DE3850215T2 - 1-Acyl-2,3-dihydro-4(1H)-chinolon-4-oxim-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung davon. - Google Patents

1-Acyl-2,3-dihydro-4(1H)-chinolon-4-oxim-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung davon.

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Description

  • Diese Erfindung betrifft neue 1-Acyl-2,3-dihydro-4(1H)-chinolin-4- oxim-O-sulfonsäureverbindungen, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen, Zwischenverbindungen, neue 1-Acyl-2,3-dihydro-4(1H)-chinolinonverbindungen, zur Herstellung der Verbindungen und Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, mit starker diuretischer Aktivität, die zur Behandlung und/oder Verhinderung von hohem Blutdruck, Ödemen und/oder zur Entfernung von Ascites verwendet werden können.
  • Zur Behandlung von hohem Blutdruck wurden zur Erniedrigung des Blutdruckes Benzothiazidderivate oder sogenannte Schlingendiuretika in breitem Umfang verwendet. Diese Mittel wirken hauptsächlich an dem distalen Teil des Nierenkanälchens oder der Schlinge von Henle und erhöhen die renale Excretion von Elektrolyten und Wasser. Von vielen dieser Diuretika ist jedoch bekannt, daß sie gemeinsam mehrere nachteilige Reaktionen zeigen, beispielsweise Hypokalzämie, erhöhter Blutharnsäurespiegel, Erniedrigung der Zuckertoleranz und Störung im Lipidmetabolismus.
  • Diuretikmittel wurden ebenso für die Behandlung von Ödemen, die von der Zurückhaltung von Wasser resultieren, und Elektrolyten, basierend auf Herz- oder Niereninsuffizienz oder metabolischen Erkrankungen verwendet, aber derartige konventionell verwendete Diuretica zeigen nur eine Randwirkung gegen die Zurückhaltung von Ascitis, was häufig bei den Patienten mit abdominalem Tumor oder Leberzirrhose beobachtet wird.
  • Diese Benzothiazidduretica und Schleifenduretica weisen bekannterweise gemeinsame chemische Substrukturen auf.
  • FR-A-2 487 346 offenbart Derivate von 4-Oxim-1,2,3,4- tetrahydrochinolinen mit antiödemischer, diuretischer und blutdrucksenkender Aktivität. Diese Derivate haben einen Halogensubstituenten an der Position 6.
  • Ausgehend von dem oben genannten Hintergrund war es erwünscht, neue Diuretika zu entwickeln, die bei der Behandlung von hohem Blutdruck, Ödemen und Entfernung von Ascites nützlich sind und die nicht die oben erwähnten nachteiligen Reaktionen verursachen, indem Verbindungen synthetisiert werden, deren chemische Strukturen neu sind und sich von denen von bekannten Diuretika unterscheiden.
  • Ein Ziel dieser Erfindung liegt darin, neue 1-Acyl-2,3-dihydro-4(1H)chinolinon-4-oxim-O-sulfonsäure-Verbindungen und Salze davon, Solvate der Verbindungen und Solvate der Salze zur Verfügung zu stellen.
  • Ein anderes Ziel dieser Erfindung liegt darin, Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Acyl-2,3-dihydro-4(1H)-chinolinon-4-oxim-O- sulfonsäure-Verbindungen anzugeben.
  • Ein weiteres Ziel dieser Erfindung liegt darin, pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von hohem Blutdruck, Ödemen und Ascites anzugeben, die neue 1-Acyl-2,3-dihydro-4(1H)-chinolinon-4-oxim-O- sulfonsäure-Verbindungen und Salze davon, Solvate der Verbindungen und Solvate der Salze als aktive Komponenten umfassen.
  • Ein weiteres Ziel dieser Erfindung liegt darin, Zwischenverbindungen, neue 1-Acyl-2,3-dihydro-4(1H)-chinolinon-Verbindungen, in der Synthese von 1-Acyl-2,3-dihydro-4(1H)-chinolinon-4-oxim-O-sulfonsäure-Verbindunge-n anzugeben.
  • Diese Erfindung basiert auf der Auswahl von 1-Acyl-7-halo-2,3-dihydro- 4(1H)-chinolinon-4-oxim-O-sulfonsäure-Verbindungen, nämlich heterocyclische oder verschmolzene heterocyclische Carbonylderivate an der 1-Position.
  • Die Verbindungen der Erfindung, umfassend diese Substituenten, weisen eine starke hypotonische, anti-ödemische und diuretische Wirkung ebenso wie eine Aktivität zur Entfernung von Ascites auf und sind äußerst nützlich für die Behandlung der oben erwähnten Krankheiten und Störungen.
  • Als ein Ergebnis von intensiven Untersuchungen im Hinblick auf die Entwicklung von neuen Dihydrochinolinonoximderivaten mit einer zufriedenstellenden diuretischen Wirksamkeit haben diese Erfinder festgestellt, daß 1-Acyl-2,3-dihydro-4(1H)-chinolinon-4-oxim-O-sulfonsäure- Verbindungen eine starke diuretische Aktivität aufweisen, die zur Behandlung und/oder Vorbeugung von hohem Blutdruck, Ödemen und/oder zur Entfernung von Ascites verwendet werden können, wodurch diese Erfordernisse erfüllt wurden und haben diese Erfindung vollendet.
  • Diese Erfindung ist auf 1-Acyl-7-halo-2,3-dihydro-4(1H)-chinolinon-4- oxime-O-sulfonsäure-Verbindungen gerichtet, dargestellt durch die Formel
  • worin R¹ eine Phenylgruppe bedeutet, substituiert mit zumindest einer von einer Alkylthiogruppe, einer Aminogruppe, einer geschützten Aminogruppe, einer Carboxylgruppe, einer veresterten Carboxylgruppe oder einer Phenylgruppe, oder worin R¹ eine Furylgruppe, eine Isoxazolylgruppe, eine Pyrrolylgruppe, eine Pyridazinylgruppe, eine Pyrimidinylgruppe, eine Chinolylgruppe, eine Benzodioxolylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Indolylgruppe oder eine Indenylgruppe bedeutet, von denen jede mit zumindest einer Gruppe aus einer Alkylgruppe mit gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Alkylthiogruppe, einem Halogenatom, einer Aminogruppe, einer geschützten Aminogruppe, einer Carboxylgruppe, einer veresterten Carboxylgruppe oder einer Phenylgruppe substituiert sein kann, vorausgesetzt, daß dann, wenn R¹ eine Thienylgruppe oder eine Pyridylgruppe ist, jede Gruppe mit zumindest einem der genannten Substituenten substituiert ist, worin X ein Halogenatom ist, und worin die mit einer Wellenlinie gezeigte Bindung eine Bindung mit anti-Form oder syn-Form ist, und ein Salz davon, ebenso wie ein Solvat der Verbindung und ein Solvat des Salzes.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind in den abhängigen Ansprüchen 2 bis 16 angezeigt.
  • Im Hinblick auf pharmazeutische Verwendungen sind die Verbindungen insbesondere bevorzugt, die ein Chloratom an der 7-Position der Formel (I) aufweisen, nämlich 1-Acyl-7-chloro-2,3-dihydro-4(1H)-chinolinon-4-oxim-O- sulfonsäure.
  • Diese Erfindung ist ebenfalls auf ein Verfahren zur Herstellung der oben erwähnten 1-Acyl-7-halo-2,3-dihydro-4(1H)-chinolinon-4-oxim-O- sulfonsäureverbindungen gerichtet.
  • Diese Erfindung ist weiterhin auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von hohem Blutdruck, Ödemen und Entfernung von Ascites gerichtet, dadurch gekennzeichnet, daß sie diese 1-Acyl-7-halo-2,3-dihydro- 4(1H)-chinolinon-4-oxim-O-sulfonsäure-Verbindungen und Salze davon, Solvate der Verbindungen und Solvate der Salze als aktive Komponenten umfassen.
  • Diese Erfindung ist ebenfalls auf Zwischenverbindungen, neue 1-Acyl-7- halo-2,3-dihydro-4(1H)-chinolinon-Verbindungen, bei der Synthese von 1- Acyl-7-halo-2,3-dihydro-4(1H)-chinolinon-4-oxim-O-sulfonsäure-Verbin-dungen gerichtet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, dargestellt durch die Formel (I), ist chemisch neu und kann im allgemeinen entsprechend dem nachfolgenden Verfahren hergestellt werden.
  • Beispielsweise wird bekanntes 7-Chloro-2,3-dihydro-4(1H)-chinolinon (Französisches Patent 1,514,280) mit reaktiven Derivaten von Carbonsäuren, die als Acylanteil eingeführt werden sollen, vorzugsweise Säurehalogeniden, in organischen Lösungsmitteln und, falls notwendig und erwünscht, in der Gegenwart von Entsäuerungsmitteln reagiert, unter Erhalt von 1-Acyl-7- chloro-2,3-dihydro-4(1H)-chinolinon-Verbindungen als Zwischenverbindungen.
  • Als organisches Lösungsmittel können Chloroform, Dichlormethan, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol oder Ethylacetat verwendet werden; als das Entsäuerungsmittel können organische Basen wie Pyridin, Triethylamin oder N,N-Dimethylanilin, oder anorganische Basen wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat verwendet werden. Als die Säurehalogenide können Säurehalogenide, die R¹ in der Formel (I) entsprechen, wie 2-Dimethylaminobenzoylchlorid, 3-Methyl-2- thienylcarbonylchlorid, 2-Methyl-3-thienylcarbonylchlorid, 2-Ethylthio-3- pyridylcarbonylchlorid oder 1-Methyl-2-pyrrolylcarbonylchlorid verwendet werden.
  • Die somit erhaltenen Zwischenverbindungen 1-Acyl-7-halo-2,3-dihydro- 4(1H)-chinolinon-Verbindungen, werden mit Hydroxylamin in organischen Lösungsmitteln wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid zur Reaktion gebracht, unter Erhalt der korrespondierenden 1-Acyl-7-halo- 2,3-dihydro-4(1H)-chinolinon-4-oxime, die dann mit Sufoniermitteln wie Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex oder Schwefeltrioxid-Dimethylformamid- Komplex zur Reaktion gebracht werden, unter Erhalt der korrespondierenden 1-Acyl-7-halo-2,3-dihydro-4(1H)-chinolinon-4-oxim-O-sulfonsäure- Verbindungen und, falls erforderlich, können diese Verbindungen Salze davon bilden.
  • Die oben erwähnten Zwischenverbindungen, 1-Acyl-7-halo-2,3-dihydro- 4(1H)-chinolinonverbindungen, können ebenso mit Hydroxylamin-O-sulfonsäure in organischen Lösungsmitteln wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid in der Gegenwart von Pyridin, N-N-Dimethylanilin, Kaliumacetat, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat reagiert werden, unter Erhalt von 1-Acyl-7-halo-2,3-dihydro-4(1H)-chinolinon-4-oxim-O-sulfonsäure- Verbindungen.
  • Um die Nützlichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zu demonstrieren, werden unten Daten im Hinblick auf die diuretischen, antihypertonischen und antiödemischen Wirksamkeiten ebenso wie die Aktivität zur Entfernung von Ascites von repräsentativen Verbindungen angegeben. Tabelle 1
    • Experimentelles Beispiel 1 Diuretische Aktivität bei Hunden
  • Mongrel-Hunde mit einem Gewicht von 7 bis 15 kg, fasteten über Nacht. Die Tiere wurden in Rückenlage unter Pentobartitalanästhesie (30 mg/kg Körpergewicht, i.v.) gehalten, und physiologische Salzlösung wurde kontinuierlich in die femorale Vene über einen Katheter bei der Rate von 0,15 ml/kg/min infundiert. Die Tiere wurden dann laparotomiert, und in die linke Harnröhre wurde eine Kanüle eingeführt, um Urin in 10-Minuten Perioden zu sammeln. Zu untersuchende Verbindungen wurden intravenös verabreicht, und die Änderungen des Urinausstoßes wurden aufgezeichnet. Die Erhöhung des Urinausstoßes in Prozent wurde durch die nachfolgend angegebene Formel berechnet:
  • Erhöhung des Urinausstoßes = (Urinausstoß in der 90 minütigen Periode nach der Verabreichung der Verbindung) - ((Urinausstoß in der 30-minütigen Periode vor der Verabreichung) · 3)
  • Erhöhung des Urinausstoßes in Prozent = (Erhöhung des Urinausstoßes durch die untersuchte Verbindung) + (Erhöhung des Urinausstoßes durch Furosemid) x 100
  • Die Ergebnisse sind unten gezeigt. Tabelle 2 Verbindung Dosis (ug/kg) Erhöhung des Urinausstoßes in Prozent Furosemid
  • Alle untersuchten Verbindungen zeigten eine beachtliche diuretische Aktivität.
    • Experimentelles Beispiel 2 Unterdrückende Wirkung auf Carrageenin-induzierte Pfotenödeme bei Ratten
  • Die zu untersuchende Verbindung oder Phenylbutazon wurden oral Gruppen von Wistar-Ratten (mit einem Gewicht von ca. 120 g) verabreicht, wobei jede Gruppe aus 3 bis 5 Tieren bestand. Eine Stunde nach der Verabreichung wurden 0,1 ml physiologische Salzlösung, umfassend 1% Carrageenan, subcutan der linken hinteren Pfote injiziert. Das Volumen einer jeden Pfote wurde vor und drei Stunden nach der Injektion von Carrageenan gemessen, und die Volumenänderung wurde durch das Volumen vor der Injektion dividiert, zum Berechnen des Ödemindex. Die Dosis, bei der das Ödem um 30% unterdrückt wurde, ED&sub3;&sub0;, wurde für jede Verbindung berechnet. Die Ergebnisse sind unten gezeigt.
    • Tabelle 3
  • Verbindung ID&sub3;&sub0; (mg/kg)
  • Phenylbutazon 68
  • 4 15
  • 6 83
  • 8 32
  • Alle untersuchten Verbindungen zeigten eine beachtliche antiödemische Wirkung.
    • Experimentelles Beispiel 3 Hypotonische Wirkung bei spontan hypertonischen Ratten
  • Die zu untersuchende Verbindung wurde Gruppen an männlichen spontan hypertonischen Ratten (SHR mit einem Gewicht von 250 bis 300 g), wobei jede Gruppe aus 3 bis 5 Tieren bestand, einmal am Tag für 7 aufeinanderfolgende Tage oral verabreicht. Der mittlere Blutdruck von SHR lag im Bereich von 170 bis 190 mmHg. Der Blutdruck wurde vor und nach der Verabreichung mit einem Plethysmographen gemessen. Die Ergebnisse sind unten gezeigt. Tabelle 4 Verbindung Dosis (mg/kg) Blutdruck vorher Blutdruck nachher Kontrolle
  • Eine signifikante blutdrucksenkende Aktivität wurde für alle untersuchten Verbindungen beobachtet.
    • Experimentelles Beispiel 4 Entfernung von Ascites aus tumorhaltigen Mäusen
  • Zwei Tage nach einer intraperitonealen Transplantation von 106 Zellen pro Tier von P388 Mäuseläukemiezellen an 6 bis 7-Wochen alte BDF&sub1; Mäuse, wurden zu untersuchenden Verbindungen Gruppen der tumorhaltigen Mäuse intravenös verabreicht, wobei jede Gruppe aus 6 Tieren bestand. Fünf Stunden nach der Verabreichung wurde das Ascites-Volumen gemessen. Das Verhältnis der Entfernung wurde für jede Verbindung bezüglich des relativen Volumens an Ascites berechnet. Die Ergebnisse sind unten gezeigt. Tabelle 5 Verbindung Dosis (mg/kg) Entfernungsverhältnis von Ascites (%) Kontrolle Furosemid
  • Alle der untersuchten Verbindungen zeigten eine beachtliche Aktivität, die stärker war als Furosemid, zur Entfernung von Ascites bei tumorhaltigen Mäusen.
    • Experimentelles Beispiel 5 Akute Toxizität
  • Zu untersuchende Verbindungen wurden intraperitoneal Gruppen an ICR- Mäusen mit einem Gewicht von etwa 20 g verabreicht. Jede Gruppe bestand aus 5 Tieren. Sieben Tage nach der Verabreichung wurde die Mortalität bestimmt. Die Ergebnisse sind unten gezeigt. Tabelle 6 Verbindung Dosis (mg/kg) Todesrate
  • Die Dosen des Experimentes, das oben beschrieben ist, sind beachtlich höher als die, die für ihre pharmakologische Aktivität erforderlich ist. Daher wird festgestellt, daß diese Verbindungen große Sicherheitsräume aufweisen.
  • Wie durch die oben beschriebenen experimentellen Beispiele dargelegt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine starke diuretische Aktivität auf, die zur Behandlung und/oder Verhinderung von hohem Blutdruck, Ödemen und/oder zur Entfernung von Ascites verwendet werden können, und sie weisen ebenfalls einen großen Sicherheitsraum innerhalb der Dosisbereiche auf, die diese pharmakologischen Aktivitäten zeigen. Daher sind diese Verbindungen von großer Nützlichkeit bei der Behandlung von Ödemen, die durch funktionelle Insuffizienz von Herz, Niere oder Leber, Bluthochdruck oder Akkumulierung von heterogenen Ascites verursacht sind.
  • Die 1-Acyl-7-halo-2,3-dihydro-4(1H)-chino1inon-4-oxim-O-sulfonsäure- Verbindungen, dargestellt durch die Formel (I) können pharmazeutisch akzeptable Salze mit organischen oder anorganischen Basen bilden. Typische Beispiele derartiger Salze der Verbindungen, dargestellt durch die Formel (I), umfassen pharmakologisch akzeptable Salze wie Alkalimetallsalze wie Natriumsalze, Kaliumsalze etc.; Erdalkalimetallsalze wie Kalziumsalze, etc.; Salze von organischen Basen wie Amoniumsalze, Benzylaminsalze, Diethylaminsalze, etc.; Salze von Aminosäuren wie Argininsalze, Lysinsalze, etc.
  • Die 1-Acyl-7-halo-2,3-dihydro-4(1H)-chinolinon-4-oxim-O-sulfonsäure- Verbindungen, die durch diese Erfindung zur Verfügung gestellt werden, können als pharmazeutische Zusammensetzungen, zum Beispiel in der Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, umfassend die 1-Acyl- 7-halo-2,3-dihydro-4(1H)-chinolinon-4-oxim-O-sulfonsäure-Verbindunge-n zusammen mit angemessenen, pharmazeutisch akzeptablen Trägern. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann eine feste Form, zum Beispiel Tabletten, Körnchen, verdünnte Körnchen, Pulver, Kapseln oder Suppositorien oder eine flüssige Form, z. B. wässrige Lösungen für die Injektion oder Suspensionen für die Injektion, hergestellt mit Suspensionsexzipienten wie Tween 80 oder Gummiarabicum, aufweisen. Die Zusammensetzungen können oral oder intravenös verabreicht werden, aber sie können ebenfalls subcutan, intradermal oder intramuskulär verabreicht werden. Weiterhin kann die Zusammensetzung für die Verabreichung durch Inhalation, beispielsweise als Aerosol, zur topischen Anwendung als Salbe oder als Suppositorien formuliert werden. Während die Dosis in Abhängigkeit vom Alter und dem Zustand des Patienten, dem Zustand und der Art der Erkrankung, etc. abhängt, können von etwa 1 bis etwa 5000 mg, vorzugsweise von etwa 10 bis etwa 1000 mg als eine tägliche Dosis für einen Erwachsenen formuliert werden.
  • Nachfolgend wird diese Erfindung unter Bezugnahme auf die Beispiele beschrieben, aber dies soll nicht als Beschränkung davon verstanden werden.
    • Beispiel 1 Herstellung von 7-Chloro-2,3-dihydro-1-(2-dimethylaminobenzoyl)-4(1H)chinolinon
  • Zu einer Mischung aus 7-Chloro-2,3-dihydro-4(1H)-chinolinon (20 g), Pyridin (26 g) und Dioxan (200 ml) wurde tropfenweise 2- Dimethylaminobenzoylchlorid (30 g) unter Kühlen bei 0ºC bis 5ºC unter Rühren gegeben. Die Mischung konnte für zusätzliche 3 Stunden bei Raumtemperatur reagieren. Die Reaktionsmischung wurde in 500 ml Wasser gegossen, dann mit zusätzlichem Dichlormethan (1000 ml) geschüttelt. Die organische Schicht wurde einmal mit 1 N HCl (100 ml), zweimal mit Wasser (jeweils 200 ml), dann einmal mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dichlormethan wurde im Vakuum entfernt und der Rest wurde mit Dichlormethan und n-Hexan rekristallisiert unter Erhalt von 7-Chloro-2,3-dihydro-1-(2- dimethylaminobenzoyl)-4(1H)-chinolinon (Ausbeute 35 g) als weißer Kristall.
  • Schmelzpunkt: 85,5 - 89,0ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹) : 1690, 1650, 1435, 1375
  • NMR (CDCl&sub3;, ppm) : 2,51 (6H, s), 2,78 (2H, t), 4,34 (2H, t), 6,88 - 7,93 (7H, m)
    • Beispiel 2 Herstellung von 7-Chloro-2,3-dihydro-1-(2-dimethylaminobenzoyl)-4(1H)chinolinon-4-oxim-O-sulfonsäure-Kaliumsalz
  • Zu einer Mischung aus 7-Chloro-2,3-dihydro-1-(2-dimethylaminobenzoyl)- 4-(1H)-chinolinon (14,5 g), erhalten gemäß Beispiel 1, Methanol (200 ml) und Dichlormethan (200 ml) wurden 6,1 g Hydroxylamin-O-sulfonsäure unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde eine wässrige Lösung aus Kaliumcarbonat (7,3 g in 10 ml Wasser) zu der Mischung auf einmal zugegeben, und das Rühren wurde für weitere 2 Stunden fortgesetzt. Ausgefällte Kristalle wurden durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rest wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung einer Dichlormethan-Methanol-Mischung (10 : 1) unterworfen, dann mit einem gemischten Lösungsmittel aus Methanol und Tetrachlorkohlenstoff rekristallisiert, unter Erhalt von 7-Chloro-2,3-dihydro-1-(2- dimethylaminobenzoyl)-4(1H)-chinolinon-4-oxim-O-sulfonsäure-Kaliumsa-lz (Ausbeute: 10,0 g) als weißer Kristall.
  • Schmelzpunkt 182ºC (Zersetzung)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹) : 1655, 1380, 1240
  • NMR (DMSO-d&sub6;, ppm) : 2,44 (6H, s), 2,83 (2H, t), 4,24 (2H, t), 6,80 - 7,93 (7H, m)
    • Beispiel 3 Herstellung von 7-Chloro-1-(2-ethylthio-3-pyridylcarbonyl)-2,3- dihydro-4(1H)-chinolinon
  • Zu einer Mischung aus 7-Chloro-2,3-dihydro-4(1H)-chinolinon (25 g), Pyridin (32 g) und Dioxan (200 ml) wurde tropfenweise 2-Ethylthio-3- pyridylcarbonylchlorid (37 g) unter Kühlen bei 0 bis 5ºC unter Rühren zugegeben. Die Mischung konnte für zusätzliche 3 Stunden bei Raumtemperatur reagieren. Die Reaktionsmischung wurde der in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehensweise unterworfen, und 43 g 7-Chloro-1-(2-ethylthio-3- pyridylcarbonyl)-2,3-dihydro-4(1H)-chinolinon wurden als weißer Kristall erhalten.
  • Schmelzpunkt 120,0 - 122,8ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹) : 1700, 1640, 1400, 1370
  • NMR (CDCl&sub3;, ppm) : 1,16 (3H, t), 2,87 (2H, t), 3,13 (2H, q), 4,13 (2H, t), 7,12 - 8,57 (6H, m)
    • Beispiel 4 Herstellung von 7-Chloro-1-(2-ethylthio-3-pyridylcarbonyl)-2,3- dihydro-4(1H)-chinolinon-4-oxim-O-sulfonsäure-Kaliumsalz (Verbindung 5)
  • Zu einer Mischung aus 7-Chloro-1-(2-ethylthio-3-pyridylcarbonyl)-2,3- dihydro-4(1H)chinolinon (10,0 g), erhalten gemäß Beispiel 3, Methanol (150 ml) und Dichlormethan (100 ml) wurde Hydroxylamin-O-sulfonsäure (4 g) bei Raumtemperatur unter Rühren zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, und eine wässrige Lösung aus Kaliumcarbonat (4,8 g in 20 ml Wasser) wurde auf einmal zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Mit dem Rest wurde eine Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung einer Dichlormethan- Methanol-Mischung (5 : 1) durchgeführt, unter Erhalt von 7-Chloro-1-(2- ethylthio-3-pyridylcarbonyl)-2,3-dihydro-4(1H)-chinolinon-4-oxim-O- sulfonsäure-Kaliumsalz (Ausbeute 10,0 g) als weißer Kristall.
  • Schmelzpunkt 162,0ºC (Zersetzung)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹) : 1655, 1390, 1250
  • NMR (DMSO-d&sub6;, ppm) : 1,18 (3H, t), 2,90 (2H, t), 3,13 (2H, q), 3,80 (2H, t), 7,10 - 8,55 (6H, m)
    • Beispiel 5 Herstellung von 7-Chloro-2,3-dihydro-1-(2-methyl-3-thienylcarbonyl)- 4(1H)-chinolinon
  • Zu einer Mischung aus 7-Chloro-2,3-dihydro-4(1H)-chinolinon (20,0 g), Pyridin (26 g) und Dichlormethan (200 ml) wurde tropfenweise 2-Methyl-3- thienylcarbonylchlorid (26 g) bei Raumtemperatur unter Rühren zugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 500 ml Wasser gegossen, dann mit zusätzlichem Dichlormethan (1000 ml) geschüttelt. Die organische Schicht wurde auf einmal mit 1 N HCl (100 ml), zweimal mit Wasser (jeweils 200 ml) und einmal mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und 7-Chloro-2,3- dihydro-1-(2-methyl-3-thienylcarbonyl)-4(1H)-chinolinon (Ausbeute 28 g) wurde als farbloses Öl erhalten.
  • IR (KBr, cm&supmin;¹) : 1690, 1650, 1590, 1365
  • NMR (DMSO-d&sub6;, ppm) : 2,41 (3H, s), 2,84 (2H, t), 4,16 (2H, t), 7,01 (1H, d), 7,25 - 7,38 (3H, m), 7,88 (1H,d)
    • Beispiel 6 Herstellung von 7-Chloro-2,3-dihydro-1-(2-methyl-3-thienylcarbonyl)- 4(1H)-chinolinon-4-oxim-O-sulfonsäure-Kaliumsalz (Verbindung 11) (Schritt 1)
  • Zu einer Mischung aus 7-Chloro-2,3-dihydro-1-(2-methyl-3- thienylcarbonyl)-4(1H)-chinolinon (17,5 g), erhalten gemäß Beispiel 5, und Ethanol (250 ml) wurden Hydroxylaminhydrochlorid (8 g) und Pyridin (8,8 g) zugegeben und die Mischung wurde für 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurde die Reaktionsmischung in 1000 ml Wasser gegossen, und ausgefällte Kristalle wurden durch Filtration getrennt, gewaschen, getrocknet und mit Ethanol rekristallisiert, unter Erhalt von 7-Chloro-2,3- dihydro-1-(2-methyl-3-thienylcarbonyl)-4(1H)-chinolinon-4-oxim (Ausbeute 16 g) als weißer Kristall.
  • Schmelzpunkt 143,1ºC (Zersetzung)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹) : 3300, 1610, 1485, 1390
  • NMR (DMSO-d&sub6;, ppm) : 2,29 (3H, s), 2,85 (2H, t), 3,87 (2H, t), 6,92 (1H, d), 7,00 (1H, d), 7,18 (1H, dd), 7,32 (1H, d), 7,87 (1H, d), 11,55 (1H, s)
    • (Schritt 2)
  • Das Produkt von Schritt 1 (16 g) wurde in Dichlormethan (250 ml) aufgelöst, und Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex (8 g) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Zu dem Rest wurde Methanol (200 ml) und dann wässrige Kaliumcarbonatlösung (9 g in 10 ml Wasser) auf einmal gegeben, und mit der Mischung wurde die in Beispiel 4 beschriebene Vorgehensweise durchgeführt, und 13 g 7-Chloro-2,3-dihydro-1-(2-methyl-3- thienylcarbonyl)-4(1H)-chinolinon-4-oxim-O-sulfonsäure-Kaliumsalz wurden als weißer Kristall erhalten.
  • Schmelzpunkt 167, 7ºC (Zersetzung)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹) : 1660, 1390, 1280, 1250
  • NMR (DMSO-d&sub6;, ppm) : 2,31 (3H, s), 2,85 (2H, t), 3,87 (2H, t), 6,93 (1H, d), 7.02 (1H, d), 7,23 (1H, dd), 7,32 (1H, d), 7,93 (1H, d)
    • Beispiel 7 Herstellung von 7-Chloro-2,3-dihydro-1-(1-methyl-2-pyrrolylcarbonyl)- 4(1H)-chinolinon
  • Zu einer Mischung aus 7-Chloro-2,3-dihydro-4(1H)-chinolinon (15 g), Pyridin (12 g) und Dichlormethan (200 ml) wurde tropfenweise 1-Methyl-2- pyrrolylchlorid (17 g) unter Kühlen bei 0ºC bis 5ºC unter Rühren zugegeben. Die Mischung wurde der in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehensweise unterworfen, und 21 g 7-Chloro-2,3-dihydro-1-(1-methyl-2-pyrrolylcarbonyl)- 4(1H)-chinolinon wurden als weißer Kristall erhalten.
  • Schmelzpunkt 131,2 - 132,2ºC
  • IR (KBr, cm-¹) : 1695, 1620, 1590, 1410, 1385
  • NMR (CDCl&sub3;, ppm) : 2,82 (2H, t), 3,90 (3H, s), 4,38 (2H, t), 6,06 (1H, dd), 6,35 (1H, dd), 6,80 (1H, m), 7,12 (1H, dd), 7,28 (1H, dd), 7,96 (1H, d)
    • Beispiel 8 Herstellung von 7-Chloro-2,3-dihydro-1-(1-methyl-2-pyrrolylcarbonyl)- 4(1H)-chinolinon-4-oxim-O-sulfonsäure-Natriumsalz
  • Zu einer Mischung aus 7-Chloro-2,3-dihydro-1-(1-methyl-2- pyrrolylcarbonyl)-4(1H)-chinolinon (14,5 g), erhalten gemäß Beispiel 7, Methanol (200 ml) und Dichlormethan (200 ml) wurden 6,8 g Hydroxylamin-O- sulfonsäure unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben. Nach Rühren für 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde eine wässrige Lösung aus Natriumcarbonat (6,4 g in 10 ml Wasser) zu der Mischung auf einmal gegeben, und das Rühren wurde für weitere 2 Stunden fortgesetzt. Ausgefällte Kristalle wurden durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rest wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung einer Dichlormethan-Methanol-Mischung (10 : 1) unterworfen, unter Erhalt von 7- Chloro-2,3-dihydro-1-(1-methyl-2-pyrrolylcarbonyl)-4(1H)-chinolinon--4-oxim- O-sulfonsäure-Natriumsalz (Ausbeute: 12,0 g) als weißer Kristall.
  • Schmelzpunkt 176,5ºC (Zersetzung)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹) : 1645, 1410, 1380, 1250
  • NMR (DMSO-d&sub6;,ppm) : 2,85 (2H, t), 3,78 (3H, s), 3,98 (2H, t), 6,00 (1H, dd), 6,20 (1H, dd), 6,95 (1H, m), 7,06 - 7,24 (2H, m), 7,95 (1H, d)
  • Verbindungen von Beispielen 9 bis 69 sind in den folgenden Tabellen 8 bis 9 zusammen mit den entsprechenden IR und NMR-Daten (die NMR-Daten wurden im allgemeinen bei 90 MHz gemessen, mit Ausnahme mehrerer Daten, die bei 60 MHz gemessen wurden und die mit dem Zeichen (*) gekennzeichnet sind, und die NMR-Daten wurden im allgemeinen in DMSO-d&sub6; gemessen, mit der Ausnahme von mehreren Daten, die in CDCl&sub3; gemessen sind und mit dem Zeichen (↑) markiert sind, und den Schmelz- oder Zersetzungspunkten zusammengefaßt. Die Verfahren, durch die diese Verbindungen synthetisiert sind, können in drei Gruppen klassifiziert werden, wie unten gezeigt. Tabelle 7 Gruppe Synthetisches Verfahren Beispiel Nr. in den (Nummer des repräsentativen Tabellen 8 bis 9 Beispiels) Tabelle 8
  • NMR-Daten, die mit dem Zeichen (*) markiert sind, wurden bei 60 MHz gemessen. Tabelle 8 (Fortsetzung)
  • NMR-Daten, die mit dem Zeichen (*) markiert sind, wurden bei 60 MHz gemessen. Tabelle 8 (Fortsetzung)
  • NMR-Daten, die mit dem Zeichen (*) markiert sind, wurden bei 60 MHz gemessen. Tabelle 8 (Fortsetzung) Tabelle 8 (Fortsetzung)
  • NMR-Daten, die mit dem Zeichen (*) markiert sind, wurden bei 60 MHz gemessen. Tabelle 9
  • NMR-Daten, die mit dem Zeichen (↑) markiert sind, wurden in CDCl&sub3; gemessen.
  • NMR-Daten, die mit dem Zeichen (*) gemessen sind, wurden bei 60 MHz gemessen. Tabelle 9 (Fortsetzung)
  • NMR-Daten, die mit dem Zeichen (↑) markiert sind, wurden in CDCl&sub3; gemessen.
  • NMR-Daten, die mit dem Zeichen (*) gemessen sind, wurden bei 60 MHz gemessen. Tabelle 9 (Fortsetzung)
  • NMR-Daten, die mit dem Zeichen (↑) markiert sind, wurden in CDCl&sub3; gemessen.
  • NMR-Daten, die mit dem Zeichen (*) gemessen sind, wurden bei 60 MHz gemessen. Tabelle 9 (Fortsetzung)
  • NMR-Daten, die mit dem Zeichen (↑) markiert sind, wurden in CDCl&sub3; gemessen. Tabelle 9 (Fortsetzung)
  • NMR-Daten, die mit dem Zeichen (*) markiert sind, wurden bei 60 MHz gemessen.
  • Nun werden typische, aber nicht beschränkende Beispiele von Formulierungen der erfindungsgemäßen Verbindung nachfolgend gezeigt.
    • Formulierung 1 (Kapseln)
  • Verbindung 13, Gewicht 40 g, 645 g Lactose und 15 g Magnesiumstearat wurden gewogen und vermischt, bis die Mischung homogen wurde. Die Mischung wurde dann in Nr. 1 harte Gelatinekapseln mit jeweils 350 mg gefüllt, unter Erhalt eines Kapselpräparates.
    • Formulierung 2 (Tabletten)
  • Verbindung 7 mit einem Gewicht von 50 g, 800 g Lactose, 120 g Kartoffelstärke, 15 g Polyvinylalkohol und 15 g Magnesiumstearat wurden gewogen. Die gewogene Menge an Verbindung 7, Lactose und Kartoffelstärke wurde vermischt, bis Homogenität erreicht wurde. Dann wurde eine wässrige Lösung aus Polyvinylalkohol zu der Mischung zugegeben und durch das Naßverfahren wurde die Mischung granuliert. Die Körnchen wurden dann getrocknet, mit Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten mit jeweils einem Gewicht von 200 mg gepreßt.
    • Formulierung 3 (Pulver)
  • Verbindung 15 mit einem Gewicht von 100 g, 890 g Lactose und 10 g Magnesiumstearat wurden gewogen und vermischt, bis die Mischung homogen wurde, unter Erhalt eines 10%-igen Pulverpräparates.
    • Formulierung 4 (Rectales Suppositorium)
  • Verbindung 3 mit einem Gewicht von 100 g, 180 g Polyethylenglycol 1500, 720 g Polyethylenglycol 4000 wurden in einem Mörser gut gemahlen und zu einem Suppositorium durch Schmelzen und Gießen in einer angemessenen Anlage formuliert.
    • Formulierung 5 (Injektion)
  • Verbindung 5 mit einem Gewicht von 1 g wurde gewogen und in 200 ml destilliertem Wasser für die Injektion aufgelöst. Die Lösung wurde filtriert, sterilisiert. Jeweils 2 ml der sterilisierten Lösung wurden in 5 ml Ampullen gegossen und abgedichtet, unter Erhalt eines Präparates für die Injektion.

Claims (36)

1. 1-Acyl-7-halo-2,3-dihydro-4(1H)-chinolinon-4-oxim-O- sulfonsäure-Verbindung, dargestellt durch die Formel (I)
worin R¹ eine Phenylgruppe bedeutet, substituiert mit zumindest einer von einer Alkylthiogruppe, einer Aminogruppe, einer geschützten Aminogruppe, einer Carboxylgruppe, einer veresterten Carboxylgruppe oder einer Phenylgruppe, oder worin R¹ eine Furylgruppe, eine Isoxazolylgruppe, eine Pyrrolylgruppe, eine Pyridazinylgruppe, eine Pyrimidinylgruppe, eine Chinolylgruppe, eine Benzodioxolylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine lndolylgruppe oder eine Indenylgruppe bedeutet, von denen jede mit zumindest einer Gruppe aus einer Alkylgruppe mit gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Alkylthiogruppe, einem Halogenatom, einer Aminogruppe, einer geschützten Aminogruppe, einer Carboxylgruppe, einer veresterten Carboxylgruppe oder einer Phenylgruppe substituiert sein kann, vorausgesetzt daß dann, wenn R¹ eine Thienylgruppe oder eine Pyridylgruppe ist, jede Gruppe mit zumindest einem der Substituienten substituiert ist, worin X ein Halogenatom ist, und worin die durch eine Wellenlinie gezeigte Bindung eine Bindung mit anti- Form oder syn-Form ist, und ein Salz davon, ebenso wie ein Solvat der Verbindung und ein Solvat des Salzes.
2. 1-Acyl-7-halo-2,3-dihydro-4(1H)-chinolinon-4-oxim-O- sulfonsäure-Verbindung nach Anspruch 1 worin R¹ eine N-Methylpyrrol-2-ylgruppe ist.
3. 1-Acyl-7-halo-2,3-dihydro-4(1H)-chinolinon-4-oxim-O- sulfonsäure-Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R¹ eine Furylgruppe ist.
4. 1-Acyl-7-halo-2,3-dihydro-4(1H)-chinolinon-4-oxim-O- sulfonsäure-Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R¹ eine 2,4-Dimethylfuran-3- yl-gruppe ist.
5. 1-Acyl-7-halo-2,3-dihydro-4(1H)-chinolinon-4-oxim-O- sulfonsäure-Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R¹ eine 2-Methylthiophen-3- yl-Gruppe ist.
6. 1-Acyl-7-halo-2,3-dihydro-4(lH)-chinolinon-4-oxim-O- sulfonsäure-Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R¹ eine 3-Methylthiophen-2- yl-Gruppe ist.
7. 1-Acyl-7-halo-2,3-dihydro-4(1H)-chinolinon-4-oxim-O- sulfonsäure-Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R¹ eine 4-Methylthiophen-3- yl-Gruppe ist.
8. 1-Acyl-7-halo-2,3-dihydro-4(1H)-chinolinon-4-oxim-O- sulfonsäure-Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R¹ eine 2-Ethylthiophen-3- yl-Gruppe ist.
9. 1-Acyl-7-halo-2,3-dihydro-4(1H)-chinolinon-4-oxim-O- sulfonsäure-Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R¹ eine 2-Chlorothiophen-3- yl-Gruppe ist.
10. 1-Acyl-7-halo-2,3-dihydro-4(1H)-chinolinon-4-oxim-O- sulfonsäure-Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R¹ eine 2-Methylpyridin-3- yl-Gruppe ist.
11. 1-Acyl-7-halo-2,3-dihydro-4(1H)-chinolinon-4-oxim-O- sulfonsäure-Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R¹ eine 4-Methylpyridin-3- yl-Gruppe ist.
12. 1-Acyl-7-halo-2,3-dihydro-4(1H)-chinolinon-4-oxim-O- sulfonsäure-Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R¹ eine 2-Ethylthio-pyridin- 3-yl-Gruppe ist.
13. 1-Acyl-7-halo-2,3-dihydro-4(1H)-chinolinon-4-oxim-O- sulfonsäure-Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R¹ eine 3,5- Dimethylisoxazol-4-yl-Gruppe ist.
14. 1-Acyl-7-halo-2,3-dihydro-4(1H)-chinolinon-4-oxim-O- sulfonsäure-Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R¹ eine 1,3-Benzodioxol-4- yl-Gruppe ist.
15. 1-Acyl-7-halo-2,3-dihydro-4(1H)-chinolinon-4-oxim-O- sulfonsäure-Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R¹ eine Chinolin-4-yl-Gruppe ist.
16. 1-Acyl-7-halo-2,3-dihydro-4(1H)-chinolinon-4-oxim-O- sulfonsäure-Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R¹ eine N-Methylindol-2-yl- Gruppe ist.
17. Verfahren zur Herstellung einer 1-Acyl-7-halo-2,3-dihydro- 4(1H)-chinolinon-4-oxim-O-sulfonsäure-Verbindung dargestellt durch die Formel (I)
worin R¹, X und die durch eine Wellenlänge gezeigte Bindung wie in Anspruch 1 definiert sind, und eines Salzes davon ebenso wie eines Solvates der Verbindung und eines Solvates des Salzes, umfassend die Reaktion einer 1-Acyl-7-halo-2,3-dihydro-4(1H)-chinolinonverbindung, dargestellt durch die Formel (II):
worin R¹ und X die gleiche Bedeutung wie oben definiert aufweisen, mit Hydroxylamin, unter Erhalt einer entsprechenden 1-Acyl-7-halo-2,3-dihydro- 4(1H)-chinolinon-4-oximverbindung und anschließende Reaktion des Derivates mit einem Komplex von Schwefeltrioxid.
18. Verfahren zur Herstellung einer 1-Acyl-7-halo-2,3-dihydro- 4(1H)-chinolinon-4-oxim-O-sulfonsäure-Verbindung dargestellt durch die Formel (I):
worin R¹, X und die durch die Wellenlinie gezeigte Bindung wie in Anspruch 1 definiert sind und eines Salzes davon ebenso wie eines Solvates der Verbindung und eines Solvates des Salzes, umfassend die Reaktion einer 1-Acyl-7-halo-2,3-dihydro-4(1H)-chinolinonverbindung, dargestellt durch die Formel (II):
worin R¹ und x die gleichen Bedeutungen wie oben aufweisen, mit Hydroxylamin-O-sulfonsäure in der Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin, N,N-Dimethylanilin oder Kaliumacetat, oder einer anorganischen Base wie Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat.
19. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und eine pharmazeutisch effektive Menge einer 1-Acyl-7- halo-2,3-dihydro-4(1H)-chinolinon-4-oxim-O-sulfonsäure-Verbindung, dargestellt durch die Formel (I):
worin R¹, X und die durch eine Wellenlinie gezeigte Bindung wie in Anspruch 1 definiert sind, und eines Salzes davon, ebenso wie eines Solvates der Verbindung und eines Solvates des Salzes.
20. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 19, worin R¹ eine N-Methylpyrrol-2-yl-Gruppe ist.
21. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 19, worin R¹ eine Furylgruppe ist.
22. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 19, worin R¹ eine 2,4-Dimethylfuran-3-yl-Gruppe ist.
23. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 19, worin R¹ eine 2-Methylthiophen-3-yl-Gruppe ist.
24. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 19, worin R¹ eine 3-Methylthiophen-2-yl-Gruppe ist.
25. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 19, worin R¹ eine 4-Methylthiophen-3-yl-Gruppe ist.
26. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 19, worin R¹ eine 2-Ethylthiophen-3-yl-Gruppe ist.
27. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 19, worin R¹ eine 2-Chlorothiophen-3-yl-Gruppe ist.
28. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 19, worin R¹ eine 2-Methylpyridin-3-yl-Gruppe ist.
29. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 19, worin R¹ eine 4-Methylpyridin-3-yl-Gruppe ist.
30. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 19, worin R¹ eine 2-Ethylthiopyridin-3-yl-Gruppe ist.
31. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 19, worin R¹ eine 3,5-Dimethylisoxazol-4-yl-Gruppe ist.
32. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 19, worin R¹ eine 1,3-Benzodioxol-4-yl-Gruppe ist.
33. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 19, worin R¹ eine Chinolin-4-yl-Gruppe ist.
34. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 19, worin R¹ eine N-Methylindol-2-yl-Gruppe ist.
35. Zwischenverbindung bei der Synthese einer 1-Acyl-7-ha1o-2,3- dihydro-4(1H)-chinolinon-4-oxim-O-sulfonsäure-Verbindung, wobei die Zwischenverbindung eine 1-Acyl-7-halo-2,3-dihydro-4(1H)chinolinonverbindung ist, dargestellt durch die Formel (11):
worin R¹ und X wie in Anspruch 1 definiert sind.
36. Verwendung der 1-Acyl-7-halo-2,3-dihydro-4(1H)-chinolinon-4- oxim-O-sulfonsäure-Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung und/oder Verhinderung von Bluthochdruck, Ödemen und/oder zur Entfernung von Ascites.
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