JP2019196362A - 乳癌の予防又は治療用の化合物 - Google Patents

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Abstract

【課題】乳癌細胞の成長に対して充分に優れた抑制作用を有すると共に、該一類の化合物は乳癌細胞以外の一部の試験細胞に対しては成長抑制作用を有せず、優れた選択性を有する新規な２−フェニルベンゾセレナゾール類化合物の提供。
【解決手段】下記一般式（Ｉ）に示す化合物であって、４−（ベンゾセレナゾール−２−イル）−２−ブロモアニリン、２−ブロモ−４−（５−フルオロベンゾセレナゾール−２−イル）アニリン、４−（５−フルオロベンゾセレナゾール−２−イル）−２−メチルアニリン、２−ブロモ−４−（５−フルオロベンゾセレナゾール−２−イル）−６−メチルアニリン、４−（５−ブロモベンゾセレナゾール−２−イル）−２−クロロアニリン、２−メチル−４−（５−メチルベンゾセレナゾール−２−イル）アニリンなどから選択される化合物又はその薬学的に許容される塩。
Figure 2019196362

【選択図】なし

Description

本発明は、薬物化学分野に関する。具体的には、一類の２−フェニルベンゾセレナゾール化合物、該一類の化合物の製造方法、その薬学的に許容される塩、若しくはその加水分解し易いプロドラッグ、又はこれらの化合物を含む医薬組成物、哺乳動物の乳癌の予防又は治療用の調製における用途に関する。
乳房疾患は、女性に良く見られる疾病であり、主に、乳腺房増殖、乳腺線維腺腫（良性の腫瘍）及び乳癌を含む（非特許文献１）。女性乳癌は、現在、既に世界で二番目によく見られる悪性腫瘍になり、女性の健康を厳重に脅かしている。２０１２年において全世界で新たに発現された女性乳癌の症例は１６７万件までと高く、女性悪性腫瘍発症率全体の２５．２％であり、乳癌死亡人数は５２万までと高く、女性悪性腫瘍死亡人数全体の１４．７％程度を占める（非特許文献２）。乳癌の発症は、顕著な地域分布差異を有し、欧米地区は全世界において乳癌の最も高発症地区で、アジア・アフリカ地区の発症率は、相対的に低い（非特許文献３）。また、欧米地区の乳癌発症率は向上しているが、その死亡率は低下し、その原因としては乳癌患者の早期の検査と治療のためであると考えられる。一方、アジア・アフリカ地区では、検査技術及び治療手段の遲緩によって、乳癌発症率と死亡率が向上している傾向にある（非特許文献４）。また、中国の女性に関しても、生活方式、飲食習慣、及び環境要因の変化に伴い、乳癌は、中国女性の健康を脅かす主な要因の一つになりつつある。
臨床的に、乳癌は、免疫組織化学における受容体レベル（ＥＲ、ＰＲ、ＨＥＲ２）及び細胞増殖マーカー（Ｋｉ−６７）によって、異なるサブタイプに分かれる。即ち、１．トリプルネガティブ型（ＥＲ、ＰＲ、ＨＥＲ２がいずれも陰性）、２．Ｌｕｍｉｎａｌ型（ＥＲ、ＰＲが陽性、ＨＥＲ２、Ｋｉ６７発現は異なる差異を示す）、３．ＨＥＲ２過剰発現型（ＥＲ、ＰＲ欠失、ＨＥＲ過剰発現）に分けられ、その内、トリプルネガティブサブタイプは、乳癌の約１０〜２０％を占め、悪性程度が最も高く、上皮間葉転換の発生が非常に起こり易く、予後もその他のサブタイプの乳癌に比べて悪く、ホルモン療法と標的療法が無効である（非特許文献５）。
現在の乳癌治療は、手術療法、放射線治療法、及び補助化学療法に分けられる。手術療法は、早期の乳癌治療の主な手段であり、乳癌の放射線治療は、手術後の局部的な再発を制御する重要な措置の一つであり、乳房温存手術後に放射線治療法を加えると、局部的な再発率を平均的に７５％まで顕著に低下できる（非特許文献６）。
システム的に補助する方式の化学療法は、乳癌全身治療において広く重視されてきて、最初に臨床的に使用したのはＣＭＦ（シクロホスファミド／メトトレキサート／フルオロウラシル）、ＣＡＦ（シクロホスファミド／アドリアマイシン／フルオロウラシル）とＦＥＣ等の治療案があり（非特許文献７）。タキサン系薬物であるパクリタキセル（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ，ｔａｘｏｌ）は、早期の乳癌患者の生存率を大きく向上でき、転移性乳癌の治療にも有用である。タキサン系薬物のメカニズムは、微小管に作用して微小管タンパク重合を促進し、脱重合を阻害して細胞周期をＭ期で停止させる。しかし、タキサン系薬物の選択性が悪く、骨髄抑制、神経毒性、心血管肝臓毒性、アレルギー反応等の厳重な副作用を有し、患者に極大な身体的と精神的な痛みを与える。目下、ホルモン療法は、Ｌｕｍｉｎａｌサブタイプ乳癌（エストロゲン受容体／プロゲステロン受容体が陽性）の標準的な補助治療方式とされ、当該サブタイプの乳癌による年間死亡率を３１％以上まで低下できている（非特許文献８）。分子標的治療法は、今日の乳癌治療分野の話題になって
おり、中国での数多くの臨床試験において良好な治療効果が得られている。その中で、ハーセプチンとラパチニブ（Ｌａｐａｎｉｔｉｂ）は、ＨＥＲ２過剰発現の末期乳癌患者に対する特異性の高いモノクローナル抗体であり、ベバシズマブは、タキサン系薬剤に耐性のある末期乳癌に対しても治療効果を持っている（非特許文献９）。一方、トリプルネガティブ型とＨＥＲ２過剰発現型の乳癌患者は、そのエストロゲン受容体とプロゲステロン受容体がいずれも陰性であるので、タモキシフェン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン等の伝統的なホルモン療法に対して応答がない。従って、異なる乳癌サブタイプに応じて適切な抗乳癌製剤を開発することが緊急に求められている。
ベンゾチアゾールを母体とする化合物は、幅広い生理活性を有する（非特許文献１０）。Ｓｔｅｖｅｎｓら（特許文献１）の報告によると、２−フェニルベンゾオキサジン系化合物又は２−ベンゾチアゾール及びその誘導体は、乳癌細胞に対して高い選択的な抑制活性を有する。
Figure 2019196362
ＳｈｉとＡｉｅｌｌｏらによって、当該一類の化合物が乳癌細胞に対して高い選択的な抑制活性を有することが報告されている（非特許文献１１及び１２）。その作用メカニズムは、Ｐ４５０酵素系中のＣＹＰ１Ａ１の発現を誘導し、ＣＹＰ１Ａ１代謝を経て高活性物質になり、腫瘍細胞のＤＮＡに生じた傷や細胞アポトーシスを誘導する（非特許文献１３〜１５）。この類の化合物は、Ｐｈｏｒｔｒｅｓｓに代表されて、第Ｉ相臨床研究に進んだが、該化合物の肝臓と肺に対する毒性及び最適な治療剤量を確定できないことから臨床試験が中止されている。これは該化合物自身の毒性と欠陥による可能性があり、この類の化合物の更なる研究はなされていない。今まで、Ｐｈｏｒｔｒｅｓｓは抗乳癌薬物として臨床的に応用されていない。
Ａｋａｍａらは、一系の５，４’−ジアミノ−６，８，３’−トリフルオロフラボン類化合物が優れた抗腫瘍活性、特に乳癌細胞の増殖に対して抑制作用を有することを報告している（非特許文献１６）。
Figure 2019196362
セレン含有薬物は、その抗腫瘍、抗ウイルス、及び神経系の病気に対する治療等における応用によって、国内外学者の研究開発の目標となり、その薬物研究は、主に、抗腫瘍、
抗炎症、及び抗高血圧等の方面に集中している（非特許文献１７）。尚、有機セレン類化合物の腫瘍に対する予防・治療の作用は、昔から広く研究されている。国内外の大量の研究によって、有機セレン化合物は、大腸癌、消化管癌、気管腫瘍、皮膚癌、肺癌、結腸癌、前立腺癌、胃癌、肝臓癌、乳癌、卵巣癌等の一連の腫瘍に対して確実な抵抗作用を有することが示されている（非特許文献１８）。
国際公開ＷＯ０１／１４３５４Ａ１号公報
孟慶春、田曇霞ら、石家荘の女性乳房疾患の調査分析、河北医薬、2012, 34（6）：917-919 Bernard W., Stewart, Christopher P., Wild World Cancer Report 2014, The international agency for research on cancer, World Health Organization. Perera N. M.,and Gui G. P., Multi-ethnic differences in breast cancer: current concepts and future directions, Int. J. Cancer, 2003, 106:463-467 Kawamura T., and Sobue T., Comparison of breast cancer mortality in five countries: France, Italy, Japan, the UK and the USA from the WHO mortality database (1960-2000), Jpn. J. Clin. Oncol., 2005, 35(12):758-759 Tan A. R., and Swain S. M., Therapeutic strategies for triple-negative breast cancer, Cancer J., 2008, 14（6）：343-351 Lim M., Bellon J. R., Gelman R., et al, A prospective study of conservative surgery without radiation therapy in select patients with stage I breast cancer, Int. J. Radiat., Oncol. Biol. Phys., 2006, 65(4):1149 Bonadonna G., Brusamolino E., et al, Combination chemotherapy as an adjuvant treatment in operable breast cancer, N. Engl. J. Med., 1976、294(8):405-410 Gralow J. R., Burtein H. J., Wood W., Preoperative therapy in invasive breast cancer: pathologic assessment and systemic therapy issues in operable disease, J. Clin. Oncol., 2008, 26(5): 814-819 Miller K. D., Chap L. I., Holmes F. A., et al, Randomized phase III trial of capecitabine compared with bevacizumab plus capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer, J. Clin. Oncol., 2005, 23(4):792-799 Weekes A. A., and Westwell A. D., 2-Arylbenzothiazole as a privileged scaffold in drug discovery, Curr. Med. Chem., 2009, 16(19):2430-2440 Shi D.-F., Bradshaw T. D., Wrigley S., et al, Antitumour benzothiazoles. 3. Synthesis of 2-(4-aminophenyl) -benzothiazoles and evaluation of their activities against breast cancer cell lines in vitro and in vivo. [J]. J Med Chem. 1996, 39:3375-3384 Aiello S., Wells G., Stone E. L., et al, Synthesis and biological properties of benzothiazole, benzoxazole, and chromen-4-one analogues of the potent antitumor 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-fluorobenzothiazole（PMX-610, NSC721648）, J. Med. Chem., 2008, 51:5135-5139 Bradshaw T. D., Stevens M. F. G., Westwell A. D., The discovery of the potent and selective antitumour agent 2-(4-amino- 3-methylphenyl)benzothiazole(DF203) and related compounds. Curr. Med. Chem., 2001, 8(2)：203-210 Rodriguez M. And Potter D. A., CYP1A1 regulates breast cancer proliferation and surviral, Mol. Cancer Res. 2013, 11(7):780-792 Wang K. and Guengerich F. P., Bioactivation of fluorinated 2-aryl-benzothiazole antitumor molecules by human cytochrome P450s 1A1 and 2W1 and deactivation by cytochrome P4502S1, Chem. Res. Toxicol., 2012, 25,1740-1751. Akama T., Ishida H., Kimura U., et al, Structure-actuvity relationships of the 7-substituents of 5,4’-diamino-6,8,3’-trifluoroflavone, a potent antitumor agent, J. Med. Chem. 1998, 41, (12):2056-2067 Romualdo C., Stefania C., Marina D. G., et al, Novel selenium-containing non-natural diamino acids, Tetrahedron Lett., 2007, 48(7):1425-1427 El-bayoumy K., and Sinha R., Mechanisms of mammary cancer chemoprevention by organoselenium compounds, Mutat. Res., 2004(551): 181-197
本発明の目的は、従来技術を基礎として、一類の新規な２−フェニルベンゾセレナゾール類化合物を提供することにある。該一類の化合物は、乳癌細胞の成長に対して充分に優れた抑制作用を有すると共に、該一類の化合物は乳癌細胞以外の一部の試験細胞に対しては成長抑制作用を有せず、優れた選択性を有する。従って、該一類の化合物は、次代の選択性が高い且つ毒性が低い乳癌治療用の新薬になる可能性がある。
本発明の目的は、以下の形態で実現される。
一般式（Ｉ）に示す化合物、その薬学的に許容される塩、又はその加水分解し易いプロドラッグ：
Figure 2019196362
式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル基、置換されたＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、又は置換されたＣ１−３アルコキシ基から選択され、前記置換基はＤ、ハロゲン、又はＣ１−３アルコキシ基から選択され；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、置換された−ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル基、置換されたＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、又は置換されたＣ１−３アルコキシ基から選択され、前記置換基はＤ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル基、又はＣ１−３アルコキシ基から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル基、置換されたＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、又は置換されたＣ１−３アルコキシ基から選択され、前記置換基はＤ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、又はＣ１−３アルコキシ基から選択される。
一好ましい形態において、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル基、置換されたＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、又は置換されたＣ１−３アルコキシ基から選択され、前記置換基は、Ｄ、Ｆ、又はＣ１−３アルコキシ基から選択され；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、置換された−ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル基、置換されたＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、又は置換されたＣ１−３アルコキシ基から選択され、前記置換基は、Ｄ、Ｆ、Ｃ１−３アルキル基、又はＣ１−３アルコキシ基から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−３アルコキシ基、又は置換されたＣ１−３アルコキシ基から選択され、前記置換基は、Ｄ、Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ２、又はＣ１−３アルコキシ基から選択される。
一好ましい形態において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、又は−ＯＣＨＦ２から選択される。
一好ましい形態において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、又は−ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。
一好ましい形態において、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、又は−ＯＣＦ３から選択される。
一好ましい形態において、Ｒ５はＨ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、又は−ＯＣＨ２ＣＦ３から選択される。
本発明の一好ましい形態は、式（ＩＩ）に示す化合物である、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその加水分解し易いプロドラッグを採用する。
Figure 2019196362
式中、Ｒ１−４の定義は前記と同じである。
一好ましい形態において、式（ＩＩ）又は式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、又は−ＣＨＦ２；Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、又は−ＯＣＦ３から選択される。
更に、本発明は、以下の具体的な化合物を提供し、その薬学的に許容される塩又はその加水分解し易いプロドラッグを含む：４−（ベンゾセレナゾール−２−イル）−２−ブロモアニリン、２−ブロモ−４−（５−フルオロベンゾセレナゾール−２−イル）アニリン、４−（５−フルオロベンゾセレナゾール−２−イル）−２−メチルアニリン、４−（５−フルオロベンゾセレナゾール−２−イル）アニリン、２−ブロモ−４−（５−フルオロ
ベンゾセレナゾール−２−イル）−６−メチルアニリン、４−（５−ブロモベンゾセレナゾール−２−イル）−２−クロロアニリン、２−メチル−４−（５−メチルベンゾセレナゾール−２−イル）アニリン、２−メチル−４−［５−（トリフルオロメチル）ベンゾセレナゾール−２−イル］アニリン、２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾセレナゾール、４−（６−エトキシベンゾセレナゾール−２−イル）−２−メチルアニリン、４−（６−エトキシ−５−フルオロベンゾセレナゾール−２−イル）−２−メチルアニリン、５−（ベンゾセレナゾール−２−イル）−２−メトキシフェノール、２−（３，４−ジメトキシフェニル）ベンゾセレナゾール、２−フルオロ−４−（５−フルオロベンゾセレナゾール−２−イル）アニリン、２−ブロモ−６−フルオロ−４−（５−フルオロベンゾセレナゾール−２−イル）アニリン、５−（５−フルオロベンゾセレナゾール−２−イル）−２−メチルアニリン、２−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−フルオロベンゾセレナゾール、４−（５−重水素ベンゾセレナゾール−２−イル）−２−メチルアニリン、２，６−ジフルオロ−４−（５−フルオロベンゾセレナゾール−２−イル）アニリン、２−フルオロ−４−（５−フルオロベンゾセレナゾール−２−イル）−６−メチルアニリン。
本発明の化合物は、以下の方式で調製できる。
Figure 2019196362
一般式（ＩＡ）の２−ニトロアニリン類化合物は、三フッ化ホウ素ジエチルエーテルの存在条件下、亜硝酸イソペンチルとジアゾ化反応を行って相応のフルオロホウ酸ジアゾニウム塩（ＩＢ）を生成し、該ジアゾニウム塩とセレノシアン酸カリウムとを反応させてセレノシアン酸フェニル類化合物（ＩＣ）を得て、ナトリウム／エタノール中で反応させてジセレン類ニトロ化合物（ＩＤ）を得る。化合物（ＩＤ）は、一定の条件下で還元して相応のアミノ化合物を得て、更に、相応のベンズアルデヒド、塩化ベンゾイル、又は安息香酸と閉環反応させる。得られたベンゾセレナゾール類化合物は最終産物である可能性があり、あるいは、還元反応、ハロゲン化反応、又はその他の反応を経て、相応の目標産物（Ｉ）を得る。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５基の定義は前記と同じである。
また、本発明は、活性成分又は主な活性成分としての本発明のいずれかの化合物、その薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される補助剤とを含む、医薬組成物を提供する。
本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその加水分解し易いプロドラッグは、乳癌の予防又は治療用薬物の調製において応用できる。
特に説明がない限りに、下記の請求の範囲と明細書の用語は以下の意味である。
「水素」は、プロチウム（１Ｈ）を指し、水素の主な安定的な同位体である。
「重水素」は、水素の安定形態の同位体を指し、その元素記号はＤである。
「ハロゲン」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を指す。
「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を指す。
「シアン」は、−ＣＮ基を指す。
「ニトロ」は、−ＮＯ２基を指す。
「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子の脂肪族飽和炭化水素基を指し、直鎖と分岐のものを含み（本明細書に記載された数字範囲、例えば「１〜１０」は、その基を指し、ここで、アルキル基であり、１０個の炭素原子を含むまで、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等を含むことができる）。１〜４個の炭素原子を含むアルキル基を低級アルキル基と称する。低級アルキル基が置換基を有しない場合、未置換の低級アルキル基と称する。例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、又はｔ−ブチル等がある。アルキル基は置換又は未置換のアルキル基である。
「アルコキシ」は、−Ｏ−（未置換のアルキル基）と−Ｏ−（未置換のシクロアルキル基）を示し、更に、−Ｏ−（未置換のアルキル基）を示す。代表的な実施例として、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、シクロプロポキシ基等を含むがこれらに限られない。
「薬学的に許容される塩」とは、一般式（Ｉ）の化合物と有機酸又は無機酸とからなる塩を指し、母体化合物のバイオアベイラビリティと性質が保持されている塩を示す。このような塩として、以下のものを含む。
（１）母体化合物の遊離塩基と無機酸又は有機酸との反応によって得られる、酸との塩。無機酸として、（これらに限られないが）例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、メタリン酸、硫酸、亜硫酸、過塩素酸等があり、有機酸として、（これらに限られないが）例えば、酢酸、プロピオン酸、アクリル酸、シュウ酸、（Ｄ）又は（Ｌ）リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシ安息香酸、γ−ヒドロキシ酪酸、メトキシ安息香酸、ｏ−フタル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレン−１−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、コハク酸、又はマロン酸等がある。
（２）母体化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオンに取り替えられるか、あるいは有機塩基と配位結合してなる塩。金属イオンとして、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又はアルミニウムイオンがあり、有機塩基として、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルコサミン等がある。
「薬用組成物」とは、ここで記載の一種若しくは多種の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと、その他の化学成分、例えば、薬学的に許容されるキャリアと、賦形剤との混合物を指す。薬用組成物の目的は、化合物の生体への投与を促進するためである。
「プロドラッグ」とは、生体内の転化を経てから薬理作用を有する化合物を指す。前体薬物自体は生理活性を有せず又は活性が低く、体内代謝を経てから活性を有する物質になり、この過程の目的は、薬物の生物学的利用能の増加、薬物ターゲティングの強化、薬物の毒性、及び副作用の減少のためである。
更に、本発明は、前記のいずれかの化合物、その薬学的に許容される塩、又はその加水分解し易いアミド化プロドラッグと、その他の薬用活性成分とを含む、医薬組成物を請求する。
本発明は、前記いずれかの化合物、その薬学的に許容される塩、その加水分解し易いアミド化プロドラッグ、又はその異性体を含み、当分野既知の手段で臨床的に又は薬学的に許容される任意の剤形に調製されてもよい。また、経口液剤、経口懸濁剤、シロップ剤等の経口液体製剤に調製してもよい。経口製剤を調製する場合、適正に、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を添加することができる。非経口投与に用いる場合、注射用溶液、注射用無菌粉末、及び注射用濃縮溶液を含む注射剤に調製してもよい。注射剤に調製する場合、製薬分野の従来の一般方法で生産することができ、注射剤を調製する際に、添加剤を添加しなくてもよく、薬剤の性質に応じて、添加剤を添加してもよい。
本発明化合物は、新規な２−フェニル−ベンゾセレナゾール母環構造を有し、乳癌の予防又は治療に新しいメカニズムと治療案を提供した。本発明の化合物は以下の特徴を有する。
（１）本発明の化合物は、腫瘍に罹患している哺乳動物の腫瘍細胞の成長又は増殖を有効に抑制又は減少できる。
（２）本発明の化合物は、比較的に良好な物理的及び化学的特性を示し、薬の効果が顕著、且つ毒性が低く、副作用が小さい。
本発明の目的、技術案と利点を更に明確するために、以下、具体的な実施形態を用いて、本発明を詳細に説明する。尚、これらの説明は例示的なものであり、本発明の範囲を制限するものではない。
合成実施例
実施例１；４−（ベンゾセレナゾール−２−イル）−２−ブロモアニリン（７）の合成
Figure 2019196362
ステップＡ：−１０〜−１５℃で、２−ニトロアニリン（１５．０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１５０ｍＬ）を三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（２３．１ｇ、１６３ｍｍｏｌ）へ滴下して、１５分間攪拌し、そして、該温度で亜硝酸イソペンチル（１５．２６ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（７５ｍＬ）を滴下した。滴下完了後、引き続き３０分間攪拌して、−１０〜０℃で３０分間攪拌した。反応系へ冷石油エーテル（２５０ｍＬ）を滴下、ろ過して、フィルターケーキを冷ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）（４０ｍＬ）で洗浄し、２−ニトロ−フェニル−フルオロホウ酸ジアゾニウム塩（１）（１８．７ｇ）を得た。収率が７３．１％であった。
ステップＢ：氷浴で、化合物１（１３．０ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）と水（３００ｍＬ）との混合物へセレノシアン酸カリウム（８．０ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）の水溶液（８０ｍＬ）を滴下し、滴下完了後、引き続き３０分間攪拌した。ろ過して、フィルターケーキを少量の水で洗浄し、６０℃で真空乾燥させて、１−ニトロ−２−セレノシアン酸フェニル（２）（１１．２ｇ）を得た。収率が８９．８％であった。
ステップＣ：室温で、金属ナトリウム（６．０ｇ、２６１ｍｍｏｌ）を、化合物２（１０．５ｇ、４６．２ｍｏｌ）と無水エタノール（５２０ｍＬ）との混合物へ添加し、得られた混合物を水浴で１時間撹拌した。０〜５℃まで冷却し、ろ過して、フィルターケーキを少量の冷エタノールで洗浄した後、収集された固体をトルエン（１００ｍＬ）に懸濁して、還流するまで昇温させて生成物を溶解した後、熱い間にろ過した。ろ液を０〜５℃に冷却して、固体を析出させ、ろ過し、フィルターケーキを收集して、１，２−ジ（２−ニトロフェニル）ジセレン（３）（４．５ｇ）を得た。収率が４８．４％であった。
ステップＤ：４０℃で亜鉛粉末（１３．５ｇ、２０６ｍｍｏｌ）を化合物３（４．５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の酢酸（９０ｍＬ）懸濁液へ添加した後、１００℃までに昇温させて、引き続き２時間攪拌した。反応混合物を５０℃以下に冷却して、６Ｍ塩酸（４０ｍＬ）をゆっくりと滴下し、不溶物をろ過除去して、ろ液を２０％酢酸ナトリウム水溶液でｐＨ値を２〜３に調整し、固体を析出させた。ろ過して、フィルターケーキを乾燥させて、ジ［（２−アミノフェニル）セレン］亜鉛（４）（３．０ｇ）を得た。収率が７７．８％であった。
ステップＥ：化合物４（３．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）と４−ニトロ−塩化ベンゾイル（４．７７ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却し
て、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で溶出し、合併した有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧蒸発で除去し、産物をカラムクロマトグラフィー（２００〜３００目シリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：５〜３：１溶出）で精製して、２−（４−ニトロフェニル）ベンゾセレナゾール（５）（５００ｍｇ）を得た。収率が６．４２％であった。1H NMR (DMSO-d6、400MHz) δ 8.40 (dd、J=2.0、6.8Hz、2H)、8.21 (d、J=8.8Hz、2H)、7.76-7.74 (m、1H)、7.36-7.33 (m、2H)、7.27-7.23 (m、1H)。
ステップＦ：化合物５（４５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）に溶解し、２Ｍ塩酸（１５ｍＬ）とスズ粉末（２．２５ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を回流下で２時間攪拌した。大部分の溶媒を減圧蒸発で除去し、水（１５ｍＬ）を添加し、希水酸化ナトリウム溶液でｐＨ９〜１０に調整し、ジクロロメタンで溶出させ（２０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧蒸発で除去し、産物をカラムクロマトグラフィーで精製して（２００〜３００目シリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１５〜１：４で溶出）、４−（ベンゾセレナゾール−２−イル）アニリン（６）（３００ｍｇ）を得た。収率が７４．２％であった。1H NMR (DMSO-d6、400MHz) δ 8.07 (dd、J=0.8、8.0Hz、1H)、7.89 (dd、J=0.8、8.0Hz、1H)、7.72-7.69 (m、2H)、7.46-7.42 (m、1H)、7.28-7.23 (m、1H)、6.66-6.63 (m、2H)、5.92 (s、2H)。
ステップＧ：−１０℃で、ＭＢＳ（１１７ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液を化合物６（２００ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液へ滴下し、滴下完了後、該温度で引き続き０．５時間攪拌した。水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧蒸発で除去し、産物をカラムクロマトグラフィーで精製して（２００〜３００目シリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０溶出）、４−（ベンゾセレナゾール−２−イル）−２−ブロモアニリン（７）（１７９ｍｇ）を得た。収率が６９．５％であった。1H NMR (DMSO-d6、400MHz) δ 8.10 (dd、J=1.0、8.0Hz、1H)、8.02 (d、J=1.0Hz、1H)、7.94 (dd、J=1.0、8.0Hz、1H)、7.72 (dd、J =1.0、8.0Hz、1H)、7.49-7.45 (m、1H)、7.31-7.27 (m、1H)、6.88 (d、J=8.4 Hz、1H)、6.11 (s、2H)。MS (EI、m/z)：350.9 [M-H]-。
実施例２：４−（５−フルオロベンゾセレナゾール−２−イル）アニリン（１３）及び２−ブロモ−４−（５−フルオロベンゾセレナゾール−２−イル）アニリン（１４）の合成
Figure 2019196362
ステップＡ：−１０〜−１５℃で、２−ニトロ−４−フルオロアニリン（５．０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）を三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（６．８ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）へ滴下して、１５分間撹拌し、その後、該温度で亜硝酸イソペンチル（４．５ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２５ｍＬ）を滴下した。滴下完了後、引き続き３０分間撹拌し、そして−１０〜−０℃で３０分間撹拌した。反応混合物へ冷却した石油エーテル（80 mL）を滴下して、ろ過し、フィルターケーキを
冷ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で洗浄して、２−ニトロ−４−フルオロフェニル−フルオロホウ酸ジアゾニウム塩（８）を得た（１３．０ｇ）。該化合物を精製せずに次のステップの反応に直接用いた。
ステップＢ：氷浴で、化合物８の粗製品（１３．０ｇ）及び水（１７０ｍＬ）の混合物へセレノシアン酸カリウム（４．８４ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）の水溶液（３０ｍＬ）を滴下し、滴下完了後、引き続き２０分間撹拌した。ろ過し、フィルターケーキを少量の水で洗浄し、６０℃で真空乾燥させて、４−フルオロ−２−ニトロ−１−セレノシアン酸フェニル（９）を得た（９．１ｇ）。該化合物を精製せずに次のステップの反応に直接用いた。
ステップＣ：室温で、金属ナトリウム（４．１ｇ、１７８ｍｍｏｌ）を化合物９の粗製品（９．１ｇ）及び無水エタノール（３００ｍＬ）の混合物へ添加し、得られた混合物を水浴で1時間撹拌した。０〜５℃に冷却して、ろ過し、フィルターケーキを少量の冷エタノ
ールで洗浄した。収集された固体をトルエン（８０ｍＬ）へ懸濁し、還流するまで昇温させて、生成物を溶解した後、熱い間にろ過した。ろ液を０〜５℃に冷却して、固体を析出させ、ろ過して、フィルターケーキを收集し、１，２−ジ（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）ジセレン（１０）を得た（２．０ｇ）。ステップＡ、Ｂ、及びＣの３つのステップの反応の合計収率が２１．９％であった。
ステップＤ：化合物１０（１．４９ｇ、３．４ｍｍｏｌl）及びラネーニッケル（１．２
ｇ）をイソプロピルアルコール（３０ｍＬ）へ懸濁し、８５％ヒドラジン水和物（１．８ｍＬ）を添加して、得られた混合物を還流するまで昇温させ、引き続き２．５時間撹拌した。珪藻土によって熱い間にろ過し、フィルターケーキを少量のイソプロピルアルコールで洗浄し、ろ液を収集した。溶媒を減圧蒸発で除去し、産物を減圧法でカラムクロマトグ
ラフィーによって精製して（２００〜３００目シリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０〜１：５溶出）、６，６’−ジセレンジ（３−フルオロアニリン）（１１）を得た（３７０ｍｇ）。収率が２８．８％であった。
ステップＥ：窒素ガス雰囲気下で、化合物１１（３７０ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）、４−ニトロベンズアルデヒド（２９６ｍｇ、１．９５８ｍｍｏｌ）、ピロ亜硫酸ナトリウム（３７２ｍｇ、１．９５６ｍｍｏｌ）、及び無水ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）を含む混合物を、１２０℃で７２時間撹拌した。室温まで冷却して、飽和塩化アンモニウム水溶液（６０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で溶出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧蒸発で除去し、産物を減圧法でカラムクロマトグラフィーによって精製して（２００〜３００目シリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：５０溶出）、５−フルオロ−２−（４−ニトロフェニル）ベンゾセレナゾール（１２）を得た（７６ｍｇ）。収率が１２．１％であった。1H NMR (DMSO-d6、300MHz) δ 8.39-8.28 (m、5H)、8.01 (dd
、J=2.4、9.9Hz、1H)、7.41-7.34 (m、1H)。
ステップＦ：化合物１２（７０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、塩化第一スズ二水和物（２４６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物を還流下で５時間撹拌した。室温まで冷却して、飽和食塩水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で溶出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧蒸発で除去し、産物を減圧法でカラムクロマトグラフィーによって精製して（２００〜３００目シリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１５〜１：５溶出）、４−（５−フルオロベンゾセレナゾール−２−イル）アニリン（１３）を得た（５０ｍｇ）。収率が７８．８％であった。MS (EI、m/z)：291.0 [M-H]-。
ステップＧ：氷−塩浴で、ＮＢＳ（２９．６ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４０ｍＬ）を、化合物１３（４４ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４０ｍＬ）へ滴下し、滴下完了後、該温度で引き続き１０分間撹拌した。水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧蒸発で除去し、産物をカラムクロマトグラフィーで精製して（２００〜３００目シリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：２０溶出）、２−ブロモ−４−（５−フルオロベンゾセレナゾール−２−イル）アニリン（１４）を得た。1H NMR (DMSO-d6、300MHz) δ 8.14-8.09 (m、1H)、8.03 (d、J=1.8 Hz、1H)、7.78-7.70 (m、2H)、7.23-7.16 (m、1H)、6.87 (d、J=8.4Hz、1H)、6.14 (s、2H)。MS (EI、m/z)：369.0 [M-H]-。
実施例３：４−（５−フルオロベンゾセレナゾール−２−イル）−２−メチルアニリン（１７）の合成
Figure 2019196362
ステップＡ：４０℃で、亜鉛粉末（５．５ｇ、８４．１ｍｍｏｌ）を化合物１０（２．０ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）の酢酸懸濁液（４０ｍＬ）へ添加した後、１００℃に昇温させて引き続き３時間撹拌した。反応混合物を５０℃以下に冷却して、６Ｍ塩酸（４０ｍＬ）をゆっくりと滴下し、不溶物をろ過除去して、ろ液を２０％酢酸ナトリウムでｐＨ値２〜３に調整し、固体が析出させた。ろ過し、フィルターケーキを乾燥させて、ジ［（２−アミノ−４−フルオロフェニル）セレン］亜鉛（１５）を得た（１．２ｇ）。収率が６１．９％であった。
ステップＢ：化合物１５（５９０ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）と３−メチル−４−ニトロベンゾイルクロリド（６６３ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４時間撹拌した。室温まで冷却して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで溶出した（１５ｍＬ×２）。合併した有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧蒸発で除去し、産物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（２００〜３００目シリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１５〜１：１溶出）、５−フルオロ−２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）ベンゾセレナゾール（１６）を得た（７５０ｍｇ）。収率が７２．２％であった。1H NMR (DMSO-d6、300MHz) δ 8.32-8.27 (m、1H)、8.19-8.13 (m、3H)、7.98 (dd、J=2.4、9.9Hz、1H)
、7.40-7. 33 (m、1H)、2.64 (s、3H)。
ステップＣ：化合物１６（２００ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、３Ｍ塩酸（４ｍＬ）とスズ粉末（８００ｍｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物を還流下で１．５時間撹拌した。大部分の溶媒を減圧蒸発で除去し、水（１５ｍＬ）を添加し、希水酸化ナトリウム溶液でｐＨ値９〜１０に調整し、酢酸エチルで溶出し（２０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧蒸発で除去し、産物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（２００〜３００目シリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１５〜１：４溶出）、４−（５−フルオロベンゾセレナゾール−２−イル）−２−メチルアニリン（１７）を得た（１０３ｍｇ）。収率が５６．４％であった。1H NMR (DMSO-d6、400MHz) δ 8.08-8.05 (m、1H)、7.72-7.69 (m、1H)、7.62-7.57 (m、2H)、7.18-7.13 (m、1H)、6.68 (d、J=8.4Hz、1H)、5.75 (s、2H)、2.14 (s、3H)。MS (EI、m/z)：305.0 [M-H]-。
実施例４：２−ブロモ−４−（５−フルオロベンゾセレナゾール−２−イル）−６−メチルアニリン（１８）の合成
Figure 2019196362
室温で、ＮＢＳ（５７ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）を化合物１７（８８ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）へ添加し、添加完了後、該温度で引き続き２０分間撹拌した。水（２５ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で溶出し、合併した有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧蒸発で除去し、産物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（２００〜３００目シリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：５溶出）、２−ブロモ−４−（５−フルオロベンゾセレナゾール−２−イル）−６−メチルアニリン（１８）を得た（７３ｍｇ）。収率が83.0%であった。1H NMR (DMSO-d6、500MHz) δ 8.13-8.10 (m、1
H)、7.92 (d、J=2.0Hz、1H)、7.77-7.74 (m、1H)、7.64 (s、1H)、7.21-7.17 (m、1H)、5.76 (s、2H)、2.26 (s、3H)。MS (EI、m/z)：384.9 [M+H]+。
実施例５：４−（５−ブロモベンゾセレナゾール−２−イル）−２−クロロアニリン（２５）の合成
Figure 2019196362
ステップＡ、Ｂ、及びＣは、実施例２のステップＡ、Ｂ、及びＣをそれぞれ参照した。
ステップＤ：化合物２１（１．９ｇ、３．３９３ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解し、塩化第一スズ二水和物（３．８ｇ、１６．８４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を窒素ガス雰囲気下で３．５時間還流撹拌した。室温まで冷却して、飽和食塩水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で溶出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧蒸発で除去し、産物を減圧法でカラムクロマトグラフィーによって精製して（２００〜３００目シリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０溶出）、６，６’−ジセレンジ（３−ブロモアニリン）（２２）を得た（４５０ｍｇ）。収率が２６．５％であった。
ステップＥ：実施例２のステップＥを参照し、５−ブロモ−２−（４−ニトロフェニル）ベンゾセレナゾール（２３）を得た。1H NMR (DMSO-d6、300MHz) δ 8.39-8.30 (m、5H)
、8.23 (d、J=9.0 Hz、1H)、7.61 (d、J=9.0 Hz、1H)。
ステップＦ及びＧ：実施例２のステップＦを参照し、化合物２３を還元して化合物２４を得た。該化合物２４（８０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＮＣＳ（３４ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物を室温で１晩撹拌した。水（２５ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で溶出し、合併した有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧蒸発で除去し、産物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（２００〜３００目シリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１５溶出）、４−（５−ブロモベンゾセレナゾール−２−イル）−２−クロロアニリン（２５）を得た。1H NMR (DMSO-d6、300MHz) δ 8.10-8.04 (m、2H)、7.87 (s、1H)、7.68 (d、J=9.0Hz、1H)、7.43 (d、J=9.0 Hz、1H)、6.88 (d、J=9.0Hz、1H)、6.16 (s、2H)。MS (EI、m/z)：384.9 [M-H]-。
実施例６：２−メチル−４−（５−メチルベンゾセレナゾール−２−イル）アニリン（２６）の合成
Figure 2019196362
化合物２６の製造方法は、実施例２のステップＡ、Ｂ、Ｃ、及びＤ並びに実施例５のステップＥ及びＦを参照した。その中で、実施例２のステップＡにおいて、２−ニトロ−４−フルオロアニリンを２−ニトロ−４−メチルアニリンに取り替え、実施例５のステップＥにおける４−ニトロベンズアルデヒドを３−メチル−４−ニトロベンズアルデヒドに取り替えた。1H NMR (DMSO-d6、500MHz) δ 7.89 (d、J=8.0 Hz、1H)、7.71 (s、1H)、7.59-7.54 (m、2H)、7.08 (d、J=8.0Hz、1H)、6.67 (d、J=8.0Hz、1H)、5.62 (s、2H)、2.41 (s、3H)、2.14 (s、3H)。MS (EI、m/z)：301.0 [M-H]-。
実施例７：２−メチル−４−［５−（トリフルオロメチル）ベンゾセレナゾール−２−イル］アニリン（２７）の合成
Figure 2019196362
化合物２７の製造方法は、実施例２のステップＡ、Ｂ、Ｃ、及びＤ並びに実施例５のステップＥ及びＦを参照した。その中で、実施例２のステップＡにおける２−ニトロ−４−フルオロアニリンを２−ニトロ−４−トリフルオロメチルアニリンに取り替え、実施例５のステップＥにおける４−ニトロベンズアルデヒドを３−メチル−４−ニトロベンズアルデヒドに取り替えた。1H NMR (DMSO-d6、500MHz) δ 8.31 (d、J=8.0Hz、1H)、8.16 (s、1H)、7.65-7.62 (m、2H)、7.55 (d、J=8.5Hz、1H)、6.70 (d、J =8.5Hz、1H)、5.77 (s、2H)、2.15 (s、3H)。MS (EI、m/z)：355.0 [M-H]-。
実施例８：２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５−フルオロ-ベンゾセレナゾール
（２８）の合成
Figure 2019196362
化合物２８の製造方法は、実施例３のステップＢを参照した。その中で、反応式における塩化アセチルは、相応の酸と塩化チオニルとの反応によって調製した。MS (EI、m/z)：338.1 [M+H]+。
実施例９：４−（６−エトキシベンゾセレナゾール−２−イル）−２−メチルアニリン（２９）の合成
Figure 2019196362
化合物２９の製造方法は、実施例２のステップＡ、Ｂ、Ｃ、及びＤ並びに実施例５のステップＥ及びＦを参照した。その中で、ステップＡの２−ニトロ−４−フルオロアニリンを２−ニトロ−５−フルオロアニリンに取り替え、実施例５のステップＥの４−ニトロベンズアルデヒドを３−メチル−４−ニトロベンズアルデヒドに取り替えた。反応ステップＣ及びＦの還元反応において、その溶媒がエタノールであり、これによって、ベンゾセレナゾールの６位のＦがエトキシ基に置換された。反応の最終産物は、４−（６−エトキシベンゾセレナゾール−２−イル）−２−メチルアニリン（２９）であった。1H NMR (DMSO-d6、300MHz) δ 7.76 (d、J=8.7 Hz、1H)、7.63 (s、1H)、7.55-7.50 (m、2H)、6.99 (d、J=8.1Hz、1H)、6.66 (d、J=8.1Hz、1H)、5.58 (s、2H)、4.09 (q、J=6.6 Hz、2H)、2.13 (s、3H)、1.35 (t、J=6.6Hz、3H)。MS (EI、m/z)：333.0 [M+H]+。
実施例１０：４−（６−エトキシ−５−フルオロベンゾセレナゾール−２−イル）−２−メチルアニリン（３０）の合成
Figure 2019196362
化合物３０の製造方法は、実施例２のステップＡ、Ｂ、Ｃ、及びＤ並びに実施例５のステップＥ及びＦを参照した。その中で、実施例２のステップＡの２−ニトロ−４−フルオロアニリンを２−ニトロ−４，５−ジフルオロアニリンに取り替えて、実施例５のステップＥの４−ニトロベンズアルデヒドを３−メチル−４−ニトロベンズアルデヒドに取り替えた。反応ステップＣ及びＦの還元反応において、その溶媒はエタノールであり、これによってベンゾセレナゾールの６位のＦがエトキシ基に置換された。反応の最終産物が４−（６−エトキシ−５−フルオロベンゾセレナゾール−２−イル）−２−メチルアニリン（３０）であった。1H NMR (DMSO-d6、300MHz) δ 7.85 (d、J=8.4 Hz、1H)、7.72 (d、J=12.0Hz、1H)、7.55-7.50 (m、2H)、6.66 (d、J=8.1 Hz、1H)、5.61 (s、2H)、4.16 (q、J=6.9Hz、2H)、2.13 (s、3H)、1.38 (t、J=6.9Hz、3H)。MS (EI、m/z)：351.0 [M+H]+。
実施例１１：５−（ベンゾセレナゾール−２−イル）−２−メトキシフェノール（３２）の合成
Figure 2019196362
化合物３を原料とし、化合物３２の製造方法は実施例５のステップＤ及び実施例２のステップＥを参照した。その中で、実施例２のステップＥの４−ニトロベンズアルデヒドを３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドに取り替えた。1H NMR (DMSO-d6、300MHz) δ 9.55 (s、1H)、8.13 (d、J=7.5Hz、1H)、7.99 (d、J=7.5Hz、1H)、7.51-7.44 (m、3H)、7.36-7.30 (m、1H)、7.06 (d、J=8.4Hz、1H)、3.85 (s、3H)。MS (EI、m/z)：306.0
[M+H]+。
実施例１２：２−（３，４−ジメトキシフェニル）ベンゾセレナゾール（３３）の合成
Figure 2019196362
化合物３２（９０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６１ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（１２６ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（８ｍＬ）を含む混合物を５０℃で１晩撹拌した。水（４０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で溶出し、合併した有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧蒸発で除去し、産物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（２００〜３００目シリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：５溶出）、２−（３，４−ジメトキシフェニル）ベンゾセレナゾール（３３）を得た。1H NMR (DMSO-d6、300MHz) δ 8.13 (d、J=7.8Hz、1H)、8.02 (d、J=7.8Hz、1H)、7.60-7.55 (m、2H)
、7.52-7.47 (m、1H)、7.36-7.31 (m、1H)、7.10 (d、J=8.1Hz、1H)、3.89 (s、3H)、3.85 (s、3H)。MS (EI、m/z)：320.0 [M+H]+。
実施例１３：２−フルオロ−４−（５−フルオロベンゾセレナゾール−２−イル）アニリン（３４）及び２−ブロモ−６−フルオロ−４−（５−フルオロベンゾセレナゾール−２−イル）アニリン（３５）の合成
Figure 2019196362
ステップＡ：化合物１１（８００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１５ｍＬ）へトリブチルホスフィン（１．２８ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガス雰囲気下で５分間攪拌し、そして３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸（３９２ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物を窒素ガス雰囲気下で４８時間還流撹拌した。室温まで冷却して、水（２５ｍＬ）を添加し、飽和炭酸ナトリウム溶液でｐＨ値９〜１０に調整した。酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で溶出し、合併した有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧蒸発で除去し、産物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（２００〜３００目シリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１５溶出）、２−フルオロ−４−（５−フルオロベンゾセレナゾール−２−イル）アニリン（３４）を得た。1H NMR (DMSO-d6、300MHz) δ 8.13-8.09 (m、1H)、7.7
7-7.73 (m、1H)、7.69-7.64 (m、1H)、7.59-7.56 (m、1H)、7.22-7.16 (m、1H)、6.88-6.83 (m、1H)、6.00 (s、2H)。MS (EI、m/z)：309.0 [M-H]-。
ステップＢ：２−ブロモ−６−フルオロ−４−（５−フルオロベンゾセレナゾール−２−イル）アニリン（３５）の製造は、化合物３４を原料とし、方法は実施例２のステップＧを参照した。1H NMR (DMSO-d6、500MHz) δ 8.16-8.13 (m、1H)、7.90 (s、1H)、7.79 (dd、J = 2.0、10.0 Hz、1H)、7.73 (dd、J = 2.0、10.0Hz、1H)、7.24-7.20 (m、1H)、6.12 (s、2H)。MS (EI、m/z)：388.9 [M+H]+。
実施例１４：５−（５−-フルオロベンゾセレナゾール−２−イル）−２−メチルアニリ
ン（３７）の合成
Figure 2019196362
ステップＡ：化合物１１（８００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）及びトリブチルホスフィン（１．２８ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１５ｍＬ）を窒素ガス雰囲気下で５分間撹拌して、そして３−ニトロ−４−メチル安息香酸（３８０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を窒素ガス雰囲気下で４８時間還流撹拌した。室温まで冷却して、水（３０ｍＬ）を添加し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ値９〜１０に調整した。酢酸エチルで溶出し（２０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧蒸発で除去し、産物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（２００〜３００目シリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：２０〜１：２溶出）、５−フルオロ−２−（４−メチル−３−ニトロフェニル）ベンゾセレナゾール（３６）（１０７ｍｇ）を得た。収率が１５．３％であった。
ステップＢ：５−（５−フルオロベンゾセレナゾール−２−イル）−２−メチルアニリン（３７）の調製は、化合物３６を原料とし、実験操作は、実施例２のステップＦを参照した。1H NMR (DMSO-d6、500MHz) δ 8.17-8.14 (m、1H)、7.82 (dd、J=2.5、10.0Hz、1H)
、7.38 (s、1H)、7.27-7.23 (m、1H)、7.18 (d、J=8.0Hz、1H)、7.10 (d、J=8.0Hz、1H)
、2.13 (s、3H)。MS (EI、m/z)：305.1[M-H]-。
実施例１５：２−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−フルオロベンゾセレナゾール（３８）の合成
Figure 2019196362
化合物３８の製造方法は、実施例２のステップＥを参照した。その中で、実施例２のステップＥの４−ニトロベンズアルデヒドを３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベ
ンズアルデヒドに取り替えた。1H NMR (DMSO-d6、300MHz) δ 8.35 (d、J=1.2Hz、1H)、8.30-8.27 (m、1H)、8.17-8.15 (m、1H)、7.98-7.96 (m、1H)、7.77-7.75 (m、1H)、7.38-7.34 (m、1H)。MS (EI、m/z)：394.0 [M-H]-。
実施例１６：４−（５−重水素ベンゾセレナゾール−２−イル）−２−メチルアニリン（４０）の合成
Figure 2019196362
ステップＡ：化合物３９の合成は、化合物２２及び３−メチル−４−ニトロベンズアルデヒドを原料とし、実験操作は実施例２のステップＥを参照した。1H NMR (DMSO-d6、400MHz) δ 8.35 (s、1H)、8.24 (d、J=8.4Hz、1H)、8.19 (s、1H)、8.15-8.14 (m、2H)、7.62
(dd、J=2.0、8.4Hz、1H)、2.65 (s、3H)。
ステップＢ：化合物３９（４２ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に懸濁して、重水（０．５ｍＬ）及び５％パラジウム炭素（１０ｍｇ）を添加し、得られた混合物を重水素ガスで1晩常圧撹拌した。珪藻土でろ過後、水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチ
ル（２０ｍＬ×２）で溶出し、合併した有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧蒸発で除去し、産物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（２００〜３００目シリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０溶出）、４−（５−重水素ベンゾセレナゾール−２−イル）−２−メチルアニリン（４０）を得た。1H NMR (DMSO-d6、400MHz) δ 8.06-8.02 (m、2H)、7.62-7.59 (m、2H)、8.16 (dd、J=2.0、8.8Hz、1H)、6.68 (d、J =8.0Hz、1H)、5.78 (s、2H)、2.14 (s、3H)。MS (EI、m/z)：288.0 [M-H]-。
実施例１７：２，６−ジフルオロ−４−（５−フルオロベンゾセレナゾール−２−イル）アニリン（４１）の合成
Figure 2019196362
化合物４１の製造方法は、実施例１３のステップＡを参照した。その中で、実施例１３のステップAの３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸を３，５−ジフルオロ−４−ニトロ安
息香酸に取り替えた。1H NMR (DMSO-d6、400MHz) δ 8.18-8.14 (m、1H)、7.79 (dd、J=2.4、10.0Hz、1H)、7.62 (dd、J=2.4、7.2Hz、2H)、7.26-7.21 (m、1H)、6.11 (s、2H)。MS (EI、m/z)：327.0 [M-H]-。
実施例１８：２−フルオロ−４−（５−フルオロベンゾセレナゾール−２−イル）−６−メチルアニリン（４５）の合成
Figure 2019196362
ステップＡ：氷浴で、ＮＢＳ（５．０ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を窒素ガス雰囲気で２−フルオロ−６−メチルアニリン（３．５ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液へ滴下し、滴下完了後、引き続き５分間攪拌した。そして、氷浴を除去し、反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。水（１５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で溶出し、合併した有機相を順に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４０ｍＬ×２）と飽和食塩水（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧蒸発で除去し、４−ブロモ−２−フルオロ−６−メチルアニリン（４２）（５．３ｇ）を得た。収率が９２．８％であった。
ステップＢ：化合物４２（５．３ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）、シアン化銅（Ｉ）（３．０ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルピロリドン（１５ｍＬ）を含む混合物を、窒素ガス雰囲気、１８０℃で１晩撹拌した。水（７５ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で溶出し、合併した有機相を順に水（３０ｍＬ×２）及び飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧蒸発で除去し、産物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（２００〜３００目シリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３０〜１：５溶出）、４−アミノ−３−フルオロ−５−メチルベンゾニトリル（４３）（２．９６ｇ）を得た。収率が７５．８％であった。
ステップＣ：化合物４３（２．９５ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）及びとエタノール（５ｍＬ）を含む混合物を還流下で１晩撹拌した。室温まで冷却して、水（５０ｍＬ）を添加し、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ×２）で洗浄して、水相に産物が存在した。水相を２Ｍ塩酸でｐＨ値３〜４に調整して、固体を析出させた。ろ過し、フィルターケーキを乾燥させて、４−アミノ−３−フルオロ−５−メチル安息香酸（４４）（２．９０ｇ）を得た。収率が８７．５％であった。
ステップＤ：化合物１１（１．７４ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）、化合物４４（６００ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、及びトルエン（２５ｍＬ）を含む混合物へトリブチルホスフィン（２．１５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を窒素ガス雰囲気で４８時間還流撹拌した。室温まで冷却して、水（４０ｍＬ）を添加し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ値９〜１０に調整した。酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で溶出し、合併した有機相を飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧蒸発で除去し、産物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（２００〜３００目シリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１００〜１：３０溶出）、２−フルオロ−４−（５−フルオロベンゾセレナゾール−２−イル）−６−メチルアニリン（４５）を得た。1H N
MR (DMSO-d6、400MHz) δ 8.14-8.10 (m、1H)、7.77-7.74 (m、1H)、7.58-7.55 (m、1H)
、7.51 (s、1H)、7.22-7.17 (m、1H)、5.76 (s、2H)、2.22 (s、3H)。MS (EI、m/z)：323.0 [M-H]-。
生理活性実施例
実施例１９：乳癌細胞ＭＣＦ−７及びＭＤＡ−ＭＢ−４６８の成長に対する化合物の抑制作用
実験方法と結果
１．乳癌細胞ＭＣＦ−７（Ｌｕｍｉｎａｌ型細胞）及びＭＤＡ−ＭＢ−４６８（基底細胞、トリプルネガティブ、上皮間葉転換は発生していない）は、中国科学院上海生命科学研究院細胞資源中心から購入し、ＤＭＥＭ培養培地（１０％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、０．１ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン含有）で、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターにおいて細胞密度が９０％程度になるまで培養した。
２．細胞数３×１０３／ウェルで９６ウェルプレートに接種し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターに置いて２４時間培養した。
３．ＤＭＥＭ培養培地で異なる濃度勾配の試験化合物に調整して、１００ｕｌ／ウェルで添加し、試験化合物ウェルとする。１００ｕｌ／ウェルでＤＭＥＭ培養培地を添加し、ネガティブコントロールウェルとする。３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターに置いて、ＭＣＦ−７細胞を１２０時間培養、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞を７２時間培養した。
４．レサズリン（１５ｍｇ／５０ｍＬ）、メチレンブルー（２５ｍｇ／１０ｍＬ）、フェリシアン化カリウム（０．３２９ｇ／１００ｍＬ）、フェロシアン化カリウム（０．４２２ｇ／１００ｍＬ）をＰＢＳ（０．１Ｍ、ｐＨ＝７．４））に溶解し、アラマーブルー（Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ）溶液として調製して置いた。
５．細胞をＰＢＳ（０．１Ｍ、ｐＨ＝７．４）で２回洗浄し、１００ｕｌ／ウェルでアラマーブルー溶液に添加し、細胞がないウェル中へ１００ｕｌアラマーブルー溶液を添加し、ブランクコントロールウェルとした。９６ウェルプレートを３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターに置いて３時間培養した。
６．マイクロプレートリーダーＶｉｃｔｏｒ Ｘ４（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で、５３０／５９０ｎｍの細胞蛍光値を測定した。濃度毎に４回ずつ測定して、平均値及び標準偏差を算出した。そして、以下の式で細胞生存率を算出した。
Figure 2019196362
７．細胞生存率に基づいて、Ｐｒｉｓｍ Ｇｒａｐｈソフトウェアで薬物の細胞に対する半数阻害濃度（ＩＣ５０）を得た。実験結果を表1に示す。
Figure 2019196362
*注：表１では、陽性薬物であるパクリタキセルは、その最高の薬物濃度（５００ｎＭ）
においても、７０％のＭＣＦ−７細胞の成長を阻害し、これによってソフトウェアで算出したパクリタキセルのＭＣＦ−７細胞株に対するＩＣ５０の結果は低かった。
実施例２０：化合物のヒト肺癌細胞Ｈ１２９９、ヒト結腸癌細胞ＨＴ２９、ヒト肝臓癌細胞ＳＫ−ＨＥＰ−１、ヒト結腸癌細胞ＨＣＴ１１６、並びに正常なヒト肝臓細胞Ｌ−０２及びＷＲＬ−６８の成長に対する抑制作用
試験化合物７、１７、１８、３４、３５、及び４１の、ヒト肺癌細胞Ｈ１２９９、ヒト結腸癌細胞ＨＴ２９、ヒト肝臓癌細胞ＳＫ−ＨＥＰ−１、ヒト結腸癌細胞ＨＣＴ１１６、並びに正常なヒト肝臓細胞Ｌ−０２及びＷＲＬ−６８に対する成長抑制試験を行った。方法は、実施例１９の「化合物の乳癌細胞ＭＣＦ−７及びＭＤＡ−ＭＢ−４６８に対する成長抑制作用」を参照した。化合物７、１７、１８、３４、３５、及び４１の前記細胞に対する半数阻害濃度ＩＣ５０はいずれも１０μＭを超えており、顕著な抑制効果はなかった。陽性薬物であるパクリタキセルの、前記６株細胞に対する半数阻害濃度ＩＣ５０は、１．５９〜１５．３１ｎＭの範囲内であった。
実験結果から分かるように、化合物７、１７、１８、３４、３５、及び４１は、乳癌細胞ＭＣＦ−７及びＭＤＡ−ＭＢ−４６８に対して、十分に優れた成長抑制作用を有し、試験されたその他の細胞株、例えば、Ｈ１２９９、ＨＴ２９、ＳＫ−ＨＥＰ−１、ＨＣＴ１１６、Ｌ−０２L、及びＷＲＬ−６８に対して、半数阻害濃度ＩＣ５０が１０μＭを超え
ている。一方、陽性薬物であるパクリタキセルは、前記の乳癌細胞以外の癌細胞及び正常な細胞に対しても強い抑制毒性を有している。従って、本出願で提供された化合物の乳癌細胞の抑制作用は、顕著な選択性を有している。

Claims (10)

  1. 一般式（Ｉ）に示す化合物、その薬学的に許容される塩、又はその加水分解し易いプロドラッグ：
    Figure 2019196362
     式中、
    Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル基、置換されたＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、又は置換されたＣ１−３アルコキシ基から選択され、前記置換基はＤ、ハロゲン、又はＣ１−３アルコキシ基から選択され；
    Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、置換された−ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル基、置換されたＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、又は置換されたＣ１−３アルコキシ基から選択され、前記置換基はＤ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル基、又はＣ１−３アルコキシ基から選択され；
    Ｒ５は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル基、置換されたＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、又は置換されたＣ１−３アルコキシ基から選択され、前記置換基はＤ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、又はＣ１−３アルコキシ基から選択される。
  2. Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル基、置換されたＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、又は置換されたＣ１−３アルコキシ基から選択され、前記置換基は、Ｄ、Ｆ、又はＣ１−３アルコキシ基から選択され；
    Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、置換された−ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル基、置換されたＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、又は置換されたＣ１−３アルコキシ基から選択され、前記置換基は、Ｄ、Ｆ、Ｃ１−３アルキル基、又はＣ１−３アルコキシ基から選択され；
    Ｒ５は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−３アルコキシ基、又は置換されたＣ１−３アルコキシ基から選択され、前記置換基は、Ｄ、Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ２、又はＣ１−３アルコキシ基から選択される、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその加水分解し易いプロドラッグ。
  3. Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、又は−ＯＣＨＦ２から選択される、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその加水分解し易いプロドラッグ。
  4. Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、又は−ＯＣＦ３から選択される、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその加水分解し易いプロドラッグ。
  5. Ｒ５はＨ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、又は−ＯＣＨ２ＣＦ３から選択される、請求項１に記載の化合物、そ
    の薬学的に許容される塩、又はその加水分解し易いプロドラッグ。
  6. 式（ＩＩ）に示す化合物である、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその加水分解し易いプロドラッグ。
    Figure 2019196362
  7. Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、又は−ＣＨＦ２から選択され；
    Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立的に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、又は−ＯＣＦ３から選択される、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその加水分解し易いプロドラッグ。
  8. 前記化合物は、
    ４−（ベンゾセレナゾール−２−イル）−２−ブロモアニリン、
    ２−ブロモ−４−（５−フルオロベンゾセレナゾール−２−イル）アニリン、
    ４−（５−フルオロベンゾセレナゾール−２−イル）−２−メチルアニリン、
    ４−（５−フルオロベンゾセレナゾール−２−イル）アニリン、
    ２−ブロモ−４−（５−フルオロベンゾセレナゾール−２−イル）−６−メチルアニリン、
    ４−（５−ブロモベンゾセレナゾール−２−イル）−２−クロロアニリン、
    ２−メチル−４−（５−メチルベンゾセレナゾール−２−イル）アニリン、
    ２−メチル−４−［５−（トリフルオロメチル）ベンゾセレナゾール−２−イル］アニリン、
    ２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾセレナゾール、
    ４−（６−エトキシベンゾセレナゾール−２−イル）−２−メチルアニリン、
    ４−（６−エトキシ−５−フルオロベンゾセレナゾール−２−イル）−２−メチルアニリン、
    ５−（ベンゾセレナゾール−２−イル）−２−メトキシフェノール、
    ２−（３，４−ジメトキシフェニル）ベンゾセレナゾール、
    ２−フルオロ−４−（５−フルオロベンゾセレナゾール−２−イル）アニリン、
    ２−ブロモ−６−フルオロ−４−（５−フルオロベンゾセレナゾール−２−イル）アニリン、
    ５−（５−フルオロベンゾセレナゾール−２−イル）−２−メチルアニリン、
    ２−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−フルオロベンゾセレナゾール、
    ４−（５−重水素ベンゾセレナゾール−２−イル）−２−メチルアニリン、
    ２，６−ジフルオロ−４−（５−フルオロベンゾセレナゾール−２−イル）アニリン、
    ２−フルオロ−４−（５−フルオロベンゾセレナゾール−２−イル）−６−メチルアニリン、
    から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその加水分解し易いプロドラッグ。
  9. 活性成分又は主な活性成分としての請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される補助剤と、を含む、医薬組成物。
  10. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその加水分解し易いプロドラッグの、乳癌の予防又は治療用の薬物の調製における使用。
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