DE10150312A1 - Neue m-Amino-phenylimino-imidazolidin-Derivate zur Behandlung der Harninkontinenz - Google Patents

Neue m-Amino-phenylimino-imidazolidin-Derivate zur Behandlung der Harninkontinenz

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DE10150312A1
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Pascale Arielle Jane-Jo Pouzet
Hisato Kitagawa
Kenji Sakai
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft m-Amino-phenylimino-imidazolidin-Derivate mit neuem Substituentenmuster am Phenylring, ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Behandlung der Harninkontinenz und Herstellungsverfahren derselben.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft m-Amino-phenylimino-imidazolidin-Derivate mit neuem Substituentenmuster am Phenylring und die Verwendung von m-Amino-phenylimino-imidazolidin-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Behandlung der Harninkontinenz und Herstellungsverfahren derselben.
Stand der Technik
Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen gehören in die Klasse der m-Amino-phenylimino-imidazolidine. Ähnliche Verbindungen sind aus dem Stand der Technik bekannt.
So beschreibt z. B. die EP-A-0 236 636 unter anderem m-Amino-phenylimino-imidazolidin-Derivate, mit einer primären Aminofunktion in 3-Stellung und deren Verwendung als hemostatische Agentien. Derartige Clonidin-Derivate werden auch in der EP-A-0 070 084, der EP-A-0 081 923, der EP-A-0 117 102, der EP-A-0 149 140, der DE-A-28 06 811 oder der DE-A-28 54 659 behandelt.
Ferner offenbaren die US-A-4 587 257 und die EP-A-0 081 924 m-Amino-phenylimino- imidazolidin-Derivate mit primärer bzw. acetylierter Aminofunktion, die in der Augenheilkunde eingesetzt werden können. Biochem. Pharmacol. 32 (12) (1983) 1933-1940 offenbart in einem anderen Zusammenhang unter anderem 2-(3-Amino-2,6-dichlorophenylimino)-imidazolidin. Die US-A-4 287 201 beschreibt beispielsweise 2-(3-Diethylamino-2-methylphenylimino)-imidazolidin zur Steigerung der Hühnereiproduktion. Die WO 95/19968 offenbart unter anderem Aminophenyliminoimidazol-Derivate, die als alpha 2 Agonisten in der Anaesthesie, in der Behandlung von Schmerzen, Bluthochdruck, Hyperglucämie oder als Schlafmittel verwendet werden.
Die WO 96/32939, auf die hiermit in vollem Umfang Bezug genommen wird, offenbart Phenylimino-imidazole, u. a. solche bei denen der Phenylring in meta-Stellung zur Iminofunktion ein primäres oder tertiäres Amin, ein Amid oder Imid aufweist. Die dort beschriebenen Verbindungen gelten als alpha-1L-Agonisten und können in dieser Eigenschaft vorteilhaft zur Behandlung der Harninkontinenz verwendet werden.
Unter Inkontinenz versteht man einen unwillkürlichen Harnabgang, also eine Blasenschwäche. Zu den verschiedenen Erscheinungsformen der Harninkontinenz zählen Dranginkontinenz (englisch: Urge-Incontinence), Reflexinkontinenz, Überlaufinkontinenz und die Streß- oder Belastungsinkontinenz. Zu den häufigsten Formen der Harninkontinenz gehört die Belastungsinkontinenz oder Streßinkontinenz. Von dieser sind besonders Frauen nach mehr oder weniger schweren Geburten betroffen. Der Grund hierfür liegt darin, daß es durch Schwangerschaft und Geburt leicht zu einer Schwächung des Beckenbodens kommt. Andere Ursachen für Inkontinenz können beispielsweise in Innervationsstörungen des Beckenbodens, einer angeborenen zu kurzen Harnröhre oder einer Verletzungen des Schließmuskels liegen.
Die Verwendung von alpha-1L-Agonisten bei der Behandlung von Harninkontinenz ist deshalb vorteilhaft, weil sie selektiv auf die Adrenozeptoren der Blase wirken und so einen maßgeblichen Einfluß auf die Urethertonisierung ausüben, ohne dabei signifikant das Herz-Keislauf-System zu beeinflussen.
Im Stand der Technik werden seit geraumer die Möglichkeit der Verwendung von Imidazol-Derivaten zur Behandlung der Inkontinenz diskutiert. Überraschenderweise finden sich dabei sowohl Stellungnahmen, die andeuten, daß manche Imidazol-Derivaten einer Blasenschwäche entgegenwirken können, während andere Autoren einen scheinbar geradezu entgegengesetzten Effekt beobachten, nämlich daß solche Substanzen bei Blasenverschluß Erleichterung schaffen können. Wieder andere Autoren berichten von teilweise den selben Substanzen, daß sie gar keinen Effekt auf die Blasenfunktion ausüben würden.
So wird berichtet, daß alpha 2 Agonisten wie Clonidin einen positiven Effekt auf nächtliche Inkontinenz ausüben würden (Urology, 43 (3) (1994) 324-327). Andererseits gibt es gerade in Bezug auf Clonidin die konträre Beobachtung, daß diese Substanz Inkontinenz sogar fördern könne (Clin. Biol. Res. 78 (1981) 101-103). Eine ähnliche Beobachtung wird im Jpn. J. Pharmacol. 58 (4) (1992) 339-346 geäußert. Die Autoren finden, daß Clonidin keinen klaren Einfluß auf die Blasenfunktion ausübt, wohl aber Phenyl-ethanol-amine, wie beispielsweise die dem Adrenalin ähnlichen Phenylephrine, Midodrine oder ST 1059, die alle alpha 1 Agonisten seien. Auch die EP-A-0 416 841 beschäftigt sich mit dem Einfluß von alpha Agonisten auf die Blasenfunktion. Dort wird beschrieben, daß alpha 1 Adrenozeptor-blockierende Substanzen benutzt werden könnten, um Blasenverschluß zu behandeln. Auch die Beobachtungen gemäß der US-A-4 226 773 weisen in diese Richtung. Gemäß dieser Schrift können Pyrrazolyl-imino-imidazol-Derivative eingesetzt werden, um den Harnabgang zu fördern. Auch andere alpha 1 adrenerge Imidazole wie beispielsweise Thiophen-pyrrole können zur Behandlung der Harninkontinenz eingesetzt werden (EP-A-0 599 697).
Dieses unterschiedlichen Beobachtungen aus dem Stand der Technik führen zu dem Schluß, daß es bisher keine Möglichkeit gibt, um den Einfluß von Imidazol-Derivaten auf die Blasenfunktion vorherzusagen.
Beschreibung der Erfindung
Verbindungen, die zur Behandlung der Harninkontinenz herangezogen werden können, müssen nicht nur eine ausreichende Wirksamkeit besitzen, sondern sollten auch möglichst wenig Nebenwirkungen zeigen. In anderen Worten, sie sollten möglichst selektiv nur auf die Blase wirken. Zu den unerwünschten Nebenwirkungen zählt u. a. eine negative Beeinflussung des Herz-Kreislaufsystems. Für eine besonders effektive Behandlung der Harninkontinenz sind auch die Bioverfügbarkeit der Substanzen und deren Metabolismus von besondere Bedeutung. Die Bioverfügbarkeit sollte möglichst hoch sein und der Metabolismus derart, daß die Substanzen zum einen nicht zu schnell abgebaut werden und daß zum anderen keine toxischen oder andere Verbindungen mit in diesem Zusammenhang unerwünschten pharmakologischen Eigenschaften gebildet werden.
Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung neue alpha-1L-Agonisten aus der Klasse der Phenyimino-imidazolidine zu finden, die in ihrer Wirkung den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen gleich oder ähnlich sind, selektiv auf die Blase wirken, ohne das Herz-Kreislaufsystem wesentlich zu beeinflussen und in Bezug auf Bioverfügbarkeit oder Metabolismus bessere Eigenschaften aufweisen.
Überraschend wurde gefunden, daß die im Hauptanspruch 1 genannten m-Amino-phenylimino-imidazolidine die Aufgabe der vorliegenden Erfindung erfüllen und daher für die Behandlung der Harninkontinenz besonders geeignet sind. Für die Verwendbarkeit dieser Verbindungen im Zusammenhang mit Harninkontinenz ist zum einen entscheidend, daß es sich bei der Aminogruppe um ein tertiäres Amin handelt und zum anderen, daß die weiteren Positionen des Phenylrings in einer bestimmten Art und Weise substituiert sind.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung der Harninkontinenz werden erfindungsgemäß m-Amino-phenylimino-2-imidazolidin-Derivate der allgemeinen Formel I verwendet:
Formel I
mit
R1: F, Cl, Br, CH2F, CF2H oder CF3,
R2: NR6R7, mit
R6: Me, Et, Pr oder iPr,
R7: Me, Et oder Pr,
R3, R4, R5: sind jeweils unabhängig voneinander H, Me, F, Cl, Br, CH2F, CF2H und/oder CF3
und für den Fall, daß
R4: Me, F, Cl, Br oder CF3 ist, dann ist R1 zusätzlich auch H oder Me.
CH2F oder CF2H ist als Substituent für R1 weniger bevorzugt.
Dabei bedeuten: Me: Methyl, CF3: Trifluormethyl, CH2F: Fluormethyl, CF2H: Difluormethyl, Et: Ethyl, Pr: Propyl, iPr: Isopropyl, H: Wasserstoff, F: Fluor, Cl: Chlor, Br: Brom und N steht für Stickstoff.
Unter den Verbindungen, der oben gezeigten Strukturformel sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, bei denen
R1: F, Cl, Br oder CF3,
R2: NR6R7, mit
R6: Me oder Et,
R7: Me oder Et ist und
R3, R4, R5: sind jeweils unabhängig voneinander H, F, Cl, Br und/oder CF3.
Gleichfalls bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, bei denen R1 zusätzlich auch H oder Me sein kann, wenn R4: F, Cl, Br, CF3 ist.
Besonders bevorzugt sind, Verbindungen der Formel I bei denen
R1: Me,
R2: NR6R7, mit
R6: Me oder Et, bevorzugt Me,
R7: Me oder Et, bevorzugt Me,
R3: H, F, Br oder CF3,
R4: Cl, Br oder CF3,
R5: H, Br oder CF3
ist,
und/oder wenn
R1: Cl, Br oder CF3,
dann ist
R4: H.
Am stärksten bevorzugt davon sind Verbindungen der Formel I mit
R1: Me,
R2: NR6R7, mit
R6: Me,
R7: Me,
R3: H, F, bevorzugt H,
R4: Cl oder Br,
R5: H oder Br
und/oder wenn
R1: Cl oder Br,
dann ist
R4: H.
Die durch die Formel I repräsentierten Verbindungen können im tautomeren Gleichgewicht mit den m-Amino-anilino-2-imidazolin-Derivaten der Formel II vorliegen:
Formel II
wobei die Definition der Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 identisch ist mit den oben genannten Verbindungen der Formel I und allen aufgeführten Bevorzugungen.
Daher betrifft die vorliegende Erfindung auch die unter die allgemeine Formel II fallenden Verbindungen, bei denen die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 in den unter der Formel I aufgeführten Definitionsrahmen fallen. Das Gleiche gilt für die unter der Formel I aufgeführten bevorzugten Bereiche.
Die unter den Definitionsrahmen der Formeln I und II fallenden Verbindungen sind gleichermaßen, aber unabhängig voneinander bevorzugt.
In Bezug auf die im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendete Nomenklatur sei festgehalten, daß unter dem Begriff "phen-1'-yl-2-imidazolidin" Verbindungen mit folgendem Strukturelement verstanden werden:
D. h. die Atome des Imidazolrings werden mit 1, 2, 3 usw. durchnumeriert, wobei dem einen Stickstoffatom die Nummer 1 und dem anderen Stickstoffatom die Nummer 3 zugeordnet ist. Demzufolge ist die Iminogruppe an das Kohlenstoffatom gebunden, welchem die Ziffer 2 zugeordnet ist. Die Atome des Phenylrings werden mit 1', 2', 3' usw. numeriert, wobei das Kohlenstoffatom des Phenylrings, welches an die Iminogruppe gebunden ist, durchgängig als 1' bezeichnet wird.
Es sei ausdrücklich erwähnt, daß die entsprechenden Tautomere nach der allgemeinen Formel II gleichermaßen gemeint sind, auch wenn sie nicht expressis verbis genannt werden. Das Gleiche gilt für alle im Kontext der vorliegenden Erfindung genannten m-Amino-anilino-2-imidazolidin-Derivate.
Stellvertretend für die Gesamtheit der unter die allgemeine Formel I oder Formel II fallenden Verbindungen werden im folgenden beispielhaft einige m-Dialkylamino-phen-1'-yl-2-imidazolidine aufgeführt.
2'-Brom-3'-chlor-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 1,
bevorzugt als Hydrochlorid,
3'-Brom-5'-diethylamino-6'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 2,
bevorzugt als Hydrochlorid,
3'-Brom-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 3,
bevorzugt als freie Base,
3'-Chlor-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 4,
bevorzugt als Hydrochlorid,
2'-3'-Dibrom-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 5,
bevorzugt als freie Base
2'-Chlor-3'-dimethylamino-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 6,
bevorzugt als freie Base
4'-Brom-2'-chlor-3'-dimethylamino-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 7,
bevorzugt als freie Base
2'-Brom-6'-chlor-5'-dimethylamino-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 8,
5'-Brom-2'-chlor-3'-dimethylamino-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 9,
2'-Brom-5'-dimethylamino-6'-fluor-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 10,
3'-Chlor-6'-fluor-5'-dimethylamino-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 11,
3'-Chlor-4'-fluor-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 12,
6'-Chlor-3'-fluor-5'-dimethylamino-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 13,
4'-Chlor-3'-fluor-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 14,
3'-6'-Dichlor-5'-dimethylamino-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 15,
3'-4'-Dichlor-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 16,
3'-4'-Difluor-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 17,
3'-6'-Difluor-5'-dimethylamino-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 18,
5'-Dimethylamino-6'-methyl-2'-trifluormethyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 19,
5'-Dimethylamino-6'-methyl-3'-trifluormethyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 20.
Davon bevorzugt sind:
2'-Brom-3'-chlor-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 1,
3'-Brom-5'-diethylamino-6'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 2,
3'-Brom-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 3,
3'-Chlor-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 4,
2'-3'-Dibrom-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 5,
2'-Chlor-3'-dimethylamino-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 6,
4'-Brom-2'-chlor-3'-dimethylamino-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 7,
2'-Brom-6'-chlor-5'-dimethylamino-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 8,
5'-Brom-2'-chlor-3'-dimethylamino-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 9
und deren pharmakologisch akzeptablen Salze, besonders die Hydrochloride.
Besonders bevorzugt sind
2'-Brom-3'-chlor-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 1,
3'-Brom-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 3,
3'-Chlor-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 4,
2'-3'-Dibrom-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 5 und deren pharmakologisch akzeptablen Salze, besonders die Hydrochloride.
Am stärksten bevorzugt ist
3'-Chlor-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 4 und dessen pharmakologisch akzeptablen Salze, besonders das Hydrochlorid.
Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verbindungen der oben genannten allgemeinen Formeln I und/oder II und deren pharmakologisch verträglichen Salze mit den Resten R1 bis R5 in allen genannten Definitionen, sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind unter allen genannten Verbindungen nicht nur die freien Basen gemeint, sondern auch jeweils pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze.
Dafür geeignete Säuren können sowohl anorganischer als auch organischer Natur sein.
Als Beispiele für geeignete Säuren seien genannt:
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Essigsäure, Propionsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Aminosäure, insbesondere Glutaminsäure oder Asparaginsäure, Kohlenhydratsäuren und aus Kohlenhydraten abgeleitete Säuren. Derartige Salze können sowohl für die galenische Zubereitung von Bedeutung sein, die Stabilität, insbesondere Langzeit-Stabilität der Verbindung erhöhen und/oder zu einer Steigerung der Bioverfügbarkeit führen. Bevorzugt sind Hydrochlorid-Salze, je nach Verbindung die Monohydrochloride oder Dihydrochloride. Analoges gilt für die bevorzugten Verbindungen.
Wie bereits eingangs geschildert, zeichnen sich im Rahmen der vorliegenden Erfindung die genannten Verbindungen gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen durch ihre pharmakologischen Eigenschaften besonders im Hinblick auf Bioverfügbarkeit und/oder ihren Metabolismus aus. Dabei ist es selbstverständlich, daß solche Verbindungen am stärksten bevorzugt sind, die eine hohe Wirksamkeit und Bioverfügbarkeit bei geringem metabolischen Abbau aufweisen. Ein weiteres, für die Auswahl von besonders geeigneten Verbindungen zur Behandlung der Harninkontinenz bedeutendes Merkmal ist die Selektivität, mit der die entsprechende Verbindung auf die Blasenfunktion wirkt ohne andere Körperfunktionen, besonders das Herz-Kreislaufsystem, maßgeblich zu beeinflussen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung können die genannten Verbindungen und deren pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen in geeigneten pharmazeutischen Formulierungen zubereitet werden. Solche Zubereitung schließen alle Formulierungen ein, die geeignet sind, medizinisch eingesetzt zu werden. Darunter fallen z. B. Lösungen, Suspensionen, Aerosole, Pulver, Tabletten, Dragees, Suppositorien, Cremes etc.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, deren pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen und/oder diese enthaltende, pharmazeutische Zubereitungen können medizinisch zur Behandlungen von Krankheiten eingesetzt werden, besonders für Erkrankungen der Blase, insbesondere bei Harninkontinenz. Am stärksten bevorzugt ist der Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu Behandlung der Streßinkontinenz.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen, deren pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen und/oder pharmazeutischen Zubereitungen, sowie die Verwendung der beschriebenen Verbindung zur Herstellung weiterer pharmakologisch aktiver Derivate davon.
Beispiele 1. Bioverfügbarkeit
Zur Bestimmung der Bioverfügbarkeit wurden einer Gruppen von 8 männliche, nüchternen Ratten die Testsubstanzen oral verabreicht. Zur Referenz wurden Tieren einer identischen zweiten Gruppe die Testsubstanzen intravenös appliziert. Den Tieren beider Gruppen wurden nach definierten Zeiten nach Verabreichung (10 Minuten, 30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden und 4 Stunden, den Tieren der per oralen Gruppe zusätzlich nach 6 Stunden) je 1 ml Blutproben entnommen. Pro Gruppe wurden die entnommenen Blutproben gemischt (8 ml). Aus dem Plasma wurde nach weitere Aufarbeitung der Gehalt an den entsprechenden Testsubstanzen im Blut für die jeweilige Zeit per HPLC (High Performance Liquid Chromatography) nach Standardmethoden ermittelt und für die beiden Gruppen in Beziehung gesetzt.
Ergebnisse
2. Metabolismus
Für die Bestimmung des Metabolismus wurde das Enzym CYP2D6 auf die Testsubstanzen einwirken gelassen. Nach 30 Minuten wurde überprüft, wieviel von der jeweils eingesetzten Testsubstanz durch das Enzym abgebaut worden ist.
Analog wird die Zersetzungsrate unter Einwirkung des Enzyms HLM/60 Minuten überprüft.
3. Wirksamkeit und Selektivität
Die Wirksamkeit und Selektivität der Verbindungen wird wie folgt bestimmt:
Maximal Kontraktion im Hund und Aktivität auf humane Urethra sind Prozent Kontraktion im Vergleich mit Noradrenalin.
Selektivität beim Hund: Prozent Kontraktion an Hunde-Femoralarterie bei 10-5 M-Prozent Kontraktion an Hunde-carotis bei 10-5 M.
4. Herstellung
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann wie in der WO 96/32939 auf den Seiten 11 bis 16 beschrieben erfolgen, die hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird. Ein Teil der erfindungsgemäßen Verbindungen kann beispielsweise ausgehend von den dort beschriebenen Verbindungen, insbesondere dem auf Seite 16 beschriebenem 2'-Brom-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin, hergestellt werden.
Herstellungsbeispiele Verbindung 1 2'-Brom-3'-chlor-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 1
2 g 2'-Brom-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1-yl-2-iminoimidazolidin werden bei 0°C in 6,7 ml Schwefelsäure gelöst und unter Rühren mit 0,8 g 1,3-Dichlor-5,5-dimethylhydantoin versetzt. Die Lösung wird bei 55°C erwärmt, nach 3 Tagen mit Eis verdünnt, mit NH4OH alkalisiert und mit Essigester extrahiert. Der Essigesterextrakt wird unter vermindertem Druck eingeengt und der verbleibende Rückstand chromatographisch aufgearbeitet (Silicagel, Laufmittel: CH2Cl2/Methanol/konz. NH4OH (90/10/1)).
1,1 g 2'-Brom-3'-chlor-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 1 werden als weißes Pulver Fp. 239-240°C erhalten.
1H NMR (250 MHz, CD3OD, TMS = 0 ppm): δ = 8,09 (1H, s, aryl-H); 3,81 (4H, s, imidazolidine-CH2-); 3,27 (6H, s, N(CH3)2); 2,51 (3H, s, aryl-CH3); austauschbare H unter dem Lösungsmittelpeak 4,88 ppm. MS m/z 331/333/335 (87/100/42).
Verbindung 3 3'-Brom-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 3 Stufe 1
84 g 2-Methyl-3-nitroanilin werden in 550 ml THF gelöst. 53 ml Essigsäureanhydrid werden langsam zugetropft. Die Mischung wird dann bei 70°C gerührt. Nach ca. 1 Stunde wird THF abdestilliert und der Rückstand mit 250 ml Petroläther versetzt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und bei 50°C getrocknet.
106 g N-Acetyl-2-methyl-3-nitroanilin werden als hellbraunes Pulver erhalten.
Stufe 2
106 g N-Acetyl-2-methyl-3-nitroanilin werden in 500 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst. 93 g 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin werden bei RT zugefügt und die Mischung ca. 24 Stunden unter Lichtausschluss bei RT und 2 Stunden bei 50°C gerührt. 2,5 l Eiswasser werden zugegeben und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
67 g einer Mischung N-Acetyl-4-brom-2-methyl-3-nitroanilin und N-Acetyl-4,5-dibrom-2-methyl-3-nitroanilin werden als weißes Pulver erhalten.
Stufe 3
67 g der obenstehenden Mischung und 300 ml HCl (32%) werden in einer Mischung aus 300 ml Methanol und 300 ml THF gelöst und die Lösung bei 90°C gerührt. Nach ca. 2 Stunden wird das organische Lösungsmittel abdestilliert. Der kristalline Niederschlag wird abgesaugt und mit HCl (0,5 M) und Wasser gewaschen. Die Kristalle werden in ca. 500 ml Wasser suspendiert. Die wässrige Phase wird mit festem Na2CO3 alkalisiert und mit ca. 400 ml Äther extrahiert. Die organische Phase wird filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in heißem Äther umkristallisiert.
18 g 4-Brom-2-methyl-3-nitroanilin werden als gelb-orange-farbene Kristalle erhalten. Zusätzlich werden ca. 32 g einer Mischung von 4-Brom-2-methyl-3-nitroanilin und 4,5-Dibrom-2-methyl-3-nitroanilin als gelb-orangene Kristalle erhalten.
Stufe 4
5,8 g Paraformaldehyd und 15 ml Ameisensäure werden in 15 ml DMF gelöst und bei 90-100°C erwärmt. Eine Lösung von 18 g 4-Brom-2-methyl-3-nitroanilin in 15 ml DMF wird innerhalb von 10 Minuten zugetropft. Nach 2 Stunden wird die Mischung in ca. 600 ml Eiswasser gegeben und die wässrige Phase wird mit 300 ml Äther extrahiert. Die organische Phase wird mit Na2CO3 (1 M) gewaschen, filtriert und eingedampft. Das Produkt wird durch Chromatographie gereinigt (Silicagel, Laufmittel: Petroläther/Essigester (40/60)).
15 g N,N-Dimethyl-4-brom-2-methyl-3-nitroanilin werden als orange-braunes Öl erhalten.
Stufe 5
15 g N,N-Dimethyl-4-brom-2-methyl-3-nitroanilin werden in etwa 200 ml THF gelöst und bei 20°C und 5 bar Wasserstoff unter Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator hydriert. 12 g 2-Brom-5-dimethylamino-6-methylaniline werden als braunes Öl erhalten.
Stufe 6
2,4 g 2-Brom-5-dimethylamino-6-methylaniline und 3,2 g N-Acetyl-2-methylthioimidazolidinon werden bei Raumtemperatur in 50 ml Äthanol gelöst und die Lösung wird refluxiert. Nach ca. 6 Stunden wird das Lösungsmittel eingedampft und der ölige Rückstand in ca. 50 ml Essigester kristallisiert.
2,5 g 3'-Brom-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 3 werden als weiße Pulver Fp. 140-143°C erhalten.
1H NMR (250 MHz, CDCl3, TMS = 0 ppm): δ = 6,80 (2H, s, aryl-H); 4,39 (2H, s, breit, NH); 3,49 (4H, s, imidazolidine-CH2-); 2,66 (6H, s, N(CH3)2); 2,10 (3H, s, aryl-CH3). MS m/z297/299 (100/100).
Verbindung 4
3'-Chlor-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 4
0,37 g 2'-Brom-3'-chlor-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1-yl-2-iminoimidazolidin, 0,350 mg Zinkstaub und 2 ml HCl (10%) werden in 10 ml Äthanol gelöst und refluxiert. Nach 1 Stunde wird die Reaktion filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Unter Kühlung wird der Rückstand mit Na2CO3 (1 M) behandelt und das Produkt mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird in Methanol aufgenommen und mit HCl angesäuert.
0,2 g 3'-Chlor-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 4 (HCl) werden als weißes Pulver (hygroskopisch) erhalten.
1H NMR (250 MHz, CD3OD, TMS = 0 ppm): δ = 7,93; 7,60 (2H, 2d (J = 1,8 Hz), aryl-H); 3,80 (4H, s, imidazolidine-CH2-); 3,31 (6H, s, N(CH3)2); 2,45 (3H, s, aryl-CH3); austauschbare H unter dem Lösungsmittelpeak 4,88 ppm. MS m/z 253/255 (100/43).
Verbindung 5 2',3'-Dibrom-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 5 Stufen 1, 2, 3 und 5 sind analog mit denen der Synthese von Verbindung 3 Stufe 4
3,6 g einer Mischung von 4-Brom-2-methyl-3-nitroanilin und 4,5-Dibrom-2-methyl-3-nitroanilin werden wie in Beispiel 3, Stufe 4 reagiert. Das Produkt wird durch Chromatographie gereinigt (Silicagel, Laufmittel: Cyclohexan/Essigester (90/10)).
1,9 g N,N-Dimethyl-4,5-dibrom-2-methyl-3-nitroanilin werden als gelbe Pulver erhalten.
Stufe 6
0,9 g 2,3-Dibrom-5-dimethylamino-6-methylaniline und 0,4 g N-Acetyl-2-imidazolidinon werden bei RT in 8 ml POCl3 gelöst und die Lösung bei 85°C gerührt. Nach ca. 8 Stunden wird das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand mit 100 ml Wasser versetzt. Die wässrige Phase wird mit Essigester extrahiert und die organische Phase mit Na2CO3 alkalisiert, filtriert und eingedampft. Das Produkt wird durch Chromatographie gereinigt (Silicagel, Laufmittel: Essigester).
0,7 g N-Acetyl-2',3'-dibrom-5'-dimethylamino-6'-methyl-phenyl-2-iminoimidazolidin werden als weißes Pulver erhalten.
Stufe 7
0,7 g N-Acetyl-2',3'-dibrom-5'-dimethylamino-6'-methyl-phenyl-2-iminoimidazolidin werden in 60 ml Methanol refluxiert. Nach 7 Stunden wird das Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wird in CH2Cl2 gelöst und mit HCl (4 N) sauer gestellt (pH 1). Die ausgefallene Kristallen werden abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet.
0,68 g 2',3'-Dibrom-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 5 werden als weißes Pulver (Fp. ab 240°C Zersetzung) erhalten.
1H NMR (250 MHz, CD3OD, TMS = 0 ppm): δ = 8,19 (1H, s, aryl-H); 3,81 (4H, s, imidazolidine-CH2-); 3,26 (6H, s, N(CH3)2); 2,48 (3H, s, aryl-CH3); austauschbare H unter dem Lösungsmittelpeak 4,89 ppm. MS m/z 375/377/379 (66/100/66).
Verbindung 6 2'-Chlor-3'-dimethylamino-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 6 Stufe 1
25 g N,N-Dimethyl-3-nitroanilin werden in 225 ml DMF gelöst. 20 g N-Chlorsuccinimid gelöst in 190 ml DMF werden langsam zugetropft und die Lösung bei RT gerührt. Nach 24 Stunden wird das Lösungsmittel eingedampft. Zu dem roten Rückstand werden ca. 500 ml Eis zugegeben. Die Suspension wird dreimal mit jeweils ca. 200 ml Diethylether extrahiert. Die Ether-Phasen werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft.
30,4 g N,N-Dimethyl-2-chlor-3-nitroanilin werden als rotes Öl erhalten. Das Rohprodukt wird ohne zusätzliche Reinigung weiter eingesetzt.
Stufe 2
30,4 g N,N-Dimethyl-2-chlor-3-nitroanilin werden in etwa 300 ml MeOH gelöst und bei 20°C und 5 bar Wasserstoff unter Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Das Lösungsmittel wird eingedampft und das Produkt wird duch Chromatographie gereinigt (Silicagel, Laufmittel: Petrolether/Essigester (3/1)).
12,8 g 2-Chlor-3-dimethylamino-anilin werden als braunes Öl erhalten.
Stufe 3
4,4 g 2-Chlor-3-dimethylamino-anilin, 3,35 g N-Acetylimidazolidin und 30,5 ml POCl3 werden zusammen gemischt und bei RT gerührt. Nach 12 Stunden wird POCl3 abdestilliert und der Rückstand auf Eis gegeben. Die wässrige Phase wird mit einer konzentrierten NH3 Lösung alkalisiert und zweimal mit jeweils 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden getrocknet, filtriert und eingedampft. 6,2 g 2'-Chlor-3'-dimethylamino-phen-1'-yl-1-acetyl-2-iminoimidazolidin werden als gelbes Öl erhalten. Das Rohprodukt wird in Methanol refluxiert. Nach 2 Stunden wird das Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wird im Ultraschallbad in Diethylether gelöst. Die ausgefallene Gelbe Kristalle werden abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
2,2 g 2'-Chlor-3'-dimethylamino-phen-1'-yl-1-acetyl-2-iminoimidazolidin 6 werden als weißes Pulver Fp. 146-148°C erhalten.
1H NMR (250 MHz, CD3OD, TMS = 0 ppm): δ = 7,11 (1H, t, J = 7,9 Hz, aryl-H(5)); 6,83; 6,74 (2H, 2dd, J = 7,9; 1,5 Hz, aryl-H(4/6)); 3,45 (4H, s, imidazolidine-CH2-); 3,73 (6H, s, N(CH3)2). MS m/z 239/241 (100/46).
Verbindung 7 4'-Brom-2'-chlor-3'-dimethylamino-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 7
1 g 2'-Chlor-3'-dimethylamino-phen-1'-yl-1-acetyl-2-iminoimidazolidin wird in 10 ml DMF gelöst und die Mischung wird auf 0°C abgekühlt. Eine Lösung von 0,75 g N-Bromsuccimid in 4,5 ml DMF wird langsam zugetropft und die entstandene Mischung bei 0°C gerührt. Nach 5 Stunden werden 60 ml Wasser zugegeben. Die wässerige Phase wird dreimal mit jeweils 50 ml Ethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Produkt wird durch Chromatographie gereinigt (Silicagel, Laufmittel: CH2Cl2/MeOH/k. NH4OH (90/10/1)).
0,14 g 4'-Brom-2'-chlor-3'-dimethylamino-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 7 werden als gelbe Pulver Fp. 150-155°C erhalten.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS = 0 ppm): δ = 7,23; 6,54 (2H, 2d, J = 8,6 Hz, 2 aryl-H); 5,77 (2H, s, broad, NH); 3,28 (4H, s, imidazolidin-CH2-); 2,58 (6H, s, N(CH3)2). MS m/z 317/319/321 (85/100/36).
Verbindung 8 2'-Brom-6'-chlor-5'-dimethylamino-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 8
Stufen 1 und 2 werden wie bei Verbindung 6 beschrieben durchgeführt.
Stufe 3
12,8 g 2-Chlor-3-dimethylamino-anilin werden in 180 ml DMF gelöst und bei 0°C gerührt. Eine Lösung von 13,4 g N-Bromsuccinimid in 80 ml DMF wird langsam zugetropft, so daß die Temperatur nicht über 2°C steigt. Die Mischung wird 5 Stunden bei 0°C und dann bei RT gerührt. Nach 48 Stunden werden 700 ml Eis-Wasser zugegeben. Der weiße Niederschlag wird abfiltriert und die wässrige Phase dreimal mit jeweils 200 ml Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden getrocknet, filtriert und eingedampft.
17,5 g 2-Brom-6-chlor-5-dimethylamino-anilin werden als braunes Öl erhalten und ohne zusätzliche Reinigung weiter eingesetzt.
Stufe 4
6,6 g KSCN werden bei 10°C in 220 ml Aceton gelöst. 8 ml Benzoylchlorid werden zugegeben. Die Lösung wird 10 Minuten bei Rückfluß gekocht und dann auf 10°C abgekühlt. Eine Lösung von 17,5 g 2-Brom-6-chlor-5-dimethylamino-anilin in 150 ml Aceton wird langsam zugetropft. Die Mischung wird bei Rückfluß gekocht. Nach 3 Stunden werden 500 ml Eiswasser zugegeben und die wässrige Phase dreimal mit jeweils 100 ml Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml Ethanol gelöst und mit 39 ml wässerige KOH (50%) unter Rückfluß gekocht. Nach 2 Stunden wird das Lösungsmittel abdestilliert.
15 g N-Thioamido-2-brom-6-chlor-5-dimethylamino-anilin werden erhalten und ohne zusätzlich Reinigung weiter eingesetzt.
Stufe 5
15 g N-Thioamido-2-brom-6-chlor-5-dimethylamino-anilin und 4,6 ml Methyliodid werden in 280 ml Methanol bei Rückfluß gerührt. Nach 2 Stunden wird das Lösungsmittel eingedampft. 18,9 g eines organge-farbenes Öl werden erhalten, das mit 3,1 ml Ethylendiamin in 190 ml Acetonitril bei Rückfluß gekocht wird. Nach 18 Stunden wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit 110 ml HCl (1 M) versetzt und mit Ethylether extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Produkt wird durch Chromatographie gereinigt (Silicagel, Laufmittel: CH2Cl2/MeOH/k. NH4OH (90/10/1)).
2,5 g 2'-Brom-6'-chlor-5'-dimethylamino-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 8 werden als rosa Pulver Fp. 142-145°C erhalten.
1H NMR (250 MHz, CDCl3, TMS = 0 ppm): δ = 7,30 (1H, d, J = 9,2 Hz, aryl-H(5)); 6,74 (1H, d, J = 9,2 Hz, aryl-H(4)); 3,98 (2H, s, broad, NH); 3,53 (4H, s, imidazolidin-CH2-); 2,87 (6H, s, N(CH3)2). MS m/z 318/319/321 (87/100/34).
Weitere Verbindungen der im Rahmen dieser Erfindung beschriebenen Art können analog den oben genannten Beispielen hergestellt werden.

Claims (18)

1. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder der allgemeinen Formel II zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung der Harninkontinenz,
besonders der Stressinkontinenz
mit
R1: F, Cl, Br, CH2F, CF2H oder CF3,
R2: NR6R7, mit
R6: Me, Et, Pr oder iPr,
R7: Me, Et oder Pr,
R3, R4, R5: sind jeweils unabhängig voneinander H, Me, F, Cl, Br, CH2F, CF2H und/oder CF3
und für den Fall, daß
R4: Me, F, Cl, Br, CH2F, CF2H oder CF3 ist, dann ist R1 zusätzlich auch H oder Me
und/oder deren pharmakologisch verträgliches Salz.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R1: H, Me, F, Cl, Br oder CF3,
R2: NR6R7, mit
R6: Me oder Et,
R7: Me oder Et,
R3: H, F, Cl, Br oder CF3,
R4: F, Cl, Br oder CF3,
R5: H, F, Cl, Br oder CF3
ist.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß
R1: Me,
R2: NR6R7, mit
R6: Me oder Et,
R7: Me oder Et,
R3: H, F, Br oder CF3,
R4: Cl, Br oder CF3,
R5: H, Br oder CF3
ist.
4. Verwendung gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß
R1: Me,
R2: NR6R7, mit
R6: Me,
R7: Me,
R3: H oder F,
R4: Cl oder Br,
R5: H oder Br
ist.
5. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R1: F, Cl, Br oder CF3,
R2: NR6R7, mit
R6: Me oder Et,
R7: Me oder Et,
R3: H, F, Cl, Br oder CF3,
R4: H, F, Cl, Br oder CF3,
R5: H, F, Cl, Br oder CF3
ist.
6. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß
R1: Cl, Br oder CF3,
R2: NR6R7, mit
R6: Me oder Et,
R7: Me oder Et,
R3: H, F, Br oder CF3,
R4: H,
R5: H, Br oder CF3
ist.
7. Verwendung gemäß Anspruch 1, 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß
R1: Cl oder Br,
R2: NR6R7, mit
R6: Me,
R7: Me,
R3: H, F,
R4: H,
R5: H oder Br
ist.
8. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung
2'-Brom-3'-chlor-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 1,
3'-Brom-5'-diethylamino-6'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 2,
3'-Brom-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 3,
3'-Chlor-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 4,
2'-3'-Dibrom-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 5,
2'-Chlor-3'-dimethylamino-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 6,
2'-Brom-6'-chlor-5'-dimethylamino-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 7 und/oder
2'-Brom-6'-chlor-5'-dimethylamino-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 8 und/oder
5'-Brom-2'-chlor-3'-dimethylamino-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 9,
ein Tautomeres davon und/oder ein entsprechendes pharmakologisch verträgliches Salz ist.
9. Verwendung gemäß Anspruch 1, 2, 3 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung
2'-Brom-3'-chlor-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 1,
3'-Brom-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 3,
3'-Chlor-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 4 und/oder
2'-3'-Dibrom-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 5, ein Tautomeres davon und/oder ein entsprechendes pharmakologisch verträgliches Salz ist.
10. Verwendung gemäß Anspruch 1, 2, 3, 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 3'-Chlor-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 4, ein Tautomeres davon und/oder ein entsprechendes pharmakologisch verträgliches Salz ist.
11. Verwendung gemäß Anspruch 1, 5, 6, 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 2'-Chlor-3'-dimethylamino-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 6, ein Tautomeres davon und/oder ein entsprechendes pharmakologisch verträgliches Salz ist.
12. Verwendung gemäß Anspruch 1, 5, 6 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 4'-Brom-2'-chlor-3'-dimethylamino-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 7, ein Tautomeres davon und/oder ein entsprechendes pharmakologisch verträgliches Salz ist.
13. Verwendung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung gemäß Formel I als Imino-imidazolidin vorliegt.
14. Verwendung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung gemäß Formel II als Amino-imidazolin vorliegt.
15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14.
16. Arzneimittelzubereitung enthaltend eine Verbindung und/oder dessen pharmakologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 15.
17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung und/oder dessen pharmakologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 15.
18. Methode zur Behandlung von Blasenerkrankungen, insbesondere Harninkontinenz unter Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 15 und/oder eines pharmakologisch verträglichen Salzes davon.
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