DE2928842A1

DE2928842A1 - Pyrimidonderivate

Info

Publication number: DE2928842A1
Application number: DE19792928842
Authority: DE
Inventors: John Bradshaw; John Watson Clitherow; Roger Hayes; Duncan Bruce Judd; Michael Martin-Smith; Barry John Price
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1978-07-26
Filing date: 1979-07-17
Publication date: 1980-02-14
Also published as: JPS5540670A; FR2433527B1; SE7906372L; GB2030979B; AU534744B2; IT7949849A0; ZA793443B; BE877889A; NL7905775A; DK310779A; GB2030979A; AU4924979A; CH642952A5; ES482869A1; IT1117778B; FR2433527A1; US4524071A

Description

Beschreibung

Die Erfindung betrifft neue Pyrimidonderivate mit selektiver Wirkung auf Histaminrezeptoren. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten. Die Erfindung betrifft schließlich weiterhin die Verwendung dieser Verbindungen in der Therapie.

Es wurden bestimmte neue heterocyclische Verbindungen gefunden, die eine potente und selektive Aktivität als H₂-Antagonisten haben. Diese Verbindungen, die nachstehend genauer beschrieben werden, zeigen z.B. eine Hemmung der Sekretion von Magensäure, wenn diese auf dem Wege über Histaminrezeptoren stimuliert wird (Ash und Schild, Brit. J. Pharmacol. Chemother, 1966, 27., 427). Diese Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann bei dem durchströmten Rattenmagen nach der Methode gemäß der DE-OS 2 734 070 gezeigt werden, wobei diese durch Anwendung von Natriumpentobarbiton (50 mg/kg) als Anästhetikum anstelle von Urethan modifiziert ist. Diese Wirkung wurde auch bei sich bei Bewußtsein befindenden Hunden, die mit Heidenhain-Beuteln versehen waren, nach der Methode von Black et al., "Nature" 1972, 2^6, 385, bestimmt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen antagonisieren weiterhin die Histaminwirkung auf die Kontraktionsfrequenz des isolierten rechten Atriums des Meerschweinchens. Sie modifizieren jedoch nicht histamininduzierte Kontraktionen der isolierten gastrointestinalen glatten Muskulatur, die durch H-j-Rezeptoren hervorgerufen werden.

Verbindungen mit einer Histamin-Hg-Blockierungsaktivität können zur Behandlung von Zuständen verwendet werden, bei denen eine Hypersekretion von Magensäure vorliegt, insbeson-

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der· bei Gastritis und Magengeschwüren. Sie können weiterhin prophylaktisch in der Chirurgie und zur Behandlung von allergischen und entzündlichen Zuständen, wo Histamin ein bekannter Verursacher ist, verwendet werden. Somit können sie z.B. entweder allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen zur Behandlung von allergischen und entzündlichen Zuständen der Haut verwendet werden.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel:

^XN Alk Q (CH₂)_nX(CH_2)inNH-^

^R2
2

in der R₁ und Rp, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Aralkyl, Alkinyl oder Alkyl, das durch Hydroxy, C-^-Alkoxy, Amino, C. _·,- Alkyl amino oder Di-C₁ _,-alkylamino substituiert ist, stehen oder R₁ und R„ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen 5- bis 10-gliedrigen alicyclischen heterocyclischen Ring bilden, der gesättigt sein kann oder mindestens eine Doppelbindung enthalten kann, der unsubstituiert sein kann oder der durch eine oder mehrere C^ .,-Alkylgruppen, z.B. Methylgruppen, oder eine Hydroxygruppe substituiert sein kann und/oder ein weiteres Heteroatom, z.B. Sauerstoff oder Schwefel, enthalten kann, Alk für eine geradkettige Alkylenkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, Q für einen Furan- oder Thiophenring steht, dessen Einfügung in den Rest des Moleküls durch Bindungen in 2- und 5-Stellung erfolgt, wobei der Furanring gegebenen-

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falle einen weiteren Substituenten Rr angrenzend an die Gruppe ILRpN Alk trägt, oder Q für einen Benzolring steht, dessen Einfügung in den Rest des Moleküls durch Bindungen in 1- und 3- oder 1- und 4-Stellungen erfolgt, R,- für Halogen, z.B. Fluor, Chlor oder Brom, oder CL ,-Alkyl, das durch eine Kydroxy- oder C₁_,-Alkoxygruppe substituiert sein kann, steht, X für -CH₂-, -0- oder -S- steht, η den Wert 0 oder 1 hat, m der. Wert 2, 3 oder 4 hat, Y für =0 oder =S steht, R^ für Wasserstoff steht, in welchem Falle R^ die Bedeutung Methyl hat, oder R^ für -(CH₂) V(CH₂) Ar, Phenyl oder Alkyl steht, in welchem Fall R^ die Bedeutung Wasserstoff hat, V für -CH₂-, -0- oder -S- steht, ρ den Wert 0, 1,2 oder 3 hat, q den Wert 0, 1,2 oder 3 hat, die Summe von ρ + q gleich 3 oder weniger ist, Ar für eine aromatische carbocyclische oder heterocyclische Gruppe mit 5 bis 10 Ringgliedern steht, wobei die heterocyclische Gruppe ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält und wobei, wenn die aromatische carbocyclische Gruppe eine Ehenylgruppe ist, sie gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen C₁^,-Alkyl, C₁ ,-AIkOXy-C_1-,-alkyl, Hydroxy, C₁ ,-Alkoxy, Methylendioxy, Halogen, z.B. Fluor, Chlor oder Brom, Trifluormethyl und Di-C_1-,-alkylamino substituiert ist, mit der Ausnahme, daß, wenn η den Wert 0 hat und X für Sauerstoff steht, dann Q für einen Benzol- oder Thiophenring steht, sowie die physiologisch annehmbaren Salze, Hydrate und Biovorläufer davon.

Die Bezeichnung "Alkyl" als Gruppe oder Teil einer Gruppe bedeutet, daß die Gruppe geradkettig oder verzweigt ist und daß sie, wenn nichts anderes angegeben ist, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome und insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthält. Beispiele hierfür sind die Gruppen Methyl und Äthyl. Die Bezeichnung "Alkinyl" und "Aralkyl" be-

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deutet, daß die Gruppe vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist.

Die Bedeutung "Cycloalkyl" bedeutet, daß die Gruppe 3 bis 8 Kohlenstoffatome hat. Die Bezeichnung "Aryl" als Teil einer Gruppe bedeutet vorzugsweise Phenyl oder ein substituiertes Hienyl, z.B. Phenyl, das mit einer oder mehreren C₁_,-Alkyl- oder C._-,-Alkoxygruppen oder Halogenatomen substituiert ist. Beispiele für aromatische carbocyclische und heterocyclische Gruppen Ar sind Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Furanyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Indolyl, Chinolyl und Isochinolyl.

Die Erfindung umfaßt die Verbindungen der Formel I in Form von physiologisch annehmbaren Salzen mit anorganischen und organischen Säuren. Besonders gut geeignete Salze sind z.B. Hydrochloride, Hydrobromide und Sulfate, Acetate, Maleate, Succinate, Citrate und Fumarate. Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können auch Hydrate bilden, wobei die Hydrate ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung darstellen sollen. Die Verbindungen der Formel I können einen Tautomerismus zeigen und die Formel soll alle Tautomeren umfassen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die vorzugsweise in Form eines Salzes vorliegen, können auf jede geeignete Weise formuliert werden. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten und die zur Verwendung in der Humanoder Veterinärmedizin vorgesehen sind. Solche Zubereitungen können in herkömmlicher Weise unter Verwendung eines oder mehrerer pharmazeutisch annehmbarer Träger oder Verdünnungsmittel formuliert werden. Erforderlichenfalls können solche Zubereitungen auch weitere Wirkstoffe enthalten.

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Somit können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die orale, buccale, topische, parenterale oder rektale Verabreichung formuliert werden, wobei die orale Verabreichung bevorzugt wird.

Zur oralen Verabreichung kann die pharmazeutische Zubereitung beispielsweise die Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Sirups oder Suspensionen einnehmen, die durch herkömmliche Maßnahmen mit geeigneten Verdünnungsmitteln hergestellt werden. Zur buccalen Verabreichung kann die Zubereitung die Form von Tabletten oder Pastillen einnehmen, die in herkömmlicher Weise formuliert werden können.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur parenteralen Verabreichung durch Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion formuliert werden. Zubereitungen für die Injektion können in Einheitsdosisform in Ampullen oder in Vieldosenbehältern mit zugesetzten Konservierungsmitteln vorliegen. Die Zubereitungen können solche Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen, in öligen oder wäßrigen Trägern einnehmen und sie können Formulierungsmittel, wie z.B. Suspendierungs-, Stabilisierungs- und/oder Dispergierungsmittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, z.B. sterilem j>yrogenfreien Wasser, vor der Verwendung vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als rektale Zubereitungen, beispielsweise Suppositoryen oder Retentionseinläufe, formuliert werden, die beispielsweise herkömmliche Suppositoriengrundlagen, wie z.B. Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten können.

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Für die interne Verabreichung ißt ein geeignetes Tapesdosierungsmuster der erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise 1 bis 6 Dosen für insgesamt einige 10 mg bis 2 g pro Tag, z.B. 10 mg bis 500 mg pro Tag. Die genaue Dosis, die verwendet wird, hängt von der Größe und dem Zustand des Patienten und von dem Verabreichungsweg ab.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind, wie oben ausgeführt, potente Antagonisten von Histamin an H₂-Rezepteren, wie durch die Hemmung der Magensäuresekretion bei der durchströmten Ratteninagenpräparation gezeigt wird.

Bestimmte Verbindungen, z.B. Verbindungen der Formel 3, bei denen R₁R₂N für (CH^)₂N oder Pyrrolidino steht, Alk für CH₂ steht, Ar für 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl steht, Y für Sauerstoff steht, V für CH₂ steht, ρ und q beide den Wert 0 haben und Q für einen Furanring steht, in welchem Falle η den Wert 1 hat, m den Wert 2 hat und X für Schwefel steht, oder¹ Q für einen Benzolring steht, dessen Einfügung in den Rest des Moleküls durch Bindungen in 1- und 3-Stellung erfolgt, in welchem Falle η den Wert 0 hat, m den Wert 3 hat und X für Sauerstoff steht, sind von besonderem Interesse, ca sie beim Hund mit der Heidenhaintasche eine große Wirkungsdauer zeigen. Diese große Wirkungsdauer stellt einen besonderen Vorteil für die erfindungsgemäßen Verbindungen dar.

Bevorzugte Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel I in der

(1) R₁R₂N für eine Alkylamino- (z.B. Methylamino-), Dialkylainino-(z.B. Dimethyl amino- oder Äthylmethylaminogruppe) oder einen 5- bis 7-gliedrigen Ring ohne eine weitere Heterofunktion, z.B. eine Piperidino- oder Pyrrolidinogruppe, steht;

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(2)» η den Wert 1 hat, X für Schwefel steht und η den Wert 2 oder 3, insbesondere 2, hat oder η den Wert 1 hat, X für Sauerstoff steht und m den Wert 3 oder 4, insbesondere 3, hat oder η den Wert 0 hat, X für Sauerstoff steht und m den Wert 3 hat;

(3) Y für Sauerstoff steht;

(4) R/ für Wasserstoff steht und R, für die Gruppe (CH₂) V(CH₂)_aAr steht, wobei ρ den Wert 0, 1 oder 2 hat, V für CH₂ oder Sauerstoff steht und q den Wert 0 oder 1 hat, insbesondere ρ den Wert 0 hat, q den Wert 0 hat und V für CH₂ steht;

(5) Ar für 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Phenyl, das gegebenenfalls durch Alkoxy oder Dialkylamino substituiert ist, oder 3-Chinolyl steht, wobei mehr bevorzugt Ar für 3- oder 4-Pyridyl steht;

(6) Q für Furan oder 1,3-Benzol, mehr bevorzugt für 1,3-Benzol, steht und Alk vorzugsweise CH₂ ist.

Weitere bevorzugte Verbindungen sind solche, bei denen Ar für durch C₁ ^-Alkoxyraethyl substituiertes Phenyl steht, in welchem Falle vorzugsweise ρ den Wert 2 hat, q den Wert 0 hat und V für Sauerstoff steht, oder solche, bei denen Ar für 3-Indolyl steht. Andere bevorzugte Verbindungen sind solche, bei denen R, für Wasserstoff und R^ für CH^ stehen, oder solche, bei denen R^ für Phenyl und R^ für Viasserstoff stehen.

Besonders bevorzugte Verbindungen im Hinblick auf ihre Aktivität und ihre verlängerte Wirkungsdauer sind:

0 3 Π Π D 7 / G " 1 9

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2- [ [2- [ f [5- [ (Dimethylami.no) -methyl -]-2-f uranyl ]-methyl J-thio]-äthyl]-amino J-5-C(3-pyridinyl)-methyl]-4(3H)-pyrimidinon

1-[L2-[[L5-L(Dimethylamino)-methylj-2-furanylj-methyl]-thio]-Sthyl]-amino ]-5-[ (4-pyridinyl)-methyl j-4(3H)-pyrin:i-

2-[[2-[[[5-[ (Dimethylamino) -methyl ]-2-f uranyl ]-iaethyl ]-thio]-äthylJ-amino]-5-[2-[3-^methoxymethy1)-phenoxy]-äthylj- 4(3H)-pyrimidinon

5-[(3-Pyridinyl)-methyl]-2-[[2-[[[5-[(1-pyrrolidinyl)-methylj-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-aminoJ-4(3H)-pyrimidinon 2-[[3-[[5-[(Dimethylamine)-methyl]-2-furanyl]-methoxy]-propylJ-amino]-5-[(3-pyridinyl)-methylJ-4(3H)-pyrimidinon 2-[[3-[3-[(Dimethylamino)-methyl]-phenoxy]-propylJ-amino J-5- [ (3-pyridinyl) -methyl ]-4 (3H) -pyrimidinon 2-[L3-[3-C(1-Pyrrolidinyl)-methyl]-phenoxy]-propyl]-amino]-5-[(3-pyridinyl)-methyl]-4(3H)-pyrimidinon 5-Phenylmethyl-2-f[3-[3-[(1-pyrrolidinyl)-methyl]-phenoxy J-propyl]-amino]-4(3H)-pyrimidinon

2-[[3-[3-[(1-Piperidinyl)-methyl]-phenoxy J-propyl]-amino J-5-[(3-pyridinyl)-methylJ-4(3H)-pyrimidinon und ihre physiologisch annehmbaren Salze.

Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch annehmbaren Salze, Hydrate und Biovorläufer davon in Betracht gezogen, bei denen R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, jeweils fy_r Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Aralkyl oder Alkyl, das durch C₁ ^-Alkoxy, ^ci-3~ Alkylamino oder Di-C₁_,-alkylamino substituiert ist, stehen oder R₁ und Rp zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen gesättigten monocyclischen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der die weitere

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Alk für CH₂ steht,

Hetterofunktion -O- enthalten kanrTy^R, für~-(CH₂) V(CH₂) Ar steht und R. für Wasserstoff steht, Ar für einen aromatischen heterocyclischen Ring mit 5 bis 10 Ringgliedern, der ein oder zwei Heteroatome aus der Gruppe K, 0 und S enthält, steht oder Ar für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen C₁_^-Alkyl, Hydroxy, C_1---Alkoxy, Methylendioxy, Halogen, Trifluormethyl und Di-C₁--alkylamino substituiert sein kann, und Q, R,-, X, V, n, m, p, q und Y die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit der Ausnahme, daß η nicht den Wert 0 hat, wenn X für Sauerstoff steht und Q für einen Furan-, substituierten Furan- oder Thiophenring steht, und daß X nicht die Bedeutung -CH₂- hat, wenn Q für einen durch Rc substituierten Furanring steht.

Die Verbindungen der Formel I, bei denen Y für =0 steht, können in der Weise hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel:

N Alk Q (CH₂)η A (ii)

worin R₁, R₂, Alk, Q und η die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und A für -X(CH₂)J_nIiH₂, Hydroxy oder -X(CH₂) L¹ steht, wobei X und m die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und L^! für eine verlassende Gruppe steht, mit der Ausnahme, daß, wenn A für Hydroxy steht, η den Wert 1 haben muß, mit einer entsprechenden Verbindung der Formel:

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_ 18 - '

^R4

in der B für eine verlassende Gruppe L, HX(CHp)_1nNH- oder -NH₂ steht, wobei R,, R^ und m die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und X für -0- oder -S- steht, umsetzt. Beispiele für verlassende Gruppen L
sind die Gruppen Thioalkyl und Thioaralkyl. Beispiele für verlassende Gruppen L¹ sind Halogen und Acyloxy.

Somit kann ein primäres Amin der Formel:

N Alk Q (CH₂)_nX{CH₂)_mNH₂ (IV)
/

^R2

in der R₁, R₂, Alk, Q, X, η und m die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Pyrimidon der Formel:

(V)

in der R, und R^ die im Zusammenhang mit der Formel I an-

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gegebenen Bedeutungen haben und L für eine verlassende Gruppe, z.B. Thioalkyl oder Thioaralkyl, wie Thiomethyl, steht, umgesetzt werden.

Die Reaktion kann mit oder ohne ein Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Alkohole, wie Äthanol, und Acetonitril, wobei auch das Amin (IV) als Lösungsmittel wirken kann. Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform dieses Verfahrens kann eine Verbindung der Formel:

N-AIk-O-(CH₂)_n~OH (VI)

in der R₁, R₂, Alk und Q die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und η den Y/ert 1 hat, mit einer Verbindung der Formel:

HX- (CH₂J_1n-NH -^ ^-R_{3 {}vil)

in der X für S oder 0 steht und m, R-, und R^ die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt werden. Die Reaktion kann in der Weise durchgeführt

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I NACi::■. - ·· - 20 -

werden, daß man die Verbindungen VI und VII direkt in Gegenwart einer Säure, wie Methansulfonsäure oder einer Mineralsäure, wie konzentrierter Salzsäure, umsetzt.

Gemäß einer dritten Ausführungsform dieses Verfahrens kann eine Verbindung der Formel:

(CH₂)_mL^f (VIII)

in der R^, R₂, Alk, Q, X, η und m die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und L* für eine verlassende Gruppe, wie Halogen, z.B. Chlor, oder Acyloxy, wie Acetyloxy, steht, mit einer Verbindung der Formel:

(IX)

in der R-, und R. die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt werden.

Die Verbindungen der Formel I, bei denen Y für Sauerstoff steht, können auch in der Weise hergestellt werden, daß man ein Guanidin der Formel:

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R₁ NH₂

N-AIk-Q(CH₂)_nX(CH₂)_mNH-C R₂ NH

in der R₁, R₂, Alk, Q, X, η und tu die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel:

R-O — C

⁶ \

^CH"^R3 (XI

R.-C

⁴ I!

in der R, und R^ die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und Rg für Alkyl (z.B. Äthyl), Benzyl oder Phenyl steht, umsetzt.

Die Umsetzung kann in der Weise durchgeführt werden, daß man das Guanidin der Formel X mit der Verbindung der Formel XI gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, wie dem Alkohol, der der Esterfunktion der Verbindung XI entspricht, d.h. RgOH, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. von Natriumalkoxid, die der Esterfunktion der Verbindung XI entspricht, d.h. RgONa, erhitzt.

Verbindungen der Formel I, bei denen Y für Schwefel steht, können in der Weise hergestellt werden, daß man eine Ver-

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bindung der Formel I, in der Y für Sauerstoff steht, mit Phosphorpentasulfid umsetzt. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.

Wenn bei Zwischenprodukten der obigen Reaktionen beide Substituenten R^ und R„ die Bedeutung Wasserstoff haben, dann kann die primäre Aminofunktion geschützt werden, z.B. als Phthalimidogruppe. Die Schutzgruppe kann in jeder geeigneten Stufe entfernt werden. Im Falle einer Phthalimidogrup;oe kann diese mit einem primären Amin, z.B. Methylamin, oder einem Hydrazin, z.B. Hydrazinhydrat, abgespalten werden.

Die Amine der Formel IV können gemäß den DE-OS'en 2 734 070, 2 821 409 und 2 821 410 sowie der GB-OS 200 67 71 oder durch analoge Methoden hergestellt werden.

Die Zwischenprodukte der Formel X können in der Weise hergestellt werden, daß man ein Amin der Formel IV mit einer Verbindung der Formel:

.NH₂

C (XII)

NH

in der P für eine verlassende Gruppe, z.B. Thiomethyl oder 3,5-Dimethylpyrazol, s teht, behandelt.

Die Zwischenprodukte der Formel VII können aus denjenigen der Formel V durch Umsetzung mit einem Lo-Aminoalkylthiol oder to-Aminoalkanol hergestellt werden.

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Die Pyrimidone der Formel V, bei denen L für Thioalkyl steht, können in der Weise hergestellt werden, daß man das entsprechende Thiol (L in der Formel V steht für SH) mit einer. Alkylierungsinittel, z.B. einem Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat, umsetzt. Die Thiole können aus Verbindungen der Formel XI durch Behandlung mit Thioharnstoff hergestellt werden. Alternativ können die Pyrimidone der Formel V, in denen L für Thioalkyl steht, in der Weise hergestellt werden, daß man die Verbindungen der Formel XI mit dem entsprechenden S-Alkylisothiouroniumsals, z.B. S-Methylisothiouroniuirisulfat, behandelt.

Wenn eines der Produkte der vorstehenden Verfahren eine freie Base ist und wenn ein Salz erforderlich ist, dann kann das Salz in herkömmlicher Weise gebildet werden. So ist beispielsweise ein geeignetes Verfahren zur Bildung der Salze die Vermischung von entsprechenden Mengen der freien Base und der Säure in einem geeigneten Lösungsmittel (S), wie einem Alkohol, wie Äthanol, oder einem Ester, wie Äthylacetat.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Beispiel 1

(1) 2-Γ (2- Γ Γf5-Γ(Dimethylamine)-methyl1-2-furanyl!-methyl 1-thio Ί-äthvl1-amino]-5-(phenvlmethyl)-4(3H)-pyrimidinon, Bismaleat

5-[L'(£-Aminoäthyl)-thio ]-methyl ]-N,N-dimethyl-2-furanmethanamin (4,28 g) und 2-(Methylthio)-5-(phenylmethyl)-4(3H)-pyrimidinon (2,32 g) wurden 5 h lang auf 14O°C erhitzt. Der Rückstand ergab nach der Säulenchromatographie (Kiesel-

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- zu -

säure/Äthylacetat) ein öl, das in Äthylacetat (50 ml) aufgelöst und mit Maleinsäure (1,46 g) in Methanol (25 ml) behandelt wurde. Nach teilweiser Eindampfung der Lösung wurde die genannte Verbindung in Form von weißen Prismen (2,9 g), Fp 145 bis 146⁰C, erhalten.

Analyse:

gefunden C 54,9 H 5,4 N 8,9

theoretische Werte für

^C21^H26^N4°2^S-^2C4^H4°4 C 55,2 H 5,4 H 8,9Sb.

In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(2) 2-[[2-[[[5-[(Dimethylamino)-methylJ-2-furanyl]-methylJ-thio]-äthyl]-amino]-5-[(2-pyridinyl)-methyl]-4-(3H)-pyrimidinon (0,93 g) als bernsteinfarbenes Öl aus 2-[[(Aminäthyl)-thio]-methyl]-N,N-dimethyl-2-furanmethanmin (2g) und 2-(Methylthio)-5-[(2-pyridinyl)-methyl]-4(3H)-pyrimidinon (1»07 g) durch 4-stündige Umsetzung bei 140⁰C und anschließende Säulenchromatographie (Kieselsäure/Methanol/0,88 Ammoniak, 79 : 1).
TLC (Kieselsäure/Methanol - 0,88 Ammoniak, 79 : 1) Rf 0,4.

Analyse:

gefunden: C 59,4 H 6,6 N 16,6

theoretische Werte für

C₂₀H₂₅N₅O₂S. 1/3H₂O C 59,2 H 6,4 N 17,396.

(3) 2-[[2-[[[5-[(Dimethylamino)-methylJ-2-furanylJ-methylJ-thio j-äthylJ-amino J-5-[(3-pyridinyl)-methylJ-4(3H) pyrimidinon (1,6 g), Fp 128 bis 129°C, aus 5-[[(2-Aminoäthyl)-thioJ-methyl]-N,N-dimethyl-2-furanmethanamin (2,5 g)

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und 2-(Methylthio)-5-[(3-pyridinyl)-methyl]-4(3H)-pyrimidinon (1,5 g) durch 3-stündige Umsetzung bei 14O°C und anschließende Kristallisation aus Äthylacetat/Leichtpetroleun· (Kp 60 bis 80⁰C). TLC (Kieselsäure/Methanol - 0,88 Ammoniak, 79 : 1), Rf 0,53.

(4) 2-C [2-[ [ f 5-L" (Dime thylamino)-methyl ]-2-furanyl j-methyl]-thio]-äthyl]-amino J-5-L(4-pyridinyl)-methylJ-4(3K)-pyrimidinon (0,77 g) als bernsteinfarbenes Öl aus 5-[L (2-Aminoäthyl)-thio Jnethyl]-N,N-dimethyl-2-furanmethanmin (0,76 g} und 2-(Methylthio)-5-[(4-pyridinyl)-methylj-4(3H)-pyrimidinon (0,75 g) durch 4-stündige Umsetzung bei 120⁰C und anschließende Säulenchromatographie (Kieselsäure/Methanol 0,88 Ammoniak, 79 : 1). TLC (Kieselsäure/Methanol - 0,88 Ammoniak, 79 : 1), Rf 0,44.

Analyse:

gefunden: C 56,8 H 6,5 K 16,6

theoretische Werte für

^C20^H25^N5°2^S·^{1 1}/4H₂0 C 56,9 H 6,6 N 16,6&.

(5) 5-[(3-Pyridinyl)-methyl]-2-[[2-[[[5-[(1-pyrrolidinyl)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-amino]-4(3H)-pyrimidinon (0,83 g) als bernsteinfarbenes Öl aus 2-[[[5-[(1-Pyrrolidinyl)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin (1,1 g) und 2-(Methylthio)-5-[(3-pyridinyl)-methyl]-4(3K)-pyrimidinon (1 g) durch 4-stündige Umsetzung bei 14O°C und anschließende Säulenchromatographie (Kieselsäure/Methanol 0,88 Ammoniak, 79 : 1). TLC (Kieselsäure/Methanol - 0,88 Ammoniak, 79 : 1), Rf 0,55.

Analyse:

gefunden: C 61,0 H 6,5 N 15,9

theoretische Werte für

C₂₂H₂₇N₅O₂S.1/4H₂O C 61,4 H 6,5 N 16,3%.

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(6) 2*-[[2-[[[5-[(Dimethylamine)-methyl J-2-f uranyl J-methylJ-thio]-äthyl]-aminoJ-5-f4-methoxyphenyl)-methylJ-4(3H)-pyrimidinon (1,3 g), Fp 86 bis 87⁰C, aus 5-[[(2-Aminoätfcyl)-thioJ-methylJ-N,N-dimethyl-2-furanmethanamin (2,14 g) ur.d 5-[(4-Methoxyphenyl)-methyl]-2-(methylthio)-4(3H)-pyrimidinon (1,31 g) durch 4-stündige Umsetzung bei 14O°C und arschließende Säulenchromatographie (Kieselsäure/Methanol) und Kristallisation aus Äthylacetat/Leichtpetroleum (Kp 60 tie 8O⁰C). TLC fcieselsäure/Methanol), Rf 0,37.

(7) 2-[[2-[[[5-[(Dimethylamino)-methylJ-2-furanylj-methyl ]-thio]-äthylJ-aminoJ-5-methyl-4(3H)-pyrimidinon (2,57 g), Pp 86 bis 89⁰C, aus 5-[[(2-Aminoäthyl)-thioJ-methylJ-N,K-dimethyl-2-furanmethanamin (4,15 g) und 5-Methyl-2{methylthio)-4(3H)-pyrimidinon (2g) durch 4-Btündige Umsetzung bei 140⁰C und anschließende Säulenchromatographie (Kieselsäure/Methanol) und Verfestigung aus Äther. TLC (Kieselsäure/Methanol), Rf 0,34.

(8) 5-[(4-Chlorphenyl)-methylJ-2-[[2-[[[5-[(dimethylamino)-methylJ-2-furanylJ-methylJ-thio J-äthylJ-amino J-4(3H^-pyrimidinon (1,25 g), Fp 118 bis 120⁰C, aus 5-[[(2-Aminoäthyl)-thioJ-methylJ-N,N-dimethyl-2-furanmethanmin (2,14 g) und 5-[(4-Chlorphenyl)-methylJ-2-(methylthio)-4(3H)-pyrimidinon (1,33 g) durch 4-stündige Umsetzung bei 140 C und anschließende Säulenchromatographie (Kieselsäure/Äthylacetat Methanol, 1:1) und Kristallisation aus Methylacetat/Leichtpetroleum (Kp 60 bis 8O⁰C).TLC (Kieselsäure/Methanol), Rf 0,47

(9) 2-[[2-[[[5-Γ(Dirnethylamino)-methylJ-2-furanylJ-methyl J-thio J-äthyl J-amino J-6-methyl-4- (3H) -pyrimidinon (2,86 g) als gelbes Öl aus 5-[[(2-Aminoäthyl)-thioJ-methylJ-N,N-dimethyl-2-furanmethanmin (2,14 g) und 6-Methyl-2-(methyl-

030007/0719

thio)-4(3H),pyrimidinon (1,5 g) durch 4-stündige Umsetzung bei 120⁰C und anschließende Säulenchromatographie (Kieselsäure/Methanol). TLC (Kieselsäure/Methanol - 0,88 Ammoniak, 79 : 1), Rf 0,5.

Analyse:

gefunden C 53,7 H 6,7 N 16,6

theoretische Werte für

C₁₅H₂₂N₄O₂S.3/4H₂O: C 53,6 H 7,1 K 16,7%.

(10) 2-[[3-[[5-C(Dimethylamine)-methyl]-2-furanylJ-methoxy]-propyl]-amino]-5-[(3-pyridinyl)-methyl]-4(3H)-pyrimidinon (0,57 g) als gelbes Öl aus 5-[(3-Aminorpopoxy)-methylJ-N_fN-dimethyl-2-furanmethanamin (1 g) und 2-(Methylthio)-5-L(3-pyridinyl)-methyl]-4(3H)-pyrimidinon (1 g) durch 6-stündige Umsetzung bei 140⁰C und anschließende Säulenchromatographie (Kieselsäure/Methanol). TLC (Kieselsäure/Methanol 0,88 Ammoniak, 79 : 1), Rf 0,45.

Analyse:

gefunden: C 61,9 H 6,9 K 16,8

theoretische Werte für

C₂₁H₂₇N₅O₃.1/2H₂O: C 62,1 H 6,9 N 17,2%.

(11) 2-[[2-[[[5-[(Dimethylamine)-methyl ]-4-methyl-2-fura-· nyl]-methyl]-thio]-äthyl]-amino]-5-[(3-pyridinyl)-methyl]-4(3H)-pyrimidinon (0,58 g), Pp 138 bis 139°C, aus 5-[[(2-Aminoäthyl)-thio]-methyl-3-methyl-N,N-dimethylfuranmethanamin (1 g) und 2-(Methylthio)-5-[(3-pyridinyl)-methyl-4(3K)-pyrimidinon (0,8 g) durch 3-stündige Umsetzung bei 14O°C und anschließende Säulenchromatographie (Kieselsäure/Methanol) und Kristallisation aus Methylacetat. TLC (Kieselsäure/Methanol - 0,88 Ammoniak, 79 : 1), Rf 0,5.

030007/0719

(12) 2-[[2-[[[5-[^ethylamino)-methyl]-2-furanylJ-methylJ-thio]-äthyl]-amino ]-5-[(3-pyridinyl)-methyl]-4-(3H)-pyrimidinon (0,53 g) als braunes Öl aus 5-[[(2-Aminoäthyl)-thio]-methyl]-N-methyl-2-furanmethanamin (0,7 g) und 2-(Methylthio)· 5-[(3-pyridinyl)-methyl]-4(3K)-pyrimidinon (0,75 g) durch 3-stündige Umsetzung bei 14O°C und 30-minütige Umsetzung bei 180⁰C sowie durch anschließende Säulenchromatographie (Kieselsäure/Methanol - 0,88 Ammoniak, 79 : 1). TLC (Kieselsäure/Methanol - 0,88 Ammoniak, 79 : 1), Rf 0,4.

Analyse:

gefunden:

theoretische Werte für C₁₉H₂₃N₅O₂S.1/2H₂O

Beispiel 2

C 57,7 K 6,2 Ii 17,6

C 57,9 H 6,1 N 17,

(1) 2-Γ f3-f3-Γ(Dimethylamlno)-methyl!-phenoxy]-propyl~|- amino ]-5-Γ (3-PVridinyl)-methyl 1-4 (3H)-pyrimidinon

3-(3-Aminopropoxy)-N,N-dimethylbenzolmethanamin (0,98 g) und 2-(Methylthio)-5-[(3-pyridinyl)-methylj-4(3H)-pyrimidinon (1 g) wurden 16 h auf 14O°C erhitzt. Der Rückstand ergab nach der Säulenchromatographie (Kieselsäure/Methanol 0,88 Ammoniak, 79 : 1) die genannte Verbindung als gelben Gummi (0,96 g). TLC (Kieselsäure/Methanol - 0,88 Ammoniak, 79 : 1), Rf 0,34.

Analyse:

gefunden:

theoretische Werte für C₂₂H₂₇N₅O₂.1/2H₂O

C 65,9 H 6,8 N 17,2 C 65,7 H 7,0 Π 17,4?ό.

030007/0719

In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(2) 2-[[3-L3-(¹-Pyrrolidinyl)-methyl]phenoxy ]-propyljamino]-5-i(3-pyridinyl)-methyl]-4(3H)-pyrimidinon (1,3 ε) als hellgelber Gummi aus 3-[3-[(1-Pyrrolidinyl)-methylJ-phenoxy]-propanamin (1,4 g) und 2-(Methylthio)-5-[(3-pyridinyl ) -methyl ]-4 (3H) -pyrimidinon (1 g) durch 2,5-stündige Umsetzung bei 150⁰C und anschließende Säulenchromatographie (Kieselsäure/Methanol - 0,88 Ammoniak, 79 : 1). TLC (Kieselsäure/Methanol - 0,88 Ammoniak, 79 : 1), Rf 0,3c-.

Analyse:

gefunden: C 68,5 H 7,1 N 16,7

theoretische Werte für

C₂₄H₂₉N₅O₂: C 68,7 H 7,0 K 16,75b.

(3) 5-Phenylmethyl-2-[[3-[3-C(1-pyrrolidinyl)-methyl J-phenoxy]-propyl]-amino]-4(3H)-pyrimidinon (1,66 g) als gelbes Öl aus 3-[3-[(1-Pyrrolidinyl)-methyl]-phenoxy]-propanamin (1,7 g) und 2-(Methylthio)-5-(phenylmethyl)-4(3H)-pyrimidinon (1,16 g) durch 2-stündige Umsetzung bei 150°C und anschließende Säulenchronatographie (Kieselsäure/Methanol). TLC (Kieselsäure/Methanol - 0,88 Ammoniak, 79 : 1), Rf 0,35·

Analyse:

gefunden: C 70,2 H 7,4 K 12,9

theoretische Werte für

C₂₅H₃₀N₄O₂.1/2H₂O: C 70,2 H 7,3 N 13,1%.

(4) 2-[[3-[3-[(1-Piperidinyl)-methyl]-phenoxy]-propyl]-amino]-5-[(3-pyridinyl)-methyl]-4(3H)-pyrimidinon (0,94 g) als gelbes Öl aus 3-[3-(^(1-Piperidinyl)-methylJ-phenoxyj-

030007/0719

propanamin (1,3 g) und 2-(Methyl tMo)-5-[(3-pyridinyl)-methylJ· 4(3H)-pyrimidinon (0,6 g) durch 4-stündige Itasetzung bei 135°C und anschließende Säulenchromatographie (Kieselsäure/Methanol · 0,88 Ammoniak, 79 : 1). TLC (Kieselsäure/Methanol - 0,88 Ammoniak, 79 : 1), Rf 0,54.

Analyse:

gefunden: C 69,6 H 7,3 N 16,2

theoretische Werte für

C₂₅H₃₁N₅O₂: C 69,3 H 7,2 N 16,2%.

(5) 2-[[3-[3-L(Dirnethylamino)-methyl]-phenoxy J-propyl]-amino]-6-methyl-4(3H)-pyrimidinon (2,01 g), Fp 113,5 bis 114,5⁰C, aus 3-(3-Aminopropoxy)-N,N-dimethylbenzolmethanamin (2,25 g) und 6-Methyl-2-(methylthio)-4(3H)-pyrimidinon (1,5 g) durch 5-stündige Umsetzung bei 130⁰C und anschließende Säulenchromatographie (Kieselsäure/Methanol) und Kristallisation aus Äthylacetat. TLC (Kieselsäure/Methanol) Rf 0,21.

(6) 2-[ [2-[L'[3-[(1-Piperidinyl)-methyl]-phenyl j-methyl jthio]-äthyl]-amino]-5-[(3-pyridinyl)-methyl]-4(3H)-pyrimidinon (0,9 g), Fp 142,5 bis 144⁰C, aus 2-[[[3-[(1-Piperidinyl)-methyl]-phenyl]-methylj-thio]-äthanamin (0,81 g) und 2-(Methyl thio)-5-[(3«pyridinyl)-methyl]-4-(3H)-pyrimidinon (0,65 g) durch 6-stündige Umsetzung bei 100⁰C und 2-stündige Umsetzung bei 14O°C und anschließende Säulenchromatographie (Kieselsäure/Methanol) und Verrühren des Produkts mit Äther.

TLC (Kieselsäure/Methanol) Rf 0,26.

(7) 2-[[3-[4-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-phenoxy]-propyl]-amino]-5-[(3-pyridinyl)-methyl]-4(3H)-pyrimidinon (0,4 g) als hellbraunes öl aus 4-(3-Aminopropoxy)-N,N-dimethylben-

030007/0 7 19

zoläthanamin (0,6 g) und 2-(Methylthio)-5-C(3-pyridinyl)-methylj-4(3H)-pyrimidinon (0,6 g) durch 16-stündige Umsetzung bei 160 bis 180⁰C und anschließende Säulenchromatographie (Kieselsäure/Methanol - 0,88 Ammoniak, 79 : 1). TLC (Kieselsäure/Methanol - 0,88 Ammoniak) Rf 0,2. NMR T (CDCl₃) - 0,6 (IK, br, WH); 1,55 (d, CH); 1,68 (de, CH) (2H)j 2,54 (m, CH), 2,57 (s, CH) (2H); 2,80 bis 3,10 (4H, m 3CH und NH), 3,27 (2H, 1/2AA¹BB¹,2CH), 6,10 (2H, t, CH₂), 6,50 (4H, ε und m, 2CH₂), 7,20 bis 7,70 (4H, AA¹ BB^f, 2CH₂), 7,77 (6H, s, 2CH₃), 8,05 (2H, m, CH_£).

Beispiel 3

2-Γ Γ2-Γ f Γ 5-Γ(Dimethylamine)-methyl1-2-furanvl!-methylj-thio]-äthvl1-amino1-5- (2-(3- (methoxymethvl)-phenoxy]-äthvl]-4(3H)-pyrimidinon

A. 4-(3-Formylphenoxy)-buttersäure, Äthylester

Ein Gemisch aus 4-Brombuttersäure, Äthylester (19,5 g), m-Hydroxybenzaldehyd (12,2 g) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (27,6 g) in Dimethylformamid (150 ml) wurde 12. h bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde filtriert, das FiItrat wurde im Vakuum eingedampft. Wasser (100 ml) wurde zugesetzt und die Suspension wurde mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit 2N-Natriumhydroxidlösung (100 ml) und sodann mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und hierauf getrocknet (MgSO^). Beim Abdampfen des Äthers wurde ein Öl erhalten, das destilliert wurde, 175 bis 185°C/0,1 mm, wodurch die genannte Verbindung (19,1 g) erhalten wurde.

TLC (Kieselsäure/Leichtpetroleum Kp 60 bis 8O⁰C - Äthylacetat, 3 : 1) Rf 0,33.

030007/0719

NMR T (CDCl₅) 2,40 bis 3,00 (4H, m, 4CH), 0,80 (1H, s, CHO); 5,80 (q, CH₂), 5,90 (t, CH₂) (4H); 7,30 bis 8,00 (4H, m, 2ClL₁), 8,72 (3H, t,

B. 4-13-(Methoxymethyl)-phenoxy !-buttersäure. Methylester

Eine Lösung von 4-(3-Formylphenoxy)-buttersäure, Äthylester (4,72 g) in Methanol (25 ml), die Chlorwasserstoff (0,35 g) enthielt, wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt und sodarm auf O⁰C abgekühlt. Natriumcyanoborhydrid (1,26 g) wurde zugegeben und nach 30 min wurde Eiswasser (200 ml) zugefügt und das Gemisch wurde mit Äther (2 χ 150 ml) extrahiert. Beim Eindampfen der getrockneten (MgSO^₊) Ätherextrakte wurde ein hellgelbes Öl erhalten, das destilliert (165°C/0,8 mm) wurde, wodurch die genannte Verbindung (3,8 g) erhalten wurde. TLC (Kieselsäure/Leichtpetroleum, Kp 60 bis 80°C - Äthylacetat, 3 : 1), Rf 0,47.

NMR (CDCl₃) 2,70 (1H, m, CH), 2,90 bie 3,30 (3H, m, 3CE), 5,53 (2H, s, CH₂), 5,94 (2H, t, CH₂), 6,28 (3H, s, CH₃), 6,59 (3H, s, CH₃), 7,20 bis 8,10 (4H, m, 2CH₂).

C. 2-Mercapto-5- f 2-1*3- (methoxymethyl)-phenoxy ]-äthyl j-4(3H)-pyrimidinon

Eine Lösung von 4-[3-(Methoxymethyl)-phenoxy]-buttersäure, Methylester (6g) und Äthylformiat (2,05 g) in trockenem Äther (50 ml) wurde langsam zu einer gerührten Suspension von Natrium (0,58 g) in trockenem Äther (50 ml), enthaltend Äthanol (0,1 ml), gegeben. Nach 4 Tagen wurde das Lösungsmittel abgedampft und die Lösung des Rückstandes und Thioharnstoff (2,1 g) in Äthanol (50 ml) wurde 12 h lang am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde in Wasser (20 ml) aufgelöst und mit Es-

0 3 0 0 0 7/0719

Bigsäure angesäuert. Die Suspension wurde mit Äthylacetat (2 χ 50 ml) extrahiert und die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO^). Beim Eindampfen des Lösungsmittels wurde ein Öl erhalten, das chromatographiert wurde (Kieselsäure /Äthylacetat - Leichtpetroleum, Kp 60 bis 80⁰C, 1:1). Auf diese Weise wurde die genannte Verbindung (1g), Fp 117 bis 119°C, erhalten. TLC (Kieselsäure/Äthylacetat - Leichtpetroleum, Kp 60 bis 80⁰C, 1 : 1) Rf 0,59.

D. 5-1'2- f 3- (Methoxvmethvl) -phenoxy 1-äthvl 1-2- (methylthio)-4(3H)-pvrimidinon

Dimethylsulfat (0,363 g) wurde zu einer gerührten Lösung von 2-Mercapto-5-[2-[3-(methoxymethyl)-phenoxy]-äthyl]-4(3H) ■ pyrimidinon (0,85 g) in Wasser (20 ml) und Kaliumhydroxid (0,163 g) gegeben. Nach 1 h wurde die Suspension filtriert, wodurch die genannte Verbindung (0,76 g), Fp 129 bis 131⁰C, erhalten wurde. TLC (Kieselsäure/Leichtpetroleum, Kp 60 bis 80⁰C - Äthylacetat, 1 : 1) Rf 0,63.

E. 2-ίί2-Γίί5-ί(Dimethylamine)-methyl 1-2-furanyl 1-methvl]-thio1-äthvl]-amino1-5-f 2-Γ3-(methoxymethyl)-phenoxy 1-äthyl ]-4 (3H) --pyrimidinon

Ein Gemisch aus 5-[2-[3-(Methoxymethyl)-phenoxy]-äthyl]-2-(methylthio)-4(3H)-pyrimidinon (0,7 g) und 5-[[(2-Aminoäthyl)-thio]-methyl]-N,N-dimethyl-2-furanmethanamin (0,54 g) wurde 2 h auf 140° C erhitzt. Der Rückstand wurde ehr oma tographiert (Kieselsäure/Methanol), wodurch die genannte Verbindung (0,55 g) als hellgelbes Öl erhalten wurde. TLC (Kieselsäure/Methanol) Rf 0,31.

030007/OV19

Analyse:

gefunden:

theoretische Werte für C₂₄H₃₂N₄O₄.1/2H₂O:

Beispiel 4

C 59,6 H 6,9 N 11,3 C 59,9 H 6,9 N 11,6%.

2- ί Γ2- ί Γ Γ5- Γ (Dimethylamine))-methyl 1-2-furanyl 1-methvl 1-thio "I äthvl1-amino1-5-(3-Pvrldinvloxv)-4(3H)-pvrimidinon

2-(3-Pyridlnvloxv)-essigsäure. Äthvlester

Natriumhydrid (7,15 g) wurde portionsweise zu einer gerührten Losung von 3-Hydroxypyridin (19 g) in trockenem Dimethylsulfoxid (100 ml) im Verlauf von 1 h gegeben. Äthylbromacetat (33,4 g) wurde im Verlauf von 1 h zugesetzt und langsam wurde Wasser (250 ml) zugegeben. Die Lösung wurde mit Chloroform (3 x 150 ml) extrahiert und die kombinierten Extrakte wurden mit 2N-Natriumcarbonat (75 ml) gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Beim Eindampfen des Lösungsmittels wurde eine Flüssigkeit erhalten, die destilliert (120 bis 130⁰C/ 0,1 mm) wurde, wodurch die genannte Verbindung (8_f*7 g) erhalten wurde. TLC (Kieselsäure/Diäthyläther) Rf 0,35.

NMR T (CDCl₃) 1,60 bis 1,80 (2H, m, 2CH), 2,70 bie 2,80 (2H, m, 2CH), 5,30 (2H, s, CH₂), 5,68 (2H, q, CH₂), 8,72 (3H, t, CH₃).

B. 1.2-Dihydro-5-(3-Pvridinyloxv)-2-thioxo-4(3H)-pvrimidinon

Zu einer gerührten Suspension von feingepulvertem Natrium (1,18 g) in trockenem Äther (50 ml) wurde Äthylformiat

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(4,2 g) und 2-(3-Pyridinyloxy)-essigsäure, Äthylester (8,5 g) in trockenem Äther (50 ml) im Verlauf von 2 h gegeben. Nach 12 h wurde der Äther verdampft und der Rückstand wurde in Äthanol (100 ml) aufgelöst. Zu dem Gemisch wurde Thioharnstoff (4,31 g) gegeben und das Gemisch wurde 7 h am Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Wasser (50 ml) aufgelöst und die Lösung wurde mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 5,5 eingestellt. Der ausgefällte Feststoff wurde aus Ieopropanol kristallisiert, wodurch die genannte Verbindung (4,4 g), Fp 227 bis 230⁰C, erhalten wurde. TLC (Kieselsäure/Äthylacetat) Rf 0,38.

C. 2- (Methvlthio)-5- (3-Pvridinvloxv)-4(3H)-pvrimidinon

Methyljodid (1,48 g) wurde zu einer gerührten Lösung von 1,2-Dihydro-5- (3-pyridinyloxy )-2-thioxo-4(3H)-pyrimidinon (2,21 g) und Kaliumhydroxid (0,56 g) in Äthanol (10 ml) und Wasser (5 ml) von 60⁰C gegeben. Nach 30-minütigem Erhitzen auf 98 bis 100⁰C wurde der durch Abkühlen abgeschiedene Feststoff aus Eropan-2-ol kristallisiert, wodurch die genannte Verbindung (1,5 g), Fp 205 bis 208°C, erhalten wurde. TLC (Kieselsäure/Äthylacetat) Rf 0,27.

D. Z- Γ f 2- Γ Ϊ5- Γ (Dimethylamine )-methyl 1-2-furanvl 1-methvl ]-thio 1-äthvl 1-amino 1-5-(3-Pvridinvloxv)-4(3H)-pvrimidinon

Ein Gemisch aus 2-(Methylthio)-5-(3-pyridinyloxy)-4(3H)-pyrimidinon (1,18 g) und 5-CC (2-Aminoäthyl)-thioJ-methyl]-N,N-dimethyl-2-furanmethanamin C^ 14 g) wurde 6 h auf 14O°C erhitzt. Der Rückstand wurde chromatographiert (Kieselsäure/Äthylacetat - Methanol, 1 : 1), wodurch die genannte Verbindung (1,0 g) als gelber Gummi erhalten wurde. TLC (Kie·· seisäure/Methanol) Rf 0,33.

030007/0719

Analyse t

gefunden: C 54,8 H 5,8 N 16,5

theoretische Werte für

C₁₉H₂₃N₅O₃S-H₂O: C 54,4 H 6,0 N 16,7%.

Beispiel 5

2-ΓΓ2-Γ ΓΓ5-Γ (Dimethylamine) )-methvl *l-2-furanvl 1-methvl 1-thio 1-äthvl 1-amino 1-5- Γ ^-(dimethylamine) -phenyl 1-methvl 1-4(5K)-pvrimidinon

A. 5-Γ Γ4-(Dimethylamino)-phenyl1-methvl1-1.2-dihvdro-2-thioxo-4(5H)-pvrimidinon

Zu einer gerührten Suspension von feinverteilter Natrium (1,86 g) in trockenem Äther (50 ml) wurde ein Gemisch aus 3-[(4-Dimethylamino)-phenylJ-propansäure, Äther (17 g) und Äthylformiat (6,26 g) in trockenem Äther (50 ml) im Verlauf von 2 h gegeben. Nach 12 h wurde durch Abdampfen des Lösungsmittels ein Feststoff erhalten, der mit Thioharnstoff (6,43 g) in Äthanol (100 ml) 6h lang am Rückfluß erhitzt wurde. Beim Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein Feststoff erhalten, der in Wasser (50 ml) aufgelöst und mit Essigsäure angesäuert wurde. Der Niederschlag wurde mit Äthylacetat (2 χ 250 ml) extrahiert und die Extrakte wurden getrocknet (NapSOO und eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographiert (Kieselsäure/Äthylacetat - Leichtpetroleum, Kp 60 bis 80⁰C, 1 t 1) und das Produkt wurde aus Äthylacetat/Cyclohexan kristallisiert, wodurch die genannte Verbindung (4,6 g), Fp 208 bis 211°C, erhalten wurde. TLC (Kieselsäure/Äthylacetat - Leichtpetroleum, Kp 60 bis 8O⁰C, 1 : 1) Rf 0,29.

ORIGINAL INSPECTED

030007/0719 ^0WG

B. 5- Γ Γ4-(Dimethylamine)-phenylΊ-methvl1-2-(methylthio)-4(5H) -pyrlmidlnon

Eine Lösung von Methyljodid (0,29 ml) in Methanol (10 ml) wurde langsam zu einer Lösung von 5-[[4-(Dimethylamine ^phenyl J-methyl]-1,2-dihydro-2-thioxo-4(3H)-pyrimidinon (1,1 g) und 2N-Salzsäure (3 ml) in Wasser (5 ml) von 60⁰C gegeben. Die Lösung wurde 2 h auf 98 bis 100°C erhitzt, auf 5°C abgekühlt und langsam mit 2N-Natriumcarbonatlösung (4 ml) versetzt. Der Feststoff wurde abfiltriert und aus Methanol kristallisiert, wodurch die genannte Verbindung (0,7 g), Fp 215 bis 218⁰C, erhalten wurde. TLC (Kieselsäure/Äthylacetat) Rf 0,43.

C 2-Γ Γ2-f f Γ 5-Γ(Dimethylamine)-methyl1-2-furanvl1-methvl1-thio1-äthvl1-amino1-5-Γ Γ4-(dimethvlamino)-phenyl1-methvl 1-4 (3H)-pvrimidinon

Ein Gemisch aus 5-[[4-(Dimethylamino)-phenyl]-methyl]-2-(methylthio)-4(3H)-pyrimidinon (0,68 g) und 5-CC(2-Aminoäthyl)-thio]-methylJ-N,N-dimethyl-2-furanmethanamin (1,07 g) wurde 2 h auf 14O°C erhitzt und der Rückstand wurde chromatographiert (Kieselsäure/Methanol - Äthylacetat, 1 : 1), wodurch ein öl erhalten wurde. Dieses öl wurde unter Leichtpetroleum (Kp 60 bis 80°C) verfestigt, wodurch die genannte Verbindung (0,95 g) erhalten wurde. TLC (Kieselsäure/Methanol) Rf 0,31.

Analyse:

gefunden: C 61,6 H 7,2 N 15,7

theoretische Werte für

C₂₃H₃₁N₅O₂S. 1/2H₂O: C 61,3 H 7,2 N 15,536.

030007/0719

Beispiel 6

2- Γ Γ4- Γ (5- Γ (Dimethvlamlno) »methyl ]-2-furanvl "1-methoxv 1-butvl I-amlno ]-5-f(3-pyridinyl )-methyl 1-4(3H)-pvrimidinon

A. 5-f (4-Aminobutoxv)-methyl l-N.N-dimethvl-2-furanmethanamin

Eine Lösung von Methansulfonsäure (86 g), 5-[(Dimethylamine)-methylJ-2-furanmethanol (15,52 g) und 4-Aminobutanol (17/82 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde 1,5 h lang auf 98 bis 100⁰C erhitzt. Nach 1 h bei Raumtemperatur wurde überschüssiges wasserfreies Natriumcarbonat zugesetzt und die Suspension wurde nach 18 h filtriert. Das FiItrat wurde eingedampft und mit Wasser (230 ml) versetzt. Die Suspension wurde mit Äther (3 χ 80 ml) extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit Wasser (2 χ 50 ml) gewaschen und die wäßrige Fraktion wurde mit Oxalsäure (25 g) angesäuert und zu einem geringen Volumen eingedampft, überschüssiges wasserfreies Natriumcarbonat und Äthylacetat (200 ml) wurden zugegeben und die Suspension wurde 30 min lang zum Sieden erhitzt. Nach 2 h wurde die Suspension filtriert. Beim Eindampfen des Filtrats wurde ein öl erhalten, das destilliert (100 bis 110°C/0,08 mm) wurde, wodurch die genannte Verbindung (6,64 g) erhalten wurde. TLC (Kieselsäure/Methanol - 0,88 Ammoniak, 19 : 1) Rf 0,3.

Analyse:

gefunden: C 63,6 H 10,1 N 12,1

theoretische Werte für

C 63,7 H 9,8 N 12,4#.

030007/0719 original inspected

B. 2*-Γ Γ4- Γ Γ 5- (Dlmethvlami.no)-methyl "1-2-furanvl 1-methoxv 1-butyl]-amlno1-5-Γ(5-pvrldinvl)-methvl1-4(5H)-pvrimidinon

Ein Gemisch aus 5-[(4-Aminobutoxy)-methyl]-N,N-dimethyl-2-furanmethanamin (1 g) und 2-(Methylthio)-5-[(3-pyridinyl)-methyl]-4(3H)-pyrimidinon (1 g) wurde 7 h auf 140⁰C erhitzt. Die Säulenchromatographie (Kieselsäure/Methanol) des Rückstands ergab die genannte Verbindung (0,95 g) als gelbes Öl. TLC (Kieselsäure/Methanol) Rf 0,25.

Analyse:

gefunden: theoretische Werte für

^C22^H29^N5°J^1/2H2^0: Beispiel 7

C 62,6 H 7,4 K 16,3 C 62,8 H 7,2 N 16,796.

Z-Uz-U Γ5-Γ (Dimethylamine)-methyl 1-2-furanvl 1-methvl 1-thio 1-äthvl1-amino1-5-Γ(5-chlnollnvl)-methyll-4(5H)-pvrimidinon

3-(3-Chinolinvl)-propansäure. Äthvlester

Eine Lösung von 3-(3-Chinolinyl)-propansäure (4,4 g) und konzentrierter Schwefelsäure (2 ml) in absolutem Äthanol (50 ml) wurde 5 h am Rückfluß erhitzt und sodann zur Trockene eingedampft. Wäßrige Natriumbicarbonatlosung (8%, 50 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde mit Äther (2 χ 100 ml) extrahiert. Die Ätherextrakte wurden getrocknet (Na^SO^). Beim Abdampfen des Äthers und Destillation des zurückgebliebenen Öls (15O°C/O,O6 mm) wurde die genannte Verbindung (4,3 g) erhalten. TLC (Kieselsäure/Äthylacetat) Rf 0,59.

030007/0719

NMR T (CI)Cl₅) 1,18 (1H, d, CH); 1,80 bis 2,60 (5H, m, 5CK); 5,85 (2H, q, CH₂), 6,85 (2H, AA'BB', CH₂), 7,17 (2H, AA'BB', CH₂), 8,78 (3H, t,

B. 1.2-DJhVdTQ^- Γ (5-chinolinvl) -methyl 1-2-thioxo-4(5H)-pyrimidinon

Zu einer gerührten Suspension von feingepulvertem Natrium (0,44 g) in trockenem Äther (50 ml) wurde ein Gemisch aus 3-(3-Chinolinyl)-propansäure, Äthylester (4,2 g) und Äthylformiat (1,42 g) in trockenem Äther (50 ml) während 1 h gegeben. Nach einstündigem Kochen am Rückfluß wurde der Äther abgedampft und eine Lösung des Rückstands und von Thioharnstoff (1,46 g) in Äthanol (50 ml) wurde 18 h lang am Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Äthanols wurde der Rückstand in Wasser (50 ml) aufgelöst und die Lösung wurde in Essigsäure angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde aus Äthanol kristallisiert, wodurch die genannte Verbindung (1,35 g), Pp 290 bis 292°C, erhalten wurde. TLC (Kieselsäure/Äthylacetat) Rf 0,44.

C. 2-(Methvlthio)-5-Γ(3-chinolinyl)-methyl 1-4(3H)-pyrimidinon

Methyljodid (0,56 g) wurde zu einer gerührten Lösung von 1,2-Dihydro-5- [ (3-chinolinyl) -methyl ]-2-thioxo-4 (3H) -pyrimidinon (1,2 g) und Kaliumhydroxid (0,23 g) in wäßrigem Äthanol (5090, 20 ml) von 60⁰C gegeben. Nach 30 min wurde die Lösung abgekühlt und der Feststoff, der sich abgeschieden hatte, wurde aus wäßrigem Äthanol kristallisiert, wodurch die genannte Verbindung (1,1 g), Fp 220 bis 221⁰C, erhalten wurde. TLC (Kieselsäure/Äthylacetat) Rf 0,48.

030007/0719

ORIGINAL INSPECTED

D. 2- ff 2-ff f 5- Γ (Dimethylamine)) -methvl 1-2-furanvl 1-methvl "1-thio 1-äthvl 1-amino 1-5-f(3-chinolinvl)-methvl 1-4(3H)-pyrimidinon

Ein Gemisch aus 2-(MethyltMo)-5-[(3-chinolinyl)-methyl]-4(3H)-pyrimidinon (1 g) und 5-[[(2-Aminoäthyl)-thio]-methyl]-N,N-dimethyl-2-furanmethanamin (1,51 g) wurde 4 h auf 14O⁰C erhitzt. Der Rückstand wurde chromatographiert (Kieselsäure/ Äthylacetat - Methanol,1:1), wodurch die genannte Verbindung (0,85 g) als hälbfestes Produkt erhalten wurde. TLC (Kieselsäure/Methanol - 0,88 Ammoniak, 79 : 1) Rf 0,58.

Analyse:

gefunden:

theoretische Werte für C₂₄H₂₇N₅O₂S.1/4H₂O:

Beispiel 8

C 63,6 H 6,1 N 14,9 C 63,5 H 6,1 N 15,4%.

2-Γ f2-Γ Γ Γ5-Γ(Dimethylamine)-methvl1-2-furanvl1-methvl1-thio1-äthvl1-amino1-5-phenvl-4(3H)-pvrimidinon

2-(Methvlthio)-5-phenvl-4(3H)-pvrimidinon

Zu einer gerührten Suspension von feinverteiltem Natrium (2 g) in trockenem Äther (50 ml) wurde ein Gemisch aus Äthylphenylacetat (14,2 g) und Äthylformiat (7,6 g) im Verlauf von 3 h gegeben. Nach 12 h lieferte das Abdampfen des Äthers einen öligen Rückstand, der in Wasser (100 ml), das S-Methylisothiouroniumsulfat (12,02 g) enthielt, aufgelöst wurde. Eine Lösung von Natriumhydroxid (3,46 g) in Wasser (20 ml) wurde zugegeben und nach 6 h bei O⁰C wurde der pH-Wert der Lösung mit Essigsäure auf 6 eingestellt. Der Fest-

030007/0719

stoff, der sich abgeschieden hatte, wurde aus Äthanol kristallisiert, wodurch die genannte Verbindung (1,8 g), Pp 252 bis 254⁰C, erhalten wurde. TLC (Kieselsäure/Diäthyläther) Rf 0,66.

B. 2-ί Γ2-fC Γ5-ί (Dimethylamine) -methyl 1-2-f uranvl 1-methvl 1-thio 1-äthvl 1-amino 1-5-phenyl-4(5H)-pvrimidinon

Ein Gemisch aus 2-(Methylthio)-5-phenyl-4(3H)-pyrimidinon (1,09 g) und 5-[[(2-Aminoäthyl)-thio]-methyl]-N,N-dimethyl-2-furanmethanamin (2,14 g) wurde 4 h lang auf 14O⁰C erhitzt. Der abgekühlte Rückstand wurde chromatographiert (Kieselsäure /Äthylacetat - Methanol, 1 : 1), wodurch ein Produkt erhalten wurde, das aus Methylacetat/Leichtpetroleum (Kp 60 bis 80⁰C) kristallisiert wurde, wodurch die genannte Verbindung (1,52 g)_f Pp 116 bis 118⁰C, erhalten wurde. TLC (Kieselsäure/Methanol) Rf 0,33.

Beispiel 9

2-Γ Γ2-Γ Γ (5- Γ(Dimethylamine)-methyl]-2-furanvl1-methyl1-thio1-äthvl1-amino1-5-Γ(IH-indol-3-vl)-methyl1-4(5H)-Pvrimidinon

A. 5-Γ(1H- Indol-3-vl)-methyl1-2-mercapto-4-(3H)-pyrimidinon

Zu einer gerührten Suspension von feinverteiltem Natrium (1g) in trockenem Äther (30 ml) wurde eine Lösung von 3-Indolpropansäure, Äthylester (9,5 g) und Äthylformiat (4 ml) in trockenem Äther (60 ml) gegeben. Nach 2-tägigem Rühren bei Raumtemperatur wurde der Äther abgedampft und eine Lösung des Rückstands und von Thioharnstoff (3,35 g) in Äthanol (40 ml) wurde 6 h lang am Rückfluß gekocht. Beim Ab-

030007/0719

dampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand erhalten, der in Wasser (100 ml) aufgelöst und mit Essigsäure angesäuert wurde. Der abgeschiedene Feststoff wurde aus Äthanol kristallisiert, wodurch die genannte Verbindung (1,17 g), Pp 219 bis 219,5°C, erhalten wurde. TLC (Kieselsäure/Methanol) Rf 0,5.

B. 5-Γ(IH-Indol-3-vl)-methyl]-2-(methvlthio)-4(5H)-pyrimidinon

Eine Lösung von Natriumhydroxid (0,2 g), 5-[(1H-Indol-3-yl)-methyl]-2-mercapto-4(3H)-pyrimidinon (1 g) und Methyl^jodid (0,68 g) in Wasser (1 ml) und Äthanol (40 ml) wurde 1,5 h unter Rühren auf 60°C erhitzt. Beim Abdampfen der Hälfte des Lösungsmittels wurde ein Feststoff erhalten, der filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde, wodurch die genannte Verbindung (0,3 g) erhalten wurde. TLC (Kieselsäure/Methanol) Rf 0,77.

NMR T (CDCl^d⁶DMSO) -0,4 (1H, br, NH), 2,30 bis 3,00 (7H, m, 6CH und NH), 6,12 (2H, brs, CH₂), 7,60 (3H, s, CH₃).

C 2- ΓΓ2-ΓΓ Γ5- Γ (Dimethylamine ) -methyl ]-2-f uranvl ]-me tfayl T-thio]-äthvl]-amino1-5-Γ(1H-indol-3-vl)-methyl]-4(3H) -pyrimidinon

Ein Gemisch aus 5-f(1H-Indol-3-yl)-methyl]-2-(methylthio)-4(3H)-pyrimidinon (0,3 g) und 5-C[2-Aminoäthyl)-thio]-methyl]-N,N-dimethyl-2-furanmethanamin (0,5 g) wurde 8 h auf 120⁰C erhitzt. Die Säulenchromatographie (Kieselsäure/ Methanol) des Rückstands ergab die genannte Verbindung (0,22 g) als bernsteinfarbenen Gummi. TLC (Kieselsäure/Methanol - 0,88 Ammoniak, 79 : 1) Rf 0,63.

030007/0719

Analyse:

gefunden: C 61,8 H 6,4 N 15,3

theoretische Werte für

C₂₃H₂₇N₅O₂S. 1/2H₂O: C 61,9 H 6,3 N 15,75-ί..

Beispiel 10

5-(3-Phenvlpropvl)-2- Γ Γ5-Γ3- Γ (1-piperidinvl)-methyl "l-phenoxv propvl1-amino]-4(3H)-pyrimldinon

A. 1.2-Dihvdro~5-(3-phenvlpropvl)-2-thioxo-4(3H)-pvri-

midinon

Zu einer gerührten Suspension von feinverteiltem Natrium (2,3 g) in trockenem Äther (50 ml) wurde ein Gemisch aus 5-Phenylvaleriansäure, Äthylester (20,6 g) und Äthylformiat (8,14 g) in trockenem Äther (100 ml) im Verlauf von 2 h gegeben. Nach 12 h wurde das Lösungsmittel abgedampft und ein Gemisch aus dem Rückstand und Thioharnstoff (8,36 g) in Äthanol (100 ml) wurde 6 h lang am Rückfluß erhitzt. Beim Abdampfen des Äthanols wurde ein Feststoff erhalten, der in Wasser (100 ml) aufgelöst und mit Essigsäure angesäuert wurde. Der Feststoff, der sich abschied, wurde aus Wasser kristallisiert, wodurch die genannte Verbindung (4,5 g), Fp 180 bis 182⁰C, erhalten wurde. TLC (Kieselsäure/Leichtpetroleum, Kp 60 bis 8O⁰C - Äthylacetat, 5:2), Rf 0,15.

B. 2-(Methylthio)-5-(3-phenvlpropvl)-4(3H)-pvrimidinon

Dimethylsulfat (1,89 g) wurde zu einer gerührten Lösung von 1,2-Dihydro-5-(3-phenylpropyl)-2-thioxo-4(3H)-pyrimidinon (3,69 g) und Kaliumhydroxid (0,84 g) in Wasser (50 ml) von

0 3 0 0 0 7 / 0 7 1 9

INSPECTEQ

O⁰C gegeben. Der abgeschiedene Feststoff wurde aus wäßrigem Äthanol kristallisiert, wodurch die genannte Verbindung (1,2 g), Pp 136 bis 138°C, erhalten wurde. TLC (Kieselsäure/Leichtpetroleum, Kp 60 bis 80°C - Äthylacetat, 5:2; Rf 0,15.

C 5- (3-Phenvlpropvl) -2- ΓΓ5-Γ3-ΓΠ -pjperidinvl) -methyl 1-phenoxv ]-propyl ] -amino 1-4 (3H)-pvrimidinon

Ein Gemisch aus 2-(Methylthio)-5-(3-phenylpropyl)-4(3H)-pyrimidinon (0,52 g) und 3-[3-[(1-Piperidinyl)-methyl]-phenoxy]-propanamin (1,056 g) wurde 4 h lang auf 140⁰C erhitzt. Der Rückstand wurde chromatographiert (Kieselsäure/Methanol - Äthylacetat, 1:1) und das ölige Produkt wurde mit Leichtpetroleum (Kp 60 bis 80⁰C) verrührt, wodurch die genannte Verbindung (0,18 g), Fp 104 bis 108°C, erhalten wurde. TLC (Kieselsäure/Methanol - 0,88 Ammoniak, 79 : 1) Rf 0,68.

Beispiel 11

5-Butvl-2-Γf 3- (3- Γ(1-piperidinvl)-methyl!-phenoxy]-propvl ]-amino 1-4(3H)-pvrimidinon

A. 5-Butyl-2-(methylthio)-4(3H)-pyrimidinon

Methyljodid (2,74 g) wurde zu einer gerührten Lösung von 5-Butyl-2,3-dihydro-2-thioxo-4(1H)-pyrimidinon (3,5 g) und Natriumhydroxid (0,78 g) in Wasser (10 ml) und Äthanol (20 ml) bei Raumtemperatur gegeben und 45 min lang auf 70°C erhitzt. Der Feststoff, der sich beim Stehenlassen abgeschieden hatte, wurde filtriert und mit Äthanol und Wasser gewaschen, wodurch die genannte Verbindung (0,95 g), Fp 138 bis 140,5⁰C, erhalten wurde. TLC (Kieselsäure/Äthylacetat) Rf 0,73.

030007/0719

B. 5-Butvl-2-Γ ί 3-ί 3-Γ(1-piperidinvl)-methyll-phenoxv1-propvl!-amino"l-4(3H)-pyrimidinon

Ein Gemisch aus 5-Butyl-2-(methylthio)-4(3H)-pyrimidinon (0,85 g) und 3- Γ3-[(1 -Piperidinyl)-methyl J-phenoxy J-propeiiamin (1,1 g) wurde 6 h auf 98 bis 100⁰C und 2 h auf 140°C erhitzt. Der Rückstand wurde chromatographiert (Kieselsäure/Methanol), wodurch ein öl erhalten wurde, das sich verfestigte und die genannte Verbindung (1,41 g), Pp 105 bis 105,5⁰C, ergab. TLC (Kieselsäure/Methanol) Rf 0,31.

Beispiel 12

Pharmazeutische Zubereitungen
(a) Tabletten

mg/Tablette mg/Tablette

Wirkstoff	Cellulose	50	,0	100	,00
mikrokristalline					,00
B.P.C.	B.P.	149	,00	298
Magnesiumstearat	1	.00	2

Kompressionsgewicht 200,00 400,00

Der Wirkstoff wird durch ein 250-um-Sieb gemischt, mit den Trägern vermengt und unter Verwendung einer Stanze mit einem Durchmesser von 8,5 mm bzw. 10,0 mm zu einer Festigkeit von 50 bzw. 100 mg verpreßt. Tabletten mit anderen Festigkeiten können hergestellt werden, indem man das Kompressionsgewicht erhöht und passende Stanzen verwendet.

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50,	00
	50
0,	50

Die Tabletten können mit geeigneten fUmbildenden Materialien, z.B. Methylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose, nach Standard te ehniken filmbeschichtet werden. Alternativ können die Tabletten auch mit Zucker beschichtet warden.

(b) Kapseln

mg/Kapsel

Wirkstoff *STA-RX 1500 Magnesiumstearat B.P.

* Eine Form einer direkt komprimierbaren Stärke von CoIo:?- con Ltd., Orpington, Kent.

Der Wirkstoff wird durch ein 250-nm-Sieb gesiebt und mit anderen Materialien vermischt. Das Gemisch wird in Hartgelatinekapseln Nr. 3 unter Verwendung einer geeigneten Füllmaschine eingefüllt. Andere Dosen können hergestellt werden, indem man das Füllgewicht erhöht und erforderlichenfalls die Kapselgröße anpaßt, um eine Anpassung an die Erhöhung vorzunehmen.

(c) Tabletten mit verzögerter Freigabe

mg/Tablette

Wirkstoff 200,00

+ Cutina HR 50,00

Lactose B.P. 247,5

Magnesiumstearat B.P. 2,50

+ Cutina HR ist eine Sorte von mikrofeinem hydrierten Rizinusöl von Sipon Products Ltd., London

030007/0719

Der Wirkstoff wird durch ein 250-um-Sieb gesiebt und mit Cutina HR und Lactose gemischt. Das Pulvergemisch wird mit technischem methylierten Sprit 740.P. befeuchtet. Es wird ein Granulat hergestellt, das getrocknet, gesiebt und mit dem Magnesiumstearat vermengt wird. Die mit dem Schmiermittel versehenen Granulate werden unter Verwendung einer Stanze mit 10,5 mm komprimiert, wodurch Tabletten mit einer Härte von nicht weniger als 10 Kp (Schleuniger-Härtetest) erhalten werden.

(d) Sirup

mg/5-ml-Dosis

Wirkstoff 50,0 mg

Saccharose B.P. 2750,0 mg

Glycerin B.P. 500,0 mg Puffer

Aromatisierungsmittel

wie erforderlich

Färbemittel
Konservierungsmittel

destilliertes Wasser auf 5,0 ml

Der Wirkstoff, der Puffer, das Aromatisierungsmittel, das Färbemittel und das Konservierungsmittel werden in einem Teil des Wassers aufgelöst. Es wird das Glycerin zugegeben, Der Rest des Wassers wird auf 80⁰C erhitzt und die Saccharose wird darin aufgelöst. Es wird abgekühlt. Die zwei Lösungen werden kombiniert, auf das Volumen eingestellt und durch Filtration geklärt.

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(e) In.üzierbare Zubereitung für die intravenöse Ver-

abreichung	auf	% Gewicht/Volumen
		0,50
Wirkstoff	100,00
Wasser zur Injektion B.P.

Natriumchlorid kann zugesetzt werden, um die Tonizität der Lösung einzustellen. Der pH-Wert kann unter Verwendung von entweder verdünnter Säure oder Alkali so eingestellt werden, daß eine maximale Stabilität erhalten wird.

Die Lösung wird hergestellt, geklärt und unter Stickstoff in Ampullen mit geeigneter Größe eingefüllt, die zugeschmolzen werden. Die in^izierbare Zubereitung wird sterilisiert, indem sie in einem Autoklaven unter Verwendung eines annehmbaren Zyklus erhitzt wird. Alternativ kann die Lösung durch Filtration sterilisiert und unter aseptischen Bedingungen in sterile Ampullen eingefüllt werden.

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Claims

KRAUS & WEIISERT 232884|

PATENTANWÄLTE DR. WALTER KRAUS D IPLOM C H EM I KER ■ D R.-1 N G, ANNEKÄTE WEISERT DI PL.-1 NS. FACHRICHTUNG CHEr-

15 · p-eooo München 71 ■ telefon oeθ/797077-707078 · telex 05.2121st; n-mi

TELEGRAMM KRAUSPATENT

2234 WK/rm

GLAXO GROUP LIMITED London / England

Pyrimidonderivate

Patentansprüche 1. Verbindungen der allgemeinen Formel:

N Alk Q(CH₂)_nX(C H₂JNH

in der R₁ und Rp, die gleich oder verschieden sein können,

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2929842

Jeweils für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl oder durch Hydroxy, C₁ ,-Alkoxy, Amino, C₁ ,-Alkylamino oder Di-C₁ ,-alkylamino substituiertes Alkyl stehen oder R₁ und Rp zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen 5- "bis 10-gliedrigen alicyclischen heterocyclischen Ring bilden, der gesättigt sein kann oder mindestens eine Doppelbindung enthalten kann, der unsubstituiert sein kann oder der durch eine oder mehrere C-^-Alkylgruppen oder eine Hydroxygruppe substituiert sein kanr. und/ oder ein weiteres Heteroatom enthalten kann, Alk für eine geradkettige Alkylenkette mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomer, steht, Q für einen Furan- oder Thiophenring steht, dessen Einfügung in den Rest des Moleküls durch Bindungen in 2- und 5-Stellung erfolgt, wobei der Furanring gegebenenfalls angrenzend an die Gruppe R₁R₂N Alk- einen weiteren Substituenten Rc trägt, oder Q für einen Benzolring steht, dessen Einfügung in den Rest des Moleküls durch Bindungen in 1- und 3- oder 1- und 4-Stellung erfolgt, R₅ für Halogen oder C₁ ,-Alkyl, das durch eine Hydroxy- oder C₁ ,-Alkoxygruppe substituiert sein kann, steht, X für -CHp-, -0- oder -S- steht, η den Wert 0 oder 1 hat, m den Wert 2, 3 oder 4 hat, Y für =0 oder =S steht, R-, für Wasserstoff steht, in welchem FfHe R^ die Bedeutung Methyl hat, oder R- für -(CH₂) -V(CH,,) Ar, Phenyl oder Alkyl steht, in welchem Falle R^ die Bedeutung Wasserstoff hat, V für -CH₂-, -0- oder -S- steht, ρ den Wer~ 0, 1, 2 oder 3 hat, q den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat, die Summe von ρ + q 3 oder weniger beträgt, Ar für eine aromatische carbocyclische oder heterocyclische Gruppe mit 5 bis 10 Ringgliedern steht, wobei die heterocyclische Gruppe ein oder zwei Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält und wobei, wenn die aromatische carbocyclische Gruppe Phenyl ist, sie gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen C₁ ,-Alkyl, C₁ ,-Alkoxy-C_1-,-alkyl,

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Hydroxy, Cj^-Alkoxy, Methylendioxy, Halogen, Trifluormethyl und Di-C₁ ,-alkylamino substituiert ist, mit der Ausnahme, daß, wenn η den Wert 0 hat und X für Sauerstoff steht, Q einen Benzol- oder Thiophenring bedeutet,

und die physiologisch annehmbaren Salze, Hydrate und Biovorläufer davon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁R^N für eine Alkylamino- oder Dialkyl amino gruppe oder einen 5- bis 7-gliedrigen Ring ohne eine weitere Heterofunktion steht.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch g e ker. nzeichnet, daß η den Wert 1 hat, X für Schwefel steht und m den Wert 2 oder 3 hat oder η den Wert 1 hat, X für Sauerstoff steht und m den Wert 3 oder 4 hat oder η den Wert 0 hat, X für Sauerstoff steht und m den Wert 3 hat.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet , daß Y für Sauerstoff steht.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R^ für Wasserstoff steht und R, für die Gruppe (CH₂) V(CH₂) Ar steht, wobei ρ den Wert 0, 1 oder 2 hat, V für CH₂ oder Sauerstoff steht und q den Wert 0 oder 1 hat.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß Ar für 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Phenyl, das gegebenenfalls durch Alkoxy oder Dialkylamino substituiert ist, oder 3-Chinolyl steht.

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7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß Q für Furan oder 1,3-Benzol steht und daß Alk für CH₂ steht.
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet , daß Q für 1,3-Benzol und Alk für CH₂ steht.
9. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ für Wasserstoff steht, R, für die Gruppe (CH₂) V(CH₂) Ar steht und Ar für Phenyl, das durch C-, ^-Alkoxymethyl substituiert ist, steht.
10. Verbindungen nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß ρ den Wert 2 hat, q den Wert 0 hat und V für Sauerstoff steht.
11. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ für Wasserstoff steht, R, für die Gruppe (CH₂) V(CH₂) Ar steht und Ar für 3-Indolyl steht.
12. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R. für Wasserstoff steht und R, für die Gruppe (CH₂) V(CH₂) Ar steht, wobei ρ den Wert 0 hat, c den Wert 0 hat und V für CH₂ steht.
13. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁R₂N für (CH,)₂N oder Pyrrolidino steht, Alk für CH₂ steht, R^ für Wasserstoff steht, R₅ für (CH₂) V(CH₂) Ar steht, Ar für 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl steht, Y für Sauerstoff steht, V für CH₂ steht, ρ und q jeweils den Wert 0 haben und Q für einen Puranring steht und η den Wert 1 hat, m den Wert 2 hat und X für Schwefel steht oder Q für 1,3-Benzol steht und η den Wert 0 hat, m den Wert 3 hat und X für Sauerstoff steht.

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14., Verbindungen nach Anspruch 1 aus der Gruppe. 2-[[2-L L L" ~>-L (Dimethylamino )-methyl J-2-furanyl j-methyl j-thio J-äthylj-aminoJ-5-[(3-pyridinyl)-methylj-4(3H)-pyrimidinon, 2- [12-L[L 5-L(Dimethylamino)-methylJ-2-furanylJ-methylJ-thio j-äthylJ-amino j-5-ί(4-pyridinyl)-methylJ-4-(3H)-pyrimidinon, 2-[[2-[[5-[(Dimethylamino)-methylJ-2-furanylj-methyl J-thio J-äthylJ-amino J-5-[2-[3-(methoxymethyl)-phenoxyjäthylJ-4(3H)-pyrimidinon, 5-[(3-Pyridinyl)-methylJ-2-[L'2-L L L 5-C(1-pyrrolidinyl)-methylJ-2-furanylJ-methylj-thio J-äthylJ-amino J-4(3H)-pyrimidinon, 2-[[3-[[5-[(Dimethylamino)-methylJ-2-furanylJ-methoxy J-propylJ-amino J-5-[(3-pyridinyl)-methylj-4(3H)-pyrimidinon, 2-[[3-[3-L(Dimethylamino)methyljphenoxy J-propylJ-amino J-5-[(3-pyridinyl)-methylJ-4(3H)-pyrimidinon, 2-[ [3-[3- L "O -Pyrrolidinyl)-methyl J-phenoxy J-propyl _·- aminoJ-5-[(3-pyridinyl)-methylj-4(3H)-pyrimidinon, 5-Fnenylmethyl-2-[ [3- [3- C (1 -pyrrolidinyl) -methyl j-phenoxy J-propyl jamino-4(3H)-pyrimidinon, 2-[[3-[3-[(1-Piperidinyl)-methyljphenoxy J-propylJ-amino J-5-[(3-pyridinyl)-methylJ-4(3H)-pyrimidinon und ihre physiologisch annehmbaren Salze.
15. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I R₁ und J-., die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Aralkyl oder durch C_1---Alkoxy, Cj^-Alkylamino oder Di-C₁_,-alkylamino substituiertes Alkyl stehen oder R₁ und Rp zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen gesättigten monocyclischen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der die weitere Heterofunktion -0- enthalten kann, Alk für CHp steht, R, für -(CH₅) V(CH₅) Ar steht und R, für Wasserstoff steht, Ar für einen aromatischen heterocyclischen Ring mit 5 bis 10 Ringgliedern steht, der ein oder zwei Heteroatome aus der Gruppe N, 0 und S enthält, oder Ar für Phenyl steht, das gegebenen-

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falls durch eine oder mehrere Gruppen C,__T-Alkyl, Hydroxy, C. ν-Alkoxy, Methylendioxy, Halogen, Trifluormethyl und Di-C-,_,-alkylamino substituiert sein kann, Q, R^, X, V, n, m, p, q und Y die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben mit der Ausnahme, daß η nicht den Wert 0 hat, wenn X für Sauerstoff steht und Q für einen Furan-, substituierten Furen- oder Thiophenring steht, und daß X nicht die Bedeutung -CK₀-hat, wenn Q für einen Puranring steht, der mit R₅ substituiert ist, sowie die physiologisch annehmbaren Salze, Hydrate und Biovorlaufer davon.
16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen Y für =0 steht, eine Verbindung der Formel:

N AIk-Q(CH₂)_nA (II}

worin R-j, R₂, Alk, Q und η die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und A für -X(CH₂)_mNH₂, Hydroxy oder -X(CH₂)_mL« steht, wobei X und m die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und L¹ für eine verlassende Gruppe steht, mit einer entsprechenden Verbindung der Formel:

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in der B für eine verlassende Gruppe L, HX(CEp) IiIi- oder -IiH₂ steht, wobei R,, R^ und m die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, und X für -0- oder -S- steht,umsetzt oder

(b) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen Y für =0 steht, ein Guanidin der Formel:

ν⁷ Alk Q (CH₀) X(CH₀) NH-C

/η ζ. in ,ν

NH

in der R^, R₂, Q, X, η und m die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel:

(XI)

in der R, und R, die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und Rg für Alkyl, Benzyl oder Phenyl steht, umsetzt, oder daß man

(c) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen Y für =S steht, eine Verbindung der Formel I, bei der Y für =0 steht, mit Phosphorpentasulfid umsetzt.

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17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man die hergestellte Verbindung der Formel I in ein physiologisch annehmbares Salz umwandelt.
18. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet , daß es eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel und gegebenenfalls einen oder mehreren weiteren Wirkstoffen enthält.

19· Arzneimittel nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß es die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 in Form eines physiologisch annehmbaren Salzes enthält.

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