PL118708B1 - Process for preparing novel pyrimidones - Google Patents
Process for preparing novel pyrimidones Download PDFInfo
- Publication number
- PL118708B1 PL118708B1 PL1979213374A PL21337479A PL118708B1 PL 118708 B1 PL118708 B1 PL 118708B1 PL 1979213374 A PL1979213374 A PL 1979213374A PL 21337479 A PL21337479 A PL 21337479A PL 118708 B1 PL118708 B1 PL 118708B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- pyrimidone
- furylmethylthio
- pyridylmethyl
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000008318 pyrimidones Chemical class 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 nitroamino group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 17
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- RHHFNUQDIRYPSI-UHFFFAOYSA-N n-[6-oxo-5-(pyridin-3-ylmethyl)-1h-pyrimidin-2-yl]nitramide Chemical compound N1C(N[N+](=O)[O-])=NC(=O)C(CC=2C=NC=CC=2)=C1 RHHFNUQDIRYPSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- VSPDYEHKAMKDNW-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-ylmethylsulfanyl)ethanamine Chemical compound NCCSCC1=CC=CO1 VSPDYEHKAMKDNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- KWBSLRQDOHBJPQ-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(6-methylpyridin-3-yl)methyl]-6-oxo-1h-pyrimidin-2-yl]nitramide Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1CC1=CN=C(N[N+]([O-])=O)NC1=O KWBSLRQDOHBJPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- ODCDELVLBDIECG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(furan-2-ylmethylsulfanyl)ethylamino]-5-(pyridin-3-ylmethyl)-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound N=1C=C(CC=2C=NC=CC=2)C(=O)NC=1NCCSCC1=CC=CO1 ODCDELVLBDIECG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NLSZIIMWVUOOAT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(furan-2-ylmethylsulfanyl)ethylamino]-5-[(6-methylpyridin-3-yl)methyl]-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1CC(C(N1)=O)=CN=C1NCCSCC1=CC=CO1 NLSZIIMWVUOOAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 79
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 35
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- JFGCGQJHMUYGLU-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methylsulfanyl]ethanamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=C(CSCCN)O1 JFGCGQJHMUYGLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- IDCPFAYURAQKDZ-UHFFFAOYSA-N 1-nitroguanidine Chemical compound NC(=N)N[N+]([O-])=O IDCPFAYURAQKDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 5
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NULDEVQACXJZLL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethyldisulfanyl)ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.NCCSSCCN NULDEVQACXJZLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSRVZSHASIYJMO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methylsulfanyl]ethylamino]-5-(pyridin-3-ylmethyl)-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O1C(CN(C)C)=CC=C1CSCCNC(NC1=O)=NC=C1CC1=CC=CN=C1 XSRVZSHASIYJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLUCHVGSYUAOML-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-[(dimethylamino)methyl]thiophen-2-yl]methylsulfanyl]ethanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN(C)CC1=CC=C(CSCCN)S1 ZLUCHVGSYUAOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYVPJDZJIHOUHA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5,6-dimethylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=C(Cl)N=C1C BYVPJDZJIHOUHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZAZWLSRKMDRNS-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyridine-4-carbonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC=N1 NZAZWLSRKMDRNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAZIAOCXVZMCCR-UHFFFAOYSA-N 3-(6-methylpyridin-3-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C=CC(O)=O)C=N1 OAZIAOCXVZMCCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUGNNHLZTBPABI-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethyl-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC=1C=C(C#N)C(=O)NC=1C BUGNNHLZTBPABI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJTTUOLQLCQZEA-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-(4-hydroxybutyl)carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCCCO)C3=CC=CC=C3C2=C1 UJTTUOLQLCQZEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 2
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- UPQKGGCHMZDTBL-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-methylpyridin-3-yl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CC1=CC=C(C)N=C1 UPQKGGCHMZDTBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZABMIGDVOIATQB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-methylpyridin-3-yl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC=C(C)N=C1 ZABMIGDVOIATQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- WCCXSTMOFAXKAF-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(5,6-dimethylpyridin-3-yl)methyl]-6-oxo-1h-pyrimidin-2-yl]nitramide Chemical compound N1=C(C)C(C)=CC(CC=2C(NC(N[N+]([O-])=O)=NC=2)=O)=C1 WCCXSTMOFAXKAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZPHGMBGIFODUMF-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CS1 ZPHGMBGIFODUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIZVCIIORGCREW-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxene Chemical compound C1COC=CO1 HIZVCIIORGCREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 150000008081 1H-pyrimidin-4-ones Chemical class 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEPGFEFHMXRAHC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[5-(aminomethyl)furan-2-yl]methylsulfanyl]ethylamino]-5-[(6-methylpyridin-3-yl)methyl]-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1CC(C(N1)=O)=CN=C1NCCSCC1=CC=C(CN)O1 UEPGFEFHMXRAHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBBAOFBZBUMRQK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methylsulfanyl]ethylamino]-5-(quinolin-3-ylmethyl)-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O1C(CN(C)C)=CC=C1CSCCNC(NC1=O)=NC=C1CC1=CN=C(C=CC=C2)C2=C1 XBBAOFBZBUMRQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRXBTPFMCTXCRD-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-4-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC(C#N)=CC=N1 QRXBTPFMCTXCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LACWMGLGCJCOFL-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-5-(quinolin-3-ylmethyl)-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1NC(SC)=NC=C1CC1=CN=C(C=CC=C2)C2=C1 LACWMGLGCJCOFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- OSJHHJFVPZUSRJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloro-5,6-dimethylpyridin-3-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound CC1=CC(C=CC(O)=O)=C(Cl)N=C1C OSJHHJFVPZUSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IBRVMLVSNYQCGL-UHFFFAOYSA-N 5-[(6-methylpyridin-3-yl)methyl]-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1CC1=CNC(=S)NC1=O IBRVMLVSNYQCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- VZNMERLYTBYABB-UHFFFAOYSA-N N-[5-[2-(6-methylpyridin-3-yl)ethyl]-6-oxo-1H-pyrimidin-2-yl]nitramide Chemical compound [N+](=O)([O-])NC1=NC=C(C(N1)=O)CCC=1C=NC(=CC1)C VZNMERLYTBYABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJJZUWBXKYGDGO-UHFFFAOYSA-N [5-[(dimethylamino)methyl]thiophen-2-yl]methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CC1=CC=C(CO)S1 PJJZUWBXKYGDGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005214 aminoheteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940107816 ammonium iodide Drugs 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N burimamide Chemical compound CNC(=S)NCCCCC1=CN=C[N]1 RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N cystamine Chemical compound CCSSCCN OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099500 cystamine Drugs 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZJTROANVDZIEGB-UHFFFAOYSA-M dimethyl(methylidene)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=C ZJTROANVDZIEGB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFPIPAREYAMJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-formyl-3-pyridin-3-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C=O)CC1=CC=CN=C1 SFPIPAREYAMJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMKDTADHIZUAIK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2-chloro-5,6-dimethylpyridin-3-yl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CC1=CC(C)=C(C)N=C1Cl HMKDTADHIZUAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZURUNHBLOGXHCQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(5,6-dimethylpyridin-3-yl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CN=C(C)C(C)=C1 ZURUNHBLOGXHCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- KQDJZZWCYTXUDE-UHFFFAOYSA-N hydron;thiophene;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CSC=1 KQDJZZWCYTXUDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N methanol;sodium Chemical compound [Na].OC YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000004372 methylthioethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- DJQUVKALZASWTJ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-thiophen-2-ylmethanamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CS1 DJQUVKALZASWTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;ethanol Chemical compound CCO.CN(C)C=O QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYSDJZQYNYDJBU-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(2-methoxypyridin-4-yl)methyl]-6-oxo-1h-pyrimidin-2-yl]nitramide Chemical compound C1=NC(OC)=CC(CC=2C(NC(N[N+]([O-])=O)=NC=2)=O)=C1 DYSDJZQYNYDJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHOIVJHCCZBVSO-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(6-methoxypyridin-3-yl)methyl]-6-oxo-1h-pyrimidin-2-yl]nitramide Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1CC1=CN=C(N[N+]([O-])=O)NC1=O RHOIVJHCCZBVSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SFDJOSRHYKHMOK-UHFFFAOYSA-N nitramide Chemical group N[N+]([O-])=O SFDJOSRHYKHMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 1
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C1CC[NH2+]CC1 RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005495 pyridazyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
- C07D213/85—Nitriles in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pirymidonów oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.W niniejszym opisie przez receptory H2histaminy nalezy rozumiec receptory zdefiniowane przez BIack'a i in (Nature, 236 385 (1972))jako te receptory histaminy, które nie sa blokowane mepyramina, natomiast sa blokowane burimamidem. Zwiazki, które blokuja receptory H2 histaminy okreslane sa antagonistami H2 histaminy.Blokowanie receptorów H2 histaminy ma znaczenie przy hamowaniu dzialan biologicznych histaminy, które nie sa hamowane przez tzw. antyhistaminy (srodki antagonistyczne Hi histaminy). Srodki antagonistyczne H2 histaminy sa aktywne na przyklad jako inhibitory wydzielania kwasów zoladkowych, jako srodki przeciwzapalne i jako srodki dzialajace, na uklad sercowonaczyniowy, na przyklad jako srodki wstrzymujace dzialanie histaminy na cisnienie krwi.W pewnych warunkach fizjologicznych dzialanie biologiczne histaminy wywierane jest za posrednictwem zarówno receptorów Hi jak i H2 histaminy i przydatne jest blokowanie obu typów receptorów. Warunki te dotycza zapalenia z posredniczeniem histaminy, na przyklad zapalenie skóry oraz reakcje uczuleniowe na skutek dzialania histaminy przy Hi i H2 receptorach, na przyklad alergie.Nowe pirymidynowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa antogonistami H1 histaminy oraz H2 histaminy.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe pirymidony o wzorze ogólnym 1, w którym D oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze R1 R2 N(CH2)m-, w którym Rl i R2 takie same lub rózne oznaczaja atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe arylo (nizszalkilowa) lub Rl i R2lacznie z atomem azotu,do którego sa przylaczone, tworza grupe pirolidyno lub piperydyno, m oznacza liczbe 1-6, X oznacza atom tlenu lub siarki, Y oznacza atom siarki, tlenu lub grupe metylenowa, n oznacza liczbe 2 lub 3, Z oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa A oznacza grupe alkilenowa o 1-5 atomach wegla lub grupe o wzorze — (CH2)iQ(CH2)cj—, w którym W oznacza atom tlenu lub siarki a p i q sa liczbami, których suma jest równa 1-4 zas B oznacza atom wodoru, grupe metylowa, grupe cykloalkilowa o 3-6 atomach wegla grupe heteroarylowa ewentualnie podstawiona jedna lub wieksza liczba (takich samych lub róznych) nizszych grup alkilowych, nizszych grup alkoksyIowyeh, atomów chlorowca, grup hydroksylowych lub aminowych lub B oznacza grupe naftylowa, grupe 6-(2,3-dwuwodoro-l,4-benzodioksynylo)- lub grupe 4- lub 5-(l,3- benzodioksolilo)-, lub grupe fenylowa ewentualnie podstawiona jedna lub wieksza liczba (takich samych lub róznych) nizszych grup alkilowych, nizszych grup alkoksylowych, atomów chlorowca, grup arylo (nizszo-2 118 708 alkilowych), (korzystnie benzyloksy), grup hydroksylowych, nizszoalkoksy nizszoalkoksylowych, trójfluorometylowych, dwu(nizszoalkilo) aminowych, fenoksylowych, chlorowcofenoksylowych, nizszo- alkoksyfenoksylowych, fenylowych, chlorwocofenylowych lub nizszoalkoksyfenylowych.W niniejszym opisie przez okreslenie nizsza grupa alkilowa lub nizsza grupa alkoksylowa nalezy rozumiec grupe alkilowa lub grupe alkoksylowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, która zawiera 1-4 atomów wegla. Przykladowymi grupami heteroarylowymi sa grupy pirydylu N-tlenku pirydylu, furylu tienylu, triazolilu, oksazolilu, izotiozalilu, imidazolilu, pirymidylu, pirazynylu, pirydazylu, tiadiazolilu, chinolilu, izochinolilu 5,6,7,8-tetrahydrochinolilu, 1,3-dioksalopirydylu, benzimidazolilu i benzotiazolilu.R1 i R2 korzystnie oznaczaja atomy wodoru, nizsza grupe alkilowa, zwlaszcza metylowa lub 2- fenyloetylowa lub Rl i R2 lacznie z atomem azotu do którego sa przylaczone tworza grupe pirolidyno lub piperydyno. Szczególnie korzystnie R1 i R2 oznaczaja grupy metylowe. Korzystnie m jest równe 1-3, zwlaszcza 1, X korzystnie oznacza atom tlenu, Y korzystnie oznacza atom siarki lub grupe metylenowa,, zwlaszcza siarki. Korzystnie n jest równe 2. Z korzystnie oznacza grupe metylowa, a zwlaszcza atom wodoru.Inrwmi przykladowymi grupami Z sa grupy etylowa i n-propylowa.\ Gdy B oznacza ewentualnie podstawiona grupe fenylowa, jest ona korzystnie podstawiona jedna lub wiewjza* liczba nizszych grup alkilowych a zwlaszcza 3-metoksyfenylowa, 4-metoksyfenylowa lub 3,4- dwumetoksyfenylowa. Szczególnie cenna grupa zwiazków sa te, w których B oznacza grupe 6-(2,3- dwuwodoro-l,4-benzodioksynylo)-, 5-(l,3-benzodioksolilo)- lub 1-naftylowa.Gdy B oznacza grupe heteroarylowa jest nia korzystnie grupa 2-furylowa, 2-tienylowa, 2-pirydylowa, 3- pirydylowa, 4-pirydylowa, 2-tiazolilowa, 2-imidazolilowa, 2-pirymidylowa, 2-pirazylowa, 3-pirydazyIowa, 3-chinolilowa, lub 1-izochinolilowa. Grupy te moga byc ewentualnie podstawionejednym lub wieksza liczba nizszych grup alkilowych lub alkoksylowych lub grupa pirydylowa lub pirymidylowa podstawiona grupa hydroksylowa, a zwlaszcza 3-pirydylowa, 6-metyIo-3-pirydylowa, 5,6-dwumetylo-3-pirydylowa, 6-metoksy- 3-pirydylowa, 2-metoksy-4-pirydylowa, 6-hydroksy-3-pirydylowa i 2-hydroksy-4-pirydylowa. W zwiazkach o wzorze 1 A oznacza badz a to- prosta lub rozgaleziona grupe alkilenowa, korzystnie prosta, a zwlaszcza metylenowa (—CHr) badz A oznacza grupe o wzorze —(CH2)PW(CH2)q—, w której p jest równe O, W oznacza atom tlenu a qjest równe 1 (np. A oznacza grupe —OCH2—, oksymetylowa). Innymi przykladami A sa metoksymetyl, metylotiometyl, metoksyetyl, lub metylotioetyl.Zwiazki o wzorze 1 sa przedstawione i opisane jako pochodne 4-pirymidonu. Zwiazki te istnieja w równowadze z odpowiadajacymi tantomerami, 6-onu. Zwiazki te istnieja równiez w mniejszym zakresie w postaci tantomerów hydroksylowych a pierscien pirymidonowy moze równiez wystepowac w postaciach tantomerycznych przedstwionych na schemacie.Sposób wedlug wynalazku obejmuje reakcje prowadzace do oczywistych ekwiwalentów chemicznych zwiazków o wzorze 1, na przyklad zwiazków z dodatkowymi podstawnikami w grupie furylowej lub tienylowej, które zasadniczo nie wplywaja jakosciowo na istotna uzytkowosc posiadana przez zwiazki o wzorze 1.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przezpoddanie reakcji aminy o wzorze 2, w którym E oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze R3 R4 N(CH2)m—, w którym R3 oznacza R1 a R4 oznacza R2lub jednowartosciowa grupe ochronna aminy, pod warunkiem ze oba R3i R4nie oznaczaja atomu wodoru i R3 oraz R4 razem moga tworzyc dwuwartosciowa grupe ochronna aminy, z pirymidonem o wzorze 3, w którym B1 ma to samo znaczenie co B lub oznacza ochroniona pochodna B, Q oznacza grupe nitroamino(N02NH—), nizsza grupe alkilotio, benzylotio, atom chloru, atom bromu lub inna grupe, która moze wyprzec pierwszorzedowa amine i nastepnie przez usuniecie grup ochronnych. korzystna jednowartosciowa grupa ochronna aminy jest grupa t-butyloksykarbonylowa (usuwana kwasem trójfluorooctowym) lub benzyloksykarbonylowa (usuwana przez wodorolize lub bromowodorem) a dwu wartosciowa grupa ochronna aminy jest grupa ftaloilowa (usuwana hydrazyna).Okreslenie chroniona pochodna B obejmuje prekursory B, z których B moze byc utworzona bezposrednio na przyklad pochodne nitroheteroarylowe, które moga byc redukowane w celu otrzymania pochodnych amino-hetero*rylowyeh. Zwiazki o wzorze 1 w których B oznacza grupe heteroarylowa, podstawiona grupa hydroksylowa, zwlaszcza 6-hydroksy-3-pirydylowa lub 2-hydroksy-4-pirydylowa, wytwarza sie przez dealkilowanie odpowiadajacych zwiazków o wzorze 1, w których B oznacza grupe heteroarylowa podstawiona nizsza grupa alkoksylowa lub benzyloksylowa, a grupy alkilowa i benzylowa moga byc traktowane jako grupy ochronne. Korzystnie dealkilowanie prowadzi sie stosujac etanolowy roztwór kwasu chlorowodorowego lub bromowodorowego w temperaturze podwyzszonej, na przyklad w temperaturze wrzenia mieszaniny. Sasiadujace grupy hydroksylowe moga byc wprowadzone w postaci pochodnych ketalowych.Q korzystnie oznacza grupe metylotio, zwlaszcza grupe nitroamino.Reakcje mozna prowadzic pod nieobecnosc rozpuszczalnika w temperaturze podwyzszonej, np. gdy Q oznacza grupe metylotio w temperaturze 150°C, lub w obecnosci rozpuszczalnika, takiego jak pirydyna118 708 3 wrzaca pod chlodnica zwrotna. Gdy Q oznacza grupe nitroamino, reakcje korzystnie prowadzi sie w rozpuszczalniku zasadniczo obojetnym, na przyklad we wrzacym etanolu.Zwiazki o wzorze 1, w którym D oznacza atom wodoru mozna przeksztalcic w zwiazki o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczaja nizsza grupe alkilowa lub Rl R2N tworzy grupe pirolidyno lub piperydyno, a mjest równe 1, pod warunkiem, ze B nie oznacza niepodstawionej w pozycji 5 grupy furylowej lub tienylowej, przez reakcje z reagentem Mannicha, na przyklad formaldehydem i amina R lR2NH lub sola dwu(nizszoalkiIo/me- tyleno/amoniowa) na przyklad jodkiem dwumetylo(metyleno/amoniowym). Korzystnie oba R1 i R2 oznaczaja grupe metylowa. Gdy X oznacza atom siarki reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze zblizonej do pokojowej stosujac chlorek lub jodek dwumetylo(metyleno)amoniowy. Gdy X oznacza atom tlenu reakcje prowadzi sie stosujac formaline (wodny roztwór formaldehydu) w kwasie octowym lub parafoarmaldehyd w etanolu, w temperaturze podwyzszonej np. 100°C.Zwiazki o wzorze 1, w którym R1 lub R2 oznacza atom wodoru moga byc przeksztalcone w odpowiadajace zwiazki o wzorze 1, w których R1 lub R2 oznacza grupe metylowa, przez reakcje z formaldehydem i kwasem mrówkowym. Aminy o wzorze 2, w których X oznacza atom tlenu moga byc sporzadzone sposobami opisanymi w belgijskim opisie patentowym nr 875 388 aaminy o wzorze 2, w którym X oznacza atom siarki moga byc sporzadzone metodami analogicznymi lub sposobem opisanym w belgijskim opisie patentowym, nr 867 105 z ewentualnymi zmianami znanymi fachowcom. Jedna szczególna metoda wytwarzania 5-(dwualkiloaminometylo)-2-(hydroksymetylo)tiofenów jest poddanie reakcji 2- hydroksymetylotiofenu z bis(dwualkiloamino)rnetanem i formaldehydem w kwasie octowym.Wyjsciowe zwiazki o wzorze 3, w których Q oznacza grupe nitroaminowa moga byc sporzadzone przez poddanie reakcji nitroguanidyny ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa lub grupe arylo(niiszoalkilowa) w obecnosci zasady. Reakcje korzystnie prowadzi sie w nizszym alkanolu z nizszym alkoksynenem sodu jako zasada, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.Zwiazki o wzorze 1, w którym D oznacza grupe o wzorze R1R2N(CH2)m wykazuja dzialanie antagonistyczne H2 i Hi wzgledem histaminy i maja szczególnie korzystny stosunek aktywnosci H2 do aktywnosci Hi. Na przyklad, produkt z przykladu 12-[2-(5-dwumetyloaminometylo-2-furylometylotio)ety- loamino]-5-(3-pirydylometylo)4-pirymidon) ma wartosc PA2 w tescie z wyizolowanym przedsionkiem serca swinki morskiej (aktywnosc H2 histaminy) co najmniej 2,0 krotna (w skali logio) w stosunku do wartosci PA2 w tescie z dolna czescia jelita cienkiego swinki morskiej.Zwiazki o wzorze 1, w którym D oznacza grupe o wzorze R1 R2 N(CH2)m sa dobrze absorbowane po podaniu doustnym i wykazuja dobra aktywnosc jako srodki antagonistyczne H2 histaminy w pomiarze inhibitowania stymulowanego przez histamine wydzielania sokówzoladkowych w worku Heidenhaina u psa po podaniu doustnym zwiazku. Na przyklad w tym ostatnim tescie produkt z przykladu (2-[2-(5- dwumetyloaminometylo-2-furylometylotio)etyloamino]-5-(3-pirydylometylo)-4-pirymidon) jest co naj¬ mniej dwukrotnie bardziej aktywny od odpowiadajacego mu zwiazku w którym grupe 5- dwumetyloaminometylo-2-furylowa zastapiono grupa 5-metylo-4-imidazolilowa, tj. zwiazku znanego belgijskiego opisu patentowego nr 849810.Zwiazki o wzorze 1, w którym D oznacza atom wodoru sa antagonistami H2 histaminy i antagonistami Hi histaminy i w tescie z dolna czescia jelita cienkiego swinek morskich na aktywnosc antagonistyczna Hi wobec histaminy maja wartosc PA2 wieksza od 3. Zwiazki te róznia sie od zwiazków okreslanych jako srodki antagonistyczne H2 histaminy tym, ze w zwiazkach tych zasadowa grupa heteroarylowa, grupa heteroarylowa lub arylowa z podstawnikiem zasadowym lub grupa izotioureidowa nie jest istotnym elementem ich struktury. Aktywnosc zwiazków o wzorze 1 jako antagonistów H2 histaminy moze byc wykonana poprzez hamowanie stymulowanego przez histamine wydzielania soków zoladkowych z sondowanych zoladków szczurów usypianych uretanem w dawkach ponizej 16 mikromoli podawanych dozylnie. Sposób ten omówionyjest przez AsrTa i Schild'a Brit. J. Pharmac. Chemother. 27, 427 (1966). Ich aktywnosc jako antagonistrów H2 histaminy moze byc równiez wykonana poprzez ich zdolnosc do hamowania innych czynnosci histaminy, które zgodnie z wyzej wymieniona publikacja As'a i SchikTa nie dzialaja za posrednictwem receptorów Hi histaminy. Hamuja one na przyklad dzialanie histaminy na wyizolowany przedsionek serca swinek morskich i wyizolowana macica szczurów. Hamuja one równiez swinek podstawowe wydzielanie kwasów zoladkowych, jak równiez wydzielanie stymulowane przez pentagastrin lub pozywienie. W tradycyjnym tescie, takim jak pomiar cisnienia krwi uspionego kota, w dawkach 0,5-256 mikromoli na kg podawanych dozylnie wykazuja dzialanie histaminy rozszerzajace naczynia. Moc tych zwiazków ilustrowanajest dawka skuteczna tworzaca 50% zahamowania indukowanego histamina czestoskurczu wyizolowanego przedsionka serca swinki morskiej (ponizej 10~4 molarna).Nowe zwiazki otrzymywane wedlug przykladów I, II, IV, V i VI podczas badania dzialania antagonizujacego Hi histaminy na wyizolowana czesc jelita cienkiego swinki morskiej maja wartosc pA2 powyzej 4,0.4 Aktywnosc zwiazków o wzorze 1 jako antagonistów Hi histaminy moze byc wykazana przez hamowanie stymulowanego histamina kurczenia sie dolnej czesci jelita cienkiego wyizolowanego ze swinki morskiej.Polaczone dzialanie antagonistyczne Hi i H2 wobec histaminy jest przydatne w leczeniu zapalenia w warunkach gdzie histamina przyczynia sie do zapalenia na przyklad zapalenia skóry oraz w tych warunkach gdzie wystepuja reakcje uczuleniowe, na przyklad alergie, ze wzgledu na dzialanie receptorów Hi i H2 histaminy. Bardziej korzystne jest podawanie jednego zwiazku majacego aktywnosc antagonistyczna H ii H2 wobec histaminy niz podawanie poszczególnych zwiazków, które wykazuja dzialanie jako antagonista Hi histaminy i jako antagonista H2 histaminy, poniewaz unika sie trudnosci zwiazanych ze zróznicowanymi szybkosciami absorpcji i zróznicowanymi wlasnosciami farmakodynamicznymi.Ze zwiazków o wzorze 1 wytwarza sie preparaty farmaceutyczne zawierajace nosnik farmaceutyczny i farmakologicznie aktywny zwiazek o wzorze 1, który moze byc w postaci zasady lub w postaci soli addycyjnej z kwasem farmaceutycznie dopuszczalnym. Sole addycyjne z kwasami, takimi jak chlorowodór, bromowodór, jodowodór, kwas siarkowy, moleinowy moga byc dogodnie tworzone z odpowiednich zwiazków o wzorze 1 znanym sposobem, na przyklad przez zadanie ich kwasem w nizszym alkoholu lub przez uzycie zywic jonowymiennych z utworzeniem pozadanej soli badz bezposrednio ze zwiazku w postaci zasadowej, badz z róznych soli addycyjnych.Mozna stosowac nosnik farmaceutyczny staly lub ciekly. Przykladowymi nosnikami stalymi salaktoza, skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana lub skrobie modyfikowane, fosforan dwuwapniowy, siarczan wapniowy, sacharoza, celulozy, talk, zelatyna, agar, pektyna akacji, stearynian magnezu i kwas stearynowy.Przykladowymi nosnikami cieklymi sa syrop, olej arachidowy, olej oliwkowy, alkohol, glikol propylenowy, glikole polietylenowe i woda.W przypadku stosowania nosnika stalego, otrzymuje sie preparaty w postaci tabletek, kapsulek zawierajacych proszek lub granulki, pastylek lub granulek. Ilosc stalego nosnika na dawke jednostkowa na ogól wynosi 25-300mg. W przypadku stosowania nosnika cieklego otrzymuje sie preparat w postaci syropu, emulsji, emulsji wielokrotnej, sterylnej cieczy do injekcji albo wodnego lub niewodnego roztworu badz tez zawiesiny w cieczy. Mozna równiez dodawac inne dodatki takie jak srodki konserwujace, na przyklad antyutleniacze lub srodki przeciwbakteryjne i/lub aromatyczne lub barwniki. Ciecze sterylne moga byc przygotowane w ampulkach, w fiolkach z wieloma dawkami lub ukladach z dawkami jednostkowymi.Preparaty mozna sporzadzac równiez w postaci pólstalej, na przyklad w postaci kremu, pasty masci lub zelu, lub w postaci cieczy lub aerozolu do stosowania zewnetrznego. Preparaty farmaceutyczne wytwarza sie technikami tradycyjnymi z zastosowaniem mielenia, mieszania, granulowania lub tabletkowania, suszenia rozpylowego lub przez liofilizacje, rozpuszczanie lub dyspergowanie skladników w zaleznosci od postaci preparatu. Skladnik aktywny obecny jest w preparatach w ilosci skutecznej do blokowania receptorów H2 histaminy. Korzystnie kazda dawka jednostkowa zawiera skladnik aktywny w ilosci od okolo 50 do okolo 250 mg.Skladnik aktywny korzystnie podaje sie 1 do 6 razy dziennie. Calodzienne dawkowanie korzystnie wynosi od okolo 130 do okolo 1500mg. Preparat podaje sie doustnie lub pozajelitowo.Przyklad I. W 50ml metanolu rozpuszczono l,15g sodu i do ochlodzonego roztworu dodano 4,7g nitroguanidyny. Mieszanine utrzymywano przez 45 minut w stanie wrzenia, porcjami dodano 9,3 g 2- formylo-3-(3-pirydylo)-propionianu etylu, mieszanine dalej utrzymywano w stanie wrzenia przez 45 minut, po czym odparowano do sucha. Do pozostalosci dodano wody i mieszanine ekstrahowano chloroformem.Faze wodna doprowadzono do wartosci pH 5 za pomoca kwasu octowego, a wytracone cialo stale odsaczono, przemyto i suszono otrzymujac 2-nitroamino-5-(3-pirydyIometylo)-4-pirymidon z wydajnoscia 38%. Temperatura topnienia 214,5-216°C. Roztwór 2,25 g (0,105 mola 2-(5-dwumetyloaminometylo-2- furylometylotio)etyloaminy i 2,47g (0,100 mola) 2-nitroaminoamino-5-(3-pirydylometylo)-4-pirymidonu w 12ml etanolu utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 22 godziny i odparowano do sucha. Pozostalosc przemyto woda, zadano rozcienczonym etanolowym chlorowodorem i wysuszono.Pozostalosc rekrystalizowano z mieszaniny metanolu i 2-propanolu oraz z metanolu, uzyskujac 2,61 g (2-[2- (5-dwumetyloaminometylo-2-furylometylotio)etyloamino] -5-(3-pirydyloemtylo)-4-pirymidonu o tempera¬ turze topnienia 205-208°C.Przykladu. Dodano 12,36g 2-nitroamino-5-(3-pirydylometylo)-4-pirymidonu do mieszanej mieszaniny 10,65 g chlorowodorku 2-(5-furyloemtylotio)etyloaminy i etanolanu sodu (sporzadzonego z 1,26g sodu) w 300 ml suchego etanolu i mieszanine utrzymywano we wrzeniu przez 44 godziny, po czym odparowano do sucha. Pozostalosc roztarto z woda (odrzucana) i rekrystalizowano z wodnego roztworu 2- propanolu otrzymujac 2-[2-(2-furyIometylotk))etyloamino]-5-(3-pirydylometyloH-pirymidon otemperatu¬ rze topnienia 136-139°C.118 708 5 Przyklad III. Roztwór 7,5g 2-formylo-3-(5-(l,3-benzodioksolilo)propionianu etylu w 20ml metanolu dodano do metanolu sodu w metanolu) sporzadzonego z 0,689g sodu i 50ml metanolu). Do mieszanej calosci dodano 3,12g nitroguanidyny. Mieszanine ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 18 godzin i odparowano do sucha. Pozostalosc rozpuszczono w 200 ml wody i roztwór wyekstrahowano chloroformem. Faze wodna doprowadzono do wartosci pH 5 za pomoca kwasu octowego i wytracano biale cialo stale odsaczone uzyskujac 4,08g 2-nitroamino-3-(5-(l,3-benzodioksolilo)metyio)-4-pirymidon o temperaturze topnienia 200-202°C. Próbka rekrystalizowana z wodnego kwasu octowego miala temperature topnienia 201,5-202,3°C.Mieszanine 3,50g (0,016 mola) 2-(5-dwumetyloaminometylo-2-furyloemtylotio)etyloaminy, 4,64g (0,016 mola) 2-nitroamino-3-[3-(l-3-benzodioksoliIo)metylo]-4-pirymidonu w 25ml suchego etanolu utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 24 godziny i odparowano do sucha. Pozostalosc zadano nadmiarem wodnego (2n) kwasu solnego i mieszanine odsaczono. Przesacz zadano roztworem kwasnego weglanu sodu co spowodowalo, ze mozna bylo oddzielic gumiasta substancje, która przemyto woda i zadano nadmiarem etanolowego chlorowodoru, po czym odparowano do sucha. Pozostalosc przekrystalizowano trzykrotnie z etanolu, otrzymujac 0,85 g dwuchlorowodorku 2-[2-(3-dwumetyloamino- metylo-2-furyloametylotio)etyloamino]-5- [5-(l,3-benzodioksolilo)metylo]-4-pirymidonu o temperaturze topnienia 147-148°C.Przyklad IV. Mieszanine 51,57g 6-metylopirydyno-3-karbonaldehydu, 44,30g kwasu molowego, 6 ml piperydyny w 300ml pirydyny mieszano w temperaturze 100°C przez 3 godziny i pozostawiono do ochlodzenia. Mieszanine odparowano do sucha, do pozostalosci dodano wody i cialo stale odsaczono, a nastepnie rekrystalizowano z mieszaniny etanolu i kwasu octowego otrzymujac 41,25 mg kwasu 3-(6-metylo- 3-pirydylo)akrylowego o temperaturze topnienia 213,5-215,5°C.Mieszana mieszanina 50,70 g kwasu 3-(6-metylo-3-pirydylo)akrylowego, 350ml suchego etanolu i 25 ml kwasu siarkowego ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 18 godzin, po czym usunieto okolo 250 ml etanolu przez odparowanie. Pozostalosc wylano do lodowatego roztworu amoniaku i mieszanine wyekstrahowano eterem. Ekstrakty eterowe przemyto woda i odparowano do pozostalosci w postaci oleju, która odstawiona wykrystalizowala. Otrzymano 3-(6-metylo-3-pirydylo)akrylan etylu o temperaturze topnienia 36-37°C. 60,36g 3-(6-metylo-3-pirydylo)akrylanu etylu uwodorniano w etanolu w temperaturze 35°C i cisnieniu 355 kFk stosujac jako katalizator pallad na weglu drzewnym (10% Ig). Mieszanine przesaczono, a przesacz odparowano uzyskujac 3-(6-metylo-3-pirydylo)propionian etylu w postaci oleju. 57,79g 3-(6-metylo-3-pirydylo)propionianu etylu i 23,71 g mrówczanu etylu dodawano przez ponad 2,5 godziny do mieszanej mieszaniny 6,88 g drutu sodowego i 200ml eteru chlodzonej na lazni lodu z sola.Mieszanine mieszano przez 20 godzin i odparowano eter. Do pozostalosci dodano 22,76 g tiomocznika i 175ml etanolu. Mieszanine ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 7 godzin i odparowano do sucha. Do pozostalosci dodano 200 ml wody i mieszanine doprowadzono do wartosci pH 6 za ppmoca kwasu octowego. Cialo stale odsaczono i rekrystalizowano z mieszaniny metanolu i kwasu octowego uzyskujac 17,24g 5-(6-metylo-3-pirydylometylo)-2-tiouracylu o temperaturze topnienia 240-241°C.Do mieszanego roztworu 22,66g 3-(6-metylo-3-pirydylometyIo)-2-tiouracylu i 8,0 g wodorotlenku sodu w 250 ml wody dodano 13,79 g jodku metylu i mieszanine ogrzewano w temperaturze pokojowej przez noc.Dodano kwasu octowego do wartosci pH5 i mieszanine odparowano do objetosci 50ml. Cialo stale odsaczono i rekrystalizowano z mieszaniny etanolu z kwasem octowym otrzymujac 10,16g 5-(6-mctylo-3- pirydylometylo)-2-metylotio-4-pirymidonu o temperaturze topnienia 197-197,5°C.Mieszanine l,30g 2-(5-dwumetyloaminometylo-2-furylometylotio)etyloaminy, 1,41 g 5-(6-metylo-3- pirydy)ometylo)-2-metylotio-4~pirymidonu i 10 ml pirydyny ogrzewano pod chlodnica zwrotna, przez 46 godzin po czym odparowano do sucha. Pozostalosc przemyto goraca woda, a olej zadano nadmiarem chlorowodoru w etanolu i odparowano do sucha. Pozostalosc rekrystalizowano z wodnego etanolu zawierajacego HC1 otrzymujac trójchlorowodorek 2-[2-(5-dwumetyloaminometylo-2-furylometylotio)ety- loaniino] -5-(6-metylo-3-pirydylometylo)-4-pirymidon o temperaturze topnienia 210-213°C. Próbka rekrystalizowana po raz nastepny z wodnego roztworu etanolu zawierajacego HC1 miala temperature topnienia 224-227°C.PrzykladV. 50 ml 1,58 molamego n-butylolitu w heksanie dodano do mieszaniny 10 g 2- (dwumetyloaminometylo)tiofenu i 50 ml suchego etrahydrofuranu, mieszanej w atmosferze azotu i utrzymanej w temperaturze ponizej 10°C za pomoca lazni lodowej z sola. Mieszaninie pozwolono ogrzac sie do temperatury pokojowej i mieszano przez nastepne 2 godziny. Dodawano porcjami 4,2 g paraformaldehydu przez okres ponad 0,5 godziny, utrzymujac w tym czasie temperature ponizej 30°C.Mieszanine mieszano w temperaturze pokojowej przez nastepne 0,5 godziny i zel przelano do wody. Wodna6 118 708 mieszanine ekstrahowano eterem i ekstrakty odparowano do sucha. Do pozostalosci dodano chlorowodoru w etanolu i suchego eteru, po czym odsaczono ciala stale otrzymujac 9,33 g chlorowodorku 2- (dwumetyloaminometylo)-5-(hydroksymetylo)tiofenu. Próbka rekrystalizowana z mieszaniny octanu etylu i 2-propanolu miala temperature topnienia 134-137°C.Roztwór 8,0g chlorowodorku 2-(dwumetyloaminometylo)-5-hydroksymetylo)tiofenu w 50 ml stezonego kwsu solnego wkroplono do mieszanego roztworu 4,37g chlorowodorku cystaminy w 50ml stezonego kwasu solnego chlodzonego na lazni lodowej. W trakcie dodawania utrzymywano temperature mieszaniny ponizej 5°C. Mieszaninie pozwolono osiagnac temperature pokojowa i mieszano przez noc, po czyni przelano do wody. Wodna mieszanine doprowadzono do wartosci pH 12 za pomoca 2 a wodorotlenku sodu, i ekstrahowano 750ml octanu etylu. Ekstrakt osuszono i odparowano otrzymujac olej, który rozpuszczono w suchym eterze i dodano chlorowodoru w etanolu, po czym odsaczono cialo stale otrzymujac 8,44 g dwuchlorowodorku 2-[5-dwumetyloaminometylo-2-tienylometylotio]etyloaminy o temperaturze topnienia 190-194°C. 2,0 g dwuchlorowodorku 2-[5-dwumetyloaminometylo-2-tienylometylotio]etyloaminy dodano do roztworu etanolanu sodu (otrzymanego z 0,304g sodu) w 60ml etanolu i mieszanine utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny. Ochlodzonamieszanine przesaczono i do przesaczu dodano 1,63 g 2-nitroamino-3-(3-pirydylometylo)-4-pirymidonu i utrzymano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 40 godzin po czym odparowano do sucha. Pozostalosc roztarto z woda i krystalizowano z octanu etylu, otrzymujac 2-[2-(5'dwumetyloaminometylo-2-tienylometylotio)etyloamino]-5-(3-pirydylo- metylo)-4-pirymidon, który byl higroskopijny. Zadano go wodnym bromowodorem i krystalizowano z metanolu, uzyskujac trójbromowodorek o temperaturze topnienia 233-237°C Przyklad VI. 9,95 g chlorowodorku cystaminy rozpuszczono w 50ml stezonego kwasu solnego i roztwór ochlodzono do temperatury 0°C. Wkroplono 10g 2-hydroksymetylotiofenu do mieszanego roztworu, który utrzymywano w temperaturze ponizej 5°C. Mieszanine mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, doprowadzono do wartosci pH 10 za pomoca stezonego wodnego roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty odparowano a pozostalosc przedestylowano w temperaturze 158-J64°/760mm Hg, otrzymujac 2-(2-tienylometylotio), etyloamine, która przeksztalcono w chlorowodo¬ rek, p temperaturze topnienia 108-1 U°C, przez zadanie etanolowym HC1 i eterem. •2g chlorowodorku 2-(2-tienyIometylotio)etyloaminy w 25 ml etanolu dodano do roztworu etanolanu sodu (sporzadzonego z 0,218g sodu) w etanolu, mieszanine mieszano przez 0,5 godziny. Dodano 2,34g 2- nitroamino-5-(3-pirydyloemtylo)-4-pirymidonu i mieszanine utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 40 godzin, po czym odparowano do sucha. Do pozostalosci dodano 50ml pirydyny i mieszanine utrzymywano w stanie wrzenia przez 24 godziny, po czym odparowano. Pozostalosc krystalizowano z mieszaniny etanolu i octanu etylu i dalej oczyszczano przez eluowanie na kolumnie wypelnionej silikazelem za pomoca mieszaniny 5:1 octanu etylu(metanol), po czym rekrystalizowano z 2- propanolu otrzymujac 2-[2-(2-tienylometylotio)etyloamino]-5^(3-pirydylometylo)-4-pirymidon o tempera¬ turze topnienia 145-148°C.Przyklad VII. 10,35g kwasu 3-chloronadbenzoesowego dodano do 12,35g 2-nitroamino-5-(3~ pirydylometylo)-4-pirymidonu (z przykladu I) w 300 ml kwasu octowego. Mieszanine mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin iw temperaturze 60°C przez 5 godzin, po czym pozostawiono do ochlodzenia do temperatury pokojowej. Substancje stala odsaczono i oczyszczono przez wytracenie z roztworu w rozcienczonym roztworze wodorotlenku sodu, przez dodanie kwasu solnego otrzymujac pirydo- N-tlenek-2-nitroamino-5-(3-pirydylometylo)-4-pirymidonu o temperaturze topnienia 271°C (z rozkladem).Mieszanine l,84g N-tlenku i 2,14g 2-(5-dwumetyloaminometylo)-2-(furylometylotio)etyloaminy ogrzano na lazni wodnej, dodano 25 ml etanolu i mieszanine utrzymywano we wrzeniu pod chlodnica zwrotna przez 30 godzin, po czym odparowano do sucha. Pozostalosc przemyto woda i substancje oleista przekrystalizowano w 2-propanolu otrzymujac 2-[2-(5-dwumetyloaminometylo-2-furyloemtylotio)etylo- amino5-(3-pirydylometyIo)-4-pirydonu w postaci pirydo-N-tlenku o temperaturze topnienia 50-55°C.Przyklad VIII. Mieszanine Ulg mrówczanu etylu i 108g 2-butanonu wkroplono do mieszaniny mieszanej wodorku sodu w oleju (50% wagowo 72 g) w suchym dwumetoksyetanie i pozostawiono mieszanine na noc. Badano 800ml eteru i odsaczono 181 g substancji stalej. Do substancji stalej dodano 69,5g cyjanoacetamidu, octan piperydyny (otrzymanego przez dodanie piperydyny do 7 ml kwasu octowego i 18 ml wody, az mieszanina stala sie zasadowa) i 400ml wody. Mieszanine ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny i pozostawiano do ochlodzenia. Mieszanine zakwaszono kwasem octowym i wytracony osad rekrystalizowano z wodnego etanolu otrzymujac 43,5 g 3-cyjano-5,6- dwumetylo-2-hydroksypirydyny.Dokladnie wymieszana mieszanine 42g 3-cyjano-5,6-dwumetylo-2-hydroksypirydyny i 81 g piecio- chlorku fosforu ogrzewano w temperaturze 140-160°C przez 2 godziny. Usunieto chlorek fosforylu przez118 708 7 destylacje pod obnizonym cisnieniem i do pozostalosci dodano 500 g lodowatej wody. Mieszanine doprowadzono do wartosci pH 7 za pomoca wodnego roztworu wodorotlenku sodu i wyekstrahowano eterem. Ekstrakty eterowe odparowano do oleistej pozostalosci, która rekrystalizowano z mieszaniny eteru z eterem naftowym (o temperaturze wrzenia 60-80°C), otrzymujac 25,3g 2-chloro-3-cyjano,5,6- dwumetylopirydyny o temperaturze topnienia 83-87°C.Mieszanine 21,5 g 2-chloro-3-cyjano-5,6-dwumetylopirydyny, 24,0 g chlorowodorku semikarbazydu, 42,3g octanu sodu, 225ml wody i 475 ml metanolu uwodorniano pod cisnieniem 344kPa w temperaturze 50°C a 5g niklu Raneya jako katalizatora. Mieszanine dodano do 750ml wody i przesaczono. Odsaczone cialo stale zawieszono w 130 ml wody i dodano 70 ml stezonego kwasu solnego. Mieszanine ogrzewano w temperaturze 100°C przez 1 godzine, dodano 120 ml formaliny (40% wagowo) i mieszanine ogrzewano w temperaturze 100°C przez dalsze 0,5 godziny i pozostawiono do ochlodzenia. Do mieszaniny dodano 95 g octanu sodu i 250 ml wody i wyekstrahowano eterem. Ekstrakty przemyto 5% wodnym roztworem weglanu potasu i odparowano otrzymujac 13,24g (60%), 2-chloro-5,6-dwumetylo-3-pirydynokarabonaldehydu o temperaturze topnienia 69-70°C.Mieszanine 16,85g 2-chloro-5,6-dwumetylo-3-pirydynokarbonaldehydu, ll,45g kwasu malonowego, 10 mi piperydyny i 100 ml pirydyny ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 1 godzine i odparowano do oleju. Olej rozpuszczono w roztworze wodorotlenku sodu i wyekstrahowano chloroformem (odrzucany).Faze wodna zakwaszono kwasem solnym i wyekstrahowano chloroformem. Ekstrakty chloroformowe przemyto woda i odparowano. Otrzymano 18,3 g (87%) kwasu 3-(2-chloro-5,6-dwumctylo-3- pirydylo)akrylowego o temperaturze topnienia 250-158°C. Kwas zestryflkowano przy uzyciu etanolu i kwasu siarkowego otrzymujac ester etylowy o temperaturze topnienia 85-88°C. 32,7g 3-(2-chloro-5,6-dwumetylo-3-pirydylo)akrylanu etylu w 500 ml etanoilu uwodorniano w temperaturze 25-30°C i cisnieniu 344 kfó, stosujac 3g 5% palladu na weglu jako katalizatora. Mieszanine odsaczono i przesacz odparowano do oleistej pozostalosci, która rozdzielono miedzy chloroform i 2n kwas solny. Faze wodna zalkalizowano wodnym roztworem wodorotlenku sodu, wyekstrahowano chloroform i ekstrakty chloroformowe odparowano, uzyskujac 21,8 g (80%) 3-(5,6-dwumetylo-3-pirydylo)propionianu etylu w postaci oleju.W reakcji 3-(5,6-dwumetylo-3-pirydylo)propionianu etylu z mrówczanem etylu i wodorkiem sodu w dwumetoksyetanie w temperaturze pokojowej otrzymano 3-(5,6-dwuemtylo-3-pirydylo-2-propionian formylu o temperaturze topnienia 148-149°C. 6,05 g nitroguanidyny dodano do roztworu metanolanu sodu (sporzadzonego z 1,45 g sodu) w 65 ml suchego metanolu i mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 0,75 godziny we wrzeniu. Dodano 14,3g 3-(5,6-dwumetylo-3-pirydylo)-2-propionianu formylu i mieszanine utrzymywano w stanie wrzenia przez 40 godzin, po czym odparowano do sucha. Do pozostalosci dodano 40ml wody i mieszanine wyekstrahowano chloroformem (odrzucany). Wodna faze doprowadzono do wartosci pH6 za pomoca kwasu solnego i oddzielona faze stala odsaczono i rekrystalizowano z mieszaniny dwumetyloformamid- etanol otrzymujac 5-(5,6-dwumetylo-3-pirydylometylo)-2-nitroamino-4-pirymidon o temperaturze topnie¬ nia 212-213°C.Mieszanine 1,39 g 2-(5-dwumetyloaminometylo)-2-furyIometylotio)etyloaminy, 1,51 g 5-(5,6-dwumety- lo-3-pirydylometylo)-2-nitroamino-4-pirymidonu i 25ml etanolu ogrzewano wstanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 48 godzin i odparowano do sucha. Pozostalosc roztarto z woda (odrzucana), zadano etanplowym HC1 i rekrystalizowano trzykrotnie z mieszaniny metanolu z etanolem, otrzymujac trójchlorowodorek 2-[2-(5-dwumctyloaminometylo-2-furylometylotio)etyloamino]-5-(5,6-dwuemtylo-3-pi- rydyloemtylo)-4~pirymidonu o temperaturze topnienia 221-224°C.Przyklad IX. 115,53g 2-chloro-4-cyjanopirydyny w 850ml mieszaniny (1:1) metanolu i dioksenu dodano do roztworu metanolanu sodu (sporzadzonego z 20,8 g sodu) w 285 ml metanolu mieszanine utrzymywano w stanie wrzenia przez 2,5 godziny i pozostawiono do ochlodzenia. Mieszanine przesaczono, objetosc przesaczu zmniejszono przez odparowanie do 200 ml i dodano 400 ml wody. Wytracone cialo stale odsaczono, otrzymujac 57,2g (51%) 2-metoksy-4-cyjanopirydyny o temperaturze topnienia 93-95,5°C.Mieszanine 57,2g 2-metoksy-4-cyjanopirydyny, 71,24g chlorowodorku semikarbazydu, 69,86octanu sodu, 1200 ml etanolu i 370ml wody uwodorniano pod cisnieniem 344 kPa stosujac 1,90g niklu Raneyajako katalizatora. Mieszanine odparowano do objetosci 450ml, dodano 900ml wody i pozostawiono na noc w temperaturze 0°C. Mieszanine przesaczono i substancje stala przemyto woda, rozpuszczono w 950ml 10% kwasu solnego. Dodano 420ml roztworu formaldehydu (36% wag./obj.), mieszanine ogrzewano przez 30 minut, pozostawiono do ochlodzenia i dodano do roztworu 200 g octanu sodu w 840 ml wody. Mieszanine ekstrahowano eterem (3X500 ml) i polaczone ekstrakty przemyto kolejno wodnym roztworem weglanu potasu i woda, osuszono i odparowano uzyskujac 20,5 g (35% 2-metoksypirydyno-4-karbonaldehydu o temperaturze topnienia 33-35°C. Próbka przekrystalizowana zeteru naftowego miala temperature topnienia 33-36°C.8 118 708 Kondensacja 2-metoksypirydyno-4-karbonaldehydu z kwasem malonowym z nastepna estryfikacja i uwodornienie sposobem wedlug wynalazkuIV oraz formylowanie produktu mrówczanem etylu i wodorkiem sodu daje 2-formylo-3-(2-metoksy-4-pirydylo)propionian etylu w postaci oleju, zas przez zadanie go nitrogranidyna i metanolanem sodu sposobem wedlug przykladu VIII otrzymano 2-nitroamino-5-(2- metoksy-4-pirydylometylo)-4-pirymidon z wydajnoscia 59% o temperaturze topnienia 194-195,5°C (z wodnego roztworu kwasu octowego).Mieszanine 2,50g 2-(5-dwumetyloaminometylo-2-furylometylotio etyloaminy, 2,77g 2-nitroamino-5- (2-metoksy-4-pirydyloametylo)-4-pirymidonu w 15 ml etanolu ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 19 godan i odparowano. Pozostalosc roztarto z goraca woda otrzymujac 2[2-dwumetyloamino-metylo-2- furylometylotio)etyloamino] -5-(2-metoksy-4-pirydylometylo)-4-pirymidon. Mieszanine 3,04 g tego pirymi- donu, 20 ml 2n chlorowodoru w etanolu i 80 ml etanolu utrzymywano we wrzeniu przez 48 godzin i odparowano. Pozostalosc rekrystalizowano z mieszaniny metanolu z etanolem, otrzymujac trójchloro- wodorek 2-[2-(5-< dwumetyloaminometylo-2-furylometylotio)etyloamino] -5-(2-hydroksy-4-pirydylometylo) -4-pirymidonu o temperaturze topnienia 182-185°C.Przyklad X. 3-(6-metylo-3-pirydylo)propionian etylu formylowano za pomoca mrówczanu etylu i wodorku sodu w 1,2-dwumetoksyetanie, otrzymujac 2-formylo-3-(6-metylo-3-pirydyno)propionian etylu o temperaturze topnienia 142-144°C.Roztwór l,55g 2-formyIo-3-(6-metylo-3-pirydylo)propionianu etylu w 20ml metanolu dodano do roztworu metanolanu sodu (z 0,161 g sodu) w 20 ml metanolu. Nastepnie dodawano wysuszona nitroguanidyne w ilosci 0,729 g przez 5 minut i mieszanine mieszano, utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy, po czym odparowano do sucha. Pozostalosc rozpuszczono w 50 ml wody, roztwór wyekstrahowano chloroformem (2 X 25 ml, odrzucony) i zakwaszono kwasem octowym do wartosci pH 5. Wytracone cialo stale odsaczono i rekrystalizowano z mieszaniny metanolu z kwasem octowym otrzymujac 0,5g 2-nitroamino-5-(6-metylo-3-pirydylometylo)-4-pirymidonu o temperaturze topnienia 215-216^ (z rozkladem).Roztwór 0,52g 2-nitroamino-5-(6-metylo-3-pirydylometylo)-4-pirymidonu i 0,43 g 2-(5-dwumetylo- amiiiometylo-2-furylometylotio)etyloaminy w 20 ml pirydyny utrzymywano we wrzeniu pod chlodnica zwrotna przez 20 godzin i odparowano do sucha. Pozostalosc oleista rozpuszczono w goracym propanolu i zakwaszono roztwór etanolowym chlorowodorem. Krystalizujaca w miare chlodzenia cialo staleodsaczono otrzymujac (0,84g) trójchlorowodorku 2-[2-(5-dwumetyloaminometylo-2-furyIometylotrio)etyloamino] -5- (6-metylo-3-pirydylometylo)-4-pirymidonu o temperaturze topnienia 232-237°C. Próbka rekrystalizowana z etanolu zawierajacego chlorowodór, miala temperature topnienia 236-240°C.Przyklad XI. 2-(5-hydroksymetylo-2-furylometylo)-lH-izoindolo-1,3)2 H9-dion poddano reakcji z cystamina w zimnym kwasie solnym otrzymujac 2-(5-(2-aminoctylotiometyIo-2-furylometylo)-lH- izoindolo-l,3(2H)dion, który poddano reakcji z 2-nitroamino-5-(6-metylo-3-pirydylometyIo)-4-pirymido- nem przez ogrzewanie w etanolu. Z produktu usunieto grupy ochronne za pomoca hydrazyny uzyskujac 2-[2- (5-aminometylo-2-furylometylotio)etyloamino] -5-(6-metylo-3-pirydylometylo)-4-pirymidon. Przez zadanie tej aminy formaldehydem i kwasem mrówkowym otrzymano produkt identyczny jak w przykladzie IV.Przyklad XII. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie IV i poddajac 2-(5- dwumetyloaminometylo-2-furylometylotio)etyloamine reakcji z (a) 2-metylotio-5-(3-chinolilometylo)-4- pirymidonem oraz (b) 2-metylotio-5-(2-tionylometylo)-4-pirymidonem otrzymuje sie (a) 2-[2-(5- dwumetyloaminometylo-2-furylometylotio)etyloamino] -5-(3-chinolilometylo)-4-pirymidon, który w posta¬ ci trójchlorowodorku ma temperature topnienia 228-230°C oraz (b) 2-[2-(5-dwumetyloaminometylo-2- furylbmetylotio)etyloamino] -5-(2-tionylometylo)4-pirymidon, który w postaci dwuchlorowodorku ma temperature topnienia 154°C z rozkladem.Przyklad XIII. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I i poddajac 2-(5- dwucietyloaminometylo-2-furylometyIotio)-etyloaminc z a) 2-nitro-5-(l-naftylometylo)-4-pirymidonem, b) 2-nitro-5-(2-naftyIometylo)-4-pirymidonem,118 708 9 c) 2-nitro-5(2-furylometylo)-4-piryniidonem, d) 2-nitroamino-5-(6-metoksy-3-pirydylometylo)-4-pirymidonem otrzymuje sie: ia) 2-[2-(5-dwumetyloaminometylo-2-furylometylotio)etyloaniino] -5-(l-naftylometyIo)-4-pirymidon- który w postaci dwuchlorowodorku wykazuje temperature topnienia 190-192°C, t) 2-[2-(5-dwumetyIoaminometylo-2-:fuiylometytotio)|etyloamino] -5-(2-naftylometylo)-4-pirymidon, który w postaci dwuchlorowodorku ma temperature topnienia 169-172°C, c) 2-[2-(5-dwumetyloaminometylo-2-(furylometylotio)etyIoamino5-(2-fuiylometylo)-4-pirymidon, który w postaci dwuchlorowodorku ma temperature topnienia 187-189°C d) 2-[2-(5-dwumetyloaminometylo-2-furylometyIotio)etyloamino]-5-(6-metoksy-3-pirydylometylo)-4- pirymidon, który w postaci wolnej zasady ma temperature topnienia 110-113,5°C.Przyklad XIV. Przez ogrzewanie w stanie wrzenia mieszaniny 2-(2-furylometylotio)etylo-aminy z 2- nitroamino-5-(6-metylo-3-pirydylometylo)-4-pirymidonem w pirydynie otrzymuje sie 2-[2-(2-furylometylo- tio)etyIoamino] -5-(6-metyIo-3-pirydylometylo)-4-pirymidon, który w postaci wolnej zasady ma temperature 166-168°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pirymidonów o wzorze ogólnym 1, w którym D oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze R1R2N(CH2)m, w którym R1 i R2 oznaczaja atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe arylo(nizszoalkilowa) lub R1 i R2 razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone, tworza grupe pirolidynowa lub piperydynowa, m oznacza liczba 1-6, X oznacza atom tlenu lub siarki, Y oznacza atom siarki, atom tlenu lub grupe metylenowa, n oznacza liczbe 2 lub 3, Z oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa A oznacza grupe alkilenowa o 1-5 atomach wegla lub grupe o wzorze —(CH 2)PW(CH2)qw której W oznacza atom tlenu lub siarki, a pi q o&iaczaja liczby, których suma wynosi 1-4, zas B oznacza atom wodoru, grupe metylowa, grupe cykloalkilowa o 5-6 atomach we£a, gjupe heteroarylowa ewentualnie podstawiona jedna lub wieksza liczbe atomów chlorowca, nizszych grup alkilowych, nizszych grup alkoksylowych, grup hydroksylowych lub aminowych badz B oznacza grupe naftylowa, 6-(2,3-dwuwodoro-l,4-benzodioksyny- lo- albo 4- lub 5-(l,3-benzodioksolilo)- lub grupe fenylowa ewentualnie podstawiona jedna lub wieksza liczba atomów chlorowca nizszych grup alkilowych, nizszych grup alkoksylowych, grup arylo(nizszoalko- ksylowych), hydroksylowych, nizszoalkoksy-nizszoalkoksylowych, trójfluorornetyIowyeh, dwu(nizszoalki- lo)aminowych, fenoksylowych, chlorowcofenoksylowych, nizszoalkoksyfenoksylowych, fenylowych, chlorowcofenylowych lub nizszoalkoksyfenylowch oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze pirymidon o wzorze ogólnym 3, w którym B1 ma to samo znaczenie co B lub oznacza ochroniona grupe B, Z i A maja znaczenie podane powyzej zas Q oznacza grupe nitroamino (NO2NH)—, nizsza grupe alkilotio, benzylotio, atom chloru, lub grupe, która mozna wyprzec pierwszorzedowa amina, poddaje sie reakcji z amina o wzorze ogólnym 2, w którym X, Y i n maja wyzej podane znaczenie, E oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze I^R^CHa)*", w którym R3ma znaczenie podane dla R \ R4 ma znaczenie podane dla R2 lub jednowartosciowa grupe ochronna aminy, przy czym oba R3 i R4 nie oznaczaja atomu wodoru, a R3 i R4 razem moga tworzyc dwuwartosciowa grupe ochronnaaminy, wydziela grupe ochronna i ewentualnie przeksztalca produkt w farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wytwarza sie 2-[2-(5-dwumetyloaminometylo-2- furylometylotio) loaminometylo-2-furylometylotio)etyloamine z 2-metylotio-5-(6-metylo-3-pirydylometylo)-4-pirymido- nem. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wytwarza sie 2-[2-(S-dwumetyloaminometylo-2- furylometylotio)-etyloamino5-(6-metylo-3-pirydylometylo)-4-pirymidon poddajac reakcji 2-(5-dwumety- loaminometylo-2»furylometylotio)etyloamine z 2-nitroamino-5-(6-metylo-3»pirydylometyloH-pirymido- nem. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wytwarza sie 2-[2-(2-furylometylotio)etyloamino]-5-(6- metylo-3-pirydylometylo)-4-pirymidon podajac reakcji 2-(2-furylometyIotio)-etyloamina z 2-nitroamino-5- (6-metylo-3-pirydylometylo)-4-pirymidonem. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wytwarza sie 2-[2-(S-dwumetyloaminometylo-2- furyfometylotio)etyloamino]-5-(3-pirydylometylo)-4-pirymidon, poddajac reakcji 2-(5-dwumetyloamino- metylo-2-furylometylotio)etyloaminc z 2-nitroamino-5-(3-pirydylometylo)-4-pirymidonem. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wytwarza sie 2-[2-(2-furylometylotio)etyIoamino]-5-(3- pirydylometylo)-4-pirymidon, poddajac reakcji 2-(2-furylometylotio)etyloaminc z 2-nitroamino-5-(3- pirydylometylo)-4-pirymidonem.118 708 VA~B D X CH2-Y-(CH2)nNH N O WZÓR 1 JJL E A CH2Y(CH2)nNH2 WZÓR 2 Z A-B1 Q N O HC-A-B1 C02R WZÓR 3 WZÓR 4118 708 H O HN N^N'-QH ¦N' •N' H OH SCHEMAT PL PL PL PL PL PL PL
Claims (6)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pirymidonów o wzorze ogólnym 1, w którym D oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze R1R2N(CH2)m, w którym R1 i R2 oznaczaja atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe arylo(nizszoalkilowa) lub R1 i R2 razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone, tworza grupe pirolidynowa lub piperydynowa, m oznacza liczba 1-6, X oznacza atom tlenu lub siarki, Y oznacza atom siarki, atom tlenu lub grupe metylenowa, n oznacza liczbe 2 lub 3, Z oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa A oznacza grupe alkilenowa o 1-5 atomach wegla lub grupe o wzorze —(CH 2)PW(CH2)qw której W oznacza atom tlenu lub siarki, a pi q o&iaczaja liczby, których suma wynosi 1-4, zas B oznacza atom wodoru, grupe metylowa, grupe cykloalkilowa o 5-6 atomach we£a, gjupe heteroarylowa ewentualnie podstawiona jedna lub wieksza liczbe atomów chlorowca, nizszych grup alkilowych, nizszych grup alkoksylowych, grup hydroksylowych lub aminowych badz B oznacza grupe naftylowa, 6-(2,3-dwuwodoro-l,4-benzodioksyny- lo- albo 4- lub 5-(l,3-benzodioksolilo)- lub grupe fenylowa ewentualnie podstawiona jedna lub wieksza liczba atomów chlorowca nizszych grup alkilowych, nizszych grup alkoksylowych, grup arylo(nizszoalko- ksylowych), hydroksylowych, nizszoalkoksy-nizszoalkoksylowych, trójfluorornetyIowyeh, dwu(nizszoalki- lo)aminowych, fenoksylowych, chlorowcofenoksylowych, nizszoalkoksyfenoksylowych, fenylowych, chlorowcofenylowych lub nizszoalkoksyfenylowch oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze pirymidon o wzorze ogólnym 3, w którym B1 ma to samo znaczenie co B lub oznacza ochroniona grupe B, Z i A maja znaczenie podane powyzej zas Q oznacza grupe nitroamino (NO2NH)—, nizsza grupe alkilotio, benzylotio, atom chloru, lub grupe, która mozna wyprzec pierwszorzedowa amina, poddaje sie reakcji z amina o wzorze ogólnym 2, w którym X, Y i n maja wyzej podane znaczenie, E oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze I^R^CHa)*", w którym R3ma znaczenie podane dla R \ R4 ma znaczenie podane dla R2 lub jednowartosciowa grupe ochronna aminy, przy czym oba R3 i R4 nie oznaczaja atomu wodoru, a R3 i R4 razem moga tworzyc dwuwartosciowa grupe ochronnaaminy, wydziela grupe ochronna i ewentualnie przeksztalca produkt w farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wytwarza sie 2-[2-(5-dwumetyloaminometylo-2- furylometylotio) loaminometylo-2-furylometylotio)etyloamine z 2-metylotio-5-(6-metylo-3-pirydylometylo)-4-pirymido- nem.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wytwarza sie 2-[2-(S-dwumetyloaminometylo-2- furylometylotio)-etyloamino5-(6-metylo-3-pirydylometylo)-4-pirymidon poddajac reakcji 2-(5-dwumety- loaminometylo-2»furylometylotio)etyloamine z 2-nitroamino-5-(6-metylo-3»pirydylometyloH-pirymido- nem.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wytwarza sie 2-[2-(2-furylometylotio)etyloamino]-5-(6- metylo-3-pirydylometylo)-4-pirymidon podajac reakcji 2-(2-furylometyIotio)-etyloamina z 2-nitroamino-5- (6-metylo-3-pirydylometylo)-4-pirymidonem.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wytwarza sie 2-[2-(S-dwumetyloaminometylo-2- furyfometylotio)etyloamino]-5-(3-pirydylometylo)-4-pirymidon, poddajac reakcji 2-(5-dwumetyloamino- metylo-2-furylometylotio)etyloaminc z 2-nitroamino-5-(3-pirydylometylo)-4-pirymidonem.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wytwarza sie 2-[2-(2-furylometylotio)etyIoamino]-5-(3- pirydylometylo)-4-pirymidon, poddajac reakcji 2-(2-furylometylotio)etyloaminc z 2-nitroamino-5-(3- pirydylometylo)-4-pirymidonem.118 708 VA~B D X CH2-Y-(CH2)nNH N O WZÓR 1 JJL E A CH2Y(CH2)nNH2 WZÓR 2 Z A-B1 Q N O HC-A-B1 C02R WZÓR 3 WZÓR 4118 708 H O HN N^N'-QH ¦N' •N' H OH SCHEMAT PL PL PL PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB574078 | 1978-02-13 | ||
GB2283478 | 1978-05-25 | ||
GB7844259 | 1978-11-13 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL213374A1 PL213374A1 (pl) | 1980-02-25 |
PL118708B1 true PL118708B1 (en) | 1981-10-31 |
Family
ID=27254696
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1979213374A PL118708B1 (en) | 1978-02-13 | 1979-02-12 | Process for preparing novel pyrimidones |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4234588A (pl) |
EP (1) | EP0003677B1 (pl) |
JP (1) | JPS54115385A (pl) |
AR (1) | AR223476A1 (pl) |
AT (1) | AT372087B (pl) |
AU (1) | AU531757B2 (pl) |
BG (1) | BG34906A3 (pl) |
CA (1) | CA1147335A (pl) |
DD (1) | DD142052A5 (pl) |
DE (1) | DE2961289D1 (pl) |
DK (1) | DK54879A (pl) |
EG (1) | EG13747A (pl) |
ES (1) | ES477667A1 (pl) |
FI (1) | FI66000C (pl) |
HK (1) | HK15487A (pl) |
HU (1) | HU180945B (pl) |
IE (1) | IE48313B1 (pl) |
IL (1) | IL56611A (pl) |
IN (1) | IN151188B (pl) |
IT (1) | IT1119272B (pl) |
MX (1) | MX5926E (pl) |
MY (1) | MY8500590A (pl) |
NO (1) | NO151546C (pl) |
NZ (1) | NZ189592A (pl) |
PH (2) | PH18073A (pl) |
PL (1) | PL118708B1 (pl) |
PT (1) | PT69203A (pl) |
RO (1) | RO83454A (pl) |
SG (1) | SG61782G (pl) |
SU (1) | SU999971A3 (pl) |
YU (1) | YU29279A (pl) |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL57415A (en) * | 1978-05-30 | 1984-08-31 | Smith Kline French Lab | Nitropyrrole compounds,process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them |
US4584384A (en) * | 1978-05-30 | 1986-04-22 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Nitro pyrroles |
PT69886A (en) * | 1978-07-15 | 1979-08-01 | Smith Kline French Lab | Process for preparing isoureas and isothioureas |
ZA793443B (en) * | 1978-07-26 | 1980-12-31 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic derivatives |
YU53681A (en) * | 1980-03-08 | 1983-12-31 | Smith Kline French Lab | Process for obtaining 5-dimethylamino-methyl-2-furane methanol |
CA1155842A (en) * | 1980-03-29 | 1983-10-25 | Thomas H. Brown | Compounds |
ZW21281A1 (en) * | 1980-10-01 | 1981-11-18 | Smith Kline French Lab | Amine derivatives |
US4439609A (en) * | 1980-10-01 | 1984-03-27 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Pyridines |
US4352933A (en) * | 1981-02-06 | 1982-10-05 | Smithkline Beckman Corporation | Chemical methods and intermediates for preparing substituted pyrimidinones |
US4439437A (en) * | 1981-04-28 | 1984-03-27 | Smith Kline & French Laboratories Limited | 2-[2-Thiazolyl or 2-guanidino-4-thiazolyl methylthioethyl(or butyl)amino]-3-(hydroxy or carboxy)pyridines, compositions containing same and method of use |
ZA823149B (en) * | 1981-05-27 | 1983-03-30 | Smithkline Beckman Corp | Chemical process |
IE53193B1 (en) * | 1981-07-14 | 1988-08-17 | Smithkline Beckman Corp | Preparation of lower alkyl 2-formyl-3-(6-methyl-3-pyridinyl)-propionates |
WO1983002113A1 (en) * | 1981-12-17 | 1983-06-23 | Yuki, Hiroshi | Propenylamine derivatives and drug containing same |
CA1211111A (en) * | 1982-02-15 | 1986-09-09 | Isao Yanagisawa | Process for preparing novel pyrimidone compounds |
US4808589A (en) * | 1982-02-20 | 1989-02-28 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Pyrimidone derivatives |
DE3362182D1 (en) * | 1982-07-20 | 1986-03-27 | Smith Kline French Lab | A process for the preparation of 2-(2-((5-dimethyl-aminomethyl)furan-2-ylmethylthio)ethylamino)-5-(6-methylpyrid-3-ylmethyl)pyrimid-4-one |
ATE21901T1 (de) * | 1982-07-30 | 1986-09-15 | Smith Kline French Lab | Aminopyrimidinone und ihre herstellung. |
GB8304593D0 (en) * | 1983-02-18 | 1983-03-23 | Beecham Group Plc | Amidines |
GB8311443D0 (en) * | 1983-04-27 | 1983-06-02 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
GB8318638D0 (en) * | 1983-07-09 | 1983-08-10 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
GB8319874D0 (en) * | 1983-07-23 | 1983-08-24 | Smith Kline French Lab | Compounds |
GB8320505D0 (en) * | 1983-07-29 | 1983-09-01 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
US4772704A (en) * | 1983-09-21 | 1988-09-20 | Bristol-Myers Company | 2,5-disubstituted-4(3H)-pyrimidones having histamine H2 -receptor antagonist activity |
GB8328240D0 (en) * | 1983-10-21 | 1983-11-23 | Smith Kline French Lab | Chemical process |
GB8421427D0 (en) * | 1984-08-23 | 1984-09-26 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
US4598067A (en) * | 1984-10-16 | 1986-07-01 | Biomeasure, Inc. | Antiulcer compounds |
US4785003A (en) * | 1984-10-16 | 1988-11-15 | Biomeasure, Inc. | N-disubstituted glycine and B-amino-propionic acid derivatives having anti-ulcer activity |
CH665838A5 (de) * | 1985-06-20 | 1988-06-15 | Lonza Ag | 3-hydroxy-3-(2-methyl-5-pyridyl)-propionsaeurealkylester, ihre herstellung und verwendung. |
US4912101A (en) * | 1987-03-13 | 1990-03-27 | Fujirebio Kabushiki Kaisha | 4-aminomethyl-pyridyl-2-oxy derivatives having anti-ulcer activity |
EA009027B1 (ru) * | 2002-12-16 | 2007-10-26 | Мицубиси Фарма Корпорейшн | Производные 3-замещенного-4-пиримидона |
US20230349922A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-11-02 | Université De Strasbourg | H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3980781A (en) * | 1966-03-31 | 1976-09-14 | Imperial Chemical Industries Limited | Fungicidal composition and method containing 2-amino-pyrimidines |
GB1223686A (en) * | 1967-02-24 | 1971-03-03 | Ici Ltd | Salts of pyrimidine derivatives and the use thereof as fungicides |
GB1419994A (en) * | 1973-05-03 | 1976-01-07 | Smith Kline French Lab | Heterocyclicalkylaminotheterocyclic compounds methods for their preparation and compositions comprising them |
US4145546A (en) * | 1975-10-02 | 1979-03-20 | Smith Kline & French Laboratories Limited | 4-Pyrimidone compounds |
IN146736B (pl) * | 1975-10-02 | 1979-08-25 | Smith Kline French Lab | |
US4154834A (en) * | 1975-12-29 | 1979-05-15 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Substituted isocytosines having histamine H2 -antagonist activity |
MW5076A1 (en) * | 1975-12-29 | 1978-02-08 | Smith Kline French Lab | Pharmacologicalle active compounds |
GB1565966A (en) * | 1976-08-04 | 1980-04-23 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl furan derivatives |
GB1601459A (en) * | 1977-05-17 | 1981-10-28 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl thiophene derivatives |
IL57005A (en) * | 1978-04-11 | 1983-11-30 | Smith Kline French Lab | Process for the preparation of 2-amino pyrimid-4-one derivatives and novel 2-nitroaminopyrimid-4-ones as intermediates therefor |
PT69886A (en) * | 1978-07-15 | 1979-08-01 | Smith Kline French Lab | Process for preparing isoureas and isothioureas |
ZA793443B (en) * | 1978-07-26 | 1980-12-31 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic derivatives |
PT75074B (en) * | 1981-06-27 | 1986-02-26 | Smith Kline French Lab | Process for preparing certain pyrimidone derivatives and compositions containing them |
-
1979
- 1979-01-30 IN IN70/DEL/79A patent/IN151188B/en unknown
- 1979-02-06 AU AU43994/79A patent/AU531757B2/en not_active Ceased
- 1979-02-07 US US06/009,990 patent/US4234588A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-02-07 PH PH22176A patent/PH18073A/en unknown
- 1979-02-07 EP EP79300190A patent/EP0003677B1/en not_active Expired
- 1979-02-07 IL IL56611A patent/IL56611A/xx unknown
- 1979-02-07 NZ NZ189592A patent/NZ189592A/xx unknown
- 1979-02-07 DE DE7979300190T patent/DE2961289D1/de not_active Expired
- 1979-02-08 CA CA000321100A patent/CA1147335A/en not_active Expired
- 1979-02-08 YU YU00292/79A patent/YU29279A/xx unknown
- 1979-02-09 BG BG7942428A patent/BG34906A3/xx unknown
- 1979-02-09 HU HU79SI1673A patent/HU180945B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-02-09 FI FI790435A patent/FI66000C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-02-09 JP JP1488979A patent/JPS54115385A/ja active Granted
- 1979-02-09 PT PT7969203A patent/PT69203A/pt unknown
- 1979-02-09 DK DK54879A patent/DK54879A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-02-09 IE IE254/79A patent/IE48313B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-02-12 RO RO79105057A patent/RO83454A/ro unknown
- 1979-02-12 NO NO790446A patent/NO151546C/no unknown
- 1979-02-12 EG EG84/79A patent/EG13747A/xx active
- 1979-02-12 DD DD79210982A patent/DD142052A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-02-12 IT IT67299/79A patent/IT1119272B/it active
- 1979-02-12 AT AT0104779A patent/AT372087B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-02-12 PL PL1979213374A patent/PL118708B1/pl unknown
- 1979-02-12 SU SU792724499A patent/SU999971A3/ru active
- 1979-02-12 MX MX797712U patent/MX5926E/es unknown
- 1979-02-13 AR AR275487A patent/AR223476A1/es active
- 1979-02-13 ES ES477667A patent/ES477667A1/es not_active Expired
- 1979-10-03 PH PH23104A patent/PH17517A/en unknown
-
1982
- 1982-12-07 SG SG617/82A patent/SG61782G/en unknown
-
1985
- 1985-06-21 US US06/747,496 patent/US4649141A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-30 MY MY590/85A patent/MY8500590A/xx unknown
-
1987
- 1987-02-19 HK HK154/87A patent/HK15487A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL118708B1 (en) | Process for preparing novel pyrimidones | |
US3786061A (en) | Pyridyl-trifluoromethylimidazoles | |
US4385058A (en) | Pyrimidone derivatives | |
CH631981A5 (en) | Process for preparing novel derivatives of pyrimid-4-one and pyrimid-4-thione, and their salts with acids | |
EP0068834B1 (en) | Pyrimidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
US4255428A (en) | 5-(Hydroxypyridylalkyl)-4-pyrimidones | |
NO800463L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av histamin-antagonister | |
US4496567A (en) | Phenyl alkylaminopyrimidones | |
US4639519A (en) | 2-substituted alkylaminopyrimidones useful as H2 -antagonists and antiinflamatory agents | |
US4764519A (en) | 3-hydroxypyridines | |
EP0039989B1 (en) | Pyrimidone derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
NO851113L (no) | ((pyridinyl)-2-pyrimidinyl)ureaforbindelser egnet som kardiotoniske midler og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
US4539207A (en) | Pyrimidine compounds | |
KR830000313B1 (ko) | 피리미돈의 제조방법 | |
PL124279B1 (en) | Process for preparing novel pyrimidones | |
US4439609A (en) | Pyridines | |
US4607107A (en) | (4-aminoalkyl-2-pyridyl alkyl)guanidines | |
KR820002279B1 (ko) | 피리미돈 유도체의 제조방법 | |
PL123693B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of pyrimidone | |
GB1582527A (en) | Pyrimidone and thiopyrimidone derivatives | |
IE48000B1 (en) | Pyridyl compounds | |
IE47815B1 (en) | Pyrimidone derivatives,process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
PL124212B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of pyrimidone | |
JPS59110693A (ja) | ピリドン誘導体 |