HU187911B - Process for preparing new triazine-thiols - Google Patents

Process for preparing new triazine-thiols Download PDF

Info

Publication number
HU187911B
HU187911B HU831776A HU177683A HU187911B HU 187911 B HU187911 B HU 187911B HU 831776 A HU831776 A HU 831776A HU 177683 A HU177683 A HU 177683A HU 187911 B HU187911 B HU 187911B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
torr
oxo
acid
Prior art date
Application number
HU831776A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Farge
Roy Pierre Le
Claude Moutonnier
Jean-Francois Reyronel
Original Assignee
Rhone-Poulenc Sante,Fr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8000979A external-priority patent/FR2474030A1/fr
Priority claimed from FR8010708A external-priority patent/FR2482593A1/fr
Application filed by Rhone-Poulenc Sante,Fr filed Critical Rhone-Poulenc Sante,Fr
Publication of HU187911B publication Critical patent/HU187911B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az 1 általános képletű - adott esetben tautomer alakban levő — új tiolok és alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekkel alkotott sóik előállítására. Az I általános képletben R a következő jelentésű lehet:
2,2-dimetiI-4-dioxolanil-metíl-csoport alakjában védett 2,3-dihidroxi-propil-csoport;
alkoxi-karbonil-aminp-csoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkilcsoport;
II általános képletű csoport, amelyben X® és Y“ oxigénatom és R“ alkil-csoport vagy a két R együtt 23 szénatomos alkiléncsoportot alkot;
fenil-alkil- vagy alkil-tio-alkil-csoport, vagy
ΙΓ általános képletű csoport, amelyben X®, Y® és R“ a II általános képletnél megadott, alk 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Az előzőkben vagy a továbbiakban megadott alkilcsoport ok — ellenkező közlésének hiányában — egyenes vagy elágazó szénláncúak és 1—4 szénatomot tartalmaznak.
A C. R. Acad. Sci., Sér. C, 267 25, 1726 (1968) közleményben ismertetik a 3-tioxo-4-metil-5,6-dioxo-l-2,4-hexahidrotriazint és az N-metil-3-merkapto-5-etoxikarbonií-1,2,4-triazolt, valamint előállításukat 4 -metil-tioszemikarbazidból és oxálsav-dietil-észterből.
A Bull. Soc. Chim., 4, 1599 (1970) is ismerteti a
3-tioxo-4-metil-5,6-díoxo-l,2,4-hexahidrotriazint és (A) képletű tautomeijeit.
A 2 275 215 szám alatt nyilvánosságrahozott francia szabadalmi bejelntés a 4-helyzetben alkil-, allil- vagy 2-metoxi-etilcsoporttal szubsztituált 5,6-dioxo-3-merkapto-triazinokat ír le, amelyek cefalosporinok szintézisében közbülső vegyületként alkalmazhatók.
A 872 616 számú belga szabadalmi leírásban a (B) általános képletű triazinokat - R4 alkilcsoport valamint cefalosporinok szintézisében közbülső vegyületkcnt való felhasználásukat ismertetik.
A találmány szerinti vegyületek tautomer formában is létező triazinok.
A találmány szerint az I általános képletű vegyületeket III általános képletű tioszemikarbazid — R az előzőkben megadott jelentésű — és IV általános képletű oxálsav-származék - X*3 és V*3 egymástól függetlenül klóratomot vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkoxiesoportot jelent — reagáltatásával alkálifémalkoholát jelenlétében megfelelő alkoholban, például nátrium-etilát vagy -metílát jelenlétében, etanolban vagy metanolban, vagy kálium-terc-butilát jelenlétében terc-butanolban, állíthatjuk elő. Előnyösen a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén dolgozunk.
A műveletet célszerűen két egyenérték alkálifém-alkoholát jelenlétében a megfelelő alkoholban végezzükés az alkálifémsót közvetlenül kristályosítással különítjük el vagy adott esetben a tiolt különítjük el kromatografálással vagy kristályosítással a reakcióelegy megsavanyítása és extrahálás után.
A Hl általános képletű tioszemikarbazidot K. A. Jensen és munkatársai: Acta Chem. Scand., 22, 1 (1068) közleményben ismertetett valamelyik módszerre! vagy Y. Kazakov és J, Y. Potovskii: Doklady Acad. Nauk. SSSR 134, 824 (1960) módszere szerint állíthatjuk elő.
Ha R fenil-alkil-csoportot jelent, a Ili általános képletű tioszemikarbanzidot W, Baird és munkatársai, J. Chem. Soc. 2527 (1927) módszere szerint állíthatjuk elő.
Ha R alkil-tio-alkil-csoport, a III általános képletű tioszemikarbazidot hidrazin-hidrát és N-(alkil-tio-alkil)-ditiokarbaminsav-metil-észter etanolban a reakcióelegy visszafolyatás! hőmérsékletén való reagáltatásával állíthatjuk elő.
Ha R ΙΓ általános képletű csoport, a III általános képletű tioszemikarbazid előállítására hidrazin-hidrátot megfelelő izotiocianáttal etanolban 0 és 10 °C között reagáltathatunk.
Az I általnos képletű vegyületek és sóik felhasználhatók közbülső vegyületekként az V általános képletű cefalosporinok előállításához; a képletben R° jelentése hidrogénatom vagy alkil-, vinil- vagy ciano-metil-csoport, R’ jelentése hidrogénatom vagy enzimatikus úton könnyen eltávolítható (a) általános képletű csoport, amelyben R” hidrogénatomot vagy alkílcsoportot és R’” alkil- vagy ciklohexilcsoportot jelent, és R3 jelentése 5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-csoport, amely a 4-helyzetben
a) 2,3-dihidroxi-propil-csopoittal,
b) amino- vagy alkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált 2-3 szénatomos alkilcsoporttal,
c) lí általános képletű csoporttal,
d) formil-alkil- vagy 2-formil-2-hidroxi-etil-csoporttai,
e) fenil-alkil- vagy aikil-tio-alkil-csoporttal, vagy
{) 11’ általános képletű csoporttal szubszitutált.
Az V általános képletű vegyületek 3-helyzetű szubsztituense cisz- vagy transz-konfigurációban vagy a ciszés transz-konfigurációk elegye alakjában lehet.
A következőben a transz-sztereoizomeriát E-vel, a cisz-sztereoizomeriát Z-vel jelöljük..
Az —OR° általános képletű csoport szin- vagy antihclyzetben vagy ezek elegyeiben lehet.
A szín-formát az Va általános képlet az anti formát az Vb általános képlet mutatja be.
Ha az R3 formil-alk'l-csoportot tartalmaz, ez szabad aldehid vagy' aldehid-hidrát formájában lehet.
Az 1 általános képletű vegyületeket a következőképpen alkalmazhatjuk:
Az I általános képletű vegyületet vagy alkálifém- vagy alkáliföldfémsóját — R az előzőkben megadott — VI általános képletű cefalosporinnal vagy izomeqeí elegyével reagáltstjuk - a képletben R° a fenti jelentésű, R/ jelentése azonos R' fenti jelentésével vagy könnyen eltávolítható védőcsoportot, például metoxi-metíl-, terc-butil-, benzihidril-, ρ-nitro-benzil-, p-metoxí-benzil-csoportot jelent, n értéke 0 vagy 1 (ha n értéke 0, a vegyület 2- vagy 3-biciklooktén-szerkezetíí és ha n értéke 1, a termék 2-biciklooktén-szerkezetű a Chemical Abstracts nomenklatúrája szerint), a bicilooktén 3-helyzetű szénatomján levő szubsztituens E- vagy Z-szteieoizomeriát mutat; R4 jelentése VII vagy Vili általános képletű csoport, és ezekben a csoportokban jelentése alkil-, trifluor-metil-, triklór-metil-csoport vagy adott esetben halogénatommal, alkil- vagy nitrocsoportíal szubsztituált feniiesoport és R4 jelentése azonos R4' jelentésével vagy acil-meti!-, 2-acil-etil-, 2-acil-propil-, alkoxi-karbonil-metii-, 2-alkoxi-karbcnil-etil- vagy 2-alkoxi-karbonil-propil-csoport és R5 hidrogénatomot vagy aminocsoportot védő, könnyen eltávolítható csoportot, így teic-butoxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, klór-acetil-, triklói-aceti!-, tritil-, benzil-, dibenzil-, benziloxi-karbonil-, p-nitro-benziloxi-karboni!-, p-metoxi-benziloxi-karbonil-, formil- vagy trifluor-aeetilesoportot jelent -, majd a kapott oxidot redukáljuk -2187911 ha n értéke 1 —, és szükséges esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk.
Nyilvánvaló, hogy ha R° hidrogénatom, az oximot védeni keli. Az oximot bármely olyan ismert módszerrel megvédhetjük, amely a molekula többi részét nem befolyásolja. Nevezetesen tritil-, tetrahidropiranil- vagy 2-metoxi-2-propil-csoportot használhatunk; ezek acidolízissel, például trifluor-ecetsavval, adott esetben vizes hangyasavval vagy p-toluol-szulfonsavval távoli illatok el. Az eltávolítást a többi védőcsoport eltávolításától függetlenül, azok eltávolítása előtt, egyidejűleg vagy után végezhetjük.
Ha az I általános képletű vegyület olyan szubsztituenst tartalmaz, amely a redukálás hatására megváltozik, előnyös olyan VI általános képletű vegyületet alkalmazni, amelyben a n értéke 0.
Ha olyan V általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében az R3 formil-alkilcsoportot is tartalmaz, a megfelelő tiolt II és 11’ általános képletű acetál formájában védett alakban alkalmazzuk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk.
Ha olyan V általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében R3 amino-alkil-csoportot tartalmaz, terc-butoxi-karbonil-csoporttal védett I általános képletű tiollal végezzük a reakciót, majd a védőcsoportot eltávolítjuk.
A reagáltatást általában szerves bázis, így piridin vagy IX általános képletű tercier szerves bázis — a képletben X], Yi és Zs jelentése alkil- vagy fenilcsoport vagy adott esetben közülük kettő a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt gyűrűt alkot — jelenlétében végezzük. Például diizopropil-etil-amint vagy dietil-fenil-aniínt használhatunk.
Előnyösen szerves oldószerben, így dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban vagy acetonitrilben vagy az említett oldószerek elegyében dolgozunk.
Alkálifém-hidrogén-karbonát jelenlétében is dolgozhatunk a fent említett oldószerekben, adott esetben víz jelenlétében.
A reakciót —20 °C és a reakcióelegy visszafolyatás! hőmérséklete között hajtjuk végre; a hőmérséklet megválasztása az alkalmazott tiol jellegétől függ. Hasonlóképpen a tioltól függően változhat a reakcióidő 5 perc és 48 óra között.
Adott esetben nitrogéngáz alatt dolgozunk.
Ha az I általános képletű vegyület alkálifém- vagy alkáüföldfémsóját alkalmazzuk, előnyös olyan VI általános képletű cefalosporint használni, amelynek képletében n értéke 0, és egyébként nem szükséges az előzőkben meghatározott szerves bázis jelenlétében dolgozni.
Ha VI általános képletű 3-biciklooktént kívánunk használni, előnyösen olyan terméket alkalmazunk, amelyben R(' hidrogénatomtól eltérő.
Az S-oxid redukálását a 2 637 176 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratban megadott körülmények között végezhetjük.
A védőcsoportok jellegétől függően eltávolításuk egyidejűleg vagy egymást követően szokásos módszerekkel valósítható meg.
Például a következő módszerek alkalmazhatók.
1. Amincsoportot védő csoportok eltávolítása:
Terc-butoxi-karbonil-, tritil-, p-metoxi-benzil-oxi-karbonil- vagy formilcsoportot savas közegben távolítunk el. Előnyösen trifluor-ecetsavat használunk 0 és 20 °C között, vagy vízmentes vagy vizes hangyasavat, továbbá p-toluolszulfonsavat vagy metánszulfonsavat használunk acetonban a reakcióelegy visszafolyatás! hőmérsékletén. Ilyen körülmények között az V általános képletű terméke? triíluor-acetát, hangyasavval alkotott szolvát, metánszulfonát vagy p-toluolszulfonát alakjában kaphatjuk, és az amincsoportot felaszabadíthatjuk bármilyen ismert módszerrel, amely alkalmas aminnak sóiból való előállítására anélkül, hogy a molekula többi része károsodna. Nevezetesen ioncserélő gyantával vagy szerves bázissal végezhetjük a felszabadítást.
2,2,2-Triklór-etoxi-karbonil- vagy p-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoportoí redukálással távolítunk el, nevezetesen cinkkel ecetsavban végzett kezeléssel.
Klór-acetil- vagy triklór-acetil-csoportot a 2 243 199 számon közzétett francia szabadalmi leírásban ismerteiét módszer szerint távolítunk el.
Benzil-, dibenzil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoportot katalitikus hidrogénezéssel távolítunk el.
Trifluor-acetil-csoport eltávolítására lúgos kezelést végzünk.
2. Karboxilcsoportot védő csoportok eltávolítása: terc-Butil-, p-metoxi-benzil- vagy benzhidrilcsoport eltávolítását savas közegben végezzük az aminocsoportot védő tritilcsoport eltávolítására előzőkben leírt körülmények között. Benzhidrilcsoport esetén anizol jelenlétében dolgozhatunk.
Metoxi-metil-csoportot híg savas közegben távolítunk el p-Nitro-benzil-csoporí eltávolítását redukcióval valósíthatjuk meg, nevezetesen cinkkel ecetsavban vagy hidrogenolízissel.
3. Oxim- és/vagy hidroxilcsoportot védő csoportok e! ávolítása:
Tritil- vagy tetrahidropiranil-csoportot és 2,2-dimetil-4 dioxolanil-metil-csoportot acidolízisse! távolítunk el, például tiifluor-ecelsawal, vízmentes vagy vizes hangyasavval vagy p-toluolszulfonsawal.
2-Metoxi-2-propil-csoportot a 875 379 számú belga szibadalmi leírásban leírt módon távolítunk el.
4. Védőcsoportok eltávolítása a II vagy II’ általános képletű csoportokból (ha olyan V általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben R3 formíl-a'kil-csoport lehet):
Szulfonsav, például metán-szulfonsav vagy p-toluolszulfonsav jelenlétében szerves oldószerben, például acetonitrilben vagy acetonban, adott esetben víz és adott esetben acetalizálható reagens, így aceton, glioxálsav, benzaldehid vagy piruvinsav jelenlétében 20 °C és a reál cióelegy visszafolyatási hőmréséklete között, vagy ha a kívánt cefalosporinban R3 a 4-helyzetben formil-akii-csoporítai szubsztituált 5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidrc-l,2,4-triazin-3-il-csoport, vizes hangyasawal (célszerűen kevesebb, mint 10 % víztartalommal) adott esetben szílíciumdioxid jelenlétében vagy átacetálozással acetalizálható reagens jelenlétében, például a fent megadottakkal.
A találmány szerinti vegyüieteket az V általános képletű cefalosporin-származékok előállítására a következő módon is felhasználhatjuk:
X általános képletű vegyületet - RtR3 és n a fenti jelentésűek és Re könnyen eltávolítható csoport - állítunk elő az I általános képletű vegyületet XI általános kepletű cefalosporin-származékkal vagy izomegeinek elegyével reagáltatva — R,R4, R6 és n a fenti jelentésűek, ha n értéke 0, a vegyület 2- vagy 3-biciklooktén-szerke3
-3187 711 zetű.ha n értéke 1, a vegyület 2-biciklooktén-szerkezetű es a biciklooktén 3-helyzetű szénatomján levő szubsztituens jelenti az E- vagy Z-sztereoizomeríát —.
Az R6 könnyen eltávolítható csoport benzhidrilvagy tritilcsoport, 2,2,2-triklór-etilcsoport, XII általános képletű acilcsoport (amelyben R7 hidrogénatom vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal vagy fenilvagy fenoxicsoporttal szubsztituált aikücsoport vagy fenilcsoport), XIII általános képletű csoport (amelyben Rs elágazó szénláncú szubsztituálatlan alkiiesoport, egy' vagy több halogénatommal, ciano-, trialkil-szilil-, feniícsoporttal, egy vagy több alkoxi-, nitro- vagy·' fenilcsoporttal szubsztituált fenilcsoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó szénláncú alkiiesoport vagy vinil-, allil- vagy kinolil-csoport) vagy nitro-fenil-tiocsoport. Ezen felül az R6NH-általános képletű csoportot metilén-imino-csoport helyettesítheti, amelyben a metiléncsoport dialkil-aminovagy aril-csoporttal szubsztituált és az utóbbi egy vagy több metoxi- vagy nitroesoporttal lehet szubsztituálva.
Az alkalmazható R6 csoportok közül például a következőket említhetjük meg:
formil-, acetil-, klór-aceti!-, triklór-acetil-, fenil-acetil-, fenoxi-acetil-, benzoilcsoport, terc-butoxi-karb onil-csoport,
2-klór-1,1-dimetil-etoxi-karbonil-csoport,
2.2.2- triklór-etoxi-karbonil-csoport,
2.2.2- triklór-l,i-dimetiS-etoxi-karbonil-csoport,
2-ciano-l, 1-dimetil-etoxi-karbonil-csoport,
2-trimetilszilil-etoxi-karbonií-csoport, benzil oxi-karboníl-csoport, p-metoxi-benziloxi-karbonil-csoport,
3,5-dimetoxí-benziloxi-karbcnil-esoport, difenil-metoxi-karbonil-csoport, p-nitro-benziloxi-karbonií-csoport,
2-(4-bifenilil)-izopropoxi-karbonil-csoport, viniloxi-karbonil-csoport, aliiloxi-karb onil-csopo rt,
8-kinolil-oxi-karbonil-csoport, o-nitro-feníl-tio-csoport, p-ni tro- fenil- tio-csoport.
A metilén-imino-csoportokra példaként megemlíthetjük a dimetil-amino-metilén-imino-, 3,4-dimetoxi-benzilidén-iminc- és 4-nitro-henzilidén-imino-csoportoí.
A reakciót általában az V általános képletű 3-tioviniicefalosporinnak I általános képletű tiolból és VI általános képletű vegyületből való előállítására ismertetett körülmények között hajthatjuk végre.
A XIV általános képletű vegyületeket -RiR3 és n a feniti jelentésűek — X általános képletű vegyületekből az R6 csoportnak vagy az R6 és R/ csoportnak egyidejű eltávolításával állítjuk elő - RsR3> R6 és n fenti jelentésűek —.
Az R6 védőcsoport eltávolítását bármilyen ismert módszerrel végrehajthatjuk, amely alkalmas amin-funkciő felszabadítására a molekula többi részének károsítása nélkül.
Például a következő módszereket említhetjük meg:
Ha R6 tritil-, benzhidril-, triklór-acetil-, klór-acetil-, terc-butoxi-karbonil-, triklór-etoxi-karbonil-, benziloxi-karbonil-, p-metoxi-benzÜoxi-karbonil- vagy p-nitro-benziloxi-karbonil-esopoitot jelent, az V általános képletű vegyület aminocsoportjának felszabadítására előzőkben ismert módszereket alakaimazhatjuk.
Ha Ré formil-, 2-klór-l,l-dímetil-efoxi-karbonil-,
2-ciano-l,Ι-dímetil-etoxi-karboníl-, 3,5-dimetoxi-benziloxi-karbonii-, difenil-metoxi-karbonil-, 2-(4-bifenilil)-izopropoxi-karbonil-, viniloxi-karbonil-, alliloxi-karbonil-, 8-kinolil-oxi-karbonil-, o-nítro-fenil-tio, vagy p-nitro-fenil-tio-csoportot jelent, vagy az R6NH-csoport helyett dimetil-amino-metilén-imino-, 3,4-dimetoxi-benzilidén-imino-csoport áll, savas közegben hidrolizálunk;
Ha Re 2,2,2-trilór-etil- vagy 2,2,2-trilór-l,l-dimetil-etoxi-karbonil-csoportot jelent, cinkkel ecetsavban végzünk kezelést.
Ha R6 acetil-, benzoil-, fenil-acetil- vagy fenoxi-acetil-csoportot jelent, a 758 800 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módon járunk el.
Ha R6 trimetilszilil-etoxi-karbonil-csoport, H. Gerlach: Helv. Chim. Acta 60, (8) 3039 (1977) módszerét alkalmazzuk.
Ha R<; p-nitro-benziloxi-karbonil-csoport, palládium jelenlétében hidrogenolízist végzünk.
Tehát az V általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a XIV általános képletű vegyületet XV általános képletű savval — R° a fenti jelentésű és az amin-funkció előzetesen védett, valamint az oxim is, ha R° hidrogénatom —, vagy a sav reakcióképes származékával reagáltatjuk, majd adott esetben a kapott szulfoxidot redukáljuk - ha n értéke 1 -, és a védőcsoportokat eltávolítjuk.
Ha szin- vagy anti-formában vagy ezek elegyében levő XV átalános képletű savat alkalmazunk, akkor az V általános képletű vegyületet is természetesen szin-vagy antiformában vagy ezek elegyében kapjuk.
Az aminocsoportot bármilyen módszerrel megvédhetjük, amely alkalmas amin-funkció blokkolására a molekula többi részének befolyásolása nélkül. Általában az Rj-re előzőkben megadott védőcsoportokat alkalmazhatjuk.
Ha R° hidrogénatom, az oxim védelmét megvalósíthatjuk az V általános képletű vegyületnél előzőkben megadott körülmények között.
Általában a XV általános képletű vegyületnek, amelyben a savcsoport szabad és az aminocsoport előzőleg védett, a XIV általános képletű 7-amino-cefalosporinnai való kondenzációját — utóbbi képletben R3 és n a fent megadott, Ri' (a) általános képletű csoport vagy könynyen eltávolítható védőcsoport, így metoxi-metil-, terc-butil-, benzhidril-, p-niíro-benzil- vagy p-metoxi-benzilcsoport — szerves oldószerben, így dimetil-formamidban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban, metilén-kíoridban vagy kloroformban, kondenzálószer, így karbodiimid, például diciklohexil-karbodiimid, N,N’ karbonil-diimidazol vagy 2-etoxi- 1-etoxikarbonil-1,2-dihidro-kinolin jelenlétében -20 és +40 °C között hajtjuk végre, majd a kapott oxidot redukáljuk, ha olyan XIV általános képletű 7-amino-cefa!ospoiint alkalmaztunk, amelyben n értéke 1, és a védöcsoportokat eltávolítjuk.
Természetesen az egyes P„3 jelképpel jelzett csoportokban ievő amino-, alkil-amino- vagy hidroxil-csopőrtokat megvédjük vagy megvédhetjük bármely olyan védőcsoporttai, amely általánosan használt az aminok vagy alkoholok védelmére és a molekula többi részét nem befolyásolja.
187 911
Például
Az amino- és alkil-amino-csoportokat terc-butoxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, triklór-acetil-, tritil-, benzil, dibenzil-, benziloxi-karbonil-, p-nitro-benziloxi-karbonil-, ρ-metoxi-benziloxi-karbonil-, klór-acetil-, formil- vagy trifluor-acetil-csoporttal védhetjük meg.
A hidroxil csoportokat például tritil-, tetrahidropiravagy 2-metoxi-2-propil-csoporttal védhetjük.
Nyilvánvaló, hogy ha a XIV általános képletű vegyületben R3 szabad lüdroxilcsoportot tartalmaz, előnyös olyan vegyületet alkalmazni, amelyben n értéke 0.
Ha olyan V általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben R3 formil-alkilcsoportot tartalmaz, ezt a csoportot adott esetben acetál alakjában védjük meg az előzőkben meghatározott II vagy II’ általános képletű csoport alakjában.
Az R3 védőcsoportjának eltávolítását az oxid redukálása után, a többi védőcsoport eltávolítása előtt, egyidejűleg vagy utána végezhetjük.
Az S-oxid redukálását például az előzőkben ismertetett körülmények között valósíthatjuk meg.
Ha a XV általános képletű sav reakcióképes származékát alkalmazzuk, ez az anhidrid, vegyes anhidrid vagy egy XVI általános képletű reakcióképes észter lehet — R° a fenti jelentésű és Z’ szukcinimido-, 1-benzotriazolil-, r-nitro-fenil-, 2,4-dinitro-fenil-, pentaklór-fenilvagy ftálimido-csoportot jelent és az amincsoport előzőleg védett, például az R5-re előzőkben megadott valamelyik védőcsoporttal. Felhasználhatjuk a savhalogenidet, például savkloridot is, nevezetesen a XV általános képletű sav kloridjának hidrokloridját reagáltatjuk a XIV általános képletű 7-amino-cefalosporinnal.
Ha az anhidridet, vegyes anhidridet vagy savhalogenídet használjuk - amelyek in situ is előállíthatók — a kondenzálást közömbös szerves oldószerben, így éterben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban; klórozott szénhidrogénben, például kloroformban vagy meti. lén-kloridban; amidban, például dimetil-formamidban vagy' dimetil-acetamidban vagy ketonban, például acetonban vagy az említett oldószerek elegyében, savmegkötő szer, így epoxid, például propilén-oxid vagy szerves nitrogéntartalmú bázis, így piridin, N-metil-morfolin vagy trialkil-amin, például trietil-amin jelenlétében, vagy vizes-szerves közegben alkálikus kondenzálószer, így nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében végezzük és -40 és +40 °C között dolgozunk, majd adott esetben a kapott S-oxidot redukáljuk és szükséges esetben a védőcsoportokat hidrogénatomokkal helyettesítjük.
Ha XVI általános képletű reakcióképes észtert alkalmazunk, rendszerint trialkil-amin, például trietil-amin jelenlétében dolgozunk, szerves oldószerben, így dimetilformamidban 0 és 40 °C közötti hőmérsékleten, majd adott esetben a kapott S-oxidot redukáljuk és a védőcsoportokat hidrogénatomokkal helyettesítjük.
Az oxid redukálását és a védőcsoportok lehasítását az előzőkben leírt módszerek szerint végezhetjük.
A VI és X! általános képletű vegyületek előállíthatjuk az R4'SO3H és R4 'COOH általános képletű savak XVII, XVIII, XIX vagy XX általános képletű aktív származékainak — R4' és R4” az előzőkben megadottak és Hal halogénatomot jelent - valamely XXI általános képletű vegyülettel vagy izomerjei elegyével — a képletben n az előzőkben megadott és ha N = 0, a vegyület 2- vagy 3bkiklooktén- vagy 3-oxoetilidén-biciklooktán-szerkezetíí és ha n= 1, a vegyület 2-biciklooktén- vagy' 3-oxoetilidé i-biciklooktán-szerkezetű, R/, jelentése azonos Rí jelentésével a hidrogénatom kivételével és R6' XXII általános képletű csoport, amelyben R° a fenti jelentésű és R5' jelentése azonos Rs fenti jelentésével a hidrogénatom kivételével vagy R6' jelentése megegyezik Re előzőiben megadott jelentésével - valló reagál tatásával majd szükséges esetben a kapott szulfoxidot redukáljuk és szükséges cselben az amincsoport cs a savcsoport védőcsoportjait eltávolítjuk, ha olyan VI általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében R/ és/vagy Rs hidrogénatom.
Természetesen ha R6' XXII általános képletű csoport, an elyben R° hidrogénatom, az oximot védeni keli. A védelmet és a felszabadítást az előzőkben ismertetett módszerek szerint végezhetjük.
Általában tercier bázis, például egy korábban megad ott IX általános képletű vegyület, így trietil-amin vagy N,\'-dimetil-anilin jelenlétében dolgozunk, klórozott szerves oldószerben, például metilén-kloridban, éterben, pé'dául dioxánban, tetrahidrofuránban, amidban, például dimetil-acetamidban, diemtil-formamidban, acetonitrilben vagy N-metil-pirrolidonban vagy közvetlenül bázikus oldószerben, így piridinben —78 C és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete között.
Nem feltétlenül szükséges, hogy a reakcióban felhasznált XXÍ általános képletű közbülső vegyületet tiszta állapotban alkalmazzuk.
Adott esetben az amincsoport és a savcsoport védőcscportjainak eltávolítását az V általános képletű vegyületet előállítására előzőkben megadott módszerek szerint végezhetjük.
A VI általános képletű vegyületek előállíthatók egy előzőleg védett aminocsoportot tartalmazó XV általános képletű savnak vagy reakcióképes származékának 28, XXIII általános képletű vegyülettel - Rí' R4 és n a fenti jelentésűek, ha n értéke 0, a vegyület 2- vagy 3-biciklook én-szerkezetíi, ha n értéke 1, a vegyület 2-biciklooktér-szerkezetű és a biciklooktén 3-helyzetű szénatomján levő szubsztituens E- vagy Z-sztereoizomer lehet - való reagáltatásával, és a reakcióban adott esetben az izomerek elegyét is alkalmazhatjuk, majd szükséges esetben a kapott oxidot redukáljuk, majd szükséges esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk.
A reakciót végrehajthatjuk a XV általános képletű vegyületnek a XIV általános képletű 7-amino-cefalosporinnal előzőkben leírt reagáltatásának körülményei közö t. Adott esetben az oxid redukálást, valamint a védőcsoportok eltávolítását az V általános képletű vegyület ele állítására leírt körülmények között valósíthatjuk meg.
Λ XXIII általános kcpletű vegyületet előállíthatjuk egy XI általános képletű vegyületből, az R6 védőcsoport eltávolításával, vagy esetleg az R6 és R/ csoportok egyidejű eltávolításával, ha olyan XXIÍÍ általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében Rí ’ hidrogénatom.
Általában a XIV általános képletű vegyületnek X ált dános képletű vegyületből kiinduló előállítási eljárására előzőkben leírt körülmények között dolgozunk.
A XXI általános képletű vegyületek — n értéke o— előállíthatok egy XXIV általános képletű enamin - R/’ és R6' az előzőkben megadott jelentésű, a vegyület 2vagy 3-biciklooktén-szerkezetű és a biciklooktén 35
187 911 helyzetű szénatomján levő szubsztituens E- vagy' Z sztereoizomeriát mutat, R9 és Rio egy mástól függetlenül adott esetben hidroxil-, alkoxi-, amino-, alkil-aminovagy dialkil-amino-csoporttal szubsztituált alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent, vagy együtt a hozzájuk kap- 5 csolódó nitrogénatommal 5- vagy 6-tagú, adott esetben 2. heteroatomként nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó és a 2. nitrcgénatomon adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált heterociklusos gyűrűt alkotnak — vagy izomeqei elegyének hidrolízisével. j q
Előnyösen olyan XXIV általános képletű enamint hidrolizálunk, amelynek képletében R9 és R10 metilcsoport.
Általában szerves savban, így hangyasavban, ecetsavban, vagy ásványi savban, például sósavban vagy kén- 15 savban, adott esetben oldószer jelenlétében, vizes vagy szerves közegben -20 °C és a reakcióelegy visszafoíyatási hőmérséklete között dolgozunk. Ha szerves közegben reagáltatunk, a hidrolízist a reakcióelegyhez víz hozzáadásával valósítjuk meg. majd ásványi bázissal, így alkáli- 20 fém-hidrogén-karbonáítal vagy' szerves bázissal, így tercier aminnal vagy piridinnel adott esetben kezelést végzünk.
Ha oldószer jelenlétében dolgozunk, nem szükséges hogy az oldószer a savas-vizes fázissal elegyedjen Az 25 érintkezés megvalósítható bensőséges keveréssel.
Az alkalmazható oldószerek közül megemlíthetjük a klórozott oldószereket, etil-acetátot, tetrahidrófuránt, acetonitrilt, dimetil-formamidot, alkoholokat. Nem feltétlenül szükséges a XXSV általános képletű közbülső 30 vegyületet tisztítani, hogy a reakcióhoz felhasználhassuk.
A XXI általános képletű vegyületek - n értéke 1 előállíthatók olyan XXI általános képletű vegyületek oxidálásával, amelyek képletében n értéke 0, a 2 637 176 számú német szövetségi köztássasági nyílva- 35 nosságrahozatali iratban leírt módon.
Azok a XXIV általános képletű vegyületek, amelyek képletében R9 és RiC az előzőkben meghatározott, a hidroxil-. amino- vagy' alkil-amino-csoporttal szubsztituált alkilcsoport kivételével, előállíthatok egy adott 10 esetben in situ előállított XXV általános képletű vegyidet — R9 és R,o az előzőkben megadott, Rn és R)2 egymástól függetlenül XXVI általános képletű csoportot jelent, amelyben X2 oxigénatom és R13 alkil- vagy' fenilcsoport, vagy egyikük XXVI általános képletű csoport. 45 amelyben X- oxigén vagy kénatom és R13 alkil- vagy fenilcsoport és a másik XXVU általános képletű aminocsoport, amelyben RI4 és Kijelentése azonos R9 és R10 jelentésével vagy Rn és R12 mindegyike XXVII általános képletű csoportot jelent - és egy XXVHI általános kép- 50 letű cefalosporin-származék reagáltatásával - utóbbi képletben R/' és R. az előzőkben megadott, és a vegyület 2- vagy 3-bicíklooktén- vagy' 3-metdén-biciklooktán-szeikezetfl tehet—.
Ha olyan XXV általános képletű vegyületet reagálta- 55 tünk, amelyben a XXVII általános kcpletű csoport az —NR9Rl0 általános képletű csoporttól eltérő, előnyös ha olyan kiindulási vegyülclci választunk, amelyben a HNR14Rjj általános képletű amin lényegesen illékonyabb, mint a HNR9R,n általános képletű amin.
Általában szerves oldószerben, így dimetil-formamidban, vagy oldószerelegyben, például dimetil-formamid es tetrahidrofurán, dimetil-foimamid és dimetil-acetamid, dimetil formamid és éter vagy dimetil-formamid és dioxán elegyében dolgozunk, 20 °C és a reakcióelegy viszszafolyatási hőmérséklete között.
Természetesen ha R6, XII általános képletű csoport, amelyben R° hidrogénatom, előnyös, ha az oximoí az előzőkben megadott körülmények között megvédjük.
Azok a XXIV általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rf' és R«’ az előzőkben megadott, R9 és RÍ0 hidroxil-, amino- vagy alkil-amino-csoporttal szubsztituált alkilcsoportot jelent, olyan XXIV általános képletű vegyületekből állíthatók elő, amelyek képletében R9 és Rm alkilcsoportot, előnyösen metilcsoportot jelent, transz-enaminálással.
A reakciót XXIX általános képletű aminnal — a képletben R9 és Rio' egymástól függetlenül hidroxil-, amino- vagy alkil-amino-csoporttal szubsztituált alkilcsoportot jelent - végezzük és a XXV általános képletű vegyület és a XXVIII általános képletű vegyület reagáítatására előzőkben megadott reakciókörülmények között dolgozunk.
A XXV általános képletű vegyületek H. Bredereck és munkatársai módszere szerint állíthatók elő [Chem. Bér. 101, 3058 (1968) és Chem. Bér. 106, 3725 (1973)].
A.zok a XXVIII általános képletű cefalosporin-származékok, amelyek képletében R6'XXII általános képletű csoport, a XXX általános képletű vegyületekből — Ri az előzőkben meghatározott — XV általános képletű savval reagáltatva állíthatók elő az V általános képletű vegyületek előállítására előzőkben leírt reakciókörülmények között dolgozva.
A XXVIII és XXX általános képletű cefalosporin•származékok, amelyek képletében R/' (a) általános képletű csoportot jelent, előállíthatók a megfelelő savakból ismert módszerekkel való cszterezésseh
Általában a XXVIII vagy XXX általános képletű vegyület, amelynek képletében Rf' hidrogénatomot jelent, alkálifémsóját vagy tercier aminnal alkotott sóját — adott esetben az amincsoport és/vagy az oxim előzőleg védett - reagáltatjuk a XXXI általános képletű vegyülettel - R és R' az előzőkben meghatározott ás Z2 halogénatomot jelent —, közömbös oldószerben, így dimetil-formamidban 0 és 30 °C között.
Λ XXXI általános képletű vegyületek a 2 350 230 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságra· hozatali Iratban leírt módon állíthatók elő.
A XXVHI és XXX általános képletű vegyületek Rf' és Rg' védőcsoportjainak bevitelét a XXXÍI általános képletű 7-am’no-cefalosporinba -- a kettős kötés helyzete az előzőkben megadott - az irodalomból ismert és leírt módszerekkel végezhetjük:
ha Rft' formilcsoport, j. C Sheehan és munkatársai módszere szerint [J. Amer, Chem. Soc. 80, 1156 (1958)];
ha Rs’ acetil-, k.lór-acetiJ-, triklór-aceíü-, fenil-aceíil-, fen oxi-acetil- vagy benzoilcsoport, Ε. H. Flynn módszere szerint [Cephalosporins and Penicillins, Ac. Press (1972)1; _ ba Rrf terc-butoxi-karbonil-csoport, L. Morodei ás uiunkalársai szerint (Hoppé Scylcr’s Z. Physiol. Chem. 357, 1651 (1976)];
ba R6' l^^-tiiklór-hí-dimetil-etoxi-karbonihcsoport, J. Cigi és munkatársai módszere szerint [Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 77(5), 361 (1978)];
ha R6'2,2,2-triklór-etoxi-karbon)i-,2klór-l,l-dimeril-etoxi-karbonil-,2-ciano-l,l-dimetil-etoxi-karboni!-, 2-írimetii-sziüí-etoxi-karbonil-, benzíl-oxi-karbonil-, p-meto-6187 911 xi-benziloxi-akrbonii-, 3,5-dimetoxi-benziloxi-karbonii-, ρ-nitro-benziloxi-karbonil-, vinil-oxi-karbonil-csoport, a megfelelő klórhangyasav-származékkal vizes, szerves közegben alkálifém-hidiogcn-karbonát jelenlétében, vagy a 788 885 számú belga szabadalmi leírás módszere szerint;
ha R6' difenil-metoxi-karbonil-esoport, a megfelelő azido-formiáttal, vizes, szerves oldószerben alkálifémhidrogén-karbonát jelenlétében;
ha R</ 2-(4-bifenilil)-izoptopoxí-karboni’-csoport, a
Helv. Chim. Acta, 51, 924 (1968) közleményben ismertetett módszerrel analóg módon;
ha R6' 8-kinolil-oxi-karbonil- vagy alliloxi-karbonil-csoport, megfelelő karbonáttal vizes, szerves bázikus közegben;
ha R6' o-nitro-fenil-tio- vagy p-nitro-fenil-tío-csoport,
L. Zervas és munkatársai módszere szerint [J. Amer. Chem. Soc. 85, 3660 (1963)];
ha R6’NH— helyett dimetil-amino-metilén-imino-csoport áll, J. F. Fitt [J. Org. Chem. 42 (15), 2639 (1977)] módszerével analóg módon;
ha R6 'NH-helyett 4-nitro-benzilidén-imino- vagy' 3,4-dimetoxi-benzilidén-imino-csoport áll, R. A Sirestone módszere szerint [Tetrahedron Lett., 33, 2915 (1977)];
ha Rí metoxi-metil-csoport, S. Seki és munkatársai módszere szerint [Tetrahedron Lett., 33, 2915 (1977)]; ha Rí terc-butil-csoport, R. J. Stedman módszere szerint [J. Med. Chem., 9, 444 (1966)];
ha Rí benzhidril-csoport, a 73.03263 számú nyilvánosságrahozott holland szabadalmi bejelentés szerint; ha Rj p-nitro-benzil- vagy p-metoxi-benzil-csoport,
R R. Chauvette és munkatársai módszere szerint [J. Org. Chem. 38 (17), 2994 (1973)].
A találmány szerinti vegyületek az V általános képletű cefalosporinok előllításához a következő módon is felhasználhatók:
Először XXXIII általános képletű tiolésztert - Rs az előzőkben megadott, R° az előzőkben megadott vagy tritil-, tetrahidropiranil- vagy 2-metoxi-2-propil-csoportot, mint védőcsoportot jelent és R3’ jelentése megegyezik R3 jelentésével és a rajta levő hidroxilcsoportok szabadok vagy védettek — állítunk elő, I általános képletű tiolt vagy alkálifém- vagy alkáliföldfémsóját XVa általános képletű savval vagy reakcióképes származékával reagáltatva — R5 és R° a fenti jelentésűek a hidrogénatom kivételével —, majd az amino-tiazol védőcsoportját eltávolítjuk, ha olyan XXXIIÍ általános képletű tiolésztert kívánunk előállítani, amelyben Rs hidrogénatom, és adott esetben a többi védőcsoportot is eltávolítjuk.
Ha olyan tiol-észtert kívánunk előállítani, amelyben R° hidrogénatom, az oxim védelmét minden olyan módszernél megoldhatjuk, amely a molekula többi részét nem befolyásolja, nevezetesen tritil-csoportot alkalmazunk, amelyet a reakció után eltávolíthatunk.
Ha olyan vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében R3’ hidroxilcsoportot is tartalmaz, előnyös ezt a csoportot előzőleg megvédeni, például tritilcsoporttal.
Célszerű, hogy ha az említett védőcsoportokat csak a tiolészternek az V általános képletű vegyület előállításához való felhasználása után távolítjuk el.
a) Ha a XVa általános képletű vegyületet sav formájában alkalmazzuk, a kondenzálást rendszerint szerves oldószerben, így dimetil-formamidban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban, metilén-kloridban, kloroformban vagy etil-acetátban, kondenzálószer, így karbodiimid, például diciklohexii-karbodiimid, Ν,Ν’-karbonil-diimidazoI vagy 2-etjxi-l-etoxikarbonil-l,2-dihidro-kinolin jelenlétében, --2C és +40 °C között hajtjuk végre, majd adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk.
t) Ha a XVa általános képletű sav reakcióképes származékát alkalmazzuk, ez anhidridje, vegyes anhidridje, savi alogenidje vagy XVIa általános képletű reakcióképes észtere lehet - R° és Rs a fenti jelentésű és Z szukcinimido-, 1-benzotriazolil-, 4-nitro-fenil-, 2,4-dinitro-feni!-, pentaklór-fenil- vagy ftálimido-csoport.
t ) Ha olyan XXX11I általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében Rj hidrogénatom, felhasználhatjuk a savhalögenidet, például a savkloridot, vág;/ a XV általános képletű sav kloridjának hidrokloridját eagáltatjuk a tiollal vagy ennek sójával.
Ha az anhidridet, vegyes anhidridet vagy savhalogenidet használjuk - amelyek in situ előállíthatók -, a kondenzálást közömbös szerves oldószerben, így éterben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban; klórozott szénhidrogénben, például kloroformban vagy metilén-kloridban; amidban, például dimetil-formamidban vagy din etil-ace tanúdban vagy ketonban, például acetonban, tovibbá az említett oldószerek elegyeiben, savmegkötő sze , így epoxid, például propilén-oxid vagy nitrogéntaralmú szerves bázis, például piridin, N-metil-morfolin vagy trialkil-amin, így trietil-amin jelenlétében, vagy vizes, szerves oldószerben alkálikus kondenzálószer, így nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében hajtjuk végre és -40 és +40 °C között dolgozunk, majd adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk.
Ha a XVIa általános képletű reakcióképes észtert használjuk, akkor rendszerint trialkil-arnin, például trietü-amin jelenlétében szerves oldószerben, így dimetilformamidban 0 és 60 °C között dolgozunk, majd adott esetben a jelenlevő védőcsoportot vagy védőcsoportokat el távolítjuk.
A különböző védett csoportokat például a következő rrk dszerekkel tehetjük szabaddá:
Ha olyan XXXIII általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében Rs hidrogénatom, az amino-tiazol terc-butoxi-karbonil-védőcsoportját vízmentes, savas közegben távolítjuk el. A terméket sója vagy az alkalmazott savval alkotót szoivátja alakjában kanjuk. Előnyösen trifluor-ecetsavat használunk 0 és 20 4 C között. Az amino-tiazol benzil-védőcsoportját katalitikus hidrogénezéssel is eltávolíthatjuk.
Ha olyan XXXIII általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében Rj' hidroxilcsoportot tartalmaz és/vagy R° hidrogénatom, a tritilcsoportot vagy -csoportokat vízmentes trifluor-ecetsavval végzett acidolízissei távolíthatjuk el. Ezt az eltávolítást az amino-tizol védőcsoportja eltávolítása előtt, egyidejűleg vagy utána végezhetjük.
Az V7 általános képletű vegyületet ezután a XXXIII általános képletű tiol-észternek XXIII általános képletű 7-imino-cefalosporin-származékkal való reagáltatásával, nnjd a kapott szulfoxid redukálásával — ha a XXIII áltaJa'nos képletű vegyület szulfoxidját alkalmaztuk - és a vé lőcsportok eltávolításával állítjuk elő.
Természetesen a szin- vágj' anti-formában vagy ezek elegyében levő tiol-észterek felhasználásával az V általáncs képletű vegyületet szin- vagy anti-formában vagy ez:k elegyeként kapjuk.
Magától érhetődik, hogy azokat az R3 csoportokat, amelyek érzékenyek a reakcióban való átalakulásra, elő7
-7187 911 zőleg védeni kell. Ez érvényes az oximra is, ha R° hidrogénatomot jelent.
A korábban ismertetett eljárásokkal megegyezően, ha R hidroxilcsoportot tartalmaz, előnyös olyan XXIII általános képletű vegyületet használni, amelyben n értéke 0.
A védőcsoportok bevitelét és eltávolítását a korábban leírt módszerek szerint végezhetjük.
A tiol-észternek a XXIII általános képletű 7-amino-cefalosporinnal való reagáltatását rendszerint savmegkötő szer, így szerves bázis, elsősorban piridin vagy IX általános képletű tercier szerves bázis, nevezetesen trietil-amin, N,N-diizopropil-N-etil-amin, dietil-fenil-amin vagy N-metil morfolin jelenlétében végezzük.
Előnyös szerves oldószerben, így amidban, például dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban; éterben, például tetrahidrofuránban, dioxánban; klórozott szénhidrogénben, például kloroformban, metilén-kloridban,· ketonban, például acetonban vagy nitrilben, például acetonitrilben vagy az említett oldószerek elegyében dolgozni. Alkálifém-hidrogán-karbonát jelenlétében is dolgozhatunk a fent említett oldószerekben, esetleg víz jelenlétében.
A reakció hőmérséklete —20 °C és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete között van. Adott esetben nitrogéngáz alatt is dolgozhatunk.
Az S-oxid redukálását és a védőcsoportok iehasítását az előzőkben leírt körülmények között valósíthatjuk meg.
Azok a XV általános képletű savak, amelyek képletében R° hidrogénatom, alkil- vagy tritilcsoport, a 850 662 számú belga szabadalmi leírásban leírt módon állíthatók elő.
Azok a XV általános képletű savak, amelyek képletében R° vinilcsopoi t, a 869 079 számú belga szabadalmi leírás módszere szerint állíthatók elő.
Azok a XV általános képletű savak, amelyek képletében R° ciano-metii-csoport, előállíthatok a 2 812 625 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratból ismert eljárás szerint.
Azok a XV általános képletű savak, amelyek képletében R° védőcsoport, előálííthatók az oxim megvédésével olyan savból, amelyben R° hidrogén, bármilyen ismert módszerrel. Védőcsoportként tritil-, tetrahidropiranilvagy 2-metoxi-2-propil-csoport használható.
A VI, X, XI, XIV és XXIII általános képletű vegyületek, amelyek képletében n értéke 1, a VI, X, XI, XIV és XXIII általános képletű vegyületek — n értéke 0 — oxidálásával állíthatók elő a 2 637 176 számú német szövetségi köztársasági nyilvánsosságrahozatali iratban leírt módszer szerint.
Az V, VI, X, XI, XIV, XXI, XXIII, XXIV és XXXIII általános képletű vegyületek rzomerjei kroinatografalással vagy kristályosítással választhatók szét.
A találmány szerinti vegyületek, valamint az V általános képletű vegyületek fizikai módszerekkel, például kristályosítással vagy kromatografálással tisztíthatók.
A találmány szerinti vegyületeket alkálifém- vagy alkáliföldfémsóikká alakíthatjuk a fiolátok előállítására ismert szokásos olyan módszerekkel, amelyek a molekula többi részét nem befolyásolják.
Az V általános képletű vegyületek átalakíthatok savaddíciós sóikká. Az előzőkben ismertetett eljárások szerint a vegyületeket trifluor-acetát, hangyasavval vagy vízzel . alkotott szolvát, p-toluol-szulfonát vagy metán-szulfonát alakjában kaphatjuk. Azok az V általános képletű vegyületek, amelyek képletében R3 az előzőkben meghatározott, sóikból felszabadíthatok és szokásos módszerekkel más savakkal alkotott sóikká alakíthatók.
Az V általános képletű savak átalakíthatok fémsóikká vagy nitrogéntartalmú bázisokkal alkotott addíciós sóikká is. A sók előállítására fémbázist, például alkálifémet vagy alkáliföldfémet, ammóniát vágy amint reagáltatunk az V általános képletű savval, megfelelő oldószerben, így alkoholban, éterben vagy vízben vagy cserebomlási reakciót hajtunk végre egy szerves sav sójával. A képződött só adott esetben az oldat bepárlása után kiválik és szűréssel vagy dekantálással különíthető el. Az elkülönítést végezhetjük az oldat liofilizálásával is.
Az V általános képletű cefalosporin-származékoknak és gyógyászatilag elfogadható sóiknak különösen értékes antibakteriális hatásuk van. Jelentős hatást fejtenek ki in vitro és in vivő vizsgálatokban Gram-pozitív és Gramnegatív mikroorganizmusokra.
Az V általános képletű vegyületek in vitro hatásosak 0,5—15 mikrogramm/ml koncentrációban a penicillin G-re érzékeny Staphylococcus törzsekre (Staphylococcus aureus Smith), 1-30 Mg/ml koncentrációban a penicillin G-re rezisztens Staphylococcus törzsekre (Staphylococcus aureus MB 9), 0,001—1 Mg/ml koncentrációban az Escherichia coli Monod törzsre és 0,06—30 Mg/ml koncentrációban a Klebsiella pneumoniae törzsre. Ezen felül hatásosnak bizonyultak 0,01—30 Mg/ml koncentrációban a Proteus morganii mikroorganizmusra és 0,1 — 30 Mg/ml koncentrációban az Enterobacter aerogenes mikroorganizmusra.
In vivő az V általános képletű vegyületek hatásosak voltak Staphylococcus aureus Smith (penicillin G-re érzékeny) mikroorganizmussal mesterségesen fertőzött patkányokban 0,2-15 mg/kg adagban szubkután, és Escherichia coli (Monod törzs) mikroorganizmusra 0,001 -10 mg/kg adagban szubkután.
Az V általános képletű vegyületek LDS0 értéke patkányoknál szubkután 1,5 g/kg-tól 2,5 g/kg-ot meghaladó mennyiségig terjed.
Különösen értékesek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R 2,3-dihidroxi-propil-csoport védett alakban, alkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkilcsoport, fenil-alkil-, alkil-tio-alkil-csoport vagy II általános képletű csoport.
A következő példák szemléltetik a tálmányt. A hőmérsékleti adataokat Celsius fokban adjuk meg.
1. példa
1,15 g fémnátrium 50 ml metanollal készült oldatához 20 °C-on hozzáadunk W. Baird és munkatársai módszere [J. Chem. Soc., 2527 (1927)] szerint előállított 9,06 g 4-benzil-tíoszemkarbazidot, majd 6,76 ml oxálsav-dietilésztert. A reakciókeveréket 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd 3 óra hosszat 4 C-on hűtjük, és a csapadékot szűréssel elválasztjuk. Az így kapott nátriumsót 50 ml vízben oldjuk, és az oldatot 4°-on hűtve, n sósavval 2 pH-ra megsavanyítjuk. Egy óra eltelte után a kivált terméket szűréssel elválasztva és szárítva, 9,2 g 4-benzil-5,6-dioxo-3-tioxo-l,2,4-perhidrotriazint kapunk.
187 911
Infravörös spektrumának jellemző sávjai (KBr): 3440, 3320, 1680, 1625, 1495, 1450, 1350, 730, 695 cm'1.
2. példa
1,83 g nátrium 80 ml metanollal készült oldatához
13,6 g4-(2-metiltio-etil)-tioszemikarbazidot adunk, majd 15 perc alatt hozzácscpegtetünk 10, 8 ml oxálsav-dietilésztert. A reakciókeveréket 3 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és keverés közben 1 liter dietilétert adunk hozzá. A csapadékot szűréssel elválasztjuk, a kapott sárga színű terméket 100 ml vízben oldjuk, és az oldatot jégfürdőben való hűtés közben n sósavval 2 pH-ra megsavanyítjuk.
A kivált csapadékot szűréssel elválasztva és szárítva, 3 g fehér szilárd terméket kapunk. Tisztítására egymás után kétszer 50 ml forró vízből átkristályosítjuk; 2,4 g
5,6-dioxo-4-(2-nietiitio-etil)-3-tioxo-l ,2,4-perhidrotriazint kapunk.
Infravörös spektrumát jellemző sávjai (KBr): 3550, 3490, 3280, 3220, 1690 cm'1.
A 4-(2-metiltio-etü)-tioszemikarbazidot úgy állítjuk elő, hogy 26 g N-(2-metiltio-etÍl)-ditiokarbaminsav-metilészter 500 ml etanollal készült oldatához 6,8 ml hidrazinhidrátot adunk, és a reakciókeveréket 3 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékként kapott olajat 100 ml dietiléterben eldörzsölve, a kialakult kristályokat szűréssel eltávolítva és szárítva, 18,16 g íioszemikarbazidot kapunk. Olvadáspontja 70°.
Infravörös spektrumának jellemző sávjai (KBr): 3320, 3200, 3160, 1635, 1550, 1260 cm1.
3. példa
4,15 g nátrium 140 ml metanolban való oldásával kapott nátriummetilát-oldathoz 32,3 g 4-(2,2-dimetoxí-etil)-tioszemikarbazidot és 26,3 g oxálsav-dietilésztert adunk. A reakciókeveréket 4 óra hosszat keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűlni hagyjuk. Egy éjszaka eltelte után a kapott szuszpenziót szűréssel elválasztjuk. A csapadékot háromszor 25 ml dietiléterrel mossuk, és 40 ml vízben feloldjuk. Az oldatot 4° körüli hőmérsékleten hűtjük, 4 n sósavval 3 pH-ra megsavanyítjuk, és 30 percig 4°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva és szárítva, 12 g 4-(2,2-diemtoxi-etil)-5,6-dioxo-3-tioxo-l,2,4-perhidrotriazint kapunk.
A fehér kristályok olvadáspontja Kofler blokkban mérve 172° (bomlik).
Infravörös spektrumának jellemző sávjai (KBr): 3280, 3250, 1695, 1380, 1130, 1050 cm'1.
Proton-magmágneses rezonaneiaspektrum (80 .MHz, DMS0-d6, δ ppm-ként, J Hz-ként): 3,30 (s, 6H, -0CH3); 4,38 (d. j=5,5, 2H, >NCH2-); 4,94 (t, J=5,5, 1H,-CH(OCH3)2).
14,35 g hídiaziiihidrál 40 ml etanolban készült oldatához 1 óra alatt 5° és 9° közötti hőmérsékleten keverés közben 37,7 g 2,2-dimetoxi-etil-izotiocianáíot adunk, és 12 óra hosszat 4°-on hűtjük. A reakciókeveréket ezután 20 °C-on 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékként kapott sárga szirup a kristályosodás beindításának hatására kristályossá válik. A terméket 50 ml meleg metanolban oldjuk, az oldatot megszűrjük, és a szüredéket 200 ml dietiléterrel hígítjuk. Mintegy 10 óra hosszat 4°-on hűtve, a kivált csapadékot szűréssel elválasztva, fehér szilárd termek alakjában 32,3 g 4-(2,2-dimetoxi-etil)-tioszemikarhazidot kapunk.
Olvadáspontja Kofler blokkban mérve. 69°.
4. példa
2,07 g nátrium 70 ml vízmentes metanollal készült oidathához egymás után 18,6 g 4-(2,2-dietoxi-etil)-tiosze nikarbazidot és 13,15 g oxálsav-dietilésztert adunk. A jeakciókeveréket nitrogénatmoszférában 4 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtése után 300 ml vízzel és 150 ml etilacetáttal hígítjuk, és 4°-on hűtve tömény sósavval 2-es pH-ra megsavanyítjuk. Dekantálás után a vizes fázist háromszor 100 ml etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist háromszor 100 ml telített nátrium-klorid-oldatta! mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. Maradékként sűrű sárga olaj alakjában 22,6 g terméket kapunk. Ez a termék főleg 4-(2,2-dietoxi-etil)-5,6-dioxo-3-tioxo-l,2,4pe hidrotriazinból áll.
Proton-mágneses rezonancia spektruma (80 MHz, D‘lSO-d6, δ ppM-kéní, J Hz-ként): 1,1-1,3 (m, 6H, CII3-); 3,36-3,6 (m, 4H, -0CH2); 4,4 (d, J=6, 2H,
I 1
-CH2CH);5,1 Íí, J=6, IH, -CH).
' I
A 4-(2,2-díetoxi-etii)-tioszemkarbazidot a következő műdön állítjuk elő:
g 2,2-díetoxi-ctil-izotiocianát 150 mi etanollal készült oldatához 4c-on 1 óra alatt hozzáadunk 27,3 ml hidrazinhidrátot. A reakciókeveréket 4°-on további 20 percig keveijük, majd szűréssel elválasztjuk, mire fehér szilárd termékként 86 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspontja 96°.
5. példa
1,12 g nátriumot 50 ml vízmentes metanolban feloldunk, az oldathoz nitrogénatmoszférában 25 -on keverés közben 10 g 4-(2,2-dimetil-4-dioxolanil-metii) -tioszemikarbazidot adunk, majd 10 perc alatt 6,6 ml oxálsav-dietilésztert csepegtetünk hozzá. A reakciókeveréket 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd 20°-ra hagyjuk lehűlni. 4 liter dietiléterrel hígítva, a kivált csapadékot szűréssel elválasztva és szárítva, 3,7 g fehér szilárd terméketkapunk. Ezt a terméket 200 rnl metiién-klordiban felvesszük, és 10 ml n sósav jelenlétében keveijük. Dekantálás után kétszer 50 ml telített rátrium-kJorid-oidattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk, A száraz maradékként kapott olajat 50 ml metiíén-kloridban felvesszük, a kristályosodást kaparással megindítjuk, cs 3 óra hosszat 4°-on hűlj ük. A kivált terméket szűréssel elválasztva és szárítva, fehér kristályok alakjában
1,5 g 4-(2,2-dimsti!-4-díoxolanil-metil)-5,6-dioxo-3-tioxo-1,2,4-perhidro- triazint kapunk.
Infravörös spektrumának jelemző sávjai (KBr): 3600— 3100, 1680, 1575, 1535, 1210, 1060 cm1.
Proton-mágneses rezonaneiaspektrum (80 MHz, DMSO-de, δ ppm-ként, J Hz-ként): 1,30 és 1,42 (2s, 6H
187 9Í1 >C(CH3)2); 3,95 (m, 2H, -CH2)-); 4,50 (m, 3H, —CHO— és - N-CH2 ~).
Ί 1
A 4-(2,2-dimetil-4-dioxolanÍl-metil)-tioszemikarbazidot a következő módon állítjuk elő:
A 4 064 242 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint előállított 23,6 gN-(2,2-dimetil-4-dioxolanil-metil)-ditipkarbaminsav-metiiészter, 500 ml vízmentes etanol és 5,6 g hidrazinhidrát keverékét 2 és fél óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakció keveréket ezután 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk, és a maradékot 100 ml dietiléterben felvesszük, A csapadékot szűréssel elválasztva és szárítva, krémszínű szilárd termék alakjában 15,2 g 4-(2,2-dinretil-4-dioxolanil-metil)-tioszemikarbazidot kapunk. Olvadáspontja 145°.
Infravörös spektrumának jellemző sávjai (KBr): 3340, 3200, 1630, 1535, 1510, 1380, 1370, 1240, 1210, 1060 cm'1.
Proton-mágneses rezonanciaspektrum (80 MHz, CDCI3, δ ppm-ként. J Hz-ként): 1,38 és 1,48 (2s, 6H, >C(CH3); 3,72 (dd. J=5 és 6, 2H, -CH2N-); 3,90 (s, 2H, -NH2); 4,10 (dd, J=6 és 7, 2H, -CH2O~); 4,38 (m, IH, >CHO—); 7,78 (t, J=5, IH, (-CH2NH-);
I ~
7,98 (s, IH, -NH-N).
6. példa
0,92 g nátrium 40 ml metanollal készült oldatához 20°-on 9,37 g4-[2-(terc-butoxÍ-kaibonil-amino)-etil]-tioszemikarbazidot adunk, majd 10 perc. alatt 5,4 g oxálsav-dietilésztert csepegtetünk hozzá. A reakciókeveréket 3 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűlés után 100 ml vizet adunk hozzá, és 3 ml tömény sósavat csepegtetünk hozzá. Ezután kétszer 100 ml etilacetáttal extraháljuk, a kivonatot kétszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűréssé! elválasztjuk, és a szűredéket 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk.. A száraz maradékot 65 ml metilén-kloridban felvesszük, a kristályosodást beindítjuk, és 20°-on 2 óra hosszat állni hagyjuk. A kivált fehér kristályokat szűréssel elválasztva, 4,59 4-[2-(terc - butoxi - karbonil - amino) - etil] - 5,6 - dioxo - 3-tioxo-l,2,4-perhidrotriazint kapunk. Olvadáspontja 160°.
Infravörös spektrumának jellemző sávjai (KBr): 3380, 3150, 1685, 1640, 1545, 1370 cm'1.
Proton-mágneses rezonanciaspektrum (80 MHz, DMSO, δ ppm-ként, J Hz-ként): 1,45 (s, 911, - C(CH3)3); 3,32 (q, J=5, 2H, -CH2CH2NH-); 4,38 (t, J=5, 2H,
I —CH2 —CH2 —NH); 6,72 (d, J=5, IH, CH2-CH2NH-);
12,3 (s, széles, IH, -NH-triazin).
A 4-[2-(terc-butoxi-karboni!-amino)-eti!]-íioszernikarbazidot a következő módon állítjuk elő.
22,53 g N-[2-(terc-butoxi-karbonibamino)-etil]-ditiokarbaminsav-metilészter, 90 ml etanol és 4,4 ml hidrazinhidrát keverékét egy és fél óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot 30°-on 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk, és a száraz maradékot 100 ml dietil-áter jelenlétében eldörzsöljük. A kristályosodás 5 perc alatt beindul. Egy óra hosszat tartó 20°-on való állás után a kivált fehéres rózsaszínű kristályokat szűréssel elválasztva és szárítva, 11,3 g 4-[2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-etil]-tioszemikarbazidot kapunk. Olva5 dáspontja 85°,
Infravörös spektrumának jellemző sávjai (KBr): 3450, 3350, 1700, 1620, 1545, 1510, 1390, 1370, 1250, 1225, 1160 cm'1.
Proton-mágneses rezonanciaspektrum (80 MHz, 10 CDCI3, δ ppm-ként, J Hz-ként): 1,48 (s, 9H, -C(CH3)3); 3,45 és 3,80 (2t, J=5, 4H, -CH2CH2-).
17,62 g 2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-etii-an;in 110 ml 95 %-os etanollal készült oldatához 15,5 ml trietil-amint adunk, és a hőmérsékletet 20° és 25° között 15 tartva, 10 perc alatt hozzácsepegtetünk 6,65 ml széndiszulfidot. és 22°-on egy és fél óra hosszat keveqük. Ezután 6,85 ml metil-jodidot adunk hozzá, és a keverést 22°-on további egy és fél óra hosszat folytatjuk. A reakciókeveréket 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepá2C toljuk, a maradékot 200 ml etil-acetátban felvesszük, háromszor 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk és a szűredéket 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. Maradékként sárga olaj alakjában 23,2 g N-[2-(terc-butoxi-karbonil26 -amino)-etil]-ditiokarbaminsav-metilésztert kapunk.
Infravörös spektrumának jellemző sávjai (CHBr3): 3440, 3370, 1700, 1505, 1430, 1380, 1370, 945 cm'1.
Proton-magmágneses rezonanciaspektrum (60 MHz, CDC13, δ ppm-ként, J Hz-ként): 1,50 (s, 9H, 30 -C(CH3)3); 2,65 (s, 3H, -CH3); 3,50 és 3,80 (2t, 1=5, 4H, -CH2— CH2 —). A 2-(terc-butoxí-karbonil-amino)-etii-amint az N-(terc-butoxi-karbonil)-ftálimido-etilamin hidrolízisével a következő módon állítjuk elő:
53,7 g N-(terc-butoxi-karbonÍl)-2-ftáiimido-etil-amin 35 540 ml etanollal készült szuszpenziójához 10,8 ml hidrazinhidrátot adunk, és a reakciókeveréket 25 percig visszafolyatás közben forraljuk, amjd 0 -on hűtjük, és megszüljük. A szűredéket 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, maradékként sárga olaj alakjában 19,6 g N40 -(2-terc-butoxi-karbonil)-amino-etihamint kapunk.
Infravörös spektrumának jellemző sávjai (CHCi3): 3460, 3380, 3320, 1700, 1585, 1500, 1390, 1370, 1160, 490 cm’1.
Proton-magmágneses rezonanciaspektrum (60 MHz, C 45 CDCi3, δ ppm-ként, J Hz-ként); 1,48 (s, 9H, -C(CH3)3); 2,20 (s, széles, 2H, -NH2); 2,80 (t, J=5, 2H,
H2N—CH2—CH2—); 3,18 (t, J=5, 2H, H2N-CH2-CH); 53 5,50 (s, széles, IH, —NHCO-j. I
7. példa
0,46 g nátriumot 60 ml metanolban feloldunk, az oldathoz 4,74 g 4-(3,3-dietoxi-2-hidroxi-propil)-tioszemikarbazidot és 2,73 ml oxálsav-etilésztert adunk, majd nitrogénatmoszférában keverés közben 5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket 20°C3 on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson 20 ml-re bepároljuk, és szűrjük. A fehér szilárd terméket egyszer 3 ml metanollal és kétszer 5 ml dietiléterrel mosva és 20°-on, 0,05 Torr (0,007 kPa) nyomáson szárítva, fehér por alakjában 3,2 g 4-(3,3-dietoxi-2-hidroxi propil)-5,6-dioxo-3-tioxo-l,2,4-perhidrotriazin-nátriumsót kapunk.
-101
187 911
Infravörös spektrumának jellemző sávjai (KBr): 3190, 1685, 1595, 1560, 1095, 1065 cm'1.
A tioszemikarbazidot a következő módon állítjuk elő:
15,8 g N-(3,3-dietoxi-2-hidroxi-propil)-ditiokarbaminsav-metilészter és 3,03 ml hidrazinhidrát 60 ml etanollal készült oldatát egy és fél óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd 12 óra hosszat 20°-on állni hagyjuk. Az oldószer 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 25 ml etil-acetátban oldjuk, és 100 g Merck-féle, 0,06—0,2 mm részecskémé re tű kovasavgélt tartalmazó, 3 cm átmérőjű, 41 cm magas oszlopon kromatografáljuk. 1 liter etil-acetáttal eluálunk, és 100 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 3—8. frakciókat egyesítve, 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk, és a száraz maradékot 35 ml dietil-éterben oldjuk. A kristályosodást beoltással megindítva, 30 percig 5°-on hűtve, a kivált kristályokat szűréssel elválasztva és szárítva, 6,1 g 4-(3,3-dietoxi-2-hidroxi-propil)-tioszemikarbazidot kapunk. A fehér kristályok olvadáspontja 83°.
Infravörös spektrumának jellemző sávjai (CHBr3): 3560, 3340, 1615, 1540, 1085, 1055 cm1.
A 2 875 248 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint előállított 10,6 g (3,3-dietoxi-2-hidroxi-propil)-hidrazin 50 ml 95 súly) súlyszázalékos etanollal készült oldatához 20°-on, 9,11 ml trietil-amint adunk, majd 3,92 ml széndiszulfidot csepegtetünk hozzá. 1 óra 15 percnyi keverés után 4,04 ml metil-jodidot adunk hozzá, mire a hőmérséklet 35°-ra emelkedik. A keverést további 2 óra hosszat folytaljuk, majd a reakcíókeveréket 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 240 ml etil-acetátban oldjuk, az oldatot kétszer 100 ml 0,1 mólos nátrium-tioszulfátoldattai és 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk. A szűredéket 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, sárga olaj alakjában i5,9 g N-(3,3-dietoxi-2-hidroxí-propil)-dítíokarbaminsav-metilésztert kapunk.
Infravörös spektrumának jellemző sávjai (CHBr3): 3560, 3360, 1495, 1370, 1060, 940 cm'1.
Az I általános képletű vegyületeket a következő példákban leírt módon lehet az V általános képletű vegyületek előállítására felhasználni.
1. alkalmazási példa
Az 1. példa szerint előállított vegyületet a következőképpen alkalmazzuk:
10,04 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiímino-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-3-(2-toziloxí-viníl)-5-tia-l-aza-biciklo [4,2,0]-2-oktén-5-oxid, szinizomer, E alak, 200 ml dimetil-formamid, 2,82 g 4-benzil-5,6-dioxo-3-tioxo-l,2,4-perhidrotriazin és 2,1 ml diizopropil-etilamin keverékét 3 óra hosszat 60°-on keverjük, majd 500 ml etilacetátba öntjük, kétszer 250 ml vízzel és kétszer 100 ml telített nátrium-kloridoldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűréssel elválasztjuk, és a szűredéket 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 30 mi 20:80 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-clegyben oldjuk, és az oldatot 8 cm átmérőjű, 30 cm magas oszlopban levő 200 g Merck-féle 0,04—0,06 mm részecskeméretű kovasavgélen kromatografáljuk. Az eluálásra 2 liter 20:80 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-elegyet, liter 10:90 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-elegyet cs 2 liter etil-acetátot - 40 kPa nyomás alkalmazásával — használunk, és 100 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 45-60. frakciókat egyesítve, 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, száraz maradékként krémszínű hab alakjában 2,68 g 2-benzhidriloxikarbonil-3- [2 - (4 - benzil - 5,6 - dioxo - 1,4,5,6 - tetrahidro - 1,2,4- triazin - 3 - íl - tio) - vinil] - 7 - [2 - metoxiimino -2-(2- tritilamino - 4 - tiazolil) - acetamido] - 8 - oxo - 5 - tia-l-aza-bicikllo [4,2,0]-2-oktén-5-oxid, szin-izomer, A alakot kapunk.
Infravörös spektrumának jellemző sávjai (CHBr3): 3380, 1800, 1720, 1670, 1520, 1495,1450, 1045,940, 755 cm-1.
Froton-maginágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC13, δ ppm-ként, J Hz-ként): 3,32 és 4 (2d, J= 18, 2H, —SCH2—); 3,97 (s, 3H, -OCH3); 4,60 (d, J=4, lH. H6h 5,0 (s, 2H, >NCH2-); 6,02 (dd, J=4 és 9, IH, H7); 6,7C (s, IH, Ha tiazolban); 6,80 (d, J=16, IH, I
-CH=CHS-); 6,94 (s, IH, -COOCH-); 11,87 (s, széles, IH, =N—NHCO-).
2,68 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-[2-(4-benzil-5,6-dioxo - 1,4,5,6 - tetrahidro - 1,2,4 - triazin - 3 - il - tio - vinil] - 7 - [2 - metoxiimino -2-(2- tritilamino - 4 - tiazolil) acetamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia- 1-aza-fcicik’o [4,2,0]-2-oktén-5-oxid, szín izomer, E-alaknak 25 ml metilén-klorid és 0,95 ml dimetil-acetamid elegyével készült oldatát -10°-on keverés közben 30 percig 0,44 ml foszfor-trikloriddal reagáltatjuk. A reakciókeveréket 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, 50 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, kétszer 50 ml vízzel és 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát rn szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szűredéket 20 ’-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 20 g Merck-féle 0,05-0,2 mm részecskeméretű kovasavgélen megkötjük, és 40 g kovasavgélt tartalmazó 1,4 cm átmérőjű, 15 cm magas oszlopra viszszik fel. Az eluálásra 1 liter 20:80 térfogatáérnyú ciklohexán-etilacetát-elegyet használunk, és 60 ml-es frakciókaT szedünk. A 2-13. frakciókat 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, krémszínű hab alakjában
1,78 g 2-benzhidriIoxikarbonil-3-[2-(4-benzil-5,6-dioxo-1,1,5,6 - tetrahidro - 1,2,4 - triazin - 3 - il - tio)- vinil]-7 - [2 - metoxiimino -2-(2- tritilamino - 4 - tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4,2,0]-2-oktén, szin-izomer, E-afakot kapunk.
Infravörös spektrumának jellemző sávjai (CHBr3): 3390, 1785. 1720, 1680, 1520, 1495, 1450, 1045, 940 cm'1.
Proton-magmáneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CHC13, δ ppm-ként, J Hz-ként): 3,54 és 3,64 (2d, J=18, 2H, -SCH2~); 4,02 (s, 3H, -OCH3); 5,06 (d, J=4, IH, H(); 5,10 (s, 2H, 2H, >NCH2-); 5,92 (dd, J=4, és 9, IH, H7); 6,74 (s, IH, H a tiazolban); 6,82 (d, JM6, IH, ~Clh=CHS-); 6,95 (s, IH, -COOCH-); 7,03 (d, J=9, Hí, (-C0NH-): 11,60 (s, IH, =NNH-C0-).
1,78 g 2-benzhidriloxikarbcnil-3-[2-(4-benzil-5,6,-dioxo - 1,4,5,6 - tetralridro - 1,2,4 - triazin - 3 - il - tio) - vini ] - 7 - [2 - metoxiimino -2-(2- tritilamino - 4 - tiazcli!) - acetamido] - 8 - oxo - 5 - tia - 1 - aza - biciklo [4,2,0]-2-oktén, szin-izomer, E alaknak 16 ml hangyasav és 8 ml viz elegyével készült oldatát 50°-on 30 percig 11
-11187 91 ί keverjük. A lehűlt oldatot megszüljük, és a szűredéket 50°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 ml etanolban oldjuk, az oldatot 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk, és ezt a műveletet még kétszer megismételjük. A kapott sárga szilárd terméket 100 ml etanolban visszafolyatás közben forraljuk, a kevés oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, és a szűredéket 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson 50 mire bepároljuk. A bepárlási maradékot 3 óra hosszat 4°-on hűtve, a csapadékot szűréssel elválasztva és szárítva, sárga por alakjában 0,69 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxi-iminö - acetamido] -3-(2-(4- benzil - 5,6, - dioxo1,4,5,6 - tetrahidro - 1,2,4 - triazin - 3 - il - tio) - vinil]-2-karboxi-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4,2,0]-2-oktén, szinizomer, E alakot kapunk.
Infravörös spektrumának jellemző sávjai (KBr): 3500, 2300, 1770, 1710, 1680, 1585, 1530, 1045, 945 cm-1.
Proton-magmáneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d6, δ ppm-ként, J Hz-icént): 3,58 és 3,78 (2d, J=18, 2H, -SCH2-); 3,88 (s, 3H, -OCH3); 5,10 (s, 2H, >NCH2); 5,18 (d, J=4, IH, H6); 5,78 (dd, J=4 és 9, IH, H7):; 6,75 (s, IH, H tiazolban); 6,86 (d, J=16, 111, —CH=CHS—); 7,05 (d, J=16, IH, =CHS-); 7,20 (s, 3H, —NH+3); 960 (d, J=9, IH, -CONH-); 12,69 (s, IH, =NNHCO~).
2. alkalmazási példa
A 2. példa szerint előállított vegyületet a következő módon használhatjuk fel:
8,03 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2- tritilamino - 4 - tiazolil) - acetamido] - 8 - oxo -3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo [4,2,0]-2-oktén-5-oxid, 'szin-izomer, E alak, 150 ml dimetil-formamid, 2,19 g
5,6 - dioxo -4-(2- metiltio - etil) - 3 - tioxo - 1,2,4-perhidrotriazin- és 1,7 ml diizopropil-etil-amin keverékét 60°-on 4 óra hosszat keveijük, majd 300 ml etil-acetátba öntjük. A reakciókeveréket háromszor 200 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szűredéket 20°-on„ 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékként kapott terméket 20 g Merck-féle, 0,050,2 mm részecskeméretű kovasavgélen megkötjük, és
3,4 cm átmérőjű, 40 cm magas oszlopban levő 200 g kovasavgélen kromatografáljuk. Egymás után a következő elegyekkel eluálunk: 500 mi 40:60 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyel, 500 ml 30:70 térfogatarányú, 500 ml 20:80 térfogatarányü, 500 ml 10:90 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyel és végül 2 liter tiszta etil-acetáttal, és 120 ml-es frakciókat szedünk. A 22-32. frakciókat bepárolva, krémszínű hab alakjában
5,66 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-<2-[5,6-dioxo-4-(2-metiltio - etil) - 1,4,5,6 - tetrahidro - 1,2,4 - triazin - 3 -il- tio] - vinil) - 7 - [2 - metoxíimino - 2'-(2 - tritilamino - 4-tiazolii) - acetamido] - 8 oxo - 5 - tia - 1 - aza - biciklo [4,2,0]-2-oktén-5-oxid szin-izomer, E alakot kapunk.
Infravörös spektrumának jellemzó' sávjai (KBr): 1795, 1715, 1670, 1525, 1495, 1455, 1040, 945, 755, 700 cm-1.
5,6 g 2-benz,hidriloxikarboniI-3-(2-(5,6-dioxo-4-(2-mctiltio - etil) - 1,4,5,6 - tetrahidro - 1,2,4 - triazin - 3 - il-tio] - vinil) - 7 - (2 - metoxíimino -2-(2- tritilamino - 4rtiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-bicikló (4,2,0]-212 otén-5-oxid, szin-izomer, E alaknak, 53,8 ml metilénklorid és 1,99 ml dimetil-acetamid keverékével készült oldatát -10°-on 30 percig keverés közben 0,941 ml fosz?or-trikloriddal reagáltatjuk. A reakciókeveréket 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd egymás után 100 nú telített látrium-hidrogén-karbonát-oldattal, kétszer 100 ml vízzel és 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, íátrium-szulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szűredéket 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk.
A maradékként kapott terméket 15 g Merck-féle 9,05-0,2 mm részecskeméretű kovasavgélen megkötjük, és a port 100 g kovasavgélt tartalmazó, 3 cm átmérőjű, 30 cm magas oszlopra visszük fel; 1,5 liter 20:80 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyel eluálunk, és 50 ml-es frakciókat szedünk. A 3-18. frakciókat 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, sárga hab alakjában 4,16 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-(2-[5,6-dioxo-4-(2metiltio - etil) - 1,4,5,6 - tetrahidro - 1,2,4 - triazin - 3il - tio]-vinil> - 7 - [2 - metoxíimino -2-(2- tritilamino4 - tiazolil) - acetamido] - 8 - oxo - 5 - tia - 1 - aza - biciklo (4,2,0]-2-oktén, szin-izomer, E alakot kapunk.
Infravörös spektrumának jellemző sávjai (KBr): 1785, 1715, 1680, 1525, 1490, 1445, 1040, 940, 750, 700 cm1.
Proton-magmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC13, δ ppm-ként, J Hz-ként): 2,18 (s, 3H, —SCH3);
2,78 (t, J=6, 2H, -CH2S-); 3,58 és 3,67 (d, J48, 2H, -SCH2); 3,95-4,05 (m,.5H, -OCH3 és nCH2-); 5,08 fd, J=4, IH, H6); 5,93 (dd, J=4 és 9, IH, H7); 6,74 (s, IH, tiazol H); 6,82 (d, J=16, IH, -CH=CHS-); 6,95 (s, IH, -COOCH-); 11,55 (s, széles, IH, =NNHCO-).
4,16 g 2-benzhidriloxikarbonil-3<2-[5,6-dioxo-4-(2-metiltio - etil) - 1,4,5,6 - tetrahidro - 1,2,4 - triazin - 3 - il - tio]-vinil)- 7 - [2 - metoxiimino-2-(2-tritiIainíno-4-taizolil)-acctamido]-8-oxo-5-tia-1 -aza-biciklo ]4,2,0]-2-oktén, sztn-íz.omcr, E alaknak 40 ml hangyasav és 20 ml víz clegyével készült oldatát 50°-on 30 percig keverjük. A reakciókeveréket lehűlése után megszüljük, és a szűredéket 40°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékot 100 ml etanolban oldjuk, az oldatot 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson újra bepároljuk, és ezt a műveletet még kétszer megismételjük. A kapott szilárd anyagot 250 ml forró etanolban oldjuk, az oldatot forrón megszüljük, és a szűredéket 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson 20 mi-re bepároljuk,. A kivált csapadékot szűrőn elválasztva és szárítva 1,95 g 7-[2-(2-amino-4 - tiazolil) - 2 - metoxíimino - acetamido] - 2 - karboxi-3 - <2 - [5,6 - dioxo -4-(2- metiltio - etil) - 1,4,5,6-tetrahidro - 1,2,4 - triazin - 3 - il - tio] - vinil) - 8 - oxo -5-tia-l-aza-biciklo [4,2,0]-2-oktén, szin-izomer, E alakot kapunk.
Infravörös spektrumának jellemző sávjai (KBr): 3600, 2200, 1770, 1710, 1680, 1585, 1535, 1040,945 cm-1.
Proton-magmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d6, δ ppm-ként, J Hz-ként): 2,12 (s, 3H, -SCH3); 2,73 (t, J=7, 2H,-CH2S-CH,); 3,64 és 3,82 (2d, Jrt 8, 2H, -SCH2 J; 3,85 (s, 3H, -OCH3); 4,0 (t, J=7, 2H, >NCH2 -); 5,20 (d, J=4, IH H6); 5,78 (dd, J=4 és 9, IH, H7); 6,73 (s, IH. H tiazolon); 6,92 (d, 1=16, IH, -CH=CHS-); 7,12 (d, J=16, IH, =CHS-); 7,15 (s, 3H. -N1T3); 9,66 (d, J=9, IH, -CONH-); 12,61 (s IH, =NNHC0-).
A 3. példa szerint előállított vegyületet a következő módon használhatjuk fel:
-12187 911 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino - 4 - tiazolil) - acetamido] - 8 - oxo -3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-bicikio [4,2,0]-2-oktén-5-oxid, szin-izomer, E alak, 50 ml dimetil-formamid, 2,56 g 4 - (2,2 - dimetoxi - etil) - 5,6 - dioxo - 3 - tioxo - 1,2,4 -perhidrotriazin és 1,9 ml Ν,Ν’-diizopropíI-etil-amin keverékét nitrogénatmoszférában 60°-on 2 és fél órahoszszat keveijük. A reakciókeveréket 600 ml etilacetáttal hígítjuk, kétszer 125 ml vízzel, 150 ml n sósavval, kétszer 150 ml félig telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és kétszer 150 ml félig telített náírium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szűrletet 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékot 30 ml metiién-kioridban oldjuk, és az oldatot Merck-féle 0,02-0,06 mm részecskeméretű kovasavgéllel töltött, 7 cm átmérőjű, 35 cm magas oszlopon kromatografáljuk. 7 liter 40:60 térfogatarnyú cikiohexán-etilacetát-eleggyel 40 kPa nyomás alkalmazásával eluálunk, és 100 ml-es frakciókat szedünk. A 27-46. frakciókat 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, száraz maradékként barnássárga színű hab alakjában 8,5 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-<2-[4-(2,2 - dimetoxi - etil) - 5,6 - dioxo - 1,4,5,6 - tetrahidro-1,2,4 - triazin - 3 - il - tio] - vinil) - 7 - [2 - metoxiimino -2-(2- tritilamino - 4 - tiazolil) - acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-bicíklo [4,2,0]-2-oktén-5-oxid, szin-izomer, E alakot kapunk.
Infravörös spektrumának jellemző sávjai (KBr): 3380, 3250, 1795, 1720, 1685, 1520, 1490,1445, 1040, 940, 760, 700 cm'1.
Proton-magmágncses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC13, δ ppm-ként, J Hz-ként). 3,34 és 4,12 (2d, J=18, 2H, —SCH2—); 3,40 (s, 611, -OCH3); 3,94-4,06 (m, 5H, -OCH3 és >NCH2—); 4,60-4,68 (m, 2H, H6 és -CH(OCH3)2); 6,07 (dd, J=4, és 9, IH, H7); 6,70 (s, IH, H tiazolban); 6,82 (d, J=16, IH, -CH=CHS-), 6,96 (s, IH, -COOCH-).
8,5 g 2-benzhidriloxíkarbonil-3-<2-[4-(2,2-dimetoxietil)-5 ,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-tioJ-vinil) - 7 - [2 - metoxiimino -2-(2- tritilamino - 4 - tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia- 1-aza-bickilo [4,2,0}-2-oktcn-5-oxid, szin-izomer, E alak és 3 ml dűne íil-acetamid 100 ml metilén-kloriddal készült oldatát keverés közben — I0°-on 1,40 ml foszfor-trikloriddal reagáltatjuk; egy fél óra múlva, majd 2 óra múlva, mindkét esetben 0,7— 0,7 ml foszfor-trikloridot adunk hozzá. A reakciókeveréket 600 ml etii-acetállal hígítjuk, kétszer 150 ml 2 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és kétszer 150 ml félig telített nátrium klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk, és az oldatot 100 g Merc-féle, 0,05—0,2 mm részecskeméretű kovasavgéllel töltött, 3 cm átmérőjű, 25 cm magas oszlopon kromatografáljuk. 1 liter etil-acetáttal eluálunk, és 200 ml-es frakciókat szedünk. A 3., 4. és 5. frakciókat 20°-on 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, narancsszínű hab alakjában 7,5 g 2-benzhidriloxíkarbonil-3-<2 - [4 - (2,2 - dimetoxi - etil) - 5,6 - dioxo -1,4,5,6 - tetra• hidro - 1,2,4 - triazin - 3 - il - tio] - vinil) - 7 - [2 - me· toxiimíno -2-(2- tritilamino - 4 - tiazolil) - acetamido]-3-oxo-5-tia-l-aza-bicikio [4,2,0]-2-oktén. szin-izomer, E alakot kapunk.
Infravörös spektrumának jellemző sávjai (CHBrj):
3389, 1780, 172.’, 1680, 1515, 1490, 1445, 775, 740 cm 1
Proton-magmág ieses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDCI3, 5 ppm-ként, J Hz-ként): 3,40 (s. 6H, (—ÖCH3); 3.54 és 3,66 (2d, J 18, 2H, -SCH2-); 3,98 (d, J=5, 2H, >NCH2—); 4,02 (s, 3H, =NOCH3); 4,65 (t, J=5, IH, -CIKCI13)7); 5,08 (d, J=4, IH, H6); 5,92 (dd, J=4 és 9, 1H, H7); 6,73 (s, IH, H tiazolban); 6,83 (d, J=16, IH, -CH=CHS-); 6,95 (s, IH, -COOCH-).
a) 1,05 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-<2-[4-(2,2-dimetoxi - etil) - 5,6 - dioxo - 1,4,5,6 - tetrahídro - 1,2,4-tri izin - 3, - il - tio] - vinil) - 7 - [2 - metoxiimino - 2-(2 tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia- 1-aza-bicikio [4,2,0]-2-oktén, szin-izomer, E alak 20 ml 98 %-os hai gyasawal készült oldatát 30 percig 50°-on , 0,05 To/r (0,007 kPa) nyomáson bepároljuk, a száraz maradékot 50 ml acetonban felvesszük, 30°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, és ezt a műveletet másodszor megismételjük.
A kapott szilárd terméket 60°-on 10 percig 50 ml acetonban keverjük, majd a kapott szuszpenziót lehűlése utón szűréssel elválasztjuk. A szilárd terméket szárítva, 0,51 g 7-{2-(2-amino-4-tiazohl)-2-metoxnmino-acetamido] - 2 - karboxi -3-(2- [5,6 - dioxo - 4 - formilmetil-1,4,5,6 - tetrahídro - 1,2,4 - triazin - 3 - íí - tio] - viníl)-8-oxo-5-tia-l-aza-bickiklc> [4,2,0]-2-oktén, sziniziomer, E alakot kapunk.
Infravörös spektrumának jellemző sávjai (KBr): 3500, 2300, 1770, 1715, 1680, 1540, 1050, 950 cm-1.
Proton-magmágneses rezonanciaspetkmm (350 MHz, CF3COOD, δ ppm-ként, J Hz ként): 3,87 (AB határ, 2H, -SCHj); 4,30 (s, 3H, -OCH3); 5,20 (s, széles, 2H,
I
-NCH2-); 5,38 (d, J=4, IH, H6); 6,03 (d, J=4, IH, H7); 7.22 (d, J-16, IH, -CH=CHS-); 7,50 (s, IH, tiazol H); 7,72 (d, J=16, IH, =CHS~); 9,74 (s, széles, IH, -CHO).
Proton-magmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CF3COOD+D2O, δ ppm-ként, JHz-ként): 3,82 (AB határ, 2H, -SCH2-); 4,26 (s, IH, -OCH3); 5,10 (s, széles, 2H, >NCHj—); 5,31 (d, J=4, IH, H6); 5,96 (d, J=4, IH, H7); 7,06, (d, J=16, IH, -CH=CHS-); 7,43 (s, 111, tiazol H); 7,56 (d, J=16, IH, =CHS-);9,67 (s, széles, IH, -CHO).
b) A következő eljárás szerint is dolgozhatunk:
g 2-benzhidri!oxikarbonil-3-(2-[4-(2,2-dimetoxietil) - 5,6 - dioxo - 1,4,5,6 - tetrahídro - 1,2,4 - triazin -3 - il - tio] - vinil) - 7 - [2 - metoxiimino -2-(2- tritilamino - 4 - tiazolil) - acetamido] - 8 - oxo - 5 - tia - 1-aza-bicikio [4,2,0]-2-oktcn, szin-izomer, E alak, 40 ml vegytiszta hangyasav, 1,27 ml víz és 6 g Merck-féle, 0,05-0,2 mm részecskeméretű kovasavgél keverékét 59°-on, 30 percig keverjük, majd 30°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékként kapott part 20 g Merck-féle -,05-0,2 mm részecskeméretű kovasavgéllel töltött, 2 cm átmérőjű, 17 cm magas oszlopra visszük fel. Az eluálásra 3:1:1 térfogatarányú etila ?etát-hangyasav-víz-keveréket használunk, és 10 ml-es f akciókat gyűjtünk. A 3—26. frakciókat 27 -on, 0,50 Torr (0,007 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékként kapott sárga port 60 ml dietiléterrel eldörzsölve, szűréssel elválasztva és a szilárd terméket szárítva, 0,4 g 7-[2-f2-amino - 4 - tiazolil) - 2 - metoxiimino - acetamido]-2 - karboxi - 3 - [2 - (5,6 - dioxo - 4 - formilmetil -1,4,56 - tetrahídro - 1,2,4 - triazin - 3 - il - tio) - vinil] - 8 -oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4,2,0]-2-oktén, szin-izomer, E
-13187911 alakot kapunk. A vegyület magmáneses rezonanciaspektrumának adatai azonosak a 3. alkalmazási példa a) szakaszában kapott vegyületével.
c) 0,297 g 7-[2-(2-amÍno-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido] - 2 - karboxi - 3- (2-(5,6 - dioxo - 4 - formilmetil - 1,4,5,6, - tetrahidro - 1,2,4 - triazin - 3, - il - tio)-vinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-bicikio [4,2,0]-2-oktén, szín-izomert, E alak, 10 ml víz és 0,042 g nátrium-hidrogén-karbonát keverékét nitrogénatmoszférában oldódásig keverjük. A reakciókeveréket megszűrve és a szüredéket liofilizálva, 0,28 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino - acetamido] - 2 - karboxi - 3 - [2 - (5,6-dioxo - 4 -formilmetil - 1,4,5,6 - tetrahidro - 1,2,4 - triazin - 3 - il-tio)-v inil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4,2,0]-2-oktén-nátriumsó, szin-izomer, E alak aldehid-hidrátot kapunk.
Infravörös spektrumának jellemző sávjai (KBr): 3420, 3200, 1760, 1710, 1670, 1600, 1530, 1040, 945 cm'1.
Proton-magmágneses rezonaneiaspektrum (350 MHz, DMSO d6 +D-O, δ ppm-ként, J Hz-ként). 3,54 (AB határ, 2H, —SCH2—); 5,06 (d, J=4, IH, H6); 5,08 (s, IH, -CH(0H)2; 5,63 (d. J=4, 1, H,); 6,44 (d, J=16, IH, -CH=CHS—); 6,76 (s, IH, H tiazolban); 7,24 (d, 1=16, IH, -CJH=CHS-); 9,60 (s, 0,05 H, -CHO).
Ennek a nátriumsó-aldehid-hidrátnak CF3COODben vizsgált magmágneses rezonanciaspektruma azt mutatja, hogy a vegyület ebben az oldószerben oldva, aldehidalakban van (spektruma azonos a 3. alkalmazási példa a) szakaszában kapott vegyületével).
4. alkalmazási példa
A 4. példa szerint előállított vegyületet a következő módon használhatjuk:
A 2-benzhidriloxi-karbonil-3-(2-[4-(2,2-dietoxi-etil-5,6- dioxo - 1,4,5,6 - tetrahidro - 1,2,4 - triazin - 3 - il - tio]•vinil) - 7 - [2 - metoxíimino -2-(2- trítilamino - 4 - tiazolil)-acetamido ]-8-oxo-5-tia-l-aza-bickiio [4,2,0j-2-oktén-5-oxid, szin-izomer, E alakot úgy állítjuk elő, amint a
3. alkalmazási példában leírtuk, de kiindulási anyagként 15,06 g tozilátot és 8 g 4-(2,2-dietoxi-etil)-5,6-dioxo-3tioxo-l,2,4-perhidrotriazint, 2,85 ml N,N-diizopropil-etil-amin jelenlétében 75 ml dimetil-formamidban használunk. A kromatografálást 5 cm átmérőjű, 40 cm magas oszlopban levő 250 Merck-féle, 0,05-0,2 mm részecskeméretű kovasavgélen, 5 liter 30:70 térfogatarányú ciklohexámetil-acetáttal eluálva hajtjuk végre. Barnásvörös színű hab alakjában 8,35 g kívánt vegyületet kapunk.
Proton-magmágneses rezonaneiaspektrum (350 MHz, CDCI3, 8 ppm-ként, J Hz-ként): 1,15 (t, J=7, 6H, -CH3); 3,38 (d, J=1S, IH, -SCH<); 3,50 és 3,72 (2q AB, J=9 7, -OCH2); 3,90-4,20 (tömör, 6H, >NCH2-OCH3 és —SCH<); 4,65 (d, 1=4, IH, H6),: 4,72 (5, J=5, IH, -CH(OEt)2); 6,04 (dd, J=4 és 9, IH, H7); 6,70 (s, IH, H tiazolban); 6,85 (d, J=16, IH,
1H,=NNHCO).
8,30 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-<2-[4-(2,2-dietoxi- etü) - 5,6 - dioxo - 1,4,5,6 - tetrahidro - 1,2,4-triazin -3- il - tio] - vinil) -7-(2- metoxíimino -2-(2- tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia- 1-aza-biciklo [4,-2,0}oktén-5-oxid, szin-izomer, E alaknak 100 ml metilén-klorid és 2,88 ml dimetil-acetamid elegyével készült oldatát -10°-on 2 óra hosszat 1,33 ml foszfor-trikloriddal reagáltatjuk. A reakciót a 3. alkalmazási példa a) szakasza szerint hajtjuk végre, és 200 g Merck-féle 0,05— 0,2 mm részecskeméretű kovasavgéllel töltött, 4 cm átmérőjű, 44 cm magas oszlopon kromatografáljuk. 2 liter 30:70 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-elegygyel eluálva, narancssárga hab alakjában 5,3 g 2-benzhidrüoxikarbonil-3-<2-[4-(2,2-die toxí-etil)-5,6-dioxo-l,4,5,6tetrahidro - 1,2,4 - triazin - 3 - il - tio] - vinil) - 7 - [2 metoxiimino -2-(2- tritilamino - 4 - tiazolil) - acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo(4,2,0]-2-oktén, szin-izo-. mer, E alakot kapunk. A terméket tisztítás céljára 20 ml etil-acetátban oldva és az oldathoz 100 ml diizopropil-. éter adva 4,5 g krémszínű szilárd terméket kapunk.
Infravörös spektrumának jellemző sávjai (CHBr3): 3390, 1785, 1720, 1685, 1585, 1515, 1495, 1445, 1050, 940,750, 740 cm'1.
Poroton-magmáneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDCI3, δ ppm-ként, J Hz-ként); 1,18 (t, J=7, 6H, -CH3); 3,52 és 3,75 (2q AB, J=7 és 10, 4H, -0CH2~); 3,60 (d, J=18, IH, —SCH); 3,97-4,06 (tömör, 6H,
-OCH3, >NCH2-, —SCH<); 4,76 (t, J=5, IH, -CH(OEt)2); 5,09 (d, 1=4, IH, He); 5,92 (dd, J=4 és 9, IH, H7); 6,75 (s, IH, H tiazolban); 6,85 (d, J=16, IH, -CH=CHS~); 6,92 (d, 1=9, IH, -CONH-); 6,92 (s, IH,
- COOCH-); 11,30 (s, széles, 1H, =NNHCO-).
g 2-benzhidriloxikarbonil-3-<2-[4-(2,2-dietoxi-etil)-5,6 - dioxo - 1,4,5,6 - tetrahidro - 1,2,4 - triazin - 3-il-tio] - vinil) -7-(2- metoxiimino -2-(2- tritilamino- 4 - tiazolil) - acetamido] - 8 - oxo - 5 - tia - 1 - aza - biciklo [4,2,0]-2-oktén, szin-izomer, E alak 25ml vegytiszta hangyasavval készült oldatát 30 percig 50°-on melegítjük. A reakciókeveréket 40°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk, a száraz maradékot 20 ml acetonban oldjuk, az oldatot 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson újra bepároljuk, és ezt a műveletet még kétszer megismételjük. A maradékot 40 ml acetonban eldörzsöljük, keverés és visszafolyatás közben 10 percig forraljuk. Lehűlése után a szuszpenziót szűréssel elválasztva, sárga por alakjában 0,6 g terméket kapunk. Tisztítását a következő módon végezzük:
A termék 50 mg-ját 5 ml vegytiszta hangyasavban oldjuk, az oldathoz hozzáadunk 2,5 g Merck-féle 0,05—
3,2 mm részecskémé re tű kovasavgélt, és 30°-on, 0,05 Torr (0,007 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékként kapott port 5 g kovasavgélt tartalmazó, 2,5 cm átmérőjű, 3 cm magas oszlopra visszük fel, 3:2:2 térfogataráíyú etilacetát-ecetsav-víz-keverékkel eluálunk, és 10 ml-es frakciókat szedünk. A 2—7. frakciókat 30°-on, 3,05 Torr (0,007 kPa) nyomáson bepárolva, 30 mg 7-[2(2 - amino - 4 - tiazolil) - 2 - metoxiimino - acetamido] 2 - karboxi - 3 - [2 - (5,6 - dioxo - 4 - formilmetil - 1,4,5,6 - tetrahidro - 1,2,4 - triazin - 3 - il - tio) - vinil] - 8iwo-5-tia- l-nza-biciklo [4,2,<)]-2-ok lé», szin-izomer, Ii dákot kapunk. A krémszínű, poralakú termék infravörös és magmágneses rezonanciaspektrumainak adatai azonosak a 3. alkalmazási példa a) szakaszában kapott vegyülefével.
-141
187 911
5. alkalmazási példa
5,02 g 2-benzhidriloxikarbonil - 7 - [2 - netoxi - imino - 2 - (2 - tritilamino - 4 - tiazolil) -acetam· lo]- 8 - oxo-3-(2- toziloxi - vinil) - 6 - tia - 1 - aza - bit kló [4,2,0]-2-oktén-5-oxid, szin izomer, E alak, 93 ml dimetil-formamid, 1,5 g 4-(2,2-dimetil-4-dioxolanil-i-etil)-5,6-dioxo-3-tioxo-l,2,4-perhidrotriazin ég 1,05 ni N,N-diizopropil-etil-amin keverékét nitrogénatír oszférában 60°-on 3 óra hosszat keverjük. Ezután a re akcióké véreket 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, négyszer 200 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékot 10 g Merck-féle -,06—0,2 mm részecskeméretű kovasavgélen megkötjük, és a port 100 g Merck-féle 0,06—0,2 mm részecskeméretű kovasavgélt tartalmazó, 2,5 cm átmérőjű, 40 cm magas oszlopra visszük fel. Az eluálásra 1,3 liter etilacetátot használunk, és 60 ml-es frakciókat szedünk. A 6-20. frakciókat 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, maradékként sárga hab alakjában 2,48 g 2-benzhidriloxikarbonil -3-(2-(4- (2,2 - dimetil - 4-dioxolanil - metil) - 5,6 - dioxo - 1,4,5,6 - tetrahidro-1,2,4 - triazin - 3 - il - tio] - vinil) - 7 - [2 - metoxiimino - 2 - (2 - tritilamino - 4 - tiazolil) - acetamido] - 8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo [4,2,0]-2-oktén, szin-izomer, E alakot kapunk. '
Proton-magmágnescsrezonanciaspektrum (350 MHz, CDC13, δ ppm-ként, J Hz-ként): 1,32 és 1,43 (2s, 6H, O I
-C(CH3)2); 3,34 és 4,05 (2d, J=18, 2H -SCH2-);
3,74 (t, J=6,2H, —CH2—O—); 3,84 (s, 3H, =NOCH3);
3,95 (6, J=6, 2H, >N-CH2-); 4,38 (quint., J=6, IH, >CH-O-); 4,65 (d, J=4, IH, H6); 6,06 (dd, J=4 és 9, IH, H7); 6,71 (s, IH, H tiazolban); 6,84 (d, J=16, IH, -CH=CHS-); 6,96 (s, IH, -COOCH<); 11,60 (s, IH, =N-NHCO~).
2,48 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-(2-[4-(2,2-dimetil-4-dioxolanil - metil) - 5,6 - dioxo - 1,4,5,6 - tetrahidro - 1,-2,4 - tiazolil)-acetamido] - 8 - oxo - 5 - tia - 1 - aza-biciklo [4,2,0]-oktén-5-oxid, szin-izomer, E alaknak
22,9 ml metilén-klorid és 0,85 ml dimetil-acetamid elegyével készült oldatát —10°-on 40 percig 0,4 ml foszfor-trikloriddal reagáltatjuk. A reakciókeveréket 250 ml etil-acetátba öntjük, egymás után 200 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kétszer 100 ml vízzel és 1000 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 20 ml metilénkloridban felvesszük, hozzáadunk 10 g Merc-féle 0,06-0,2 mm részecskeméretű kovasavgélt, 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk, és a maradékként kapott port 40 g Merc-féle 0,06—0,2 mm rész.ecskeméretű kovasavgélt tartalmazó,
1,5 cm átmérőjű, 15 cm magas oszlopra visszük fel. Az eluálásra 500 ml metilénkloridot használunk, és 60 tnl-es frakciókat gyűjtünk A 2—7, frakciókat egyesítve és 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, sárga hab alakjában 1,4 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-(2-[4-(2,2 - dimetil - 4 - dioxolanil - metil) - 5,6 - dioxo - 1,-4,6 - tetrahidro - 1,2,4 - triazin - 3 - il - tio] - vinil) - 7-[2 - nietoxiimino -2-(2- tritilamino - 4 - tiazolil) - acetainido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4,2,0]-2-oktén, szin-izomer, E alakot kapunk.
1,4 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-(2-[4-(2,2-dimetil-4-dioxolanil - metil) - 5,6 - dioxo - 1,4,5,6 - tetrahldro-1,2,4 - triazin - 3 - il - tio] - vinil) - 7 - [2 - metoxiimino-2 - (2 - tritilamino - 4 - tiazolil) - acetamido - 8 - oxo - 5-tia-1-aza-biciklo [4,2,0]-2-oktén, szin-izomer, E alak, 13 ml hangyasav és 6,5 ml víz keverékét 30 percig 50°-on melegítjük. A reakciókeveréket 20°-ra való lehűlése után szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket 30°-on 0,05 Torr (0,007 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 100 ml etanolban felvesszük, az oldószert 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk, és ezt a műveletet kétszer megismételjük. A kapott sárga színű szilá d terméket 100 ml forró etanolban felvesszük, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson 50 ml-re bepároljuk. A kapott maradékot szűréssel elválasztjuk, a szilárd terméket 20 ml dietiléterrel mossuk, és szárítjuk. így 0,49 g 7-[2-(2 - amino - 4 - tiazolil) - 2 - metoxiimino - acetamido]-2 - karboxi -3-(2-(4- (2,3 - dihidroxi - propil) - 5,6-dior.o - 1,4,5,6 - tetrahidro - 1,2,4 - triazin - 3 - il - tio]-vínü)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4,2,0]-2-oktén, szin-izomer, E alakot kapunk.
A magmágneses rezonanciaspektrum azt mutatja, hogy ez a termék körülbel 25 %-ban az egyik vagy másik alkoholcsoport hangyasav-észterét tartalmazza.
afravörös spektrumának jellemző sávjai (KBr): 3650— 2200, 1770, 1710, 1680, 1590, 1530, 1045, 945 cm-1.
Proton-magmágneses rezonanciaspektrum (35tf MHz, DMSO d6,+D2O, δ ppm-ként, J Hz-ként): 3,87 (s, 3H, =NOCH3); 5,20 (d, J=4, IH, H6); 5,75 (d, J=4, IH, H7);
6,74 (s, IH, H tiazolban); 6,95 és 7,10 (2d, J=16, 2H, -CH=CH-S-); hangyasavészter: 3,87 (s, 3H, =NOCH3); 5,18 (d, J=4, IH, H6); 5,75 (s, J=4, IH, H7);
6,74 (d, IH, tiazol H); 6,93 és 7,08 (2d, J=16, 2H,
-CH=CHS~); 8,22 (s, IH, HCCO-).
A 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilai linó - 4 - tiazolil) - acetamido] - 8 - oxo -3-(2- toziloxi vjnil-5-tia-l-aza-biciklo [4,2,0]-2-oktén-5-oxid, (szin-izo ner, E alak és Z alak) a következő módon állítható elő:
7,97 g szin-2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-eceisav 100 ml metilén-kloriddal készült, +4°-on hűtött old: tához keverés közben 1,85 g diciklohexil-karbodiimidet adunk, a keverést +4°-on 40 percig, majd 20°-on 30 percig folytatjuk, majd az oldatot szűrjük.
A szüredéket -30°-on hűtjük, és gyorsan hozzáadjuk 3,4” g nyers 7-amino-2-benzhidriloxikarbonil-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo [4,2,0]-2-oktén-5-oxid (E és Z alakok keveréke) 0,84 ml trietil-amint tartalmazó 30 ml metilén-kloriddal készült oldatát. A hozzáadás befejezése után a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és 20°-on 1 óra 50 percig keveijük. Ezután a reakciókeveréket 20° on, 20 Torr nyomáson bepároljuk, és a maradékot 250 ml etil-acetátban felvesszük. A szerves fázist háromszoi 100 ml vízzel, 100 ml 0,05 n sósavval, 100 ml 1 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és kétszer 10C ml félig telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szü edéket 20°-on, 20 Torr nyomáson bepároljuk. A maradékot 20 ml etanolban oldjuk, hozzáadunk 20 ml ciklohexánt, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket 300 g Meic-féle 0,04-0,06 mm részecskeméretű kovasavgélt tartalmazó 6 cm átmérőjű, 30 cm magas oszlopon kro15
-151
187 911 matografáljuk. 4 liter 40:60 térfogatarányú ciklohexán -etilacetát-eleggyel 40 kPa nyomáson elulálunk, és 125 m 1-es frakciókat gyűjtünk. A 6-25. frakciókat 20°-on, 20 Torr nyomáson bepárolva, krémszínű hab alakjában 4,8 g 2-benzhidriloxikarboniI-7-[2-metoxiimino - 2 - (2 - tritilamino - 4 - tiazolil) - acetamido] - 8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia- 1-aza-biciklo [4,2,0]-2-oktén-5-oxid, (szin-izomer, E és Z alakok keveréke) kapunk.
Az eló'zőekben leírt kromatografálást megismételve, a 12—16. frakciókban 1,21 g Z-izomert és a 22—40. frakciókban 1,49 g E-izomert különítünk el; a 17-21. frakciók 0,8 g E- és Z-izomerkeveréket tartalmaznak.
Z izomer
Infravörös spektrumának jellemző sávjai (CHBr3): 3380, 1800, 1720, 1680, 1510, 1375, 1190, 1175, 1045, 1000, 735 cm'1.
Proton-magmágneses rezonanciaspektrum (350 MHZ, CDC13, δ pp-ként, J Hz-ként): 2,03 (s, 3H, -C€H4-CH3); 3,36 és 4,07 (2d, J= 19, 2H, -SCH2-); 4,09 (s, 3H, —0CH3); 4,52 (d, J=4, IH, H6); 6,16 (dd, J=4 és 9, IH, H7); 6,43 (AB, J=8, 2H, -CH-CH-); 6,86 (s, IH, — CH—OCO—); 6,71 (s, IH, H tiazol 5-helyzete'n);
7,75 (d, J=9, 2H, H íozilcsoport orto-helyzetén).
E izomer
Infravörös spektrumának jellemző sávjai: (CHBrs): 3380, 1800, 1725, 1685, 1515, 1380, 1190, 1180, 1070, 1050, 755, 735 cm'1.
Proton-magmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC13, δ ppm-ként, .1 Hz-ként): 2,45 (s, 311, -QH^CHj); 3,19 és 3,77 (2d, J=18, 2H, -SCH2~); 4,08 (s, 3H, -OCH3); 4,6 (d, J=4, H6); 6,18 (dd, J=4 és 9, H7); 6,72 (s, IH, H a tiazol 5-heíyzetén); 6,93 (d, J=12, IH, -CH=CH-OSO2-); 7,11 (d, J=12, 1K, -CH-CH-OSQH; 6,90 (s, 1B, -COOCH-); 7,73 (d, J=9,2H, H tozilcsoport orto-helyzetén).
A 7-amino-2-benzhidriloxikarbonil-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-1-aza-biciklo [4,2,0]-2-oktén-5-oxid (E és Z alakok keveréke) a következő módon állítható elő:
4,06 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-(ierc-butoxi-karbonil - amino) - 8 - oxo -3-(2- toziloxi - vinil) - 5 - tia - 1-aza-bickiklo [4,20]-2-oktén-5-oxid (E és Z alakok keveréke) 150 ml acetonitrillel készült oldatát 20°-on keverés közben 16 óra hosszat, 2,28 g p-ioluolszulíonsav-monohidráttal reagáltatjuk. A reakciókeveréket 20°-on, 20 Torr nyomáson 10 ml-re bepároljuk, 150 ml etil-acetáttal hígítjuk, 100 ml 2 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd kétszer 150 ml telített nátrium-kiorid-oidattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és 20°-on, 20 Torr nyomáson bepároljuk. Barna, szilárd, nyers termék alakjában 3,5 g 7-amino-2-benzhidriloxikarboníl - 8 - oxo -3-(2- toziloxi - vinil) - 5 - tia - 1-aza-biciklo f4,2,0]-2-oktén-5-oxíd, (E és Z alakok keveréke) kapunk.
Infravörös spektiumának jellemző sávjai (KBr): 3430,
33360, 1780, 1725, 1370, 1170, 1180, 1070, 745, 700 cm*.
Proton-magmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC13, δ ppm-ként, J Hz-ként): 2,43 (s, 3H, —CH3); 3,12 és 3,75 (2d, M8, 2H, -SCH2-); 4,36 (d, J=4, IH, H6); 4,74 (d, J=4, IH, H7); 6,87 (d, J=12, IH, -CH=CH-OSO2-); 6,90 (s, IH, -COOCH-); 6,99 (d,.
I
J=12, IH, =CHOSO2—): 7,40 és 7,71 (2d, J=9, -CH6H4-).
A 2-benzhidriloxikarbonil-7-(terc-butoxi-karbonilamino) - 8 - oxo -3-(2- toziloxi - vinil) - 5 - tia - 1 - aza-biciklo [4,2,0]-2-oktén-5-oxidot a következő módon állítjuk elő:
180,56 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-(terc-butoxi-karbonil - amino) - 8 - oxo -3-(2- toziloxi - vinil) - 5 - tia -1-aza-biciklo [4,2,0]-2- vagy -3-oktén (E és Z alakok keveréke) 1,4 liter metilén-kloriddal készült, -10°-on hűtött oldatához 2 óra alatt hozzácsepegtetjük 55,22 g 85 %-os m-klór-perbenzoesav 600 ml metilén-kloriddal készült oldatát. A reakciókeveréket 1,5 liter 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és kétszer 1,5 liter vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és 20°-on, 20 Torr nyomáson 300 ml-re bepároljuk. Ezt az oldatot 3 kg Merc-féle 0,05—0,2 mm szemcseméretű kovasavgélt tartalmazó, 9,2 cm átmérőjű, 145 cm magas oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást egymás után 15 liter 80:20 íérfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyel, majd 32 liter 70:30 térfogatarányú cikíohexán-etilacetát-eleggyei hajtjuk végre, és 600 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 27. és 28. frakciókat egyesítve és szárazra párolva, 5,6 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-(terc-butoxi-karbonil - amino) - 8 - oxo -3-(2- toziloxi - vinil) - 5-tia-1-aza-biciklo [4,2,0]-2-oktén-5-oxid Z-alakot kapunk.
Infravörös spektrumának jellemző sávjai (CHBr3): 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050, 1010, 730 cm'1.
Proton-magmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC13s δ ppm-ként, J Hz-ként): 1,49 (s, 9 H, -C(CH3)3); 2,44 (s, 3H, -CH3); 3,36 és 4,04 (2d, M9, 2H, —SCH2—); 4,44 (d, J-4,5, IH, H6); 5,73 (d, J=9, IH, -CONH-); 5,81 (dd, J=4 és 9, IH, H7); 6,42 (d, J=7, IH, -CH=CH-OSO2-); 6,46 (s, J=7, IH, =CH-OSQ2-); 6,89 (s, IH, -COOtjH-); 7,77 (d, J=9,
2H, H tozilcsoport orto-helyzetén).
A 29-34. frakciókból 26 g Z és E alak-keveréket kapunk.
Végül a 35-58. frakciókból 43 g E alakot nyerünk ki.
Infravörös spektrumának jellemző sávjai (CHBr3): 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1075, 935, 745 cm1,
Proton-magmágneses rezonanciaspektrum (35.0 MHz, CDClj, δ ppm-ként, J Hz-ként): 1,48 (s, 9H, (CH3)3C-); 2,46 (s, 3H, -CH3); 3,16 és 3,81 (2d, J=i8, 2H, -SCH2); 4,46 (d, J=4,5, IH, H6); 5,73 (d, J=9, IH, -CONH .!; 5,8 (dd, J=9 és 4,5, IH, H7); 6,83 (d, 13,
IH, -CH=CHOSO2-); 6,83 (s, IH, - COOCH-); 7,08 (d, J=13, IH, -CH-OSO2—); 7,73 (d, J=9, 2H, H a tozilcsoport orto-helyzetén.
A 2-benzhidriloxikarboni!-7-(terc-butoxi-kaibonil· -amino) - 8 - oxo -3-(2- toziloxi - vinil) - 5 - tia - 1 16
-161
187 911
-aza-biciklo (4,2,0]-2-oktén (E és Z alakok keveréke) a következő módon állítható elő:
113,7 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-(terc-butoxi-karbonil - amino) - 3 - (dimetilamino - vinil) - 8 - oxo - 5 - tia-1-aza-biciklo [4,2,0]-2-oktén (E-alak) 1 liter tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadjuk 50 ml hangyasav 500 ml vízzel készült oldatát. A homogén oldatot 20 percig, 20°-on keveijük, majd 20°-on 20 Torr nyomáson térfogatának egynegyedére bepároljuk. A besűrített oldathoz 2 liter etil-acetátot adunk, kétszer 500 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, kétszer 500 ml vízzel és kétszer 500 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk és a szűredéket 20°-on, 20 Torr nyomáson bepároljuk. A maradékként kapott 112,4 g nyers terméket 250 ml vízmentes piridinben oldjuk, és az oldatot 5°-ors
57,2 g tozil-kloriddal reagáltatjuk. Miután a reakciókeveréket 30 percig 5°-on, majd 1 óra hosszat 20°-on tartottuk, 1 liter tört jég és víz keverékébe öntjük. A vizes fázist elválasztjuk, és az oldhatatlant 300 ml desztillált vízzel mossuk. A pépes terméket 200 ml etil-acetátban oldjuk, kétszer 750 ml n sósavval, kétszer 750 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és négyszer 750 ml vízzel mossuk. Nátrium-szulfáton szárítva és 20°-on, 20 Torr nyomáson bepárolva, maradékként bama hab alakjában 121 g nyers terméket kapunk, amely főleg 2-(benzhidriloxi - karbonil) - 7 - (tere - butoxi - karbonil-amino) - 8 - oxo -3-(2- toziloxi - vinil) - 5 - tia - 1-aza-biciklo [4,2,0]-2-okténből (E és Z alakok keverékeként) áll.
A 2-benzhidriloxikarbonil-7-(terc-butoxi-karbonil-amino) -3-(2- dimetilamino - vinil) - 8 - oxo - 5 - tia-1-aza-biciklo [4,2,0]-2-oktén (E alak) a következő módon állítható elő:
90,5 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-(terc-butoxi-karbonii - amino) - 3 - metil - 8 - oxo - 5 - tia - 1 - aza - bicikio [4,2,0]-2-oktént 400 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban feloldunk. A kapott oldatot nitrogénatmoszférában 80°-on melegítjük, és gyorsan hozzáadjuk 36,1 g bisz-dimetilamino-terc-buíoxi-metán 60 m! vízmentes N,-N-dimetil-formamiddal készült 80°-os oldatát. A reakciókeveréket 5 percig 80°-on tartjuk, majd 3 liter etil-acetátba öntjük. Egy liter desztillált víz hozzáadása után a szerves fázist dekantáljuk, négyszer 1 liter desztillált vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és aktív szén jelenlétében’ szűréssel elválasztjuk. A szűredéket 30°-on, 20 Torr nyomáson bepárolva, narancsszínű hab alakjában 101 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-(terc-butoxi-karbonil amino) -3-(2- dimetilamino - vinil) - 8 - oxo - 5 - tia -1-aza-biciklo [4,2,0]-2-oktén (E alak) kapunk.
Rf-értéke kovasavgél vékonyrétegen, 50:5: térfogatarányú ciklohexán-etilacetáttal 0,29.
A 2-benzhidriloxikarbonil-7-(terc-butoxi-karbonilamno)-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4,2,0]-2-oktén a következő módon állítható elő:
188,6 g 7-(terc-butoxikarbonilamino)-2-karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-bicikIo [4,2,0]-2-oktén 2100 ml acetonitrillel készült oldatához 25 és 30° közötti hőmérsékleten 45 perc alatt hozzácsepegtetjük 116,5 g difenil-diazometán 800 ml acetonitrillel készült oldatát. A reakciókeveréket 16 óra hosszat 22°-on keverjük, majd 40°-on, 20 Torr nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 2 liter etil-acetátban feloldjuk, az oldatot 700 ml 2 n sósavval, majd 700 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 700 ml telített nátrium-klorid-oklattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, aktív szénnel kezeljük, és szűréssel elválasztjuk. A szűredéket 40‘ -on, 20 Torr nyomáson bepároljuk, a száraz maradéko! 600 ml forrásban levő etil-acetátban oldjuk, az oldathoz 1 liter cikiohexánt adunk, visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűlni hagyjuk. A kivált kristályokat szűrés el elválasztva, háromszor 250 ml dietil-éterrel mosva és szárítva, fehér kristályok alakjában 191 g 2-benzhidriloxikarbonil - 7 - (tér - butoxi - karbonil - amino) - 3metil-8-oxo-5-tia- 1-aza-biciklo [4,2,0]-2-oktént kapunk. Ohadáspontja 179°. Az anyalúgokat 500 ml-re bepárolva, második frakcióként 32,6 g terméket kapunk. Olvadáspontja 178°.
A 7-(terc-butoxíkarbonilamino)-2-karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4,2,0]-2-oktént a következő mtdon állíthatjuk elő:
371 g 7-amino-2-karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-bicik’o [4,2,0]-2-oktént 307 g nátrium-hídrogénkarbonát 2 liter desztillált víz és 2 liter dioxán elegyével készült oldatában feloldjuk, majd 10 perc alatt 421 g di-terc-butil-dikarbonát 2 liter dioxánnal készült oldatát adjuk hozzá. A reakciókeveréket 25°-on 48 óra hosszat keverjük A kapott szuszpenzíót 50°-on, 20 Torr nyomáson kö, ülbeíül 2 literre bepároljuk, majd 1 liter etil-acetáttal ás 2 liter desztillált vízzel hígítjuk. A vizes fázist dekantáljuk, 500 ml etil-acetáttal mossuk, és 1500 ml etil-ac itat jelenlétében 6 n sósavval 2 pH-ra megsavanyítjuk. A 'ízes fázist kétszer 1 liter etil-acetáttal extraháljuk, az egy esített szerves fázisokat kétszer 250 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Nátrium-szulfáton szárítva, szűréssel elválasztva és a szűredéket 50 -on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, sárga kristályok alakjában 486 g 7-(terc-butoxi-karboni!-amino)-2-karboxi-3-irietil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo {4,2,0]-2-oktént kapunk. Olvadáspontja 190° (bomlik).
6. alkalmazási példa
10,04 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2 - trítilamino - 4 - tiazolil) - acetamido] - 8 - oxo - 3-(7-toziioxi-vinil)-5-tia-1-aza-biciklo l4,2,0]-2-oktén-5-oxid, szin-izomer, E alak, 200 ml dimetil-formamid, 3,46 g 4-[2-(terc-buíoxi-karbonil-amino)-etil]-5,6-dioxo-3 tioxo-1,2,4-perhidrotriazin és 2,1 ml N,N-diizoproρί’-etil-amin keverékét 3 és fél óra hosszat 60°-on keverjük. Ezután a reakciókeveréket 800 ml etil-acetáttal hígítjuk, 400 ml félig telített nátrium-klorid-oldattal m ássuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szűredéket 30°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároijuk. A maradékot 50 ml metilén-kloridban oldjuk, és az oldatot 100 g Merc-féle 0,06—0,2 mm részecskeméretű kovasavgélt tartalmazó, 3 cm átmérőjű, 30 cm magas oszlopon kromatografáljuk. 500 ml 50:50 té fogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyeí, 500 ml 25:75 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyeí, és
1,5 liter etil-acetáttal eluálunk, és 125 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 9—21. frakciókat 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároiva, barna hab alakjában, 7,69 g 2-bmzhidriloxikarbop.il - 3 - «2 - <2-(terc-butoxi-karboni- - amino) - etil] - 5,6 - dioxo - 1,4,5,6 - tetrahidro - 1,-2.4 - triazin - 3 - il - tio> - vinil» - 7 - [2 - metoxiimino -2-(2- tritiiarnino - 4 - tiazolil) - acetamido] - 8 - oxo -5 oxod-5-tia-l-aza-biciklo [4,2,0]-2-oktén, szin-izomer, E alakot kapunk.
471
187 911
Infravörös spektrumának jellemző sávjai (KBr): 3380, 1795, 1715, 1690, 1590, 1520, 1495, 1445, 1205, 1160, 1040, 940, 750, 700 cm“J.
Proíon-magmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC13, 5 ppm-ként, J Hz-ként): 1,36 (s, 9H, ~C(CH3)3); 3,30 és 4,65 (2d, J=!8, 2H, -SCH2-);
3,38 (m, 2H, -CHjNHCO-); 3,95 (m, 2H, —CH2--CH2—NH—); 4,0 (s, 3H, CH3ON=); 5,20 (d, J=4, H6); 6,03 (dd, J=4 és 9, H7); 6,70 (s, H tjazolban); 6,86 (d, J=16, -CH-CHS-); 6,94 (s, -COOCH<); 11,7 (s, széles, —NH— triazin).
3,36 g 2-benzhidriioxikarboniI-3-«2-< 4 -(2-( ter-butoxi-karbonil - amino) - etil] - 5,6 - dioxo - 1,4,5,6 - tetrahidro - 1,2,4 - tríazil - 3 - il - tio) - vinil» - 7 - [2 - meíoxiimino -2-(2- tritilamino - 4 - tiazolil) - acetamidoj-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4,2,0]-2-oktén-5-oxid, szinizomer, E alak 30 ml metilén-klorid és 1,2 ml dimetil-acetamid elegyével készült oldatát -10°-on keverés közben egy és fél óra hosszat 1,04 ml foszfor-trikloriddaJ reagáltatjuk. A reakciókeveréket 250 mi etil-acetáttal hígítjuk, 150 ml 2 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és kétszer 100 ml, félig telített nátrium-kloríd-oldatíal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szűredéket 20P-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepáioijuk. A maradékként kapott terméket 5 g Merck-féle 0,06—0,2 mm részecskéméretű kovasavgélen megkötjük, és 50 g Merck-féle 0,06-0,2 mm részecskeméretű kovasavgéllel töltött, 3 cm átmérőjű, 15 cm magas oszlopon kromatografáljuk. 6 liter etil-acetáttal eluálunk, és 600 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 2-7. frakciókat 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároiva, maradékként sárga hab alakjában 1,97 g 2-benzhidriioxikarboni! - 3 - ((2-(4-(2-(terc-butoxí-karboníl-amino)-etíl] - 5,6 - dioxo - 1,4,5,6 - tetrahidro - 1,2,4 - triazin-3 - il - tio) - vinil» - 7 - [2 - metoxiimino -2-(2- tritilarnino - 4 - tiazolil) - acetamido] - 8 - oxo - 5 - tia - 1-az3-biciklo [4,2,0]-2-oktén, szin-izomer, E alakot kapunk.
Infravörös spektrumának jellemző sávjai (KBr): 3400, '3280, 1790, 1715, 1695, 1590, 1520, 1495, 1450,
1040, 945, 755, 700 cm’1,
Proíon-magmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO, δ ppm-ként, J Hz-ként): 1,33 (s, 9H. ~C(CH3)3); 3,20 (m, 2H, -CH2-CH2N<); 3,64 és 3,86
3,84 (s, 3H, =NOCH,); 5,25 (d, J=4, IH. H6); 5,77 (dd, J=4, és SH, IH, H7); 6,72 (s, IH, H tiazolban ); 5,92 (s, IH, -COOCH<); 9,93 és 7,02 (2-d, J=12, 2H, -CH=CH-S-); 8,82 (s, IH, -NH-); 9,58 (d, J=9, IH, -NHCO-); 12,55 (s IH, -NH-triazin).
i,88 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-((2-(4-(2-(terc-butox!-karboníl - amino) - etil] - 5,6 - dioxo - 1,4,5,6 - tetrahtdro - 1,2,4 - triazin - 3 - il - tio) - vinil)) -7-(2- metoxiimino -2-(2- tritilamino - 4 - tiazolil) - acetamido] - 8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4,2,0]-2-oktén, szin-izomer, A alak, 35 mi hangyasav és 15 ni! víz keverékét 30 percig 50°-on melegítjük A reakciókeverékhez ezután 20 mi vizet adunk, 20°-ra hagyjuk lehűlni, megszüljük, és a szűredéket 50°-on, 0,05 Torr (0,007 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékot kétszer 100 ml etanölban felveszszük, és mindkét esetben 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékhoz 50 ml etanolt adva, 15 percig 45°-on melegítjük, és szűréssel el18 választjuk. A szilárd terméket kétszer 20 ml dietil-éterrel mosva és szárítva, sárga por alakjában, 1,08 g 7-(2-(2-amino - 4 - tiazolil) - 2 - metoxiimino - acetamidoj-3-(2-(4-(2- amino - etil) - 5,6 - dioxo - 1,4,5,6 -tetrahidro - 1,2,4 - triazin - 3 - tio] - vinil) - 2 - karboxi-8-oxo-5-tia-!-aza-biciklo (4,2,0j-2-oktén, szin-izomer, E alakot formiátként kapunk.
Infravörös spektrumának jellemző sávjai (KBr): 3500, 2200, 1770, 1710, 1680, 1630, 1530, 138θ' 1040, 930 cm 1.
Proton-magmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO, δ ppm-ként, J Hz-ként); 3,12 (m, 2H, -CH2-CH2-NH2); 3,51 és 3,60 (2d, J=18, 2H, -SCH,-);
3,85 (s, 3H, CH3ON=); 4,12 (t, T6.2H, >NCH2-); 5,12 (d, J=4, IH, H6); 5,67 (dd, J=4 és 9, IH, H,); 6,44 (d, J=8, ÍH, -CH-CHS); 6,73 (s, IH, H tiazolban); 7,2 (s, széles, 2H, -NH2); 8,18 (s, IH, H formiátban); 9,55 (d, J=9, IH, -NHCO-).
7. alkalmazási példa
2,17 g 2-metoxÍimÍno-2-(2-tritÍla!nino-4-tiazo!í!)-ecetsav, szín izomer és 1,05 g 4-(2-( terc-butoxi-karbonii-amino) - etil] - 5,6 - dioxo - 3 - tioxo - .1,2,4 - perhidro-íriazin 50 ml etil-acetáttal készült szuszpenzióját 43-on hűljük, és 1,11 g N.N’-diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. A reakciókeveréket 20°-on 4 óra hosszat keverjük, szűréssel elválasztjuk, és a szűredéket 20°-on 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk, A száraz maradékot 20 ml metilén-kloridban oldjuk, és az oldatot 250 ml diizopropil-éterbe öntjük. A kivált terméket szűréssel elválasztva és szárítva, sárga por alakjában 0,73 g 4-[2-(lerc - butox - karbonil - amino) - etil] - 5,6 - dioxc-3 · [2 - metoxiimino -2-(2- tritilamino - 4 - tiazolil)-acetil-tio]l,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin, szin-izomert kapunk.
Infravörös spektrumának jellemző sávjai (CHBr3): 3440, 3390, 2820, 1710, 1585, 1530, 1450, 1390, 1370, 1050, 955,900, 755 cm-1.
0,614 g 7-amino-2-benzhidriIoxikarbonil-8-oxo-3-(2-tozi!oxi-vini!)-5-tia-l-aza-biciklo [4,2,0]-2-oktén-5-oxid, E alak, 50 ml dimetil-formamid és 0,070 e 4-[2-(terc-butoxikarbonii - amino) - etil] - 5,6 - dioxo - 3 - [2 - ;neíoxiirnino -2-(2- tritilamino - 4 - tiazolil) - acetil - tio]-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin szin-izomer keverékét nitrogénatmoszférában 9 óra hosszat 60°-on melegítjük. A reakciókeveréket ezután 150 ml etil acetáttal hígítjuk, kétszer 120 ml vízzel, kétszer 100 ml π sósavval, 100 ml vízzel és 100 ml telített nátrium-kloridoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szűredéket 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 40 g Merck-féle 0,06-0,2 mm részecskeméretű kovasavgéilel töltött 2,5 cm átmérőjű, 29 cm magas oszlopon kromatografáljuk. Egy liter etil-acetáttal eluálunk, és 60 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 3-6, frakciókat 20°on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, barna olaj alakjában 0,21 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-((2-(4-[2-(terc-butoxi - karbonil - amino) - etil] - 5,6 - dioxo - 1,4,5,6-tetrahidro - 1,2,4 - triazin - 3 - il - tio) - vinil)) - 7 - [2-metoxiimino -2-(2- tritilamino - 4 - tiazolil) - aceíamido]-8-oxo-5-tta-3-aza-biciklo (4,2.0]-2-oktén-5-oxid, szin-izomer, E alakot kapunk.
-181
187 911
Ezt a terméket az előbbi, 6. alkalmazási példában leírt módon reagáltatva, 7-[2-(2-amino-4-tiazolil-2-metoxiimino - acetamido] - 3 - <2 - [4 - (2 - amino - etil) - 5,6-dioxo - 1,4,5,6 - tetrahidro - 1,2,4 · triazin - 3 - il - tio]-vinil>-2-karboxi-8-oxo-5-tia- 1-aza-biciklo [4,2,0]-2-oktén, szin-izomer, E alakot formiátként kapunk. Jellemzői a 6. alkalmazási példa termékének jellemző adataival azonosak.
8. alkalmazási példa
4,94 g 2-benzhidriioxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino - 4 - tiazolil) - acetamido] - 8 - oxo -3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-1-aza-biciklo [4,2,0]-2-oktén, szinizomer, E alak, 60 ml dimetil-formamid és 1,56 g 4-(3,3-dietoxi - 2 - hidroxi - propil) - 5,6 - dioxo - 3 - tioxo - 1,-2,4-perhidrotriazin-nátriumsó keverékét nitrogénatmoszférában 3 és fél óra hosszat 50°-on keverjük. Miután a reakciókeveréket a 6. alkalmazási példában leírt módon feldolgoztuk, a nyers terméket 150 g Mercféle 0,06—0,2 mm részecskeméretű kovasavgéllel töltött 3 cm átmérőjű, 77 cm magas oszlopon kromatografáljuk. Etil-acetáttal eluálva, krémszínű habként, 4,8 g 2-benzhidriloxikarbonil -3-(2-(4-(3,3- dietoxi - 2-hidroxi - propil) - 5,6 - dioxo - 1,4,5,6 - tetrahidro - 1,-2,4 - triazin - 3 - il - tio] - vinil) - 7 - [2 - metoxiimino -2-(2 - tritilamino- 4 - tiazolil - acetamido] - 8 - oxo - 5-tia-1-aza-biciklo [4,2,0]-2-oktén, szin-izomer, E alakot kapunk.
Infravörös spektrumának jellemző sávjai (CHBr3): 3450, 3390, 3200, 1785, 1715, 1680, 1585, 1515, 1495, 1445, 1045, 940, 755, 740 cm1.
Proton-magmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC13, δ ppm-ként, JHz-ként): 1,22 és 1,26 (2t, J=7, 6H, -CH3); 2,78 (s, széles, IH, -OH); 3,60 és 4,01 (2d, · J=18, 2H, -S-CHi-); 3,50-3,80, (m, 5H, (-OCH2)2++-CH0H-); 4,02 (s, 3H, =N-OCH3); 4,10 (m, 2H,
I /0—N-CH2-); 4,48 (d, J=6, IH, -CH ); 5,08 (d,
J=4, iH, H6); 5,92 (dd, J=4, és 9, IH, -H7); 6,72 (s, IH, H tiazolban); 6,83 és 6,84 (2d, J=16, IH, —CH=CH-S—); 6,94 (s, IH, -COO-CH(C6H5)2); 7,1 és 7,13 (2d, J=9, IH, -CO-NH-); 11,38 (m, IH, f =N—NH—CO— vagy =N-N=C-OH).
g 2-benzhidriloxikarbonil-3-(2-(4-(3,3-dietoxi-2-hidroxi - propil) - 5,6 - dioxo - 1,4,5,6 - tetrahidro - 1,2,-4- - triazin - 3 - il - tio] - vinil) - 7 - [2 - metoxiimino - 2-(2 - tritilamino - 4 - tiazolil) - acetamido] - 8 - oxo - 5-tia-1-aza-biciklo [4,2,0]-2-oktén, szin-izomer, E alak 30 ml vegytiszta hangyasavval készült oldatát 40 percig 50°-on melegítjük, majd 3 ml vízzel hígítjuk, és 70 percig újra melegítjük. Ezután a reakciókeveréket 30°-on, 0,05 Torr nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot háromszor 30 ml acetonban oldjuk, és mindháromszor 20 -on 30 Torr nyomáson újra bepároljuk. A maradékhoz 50 ml acetont adunk, és keverés és visszafolyatás közben 10 percig forraljuk. Szűréssel elválasztva, sárga por alakjában 0,6 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino - acetamido] - 2 - karboxi -3-(2-(5,6- dioxo - 4-(2 - hidroxi - 3 - oxo - propil) - 1,4,5,6 - tetrahidro - 1,-2,4 - il - tio] - vinil) - 8 - oxo - 5 - tia - 1 - aza- biciklo [4,2,0]-2-oktén, szin-izomer, E alakot kapunk.
infravörös spektrumának jellemző sávjai (KBr): 3405, 3260, 1770, 1710, 1680, 1585, 1530, 1040, 940, 700 cm”1.

Claims (3)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az I általános képletű új triazintiolok — a képletben R jelentése:
  2. 2.2- dimotil-4-dioxolonil-metil-csoport alakjában védett 2,9-dihidroxi-propil-csoport;
    ilkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált 2—4 szénatomos alkilcsoport;
    II általános képletű csoport, amelyben Xa és Y“ oxigénatom, R® alkil-csoport, vagy a két R® együtt 2-3 szénatomos alkiléncsoportot alkot;
    fenil-alkil- vagy alkil-tio-alkil-csoport;
    ΙΓ általános képletű csoport, amelyben Alk 1-4 szénatomos alkiléncsoport, X®, Y® és R® a II általános képletnél meghatározott, és a fent említett alkilcsoportok vagy -részek más meghatározás hiányában egyenes vagy elágazó szénláneúak és 1—4 szénatomosak —, valamint alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekkel alkotott sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy III általános képletű tioszemikarbazidot — R a fenti jelentésű — egy IV általános képletű oxálsav-származékkal — és Y” egymástól függetlenül klóratomot vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent alkálifém-alkoholát jelenlétében reagáltatunk, kívánt esetben egy kapott tennéket elkülönítünk, és/vagy kívánt esetben egy kapott terméket alkálifémmmel vagy alkálifóldfémmel alkotott sójává alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1981. 01. 16.)
    2. Eljárás az X általános képletű triazin-tiolok - a képletben Rjelentése fenil-alkil- vagy alkil-tio-alkil-csoport;
    ΙΓ általános képletű csoport, amelyben Alk 1-4 szcnatomos alkiléncsoport, X® és Y® oxigénatom, R® alkilcsoport, vagy két R® együtt 2-3 szénatomos alkilércsoportot alkot, és a fenti alkilcsoportok és -részek ints meghatározás hiányában egyenes vagy elágazó szénlárcúak és 1-4 szénatomosak —, valamint alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekkel alkotott sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy III általános képletű tioszemikarbamidot — R a fenti jelentésű - egv IV általános képletű oxálsav-származékkal — Xf és Y egymástól függetlenül klóratomot, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent - alkálifém-alxoholát jelenlétében reagáltatunk, kívánt esetben egy kapott terméket elkülönítünk, és/vagy kívánt esetben egy kapott terméket alkálifémmel vagy alkáliföldfémmel alkotott sójává alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1980. 01. 17.)
  3. 3. Eljárás az 1 általános képletű triazin-tiolok - a képletben Rjelentése
    2.2- dimetil-4-dioxolanilmetil-csoport alakjában védett
    2,7-dihidroxi-propil-csoport;
    alkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált 2—4 szénatomos alkilcsoport;
    II általános képletű csoport, amelyben X® és Y® oxigénatom, R® egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy a két R® együtt 2—3 szénatomos alkiléncsoportot alkot -, valamint alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekkel alkotott sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy III általános képletű tioszemikar19
    -19187911 bazidot - R a fenti jelentésű - egy IV általános képletű oxálsav-Ezártnazékkal — X*3 és egymástól függetlenül klóratomot, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkoxicsoportot jelent - alkálifém-alkoholát jelenlétében reagáltatunk, kívánt esetben egy kapott terméket elkülönítünk, és/vagy kívánt esetben egy kapott terméket alkálifémmel vagy alkáliföldfémmel alkotott sójává alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1980. 05. 13.)
    6 db ábra
HU831776A 1980-01-17 1981-01-16 Process for preparing new triazine-thiols HU187911B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8000979A FR2474030A1 (fr) 1980-01-17 1980-01-17 Nouvelles dioxotriazines et leur preparation
FR8010708A FR2482593A1 (fr) 1980-05-13 1980-05-13 Nouveaux thiols et leur preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU187911B true HU187911B (en) 1986-03-28

Family

ID=26221552

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU831776A HU187911B (en) 1980-01-17 1981-01-16 Process for preparing new triazine-thiols

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4347359A (hu)
AU (1) AU544446B2 (hu)
CA (1) CA1148154A (hu)
CH (1) CH645635A5 (hu)
DE (1) DE3101263A1 (hu)
DK (1) DK20781A (hu)
ES (2) ES8200880A1 (hu)
FI (1) FI810120L (hu)
GB (1) GB2081256B (hu)
HU (1) HU187911B (hu)
IT (1) IT1136556B (hu)
LU (1) LU83068A1 (hu)
NL (1) NL8100089A (hu)
NO (1) NO810144L (hu)
NZ (1) NZ196019A (hu)
SE (1) SE8100236L (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK379581A (da) * 1980-10-06 1982-04-07 Hoffmann La Roche Fremgangsmaade til fremstilling af acylderivater
US4581356A (en) * 1983-03-22 1986-04-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Triazine derivatives, and pharmaceutical compositions comprising the same
KR850001206B1 (ko) * 1984-04-27 1985-08-20 한국과학기술원 세펨 유도체의 제조 방법
US10640357B2 (en) 2010-04-14 2020-05-05 Restaurant Technology Inc. Structural food preparation systems and methods
WO2014075092A1 (en) 2012-11-12 2014-05-15 Restaurant Technology Inc. System and method for receiving and managing remotely placed orders
CN103224473B (zh) * 2013-05-16 2015-04-15 黑龙江大学 一种三嗪环的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2032559A1 (de) 1970-06-27 1972-01-13 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin N-Substituierte Amide und Lactame
NL7414119A (nl) 1973-10-31 1975-05-02 Fujisawa Pharmaceutical Co Werkwijze ter bereiding van 1h-tetrazool-5-thiol- derivaten en 1-gesubstitueerde 1h-tetrazool- -5-thiolen.
CA1100129A (en) 1974-08-02 1981-04-28 William H.W. Lunn Cephalosporin compounds
US4064242A (en) 1976-11-04 1977-12-20 Smithkline Corporation 7-Acylamino-3-[1-(2,3-dihydroxypropyl)tetrazole-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acids

Also Published As

Publication number Publication date
SE8100236L (sv) 1981-07-18
NZ196019A (en) 1984-05-31
GB2081256A (en) 1982-02-17
IT1136556B (it) 1986-09-03
NO810144L (no) 1981-07-20
CA1148154A (fr) 1983-06-14
FI810120L (fi) 1981-07-18
ES8201556A1 (es) 1981-12-16
ES498573A0 (es) 1981-11-16
ES500068A0 (es) 1981-12-16
AU544446B2 (en) 1985-05-30
DK20781A (da) 1981-07-18
GB2081256B (en) 1984-03-07
LU83068A1 (fr) 1981-09-10
ES8200880A1 (es) 1981-11-16
DE3101263A1 (de) 1981-12-10
CH645635A5 (fr) 1984-10-15
NL8100089A (nl) 1981-08-17
US4347359A (en) 1982-08-31
AU6621981A (en) 1981-07-23
IT8119169A0 (it) 1981-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU184771B (en) Process for producing new 3-thiovinyl-cepheme-carboxylic acid derivatives
US4365062A (en) Cephalosporin derivatives
US4307233A (en) 3-Vinyl-cephalosporin derivatives
US4385181A (en) Thioloesters
HU187911B (en) Process for preparing new triazine-thiols
US4622393A (en) 3-vinyl-cephalosporins and their preparations
US4399135A (en) Oxacephalosporins and anti-bacterial composition containing same
CA1114808A (en) Derivatives of 7-¬substituted oxyiminoacetamido| cephalosporins
US4415562A (en) 3-Thiovinylcephalosporins and pharmaceutical compositions
US4423214A (en) 3-Vinylcephalosporin derivatives
KR840001063B1 (ko) 신규 3-치오비닐-세파로스포린 유도체의 제조방법
FR2474030A1 (fr) Nouvelles dioxotriazines et leur preparation
FR2482593A1 (fr) Nouveaux thiols et leur preparation
FR2482594A2 (fr) Nouveaux thioloesters, leur preparation et leur utilisation en synthese
FR2475545A1 (fr) Nouveaux thioloesters, leur preparation et leur utilisation en synthese
FR2474035A2 (fr) Nouvelles thiovinyl-3 cephalosporines, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
FR2505338A1 (fr) Nouvelles oxacephalosporines et leur preparation
FR2505334A1 (fr) Nouvelles oxacephalosporines et leur preparation