CN1529597A - 作为代谢型谷氨酸受体mGluR5拮抗剂的咪唑并[1,2-A]-吡啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式I化合物及其可药用盐在制备用于治疗或预防GluR5受体介导的病症如急性和/或慢性神经障碍的药物中的用途，其中R1和R2表示氢、(C1－6)－烷基、卤素、羟基、(C1－6)－烷氧基，并且A具有说明书中所给出的含义。

Description

作为代谢型谷氨酸受体mGluR5拮抗剂的 咪唑并[1，2-A]-吡啶衍生物
本发明涉及通式I的化合物及其可药用盐在制备用于治疗或预防mGluR5受体介导的疾病的药物中的用途，
Figure A0280735400081
其中
R1表示氢、(C1-6)烷基、卤素、羟基、(C1-6)烷氧基；
R2表示氢、(C1-6)烷基、卤素、羟基、(C1-6)烷氧基；且
A表示未取代的芳基或被一个或多个取代基取代的芳基，所述取代基选自(C1-6)-烷基、卤素、卤代-(C1-6)-烷基、羟基、(C1-6)-烷氧基、苄氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二-(C1-6)-烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基或硝基；或表示未取代的杂芳基或被一个或多个取代基取代的杂芳基，所述取代基选自(C1-6)-烷基、卤素、卤代-(C1-6)-烷基、羟基、(C1-6)-烷氧基、苄氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二-(C1-6)-烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基或硝基，或表示基团
其中X各自独立地为-CH2-或-O-；且
n为1或2。
某些通式I的化合物为已知化合物并且已在文献中述及。一些咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物的合成已例如在Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 1949，68，441-470、J.Org.Chem.1954，19，1370-1374、J.Heterocyclic Chem.1988，25，129-137、国际专利申请WO00/08021或J.Org.Chem.2000，65，9201-9205中述及。根据J.Prakt.Chem 1971，313，977-985的报道，含有苯并噻吩基、噻吩基或苯并呋喃基的咪唑并[1，2-a]吡啶类化合物已经通过将α-卤代酮或α-羟基酮与脒缩合而制得。Khim.-Farm.Zh.1970，4，20-26报道了咪唑并[1，2-a]吡啶的呋喃基衍生物的合成和抗微生物活性。
咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物的不同用途已被述及。Boll.Sci.Fac.Chim.Ind.Bologna 1966，24，205-214中描述了作为一种偶氮染料的2-[对-二甲氨基]苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶的制备，及其作为分散型染料在合成纤维、醋酸纤维素和棉织品中的应用价值。Bull.Chem.Soc.Jpn.1999，72(6)，1327-1334中描述了基于咪唑并[1，2-a]吡啶的化合物的荧光特性。在日本专利申请JP50-140477、JP51-004194和JP51-125095中报道了某些苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶化合物的止痛、消炎、解热和局部麻醉活性，其中所述苯环被-CR1R2COOH、-CR1R2COOR、-CR1R2CONH2、-CR1R2CSNH2、-CR1R2CN、-CO2-(CH2)1-4-NR3R4或-CH2OH取代，并且R、R1、R2、R3、R4为氢或烷基。根据Arzneim.-Forsch.1981，31(7)，1111-1118，其最优选的化合物，即4-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基-α-甲基-苯乙酸(miroprofen)可以有效抑制伴随血管通透性增加而出现的疼痛和急性炎症。美国专利号3,701,780公开了2位和6位被取代的咪唑并[1，2-a]吡啶作为驱虫剂和杀真菌剂的用途。在瑞士专利号CH 590862中描述了作为驱虫剂的异硫氰酸根合衍生物如2-(4-异硫氰酸根合-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶。
日本专利申请号JP11116481公开了咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物作为STAT66转移因子活化抑制剂和IL4拮抗剂用于治疗过敏性、自身免疫性、寄生性、病毒性和细菌性疾病以及肿瘤、宿主抗移植物综合征、系统性红斑狼疮和AIDS中的用途。
根据Eur.J.Med.Chem.1994，29(5)，339-342，芳基或吡啶基取代的稠环咪唑类化合物如，例如2-(4-吡啶基)-咪唑并[1，2-a]吡啶有强心活性。在欧洲专利申请EP0185345中，N-(4-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基-苯基)-甲酰磺胺已被制备作为抗血栓药物和心血管药物。根据Eur.J.Med.Chem.1987，22(5)，457-462的报道，某些咪唑并[1，2-a]嘧啶化合物，例如2-(2-呋喃基)-咪唑并[1，2-a]吡啶已被证实具有扩张支气管活性并可抑制心源性磷酸二酯酶。国际专利申请WO98/39342已经描述了咪唑并[1，2-a]吡啶的膦酸衍生物，如[5-(6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-呋喃基]-膦酸，可作为人肝果糖-1，6-二磷酸酯酶抑制剂。
欧洲专利申请EP 0050563首次公开了N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺(Zolpidem)及其作为抗癫痫药和催眠药的用途。在专利申请EP 0092458、EP 0092459、EP 0172096、FR 2581646、EP0234970、EP 0251859和EP 0267111中也描述了其它具有抗癫痫、催眠和抗焦虑活性的咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物。Eur.J.Pharmacol.1986，130(3)，257-263中也已指出Zolpidem对中枢苯二氮受体具有激动性质，并且根据Br.J.Pharmacol.2000，131(7)，1251-1254的报道，其体内作用机理是基于它对α1-GABAA受体苯二氮位点的高度亲和力。
现已令人惊讶地发现：通式I化合物是代谢型谷氨酸受体的拮抗剂。通式I化合物的特征在于具有有价值的治疗性能。它们可用于治疗或预防mGluR5受体介导的疾病。
在中枢神经系统(CNS)，刺激的传递是通过神经元释放的神经递质与神经受体相互作用而完成的。
谷氨酸是脑内主要的兴奋性神经递质，并在中枢神经系统(CNS)的多种功能中发挥独特的作用。谷氨酸依赖型激动性受体可分为两大类。第一大类，即离子型受体，可形成配体控制的离子通道。代谢型谷氨酸受体(mGluR)属于第二大类，并且还属于G蛋白耦联受体家族。
目前已知有8种这类mGluR受体，有些甚至还有亚类。根据它们的序列同源性、信号传导机制和激动剂选择性，这8种受体可被细分为3个亚组：
mGluR1和mGluR5属于I组，mGluR2和mGluR3属于II组，mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8属于III组。
属于第一组的代谢型谷氨酸受体的配体可用于治疗或预防急性和/或慢性神经障碍(如精神病、癫痫症、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、认知障碍和记忆缺失)以及慢性和急性疼痛。
与此有关的其它可治疗的适应症为搭桥手术或移植引起的脑功能受限、脑供血不足、脊髓损伤、头部损伤、分娩引起的组织缺氧、心跳骤停和低血糖。其它可治疗的适应症有局部缺血、亨庭顿舞蹈症、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、AIDS引起的痴呆、眼外伤、视网膜病、原发性帕金森氏症或药物引起的帕金森氏症，以及可导致谷氨酸缺乏症的病症，如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、尼古丁成瘾、鸦片成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍和抑郁症。
部分或全部由mGluR5介导的疾病有例如神经系统的急性、创伤性和慢性退化过程，如阿尔茨海默病、老年痴呆症、帕金森氏病、亨庭顿舞蹈症、肌萎缩侧索硬化症和多发性硬化症、精神疾病如精神分裂症和焦虑、抑郁，以及疼痛。选择性mGluR5拮抗剂尤其适用于治疗焦虑和疼痛。
本发明的目的是通式I化合物和它们的可药用盐用于制备药物的用途，所述药物可用来治疗或预防mGluR5受体介导的疾病，如急性和/或慢性精神障碍；认知障碍和记忆缺失如阿尔茨海默病、老年痴呆症、帕金森氏病、局部缺血、亨庭顿舞蹈症、肌萎缩侧索硬化症和多发硬化症；精神疾病如精神病、癫痫症、精神分裂症、焦虑症和抑郁症；以及慢性和急性疼痛。
无论所讨论的术语是单独出现还是联合出现，本说明书中使用的下列通用术语的定义都是适用的。本说明书中使用的术语“(C1-6)-烷基”表示直链或支链饱和烃基，其含有1-6个碳原子，优选含有1-4个碳原子如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基，叔丁基等。
术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
术语“卤代-(C1-6)-烷基”表示其中的氢原子被一个或多个卤原子取代的(C1-6)-烷基。
术语“(C1-6)-烷氧基”表示与氧原子连接的以上所定义的(C1-6)-烷基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基等。
“芳基”表示由一个单环或由一个或多个(其中至少有一个环是芳香性的)稠合的环构成的芳香族碳环基团。优选的芳基是苯基或萘基。
术语“杂芳基”指的是含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子的5或6元芳香族环；或是包含两个5元或6元环的双环芳族基团，其中一个或多个环可含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子。这种杂芳基的例子有呋喃基、吡咯基、噻吩基、1H-咪唑基、2H-咪唑基、4H-咪唑基、1H-吡唑基、3H-吡唑基、4H-吡唑基、1，2-噁唑基、1，3-噁唑基、[1，2，4]三唑基、[1，2，3]SA三唑基、[1，2，4]噁二唑基、[1，3，4]噁二唑基、[1，2，3]噁二唑基、四唑基、[1，2，3，4]噁三唑基、[1，2，3，5]噁三唑基、1，3-噻唑基、1，2-噻唑基、五唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并[1，4]二氧芑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基和它们的二氢衍生物。
优选的杂芳基是噻吩基、苯并呋喃基或苯并噻吩基。
术语“(C1-6)-烷基氨基”表示与氨基相连的、含有1至6个碳原子的直链或支链烷基链。这种(C1-6)-烷基氨基的实例有甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基等。
“二-(C1-6)-烷基氨基”指两个与氨基相连的、含有1至6个碳原子的直链或支链烷基链。这种二-(C1-6)-烷基氨基的实例有二甲基氨基、乙基甲基氨基等。
“芳基氨基”表示与氨基相连的以上所定义的芳基。苯基氨基是这种基团的一个例子。
术语“可药用盐”指任何得自无机或有机酸或碱的盐。
优选用于以上所述用途的通式I化合物是其中A表示未取代的芳基或被一个或多个取代基取代的芳基，所述取代基选自(C1-6)-烷基、卤素、卤代-(C1-6)-烷基、羟基、(C1-6)-烷氧基、苄氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二-(C1-6)-烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基或硝基。
特别优选的用于上述用途的化合物是那些通式I化合物，其中A表示未取代的苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自(C1-6)-烷基、卤素、卤代-(C1-6)-烷基、羟基、(C1-6)-烷氧基、苄氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二-(C1-6)-烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基或硝基。
更加优选的用于上述用途的化合物是通式I化合物，其中A表示被一个取代基取代的苯基，所述取代基选自(C1-6)-烷基、卤素、卤代-(C1-6)-烷基、羟基、(C1-6)-烷氧基、苄氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二-(C1-6)-烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基或硝基。
以下是这种化合物的例子：
2-(3-溴-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(3-碘-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(3-氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(3-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(3-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，
7-甲基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(3-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，
6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，或
2-(3-硝基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶。
进一步优选的用于上述用途的通式I化合物为其中A表示被至少两个取代基取代的苯基，所述取代基选自(C1-6)-烷基、卤素、卤代-(C1-6)-烷基、羟基、(C1-6)-烷氧基、苄氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二-(C1-6)-烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基或硝基。
这类化合物的例子有：
7-氯-2-(3，4-二甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-7-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(3，4-二甲基-苯基)-7-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-7-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(3，4-二甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐，
2-(3，4-二甲基-苯基)-7-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(3-溴-4氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(3，4-二甲基-苯基)-7-乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶，或
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶。
同样优选的用于上述用途的化合物是通式I化合物，其中A表示未取代的杂芳基或被一个或多个取代基取代的杂芳基，所述取代基选自(C1-6)-烷基、卤素、卤代-(C1-6)-烷基、羟基、(C1-6)-烷氧基、苄氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二-(C1-6)-烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基或硝基。
以下是这种化合物的例子：
2-苯并呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-苯并[b]噻吩-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(5-甲基-噻吩-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，或
2-(2，5-二甲基-噻吩-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶。
优选的用于上述用途的通式I化合物也可以是这些化合物，其中A表示基团
Figure A0280735400141
其中X各自独立地是-CH2-或-O-；并且n为1或2。
以下是这种化合物的例子：
2-(2，3-二氢化茚-5-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，或
2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶。
本发明的另一目的是通式I的新化合物，它们是：
7-氯-2-(3，4-二甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
2-(3，4-二甲基-苯基)-7-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-7-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶
2-(3，4-二甲基-苯基)-7-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶
2-(3-溴-4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
2-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
2-(2，3-二氢化茚-5-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
2-(3-溴-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
2-(3-碘-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
2-(3-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
2-苯并[b]噻吩-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶
2-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
2-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
2-(3-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
2-(3，4-二甲基-苯基)-7-乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶
2-(5-甲基-噻吩-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
2-(2，5-二甲基-噻吩-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶。
本发明的另一个目的是含有一种或多种这些新化合物及可药用的赋形剂的药物，所述新化合物是7-氯-2-(3，4-二甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(3，4-二甲基-苯基)-7-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(3，4-二甲氧基-苯基)-7-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(3，4-二甲基-苯基)-7-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(3-溴-4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(2，3-二氢化茚-5-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(3-溴-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(3-碘-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(3-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-苯并[b]噻吩-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(3-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(3，4-二甲基-苯基)-7-乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(5-甲基-噻吩-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(2，5-二甲基-噻吩-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶或2-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶。
以上已经提及通式I化合物和它们的可药用盐是代谢型谷氨酸受体的拮抗剂并且可用于治疗或预防mGluR5受体介导的疾病，如急性和/或慢性神经障碍、认知障碍和记忆缺失以及急性和慢性疼痛。可治疗的神经障碍有例如癫痫症、精神分裂症、焦虑症、神经系统的急性、创伤性或慢性退化如阿尔茨海默病、老年痴呆症、亨庭顿舞蹈症、ALS、多发硬化症、AIDS引起的痴呆、眼部损伤、视网膜病、原发性帕金森氏症或药物引起的帕金森氏症，以及可导致谷氨酸缺乏的病症，如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、尼古丁成瘾、精神病、鸦片成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍和抑郁。其它可治疗的适应症是由搭桥手术或移植引起的脑功能受限、脑供血不足、脊髓损伤、脑损伤、怀孕引起的组织缺氧、心脏骤停和血糖过低。
通式I化合物和它们的可药用盐可特别地用作止痛剂。可治疗的疼痛类型包括炎症性疼痛(如关节炎和风湿性疾病、脉管炎)、神经性疼痛(如三叉神经痛或疱疹神经痛)、糖尿病引起的神经痛、灼痛、痛觉过敏、严重的慢性疼痛、术后疼痛以及与各种病症如癌症、咽痛、肾或胆绞痛、月经、痛风等有关的疼痛。
使用下面的方法测定了化合物的药理活性：
使用E.-J.Schlaeger和K.Christensen所述的方法(“在无血清的悬浮培养液中生长的哺乳动物细胞中的瞬时基因表达”，Cytotechnology1999，30，71-83)将编码大鼠mGlu 5a受体的cDNA瞬时转染至EBNA细胞中。将该细胞与Fluo 3-AM(可得自FLUKA，最终浓度为0.5μM)在37℃下培养1小时、随后用分析缓冲液(加有Hank’s盐和20mM HEPES的DMEM)洗涤4次后，对mGlu 5a转染的EBNA细胞的[Ca2+]i进行测量，使用荧光成像平板读数计(FLIPR，分子设备公司，La Jolla，CA，USA)测定[Ca2+]i。当将化合物作为拮抗剂评估时，以10uM谷氨酸作为激动剂进行比较。
使用四参数逻辑方程拟合抑制(拮抗剂)曲线得到IC50值，使用迭代非线性曲线拟合软件Origin(Microcal软件公司，Northampton，MA，美国)进行处理得到Hill系数。
本发明的化合物是mGluR 5a受体拮抗剂。下表显示了在上述实验中测定的式I化合物的活性：
实施例   活性[μM] 实施例   活性[μM]
    1     0.1     16     2.76
    2     1.88     17     2.79
    3     6.8     18     2.86
    4     0.14     19     3.41
    5     3.3     20     3.64
    6     0.037     21     6.13
    7     0.28     22     7.5
    8     0.69     23     8.77
    9     0.83     24     0.58
    10     0.93     25     1.65
    11     0.95     26     8.3
    12     0.97     27     0.99
    13     1.23     28     10
    14     1.55     29     10
    15     1.66
使用例如Nature 1981，294，763-765和J.Neurochemistry 1981，37，714-722中描述的标准方法测定了通式I化合物在体外对中枢苯并二氮受体的亲和力。根据这些方法，测定了每个试验化合物对氚代氟马西尼与大鼠大脑皮层的特异性苯并二氮受体结合的抑制作用，并根据Cheng和Prusoff(1973)的方法测定了每个试验化合物的解离抑制常数(Ki)。
根据此方法测试了2-(3，4-二甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐，并显示pKi(Ki的负对数)为5.2，即该化合物对苯并二氮受体的亲和性差。
通式I化合物和其可药用盐(例如以药物制剂的形式)可作为药物使用。这些药物制剂可以口服施用，如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬液的形式施用。但是，也可以经直肠(例如以栓剂的形式)或胃肠外(例如以注射用溶液的形式)进行施用。
可以将通式I化合物及其可药用盐与用于制备药物制剂的、药学惰性的无机或有机载体一起进行加工。例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可用做片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体。用于软明胶胶囊的适宜的载体有例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等，但是就其活性物质的性质而言，软明胶胶囊通常不需要载体。用于制备溶液和糖浆的适宜的载体有例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。辅料如醇类、多元醇、甘油、植物油等可用于式I化合物的水溶性盐的注射水溶液，但通常也不是必要的。用于栓剂的适宜的载体为天然油或硬化油类、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐类、缓冲剂、掩盖剂或抗氧化剂。它们也可以包含其它在治疗上有价值的物质。
如前所述，包含一种或多种通式IA或IB化合物或其可药用盐以及治疗学上惰性的赋形剂的药物也是本发明的一个目的。用于制备这种药物的方法也是本发明的目的，所述方法包括将一种或多种通式IA或IB化合物或其可药用盐(如果需要)与一种或多种其它有治疗价值的物质以及一种或多种治疗学惰性的赋形剂制成药剂。
药物剂量可在大范围内变化，当然，也应适合每个具体病例的个体需要。通常，用于口服或胃肠外施用的有效剂量为0.01至20mg/kg/天，对于所有所述的适应症，优选剂量为0.1至10mg/kg/天。因此体重70kg成人的日剂量为0.7至1400mg/天，优选7至700mg/天。
通式I化合物及其可药用盐可以通过本领域一般技术人员熟知的方法制备。例如，通过使通式II的化合物
与通式III的α-溴代酮反应可获得通式I的化合物，
其中R1、R2和A的定义如前所述，并且如果需要，可将通式I化合物转化为可药用盐。
所述反应在例如J.Org.Chem.1954，19，1370-1374或J.HeterocyclicChem.1988，25，129-137中述及。2-氨基吡啶与α-溴酮的缩合环化可在极性溶剂如乙醇中加热回流数小时进行，或者也可以将反应物在室温下溶于溶剂如丙酮中进行。
通式II化合物的制备为本领域技术人员所熟知，而且其中一些化合物市售可得。在M.T.Leffler所著的“有机反应(Organic Reactions)”，(第一卷，R.Adams，J.Wiley和Sons编辑，NY，1942，第4章，91-104页)中或在A.S.Tomcufcik，L.N.Starker所著的“杂环化合物化学，吡啶和其衍生物(The Chemistry of Heterocyclic Compounds，Pyridine and its Derivatives)”的第三部分(E.Klingsberg编辑，Interscience，NY，1962，第IV章，1-177页)中，或在E.F.V.Scriven所著的“Comprehensive Heterocyclic Chemistry”(第2卷，第2A部分，由A.J.Boultan和A.Mckillop编辑，Pergamon出版，纽约，1984，2.05章，165-314页)中可发现2-氨基吡啶类化合物的合成综述。例如，这些化合物可通过Chichibabin反应而制备，其包括取代的吡啶衍生物与氨基钠或在取代胺存在下与氨基钠反应，以生成通式II的2-氨基吡啶衍生物。
式III化合物也有市售，或者可以很容易地通过J.Chem.Soc.，PerkinTrans.1，1999，2425-2427中描述的方法制备。例如，用类似的方法、在10℃的甲苯中通过用聚合物负载的吡啶溴过溴化物(PSPBP)对适当的市售可得的苯乙酮类化合物进行α-溴化，可以得到2-溴-1-(3-溴-4-氟-苯基)-乙酮、1-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-2-溴-乙酮、2-溴-1-(2，3-二氢化茚-5-基)-乙酮，2-碘-1-(3-溴-苯基)-乙酮、2-溴-1-间-甲苯基-乙酮、2-溴-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酮、2-溴-1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙酮、2-溴-1-(3，4-二甲基-苯基)-乙酮、2-溴-1-(5-甲基-噻吩-2-基)-乙酮、2-溴-1-(3-甲氧基-苯基)-丙-1-酮、2-溴-1-(2，5-二甲基-噻吩-3-基)-乙酮，2-溴-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酮、2-溴-1-(4-吗啉-4-基-3-硝基-苯基)-乙酮和2-溴-1-(3，4-二甲基-苯基)-己-1-酮(流程图1)。
                                流程图1
Figure A0280735400201
以下实施例更为详细地描述了通式I化合物，特别是以下新化合物的制备，7-氯-2-(3，4-二甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(3，4-二甲基-苯基)-7-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(3，4-二甲氧基-苯基)-7-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(3，4-二甲基-苯基)-7-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(3-溴-4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(2，3-二氢化茚-5-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(3-溴-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(3-碘-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(3-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-苯并[b]噻吩-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(3-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(3，4-二甲基-苯基)-7-乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶2-(5-甲基-噻吩-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(2，5-二甲基-噻吩-3-基)-咪唑并[ 1，2-a]吡啶或2-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶。应当理解：这些实施例对本发明是说明性和代表性的，而不是对本发明的范围进行限制。
根据本身已知的方法、并考虑将被转化为盐的化合物的性质，可以容易地制备通式I化合物的可药用盐。无机酸或有机酸适于制备通式I的碱性化合物的可药用盐，所述无机酸或有机酸如，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或柠檬酸、甲酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。含有碱金属或碱土金属(如钠，钾，钙，镁等)的化合物、碱性胺类或碱性氨基酸适合用于制备酸性化合物的可药用盐。
                               实施例1
7-氯-2-(3，4-二甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
在搅拌下，向2-氨基-4-氯-吡啶(0.39g，3.03mmol)的乙醇(25ml)溶液中加入3，4-二甲基-苯甲酰甲基溴(0.69g，3.03mmol)。将反应混合物在回流条件下搅拌16小时，倾入饱和NaHCO3溶液(70ml)中并用二氯甲烷(70ml)萃取。合并有机相，以盐水(70ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸干，得到棕色固体粗品(0.84g)。通过硅胶柱层析进行进一步纯化(乙酸乙酯/甲苯1∶9)并用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(0.54g，69％)，其为淡黄色固体，熔点144℃，MS：m/e＝256.2(M+)
                              实施例2
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-7-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶
依照实施例1的一般方法，由2-氨基-4-甲基-吡啶和3，4-二甲氧基-苯甲酰甲基溴制得标题化合物，其为淡黄色固体，熔点163℃，MS：m/e＝268.1(M+)。
                              实施例3
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
依照实施例1的一般方法，由2-氨基-吡啶和3，4-二甲氧基-苯甲酰甲基溴制得标题化合物，其为淡黄色固体，熔点96℃，MS：m/e＝254.1(M+)。
                                 实施例4
2-(3，4-二甲基-苯基)-7-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶
依照实施例1的一般方法，由2-氨基-4-甲氧基-吡啶和3，4-二甲基-苯甲酰甲基溴制得标题化合物，其为淡黄色固体，熔点175℃，MS：m/e＝252.2(M+)。
                                 实施例5
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-7-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶
依照实施例1的一般方法，由2-氨基-4-甲氧基-吡啶和3，4-二甲氧基-苯甲酰甲基溴制得标题化合物，其为淡黄色固体，熔点142℃，MS：m/e＝284.1(M+)。
                                 实施例6
2-(3，4-二甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐
依照与专利申请WO00/08021所述方法类似的方法制得标题化合物。
                                 实施例7
2-(3，4-二甲基-苯基)-7-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶
依照与实施例1的方法类似的方法制得标题化合物，其为固体，MS：m/e＝237.0(M+H+)。
                                 实施例8
2-(3-溴-4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
依照与J.Heterocyclic Chem.1988，25，129-137所述类似的方法，将2-溴-1-(3-溴-4-氟-苯基)-乙酮(89mg，0.3mmol)和2-氨基吡啶(28mg，0.3mmol)溶解于2ml丙酮中并振摇过夜。蒸除溶剂并将残余物溶于1ml DMF中，通过HPLC色谱法(YMC CombiPrep C18柱，50×20mm，溶剂梯度：在6.0分钟内10-95％乙腈/0.1％三氟乙酸(水溶液)，检测波长λ＝230nm，流速40ml/分钟)从溶液中分离得到标题化合物(m/e＝292.6，[M+H]+)。
                                 实施例9
2-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
依照实施例8的一般方法，由1-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-2-溴-乙酮制得标题化合物，MS：m/e＝330.9(M+H+)。
                                 实施例10
2-茚满-5基-咪唑并[1，2-a]吡啶
依照实施例8的一般方法，由2-溴-1-(2，3-二氢化茚-5-基)-乙酮制得标题化合物，MS：m/e＝234.8(M+H+)。
                                 实施例11
2-(3-溴-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
依照实施例8的一般方法，由2-溴-1-(3-溴-苯基)-乙酮制得标题化合物，MS：m/e＝274.5(M+H+)。
                                 实施例12
2-(3-碘-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
依照实施例8的一般方法，由2-碘-1-(3-溴-苯基)-乙酮制得标题化合物，MS：m/e＝320.7(M+H+)。
                                 实施例13
2-(3-氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
依照实施例8的一般方法，由2-氯-1-(3-溴-苯基)-乙酮制得标题化合物，MS：m/e＝228.5(M+H+)。
                                 实施例14
2-(3-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
依照实施例8的一般方法，由2-溴-1-间-甲苯基-乙酮制得标题化合物，MS：m/e＝208.8(M+H+)。
                                 实施例15
2-苯并呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶
依照实施例8的一般方法，由1-苯并呋喃-2-基-2-溴-乙酮制得标题化合物，MS：m/e＝234.8(M+H+)。
                                 实施例16
2-苯并[b]噻吩-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶
依照实施例8的一般方法，由1-苯并[b]噻吩-3-基-2-溴-乙酮制得标题化合物，MS：m/e＝250.8(M+H+)。
                                 实施例17
2-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
依照实施例8的一般方法，由2-溴-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酮制得标题化合物，MS：m/e＝262.7(M+H+)。
                                 实施例18
2-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
依照实施例8的一般方法，由2-溴-1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5基)-乙酮制得标题化合物，MS：m/e＝236.8(M+H+)。
                                 实施例19
2-(3-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
依照实施例8的一般方法，由2-溴-1-(3-氟-苯基)-乙酮制得标题化合物，MS：m/e＝212.7(M+H+)。
                                 实施例20
2-(3，4-二甲基-苯基)-7-乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶
依照实施例8的一般方法，由2-溴-1-(3，4-二甲基-苯基)-乙酮和4-乙基-吡啶-2-基胺制得标题化合物，MS：m/e＝250.8(M+H+)。
                                 实施例21
2-(5-甲基-噻吩-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
依照实施例8的一般方法，由2-溴-1-(5-甲基-噻吩-2-基)-乙酮制得标题化合物，MS：m/e＝215.0(M+H+)。
                                 实施例22
7-甲基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶
依照J.Med.Chem.1998，41(25)，5108-5112所述的方法制得标题化合物，MS：m/e＝209.0(M+H+)。
                                 实施例23
2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
依照专利申请EP 0533058所述的方法制得标题化合物，MS：m/e＝209.2(M+H+)。
                                 实施例24
2-(2，5-二甲基-噻吩-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
依照实施例8的一般方法，由2-溴-1-(2，5-二甲基-噻吩-3-基)-乙酮制得标题化合物，MS：m/e＝229.0(M+H+)。
                                 实施例25
2-(3-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
依照实施例8的一般方法，由2-溴-1-(3-甲氧基-苯基)-乙酮制得标题化合物，MS：m/e＝224.8(M+H+)。
                                 实施例26
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶
依照实施例8的一般方法，由5-甲基-吡啶-2-基胺和2-溴-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酮制得标题化合物，MS：m/e＝269.2(M+H+)。
                                 实施例27
2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
依照实施例8的一般方法，由2-溴-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基)-乙酮制得标题化合物，MS：m/e＝253.0(M+H+)。
                                 实施例28
6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
依照专利申请EP 1038875所述的方法制得标题化合物，MS：m/e＝223.0(M+H+)。
                                 实施例29
2-(3-硝基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
依照实施例8的一般方法，由2-溴-1-(3-硝基-苯基)-乙酮制得标题化合物。MS：m/e＝240.2(M+H+)。
                                 实施例A
以常规方法制备具有以下组成的片剂：
                                         毫克/片
活性成分                                 100
微粉化乳糖                               95
白玉米淀粉                               35
聚乙烯吡咯烷酮                           8
羧甲基淀粉钠                             10
硬脂酸镁                                 2
片重                                     250
                                  实施例B
以常规方法制备具有以下组成的片剂：
                                         毫克/片
活性成分                                 200
微粉化乳糖                               100
白玉米淀粉                               64
聚乙烯吡咯烷酮                           12
羧甲基淀粉钠                             20
硬脂酸镁                                 4
片重                                     400
                                 实施例C
制备具有如下组成的胶囊：
                                         毫克/胶囊
活性成分                                 50
结晶乳糖                                 60
微晶纤维素                               34
滑石粉                                   5
硬脂酸镁                                 1
胶囊填充量                               150
将具有适宜粒径的活性成分、结晶乳糖和微晶纤维素相互混合均匀，过筛，然后与滑石粉和硬脂酸镁混合。将最终的混合物填充至适宜尺寸的硬明胶胶囊壳中。

Claims (18)

1.通式I化合物及其可药用盐在制备用于治疗或预防mGluR5受体介导的疾病的药物中的用途，
Figure A028073540002C1
其中
R1表示氢、(C1-6)烷基、卤素、羟基、(C1-6)烷氧基；
R2表示氢、(C1-6)烷基、卤素、羟基、(C1-6)烷氧基；且
A表示未取代的芳基或被一个或多个取代基取代的芳基，所述取代基选自(C1-6)-烷基、卤素、卤代-(C1-6)-烷基、羟基、(C1-6)-烷氧基、苄氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二-(C1-6)-烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基或硝基；或表示未取代的杂芳基或被一个或多个取代基取代的杂芳基，所述取代基选自(C1-6)-烷基、卤素、卤代-(C1-6)-烷基、羟基、(C1-6)-烷氧基、苄氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二-(C1-6)-烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基或硝基，或表示基团
其中X各自独立地为-CH2-或-O-；且
n为1或2。
2.根据权利要求1的化合物在制备用于治疗和预防下述疾病的药物中的用途：急性和/或慢性神经障碍、认知障碍和记忆缺失如阿尔茨海默病、老年痴呆症、帕金森氏症、局部缺血、亨庭顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化症和多发性硬化症、精神疾病如精神病、癫痫症、精神分裂症、焦虑症和抑郁症。
3.根据权利要求1的化合物的用途，其用于制备用来治疗和预防急性和/或慢性疼痛的药物。
4.根据权利要求1的化合物的用途，其中的A表示未取代的芳基或被一个或多个取代基取代的芳基，所述取代基选自(C1-6)-烷基、卤素、卤代-(C1-6)-烷基、羟基、(C1-6)-烷氧基、苄氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二-(C1-6)-烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基或硝基，并且R1和R2具有权利要求1所定义的含义。
5.根据权利要求4的化合物的用途，其中的A表示未取代的苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自(C1-6)-烷基、卤素、卤代-(C1-6)-烷基、羟基、(C1-6)-烷氧基、苄氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二-(C1-6)-烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基或硝基。
6.根据权利要求5的化合物的用途，其中的A表示被一个取代基取代的苯基，所述取代基选自(C1-6)-烷基、卤素、卤代-(C1-6)-烷基、羟基、(C1-6)-烷氧基、苄氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二-(C1-6)-烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基或硝基。
7.根据权利要求6的化合物的用途，其中的化合物选自：
2-(3-溴-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(3-碘-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(3-氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(3-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(3-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，
7-甲基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(3-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，
6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，或
2-(3-硝基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶。
8.根据权利要求5的化合物的用途，其中的A表示被至少两个取代基取代的苯基，所述取代基选自(C1-6)-烷基、卤素、卤代-(C1-6)-烷基、羟基、(C1-6)-烷氧基、苄氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二-(C1-6)-烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基或硝基。
9.根据权利要求8的化合物的用途，其中的化合物选自：
7-氯-2-(3，4-二甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-7-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(3，4-二甲基-苯基)-7-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-7-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(3，4-二甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐，
2-(3，4-二甲基-苯基)-7-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(3-溴-4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(3，4-二甲基-苯基)-7-乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶，或
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶。
10.根据权利要求1的化合物的用途，其中的A表示未取代的杂芳基或被一个或多个取代基取代的杂芳基，所述取代基选自(C1-6)-烷基、卤素、卤代-(C1-6)-烷基、羟基、(C1-6)-烷氧基、苄氧基、氨基，(C1-6)-烷基氨基、二-(C1-6)-烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基或硝基。
11.根据权利要求10的化合物的用途，其中的化合物选自
2-苯并呋喃-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-苯并[b]噻吩-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(5-甲基-噻吩-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，或
2-(2，5-二甲基-噻吩-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶。
12.根据权利要求1的化合物的用途，其中的A表示基团
其中X各自独立地为-CH2-或-O-；并且n为1或2。
13.根据权利要求12的化合物的用途，其中的化合物选自：
2-(2，3-二氢化茚-5-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，或
2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶。
14.权利要求1的通式I化合物，其中的化合物选自：
7-氯-2-(3，4-二甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(3，4-二甲基-苯基)-7-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-7-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(3，4-二甲基-苯基)-7-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(3-溴-4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(2，3-二氢化茚-5-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(3-溴-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(3-碘-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(3-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-苯并[b]噻吩-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(3-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(3，4-二甲基-苯基)-7-乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(5-甲基-噻吩-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(2，5-二甲基-噻吩-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，或
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶。
15.一种药物，其含有一种或多种化合物以及可药用的赋形剂，所述化合物选自7-氯-2-(3，4-二甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(3，4-二甲基-苯基)-7-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(3，4-二甲氧基-苯基)-7-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(3，4-二甲基-苯基)-7-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(3-溴-4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(2，3-二氢化茚-5-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(3-溴-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(3-碘-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(3-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-苯并[b]噻吩-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(3-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(3，4-二甲基-苯基)-7-乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(5-甲基-噻吩-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(2，5-二甲基-噻吩-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶或2-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶。
16.含有一种或多种权利要求1所述的化合物和可药用的赋形剂的、用于治疗和预防急性和/或慢性神经障碍、认知障碍和记忆缺失如阿尔茨海默氏病、老年痴呆症、帕金森氏症、局部缺血、亨庭顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化症、精神疾病如精神病、癫痫症、精神分裂症、焦虑症和抑郁症、或急性和/或慢性疼痛的用途。
17.用于治疗或预防疾病的化合物，其选自7-氯-2-(3，4-二甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(3，4-二甲基-苯基)-7-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(3，4-二甲氧基-苯基)-7-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(3，4-二甲基-苯基)-7-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(3-溴-4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(2，3-二氢化茚-5-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(3-溴-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(3-碘-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(3-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-苯并[b]噻吩-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(3-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(3，4-二甲基-苯基)-7-乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(5-甲基-噻吩-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶、2-(2，5-二甲基-噻吩-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶或2-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶，以及它们的可药用盐。
18.以上所述的发明。
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