DE2734070A1 - Aminoalkylfuranderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Aminoalkylfuranderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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Description

Die Erfindung betrifft neue Aminoalkylfuranderivate mit einer selektiven Wirkung auf Histaminrezeptoren. Die Erfindung betrifft weiterhin die Herstellung dieser Verbindungen und ihre Verwendung in der Therapie sowie Arzneimittel, welche diese Verbindungen enthalten.
Von Ash und Schild (Brit. J. Pharmacol. Chemother, 1966, 27, 427) und von Black et al. (Nature 1972, 236, 385) ist eine Aufteilung von Histaminrezeptoren (H-Rezeptoren) in zwei Gruppen vorgeschlagen worden, die als H[tief]1- und H[tief]2-Rezeptoren benannt werden. Die Stimulierung der bronchialen und gastrointestinalen glatten Muskulatur wird durch H[tief]1-Rezeptoren vermittelt. Diese Effekte können durch herkömmliche Histaminantagonisten, wie Mepyramin, verhindert werden. Die Stimulierung der Magensäuresekretion und der Herzgeschwindigkeit wird durch H[tief]2-Rezeptoren vermittelt. Diese Effekte werden durch Mepyramin nicht modifiziert, jedoch durch H[tief]2-Antagonisten, wie Metiamid verhindert oder beseitigt.
Histamin stimuliert H[tief]1- und H[tief]2-Rezeptoren.
Es wurde nun gefunden, dass bestimmte neue Aminoalkylfuranderivate selektive H[tief]2-Antagonisten sind, d.h., dass sie eine Inhibierung der Magensäuresekretion zeigen, wenn diese auf dem Wege über Histamin-H[tief]2-Rezeptoren stimuliert wird (vgl. Ash und Schild loc. cit.). Ihre Fähigkeit, die Sekretion von Magensaft zu verhindern, wenn diese durch Histamin-H[tief]2-Rezeptoren stimuliert wird, kann beim durchströmten Rattenmagen nach der Methode von Ghosh und Schild (Brit. J. Pharmacol. 1958, 13, 54), die - wie nachstehend beschrie- ben - modifiziert ist, demonstriert werden. Diese Fähigkeit kann weiterhin bei sich bei Bewusstsein befindenden Hunden, die mit Heidenhain-Taschen versehen sind, und unter Anwendung der gleichen Methode, wie sie von Black et al in Nature 1972, 236, 385 beschrieben wird, gezeigt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen modifizieren histamininduzierte Kontraktionen von isolierten gastrointestinalen glatten Muskeln nicht.
Verbindungen mit einer histamin-H[tief]2-blockierenden Aktivität können zur Behandlung von Zuständen verwendet werden, bei denen eine Hypersekretion von Magensäure, beispielsweise bei gastrischen und peptischen Geschwüren, vorliegt, sowie zur Behandlung von allergischen Zuständen, bei denen Histamin eine bekannte Ursache ist. Die Verbindungen können auch weiterhin entweder für sich oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen zur Behandlung von allergischen und entzündlichen Zuständen, wie Urticaria, verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I: (I)
worin R[tief]1 und R[tief]2, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, Niedrigalkyl, Cycloalkyl, Niedrigalkenyl, Aralkyl oder Niedrigalkyl, welches durch ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe unterbrochen ist, worin R[tief]4 die
Bedeutung Wasserstoff oder Niedrigalkyl hat, stehen oder worin R[tief]1 und R[tief]2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen heterocyclischen Ring bilden können, der als Heteroatome O und/oder enthalten kann, worin weiterhin R[tief]3 für Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl oder Alkoxyalkyl steht, X für -CH[tief]2, O oder S steht, Y für = S, = O, = NR[tief]5 oder =CHR[tief]6 steht, Alk für eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, R[tief]5 für H, Nitro, Cyano, Niedrigalkyl, Aryl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl steht, R[tief]6 für Nitro, Arylsulfonyl oder Alkylsulfonyl steht, m eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist und n den Wert 1 oder 2 hat, oder wenn X für = S oder -CH[tief]2- steht, n den Wert 0, 1 oder 2 hat,
sowie die physiologisch annehmbaren Salze, N-Oxide und Hydrate davon.
Die hierin im Zusammenhang mit Alkylgruppen angewendete Bezeichnung "Niedrig" soll bedeuten, dass die Gruppe vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatome hat. Bei Anwendung auf Alkenylgruppen soll diese Bezeichnung bedeuten, dass die Gruppe vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. Die Bezeichnung "Aryl" für eine Gruppe oder einen Teil einer Gruppe bedeutet vorzugsweise Phenyl oder Phenyl, das substituiert ist, z.B. mit Alkyl, Alkoxy oder Halogen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben den Vorteil, dass sie ohne weiteres aus leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien herstellbar sind.
Alle Verbindungen der Formel I können in tautomerer Form vorliegen. Die Formel soll alle tautomeren Verbindungen einschließen. Wenn Alk für eine verzweigtkettige Alkylengruppe steht, dann können optische Isomere vorliegen. Die Formel soll in diesem Falle alle Diastereoisomeren und optischen Enantiomeren umfassen.
Bei einer bevorzugten Klasse von Verbindungen gemäß der Erfindung haben die folgenden Gruppen die folgenden Bedeutungen:
R[tief]1 und R[tief]2 stehen unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Phenylakyl oder Dialkylaminoalkyl oder diese Substituenten bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring, z.B. einen Morpholino-, Piperidino-, Pyrrolidino- oder N-Alkylpiperazinoring.
Alk steht für eine geradkettige Alkylenkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Y steht für = S, = O, =CHNO[tief]2 oder = NR[tief]5, worin R[tief]5 die Bedeutung Wasserstoff, Nitro, Cyano, Niedrigalkyl, Alkylsulfonyl oder Benzolsulfonyl hat.
X, m, n und R[tief]3 haben die oben angegebenen Bedeutungen.
Bei einer besonders bevorzugten Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen haben die folgenden Gruppen die folgenden Bedeutungen:
R[tief]1 und R[tief]2 stehen unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Phenetyl oder diese Substituenten bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidinring.
Alk steht für eine Alkylenkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Y steht für = S, = CHNO[tief]2 oder = NR[tief]5, worin R[tief]5 die Bedeutung Nitro, Cyano, Methylsulfonyl oder Benzolsulfonyl hat.
R[tief]3 steht für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Propenyl oder Alkoxyalkyl mit 3 Kohlenstoffatomen.
n + m hat den Wert 3 oder 4 und X hat die obige Bedeutung.
Bei einer weiteren bevorzugten Klasse von Verbindungen gemäß der Erfindung haben die folgenden Gruppen die folgenden Bedeutungen:
R[tief]1 und R[tief]2 stehen unabhängig voneinander für H, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenetyl oder diese Substituenten bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidinring.
Alk steht für eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Y steht für = S, =CHNO[tief]2 oder = NR[tief]5, worin R[tief]5 für Nitro, Cyano, Methylsulfonyl oder Benzolsulfonyl steht.
X steht für S oder -CH[tief]2-.
R[tief]3 steht für Wasserstoff, Methyl oder Methoxyäthyl.
n hat den Wert 1 und m den Wert 2 oder 3.
Bei einer weiteren besonders bevorzugten Klasse von Verbindungen gemäß der Erfindung haben die folgenden Gruppen die folgenden Bedeutungen:
R[tief]1 steht für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl.
R[tief]2 steht für Methyl oder Äthyl.
Alk steht für eine Methylengruppe.
Y steht für =NCN, =NNO[tief]2 oder =CHNO[tief]2.
R[tief]3 steht für Wasserstoff oder Methyl.
X steht für S oder -CH[tief]2-.
n hat den Wert 1 und m den Wert 2.
Besonders bevorzugte Einzelverbindungen sind die folgenden:
N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methylthioharnstoff
N-Cyano-N'-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N"-methylguanidin
N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin
N-Cyano-N'-[2-[[[5-(methylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N"-methylguanidin
N-[2-[[[5-(Diäthylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin
N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-(2-methoxyäthyl)-2-nitro-1,1-äthylendiamin
N-[2-[[[5-(Methylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin
N-[3-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-thio]-propyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin
N-[2-[[[5-(Äthylmethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin
N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-nitroguanidin
N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-metansulfonyl-N"-methylguanidin
N-[4-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-butyl]-N'-methyl-thioharnstoff
N-Benzolsulfonyl-N'-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N"-methylguanidin
N-[5-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-pentyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin
N-Cyano-N'-[5-[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-pentyl]-N'-methylguanidin
N-[4-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-butyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin
N-Cyano-N'-[4-[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-butyl]-N"-methylguanidin
N-[2-[[[5-[3-[Dimethylamino]-propyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin
N-[2-[[[5-[[2-(dimethylamino)-äthyl]-amino]-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bilden ohne weiteres physiologisch annehmbare Salze. Solche Salze sind z.B. Salze mit anorganischen und organischen Säuren, z.B. die Hydrochloride, Hydrobromide und Sulfate. Besonders gut geeignete Salze von organischen Säuren werden mit aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren gebildet. Beispiele für solche Salze sind die Acetate, Maleate und Fumarate. Die Verbindungen können auch Hydrate bilden. Wie oben ausgeführt, umfassen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch N-Oxide, wobei R[tief]1 und R[tief]2 beide eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, topisch oder parenteral oder in Form von Suppositorien verabreicht werden. Der bevorzugte Verabreichungsweg ist die perorale Verabreichung. Sie können in Form der Base oder als physiologisch annehmbare Salze verabreicht werden. Sie werden im allgemeinen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel vermengt, um ein Arzneimittel zu ergeben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Kombination mit anderen Wirkstoffen, z.B. herkömmlichen Antihistaminika, verabreicht werden, wenn es erforderlich ist. Für die orale Verabreichung kann das Arzneimittel am zweckmäßigsten in
Form von Kapseln oder Tabletten vorliegen, die auch Tabletten mit verzögerter Freisetzung sein können. Die Arzneimittel können auch in Form von Dragees oder in Sirupform vorliegen. Geeignete topische Zubereitungen sind z.B. Salben, Lotionen, Cremes, Pulver und Sprays.
Eine geeignete Tagesdosis auf oralem Weg kann z.B. in der Gegend von 100 mg bis 1,2 g pro Tag, und zwar in Form von Dosierungseinheiten, die pro Dosierungseinheit 20 bis 200 mg enthalten, betragen. Ein geeignetes Verabreichungsmuster im Falle einer Tablette mit verzögerter Freisetzung ist zweimal oder dreimal täglich.
Die parenterale Verabreichung kann durch Injektionen in Intervallen oder als kontinuierliche Infusion erfolgen. Injizierbare Lösungen können 10 bis 100 mg/ml Wirkstoff enthalten.
Für topische Anwendungszwecke können Sprays, Salben, Cremes oder Lotionen verwendet werden. Diese Zubereitungen können eine wirksame Menge des Wirkstoffs, z.B. in der Größenordnung von 1 ½ bis 2 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Umsetzung eines primären Amins der Formel: (II) worin R[tief]1, R[tief]2, n, X und m die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung hergestellt werden, welche dazu imstande ist, die Gruppe worin R[tief]3 und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, einzuführen. Das Amin kann in Form der freien Base oder in Form des Salzes mit einer schwachen Säure, z.B. Essigsäure, verwendet werden. Verbindungen, die dazu imstande sind, die Gruppe einzuführen, sind z.B. Isocyanate R[tief]3NCO, Isothiocyanate R[tief]3NCS oder Verbindungen der Formel oder worin P für eine abspaltende Gruppe steht. Die Reaktion mit dem Isocyanat oder Isothiocyanat kann in der Weise durchgeführt werden, dass man das Amin und das Isocyanat oder Isothiocyanat in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, stehen lässt. Die Reaktion mit oder kann in der Weise durchgeführt werden, dass man die Reaktionsteilnehmer bei erhöhter Temperatur, z.B. 100 bis 120°C, zusammenschmilzt. Alternativ kann die Reaktion zwischen dem Amin II und in einem Lösungsmittel, z.B. Acetonitril, bei erhöhten Temperaturen in Gegenwart von Silbernitrat durchgeführt werden. Alternativ können das Amin II und die Verbindung in einer wässrigen Lösung bei Raumtemperatur verrührt werden. Wenn R[tief]3 für Wasserstoff steht, dann werden Alkalimetallcyanate und -thiocyanate verwendet. Beispiele für abspaltende Gruppen sind Halogen, Thiomethyl, 3,5-Dimethylpyrazolyl oder Alkoxy, vorzugsweise Thiomethyl. Die Einführung der Gruppe kann in der Weise bewirkt werden, daß man zunächst das Amin II mit einer Verbindung der Formel: oder worin P für eine wie oben definierte abspaltende Gruppe steht, umsetzt. Diese Reaktion kann in einem Lösungsmittel, z.B. Äther oder Acetonitril, bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis Rückflußtemperatur durchgeführt werden. Die Behandlung der resultierenden Verbindung der Formel III: (III)
worin Q für =NR[tief]5 oder =CHR[tief]6 steht, mit einem primären Amin R[tief]3NH[tief]2 bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis Rückflußtemperatur liefert das gewünschte Endprodukt.
Bei einer alternativen Verfahrensweise zur Herstellung der Produkte, bei denen Y für Schwefel steht, kann das Amin II mit Schwefelkohlenstoff erhitzt werden und sodann mit einem Chloroformiatester, z.B. Äthylchloroformiat, unter Bildung eines Isothiocyanats IV umgesetzt werden, das sodann mit einem Amin R[tief]3NH[tief]2 vorzugsweise in einem Alkanol als Lösungsmittel, z.B. Äthanol, umgesetzt wird.
(IV)
Bei anderen Verfahren können Verbindungen, bei denen X für Schwefel steht und n den Wert 1 hat, wobei, wenn beide Substituenten R[tief]1 und R[tief]2 die Bedeutung Wasserstoff haben, Y eine andere Bedeutung als =CHNO[tief]2 hat, aus einem Ausgangsmaterial der Formel V oder VI hergestellt werden: (V) (VI)
(R[tief]7 kann für Wasserstoff oder eine Acylgruppe, wie Acetyl oder p-Nitrobenzoyl, stehen).
Wenn beide Substituenten R[tief]1 und R[tief]2 in dem Produkt Wasserstoff sind, dann können sie in einer Verbindung der Formel V beispielsweise als Phthalimidogruppe geschützt werden. Die obigen Verbindungen können mit einem Thiol der Formel VII: (VII)
umgesetzt werden, wobei nachfolgend erforderlichenfalls die Schutzgruppe wieder abgespalten wird. Wenn die Verbin- dung der Formel V bei der Reaktion verwendet wird, dann wird die Reaktion vorzugsweise bei 0°C in konzentrierter Salzsäure durchgeführt. Wenn eine Verbindung der Formel VI verwendet wird, dann kann die Reaktion bei Raumtemperatur in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, durchgeführt werden. Die Chlormethylverbindung VI kann aus dem entsprechenden Alkohol hergestellt werden, wobei z.B. Thionylchlorid oder konzentrierte Salzsäure verwendet wird.
Produkte, bei denen Y eine NCN-Gruppe ist, können aus Verbindungen der Formel I, worin Y für Schwefel steht, hergestellt werden, indem man die letztgenannten Verbindungen mit einem Schwermetallcyanamid, z.B. von Silber, Blei, Cadmium oder Quecksilber, und vorzugsweise in wässriger Lösung umsetzt.
Verbindungen gemäß der Erfindung, bei denen Y für =NR[tief]5 steht und Alk für eine Methylengruppe oder eine verzweigte Alkylenkette steht, können ebenfalls aus Verbindungen der Formel VIII: (VIII)
durch eine Mannich-Reaktion hergestellt werden, wobei ein geeigneter Aldehyd und ein sekundäres Amin oder ein Salz eines primären Amins oder eines sekundären Amins verwendet wird. So kann z.B. die Gruppe (CH[tief]3) [tief]2NCH[tief]2- unter Verwendung von Dimethylamin und Formaldehyd eingeführt werden. Dieses Verfahren kann in der Weise durchgeführt werden, daß man das Aminsalz mit wässrigem Formaldehyd und der Verbindung der Formel VIII umsetzt oder dass man das Aminsalz mit Paraformaldehyd und der Verbindung der Formel VIII am Rückfluß erhitzt.
Bei der obigen Beschreibung der Verfahren, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verfügbar sind, wurden primäre Amine der Formel II genannt. Diese Amine stellen neue Verbindungen dar und sollen von der vorliegenden Erfindung umfasst werden. Diese Zwischenprodukte können durch eine Anzahl von Verfahren hergestellt werden, die nachstehend näher erläutert werden.
Amine der Formel II, worin X für S steht und n den Wert 1 hat, können aus dem Furfurylthiol der Formel IX: (IX)
durch Umsetzung mit einem Omega-Bromalkylphthalimid X: (X)
hergestellt werden.
Die Gruppe kann in die resultierende Verbindung der Formel XI: (XI)
beispielsweise durch eine Mannich-Reaktion, eingeführt werden.
Die Entfernung der Schutzgruppe durch Umsetzung mit beispielsweise Hydrazinhydrat liefert ein Amin der Formel II.
Bei einem Alternativverfahren zu Aminen der Formel II, worin X für S steht und n den Wert 1 hat, kann 2-Furfurylchlorid als Ausgangsmaterial verwendet werden. Die Umsetzung zwischen Furfurylchlorid und einem Omega-Aminoalkylthiol, bei dem die Amingruppe, beispielsweise als Phthalimid XII: (XII)
geschützt ist, liefert ein Zwischenprodukt der Formel XI. Dieses wird in der oben beschriebenen Weise behandelt, wodurch ein Amin der Formel II erhalten wird.
Ein weiteres Verfahren zu den Aminen II, worin X für S steht und n den Wert 1 hat, verwendet ein Ausgangsmaterial der Formel XIII: (XIII)
Diese Verbindung kann bei sauren Bedingungen mit einem Omega-Aminoalkythiol behandelt werden, bei dem die Amingruppe gewünschtenfalls geschützt sein kann. Alternativ kann die Verbindung der Formel XIII in das entsprechende Acetat vor der Umsetzung unter basischen Bedingungen mit dem Omega-Aminoalkylthiol verwandelt werden.
Primäre Amine der Formel II (ausgenommen solche, bei denen X für S steht und n den Wert 0 hat) können in der Weise hergestellt werden, dass man Furan mit Butyllithium unter Bildung eines Lithioderivats XIV: (XIV)
umsetzt, das sodann nacheinander mit (1) einer Alpha,Omega-Dihalogenverbindung Hal(CH[tief]2)[tief]nX(CH[tief]2)[tief]mHal (worin Hal für Chlor, Brom oder Jod steht) und (2) Kaliumphthalimid umgesetzt wird. Das Reaktionsprodukt der Formel XV:
(XV)
wird sodann beispielsweise einer Mannich-Reaktion unterworfen und die Schutzgruppe wird durch Umsetzung mit beispielsweise Hydrazinhydrat abgespalten.
Zwischenprodukte, bei denen X für S steht und n den Wert 0 hat, können aus einem Furan der Formel XVI: (XVI)
worin keiner der Substituenten R[tief]1 und R[tief]2 die Bedeutung Wasserstoff hat, hergestellt werden, indem man diese Verbindung mit Lithium und elementarem Schwefel umsetzt und dann mit einem Omega-Bromalkylphthalimid X reagieren lässt. Das resultierende Produkt der Formel XVII: (XVII) kann sodann zur Abspaltung der Schutzgruppe mit Hydrazinhydrat umgesetzt werden.
Bei der Herstellung eines Zwischenprodukts, bei dem X für ein Sauerstoffatom steht und n den Wert 1 hat, wird ein Alkohol der Formel XIII in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, mit einer Verbindung Hal(CH[tief]2)[tief]mNH[tief]2, worin Hal für ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, steht, in Gegenwart einer Base, insbesondere von Kalium-tert.-butoxid, umgesetzt.
Zwischenprodukte der Formel II, worin m den Wert 2 hat und X für S oder O steht, können auch unter Verwendung von Äthylenimin hergestellt werden. Diese Verbindung wird mit einer Verbindung der Formel XIII oder dem isosterischen Thiol umgesetzt.
Amine der Formel II können auch in der Weise hergestellt werden, dass man von einer Verbindung der Formel XVIII: (VXIII)
worin n, m und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, ausgeht. Eine Mannich-Reaktion wird mit dieser Nitrilverbindung durchgeführt, worauf man mit Lithiumaluminiumhydrid zu einer Verbindung der Formel II reduziert.
Bei Anwendung einer Mannich-Reaktion kann die Gruppe in jeder geeigneten Stufe eingeführt werden, doch wird die
Reaktion vorzugsweise mit Verbindungen der Formeln XIX oder XX durchgeführt: (XIX) (XX)
Die Mannich-Reaktion unter Verwendung eines entsprechenden Aldehyds und Amins wird dazu angewendet, um Verbindungen herzustellen, bei denen Alk für eine Methylengruppe oder eine verzweigtkettige Alkylengruppe steht. Wenn Alk für Methylen steht, dann wird Formaldehyd verwendet.
Ein Alternativverfahren zu Verbindungen, bei denen Alk für Methylen steht, verwendet Furan-2-carbonsäure als Ausgangsmaterial. Diese Verbindung wird mit einem Amin der Formel R[tief]1R[tief]2NH zu einem Amid der Formel XXI umgesetzt, das sodann mit beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid zu einer Verbindung der Formel XXII reduziert wird: (XXI) (XXII)
Um eine Verbindung der Formel XXII in eine Verbindung der Formel XIII umzuwandeln, kann die Hydroxymethylgruppe unter Verwendung von Formaldehyd und Essigsäure eingeführt werden. Wenn beide Substituenten R[tief]1 und R[tief]2 die Bedeutung
Wasserstoff haben, dann wird die Aminogruppe während der Hydroxymethylierung als Phthalimid geschützt. Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt anschließend unter Verwendung von Hydrazinhydrat.
Alternativ, wenn keiner der Substituenten R[tief]1 oder R[tief]2 die Bedeutung Wasserstoff hat, kann die Hydroxymethylierung unter Verwendung von Butyllithium und anschließende Umsetzung mit Formaldehyd bewirkt werden.
Wenn Alk für eine geradkettige Alkylengruppe, die 2 oder mehr Kohlenstoffatome enthält, steht, dann sind die folgenden zwei Verfahren anwendbar.
Bei einem geeigneten Verfahren zur Herstellung von Äthylenderivaten, die den obengenannten Methylenderivaten analog sind, wird die Carbonsäure XXIII: (XXIII)
anstelle der Furan-2-carbonsäure verwendet.
Wenn die Alkylenkette Alk länger als 2 Kohlenstoffatome ist, dann kann das Lithioderivat der Formel XIV nacheinander mit (1) einem Dihalogenalkan der Formel Hal Alk Hal, worin Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, und (2) einem Amin R[tief]1R[tief]2NH umgesetzt werden, wodurch eine Verbindung der Formel XVI erhalten wird, worin Alk 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält.
Wenn R[tief]1 und R[tief]2 die Bedeutung Wasserstoff haben, dann wird das Amin R[tief]1R[tief]2NH bei den beiden obigen Reaktionen durch Kaliumphthalimid ersetzt. Das Produkt von beiden Reaktionen wird, wie oben beschrieben, hydroxymethyliert, wonach gegebenenfalls die Abspaltung einer Schutzgruppe durchgeführt wird, um eine Verbindung der Formel XIII zu erhalten.
Wenn Verbindungen, bei denen R[tief]1 und R[tief]2 eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, erforderlich sind, dann können die freien Aminoverbindungen in geeignet substituierte Aminogruppen, beispielsweise durch Anwendung von Formaldehyd und Ameisensäure, nach dem Eschweiler-Clarke-Verfahren umgewandelt werden, wodurch die Dimethylaminoverbindungen erhalten werden. Es wird jedoch bevorzugt, das substituierte Amin in einer geeigneten Stufe der Reaktion zu verwenden.
Amine der Formel II, worin n den Wert 2 hat, können hergestellt werden, indem man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel XXIV: (XXIV)
worin Z eine abspaltende Gruppe, z.B. Toxyloxy, Mesyloxy oder Bromin, bedeutet, verwendet. Diese Verbindung wird mit einem Omega-Phthalimidoalkylthiol der Formel XII umgesetzt. Die resultierende Verbindung wird sodann einer Mannich-Reaktion unterworfen und anschließend wird die Schutzgruppe abgespalten, wodurch das gewünschte Amin der Formel II erhalten wird.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann man eine Verbindung der Formel V mit einem Thiol der Formel
VII, worin Y unter anderem auch =CHNO[tief]2 sein kann, umsetzen. Verbindungen der Formel VII, bei denen Y für =CHNO[tief]2 steht und m den Wert 2 hat, können aus einem Thiazolidin-Zwischenprodukt der Formel: (XXV)
durch Umsetzung mit einem Amin R[tief]3NH[tief]2 hergestellt werden. Das Thiazolidin XXV kann aus Cysteamin und einer Bismethylthioverbindung XXVI: (XXVI)
hergestellt werden.
Die Thiole der Formel VII, worin Y für =CHNO[tief]2 steht und m den Wert 2 hat, sind neue Verbindungen, welche unter den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen sollen.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Vor den Beispielen werden Herstellungsbeispiele 1 bis 4 angegeben, die die Herstellung der Ausgangsmaterialien beschreiben. Die Beispiele A bis L beschreiben die Herstellung von Aminen der Formel II und von verwandten Zwischenprodukten. Die Beispiel 1 bis 32 beschreiben schließlich Verbindungen der Formel I. Das Beispiel 33 beschreibt pharmazeutische Zubereitungen.
Herstellungsbeispiel 1
a) 5-(Methylamino)-methyl-2-furanmethanol:
Ein Gemisch aus 2-Furanmethanol (49 g), Methylaminhydrochlorid (51,5 g) und einer 36%igen Formaldehydlösung (50 ml) wurde 3 h lang bei 0 bis 3°C gerührt und 16 h stehen gelassen. Überschüssiges Natriumcarbonat wurde zugesetzt und die Aufschlämmung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand destilliert, wodurch 5-(Methylamino)-methyl-2-furanmethanol (36,2 g), Kp 111 bis 113°C (0,2 mm), erhalten wurde.
In ähnlicher Weise wurden aus 2-Furanmethanol und dem entsprechenden Aminhydrochlorid die folgenden Substanzen hergestellt:
b) 5-[(2-Phenyläthyl)-amino]-methyl-2-furanmethanol. Öl Rf-Wert 0,45 (Kieselsäure/Aceton). NMR (CCl[tief]4) 7,29, br.s (4H); 6,8 s (2H); 6,40 s (2H); 5,62 s (2H); 4,0 br (2H); 2,87 s (5H).
c) 5-[(1-Methyläthyl)-amino]-methyl-2-furanmethanol. Öl Rf-Wert 0,55 (Kieselsäure/Methanol). Analyse gefunden: C 63,35; H 8,78; N 8,09. C[tief]9H[tief]15NO[tief]2 - theoretische Werte: C 63,88; H 8,94; N 8,28%.
d) 5-(Äthylmethylamino)-methyl-2-furanmethanol. Rf-Wert 0,32 (Kieselsäure/Aceton). NMR (CDCl[tief]3) 8,93 t (3H); 7,80 s (3H); 7,55 q (2H); 6,50 s (2H); 6,33 br.s (1H); 5,47 s (2H); 3,80 m (2H). e) 5-[[2-(Dimethylamino)-äthyl]-amino]-methyl-2-furan-methanol-bismaleatsalz, Fp 119 bis 121°C.
Herstellungsbeispiel 2
5-[2-(N,N-Dimethylamino)-äthyl]-2-furanmethanol:
N,N-Dimethyl-2-furanäthanamin (9,8 g), 30%iger wässriger Formaldehyd (17,5 g) und Eisessig (18 ml) wurden 5 h auf 70°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die organischen Extrakte wurden destilliert, wodurch ein Öl, Kp 90 bis 100°C (0,5 mm), erhalten wurde. Gefunden: C 64,0; H 8,9; N 8,0. Theoretische Werte für C[tief]9H[tief]15NO[tief]2: C 63,9; H 8,9; N 8,2%.
Herstellungsbeispiel 3
2-[1-(4-Brombutyl)]-furan:
n-Butyllithium (1,6M in Hexan, 375 ml) wurde zu einer Lösung von Furan (40,8 g) in trockenem Tetrahydrofuran (375 ml) gegeben und das Gemisch wurde 3 h bei 40°C gerührt. 1,4-Dibrombutan (129,6 g) wurde sodann bei -30°C zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Destillation des Extrakts ergab eine klare farblose Flüssigkeit, Kp 60 bis 62°C (0,5 mm Hg).
N,N-Dimethyl-4-(2-furanyl)-butanamin:
Dimethylamin (56 g) wurde zu einer Lösung von 2-[1-(4-Brombutyl)]-furan (82 g) in Toluol (500 ml) gegeben. Die re- sultierende Lösung wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit Salzsäure angesäuert. Die saure Schicht wurde abgetrennt, mit Äther gewaschen, mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde destilliert, wodurch ein klares farbloses Öl, Kp 55 bis 58°C, 0,8 mm Hg, erhalten wurde. Hydrochloridsalz Fp 133 bis 136°C. Gefunden: C 59,01; H 9,02; N 6,87; theoretische Werte für C[tief]10H[tief]17NO.HCl: C 58,96; H 8,91; N 6,88%.
5-[4-(Dimethylamino)-butyl]-2-furanmethanol:
a) n-Butyllithium (1,6M in n-Hexan, 125 ml) wurde zu einer eisgekühlten Lösung von N,N-Dimethyl-4-(2-furanyl)-butanamin (33,4 g) in trockenem Tetrahydrofuran (125 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Paraformaldehyd (6,0 g) wurde sodann zugegeben und das Gemisch wurde 1 weitere h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser abgeschreckt und mit Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte wurden destilliert, wodurch ein farbloses klares Öl erhalten wurde, Kp 100 bis 105°C, 0,1 mm Hg, Fp 26 bis 28,5°C. Gefunden: C 67,09; H 10,01; N 7,06; theoretische Werte für C[tief]11H[tief]19NO[tief]2: C 66,97; H 9,71; N 7,10%.
In ähnlicher Weise wurden die folgenden Substanzen hergestellt:
b) 5-[3-(Dimethylamino)-propyl]-2-furanmethanol, Kp 160°C/0,08 mm Hg, Fp ca. 24°C. Gefunden: C 64,66; H 9,36; N 7,39; theoretische Werte für C[tief]10H[tief]17NO[tief]2 mal 1/5H[tief]2O: C 64,28; H 9,39; N 7,50%.
Herstellungsbeispiel 4
[5-[4-[N,N-Dimethylamino]-butyl]-2-furanyl]-methyläthanoat:
Ein Gemisch aus 5-[4-(Dimethylamino)-butyl]-2-furanmethanol (4,9 g), Essigsäureanhydrid (25 g) und geschmolzenem und gepulverten Natriumacetat (10 g) in Benzol (25 ml) wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden destilliert, wodurch ein klares farbloses Öl erhalten wurde, Kp 100°C, 0,5 mm Hg. Gefunden: C 65,62; H 9,03; N 5,95; theoretische Werte für C[tief]13H[tief]21NO[tief]3: C 65,24; H 8,85; N 5,85%.
Beispiel A
a) 2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin:
5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanmethanol (15,5 g) wurde tropfenweise zu einer gerührten eiskalten Lösung von Cysteaminhydrochlorid (11,36 g) in konzentrierter Salzsäure (40 ml) gegeben. Nach 18-stündigem Stehenlassen bei 0°C wurde überschüssiges wasserfreies Natriumcarbonat zugesetzt und der resultierende Feststoff wurde mit Diäthyläther extrahiert. Die Entfernung des Lösungsmittels und die anschließende Destillation des Rückstands lieferten 2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin (11,6 g), Kp 104 bis 106°C (0,1 mm). Picratsalz Fp 142 bis 144°C.
In ähnlicher Weise wurden aus entsprechenden Furanmethanolverbindungen und Cysteaminhydrochlorid die folgenden Substanzen hergestellt:
b) 2-[[[5-(Methylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin. Monopicratsalz Fp 116 bis 118°C. c) 2-[[[5-[(1-Methyläthyl)-amino]-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin. Öl Rf-Wert 0,4 (Kieselsäure/Methanol 0,880, Ammoniak 79 : 1).
d) 2-[[[5-(Diäthylaminomethyl)-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin, Kp 134 bis 135°C (1 mm).
e) 2-[[[5-(1-Piperidinyl)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin. Öl Rf-Wert 0,37 (Kieselsäure/Methanol: 0,880 Ammoniak 79 : 1).
f) 2-[[[5-(Aminomethyl)-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin, Dihydrochlorid, Fp 222 bis 224°C (Zers.).
g) N-[5-[[[(2-Aminoäthyl)-thio]-methyl]-2-furanyl]-methyl]-benzoläthanamin, Öl Rf-Wert 0,33 (Kieselsäure/Methanol: 0,880 Ammoniak 79 : 1).
h) 2-[[[5-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin, Kp 150 bis 155°C (0,04 mm).
i) 2-[[[5-(Äthylmethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin, Kp 150°C (0,05 mm).
j) 2-[[[5-(Dimethylamino)-propyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin, Rf-Wert 0,34 (Kieselsäure/Methanol: 0,880 Ammoniak 79 : 1).
k) 2-[[[5-[(2-Dimethylaminoäthyl)-amino]-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin. Trismaleatsalz Fp 132 bis 135°C. l) 2-[[[5-(1-Pyrrolidino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin. Bisoxalatsalz Fp 136,5 bis 138,5°C.
Beispiel B
2-[[[5-[4-(Dimethylamino)-butyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin:
Cysteaminhydrochlorid (4,5 g) wurde zu einer gekühlten Lösung von Kalium-t-butoxid (8,98 g) in trockenem Dimethylformamid (125 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 20 min lang gerührt und mit [5-[4-(Dimethylamino)-butyl]-2-furanyl]-methyl-äthanoat (9,6 g) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h auf 90°C erhitzt, in ein Eis/Wasser-Gemisch gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Destillation des organischen Extrakts ergab ein gelbes Öl, das nach der Säulenchromatographie auf Kieselsäure unter Verwendung von Methanol/0,880 Ammoniak (9 : 1) als Eluierungsmittel und durch anschließende Destillation ein farbloses Öl mit einem Kp von 140°C/0,05 mm Hg ergab. Gefunden: C 60,81; H 9,86; N 10,44; theoretische Werte für C[tief]13H[tief]24N[tief]2OS: C 60,91; H 9,44; N 10,93%.
Beispiel C
2-[[2-(2-Furanyl)-äthyl]-thio]-äthyl-1H-isoindol-1,3(2H)dion:
80%iges Natriumhydrid (0,155 g) wurde portionsweise zu einer Lösung von 2-Phthalimido-äthanthiol (1,03 g) in trockenem Dimethylformamid von 0°C gegeben. Nach 20 min wurde eine Lösung von 2-Furanäthanol-4-methylbenzolsulfonat (1,33 g) in trockenem Dimethylformamid tropfenweise zugesetzt und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das
Gemisch wurde in Eiswasser gegossen und 2-[[2-(2-Furanyl)-äthyl]-thio]-äthyl-1H-isoindol-1,3(2H)-dion wurde als weißer Feststoff (1,3 g), Fp 53 bis 55°C isoliert.
Beispiel D
a) 2-[2-[[(2-Furanyl)-methyl]-thio]äthyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion:
80%iges Natriumhydrid (1,58 g) wurde portionsweise zu einer Lösung von Furfurylmercaptan (6 g) in trockenem Dimethylformamid (50 ml) gegeben. Nach 30 min wurde eine Lösung von 2-Bromäthylphthalimid (16,71 g) in trockenem Dimethylformamid (65 ml) zugesetzt und die Lösung wurde 2 Tage auf 110°C erhitzt. Nach Entfernung der Lösungsmittel wurde der Rückstand mit Wasser gewaschen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden kombiniert und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert, wodurch 2-[2-[[(2-Furanyl)-methyl]-thio]-äthyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, Fp 62 bis 63°C, (7,8 g) erhalten wurde.
In ähnlicher Weise wurden aus dem Omega-Bromalkylphthalimid und Furfurylmercaptan die folgenden Substanzen hergestellt:
b) 2-[3-[[(2-Furanyl)-methyl]-thio]-propyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, NMR (CDCl[tief]3) 7,7 bis 8,3 m (2H); 7,2 bis 7,7 m (2H); 6,29 s (2H); 6,23 t (2H); 3,7 m (2H); 2,7 m (1H); 2,4 m (4H).
c) 2-[4-[[(2-Furanyl)-methyl]-thio]-butyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, NMR (CDCl[tief]3) 8 bis 8,5 m (4H); 7,49 t (2H); 6,33 m (4H); 3,7 n (2H); 2,7 m (1H); 2,3 m (4H).
Beispiel E
a) 2-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion:
Ein Gemisch aus 2-[2-[[(2-Furanyl)-methyl]-thio]-äthyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (10 g), Dimethylammoniumchlorid (3,1 g) und 36%iger Formaldehydlösung (3 ml) in Essigsäure (50 ml) wird 9 h am Wasserdampfbad erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit 5N-Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Holzkohle behandelt, getrocknet und eingedampft, wodurch ein Öl erhalten wurde, das durch Säulenchromatographie (Kieselsäure/Äthanol:Äthylacetat 1 : 1) (5,7 g) gereinigt wurde. Rf-Wert 0,4. NMR (CDCl[tief]3/DMSO) 7,71 s (6H); 7,22 t (2H); 6,52 s (2H); 6,2 s (2H); 6,1 t (2H); 3,8 m (2H); 2,2 m (4H).
In ähnlicher Weise wurden aus 2-[Omega-[[(2-Furanyl)-methyl]-thio]-alkyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, dem entsprechenden Amin und Formaldehyd die folgenden Substanzen hergestellt:
b) 2-[2-[[[5-[(1-Pyrrolidinyl)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion. NMR (CDCl[tief]3) 8 bis 8,4 m (4H); 7 bis 7,6 m (6H); 6 bis 6,5 m (6H); 3,7 bis 4,0 m (2H); 2 bis 2,4 m (4H).
c) 2-[3-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-propyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion. Rf 0,45 (Kieselsäure/Methanol). d) 2-[4-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-butyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion. Rf-Wert 0,26 (Kieselsäure/Methanol). NMR (CDCl[tief]3) 8,85 m (4H); 7,7 s (6H); 7,42 t (2H); 6,52 s (2H); 6,29 m (4H); 3,9 m (2H); 2 bis 2,4 m (4H).
e) 2-[2-[[[5-[(4-Methyl-1-piperazinyl)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion. NMR (CDCl[tief]3) 7,75 s (3H); 7,52 s (8H); 7 bis 7,5 m (2H); 6,5 s (2H); 6 bis 6,3 m (4H); 3,85 m (2H); 2 bis 2,4 m (4H).
f) 2-[2-[[[5-[(4-Morpholinyl)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion. NMR (CDCl[tief]3) 7,54 m (4H); 7,24 m (2H); 6,50 s (2H); 6,22 m (8H); 3,8 m (2H); 2,0 bis 2,4 m (4H).
Beispiel F
2-[2-[[2-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-äthyl]-thio]-äthyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion:
2-[[2-(2-Furanyl)-äthyl]-thio]-äthyl-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (0,5 g), Dimethylaminhydrochlorid (0,27 g) und Paraformaldehyd (0,102 g) wurden miteinander unter Rückfluß in Äthanol erhitzt. Nach 5 h wurden weiteres Dimethylaminhydrochlorid (0,27 g) und Paraformaldehyd (0,102 g) zugesetzt und es wurde weitere 16 h lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert, wodurch ein Öl erhalten wurde, das nach der Säulenchromatographie (Kieselsäure/Methanol) 2-[2-[[2-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-äthyl]-thio]-äthyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion als helles Öl (0,43 g) lieferte.
Analyse gefunden: C 61,48; H 6,13; N 7,63; theoretische Werte für C[tief]19H[tief]22N[tief]2O[tief]3S mal 3/4H[tief]2O: C 61,35; H 6,37; N 7,53%.
Beispiel G
2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methoxy]-äthanamin:
Weg (1):
Zu einer Lösung von 5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanmethanol (6,2 g) und Äthylenimin (2,82 g) in trockenem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von Methansulfonsäure (11,6 g) in Tetrahydrofuran (40 ml) gegeben. Die Lösung wurde eingedampft und der ölige Rückstand wurde 10 min auf 98 bis 100°C erhitzt. Nach 18 h wurde 5N-Natriumhydroxidlösung (60 ml) zugesetzt und die Lösung wurde zur Trockene eingedampft. Wasserfreies Natriumsulfat und Äthylacetat (150 ml) wurden zugesetzt. Nach 2 h wurde die Suspension filtriert, mit entfärbender Holzkohle behandelt und eingedampft. Das resultierende Öl wurde auf Kieselsäure zuerst mit Methanol-Ammoniak (0,88 79 / 1), wobei das Eluat verworfen wurde, und sodann mit Methanol-Ammoniak (0,88 19 : 1) chromatographiert. Dieses Eluat wurde eingedampft, wodurch ein Öl erhalten wurde, aus dem das Bisoxalatsalz von 2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methoxy]-äthanamin (aus Äthanol), 0,2 g, Fp 125 bis 128°C, erhalten wurde.
Weg (2):
Eine Lösung von 2-Chloräthylaminhydrochlorid (6,25 g) in trockenem Dimethylformamid wurde tropfenweise zu einer gerührten und gekühlten Lösung von Kalium-tert.-butoxid (8,96 g) und 5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanmethanol (12,4 g) in dem gleichen Lösungsmittel gegeben. Nach 2 h wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand wurde alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Rückstand nach Entfernung des Lösungsmittels wurde in Äthanol mit äthanolischer Oxalsäure behandelt. Das kristalline Salz wurde aus Äthanol umkristallisiert, wodurch 2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methoxy]-äthanamin, Bisoxalat, Fp 130 bis 133°C, (3,05 g) erhalten wurde.
Auf ähnliche Weise wurde nach dem Weg (2) folgende Verbindung hergestellt:
b) 2-[[5-(Methylamino)-methyl-2-furan]-methoxy]-äthanamin, Bisoxalat, Fp 162 bis 164°C.
Beispiel H
a) 2-[4-(2-Furanyl)-butyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion:
2-[1-(4-Brombutyl)]-furan (406 mg) und Kaliumphthalimid (370 mg) wurden miteinander bei Raumtemperatur über Nacht im trockenen Dimethylformamid verrührt. Die Lösung wurde in Eiswasser gegossen und der resultierende weiße Feststoff wurde abfiltriert, getrocknet und aus Chloroform/Petroläther (Kp 60 bis 80°C) umkristallisiert. Auf diese Weise wurde 2-[4-(2-Furanyl)-butyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion in Form von weißen Mikrokristallen (430 mg), Fp 61 bis 63°C, erhalten.
In ähnlicher Weise wurde folgende Verbindung hergestellt:
b) 2-[5-(2-Furanyl)-pentyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, Fp 54 bis 56°C.
Beispiel I
a) 2-[4-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-butyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion:
2-[4-(2-Furanyl)-butyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (5,38 g), Paraformaldehyd (1,2 g) und Dimethylaminhydrochlorid (3,26 g) wurden in absolutem Äthanol (100 ml) am Rückfluß erhitzt. Nach 6 h wurden weiterer Paraformaldehyd (0,6 g) und Dimethylaminhydrochlorid (1,6 g) zugesetzt und es wurde weitere 20 h lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mit 5N-Natriumhydroxidlösung stark basisch gemacht. Er wurde mit Äthylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch ein bernsteinfarbenes Öl (3,25 g) erhalten wurde. Rf-Wert 0,4 (Kieselsäure/Methanol). NMR (CDCl[tief]3) 8 bis 8,6 m (4H); 7,75 s (6H); 7,3 m (2H); 6,55 s (2H); 6,3 m (2H); 4,0 m (2H); 1,9 bis 2,4 m (4H).
In ähnlicher Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:
b) 2-[5-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-pentyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion. Rf-Wert bei der Dünnschichtchromatographie 0,4 (Kieselsäure/Methanol). NMR 8,0 bis 8,8 m (6H); 7,70 m (6H); 7,37 t (2H); 6,52 s (2H); 6,30 t (2H); 4,0 m (2H); 2,2 m (4H).
Beispiel J
5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanpropanamin:
Furanpropionitril (1,21 g), Dimethylaminhydrochlorid (1,62 g) und Paraformaldehyd (0,7 g) in Äthanol (20 ml) wurden
24 h am Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel wurden entfernt und der Rückstand wurde auf einen pH-Wert von 12 alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Nach Entfernung der Lösungsmittel wurde das zurückgebliebene Öl durch Säulenchromatographie (Kieselsäure/Methanol) gereinigt. Es wurde 5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanpropionitril (0,6 g) Rf 0,55 (Kieselsäure/Methanol) isoliert.
Das Nitril (6,0 g) in trockenem Äther (40 ml) wurde tropfenweise unter Rühren zu Lithiumaluminiumhydrid (2,0 g) in Äther von 0°C gegeben. Die Zugabe von Wasser und die anschließende Entfernung der Lösungsmittel ergab nach der Säulenchromatographie 5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanpropanamin als helles Öl (3,33 g). NMR (CDCl[tief]3) 8,2 m (2H); 7,6 br (2H); 7,75 s (6H); 7,30 m (4H); 6,60 s (2H); 4,0 m (2H).
Beispiel K
2-[3-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-thio]-propyl]]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion:
Schwefel (1,9 g) wurde portionsweise zu einer Lösung von Lithioderivat von N,N-Dimethylfuranmethanamin (7,5 g) bei -40°C gegeben. Das Gemisch wurde 20 min bei -10°C gerührt und mit 2-(3-Brompropyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (16 g) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei 0°C stehen gelassen und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Äthylacetat aufgenommen und die Lösung wurde filtriert und mit 2N-Schwefelsäure extrahiert. Die wässrige Schicht wurde alkalisch gemacht und mit Äthylacetat wieder extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte einen kristallinen Feststoff, der aus Äthanol (Holzkohle) umkristallisiert wurde, wodurch 2-[3-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-thio]-propyl]]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (7,59 g), Fp 64 bis 65°C, erhalten wurde.
Beispiel L
a) 4-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-butanamin:
2-[[4-(5-Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-butyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (2,9 g) und Hydrazinhydrat (0,55 ml) wurden 6 h in Äthanol am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der kristalline Rückstand wurde in 5N-Natriumhydroxidlösung aufgelöst. Die Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde das Produkt als bewegliches gelbes Öl (1,68 g) erhalten. Bei der Dünnschichtchromatographie mit Kieselsäure/Methanol wurde ein einziger Flecken mit einem Rf-Wert von 0,15 erhalten. NMR (CDCl[tief]3) 8,0 bis 8,8 m (4H); 7,7 s (6H); 7,6 br (2H); 7,3 m (4H); 6,58 s (2H); 4,0 m (2H).
In ähnlicher Weise wurden aus dem entsprechenden Phthalimid die folgenden Substanzen hergestellt:
b) 5-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-pentanamin. NMR (CDCl[tief]3) 8,0 bis 8,8 m (6H); 7,75 s (6H); 7,0 bis 7,6 m (4H); 6,60 s (2H); 4,0 m (2H).
c) 5-[[(3-Aminopropyl)-thio]-methyl]-N,N-dimethylfuran-2-methanamin. NMR (CDCl[tief]3) 8 bis 8,5 m (2H); 7,75 s (6H); 7,42 t (2H); 7,25 m (2H); 6,58 s (2H); 6,3 s (2H); 3,88 s (2H).
Beispiel 1
a) N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methylthioharnstoff:
2-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (5,3 g) und Hydrazinhydrat (0,85 g) wurden in Äthanol 30 h lang am Rückfluß erhitzt. Beim Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Phthalhydrazidsalz von 2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin erhalten.
Dieses Salz (1 g) wurde in Acetonitrol suspendiert und mit Methylisothiocyanat (0,21 g) versetzt. Die Lösung wurde 5 h bei Raumtemperatur und 2 h bei 60°C gerührt. Sie wurde filtriert und eingedampft, wodurch ein Öl erhalten wurde, das durch Säulenchromatographie (Kieselsäure/Methanol) gereinigt wurde. N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methylthioharnstoff wurde als helles Öl (0,3 g) erhalten. Analyse: Gefunden: C 49,68; H 7,52; N 14,22; theoretische Werte für C[tief]12H[tief]21N[tief]3OS[tief]2: C 50,14; H 7,37; N 14,62%.
In ähnlicher Weise wurden die folgenden Substanzen hergestellt:
b) N-Methyl-N'-[2-[[[5-(1-pyrrolidinyl)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-thioharnstoff. Analyse gefunden: C 52,33; H 7,12; N 13,17; theoretische Werte für C[tief]14H[tief]23N[tief]3OS[tief]2 mal 1/2H[tief]2O: C 52,14; H 7,50; N 13,03%. c) N-[4-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-butyl]-N'-methylthioharnstoff. Analyse gefunden: C 51,69; H 8,53; N 12,83; theoretische Werte für C[tief]14H[tief]25N[tief]3OS[tief]2: C 51,82; H 8,08; N 12,95%.
d) N-[3-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-thio]-propyl]-N'-methylthioharnstoff. Analyse gefunden: C 49,71; H 7,33; N 14,35; theoretische Werte für C[tief]12H[tief]21N[tief]3OS[tief]2: C 50,10; H 7,30; N 14,62%.
e) N-Methyl-N'-[2-[[[[5-(4-morpholinyl)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-thioharnstoff. Analyse gefunden: C 51,26; H 7,08; N 12,51; theoretische Werte für C[tief]14H[tief]23N[tief]3O[tief]2S[tief]2: C 51,03; H 7,04; N 12,75%.
f) N-Methyl-N'-[2-[[[5-[(4-methylpiperazinyl)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-thioharnstoff. Analyse gefunden: C 50,93; H 7,74; N 15,82; theoretische Werte für C[tief]15H[tief]26N[tief]4OS[tief]2: C 51,25; H 8,03; N 15,94%.
g) N-[2-[[2-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-äthyl]-thio]-äthyl]-N'-methylthioharnstoff. Analyse gefunden: C 50,19; H 7,20; N 13,18; theoretische Werte für C[tief]13H[tief]23N[tief]3O[tief]2S mal 1/2H[tief]2O: C 50,32; H 7,74; N 13,54%.
Beispiel 2
a) N-[5-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-pentyl]-N'-methylthioharnstoff:
5-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-pentanamin (0,5 g) und Methylisothiocyanat (0,25 g) wurden in Acetonitril 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das Produkt wurde durch Säulenchromatographie (Kieselsäure/Methanol) gereinigt. Nach dem Verrühren mit Äther wurde N-[5-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-pentyl]-N'-methylthioharnstoff als grauweiße Kristalle erhalten, Fp 66 bis 69°C.
In ähnlicher Weise wurden aus dem entsprechenden Amin und Methylisothiocyanat die folgenden Substanzen hergestellt:
b) N-[3-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-propyl]-N'-methylthioharnstoff. Analyse gefunden: C 51,38; H 7,93; N 13,41; theoretische Werte für C[tief]13H[tief]23N[tief]2OS[tief]2: C 51,79; H 7,69; N 13,94%.
c) N-[4-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-butyl]-N'-methylthioharnstoff. NMR Tau (CDCl[tief]3) 8 bis 8,6 m (4H); 7,72 s (6H); 7,35 t (2H); 6,98 d (3H); 6,2 bis 6,8 m (4H); 4,0 d (2H); 3 bis 3,8 m (2H).
d) N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methoxy]-äthyl]-N'-methylthioharnstoff. Analyse gefunden: C 51,91; H 8,14; N 14,98; theoretische Werte für C[tief]12H[tief]21N[tief]3O[tief]2S mal 1/2H[tief]2O: C 51,40; H 7,91; N 14,99%.
Beispiel 3
a) N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-(2-methoxyäthyl)-thioharnstoff:
1-(Isothiocyanato)-2-methoxyäthan (1,17 g) und 2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin (2,14 g) in Acetonitril wurden über Nacht stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das zurückbleibende Öl wurde chromatographiert (Kieselsäure/Methanol), wodurch N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-(2-methoxyäthyl)-thioharnstoff als helles Öl erhalten wurde. Rf-Wert 0,45. Analyse gefunden: C 50,64; H 7,51; N 12,58; theoretische Werte für C[tief]14H[tief]25N[tief]3O[tief]2S[tief]2: C 50,75; H 7,55; N 12,69%.
In ähnlicher Weise wurden aus dem entsprechenden Isothiocyanat und 2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin die folgenden Substanzen hergestellt:
b) N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-(2-propenyl)-thioharnstoff. Gefunden: C 52,68; H 7,58; N 13,16; theoretische Werte für C[tief]14H[tief]23N[tief]3OS[tief]2 mal 1/2H[tief]2O: C 52,14; H 7,50; N 13,03%.
c) N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N-(1-methyläthyl)-thioharnstoff. Analyse gefunden: C 51,84; H 7,88; N 13,00; theoretische Werte für C[tief]14H[tief]25N[tief]3OS[tief]2 mal 1/2H[tief]2O: C 51,90; H 8,09; N 12,97%.
Beispiel 4
N-[2-[[[5-(Methylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methylharnstoff:
Zu einer gerührten Lösung von 2-[[[5-(Methylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin (1,5 g) in Acetonitril (24 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Methylisocyanat (0,45 g) in Acetonitril (15 ml) gegeben. Nach 30 min wurde die Lösung zur Trockene eingedampft, wodurch ein Öl erhalten wurde, das zuerst mit Kieselsäure/Methanol: 0,88 Ammo- niak 79 / 1 und sodann mit Aluminiumoxid/Methanol chromatographiert wurde, wodurch ein Öl, bestehend aus N-[2-[[[5-(Methylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methylharnstoff (0,25 g), erhalten wurde. Analyse gefunden: C 51,00; H 7,38; N 15,91; theoretische Werte für C[tief]11H[tief]19N[tief]3O[tief]2S: C 51,33; H 7,44; N 16,33%.
Beispiel 5
N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methylharnstoff:
Methylisocyanat (0,33 g) wurde zu einer Suspension von 2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin-phthalhydrazidkomplex (2 g) in Acetonitril (50 ml) gegeben. Nach 2 h wurde die Lösung filtriert und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch ein Öl erhalten wurde, das durch Säulenchromatographie (Kieselsäure/Methanol) gereinigt wurde. Auf diese Weise wurde N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methylharnstoff erhalten. Analyse gefunden: C 52,38; H 7,61; N 15,25; theoretische Werte für C[tief]12H[tief]21N[tief]3O[tief]2S mal 1/4H[tief]2O: C 52,24; H 7,76; N 15,32%.
In ähnlicher Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:
b) N-Methyl-N'-[2-[[[5-(1-pyrrolidinyl)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-harnstoff. Analyse gefunden: C 54,70; H 7,33; N 14,07; theoretische Werte für C[tief]14H[tief]23N[tief]3O[tief]2S mal 1/2H[tief]2O: C 54,87; H 7,89; N 13,71%.
Beispiel 6
a) N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-(1-methyläthyl)-harnstoff:
2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin (2,14 g) und Isopropylisocyanat (0,89 g) wurden in Acetonitril aufgelöst und über Nacht stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde aus Methanol:Äther umkristallisiert, wodurch N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-(1-methyläthyl)-harnstoff in Form von Kristallen, Fp 65 bis 67°C, (2,8 g) erhalten wurde.
In ähnlicher Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:
b) N-[3-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-propyl]-N'-methylharnstoff, Fp 69 bis 69,5°C.
Beispiel 7
N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-harnstoff:
Eine Lösung von 2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin-dihydrochlorid (2,8 g) und Kaliumcyanat (3,75 g) in Wasser (50 ml) wurde 8 h lang auf einem Dampfbad erhitzt. Überschüssiges festes Natriumcarbonat wurde zugesetzt und organisches Material wurde kontinuierlich mit Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte wurden eingedampft und der Rückstand lieferte nach der Säulenchromatographie N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-harnstoff als wachsartigen Feststoff (1,28 g). Analyse gefunden: C 48,22; H 7,50; N 15,61; theoretische Werte für C[tief]11H[tief]19N[tief]3O[tief]2S mal H[tief]2O: C 48,00; H 7,63; N 15,27%.
Beispiel 8
N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-nitroguanidin:
Eine Lösung von 2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin (2,14 g) und S-Methyl-N-nitroisothioharnstoff (1,5 g) in Äthanol (10 ml) wurde 5 min auf 40°C erhitzt. Der resultierende Niederschlag wurde filtriert und aus Äthylacetat und Petroläther, Kp 80 bis 100°C, umkristallisiert, wodurch N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-nitroguanidin, Fp 103 bis 104°C, erhalten wurde.
Beispiel 9
a) N-Cyano-N'-[2-[[[5-(methylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N"-methylguanidin:
Ein Gemisch aus 2-[[[5-(methylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin (2,0 g) und N-Cyano-N'-methylcarbamidothiosäure-Methylester (1,25 g) wurde 6,5 h lang auf einem Dampfbad erhitzt. In regelmäßigen Abständen wurde ein Vakuum angelegt, um Methanthiol zu entfernen. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt. Rf-Wert 0,65 (Kieselsäure/Methanol:Ammoniak 79 : 1). Auf diese Weise wurde N-Cyano-N'-[2-[[[5-(methylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N"-methylguanidin (1,05 g), Fp 81 bis 85°C, erhalten.
In ähnlicher Weise wurden aus dem entsprechenden Amin und N-Cyano-N'-methylcarbamimidothiosäure-Methylester die folgenden Substanzen hergestellt: b) N-Cyano-N'-[2-[[[5-(1-methyläthyl)-amino]-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl-N"-methylguanidin. Analyse gefunden: C 54,73; H 7,82; N 22,31; theoretische Werte für C[tief]14H[tief]23N[tief]5OS: C 54,34; H 7,49; N 22,64%.
c) N-Cyano-N'-[2-[[[5-(diäthylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N"-methylguanidin. Analyse gefunden: C 53,54; H 7,82; N 20,65; theoretische Werte für C[tief]15H[tief]25N[tief]5OS mal 3/4H[tief]2O: C 53,46; H 7,70; N 20,78%.
d) N-Cyano-N'-[2-[[[5-(1-pyrrolidinyl)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N"-methylguanidin. Analyse gefunden: C 53,97; H 6,87; N 21,06; theoretische Werte für C[tief]15H[tief]23N[tief]5OS mal ¾ H[tief]2O: C 53,79; H 7,37; N 20,91%.
e) N-Cyano-N'-[3-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-propyl]-N"-methylguanidin. Analyse gefunden: C 52,86; H 7,49; N 20,64; theoretische Werte für C[tief]14H[tief]23N[tief]5OS mal 1/2H[tief]2O: C 52,80; H 7,59; N 21,20%.
Beispiel 10
N-Cyano-N'-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N"-methylguanidin:
Zu einer gerührten Suspension von Kaliumcarbonat (20,7 g) in einer Lösung von 2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin (10,7 g) und N-Cyano-N'-methyl-carbamimidothiosäure-Methylester (7,1 g) in Acetonitril (107 ml) von 70°C wurde eine Lösung von Silbernitrat (9,35 g) in Acetonitril (20 ml) während einer h gegeben. Das Gemisch wurde 16 h lang gerührt und der Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat (250 ml) aufgelöst. Ein Teil davon (10,5 ml) wurde mit Wasser (6 ml) gewaschen. Die Äthylacetatschicht wurde eingedampft, wodurch ein Feststoff erhalten wurde, der aus Isopropylacetat (1,75 ml) kristallisiert wurde. Auf diese Weise wurde N"-Cyano-N-[2-[[[5-(dimethylaminomethyl)-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methylguanidin (0,35 g), Fp 79 bis 81,5°C, erhalten.
Zu einem weiteren Teil (225 ml) wurde eine Lösung von Sebacinsäure (9,09 g) in Äthanol (30 ml) gegeben. Die filtrierte Lösung lieferte das Sebacatsalz (13,74 g), Fp 92,5 bis 94°C. Analyse gefunden: C 54,91; H 7,94; N 14,02; theoretische Werte für C[tief]13H[tief]21N[tief]5OS mal C[tief]10H[tief]18O[tief]4: C 55,51; H 7,90; N 14,07%.
Beispiel 11
N-Cyano-N'-(2-methoxyäthyl)-carbamimidothiosäure-Methylester:
Gepulvertes Cyanamid (4,2 g) wurde zu einer gerührten Lösung von Natrium (2,3 g) in absolutem Äthanol gegeben. Nach 30 min wurde eine Lösung von Methoxyäthylisothiocyanat (11,7 g) in absolutem Äthanol zu der gekühlten Lösung zugesetzt. Nach einer weiteren h bei Raumtemperatur wurde Dimethylsulfat (12,66 g) im Verlauf von 30 min zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der zurückgebliebene Feststoff wurde gut mit Wasser gewaschen, wodurch N-Cyano-N'-2-(methoxyäthyl)-carbamimidothiosäure-Methylester als weißer kristalliner Feststoff (12,37 g), Fp 94,5 bis 95,5°C, erhalten wurde.
In ähnlicher Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:
N-Cyano-N'-(2-propenyl)-carbamimidothiosäure-Methylester, Fp 109 bis 110°C.
a) N-Cyano-N'-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]
-N"-(2-methoxyäthyl)-guanidin:
Ein Gemisch aus 2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin (2,14 g) und N-Cyano-N'-(2-methoxy-äthyl)-carbamimidothiosäure-Methylester (1,73 g) wurde 6,5 h auf einem Dampfbad erhitzt. Es wurde gelegentlich ein Vakuum angelegt, um Methanthiol zu entfernen. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie (Kieselsäuregel/Methanol) gereinigt, wodurch N-Cyano-N'-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N"-(2-methoxyäthyl)-guanidin (1,4 g) erhalten wurde. Analyse gefunden: C 50,51; H 7,20; N 19,41; theoretische Werte für C[tief]15H[tief]25N[tief]5O[tief]2S mal H[tief]2O: C 50,42; H 7,50; N 19,60%.
In ähnlicher Weise wurden aus 2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin und dem entsprechenden N-Alkyl-N'-cyanocarbamimidothiosäure-Methylester die folgenden Substanzen hergestellt:
b) N-Cyano-N'-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N"-(2-propenyl)-guanidin. Analyse gefunden: C 53,33; H 7,01; N 20,70; theoretische Werte für C[tief]15H[tief]23N[tief]5OS mal H[tief]2O: C 53,09; H 7,37; N 20,64%.
c) N-Cyano-N'-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N"-(1-methyläthyl)-guanidin. Analyse gefunden: C 52,97; H 7,70; N 20,57; theoretische Werte für C[tief]15H[tief]25N[tief]5OS mal H[tief]2O: C 52,78; H 7,91; N 20,52%.
Beispiel 12
a) N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methylguanidin:
Ein Gemisch aus 2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin (2,14 g) und N,S-Dimethylisothiouroniumjodid wurde 3 h auf einem Dampfbad erhitzt. Der Rückstand in Methanol wurde von einem Amberlyst-A-26-Ionenaustauscherharz eluiert, wodurch N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methylguanidin als bernsteinfarbenes Öl (1,5 g) erhalten wurde. Analyse gefunden: C 50,92; H 8,23; N 19,90; theoretische Werte für C[tief]12H[tief]22N[tief]4OS mal 3/4H[tief]2O: C 50,76; H 8,34; N 19,74%.
In ähnlicher Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:
b) N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N',N"-dimethylguanidin. NMR (CDCl[tief]3) 7,75 s (6H); 6,8 bis 7,3 m (8H); 6,5 m (4H); 6,22 s (2H); 3,80 m (2H); 2,0 bis 3,5 br (2H).
Beispiel 13
N-Methyl-1-methylthio-2-nitroäthanamin:
Eine Lösung von Methylamin in Äthanol/Äthylendichlorid (112,5 ml von 33%igem äthanolischen Methylamin in 0,8 l Äthylendichlorid; 0,94 Mol) wurde im Verlauf von 5 ½ h bei 70°C zu einer gerührten Lösung von 1,1-Bismethylthio-2-nitroäthylen (99,0 g, 0,6 Mol) in Äthylendichlorid (1,5 l) gegeben. Die Lösung wurde zum Sieden erhitzt und es wurden 0,7 l Lösungsmittel abdestilliert. Die abgekühlte Lösung wurde mit
2N-Salzsäure (0,25 l) und sodann mit Kochsalzlösung (0,25 l) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde aus Isopropylacetat (0,5 l) kristallisiert, wobei die heiße Lösung mit Holzkohle (10,0 g) behandelt wurde. Das Produkt (35,0 g) bildete gelbe Prismen, Fp 114°C.
N-[2-[[[5-(Methylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin-hydrochlorid:
Eine Lösung von 2-[[[5-(Methylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin (10 g, 0,05 Mol) und N-Methyl-1-methylthio-2-nitroäthylenamin (7,4 g) in Wasser (25 ml) wurde 2 h bei 50°C gerührt. Aceton (350 ml) wurde zugesetzt und das Lösungsmittel wurde bei atmosphärischem Druck abdestilliert, bis 275 ml Destillat gesammelt worden waren. Äthanolischer Chlorwasserstoff (2M; 27,5 ml) wurde zu dem Rückstand gegeben und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt (11,0 g), Fp 161°C, wurde gesammelt und aus Äthanol in Form eines farblosen mikrokristallinen Feststoffs umkristallisiert (10,1 g), Fp 162°C. Analyse gefunden: C 42,6; H 6,3; N 16,4; theoretische Werte für C[tief]12H[tief]20N[tief]4O[tief]3S mal HCl: C 42,8; H 6,2; N 16,6%.
Beispiel 14
a) N-[2-[[[5-(Methylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin:
Ein Gemisch aus 2-[[[5-(Methylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin (0,9 g) und N-Methyl-1-methylthio-2-nitroäthylenamin wurde 30 min auf 100 bis 120°C unter Wasserstrahldruck erhitzt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselsäure/Methanol:0,88 Ammoniak) gereinigt, wodurch N-[2-[[[5-(methylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin erhalten wurde, das aus Acetonitril kristallisiert wurde, Fp 106 bis 108°C (0,65 g).
In ähnlicher Weise wurden die folgenden Substanzen hergestellt:
b) N-[2-[[[5-[(1-Methyläthyl)-amino]-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin. Analyse gefunden: C 49,75; H 7,21; N 16,36; theoretische Werte für C[tief]14H[tief]24N[tief]4O[tief]3S mal 1/2H[tief]2O: C 49,83; H 7,47; N 16,60%.
c) N-Methyl-2-nitro-N'-[2-[[[[5-[(2-phenyläthyl)-amino]-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-1,1-äthylendiamin. Analyse gefunden: C 57,19; H 6,53; N 13,83; theoretische Werte für C[tief]19H[tief]26N[tief]4O[tief]3S mal 1/2H[tief]2O: C 57,12; H 6,81; N 14,02%.
d) N-Methyl-2-nitro-N'-[2-[[[5-[(1-piperidinyl)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-1,1-äthylendiamin. Analyse gefunden: C 53,36; H 7,51; N 14,23; theoretische Werte für C[tief]16H[tief]26N[tief]4O[tief]3S mal 1/4H[tief]2O: C 53,33; H 7,44; N 15,61%.
e) N-[2-[[[5-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin, Fp 95,5 bis 96°C.
f) N-[2-[[[5-[3-(Dimethylamino)-propyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin. NMR Tau (CDCl[tief]3) 8,1 bis 7,1 m (6H); 7,65 s (6H); 7,1 s (3H); 6,5 m (2H); 6,28 s (2H); 4,0 m (2H); 3,38 s (1H). g) N-[2-[[[5-[4-(Dimethylamino)-butyl]-2-furanyl]-methyl]-thio-]-äthyl]-N-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin. Wachsartiger Feststoff; Analyse gefunden: C 53,90; H 7,95; N 15,64; theoretische Werte für C[tief]16H[tief]28N[tief]4O[tief]3S: C 53,91; H 7,92; N 15,72%.
h) N-[2-[[[5-(Äthylmethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin. NMR Tau (CDCl[tief]3) 8,90 t (3H); 7,76 s (3H); 6,8 bis 7,5 m (7H); 6,5 br (2H); 6,42 s (2H); 6,25 s (2H); 3,77 s (2H); 3,35 s (1H).
i) N-[2-[[[5-[[2-(Dimethylamino)-äthyl]-amino]-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin. NMR Tau (CDCl[tief]3) 7,79 s (6H); 7 bis 7,6 m (10H); 6,6 m (2H); 6,26 s (2H); 6,22 s (2H); 3,85 m (2H); 3,37 s (1H); 2 bis 3,2 br (1H); 0,8 bis 0,2 br (1H).
j) N-[2-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanylmethoxy]-äthyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin, Fp 110 bis 112°C.
Beispiel 15
N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin:
N-Methyl-1-(methylthio)-2-nitroäthylenamin (230 g) in Wasser (400 ml) wurde gerührt und auf 45 bis 50°C erhitzt. 2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin (321 g) wurde tropfenweise im Verlauf von 4 h zugesetzt und die resultierende Lösung wurde weitere 3 ½ h lang gerührt. Die Lösung wurde sodann ½ h lang zum Rückfluß er- hitzt, auf 70°C abgekühlt und mit 4-Methylpentan-2-on (2 l) versetzt. Das Wasser wurde durch azeotrope Destillation bei vermindertem Druck (260 Torr) entfernt und die resultierende Lösung wurde mit Holzkohle (10 g) bei 50°C behandelt. Die Lösung wurde filtriert und auf 10°C abgekühlt. Das N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin (380 g) wurde abfiltriert und getrocknet, Fp 69 bis 70°C.
Beispiel 16
N-Methyl-2-nitro-N'-[2-[[[5-[(1-pyrrolidinyl)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-1,1-äthylendiamin:
Ein Gemisch aus 2-[[[5-(1-Pyrrolidino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin-Bisoxalatsalz (2,1 g) Kaliumhydroxid (1,12 g) und N-Methyl-(1-methylthio)-2-nitro-äthylenamin (0,9 g) in Wasser (9 ml) wurde 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Wasser wurde bei vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde mit Äthylacetat in Gegenwart von überschüssigem wasserfreien Natriumcarbonat extrahiert. Die Abdampfung des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der aus Isopropylacetat in Form eines weißen kristallinen Feststoffes kristallisiert wurde (0,9 g), Fp 79 bis 82°C. Analyse gefunden: C 52,78; H 7,05; N 16,57; theoretische Werte für C[tief]15H[tief]24N[tief]4O[tief]3S: C 52,92; H 7,11; N 16,46%.
Beispiel 17
N-[2-[[[5-(Methylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methylharnstoff:
Zu einer gerührten Lösung von N-(2-Mercaptoäthyl)-N'-methylharnstoff (2,0 g) in konzentrierter Salzsäure von 0°C wurde tropfenweise eine Lösung von 5-(Methylamino)-methyl-2-furan-methanol (2,0 g) in Wasser (3 ml) gegeben. Nach 24 h wurde Äthylacetat (100 ml) und überschüssiges wasserfreies Natriumcarbonat zugesetzt. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wurde säulenchromatographiert (Kieselsäure/Methanol:0,88 Ammoniak 79 : 1). Das relevante Eluat wurde zur Trockene eingedampft, wodurch ein Öl erhalten wurde, das mit dem Produkt des Beispiels 4 identisch war (0,42 g).
Beispiel 18
N-Cyano-N'-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N"-methylguanidin:
Zu einer gerührten Lösung von N-Cyano-N'-(2-mercaptoäthyl)-N"-methylguanidin (1 g) in konzentrierter Salzsäure von 0°C wurde 5-(Dimethylamino)-2-furanmethanol (0,98 g) tropfenweise im Verlauf von 10 min gegeben. Nach 3 h wurde bei Raumtemperatur die Lösung mit überschüssigem wasserfreien Natriumcarbonat neutralisiert und der resultierende Feststoff wurde mit Äthylacetat extrahiert. Das Abdampfen des Lösungsmittels lieferte ein Öl, das nach der Säulenchromatographie ein Produkt ergab, das mit der Verbindung des Beispiels 10 identisch war.
Beispiel 19
N-[2-[[5-(Aminomethyl)-2-furanylmethyl]-thio]-äthyl]-N"-cyano-N'-methylguanidin:
2-(5-Chlormethyl-2-furanylmethyl)-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion:
2-(5-Hydroxymethyl-2-furanylmethyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (10 g) wurde in Thionylchlorid (15 ml) unter Zuhilfenahme von mäßigem Erhitzen aufgelöst. Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft und der feste Rückstand wurde mit Cyclohexan : Benzol (1 : 1) wieder eingedampft. Der Rückstand wurde in Äther suspendiert und die Suspension wurde filtriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise wurde 2-(5-Chlormethyl-2-furanylmethyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (10,1 g), Fp 119 bis 122°C (Zers.), erhalten. Analyse gefunden: C 61,32; H 3,71; N 5,00; theoretische Werte für C[tief]14H[tief]10ClNO[tief]4: C 60,99; H 3,66; N 5,08%.
N"-Cyano-N-[2-[[5-[(1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-methyl]-2-furanylmethyl]-thio]-äthyl]-N'-methylguanidin:
Zu einer gerührten Lösung von N"-Cyano-N-(2-mercaptoäthyl)-N'-methylguanidin (1,0 g) und Natriumhydrid (0,152 g) in trockenem Dimethylformamid (4 ml) bei Raumtemperatur wurde langsam eine Lösung von 2-(5-Chlormethyl-2-furanylmethyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (1,74 g) in trockenem Dimethylformamid (8 ml) gegeben. Nach 2-stündigem Rühren wurde die Lösung zur Trockene eingedampft und der ölige Rückstand wurde in einem Äthylacetat(25 ml)-Wasser(20 ml)-Gemisch wieder suspendiert. Der feste Rückstand wurde filtriert und aus Methanol kristallisiert, wodurch die obengenannte Verbindung (1,4 g), Fp 179 bis 182°C, erhalten wurde.
N-[2-[[5-(Aminomethyl)-2-furanylmethyl]-thio]-äthyl]-N"-cyano-N'-methylguanidin:
Eine Suspension von N"-Cyano-N-[2-[[5-[(1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-methyl]-2-furanylmethyl]-thio]-äthyl]-N'-methylguanidin (4,45 g) und Hydrazinhydrat (0,6 g) in Methanol (35 ml) wurde 4 h lang am Rückfluß erhitzt. Die Suspension wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser (15 ml) von 0°C aufgelöst und mit 5N-Salzsäure neutralisiert. Die Suspension wurde filtriert und mit überschüssigem wasserfreien Natriumcarbonat versetzt. Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat vermischt und die feste Masse wurde mit Äthanol extrahiert. Das Eindampfen des Extrakts lieferte einen Halbfeststoff, der mit wasserfreiem Natriumsulfat vermischt wurde und mit Äthylacetat extrahiert wurde, wodurch ein Öl (2,12 g) erhalten wurde, das säulenchromatographiert wurde (Kieselsäure/Methanol: 0,88 Ammoniak 79 : 1). Beim Abdampfen des relevanten Eluats wurde ein Öl erhalten, das sich langsam verfestigte und aus der obengenannten Verbindung bestand (1,88 g), Fp 80 bis 82°C. Analyse gefunden: C 49,57; H 6,66; N 25,93; theoretische Werte für C[tief]11H[tief]17N[tief]5OS: C 49,41; H 6,41; N 26,20%.
Beispiel 20
N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-äthandiamin:
2-Nitroäthylenthiazolidin:
Ein Gemisch aus Cysteaminhydrochlorid (11,36 g), Kaliumhydroxid (5,61 g) und 1,1-Bis-(methylthio)-2-nitroäthylen (16,52 g) in Wasser (30 ml) und Äthanol (100 ml) wurde 1 h lang am Rückfluß erhitzt. Die Suspension wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser suspendiert und filtriert. Der Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert, wodurch 2-Nitroäthylenthiazolidin (9,2 g), Fp 141 bis 142°C, erhalten wurde. Analyse gefunden: C 32,91; H 4,13; N 19,10; theoretische Werte für C[tief]4H[tief]6N[tief]2O[tief]2S: C 32,87; H 4,14; N 19,17%.
N-(2-Mercaptoäthyl)-N'-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin:
Eine Lösung von 2-Nitroäthylenthiazolidin (5 g) in einer Lösung von Methylamin 33% in Äthanol (40 ml) wurde 65 h bei Raumtemperatur gehalten. Der abgeschiedene Feststoff wurde filtriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet, wodurch N-(2-Mercaptoäthyl)-N'-methyl-2-nitro-1,1'-äthylendiamin (4,98 g), Fp 174 bis 175°C, Zersetzung 209 bis 211°C, erhalten wurde.
Analyse gefunden: C 34,05; H 5,87; N 23,85; theoretische Werte für C[tief]5H[tief]11N[tief]3O[tief]2S: C 33,88; H 6,26; N 23,71%.
N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin:
N-(2-Mercaptoäthyl)-N'-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin (354 mg) in konzentrierter Salzsäure (2 ml) wurde tropfenweise zu 5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanmethanol (428 mg) von 0°C gegeben. Nach 7-tägigem Stehenlassen bei 0°C wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (3 ml) verdünnt und mit überschüssigem Kaliumcarbonat versetzt. Der Feststoff wurde mit Äthylacetat (50 ml) extrahiert.
Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt, wodurch die obengenannte Verbindung (100 mg) als Beispiel 15 erhalten wurde.
Beispiel 21
N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin:
N,N-Dimethyl-2-furanmethanamin (125 mg) wurde in Eisessig (1 ml) aufgelöst und mit Paraformaldehyd (30 mg) versetzt. Eine Lösung von N-(2-Mercaptoäthyl)-N'-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin (354 mg) in konzentrierter Salzsäure (1 ml) und Eisessig (1 ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Lösung wurde mit Wasser (30 ml) verdünnt, mit Kaliumcarbonat gesättigt und mit Äthylacetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt, wodurch die obengenannte Verbindung wie im Beispiel 15 (89 mg) erhalten wurde.
Beispiel 22
N-Cyano-N'-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N"-methylguanidin:
N-Cyano-N'-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-carbamimidothiosäure-Methylester:
2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin (1,07 g) wurde zu einer Lösung von N-Cyanoimidocarbamodithiosäure-Dimethylester (0,73 g) in Äther gegeben und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Der gebildete kristalline Feststoff wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet, wodurch N-Cyano-N'-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-carbamimidothiosäure-Methylester (1,14 g), Fp 78 bis 79°C, erhalten wurde.
N-Cyano-N'-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N"-methylguanidin:
Eine Lösung von N'-Cyano-N-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-carbamimidothiosäure-Methylester (1,06 g) in äthanolischem Methylamin 33% (10 ml) wurde 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft und der ölige Rückstand wurde aus Äthylacetat/leichtem Petroleum (Kp 80 bis 100°C) kristallisiert, wodurch die obengenannte Verbindung, Fp 77 bis 80°C, erhalten wurde.
Beispiel 23
N-Cyano-N'-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N"-heptylguanidin:
Ein Gemisch aus Heptylamin (1,15 g) und N-Cyano-N'-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-carbamimidothiosäure (3,12 g) wurde 12 h am Ölbad auf 100°C erhitzt. Das Produkt wurde chromatographiert (Kieselsäure/Methanol), wodurch N-Cyano-N'-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N"-heptylguanidin-hydrat (2,31 g), Rf-Wert 0,49, erhalten wurde. Analyse gefunden: C 56,99; H 8,32; N 17,53; theoretische Werte für C[tief]19H[tief]33N[tief]5OS mal H[tief]2O: C 57,43; H 8,81; N 17,63%.
Beispiel 24
N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin:
2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthan- amin (4,25 g) und 1,1-Bis-(methylthio)-2-nitroäthylen (3,3 g) wurden 14 h lang in Acetonitril (50 ml) am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde in 36% methanolischem Methylamin (50 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde 8 h lang am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde in Methanol mit Holzkohle behandelt. Beim Filtrieren und Eindampfen des Lösungsmittels wurde die obengenannte Verbindung wie im Beispiel 15 erhalten (5,0 g).
Beispiel 25
a) N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-(2-methoxyäthyl)-2-nitro-1,1-äthylendiamin:
2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin (2,14 g) und 1,1-Bis-(methylthio)-2-nitroäthylen (1,65 g) wurden 8 h lang in Acetonitril am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und es wurde eine äthanolische Lösung von 2-Methoxyäthylamin (0,75 g) zugesetzt. Nach weiterem 8-stündigem Rückflussen lieferte die Entfernung des Lösungsmittels ein Öl. Dieses wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-(2-metoxyäthyl)-2-nitro-1,1-äthylendiamin (1,0 g) erhalten wurde. NMR Tau (CDCl[tief]3) 7,73 s (6H); 7 bis 7,5 m (2H); 6,2 bis 7 m (11H); 6,23 s (2H); 3,81 s (2H); 3,42 s (1H).
In ähnlicher Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:
b) N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-2-nitro-1,1-äthylendiamin, Fp 100 bis 101°C.
Beispiel 26
a) N-[4-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-butyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin:
4-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-butanamin (0,7 g) und 1,1-Bis-(thiomethyl)-2-nitroäthylen (0,6 g) in Acetonitril (12 ml) wurden 22 h lang am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde 2 h in 33% äthanolischem Methylamin am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselsäure/Methanol) gereinigt. Auf diese Weise wurde N-[4-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-butyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin (310 mg) bzw. N-[4-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-butyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-äthendiamin erhalten. Analyse gefunden: C 55,54; H 8,23; N 17,75; theoretische Werte für C[tief]14H[tief]24N[tief]4O[tief]3 mal 1/2H[tief]2O: C 55,26; H 8,22; N 18,42%.
In ähnlicher Weise wurden die folgenden Substanzen hergestellt:
b) N-[5-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-pentyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin
Analyse gefunden: C 56,76; H 8,36; N 17,37; theoretische Werte für C[tief]15H[tief]26N[tief]4O[tief]3 mal 1/2H[tief]2O: C 56,43; H 8,46; N 17,55%.
c) N-[3-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-thio]-propyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin
Analyse gefunden:
C 49,36; H 7,19; N 17,45; theoretische Werte für C[tief]13H[tief]22N[tief]4O[tief]3S: C 49,66; H 7,05; N 17,84%.
d) N-[3-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-propyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin
Analyse gefunden: C 55,09; H 7,84; theoretische Werte für C[tief]13H[tief]22N[tief]4O[tief]3: C 55,31; H 7,72%.
e) N-[2-[[[5-(Diäthylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin
Analyse gefunden: C 51,38; H 7,44; N 15,66; theoretische Werte für C[tief]15H[tief]26N[tief]4O[tief]3S mal 1/2H[tief]2O: C 51,26; H 7,74; N 15,94%.
f) N-[3-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-propyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin
Analyse gefunden: C 49,57; H 7,20; N 15,59; theoretische Werte für C[tief]14H[tief]24N[tief]4O[tief]3S mal 1/2H[tief]2O: C 49,86; H 7,47; N 16,61%.
Beispiel 27
a) N-Cyano-N'-[4-[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-butyl]-N"-methylguanidin:
4-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-butanamin (0,4 g) und N-Cyanoimidocarbamodithiosäure-Dimethylester (0,3 g) wurden 3 h lang in Äthanol bei Raumtemperatur verrührt. Eine Lösung von 33% Methylamin in Äthanol wurde sodann zugesetzt und das Gemisch wurde 2 h lang am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und das Produkt wurde durch Säulenchromatographie (Kieselsäure/Methanol) gereinigt, wodurch das Produkt als hellgelbes Öl erhalten wurde. NMR Tau (CDCl[tief]3) 8 bis 8,5 br (4H); 7,77 s (6H); 6,61 bis 7,5 m (9H); 4,0 m (2H); 2,8 bis 3,7 m (2H).
In ähnlicher Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:
b) N-Cyano-N'-[5-[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-pentyl]-N'-methylguanidin. NMR Tau (CDCl[tief]3) 8,0 bis 8,7 br (6H); 7,68 s (6H); 7,32 t (2H); 7,10 d (3H); 6,7 q (2H); 6,48 s (2H); 3,8 bis 4,3 m (4H).
Beispiel 28
a) N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methansulfonyl-N"-methylguanidin:
Methansulfonyliminodithiocarbaminsäure-Dimethylester (1,9 g) und 2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin (2,14 g) wurde in Äthanol bei Raumtemperatur 3 h lang verrührt. 33%iges äthanolisches Methylamin (20 ml) wurde zugesetzt und das Ganze wurde 16 h lang am Rückfluß erhitzt. Das Produkt wurde säulenchromatographiert (Kieselsäure/Methanol), wodurch N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methansulfonyl-N"-methylguanidin als hellgelbes Öl (2,7 g) erhalten wurde. Gefunden: C 43,54; H 7,05; N 15,48; theoretische Werte für C[tief]13H[tief]24N[tief]4O[tief]3S[tief]2 mal 1/2H[tief]2O: C 43,70; H 7,00; N 15,69%.
In ähnlicher Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:
b) N-Benzolsulfonyl-N'-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N"-methylguanidin. Analyse gefunden: C 50,30; H 6,25; N 12,93; theoretische Werte für C[tief]18H[tief]26N[tief]4O[tief]3S mal H[tief]2O: C 50,47; H 6,54; N 13,08%.
Beispiel 29
N-Cyano-N'-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N"-methylguanidin:
Eine Lösung von Silbernitrat (8,25 g) in Dimethylformamid (50 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von N-Cyano-N'-methylcarbamimidothiosäure-Methylester (6,1 g), Triäthylamin (4,8 g) und 2-[[[2-Furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin (7,8 g) in Methanol (150 ml) gegeben. Nach 42 h bei 50°C wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organischen Schichten wurden getrocknet und eingedampft, wodurch ein Öl erhalten wurde, das kristallines N-Cyano-N'-[2-[[[2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N"-methylguanidin (3,9 g), Fp 78 bis 82°C, ergab.
Eine Lösung dieses Amins (4,5 g), Dimethylaminhydrochlorid (3,1 g) und 36%iger wässriger Formaldehyd (3,16 g) in Äthanol (20 ml) wurde 60 h lang auf 50°C erhitzt. Der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und wässriger Base aufgeteilt. Die organischen Extrakte wurden kombiniert, getrocknet und zur Trockene eingedampft, wodurch ein Öl erhalten wurde, das bei der Behandlung mit Sebacinsäure in Isopropanol das Sebacinsäuresalz der genannten Verbindung (2 g), Fp 93 bis 94°C, ergab.
Beispiel 30
N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methylthioharnstoff:
Schwefelkohlenstoff (1,52 g) wurde tropfenweise unter Rühren zu einer gekühlten Lösung von Natriumhydroxid (0,8 g) in Wasser (1,7 ml) gegeben. 2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin (4,28 g) wurde langsam zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch 2 h auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf unterhalb 40°C wurde Äthylchloroformiat (1,94 ml) zugesetzt und es wurde weitere 30 min lang gerührt. Das untere dicke gelbe Öl wurde mit Chloroform extrahiert, getrocknet und eingedampft, wodurch N,N-Dimethyl-5-[[[2-(isothiocyanato)-äthyl]-thio]-methyl]-furan-methanamin als Öl erhalten wurde. Rf-Wert 0,43 (Kieselsäure/Methanol).
Das rohe Isothiocyanat (0,46 g) wurde in 33%igem äthanolischen Methylamin (25 ml) aufgelöst, über Nacht stehen gelassen und der N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methylthioharnstoff wurde als hellgelbes Öl (0,16 g) isoliert. Das Produkt war mit dem Material identisch, das aus 2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin und Methylisothiocyanat erhalten worden war.
Beispiel 31
N-Cyano-N'-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N"-methylguanidin:
Eine Lösung von N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]- methyl]-thio]-äthyl]-N'-methylthioharnstoff (1,3 g) wurde mit Bleicyanamid (1,5 g) am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Die Behandlung des Rückstandes mit einer Lösung von Sebacinsäure in Isopropanol ergab die genannte Verbindung als Monosebacatsalz (0,7 g), Fp 90 bis 92°C.
Beispiel 32
N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin-hydrochlorid:
N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin (50 g, 0,16 Mol) wurde in technischem denaturiertem Spiritus 74°C (200 ml), welcher 0,16 eines Äquivalents von Chlorwasserstoff enthielt, aufgelöst. Äthylacetat (200 ml) wurde langsam zu der Lösung gegeben. Das Hydrochlorid kristallierte und wurde abfiltriert. Es wurde mit einem Gemisch aus technischem denaturierten Spiritus 74°C (50 ml) und Äthylacetat (50 ml) gewaschen und bei 50°C getrocknet. Das Produkt (50 g) wurde als grauweißer Feststoff, Fp 133 bis 134°C, erhalten.
Beispiel 33
Pharmazeutische Zubereitungen:
a) Orale Tabletten 50 mg:
für 10000 Tabletten
Wirkstoff 500 g
wasserfreie Lactose U.S.P. 2,17 kg
Sta-Rx 1500 Stärke* 300 g
Magnesiumstearat B.P. 30 g
Der Wirkstoff wird durch ein 250-µm-Sieb gesiebt. Sodann werden die vier pulverförmigen Komponenten innig in einem Mischer vermengt und zwischen Stempeln mit einem Durchmesser von 8,5 mm in einer Tablettierungsmaschine gepresst.
* Eine Form einer direkt komprimierbaren Stärke, hergestellt von A.E. Staley Mfg. Co. (London) Limited, Orpington, Kent.
b) Injizierbare Zubereitung für die intravenöse Verabreichung (200 mg in 2 ml):
% Gewicht/Gewicht
Wirkstoff 10,0
Wasser zur Injektion BP auf 100,0
verdünnte Salzsäure BP auf pH 5,0.
Der Wirkstoff wird unter Vermischen in dem Wasser zur Injektion aufgelöst und die Säure wird langsam zugesetzt, bis der pH-Wert 5,0 beträgt. Durch die Lösung wird Stickstoff durchgeleitet und die Lösung wird durch Filtration durch ein Membranfilter mit einer Porengröße von 1,35 µm geklärt. Sie wird in 2-ml-Glasampullen (2,2 ml jeweils) abgefüllt. Jede Ampulle wird unter einer Stickstoffatmosphäre verschlossen. Die Ampullen werden in einem Autoklaven bei 121°C 30 min lang sterilisiert.
c) Oral verabreichbare Tabletten mit verzögerter Freisetzung 150 mg:
für 10000 Tabletten
Wirkstoff 1,50 kg
Cutina HR** 0,40 kg wasserfreie Lactose U.S.P. 2,060 kg
Magnesiumstearat BP 40 g
Der Wirkstoff, die wasserfreie Lactose und der größte Teil des Cutina HR werden innig miteinander vermischt. Sodann wird das Gemisch angefeuchtet, indem es mit einer 10%igen Lösung des Restes des Cutina HR in technischem denaturierten Spiritus OP 74 vermischt wird. Die angefeuchtete Masse wird durch ein Sieb mit einer Öffnung von 1,2 mm granuliert und in einem Wirbelschichtbetttrockner bei 50°C getrocknet. Das Granulat wird sodann durch ein Sieb mit einer Öffnung von 0,85 mm geleitet, mit dem Magnesiumstearat vermischt und zu einer Härte von mindestens 10 kg (Schleuniger-Tester) auf einer Tablettiermaschine mit Stempeln mit einem Durchmesser von 12,5 mm komprimiert.
** Cutina HR ist eine Sorte eines mikrofeinen hydrierten Rizinusöls, hergestellt von Sipon Products Limited, London.
d) Oral verabreichbarer Sirup:
% Gewicht/Volumen
Wirkstoff 2,0
verdünnte Salzsäure BP, wie erforderlich
Sorbitlösung BPC 60 Volumen/Vol.
Aromatisierungsmittel wie erforderlich
destilliertes Wasser auf 100.
Der Wirkstoff wird in einem Teil des Wassers unter Rühren aufgelöst, wobei allmähliche Salzsäure zugesetzt wird, bis der pH-Wert auf 5,0 abgefallen ist. Die Sorbitlösung, das Aroma- tisierungsmittel und der Rest des Wassers werden zugesetzt und der pH-Wert wird auf 5,0 wieder eingestellt. Der Sirup wird durch Filtration durch geeignete Cellulosefilterkissen geklärt.
e) Oral verabreichbare Kapseln 50 mg:
für 10000 Kapseln
Wirkstoff 500 g
Sta-Rx 1500* 1700 g
Magnesiumstearat BP 20 mg
Der Wirkstoff wird durch ein Sieb mit 250 µm gesiebt und sodann mit den anderen pulverförmigen Bestandteilen vermengt. Das Pulver wird in Hartgelatinekapseln Nr. 3 in einer geeigneten Füllmaschine abgefüllt.
f) Salbe: Gew.-%
Wirkstoff 2,0
weißes weiches Paraffin BP auf 100
Der Wirkstoff wird durch ein Sieb mit einer Öffnung von 150 µm gesiebt und sodann mit dem weichen weißen Paraffin in einem Hochschermischer gleichförmig vermengt.
g) Creme:
Gew.-%
Wirkstoff 2,0
Cetomacrogol-Emulgierungssalbe BP 30,0
Chlorcresol 0,1
destilliertes Wasser auf 100
Der Wirkstoff wird durch ein Sieb mit einer Öffnung von 150 µm geleitet und sodann innig mit der Cetamacrogol-Emulgierungssalbe von 65°C vermischt. Das Chlorcresol wird in Wasser von 65°C aufgelöst und diese Lösung wird sodann mit dem öligen Wirkstoffgemisch vermengt. Die resultierende Lösung wird kontinuierlich unter Abkühlen gerührt, wodurch eine Creme erhalten wird.
Der Wirkstoff ist eine Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung. Besondere Beispiele hierfür sind die Verbindungen des Beispiels 10 und des Beispiels 15. Es können auch andere Verbindungen gemäß der Erfindung verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel I haben sich als Inhibitoren für die Magensäuresekretion, die durch Histamin induziert wird, erwiesen. Dies wurde bei Ratten unter Verwendung einer modifizierten Methode, beschrieben von M.N. Ghosh und H.O. Schild in British Journal of Pharmacology 1958, Band 13, Seite 54, gezeigt.
Weibliche Ratten mit einem Gewicht von etwa 150 g werden dabei über Nacht fasten gelassen und sie erhalten anstelle von Trinkwasser eine 8%ige Saccharoselösung in normaler Kochsalzlösung.
Die Ratten werden durch eine einzige intraperitoneale Injektion einer 25%igen (Gewicht/Volumen) Urethanlösung (0,5 ml/100 g) anästhesiert. Die Luftröhre und die jugularen Venen werden mit einer Kanüle versehen.
Ein Einschnitt in der Mittellinie wird in der Abdomen-Wand gemacht, um den Magen freizulegen, der von der Leber und der Milz durch Zerschneiden des Verbindungsgewebes angetrennt wird. Im Magenhintergrund wird eine kleine Öffnung gemacht und der Magen wird mit einer 5%igen Dextroselösung gewaschen. In den Ösophagus wird ein Kautschukrohr eingeführt. Der Ösophagus und die Vagusnerven werden sodann oberhalb der Kanüle abgeschnitten.
In dem pylorischen Bereich des Magens wird eine kleine Öffnung gemacht. Eine große Sicherheitskanüle wird sodann in den Magen durch die Öffnung in dem Hintergrundbereich in einer solchen Weise eingeführt, dass das Einlassende der Kanüle aus dem Magen durch die Öffnung in der pylorischen Gegend herauskommt. Die Kanüle hat eine solche Gestalt, dass das effektive Volumen des Magens vermindert wird und dass ein turbulenter Strom der Durchströmungsflüssigkeit über die Schleimhautoberfläche erhalten wird. Eine Ablaufkanüle wird sodann durch die Öffnung in dem Hintergrundbereich des Magens eingesetzt. Beide Kanülen werden durch Bänder um den Magen herum an Ort und Stelle gehalten und sie werden so positioniert, dass die Hauptblutgefäße nicht berührt werden. In der Körperwand werden Messerwunden gemacht und die Kanüle wird hindurchgeleitet. Der Magen wird durch die Ösophagus- und Pylorus-Kanüle mit einer 5%igen Dextroselösung von 39°C mit einer Geschwindigkeit von 1,5 ml/min für jede Kanüle durchströmt. Der Abstrom wird über eine Mikrofluß-pH-Elektrode geleitet und mittels eines pH-Meters und eines Flachbettrekorders aufgezeichnet.
Die basale Abgabe der Säuresekretion des Magens wird mittels des pH-Wertes des Durchströmungsabstromes überwacht.
Sodann wird eine erhöhte Säuresekretion durch kontinuierliche intravenöse Infusion einer submaximalen Histamindosis induziert. Hierdurch wird ein stabiles Plateau der Säuresekretion erzeugt. Der pH-Wert des Durchströmungsabstroms wird nach Erhalt dieses Zustands bestimmt.
Die Testverbindung wird sodann der Ratte durch intravenöse Injektion verabreicht. Die Veränderung der Magensäuresekretion wird überwacht, indem die Veränderung des pH-Werts des Durchströmungsabstroms gemessen wird.
Aus der Veränderung des pH-Werts des Durchströmungsabstroms wird der Unterschied der Säuresekretion zwischen der basalen Abgabe und dem histaminstimulierten Plateauwert als Wasserstoffionenkonzentration in Mol/l errechnet. Die Verminderung der Säuresekretion, die durch Verabreichung der Testverbindung bewirkt wird, wird auch als Veränderung der Wasserstoffionenkonzentration in Mol/l aus der Differenz des pH-Werts des Durchströmungsabstroms errechnet. Die prozentuale Verminderung der Säuresekretion, die durch Verabreichung der Testverbindung bewirkt wird, kann sodann aus den zwei erhaltenen Zahlen errechnet werden.
Die ED[tief]50-Werte für die Inhibierung der Säuresekretion wird in der Weise bestimmt, dass man eine Dosis der Testverbindung einer Ratte verabreicht und dies bei mindestens vier Ratten bei jedem der drei oder mehr Dosiswerten wiederholt. Die erhaltenen Ergebnisse werden sodann dazu verwendet, um den ED[tief]50-Wert durch die Standardmethode der kleinsten Quadrate, wie sie für jede Dosisbeantwortungskurve verwendet wird, zu errechnen.
Unter Anwendung der obigen Verfahrensweise werden die folgenden ED[tief]50-Werte erhalten:
Verbindung des Beispiels Nr. ED[tief]50 mg/kg
2 (c) 1,5
8 0,65
9 (a) 2,30
10 1,39
14 (a) 0,23
14 (f) 0,8
14 (h) 0,48
15 0,18
25 (a) 1,82
26 (a) 0,55.

Claims (48)

1. Aminoalkylfuranderivate der allgemeinen Formel: (I)
worin R[tief]1 und R[tief]2, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, Niedrigalkyl, Cycloalkyl, Niedrigalkenyl, Aralkyl oder Niedrigalkyl, welches durch ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe unterbrochen ist, worin R[tief]4 die
Bedeutung Wasserstoff oder Niedrigalkyl hat, stehen oder worin R[tief]1 und R[tief]2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen heterocyclischen Ring bilden können, der als Heteroatome O und/oder enthalten kann, worin weiterhin R[tief]3 für Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl oder Alkoxyalkyl steht, X für -CH[tief]2, O oder S steht, Y für = S, = O, = NR[tief]5 oder =CHR[tief]6 steht, Alk für eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, R[tief]5 für H, Nitro, Cyano, Niedrigalkyl, Aryl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl steht, R[tief]6 für Nitro, Arylsulfonyl oder Alkylsulfonyl steht, m eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist und n den Wert 1 oder 2 hat, oder wenn X für = S oder -CH[tief]2- steht, n den Wert 0, 1 oder 2 hat,
sowie die physiologisch annehmbaren Salze, N-Oxide und Hydrate davon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R[tief]1 und R[tief]2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Phenylalkyl, Dialkylaminoalkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, Alk für eine geradkettige Alkylenkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, Y für = S, = O, = CHNO[tief]2 oder =NR[tief]5 steht, worin R[tief]5 die Bedeutung Wasserstoff, Nitro, Cyano, Niedrigalkyl, Alkylsulfonyl oder Benzolsulfonyl hat, und X, m, n und R[tief]3 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Niedrigalkylgruppen 1 bis 8 Kohlenstoffatome haben.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkenylgruppen 3 bis 6 Kohlenstoffatome haben.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass Aryl als Gruppe oder als Teil einer Gruppe für Phenyl oder substituiertes Phenyl steht.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass n + m den Wert 3 oder 4 hat.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass Alk für eine Methylengruppe steht.
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass R[tief]1 für H oder C[tief]1-4-Alkyl steht und dass R[tief]2 für C[tief]1-4-Alkyl steht.
9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass R[tief]1 und/oder R[tief]2 für Methyl oder Äthyl stehen.
10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass X für ein Schwefelatom steht.
11. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass X für eine -CH[tief]2-Gruppe steht.
12. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R[tief]1 und R[tief]2, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Phenetyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidinring bilden, Alk für eine Alkylenkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, Y für = S, = CHNO[tief]2 oder = NR[tief]5 steht, worin R[tief]5 die Bedeutung Nitro, Cyano, Methylsulfonyl oder Benzolsulfonyl hat, R[tief]3 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Propenyl oder Alkoxyalkyl mit 3 Kohlenstoffatomen steht, n + m den Wert 3 oder 4 hat und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
13. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R[tief]1 und R[tief]2, die gleich oder verschieden sein können, für H, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Phenetyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidinring bilden, Alk für eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, Y für = S, = CHNO[tief]2 oder = NR[tief]5 steht, worin R[tief]5 die Bedeutung Nitro, Cyano, Methylsulfonyl oder Benzolsulfonyl hat, X für S oder -CH[tief]2- steht, R[tief]3 für Wasserstoff, Methyl oder Methoxyäthyl steht, n den Wert 1 hat und m den Wert 2 oder 3 hat.
14. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R[tief]1 für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl steht, R[tief]2 für Methyl oder Äthyl steht, Alk für eine Methylengruppe steht, Y für = NCN, = NNO[tief]2 oder = CHNO[tief]2 steht, R[tief]3 für Wasserstoff oder Methyl steht, X für S oder -CH[tief]2- steht und n den Wert 1 und m den Wert 2 haben.
15. N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methylthioharnstoff.
16. N-Cyano-N'-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N"-methylguanidin.
17. N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin.
18. N-Xyano-N'-[2-[[[5-(methylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N"-methylguanidin.
19. N-[2-[[[5-(Diäthylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin.
20. N-[2-[[[5-(Diamethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-(2-methoxyäthyl)-2-nitro-1,1-äthylendiamin.
21. N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-(2-methoxyäthyl)-thioharnstoff.
22. N-[2-[[[5-(Methylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin.
23. N-[3-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-thio]-propyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin.
24. N-[2-[[[5-(Äthylmethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin.
25. N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-nitroguanidin.
26. N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methansulfonyl-N"-methylguanidin.
27. N-[4-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-butyl]-N'-methylthioharnstoff.
28. N-Benzolsulfonyl-N'-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N"-methylguanidin.
29. N-[5-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-pentyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin.
30. N-Cyano-N'-[5-[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-pentyl]-N'-methylguanidin.
31. N-[4-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-butyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin.
32. N-Cyano-N'-[4-[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-butyl]-N"-methylguanidin.
33. N-[2-[[[5-[(Dimethylamino)-propyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin.
34. N-[2-[[[5-[[2-(Dimethylamino)-äthyl]-amino]-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-äthylendiamin.
35. Physiologisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindungen der Ansprüche 15 bis 34.
36. Hydrochloride der Verbindungen der Ansprüche 15 bis 34.
37. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel: (II)
worin R[tief]1, R[tief]2, Alk, n, X und m die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung umsetzt, die dazu imstande ist, die Gruppe worin R[tief]3 und Y die angegebenen Bedeutungen haben, einzuführen, oder dass man
b) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen Y für eine Gruppe =NR[tief]5 oder =CHR[tief]6 steht, eine Verbindung der Formel: (III)
worin Q für =NR[tief]5 oder =CHR[tief]6 steht, P für eine abspaltende Gruppe steht und R[tief]1, R[tief]2, Alk, X, n und m die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem primären Amin der Formel R[tief]3NH[tief]2, worin R[tief]3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt, oder dass man
c) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen X für Schwefel steht und n den Wert 1 hat, wobei, wenn beide Substituenten R[tief]1 und R[tief]2 die Bedeutung Wasserstoff haben, Y eine andere Bedeutung als =CHNO[tief]2 hat, eine Verbindung der Formeln: (V)
oder (VI)
worin R[tief]1 und R[tief]2 die oben angegebenen Bedeutungen haben und R[tief]7 für Wasserstoff oder eine Acylgruppe steht, wobei die Gruppen R[tief]1 und R[tief]2, wenn sie die Bedeutung Wasserstoff haben, geschützt sein können, mit einem Thiol der Formel: (VII)
umsetzt und erforderlichenfalls anschließend die Schutzgruppe abspaltet, oder dass man
d) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen Y eine Gruppe NCN ist, eine Verbindung der Formel I, worin Y für Schwefel steht, mit einem Schwermetallcyanamid umsetzt, oder dass man
e) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen Y für =NR[tief]5 steht und Alk für eine Methylengruppe oder eine verzweigte Alkylengruppe steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel:
(VIII)
einer Mannich-Reaktion mit einem geeigneten Aldehyd und einem sekundären Amin oder einem Salz eines primären Amins oder eines sekundären Amins unterwirft, oder dass man
f) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen Y für Schwefel steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel: (IV)
worin R[tief]1, R[tief]2, Alk, X, m und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Amin der Formel R[tief]3NH[tief]2, worin R[tief]3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt,
wobei man in jedem Falle das Endprodukt gewünschtenfalls als physiologisch annehmbares Salz isoliert oder ein solches Salz in ein anderes Salz umwandelt.
38. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Variante a) die Verbin- dung, die dazu imstande ist, die Gruppe einzuführen, aus der Gruppe Alkalimetallcyanate oder -thiocyanate oder -isocyanate der Formel R[tief]3NCO oder Isothiocyanate der Formel R[tief]3NCS oder Verbindungen der Formel oder worin P für eine abspaltende Gruppe steht, auswählt.
39. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Variante b) die Verbindung der Formel III in der Weise herstellt, dass man ein Amin der Formel II mit einer Verbindung der Formel: oder der Formel: worin R[tief]5 und R[tief]6 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.
40. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Variante f) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV eine Verbindung der Formel II mit Schwefelkohlenstoff und sodann mit einem Chloroformiatester umsetzt.
41. Verbindungen der Formel II gemäß Anspruch 37, Variante a), nämlich die Verbindungen der Formel: (II)
worin R[tief]1, R[tief]2, Alk, n, X und m die in einem der Ansprüche 1 bis 14 angegebenen Bedeutungen haben.
42. Thiole der allgemeinen Formel: worin R[tief]3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
43. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass es wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel und gewünschtenfalls mit einem weiteren Wirkstoff enthält.
44. Arzneimittel nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, dass es in einer für die orale, topische oder parenterale Verabreichung geeigneten Form oder in Form von Suppositorien vorliegt.
45. Arzneimittel nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, dass es in oraler Form in Form von Tabletten vorliegt.
46. Arzneimittel nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, dass es in Form von Tabletten mit verzögerter Freisetzung vorliegt.
47. Arzneimittel nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, dass es 20 bis 200 mg Wirkstoff pro Tablette enthält.
48. Arzneimittel nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, dass es für die topische Anwendung in Form eines Sprays, einer Salbe oder einer Creme vorliegt.
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