 3H, =NOCH3); 4,12 et 4,40 (2 mt, 2 x 2H, >NCH2CH2OCO-); 5,10 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,67 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,44 (d,

J = 16,1H, -CH = CH-S~); 6,72 (s, 1H, H du thiazole); 7,18 (s large, 3H, —NH3+ thiazole); 8,12 (s, 1H, HC02—); 9,56 (d, J = 9, 1H, -CONH-C,).

AA

—z

1^0

CH2CH2NHC0CH2NH2

-ch3

Isomère syn, forme E

Produit obtenu à l'état de formiate

1) 3700 à 2200,1765, 1705, 1675, 1610, 1585, 1530, 1035, 930.

2) 3,2 à 3,6 (m, 8H, -SCH2-, >NCH2CH2N < et —COCH2N<); 3,85 (s, =NOCH3); 5,12 (d, J = 4, H6); 5,67 (dd, J = 4 et 9, H,); 6,35 (d, J = 16,

— CH=CHS—); 6,73 (s, H du thiazole); 7,15 (s large, —NH2); 8,2 (s, H du formiate); 8,6 (m,

— CH2NHCO—); 9,54 (d, J = 9, -NHCO-).

AB

f

N

■Q

-ch3

Isomère syn, forme E

1) 3330, 1770, 1670, 1540, 1470, 1420, 1040, 950, 760.

2) 3,75 et 4,16 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,88 (s, 3H, =NOCH3); 5,24 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,73 (dd,

J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,78 (s, 1H, H du thiazole); 7,05 et 7,32 (AB, J = 16, 2H, -CH = CH-S-); 7,63 (d, J = 7,1H, H en 3 pyridine); 7,1 à 7,5 (massif, 4H, H en 4 et 5 pyridine + — NH2); 7,63 (d, J = 7,1H, H en 3 pyridine); 8,32 (d, J = 6,1H, H en 6 pyridine); 9,64 (d, J = 9, IH, -CONH-).

646 963

26

Ex.

R

- R°

Stéréochimie

1) Spectre IR (KBr) bandes caractéristiques (cm-1)

2) Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3COOD, 8 en ppm, J en Hz)

AH

n n jj -cooch-

Ìh2ch(och3)2

-ch3

Isomère syn, forme E

1) 3430, 3200, 1735,1680, 1620, 1535,1385, 1050, 945.

2) 3,65 [s, 6H, — CH(OCH3)2]; 4,21 (s, 3H, -COOCH3); 4,29 (s, 3H, =NOCH3); 5,38 (d, J = 4,1H, H en 6); 6,08 (d, J = 4, 1H, H en 7); 7,07 et 7,95 (zd, J = 16, 2H, —CH=CHS—); 7,48 (s, 1H, H du thiazole).

AI

f3

■Q;

-ch3

Isomère syn, forme E

1) 3600,2300,1765,1720,1670,1600,1525,1280,1075, 1040, 930.

2) 3,77 et 3,88 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,0 (s, 3H,

—CH3); 4,30 (s, 3H, =NOCH3); 5,41 (d, J = 4, IH, H en 6); 6,0 (d, J = 4,1H, H en 7); 7,50 (s, 1H, H du thiazole).

AJ

ch„ch(och~)0

A2 32 -/\

1 11

n n

-ch3

Isomère syn, forme E

1) 3350,1780,1680,1655, 1620,1530,1120,1040, 940.

2) 3,61 [s, 6H, >C(OCH3)2]; 3,92 (s large, 2H, -SCH2); 4,31 (s, 3H, =NOCH3); 4,73 (d, J = 6, 2H, >NCH2—); 5,0 (t, J = 6,1H, -CH2-CH<)- 5,38 (d, J = 4, H6); 6,05 (dd, ï = 4 et 9, H7); 7,16 et 7,88 (2d,

J = 16, -CH=CH-); 7,50 (s, H du thiazole).

Ex.

R

R"

Stéréochimie

1) Spectre IR (KBr) bandes caractéristiques (cm-1)

2) Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, S en ppm, J en Hz)

AK

î»3

■Çr

-ch3

Isomères syn et anti (mélange 50/50), forme E

1) 3500, 2300,1770, 1710,1670,1575,1530,1030, 940.

2) Isomère syn, forme E

3,35 et 3,48 (2s, 2 x 3H, 2 CH3 de triazine); 3,66 et 3,90 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 3,87 (s, 3H, =NOCH3);

5.18 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,82 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,74 (s, 1H, H thiazole); 6,95 et 7,14 (2d, J = 16, 2H, —CH=CH—S—); 7,18 (s large, 2H, —NH2); 9,64 (d, J = 9, IH, -CONH-).

Isomère anti, forme E

3,35 et 3,48 (2s, 2 x 3H, 2 CH3 de triazine); 3,66 et 3,90 (2d, J = 18,2H, —SCH2—); 3,98 (s, 3H, =NOCH3);

5.19 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,81 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,95 et 7,15 (2d, J = 16,2H, -CH=CH-S-); 7,09 (s large, 2H, — NH2); 9,48 (d, J = 9,1H, -CONH-).

AL

<(2H5

-r>

NHH /

0

-ch3

Isomère syn, forme E

1) 3700, 2200,1770,1720,1665,1630,1590,1040,945.

2) 1,25 (t, J = 7,3H, —CH2CH3); 3,71 et 3,88 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 3,80 à 3,90 (massif, 5H, -CH2CH3 et — OCH3); 5,19 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,75 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,77 (s, 1H, H du thiazole); 7,10 (slarge, 2H, -CH = CH-);7,20 (s, 2H,

—NH2); 9,62 (d, J = 9, IH, -CONH-).

AM

Û

-ch3

Isomère syn, forme E

1) 2820,1775,1675,1630,1530,1490,1450,1370,1040, 750, 700.

2) 3,68 et 3,96 (2d, J = 18,2H, -SCH2); 3,84 (s, 3H, =NOCH3); 5,21 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,80 (dd,

J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,73 (s, 1H, H du thiazole); 7,18 à 7,22 (massif, 4H, — NH2— et -CH=CH-); 9,03 (d, J = 9, IH, -CONH-); 9,60 (s, 1H, H du thia-diazole).

27

646 963

Ex.

R

R°

Stéréochimie

1) Spectre IR (KBr) bandes caractéristiques (cm-1)

2) Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, S en ppm, J en Hz)

AN

yV

N N

-ch3

Isomère syn, forme E

1) 3320, 3200, 3100, 2820,2000,1770,1670,1610,1380, 1040, 940.

2) 3,83 (s, 3H, =NOCH3); 5,12 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,76 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,74 (s, 1H, H du thiazole); 6,95 (d, J = 16, 1H, — CH = CHS—); 7,02 (d,

J = 16,1H, =CHS—); 7,18 (s large, 2H, —NH2 thiazole); 7,48 (s large, 2H, — NH2 thiadiazole); 9,60 (d, J = 9, IH, -CONH-).

AO

'{)

H U-CH,

5

-ch3

Isomère syn, forme E

2) 2,57 (s, 3H, — CH3); 3,65 et 3,95 (2d, J = 18, 2H, — SCH2—); 3,86 (s, 3H, -OCH3); 5,23 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,82 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,75 (s, 1H, H du thiazole); 7,04 (d, J = 16, 1H, -CH = CHS-); 7,36 (d, J = 16,1H, =CHS—); 9,63 (d, J = 9,1H, -CONH-).

Ex.

R

R°

Stéréochimie

1) Spectre IR (KBr) bandes caractéristiques (cm"1)

2) Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz)

AP

"Ò

N l-Cli3

-ch3

Isomère syn, forme E

1) 3300, 2940,1770,1675,1530,1380,1040, 940, 730, 700.

2) 2,10 (s, 3H, — CH3); 3,66 et 3,90 (2d, J = 18, 2H,

— SCH2—); 3,86 (s, 3H, =NOCH3); 5,19 (d, 1H, H en 6); 5,78 (dd, 1H, H en 7); 6,74 (s, 1H, H du noyau thiazole); 7,0 (d, J = 16,1H, —CH = CHS—); 7,14 (d, J = 16,1H, —CH = CHS—); 7,20 (s, 2H, — NH2); 7,94 (s, 1H, H du noyau oxazole); 9,72 (d, J = 9,1H, -CONH-).

Ex.

R

R°

Stéréochimie

1) Spectre IR (KBr) bandes caractéristiques (cm-1)

2) Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, S en ppm, J en Hz)

AQ

-|V'

N N

1

n w

Isomère syn, forme E

1) 3400 à 2000, 3330, 1760, 1630, 1540, 1380,1055, 750, 710, 695.

2) 3,68 et 3,94 (2d, J = 18, 2H, -SCH2 -); 3,86 (s, 3H,

= NOCH3); 5,22 (d, 1H, H en 6); 5,82 (dd, 1H, H en 7); 6,74 (s, 1H, H du noyau thiazole); 7,10 (d, J = 16,1H,

— CH=CHS—); 7,18 (s, 2H, NH2), 7,26 (d, J = 16, 1H, —CH = CHS—); 7,83 (mt, 3H, protons p et m de

— C6Hs); 8,0 (d, J = 7, 2H, protons O de -C6H5); 9,61 (d, J = 9, IH, -CONH-).

AR

(çh2)2n(ch3)2

-iTl

N N

-ch3

Isomère syn, forme E

Produit obtenu à l'état de formiate

1) 3400, 3200, 2000, 1770, 1670, 1615, 1530, 1035.

2) 2,70 [s, 6H, — N(CH3)2]; 2,75 (t, J = 7, 2H,

— CH2N<); 3,85 (s, 3H, =NOCH3); 3,95 [t, J = 7, 2H, — CH2CH2(CH3)2]; 5,16 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,85 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,74 (s, 1H, H du thiazole); 6,80 (d, J = 16,1H, —CH = CHS—); 6,90 (d, J = 16,1H, =CHS—); 7,20 (s, 2H, — NH2); 9,63 (d, J = 9, IH, -CONH-).

646 963

28

Ex.

R

R°

Stéréochimie

1) Spectre IR (KBr) bandes caractéristiques (cm-1)

2) Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz)

AS

h

~€ V0

choch„0c0ch-. 2 2 y

1

o x

O)

Isomère syn, forme E

1) 3320, 3220, 3150, 2300,1780,1740,1720,1680,1635, 1590,1535,1375,1210,1040, 950.

2) 2,0 (s, 3H, CH3C02—); 3,63 et 3,82 (AB, J = 18, 2H, — SCHj—); 3,85 (s, 3H, =NOCH3); 4,08 (t, J = 5, 2H, > NCH2CH2OCOCH3) ; 4,25 (t, J = 5,2H, >NCH2CH2OCOCH3); 5,20 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,78 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,73 (s, 1H, H du thiazole); 6,90 (d, J = 16,1H, —CH=CH—S—); 7,12 (d,

J = 16, 1H, —CH=CHS—); 7,18 (s large, 2H, —NH2); 9,60 (s, J = 9,1H, -CONH-C7); 12,6 (s

1

large, IH, —N=C—OH triazine).

AT

I"<

ch2con(ch3)2

-ch3

Isomère syn, forme E

1) 3420, 3320, 3210,1780,1720,1690,1660,1530, 1040, 945.

2) 2,88 et 3,08 [2s, 2 x 3H, -CON(CH3)2]; 3,61 et 3,82 (2d, J = 18, 2H, — SCH2—); 3,85 (s, 3H, =NOCH3); 4,80 (s large, 2H, -CH2CON<); 5,21 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,79 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,75 (s, 1H, H thiazole); 6,88 et 7,10 (2d, J = 16,2H,

—CH=CH—S—); 7,19 (s large, 2H, — NH2); 9,60 (d, J = 9,1H, —CONH—C7—); 12,73 (s, 1H, —N=C—OH ou —NH—C— triazine).

1 ii

O

AU

n—nh -< >"°

J <

ch2gooc2h5

-ch3

Isomère syn, forme E

1) 3340, 3220, 3130,1780, 1725,1690,1590, 1530, 1040, 945.

2) 1,22 (t, J = 7, 3H, CH3 -CH2-); 3,60 et 3,85 (2d,

J = 18, 2H, — SCH2—); 3,85 (s, 3H, -OCH3); 4,15 (q, J = 7,2H, —OCH2CH3); 4,66 (s, 2H, >N—CH2CO—); 5,18 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,77 (dd, J = 4 et 11,1H, H en 7); 6,72 (s, 1H, H du thiazole); 6,87 (d, J = 16, 1H, — CH=CHS); 7,08 (d, J = 16,1H, —CH=CHS—); 7,15 (s large, 2H, —NH2); 9,58 (d, J = 9, IH, -CONH-); 12,80 (s, 1H, =NNHCO— ou =N—N=C—).

1

OH

AV

ni—z |—S

ch2ch0h-ch0

-ch3

Isomère syn, forme E

1) 3405, 3260, 1770,1680, 1585,1530, 1040, 940, 700.

Claims

646 963 REVENDICATIONS

1) alcoyle, L-amino-2-carboxy-2-éthyle, phényle,

1) dioxo-5,6-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3 substitué en position -4 par a) alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par t-butoxycarbonylamino ou acylamino, ou b) un radical de formule générale (II) tel que défini ci-dessus,

1) pyridyl-2 éventuellement N-oxydé,

1) alcoyle, L-amino-2-carboxy-2-éthyle, phényle,

1. Thioloester caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale:

R'-HN ySv

^VOR0

dans laquelle le symbole R est choisi parmi

2) pyridyl-2, pyridyl-3 ou pyridyl-4 et leurs N-oxydes,

2) alcoyl-2-thiadiazol-l ,3,4-yl-5,

2

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

2. Thioloester selon la revendication 1, caractérisé en ce que R° est un radical protecteur choisi parmi trityle, tétrahydropyrannyle et méthoxy-2-propyle-2.

2 W

dans lesquelles alk est un radical alcoylène contenant 1 à 4 atomes de carbone, Xa et Ya sont identiques et représentent des atomes d'oxygène ou de soufre, et Ra représente un radical alcoyle, ou bien X° et Ya sont identiques ou différents et représentent des atomes d'oxygène ou de soufre, et les radicaux Ra forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone, et Rß représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone,

5) dialcoyl-1,4-dioxo-5,6-tétrahydro-1,4,5,6-triazine-1,2,4-yl-3 ; alcoyl-l-dioxo-5,6-tétrahydro-l ,4,5,6-triazine-l ,2,4-yl-3 ; alcoyl-2-dioxo-5,6-tétrahydro-l,2,5,6-triazine-l,2,4-yl-3,

7) a) thiadiazol-1,3,4-yl-5 non substitué ou substitué par un radical alcoyle, trifluorométhyle, alcoyloxy, alcoylthio, hydroxyal-

coylthio dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, alcoylsulfonyle, hydroxy, hydroxyalcoyle, carboxy, carboxyalcoyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino, aminoalcoyle, alcoylamino-alcoyle, dialcoylaminoalcoyle, acylamino ou acylaminoalcoyle,

b) thiadiazol-1,2,4-yl-5 substitué par un radical alcoyle ou alcoyloxy,

8) a) oxadiazol-1,3,4-yl-5 non substitué ou substitué par un radical alcoyle, trifluorométhyle, phényle, aminoalcoyle, alcoyl-aminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle ou acylaminoalcoyle,

b) oxazolyl-2 ou alcoyl-4-oxazolyl-2,

b) un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, carboxyalcoylamino, sulfamoylamino, sulfoamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido,

d) un radical phényle, dihydroxy-2,3-propyle, dihydroxy-1,3-propyle-2; formyloxy-3-hydroxy-2-propyle; bisformyloxy-2,3-propyle ou bisformyloxy-l,3-propyle-2, ou e) un radical de formule générale (II) pour lequel Rß est un atome d'hydrogène, ou un radical de formule générale (III),

le symbole R° représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, vinyle, cyanométhyle ou un radical protecteur et le symbole R' représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, étant entendu que, dans la définition ci-dessus, les groupements amino ou alcoylamino contenus dans certains radicaux R sont protégés et les groupements carboxy ou hydroxy peuvent être protégés, et que, sauf mention spéciale, les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités sont droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone; ses isomères syn, anti et leurs mélanges et, lorsque le radical R contient un groupement carboxy ou sulfo, ses sels métalliques et ses sels d'addition avec les bases azotées tertiaires.

2) pyridyl-2, pyridyl-3 ou pyridyl-4 et leurs N-oxydes,

3) pyrimidinyl-2; pyridazinyl-3 substitué en position -6 (par un radical alcoyle, méthoxy, amino ou acylamino) et éventuellement N-oxydé ou tétrazolo-[4,5-b]-pyridazinyl-6,

3) alcoyl-l-tétrazolyl-5,

R° est un radical méthyle, et

R' est un radical trityle,

étant entendu que les radicaux et portions alcoyles et acyles cités ci-dessus contiennent, sauf mention spéciale, 1 ou 2 atomes de carbone; ses isomères syn, anti et leurs mélanges.

8. Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir un acide ou un dérivé réactif de l'acide de formule générale;

Rll-HN.

COOH

dans laquelle R° est défini comme dans la revendication 1, étant entendu que l'oxime est préalablement protégé si R° représente l'hydrogène, et R" est défini comme R' dans la revendication 1 à l'exception de représenter l'hydrogène ou peut représenter un atome d'hydrogène lorsque le dérivé réactif est le chlorure d'acide sur un thiol libre ou à l'état de sel alcalin ou alcalino-terreux de formule générale:

R-SH

dans laquelle R est défini selon la revendication 1, puis, le cas échéant, on élimine les radicaux protecteurs et transforme éventuellement le produit obtenu en un sel métallique ou en un sel d'addition avec une base organique azotée tertiaire lorsque R contient un radical carboxy ou sulfo.

9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'acide de formule générale:

R"-]

Y

-C - COOH II

OR°

est utilisé sous la forme d'un dérivé choisi parmi l'anhydride, un anhydride mixte, un ester réactif ou le chlorure d'acide.

10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'on utilise comme dérivé réactif de l'acide de formule générale:

R"-HH

30

C - COOH

II

N.

OR°

un ester réactif de formule générale:

R"-NH

40

C - COOZ

dans laquelle R" est défini comme R' dans la revendication 1 à l'exception de représenter l'hydrogène,

R° est défini comme dans la revendication 1, et Z est un radical choisi parmi succinimido, benzotriazolyl-1, nitro-4-phényle, dinitro-2,4-phényle, pentachlorophényle ou phtalimido.

11. Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, pour lequel R contient un substituant carbamoyloxyalcoyle ou acyloxyalcoyle dont la partie acyle est éventuellement substituée par un radical amino ou alcoylamino protégé ou par un radical dialcoylamino, caractérisé en ce que l'on transforme un thioloester de formule générale:

R'NH

60

- COS —(r)— alkOH

OR°

« dans laquelle R' et R° sont autres que l'atome d'hydrogène et alkOH est un radical R contenant un substituant hydroxyal-coyle, respectivement en un carbamate ou un ester, puis on élimine éventuellement les groupements protecteurs.

646 963

3

646 963

b) un radical allyle ou dihydroxy-2,3-propyle,

c) un radical alcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone, substitué par hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy, acyloxy substitué par amino, amino ou acylamino, acylamino substitué par amino,

d) un radical de formule générale (II) ou (III) dans laquelle alk est alcoylène contenant 1 ou 2 atomes de carbone, Xa et Y° représentent des atomes d'oxygène, Ra représente un radical alcoyle et Rß représente un atome d'hydrogène,

3) dioxo-5,6-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3 substitué en position -4 par a) un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle ou alcoyloxycarbonyle,

3. Thioloester selon la revendication 1, caractérisé en ce que, lorsque R contient un radical amino, alcoylamino, aminoalcoyle ou alcoylaminoalcoyle protégé, le groupement protecteur est choisi parmi t-butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2-éthoxycarbonyle, chloracé-tyle, trichloracétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle, p-méthoxybenzyloxycarbonyle, formyle ou trifluoroacétyle.

3) pyrimidinyl-2; pyridazinyl-3 substitué en position -6 par un radical alcoyle, méthoxy, amino ou acylamino et éventuellement N-oxydé ou tétrazolo-[4,5-b]-pyridazinyl-6,

4) dioxo-5,6-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3 substitué en position -4; triazol-l,3,4-yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2-triazol-1,3,4-yl-5 substitués en position -1,

a) par un radical alcoyle, non substitué ou substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, carbamoyle, alcoylcarba-moyle, dialcoylcarbamoyle, acyle, alcoyloxycarbonyle ou thiazolidi-nyle-2,

b) par un radical allyle; dihydroxy-2,3-propyle; dihydroxy-1,3-propyle-2; formyloxy-3-hydroxy-2-propyle; bisformyloxy-2,3-propyle ou bisformyloxy-l,3-propyle-2,

c) par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, substitué par un radical hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy dont la partie acyle peut être substituée par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino ou un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino, sulfoamino, alcoylsulfonylamino, sulfamoyl-amino, acylamino dont la partie acyle est éventuellement substituée par hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino, ou un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par alcoyloxy-carbonylamino, uréido, alcoyluréido, dialcoyluréido,

d) par un radical répondant à l'une des formules générales:

4

12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la transformation en carbamate s'effectue par action d'isocyanate de chlorosulfonyle ou de trichloracétyle, suivie du traitement par une base.

13. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que l'es-térification s'effectue par condensation d'un dérivé réactif de l'acide en présence d'une base azotée ou d'un agent alcalin de condensation.

C - CO - S - R

II

N

^0R°

leurs sels lorsqu'ils existent et leur préparation.

Dans la demande de brevet européen N° 4570 ont été décrits les produits de formule générale:

0 N ~ N

N = N„ }/ H ,| (XXXII)

\

N =

N - CH2 - C - S

s\

° "^cXs -

X0-Fb dans laquelle X est entre autres imino, et leurs dérivés réactifs, notamment les thioesters tels que les thioesters de phényle, de p-nitro-phényle, de p-crésyle et de carboxyméthyle, qui sont utilisés pour la préparation de céphalosporines.

Dans la formule générale I, le symbole R est choisi parmi

4) alcoyloxycarbonyl-2-triazol-l,3,4-yI-5 substitué en position -1 par un radical de formule générale (II) tel que défini ci-dessus,

5) dialcoyl-1,4-dioxo-5,6-tétrahydro-l ,4,5,6-triazine-l ,2,4-yl-3 ; alcoyl-1 -dioxo-5,6-tétrahydro-1,4,5,6-triazine-1,2,4-yl-3 ou alcoyl-2-dioxo-5,6-tétrahydro-l,2,5,6-triazine-l,2,4-yl-3,

6) alcoyl-l-alcoyloxycarbonyl-3-triazol-l,2,4-yl-5,

b) thiadiazol-1,2,4-yl-5 substitué par un radical alcoyle,

8) a) oxadiazol-l,3,4-yl-5 substitué par un radical phényle,

b) alcoyl-4-oxazolyl-2,

9) tétrazolyl-5 substitué en position -1 par a) un radical alcoyle,

b) un radical alcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone substitué par hydroxy, dialcoylamino, acylamino, ou c) un radical de formule générale (II) tel que défini ci-dessus,

le symbole R° représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, vinyle ou cyanométhyle, et le symbole R' représente un radical trityle,

étant entendu que les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités ci-dessus contiennent, sauf mention spéciale, 1 ou 2 atomes de carbone, et que les groupements amino ou alcoylamino sont protégés par un radical t-butoxycarbonyle et les groupements hydroxy sont protégés par un radical trityle, méthoxy-2-propyl-2, ou dimé-thyl-2,2-dioxolannyl-4-méthyle lorsqu'il s'agit de la protection d'un radical dihydroxy-2,3-propyle; ses isomères syn, anti et leurs mélanges.

7. Thioloester selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est choisi parmi

4. Thioloester selon la revendication 1, caractérisé en ce que, lorsque R contient un radical carboxy protégé, le groupement protecteur est choisi parmi méthoxyméthyle, t-butyle, benzhydryle, p-nitrobenzyle et p-méthoxybenzyle.

5. Thioloester selon la revendication 1, caractérisé en ce que, lorsque R contient un radical hydroxy protégé, le groupement protecteur est choisi parmi trityle, tétrahydropyrannyle et méthoxy-2-propyle-2, et, quand R contient un radical dihydroxy-2,3-propyle ou dihydroxy-l,3-propyle-2, ce radical est protégé respectivement sous forme de radical diméthyl-2,2-dioxolanyl-4-méthyle ou diméthyl-2,2-dioxannyle-5.

6. Thioloester selon la revendication 1, caractérisé en ce que le symbole R est choisi parmi

4) dioxo-5,6-tétrahydro-l,4,5,6-triazine-l,2,4-yl-3 substitué en position -4; triazol-l,3,4-yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2-triazol-l,3,4-yl-5 substitués en position -1,

a) par un radical alcoyle, non substitué ou substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, carbamoyle, alcoylcarba-moyle, dialcoylcarbamoyle, acyle, alcoyloxycarbonyle ou thiazo-lidinyle-2,

c) par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, substitué par un radical hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy dont la partie acyle peut être substituée par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino ou un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino, sulfoamino, alcoylsulfonylamino, sulfamoyl-amino, acylamino dont la partie acyle est éventuellement substituée par hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino ou un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par alcoyloxy-carbonylamino, uréido, alcoyluréido, dialcoyluréido,

d) par un radical répondant à l'une des formules générales:

alk"pY«Ra (II)

Rß

yaRa ou -CH _ -CHOH -Clf (III)

5 - alk - C (II)