JPH09501944A - ベンゾアゾール化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 腫瘍細胞、殊に胸部癌細胞に関して非常に有意な細胞毒性活性を示し、そして胸部癌の処置のための潜在的に有用な化学治療剤を提供する、２−（４−アミノフェニル）ベンゾチアゾールによって例示されるベンゾアゾール化合物及び類似化合物又はそれらの塩が本明細書中で開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 ベンゾアゾール化合物発明の分野 本発明は、ある種の哺乳動物の腫瘍細胞、特に胸部癌細胞の増殖を選択的に抑 制することができる、そして従って抗腫瘍治療における、殊に胸部癌の処置に関 連した活性化学治療剤としての使用のために興味がある、ある種の生物学的に活 性なベンゾアゾール（ｂｅｎｚａｚｏｌｅ）化合物、特にベンゾチアゾール及び ベンゾオキサゾール化合物に関する。発明の要約 一面においては、本発明は、ある種の胸部癌腫瘍細胞の増殖を抑制する際に殊 に活性である２−アリールベンゾアゾール化合物を、治療における使用のために 提供するが、これらの化合物は、２−（４−アミノフェニル）ベンゾチアゾール 及び密接な類似化合物又はそれらの酸付加塩によって例示される。 更に詳細には、本発明の２−アリールベンゾアゾール化合物は、一般に、構造 式Ｉ ［式中、 Ｘが、Ｓ又はＯであり、 Ｒ1及びＲ3が、各々独立に、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ又は アラルコキシであり、 Ｚが、アリールであり、 かつ、 アルキル基が、化合物中にそのまま又はその他の基例えばアルコキシ中の一部 として存在する時に、各々、６個未満の炭素原子から成るという条件がある］ を有する化合物であるか、又は上で明記された構造式によって表される化合物の 製薬上受け入れることができる塩である化合物である。 フェニル又は置換フェニル芳香族基に加えて、アリールという語は、本明細書 中で使用する時にはまた、アリールアルキル（アラルキル）又は芳香族複素環式 基、特に窒素含有複素環式基例えばピリジルを含むことができる。アリールアル キル基は、例えばベンジル又はシンナミルのような基を含むことができ、そして 一般に、アリール基は、少なくとも一個の窒素原子又は窒素含有置換基、殊にア ミン又はアミンに容易に転換可能な基を含むであろう。 本発明はまた、使用に際して前駆体若しくはプロドラグとして作用することが できる、そして、例えば動物の体若しくはその他の生物学的な系において新陳代 謝方法によって容易に分解するか又は転換されて本明細書中で前に明記した特別 な生物学的活性化合物、殊にアリール基がアミノ基置換を有する２−アリールベ ンゾアゾール化合物を生成させることができる化合物を含む。それ故、本明細書 に添付した請求の範囲は、本発明の範囲を決定する際に適宜に解釈されなければ ならない。 ベンゾアゾール化合物が上で明記したようである本発明の少なくとも最も好ま しい実施態様においては、基Ｚは、構造式 ［式中、 ｎは、０又は１であり、 Ｒ2は、水素、ＮＨ2、ＮＯ2、Ｎ3、ハロゲン、又はアルキル若しくは置換アル キルオキシスルホニル基であり、 Ｒ4は、水素、ＮＯ2、Ｎ3、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ又はＮＲ5Ｒ 6 （式中、 Ｒ5及びＲ6は、各々、水素又はアルキルを表す） であり、 かつ、 Ｒ2及びＲ4が両方ともは水素ではないという条件が更にある］ によって表すことができる。また、Ｒ2及びＲ4の少なくとも一つは、一般には、 アミノ又は置換アミノ基、又はアミノ基に転換可能な幾つかのその他の窒素含有 基であろう。更にまた、必ずしもではないが通常は、Ｒ4は、フェニル基のパラ 又は４の位置にあるであろう。 特に好ましい実施態様は、Ｚが構造式 ［式中、 Ｒ2は、前に定義されたようである］ によって表すことができる少なくとも幾つかの化合物を含む。Ｒ2がハロゲンで ある場合には、しばしばそれは好ましくは２−Ｃｌであろう。 本発明の範囲内の幾つかの化合物においては、上の構造式ＩＩ中の基−（ＣＨ 2）ｎ−をアルケニル性の基例えば−ＣＨ＝ＣＨ−によって置き換えることも可 能である。 Ｒ3が水素である式Ｉによる本発明の好ましい化合物は、Ｒ1がアルコキシ又は ベンジルオキシであり、そしてＸが好ましくは硫黄である化合物を含む。更に一 般的には、構造式Ｉによる本発明の好ましい化合物は、以下の特徴： （ａ）少なくとも幾つかのアルキル基が、そのまま又はその他の基例えばアル コキシ中の一部として存在する時に、メチル又はエチルであり、 （ｂ）ハロ置換基が、存在する時には、フッ素及び塩素から選ばれ、 （ｃ）Ｒ2が水素又は２−ハロゲンであり、かつＲ4がアミノであるの少なくと も一つによって更に特徴付けることができる。 Ｚがｎ＝Ｏを有する構造式ＩＩを有する式Ｉに合致し、そして特に興味がある 本発明による化合物は、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＸの組み合わせが以下の 組み合わせ： から選ばれる化合物を含む。 好ましい化合物においては、上のリストから明らかであろうように、Ｒ1及び Ｒ3はしばしば両方とも水素であろうが、一つ又はもう一つはその代わりにアル コキシ又はアラルコキシ、例えばメトキシ又はベンジルオキシでも良く、一方Ｒ 2及びＲ4の少なくとも一つは好ましくはアミノ又は置換アミノ基（例えば、−Ｎ Ｍｅ2）であるが、その代わりにニトロ、アジド、ヒドロキシ、ハロでも良く、 又はＲ2及びＲ4は異なる位置で置換されたこのような基の組み合わせから集合的 に成ることもできる。その他の置換パターンもまた、本明細書中で開示する実施 例から明らかであろうように興味あるものであろう。ある場合にはニトロ及びア ジド置換化合物はそれ自体ある種の選択的な細胞毒活性を示すけれども、最も一 般的には、これらの誘導体は、対応するアミノ化合物を得るための還元のための 中間体として使用されるであろう。アミノ化合物は、通常は、有用なレベルの生 物学的活性を示すことがより多い。 上のリスト中の一つの殊に好ましい化合物は、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が各々水素で あり、Ｒ4が４−ＮＨ2でありそしてＸが硫黄であるＣＪＭ１２６と名付けられる 化合物、即ち２−（４−アミノフェニル）ベンゾチアゾール及び製薬上受け入れ ることができるその塩である。 本発明による式Ｉの化合物の塩は、塩酸、臭酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイ ン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、ラクトビオン 酸、ギ酸、マロン酸、パントテン酸、コハク酸、ナフタレン−２−スルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸及びエタンスルホン酸から成る群から選 ばれた酸から誘導された酸付加塩を含むことができる。 本発明はまた、抗腫瘍治療における、殊に例えば胸部癌の処置における使用の ための薬又は製薬組成物を作るための、上で明記した２−アリールベンゾアゾー ル化合物の使用から成る。 本明細書中で後で説明するように、本発明はまた、抗腫瘍治療、殊に胸部癌治 療における使用のための、好都合には単位投薬量の形の製薬組成物又は調製物を 含み、そして前記組成物又は調製物は、活性物質として２−アリールベンゾチア ゾール又は上で明記した２−アリールベンゾチアゾール化合物を含む。 一般に、ＣＪＭ １２６のような化合物の塩、例えば塩酸塩、二塩酸塩、メタ ンスルホン酸及びエタンスルホン酸付加塩は、このような塩が水又はその他の水 性媒体の中で解離して活性抗腫瘍化合物を与える限り、胸部腫瘍細胞の増殖を抑 制するのに等しく効果的であるはずである。実際には、これらの塩は、受け入れ られる製薬調合物を作り上げるために最も好ましい化合物であろう。開発及び試験 本発明は、ある種の決まり切った化学の検討を実施する時に為された初期観察 から展開した。これらの検討の間に、本明細書中ではＣＪＭ １２６と名付けら れそして時々プチアザミン（ｐｔｉａｚａｍｍｉｎｅ）と呼ばれるアリールベン ゾチアゾール化合物、２−（４−アミノフェニル）ベンゾチアゾールが、ＭＣＦ −７乳癌細胞の培養菌に関して抗増殖剤として非常に驚くべきことにそして全く 予期されずに高いそして選択的活性を有することが見い出された。 これは本明細書の終わりに表１及び２中に示されているが、これらの表はある 範囲のヒトの腫瘍細胞系に対するこの化合物ＣＪＭ １２６の細胞毒活性のため の種々の組の実験において得られた、問題の細胞の培養菌に関してプロットされ た投薬量−効果曲線から計算されたＩＣ50値（細胞の成長又は増殖を５０％だけ 減らすために必要とされる濃度又は投薬量）の項で表される生体外の試験結果を 示す。 第一シリーズの実験において使用されたＭＣＦ−７細胞系は、試験されたその 他のヒトの細胞系よりもＣＪＭ １２６に対して約３０００倍も敏感であったこ とが表１から分かるであろう。この注目に値する結果は、実験の後のシリーズに おいて新しいサンプル及びＭＣＦ−７の異なる菌株を使用した、表２中に示した 結果によって例えば証拠付けられるように、幾つかの後続の場合において再確認 された。かくして、例えば以下のヒトの乳癌細胞系に対して、選択的抑制が明確 に示された：それぞれ約２．９ｎＭ、１．６ｎＭ、２５．９ｎＭ、２４．７ｎＭ 及び１７．２ｎＭの推定ＩＣ50値を有するＭＣＦ−７−ｗｔ、ＭＤＡ ４６８、 ＳＫＢＲ３、ＺＲ７５及びＭＤＡ ２３１。また、幾つかの異常な２相の投薬量 応答関係が認められた。例えば、上で述べた実験の第一シリーズにおいては、約 ２ｎｇ／ｍｌのＩＣ50値を与えるＭＣＦ−７細胞に関する細胞成長における初期 の減少の後には、もっと高い投薬量での小さな増加が続き、そして次に更にもっ と大きな投薬量においては約２μｇ／ｍｌのＩＣ50値に対応する第二の減少があ ることが見い出された。この２相の投薬量応答効果はまた、一定して再現性があ ることも見い出された。かくして、後のシリーズの実験においては、３０ｎＭ及 び１００ｎＭのＣＪＭ １２６がＭＣＦ−７細胞の極大の成長抑制をもたらし、 そして増加する細胞の数によって特徴付けられる成長阻止の低下が１μＭ、３μ Ｍ及び１０μＭへの暴露の結果として起きた。ＭＣＦ ７−ＡＤＲ細胞に関して は、低い濃度のＣＪＭ １２６においては、使用した実験条件（接種密度：くぼ み（ｗｅｌｌ）あたり２．５ｘ１０2細胞）下では成長は無視できた。しかしな がら、３及び１０μＭのもっと高い密度においては、ＣＪＭ １２６は、これら のＭＣＦ細胞７−ＡＤＲの増殖を誘発した。 検査したある種の乳癌の細胞系はＣＪＭ １２６暴露の後で２相投薬量応答を 与えなかったけれども、その他の起源の腫瘍から誘導された細胞系は、全体とし て、ＣＪＭ １２６の特定の抑制的な特性に影響を受けないように見えた。例え ば、広い範囲の濃度（０．１ｎＭ〜１０μＭ）にわたるＣＪＭ １２６への暴露 の結果として、Ａ４３１細胞の成長に対する影響は観察されなかった。試験した その他の細胞系の幾つかに関する推定のＩＣ50値を表２中に与える。 その他の生体外研究において、ＣＪＭ １２６はＰ３８８細胞に対して２．７ ｘ１０-5ＭのＩＣ50値を与え、そしてＰ３８８Ｒ８／２２（多数の薬に耐性）細 胞に対しては、それは５．２ｘ１０-5のＩＣ50値を与えた。ＣＪＭ １２６はま た、胸部癌細胞系を何ら含まないヒトの腫瘍細胞系のＮＣＩ（米国癌協会、Ｕ． Ｓ．Ａ．）パネルに対しても試験し、そしてこの化合物はこれらの試験において 本質的に無毒性であることが見い出した。 上の生体外研究を実施する際には、細胞毒性評価を行うために使用した方法は 、一般に実質的に以下の通りであった： １０％の牛の胎児の血清及びペニシリン（１００ＩＵ／ｍｌ）及びストレプト マイシン（１００μｇ／ｍｌ）を補足されたＤｕｌｂｅｃｃｏの培地中の連続的 対数的培養菌の中に細胞を維持した。細胞を通過（ｐａｓｓａｇｅ）のためにそ して評価における使用のために温和にトリプシン処理した。第０日に、１００μ ｌのトリプシン処理した腫瘍細胞（１ｘ１０４／ｍｌ）を、９６個のくぼみの平 底ミクロタイタープレートのくぼみの中に入れた。プレートを３７℃及び空気中 の５％ＣＯ2で２日間培養し、薬の添加に先立って細胞が接着せしめそして指数 関数的な成長を再開せしめた。 試験される化合物を少しの容量のＤＭＳＯ中に溶かし、そしてＤＭＳＯの最後 の濃度が０．２５％を越えないように成長培地によって所望の濃度に希釈した。 第二日には、最高薬濃度の５０μｌをカラム１２のくぼみに添加し、そしてそこ から８チャンネルのミクロピペットを使用して５０μｌの順番の移動によってカ ラム１に順番に３倍希釈した。カラム１の最後の容量を１００μｌに調節した。 対照としての役割を果たす列Ａ及びＢのくぼみには添加をしなかった。プレート を、３７℃及び空気中の５％ＣＯ2で更に５日間培養した。各々の化合物は重ね て試験した。 第七日には、０．００２％ｗ／ｖのヨウ化プロピジウム（ｐｒｏｐｉｄｉｕｍ ）（Ｓｉｇｍａ）、０．３％の製図インク（Ｓｔａｅｄｔｌｅｒ“Ｍａｒｓｍａ ｔｉｃ ７４５”‐商標）及び０．５％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含む１０ ０μｌの食塩水の添加によって試験を終わらせた。プレートを４℃で一晩保持し 、その後で自動化走査ステージを備えた逆顕微鏡で読んだ。蛍光強度を光電子増 倍管によって随意の単位で測定した。ＨＰ−８７コンピューターがステージの動 きを制御し、そしてまた増倍管からデータを収集しそして処理した。 試験した各々の化合物に関して、投薬量−応答曲線を得て、そしてＩＣ50値（ 細胞成長の５０％抑制での薬濃度）を計算した。 生体外でのヒトのＭＣＦ−７細胞に対して認められたＣＪＭ １２６の顕著に 特異的な効果及び活性は、例えば表３、４及び５中に示したように、生体内試験 にそしてまた広い範囲のＣＪＭ １２６の類似化合物に引き続いて広がることが 見い出された。 表３は、化合物ＣＪＭ １２６及び第一欄中の参照コードによって同定される ＣＪＭ １２６のある範囲の類似化合物に関して、異なる胸部癌細胞系、例えば ＭＣＦ７−ｗｔ、ＭＤＡ ４６８及びＭＣＦ ７−ＡＤＲのために生体外で実施 した細胞毒性及び増殖又は成長剌激試験の、推定ＩＣ50値を含む結果を提示する 。これらの類似化合物の構造は、本明細書中の引き続く説明から明らかになるで あろう。 実施した生体外試験の幾つかの結果、及びＣＪＭ １２６の活性とＭｉｔｏｘ ａｎｔｒｏｎｅの結果との比較を表４中に述べる。ＮＭＲＩ−ｎｕ／ｎｕの雌の マウスに移植したＢＯ（Ｔ６１）のヒトの乳癌種に対する、ＣＪＭ １２６の、 そしてまたＣＪＭ １２９と名付けられたその近い類似化合物の活性を評価する ために実施した類似の試験の結果を、比較のために他の抗腫瘍薬を使用して得ら れた結果と一緒に表４中に示す。＊と印された結果はすべて統計的に有意である （ｐ＜０．０５）。分かるであろうように、ＣＪＭ １２６は、ＭＣＦ−７及び ＢＯ乳房腫瘍に対して有意の活性を有し、そして１２０ｍｇ／ｋｇのＣＪＭ １ ２６の一回のｉ．ｐ．注射の投与の後でひどい毒性の兆候はなかった（表４）。 加えて、相対的ＢＯ腫瘍容量は、１ｍｇ／ｋｇの毎日の処置の後では１０又は１ ００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙと比較して小さかった（表５）。 ＣＪＭ １２６（０．１、０．０１及び０．００１ｍｇ／ｋｇ）の効果もまた 、ヒトのＭＤＡ ４６８異種移植片腫瘍を帯びるヌードマウスで検討した。ＭＤ Ａ ４６８培養菌のＣＪＭ １２６への暴露の後で生体外で得られた２相応答は 、匹敵するＣＪＭ １２６投薬量を投与した時に生体内でもまた観察された。表 ６中に提示した結果の要約から分かるように、予備的なデータは、試験した最小 濃度の毎日の処置の後で腫瘍成長に対する最大抑制を示す。 高い濃度のＣＪＭ １２６は幾つかの場合には細胞増殖を実際に刺激すること が見い出されたけれども、実験は、例えば、ＭＣＦ ７−ｗｔ応答の第二相にお いて観察される成長効果のこの刺激を維持するためにはＣＪＭ １２６への継続 的暴露が絶対的に必須であることを示した。ＣＪＭ １２６の除去は、増殖潜在 力を無くすことばかりでなくまた細胞の数の減少を導いた。対照的に、ｎＭ Ｃ ＪＭ １２６濃縮物への暴露の後の細胞成長（相１）は薬除去の後でも引き止め られて留まることが見い出され、そして観察された２．１８ｎＭのＩＣ50値は有 意に影響されなかった。 これらの生体外評価においては、血清物質はＣＪＭ １２６投薬量応答の第二 相において有意の役割を演じるように思われることが注目された。かくして、１ ％のＦＣＳの存在下では、３、１０、３０μＭのＣＪＭ １２６への暴露の後で コロニーの増殖は観察されず、そして成長抑制は維持された。更にまた、増加し た効能が、ピコモル領域において推定ＩＣ50値に関して検出された。 その他の実験において、１％のＦＣＳを補足されたＭＣＦ ７−ｗｔ細胞培養 菌の成長は、それぞれ５、５０及び１００ｎｇ／ｍｌのＥＧＦによって２４０％ 、３４６％及び３９７％刺激されるが、ＣＪＭ １２６はこの効果を逆にしそし てこれらの細胞の成長を激しく引き止めることができることが確立された。しか しながら、投薬量応答プロフィール及びＩＣ50値は、ＥＧＦの非存在下で１％の ＦＣＳによって補足されたＭＣＦ ７−ｗｔ培養菌から有意には異ならなかった 。ＥＧＦの存在は投薬量応答の第二相を救うことができないこと、そして成長の 抑制は１ｎＭ〜１０μＭ（両端を含む）のすべてのＣＪＭ １２６濃度に関して ８５％よりも大きいことがまた注目された。同様に、１０％のＦＣＳによって補 足されたＭＣＦ ７−ｗｔ培養菌においては、ＣＪＭ １２６に対する投薬量応 答は、実験培地中へのＥＧＦ（５、５０及び１００ｎｇ／ｍｌ）の含入によって 有意には変わらなかった。 ＣＪＭ １２６（１μＭ、１０μＭ及び１００μＭ）はＥＧＦＲからヨウ素化 ＥＧＦを追い出す能力を示さなかった。加えて、抗ホスホチロシン一次抗体を利 用するＷｅｓｔｅｒｎ汚れ（ｂｌｏｔ）分析は、未刺激の又はＥＧＦで刺激され たＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性の明らかな抑制を示さなかった。現時点では、 これらの生物学的系におけるＣＪＭ １２６化合物の作用のモードは知られてい ない。 生体内活性を研究する過程で、ＣＪＭ １２６の致死投薬量値ＬＤ50、即ち試 験された動物の５０％にとって死を招く投薬量は、一回のｉ．ｐ．投薬量として 投与される時には雄のＤＢＡ／２マウスにおいては約１２５ｍｇ／ｋｇであるこ とが見い出された。３連続日にわたる毎日の投与では、ＬＤ50は＞３１ｍｇ／ｋ ｇ／ｄａｙであった。製造方法 殆どの場合には、本発明のアリールベンゾアゾール化合物は、容易に入手でき る出発物質から種々のルートによって容易に合成することができる。例として、ルートＡ 、ルートＢ、ルートＣ及びルートＤと名付ける幾つかのこのような一般 的な合成ルートを特にアリールベンゾチアゾール化合物に関連して添付図面の図 １中に示す。アリールベンゾチアゾール化合物のニトロ置換基をアミノ置換基に 転換させるための還元機構もまたルートＥ／として図示する。このようなニトロ 化合物は、もっと大きな細胞毒性活性を有すると通常は予期することができる対 応するアミノ化合物を製造する際の中間体としての使用のためにしばしば製造さ れる。 本発明のアリールベンゾアゾール化合物の幾つかはまた、既に商業的に入手で きるそれ自体は既知の化合物である。 対応するベンゾオキサゾール化合物の合成にもまた適用可能であるルートＡの ための一般的方法においては、典型的には２−アミノチオフェノール（０．０５ モル）（又は２−アミノフェニル）及び適切な安息香酸誘導体（０．０５モル） の混合物を、ポリリン酸（８５ｇ）と一緒に１９０〜２３０℃で４時間加熱し、 冷却しそして１０％の水性重炭酸ナトリウム（１０００ｍｌ）及び氷の混合物の 中に注ぐ。次に、固体生成物を収集し、水で洗浄しそして再結晶することができ る。 ルートＢのための一般的方法においては、典型的には、２−アミノチオフェノ ール（０．０５モル）、適切なベンズアルデヒド（０．０５モル）及びジメチル スルホキシド（３０ｍｌ）の混合物を、１８０℃に１５分間加熱し、冷却しそし て水（２００ｍｌ）で希釈する。次に、沈殿を収集し、水で洗浄しそして再結晶 する。 例えばＲ2がニトロ基ＮＯ2であると仮定したルートＣのための一般的方法にお いては、ピリジン（５０ｍｌ）中の２−アミノチオフェノール（０．０５モル） の溶液を、またピリジン（５０ｍｌ）中の適切な塩化ニトロベンゾイル（０．０ ５モル）の混合物に２５℃でゆっくりと添加する。反応は発熱的でありそして氷 バス中で冷却する。次に、混合物を水（２００ｍｌ）で希釈することができ、そ して生成物を収集しそして水で洗浄する。 ルートＤのための一般的方法においては、典型的な手順では、適切な置換チオ ベンズアニリド（１モル当量）を細かい粉末にし、そして小量のエタノールと混 合して湿ったペーストを生成させる。水性水酸化ナトリウム（８モル当量）の３ ０％ｗ／ｖ溶液を添加し、そして水で希釈して１０％ｗ／ｖ水性水酸化ナトリウ ム中のチオベンズアニリドの懸濁液／溶液を生成させる。次に、この懸濁液／溶 液のアリコートを、水の中のフェリシアン化カリウム（４モル当量）の攪拌溶液 中に８０〜９０℃で１分間隔で滴々と導入する。反応混合物を更に３０分間加熱 し、次に冷却する。２−アリールベンゾチアゾール生成物を収集し、水で洗浄し そして再結晶する。 上のルートのどれかによって（又は任意のその他のルートによって）合成され た２−アリールベンゾアゾール化合物のＲ2がニトロ基ＮＯ2である場合には、こ れは一般に以下のように（ルートＥ）対応するアミンに還元しそして転換するこ とができる： 無水エタノール（２００ｍｌ）中の問題の２−（ニトロフェニル）ベンゾアゾ ール化合物（０．０５モル）及び塩化第一スズ二水和物（０．２５モル）の混合 物を、１〜４時間窒素下で攪拌しそして還流させる。次に、減圧下でエタノール を除去し、そして残渣を酢酸エチル（４ｘ１００ｍｌ）の中に溶かす。次に、合 わせた有機相を過剰の水性水酸化ナトリウムと共に振って、遊離アミン塩基を遊 離させそしてスズ残渣を溶かす。分離した有機相を水で洗浄し、乾燥し（硫酸マ グネシウム）そして溶媒を蒸発させる。最後に、生成物を次に再結晶させる。実施例 少なくともある種の胸部癌細胞の増殖を抑制する活性治療物質としての使用の ために興味があると考えられるそして本発明の好ましい実施態様の例を提供する 多数の化合物、例えばＣＪＭ １２６そしてまたその類似化合物の製造を、ここ で更に詳細に説明する。表３中で使用した化合物参照コードをまた適用可能であ る場合には引用する。しかしながら、これらの特定の実施例は、本発明の範囲に おける限定としては全く考えられる意図はないことが理解されるべきである。実施例Ｉ ２−（４−アミノフェニル）ベンゾチアゾール（化合物ＣＪＭ １２６） （ａ）一つの特別な実施例においては、合成ルートＡを使用して２−アミノチ オフェノール及び４−アミノ安息香酸から５７％の収率で２−（４−アミノフェ ニル）ベンゾチアゾール（化合物ＣＪＭ １２６）を製造し、最後の生成物を融 点１５５〜１５７℃（水溶解度：約３．８μｇ／ｍｌ）を有する薄黄色の針状結 晶としてメタノールから結晶化させた。 （ｂ）もう一つの製造実施例においては、２−（４−ニトロフェニル）ベンゾ チアゾールの塩化第二スズ二水和物による還元によって、メタノールから結晶化 されたベージュ色の針状晶（ｍ．ｐ．１５５〜１５６℃）として、同じ化合物２ −（４−アミノフェニル）ベンゾチアゾールが７３％の収率で製造された。２− （４−ニトロフェニル）ベンゾチアゾールは、２−アミノチオフェノール及び４ −ニトロベンゾイルクロリドからルートＣを経由して（７１％の収率）又は対応 するチオベンズアニリド及びフェリシアン化カリウムからルートＤを経由して（ １０％の収率）のどちらかでまず得られた（黄色の結晶として、ｍ．ｐ．２２９ 〜２３１℃、メタノール又はジメチルホルムアミドから結晶化された）。実施例ＩＡ ２−（４−アミノフェニル）ベンゾチアゾールのエタンスルホン酸塩（化合物９ ３００３ このエタンスルホン酸塩を製造するために、２５℃での酢酸エチル（１００ｍ ｌ）中の２−（４−アミノフェニル）ベンゾチアゾール（０．６６ｇ）を、エタ ンスルホン酸（０．３３８ｇ）で処理した。固体を収集し、そして酢酸エチル（ ３ｘ５０ｍｌ）引き続いてジエチルエーテル（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。エタ ンスルホン酸塩（０．８９ｇ、収率９０％）は、ｍ．ｐ．２１１〜２１３℃を有 していた。実施例ＩＢ ２−（４−アミノフェニル）ベンゾチアゾールの二塩酸塩 この二塩酸塩を製造するために、２−（４−アミノフェニル）ベンゾチアゾー ル（１．５ｇ）を酢酸エチル（２５０ｍｌ）の中に溶かし、そしてこの溶液を通 して乾いた塩化水素の流れを２０分間通した。黄色の二塩酸塩を収集し、そして 酢酸エチル引き続いてエーテルで洗浄した。二塩酸塩（１．６１ｇ）はｍ．ｐ． ２６７〜２６９℃を有していた。実施例ＩＣ ２−（４−アミノフェニル）ベンゾチアゾールメタンスルホン酸塩 酢酸エチル（６５ｍｌ）中の２−（４−アミノフェニル）ベンゾチアゾール（ ０．５ｇ、２．２１ミリモル）の溶液に、メタンスルホン酸（０．２１５ｇ）２ ．２１ミリモル）を室温で滴加した。反応混合物を３０分間攪拌した。生成物を 収集しそして熱い酢酸エチルで洗浄すると薄黄色の粉末（０．６７ｇ、９４％） 、ｍ．ｐ．２６１〜２６２℃が得られた； この化合物の生体外評価は、ＭＣＦ ７−ｗｔ細胞に対して０．０００７μＭそ してＭＤＡ ４６８細胞に対して０．００２４μＭのＩＣ50値を与えたが、これ は非常に高いレベルの選択的細胞毒性活性を示す。実施例ＩＩ ２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−メトシベンゾチアゾール この化合物を、合成ルートＤの一般的手順に従って２−クロロ−４−ニトロ− ２’−メトキシチオベンズアニリドから製造した。２−クロロ−４−ニトロ−２ ’−メトキシチオベンズアニリドをフェリシアン化カリウムの溶液に添加した時 に生成した黄色の固体を濾過によって直ちに収集した。粗製生成物をメタノール から二回再結晶すると、黄色の結晶が得られた（４６％）、ｍ．ｐ．１８７〜１ ８８℃； 実施例ＩＩＩ ５−ベンジルオキシ−２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ベンゾチアゾー ル この化合物を、再び合成ルートＤの一般的手順に従って２−クロロ−４−ニト ロ−３’−ベンジルオキシチオベンズアニリドから製造した。溶離液としてＥｔ ＯＡｃ−ヘキサン−クロロホルム（１：６：１）を使用するシリカ上のフラッシ ュカラムクロマトグラフィーによって、粗製反応生成物を３つの留分に分離した 。第一留分（５２％）が５−ベンジルオキシ−２−（２−クロロ−４−ニトロフ ェニル）ベンゾチアゾール、ｍ．ｐ．１５６〜１５７℃であった； 実施例ＩＶ ５，７−ジメトキシ−２−（４−ニトロフェニル）ベンゾチアゾール この化合物もまた、ルートＤの一般的手順に従って４−ニトロ−３’，５’− ジメトキシチオベンズアニリドから製造した。エタノール−ＥｔＯＡｃからの再 結晶は、黄色の粉末（６０％）、ｍ．ｐ．２３８〜２３９℃を与えた； 実施例Ｖ ６−メトキシ−２−（４−ニトロフェニル）ベンゾチアゾール この化合物を、再びルートＤの一般的手順に従って４’−メトキシ−４−ニト ロベンズアニリドから製造した。溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：３） を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、粗製生成物を精製す ると、標題の化合物（６２％）、ｍ．ｐ．２１６〜２１７℃が得られた； 実施例ＶＩ ２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−４−メトキシベンゾチアゾール（化 合物９３００５） このアミンを、合成ルートＥの一般的手順に従って２−（２−クロロ−４−ニ トロフェニル）−４−メトキシベンゾチアゾールの還元によって７７％の収率で 得た。生成物の特性決定は以下の通りであった： 実施例ＶＩＩ ２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−５−ベンジルオキシベンゾチアゾー ル（化合物ＤＦ１６１） このアミンを、再びルートＥの一般的手順に従って５−ベンジルオキシ−２− （２−クロロ−４−ニトロフェニル）ベンゾチアゾールの還元によって得た。粗 製生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）を使用してシリカの 上でクロマトグラフ分離すると、２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−５ −ベンジルオキシベンゾチアゾール（９０％）、ｍ．ｐ．１１９〜１２１℃が得 られた； 実施例ＶＩＩＩ ２−（４−アミノフェニル）−５，７−ジメトキシベンゾチアゾール（化合物Ｄ Ｆ１６２０ このアミンを、またルートＥの一般的手順に従って５，７−ジメトキシ−２− （４−ニトロフェニル）ベンゾチアゾールの還元によって生成させた。粗製生成 物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）を使用してシリカの上でク ロマトグラフ分離すると、２−（４−アミノフェニル）−５，７−ジメトキシベ ンゾチアゾール（８９％）、ｍ．ｐ．１１９〜１２１℃が得られた； 実施例ＩＸ ２−（４−アミノフェニル）−６−メトキシベンゾチアゾール（化合物９３００ ２） このアミンを、またルートＥの一般的手順に従って６−メトキシ−２−（４− ニトロフェニル）ベンゾチアキスゾールの還元によって生成させた。粗製生成物 を、溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）を使用してシリカの上でクロ マトグラフ分離すると、２−（４−アミノフェニル）−６−メトキシベンゾチア ゾール（９２％）、ｍ．ｐ．１９１〜１９３℃が得られた； 実施例Ｘ ２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）ベンゾチアゾール（化合物９３００４ ） このアミンを、またルートＥの一般的手順に従って２−（２−クロロ−４−ニ トロフェニル）ベンゾチアゾールの還元によって生成させた。メタノールからの 再結晶は、黄色の結晶（９３％）、ｍ．ｐ．９２〜９４℃を与えた； 実施例ＸＩ ２−（４−アミノフェニル）−５．７−ジヒドロキシベンゾチアゾール（化合物 ＤＦ１６２Ｅｂ 乾いたジクロロメタン（１５ｍｌ）中の実施例ＶＩＩＩから得られた２−（４ −アミノフェニル）−５，７−ジメトキシベンゾチアゾール（０．２４ｇ、０． ８３８ミリモル）の攪拌溶液に、窒素下でそして−７０℃で、ジクロロメタン（ ５．９ｍｌ）中の三臭化ホウ素（１．０Ｍ溶液）を３０分にわたって添加した。 この混合物を−７０℃で更に１時間攪拌して保持し、次にゆっくりと室温に加温 せしめそして一晩攪拌した。次に、この混合物を再び−７０℃に冷却し、そして 更なる反応が観察されなくなるまでメタノールを滴加した。次に、それを、８％ （Ｗ／Ｖ）の水性水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）の中に注いだ。５Ｍの塩酸によ るｐＨ７への酸性化の後で、この混合物をジクロロメタン−メタノール（４：１ ）（３ｘ８０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そ して減圧下で蒸発させた。次に、溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：２） を使用するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、粗製生成 物を２つの留分に分離した。第二留分（６２％）が、２−（４−アミノフェニル ）−５，７−ジヒドロキシベンゾチアゾール、ｍ．ｐ．２９４℃（分解）であっ た； 実施例ＸＩＩ ２−（４−アミノフェニル）−６−ヒドロキシベンゾチアゾール 実施例ＸＩのために上で述べたものと類似のやり方で２−（４−アミノフェニ ル）−６−メトキシベンゾチアゾール（実施例ＩＸ参照）から三臭化ホウ素によ る脱メチル化によってこの化合物を得た。粗製生成物を、溶離液としてＥｔＯＡ ｃ−ヘキサン（１：１）を使用してシリカの上でクロマトグラフ分離すると標題 の化合物（８９％）、ｍ．ｐ．２６２〜２６３℃が得られた； 実施例ＸＩＩＩ ２−（４−アミノフェニル）ベンズオキサゾール（化合物ＤＦ１４０） これは、ベンゾチアゾールの代わりにベンザキサゾールの例を与える。合成ル ートＡに従って、ポリリン酸（２０ｇ）中の２−アミノフェノール（１．５ｇ、 ０．０１３６モル）及び４−アミノ安息香酸（１．８８５ｇ、０．０１３６モル ）の混合物を約１９０℃で４時間加熱し、次に冷却しそして１０％水性重炭酸ナ トリウム（４００ｍｌ）の中に注いだ。生成物を濾過によって収集し、水で洗浄 しそしてメタノール−Ｈ2Ｏ（１０：１）から再結晶すると、小さな薄黄色の結 晶（１．７６ｇ、６２％）、ｍ．ｐ．１７６〜１７８℃（文献値１８５℃）が得 られた； 実施例ＸＩＶ ２−（３−アミノ−６−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）ベンゾ チアゾール ２−（３−アジドフェニル）ベンゾチアゾール（１ｇ）を、トリフルオロメタ ンスルホン酸（４ｍｌ）、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）及び無水トリフルオロメ チル酢酸（１ｍｌ）の混合物に０℃で少しずつ（５ｘ０．２ｇ）添加した。窒素 の放出が止まった後で、混合物を２０℃で１８時間攪拌し、水性アンモニアによ って塩基性化し、そして生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機層を水で洗浄し 、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）そして蒸発させるとガムが得られ、これをシリカの上 で溶離液としてのヘキサン−酢酸エチル（６：４）によって分離した。得られた 生成物は標題の化合物（７０％の収率）であった。（測定値：Ｍ+ ３７４。Ｃ1 4Ｈ9Ｆ3Ｎ2Ｏ3Ｓ2はＭＷ ３７４を要求する）。この化合物のＭＣＦ−７（野生 のタイプ）の細胞に対する生体外評価は、再び有用なレベルの活性を示す５０ｎ ＭのＩＣ50値を与えた。実施例ＸＶ ２−（４−アミノ−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）ベンゾ チアゾール この化合物を、２−（４−アジドフェニル）ベンゾチアゾールから実施例ＸＩ Ｖの化合物へのと類似のやり方で製造した。収率は１２％であった（測定値：Ｍ + ３７４。Ｃ14Ｈ9Ｆ3Ｎ2Ｏ3Ｓ2はＭＷ ３７４を要求する）。実施例ＸＶＩ ２−（４−アミノ−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）−６− メチルベンゾチアゾール この化合物を、２−（４−アジドフェニル）−６−メチルベンゾチアゾールか ら実施例ＸＩＶの化合物へのと類似のやり方で製造した。（測定値：Ｍ+ ３８ ８。Ｃ15Ｈ11Ｆ3Ｎ2Ｏ3Ｓ2はＭＷ ３８６を要求する）。実施例ＸＶＩＩ ２−（２−アミノ−５−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）ベンゾ チアゾール この化合物を、２−（２−アジドフェニル）ベンゾチアゾールから実施例ＸＩ Ｖの化合物へのと類似のやり方で製造した。（測定値：Ｍ+ ３７４。Ｃ14Ｈ9Ｆ 3Ｎ2Ｏ3Ｓ2はＭＷ ３７４を要求する）。 ルートＡを使用して製造された興味のあるその他の類似化合物又は誘導体は、 ２−（４−ジメチルアミノフェニル）ベンゾチアゾール、 ２−（４−ジエチルアミノフェニル）ベンゾチアゾール、 ２−（２−アミノフェニル）ベンゾチアゾール、 ２−（２−フルオロフェニル）ベンゾチアゾール、 ２−（４−アミノベンジル）ベンゾチアゾール を含み、そしてルートＢを使用したものは、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾチアゾール、 ２−（４−ピリジル）ベンゾチアゾール、 ２−［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］ベンゾチアゾール（化合物９ ３００６） を含み、そしてルートＣを使用したものは、 ２−（３−ニトロフェニル）ベンゾチアゾール、 ２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ベンゾチアゾール、 ４，４’−ビス（ベンゾチアゾル−２−イル）アゾベンゼン を含み、そしてルートＤを使用したものは、 ２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−６−メトキシベンゾチアゾール、 ２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−７−メトキシベンゾチアゾール を含み、ルートＥを使用して対応するニトロ化合物の還元によったものは、 ２−（３−アミノフェニル）ベンゾチアゾール（化合物ＣＪＭ １２９）、 ２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−５−メトキシベンゾチアゾール、 ２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−６−メトキシベンゾチアゾール、 ２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−７−メトキシベンゾチアゾール を含む。 製造された興味のある更なる類似化合物又は誘導体は、 ２−（４−アジドフェニル）ベンゾチアゾール、 ２−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］ベンゾチアゾール（化合物９ ３００８）、 ２−［４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］ベンゾチアゾール（９３００ ７）、 １−（ベンゾチアゾル−２−イル）−２−（４−ジメチルアミノフェニル）エ テン、 ４，４’−ビス（ベンゾチアゾル−２−イル）ヒドラゾベンゼン（化合物１２ ６−１２６）、 ２，２’−ジアミノ−５，５’−ジ−（ベンゾチアゾル−２−イル）−ビフェ ニル（化合物ＤＦ６８Ｄ） を含む。 試験されそして興味があると考えられた商業的に入手できる類似化合物は２− （４−アミノフェニル）−６−メチルベンゾチアゾールを含み、そしてこれに関 しては、ＭＣＦ ７−ｗｔ細胞に対する生体外評価は０．３８μＭのＩＣ50値を 、そしてＭＤＡ ４６８細胞に対しては０．４μＭのＩＣ50値を与えた。 比較的複雑な分子構造を有する上で述べた化合物の幾つか、例えばＤＦ６８Ｄ 及び１２６−１２６は、哺乳動物への投与の後で分解するか又は物質交代で変化 させられ、使用に際しては主な生物学的に活性な成分であるもっと簡単な２−ア リールベンゾアゾール化合物を生成させると予期することができることが認識さ れるであろう。また、窒素含有置換基、例えばアジド及びニトロ基を有する化合 物の多くは、同様に、使用に際して体内で対応する活性アミノ化合物に転換され る可能性がある。治療上の使用 既に指摘したように、本発明の化合物は、腫瘍細胞増殖を抑制しそして、殊に 胸部癌に関して有意の選択的な抗腫瘍活性を有することが見い出された。抗腫瘍 活性は、例えば、胸部癌腫瘍を有する哺乳動物における腫瘍細胞数の減少、及び 未処置である動物によって与えられる対照と比較した生存時間の辻褄の合う増加 によって証明される。抗腫瘍活性は、更に、未処置対照動物の腫瘍と比較した本 発明の化合物による処置の後での堅い（ｓｏｌｉｄ）腫瘍のサイズの計測可能な 減少によって証明される。 従って、前に述べたように本発明の化合物は胸部癌腫瘍の処置のために特に興 味があるものであり、そして本発明は胸部癌に苦しむ患者の処置のための方法を 更に提供する。この目的のために、効果的な無毒性量の活性２−アリールベンゾ アゾール化合物、例えば２−（４−アミノフェニル）ベンゾチアゾール化合物、 又は本明細書中で前に規定したようなその酸付加塩若しくは密接な類似化合物を 、経口的に、非経口的に（例えば皮下に、筋肉内にそして静脈内に）、又は局所 的に適切に投与することができる。この投与は、一般には、間隔を置いて繰り返 して、例えば一日に一回又は数回実施されるであろう。 哺乳動物を処置するための抗腫瘍剤として効果的であるために必要とされる活 性化合物の量は、勿論変わりそして最終的には各々の特別なケースにおいて哺乳 動物を処置する医療又は獣医従事者の裁量に任される。このような従事者、例え ば医師によって考慮されるべきファクターは、投与のルート並びに製薬調合方法 、即ち哺乳動物の体重、表面積、年齢及び一般的状態並びに投与されるべき化合 物の化学的形態を含む。しかしながら、適切な効果的な抗腫瘍投薬量は、約１． ０〜約７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、好ましくは約５〜４０ｍｇ／ｋｇの範囲にあ るであろう。最も適切な投薬量は例えば１０〜３０ｍｇ／ｋｇの範囲である。例 えば日々の処置においては、全部の日々の投薬量を、一回の投薬、数回の投薬、 例えば一日あたり２〜６回として、又は任意の選ばれた継続時間での静脈注射に よって与えることができる。例えば、７５ｋｇの哺乳動物に関しては、投薬量範 囲は一日あたり約７５〜５００ｍｇで良く、そして典型的な投薬量は一般に一日 あたり約１００ｍｇであろうことが予期される。別々の数回の投薬が指示される 場合には、処置は、典型的には、錠剤、カプセル、液剤（例えばシロップ）又は 注射の形で一日あたり４回与えられる、５０ｍｇの本明細書中で前に規定したア リールベンゾアゾール化合物であろう。しかしながら、これらの化合物の多くの ものの２相の投薬量応答特徴のために、その投薬量が高すぎないことを確実にす るために、特に処置の初期段階において注意を払わなければならない。 本発明の活性化合物を生の化学品として単独に投与することも可能であろうけ れども、活性化合物を製薬調合物として提供することが好ましい。医療用途のた めの本発明の調合物は、本発明の活性化合物並びに、一種以上のその製薬上受け 入れることができるキャリヤー及び、必要に応じて、任意のその他の治療成分を 含む。キャリヤーは、調合物の他の成分と適合性でありそしてその受領者に対し て有害ではないという意味において製薬上受け入れることができなければならな い。 それ故、本発明は、本明細書中で前に明記したようなアリールベンゾアゾール 化合物（多分遊離塩基又は製薬上受け入れることができる酸付加塩の形の）並び にその製薬上受け入れることができるキャリヤーを含む製薬調合物を更に提供す る。 これらの調合物は、経口、直腸、局所及び非経口（例えば皮下、筋肉内及び静 脈内）投与のために適切なものを含む。 これらの調合物は、好都合には単位投薬量の形で提供することができ、そして 薬の技術において良く知られた任意の方法によって製造することができる。すべ ての方法は、活性化合物を一種以上の補助成分を構成するキャリヤーと連合させ るステップを一般的には含む。通常は、調合物は、活性化合物を液体キャリヤー と又は細かく分割された固体キャリヤーと又は両者と均一にそして密接に連合せ しめそして次に、必要な場合には、この生成物を所望の調合物に造形することに よって製造される。 経口投与のために適切な本発明の調合物は、各々が所定の量の活性化合物を含 む別々の単位例えばカプセル、カシェ剤、錠剤若しくは薬用ドロップとして、粉 剤若しくは顆粒として、又は水性液体若しくは非水性液体中の懸濁液例えばシロ ップ、エリキシル、乳剤若しくは水薬として提供することができる。活性化合物 はまた、丸薬、ねり薬又はペーストとして提供することができる。 錠剤は、必要に応じて一種以上の補助成分と共に圧縮又は成形によって作るこ とができる。圧縮錠剤は、自由に流動する形例えば粉末又は顆粒の活性化合物を 、必要に応じてバインダー、潤滑剤、不活性希釈剤、表面活性又は分散剤と混合 して、適切な機械の中で圧縮することによって製造することができる。成形錠剤 は、粉末化された活性化合物と任意の適切なキャリヤーとの混合物を、適切な機 械の中で、成形することによって作ることができる。 シロップは、それに任意の補助成分を添加することができる砂糖、例えば蔗糖 の濃縮水性溶液に活性化合物を添加することによって作ることができる。このよ うな補助成分は、風味剤、砂糖の結晶化を遅らせる薬剤、又は他の成分の溶解度 を増加させる薬剤、例えば多価アルコール例えばグリセロール又はソルビトール を含んで良い。 直腸投与のための調合物は、通常のキャリヤー例えばココアバターを含む座薬 として提供することができる。 非経口投与のために適切な調合物は、好都合には、受領者の血液と好ましくは 等張である、活性化合物の殺菌水性調製物から成る。 上で述べた成分に加えて、本発明の調合物、例えば軟膏、クリーム及び類似物 は、希釈剤、緩衝液、風味剤、バインダー、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、防腐 剤（例えば酸化防止剤）及び類似物から選ばれた一種以上の補助成分を含むこと ができる。 もう一つの面からは、本発明はまた、かくして、胸部癌腫瘍の処置のための薬 用調製物の製造のための、本明細書中で前に明記したベンゾアゾール化合物の使 用から成る。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９５年８月１０日 【補正内容】 明細書 ベンゾアゾール化合物発明の分野 本発明は、ある種の哺乳動物の腫瘍細胞、特に胸部癌細胞の増殖を選択的に抑 制することができる、そして従って抗腫瘍治療における、殊に胸部癌の処置に関 連した活性化学治療剤としての使用のために興味がある、ある種の生物学的に活 性なベンゾアゾール（ｂｅｎｚａｚｏｌｅ）化合物、特にベンゾチアゾール及び ベンゾオキサゾール化合物に関する。発明の要約 一面においては、本発明は、ある種の胸部癌腫瘍細胞の増殖を抑制する際に殊 に活性である２−アリールベンゾアゾール化合物を、治療における使用のために 提供するが、これらの化合物は、２−（４−アミノフェニル）ベンゾチアゾール 及び密接な類似化合物又はそれらの酸付加塩によって例示される。 更に詳細には、本発明の２−アリールベンゾアゾール化合物は、一般に、構造 式Ｉ ｛式中、 Ｘが、Ｓ又はＯであり、 Ｒ1及びＲ3が、各々独立に、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ又は アラルコキシであり、そして Ｚが、ピリジルであるか、又は以下の構造式ＩＩ ［式中、 ｎは、０又は１であり、 Ｒ2は、水素、ＮＨ2、ＮＯ2、Ｎ3、ハロゲン、又はアルキル若しくは置換アル キルオキシスルホニル基であり、 Ｒ4は、水素、ＮＯ2、Ｎ3、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ又は ＮＲ5Ｒ6 （式中、 Ｒ5及びＲ6は、各々、水素又はアルキルを表す） であり、 かつ、 Ｒ4が水素である時にはＲ2はＮＨ2、ＮＯ2及びＮ3から選ばれ、そしてＲ2及び Ｒ4の一つが水素でありかつ他の一つが−ＮＨ2である時にはＲ1もＲ3も６−アル キルではないという更なる条件がある］ によって表される基であり、 かつ、 アルキル基が、化合物中にそのまま又はその他の基例えばアルコキシ中の一部 として存在する時に、各々、６個未満の炭素原子から成るという条件があること を特徴とする｝ を有する化合物である。 本発明はまた、使用に際して前駆体若しくはプロドラグとして作用することが できる、そして、例えば動物の体若しくはその他の生物学的な系において新陳代 謝方法によって容易に分解するか又は転換されて本明細書中で前に明記した特別 な生物学的活性化合物、殊にアリール基がアミノ基置換を有する２−アリールベ ンゾアゾール化合物を生成させることができる化合物を含む。それ故、本明細書 に添付した請求の範囲は、本発明の範囲を決定する際に適宜に解釈されなければ ならない。 ベンゾアゾール化合物が上で明記したようである本発明の少なくとも最も好ま しい実施態様においては、Ｒ2及びＲ4の少なくとも一つは、一般には、アミノ又 は置換アミノ基、又はアミノ基に転換可能な幾つかのその他の窒素含有基であろ う。更にまた、必ずしもではないが通常は、Ｒ4は、フェニル基のパラ又は４の 位置にあるであろう。 特に好ましい実施態様は、Ｚが構造式 ［式中、 Ｒ2は、前に定義されたようである］ によって表すことができる少なくとも幾つかの化合物を含む。Ｒ2がハロゲンで ある場合には、しばしばそれは好ましくは２−Ｃｌであろうが、本発明に従って 本明細書中で以後にリストする一つの化合物においてはそれは３−Ｉ基である。 本発明の範囲内の幾つかの化合物においては、上の構造式ＩＩ中の基−（ＣＨ 2）n−をアルケニル性の基例えば−ＣＨ＝ＣＨ−によって置き換えることも可能 である。 Ｒ3が水素である式Ｉによる本発明の好ましい化合物は、Ｒ1がアルコキシ又は ベンジルオキシであり、そしてＸが好ましくは硫黄である化合物を含む。更に一 般的には、構造式Ｉによる本発明の好ましい化合物は、以下の特徴： （ａ）少なくとも幾つかのアルキル基が、そのまま又はその他の基例えばアル コキシ中の一部として存在する時に、メチル又はエチルであり、 （ｂ）ハロ置換基が、存在する時には、フッ素及び塩素から選ばれ、 （ｃ）Ｒ2が水素又は２−ハロゲンであり、かつＲ4がアミノである の少なくとも一つによって更に特徴付けることができる。 Ｚがｎ＝０を有する構造式ＩＩを有する式Ｉに合致し、そして特に興味がある 本発明による化合物は、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＸの組み合わせが以下の 組み合わせ： から選ばれる化合物を含む。 好ましい化合物においては、上のリストから明らかであろうように、 第一シリーズの実験において使用されたＭＣＦ−７細胞系は、試験されたその 他のヒトの細胞系よりもＣＪＭ １２６に対して約３０００倍も敏感であったこ とが表１から分かるであろう。この注目に値する結果は、実験の後のシリーズに おいて新しいサンプル及びＭＣＦ−７の異なる菌株を使用した、表２中に示した 結果によって例えば証拠付けられるように、幾つかの後続の場合において再確認 された。かくして、例えば以下のヒトの乳癌細胞系に対して、選択的抑制が明確 に示された：それぞれ約２．９ｎＭ、１．６ｎＭ、２５．９ｎＭ、２４．７ｎＭ 及び１７．２ｎＭの推定ＩＣ50値を有するＭＣＦ−７−ｗｔ、ＭＤＡ ４６８、 ＳＫＢＲ３、ＺＲ７５及びＭＤＡ ２３１。また、幾つかの異常な２相の投薬量 応答関係が認められた。例えば、上で述べた実験の第一シリーズにおいては、約 ２ｎｇ／ｍｌのＩＣ50値を与えるＭＣＦ−７細胞に関する細胞成長における初期 の減少の後には、もっと高い投薬量での小さな増加が続き、そして次に更にもっ と大きな投薬量においては約２μｇ／ｍｌのＩＣ50値に対応する第二の減少があ ることが見い出された。この２相の投薬量応答効果はまた、一定して再現性があ ることも見い出された。かくして、後のシリーズの実験においては、３０ｎＭ及 び１００ｎＭのＣＪＭ １２６がＭＣＦ−７細胞の極大の成長抑制をもたらし、 そして増加する細胞の数によって特徴付けられる成長阻止の低下が１μＭ、３μ Ｍ及び１０μＭへの暴露の結果として起きた。ＭＣＦ ７−ＡＤＲ細胞に関して は、低い濃度のＣＪＭ １２６においては、使用した実験条件（接種密度：くぼ み（ｗｅｌｌ）あたり２．５ｘ１０2細胞）下では成長は無視できた。しかしな がら、３及び１０μＭのもっと高い密度においては、ＣＪＭ １２６は、これら のＭＣＦ細胞７−ＡＤＲの増殖を誘発した。 検査したある種の乳癌の細胞系はＣＪＭ １２６暴露の後で２相投薬量応答を 与えなかったけれども、その他の起源の腫瘍から誘導された細胞系は、全体とし て、ＣＪＭ １２６の特定の抑制的な特性に影響を受けないように見えた。例え ば、広い範囲の濃度（０．１ｎＭ〜１０μＭ）にわたるＣＪＭ １２６への暴露 の結果として、Ａ４３１細胞の成長に対する影響は観察されなかった。試験した その他の細胞系の幾つかに関する推定のＩＣ50値を表２中に与える。 請求の範囲 １． 治療における使用のための、以下の構造式Ｉ によって表されるベンゾアゾール化合物、又はその製薬上受け入れることができ る塩であって、 ｛式中、 Ｘが、Ｓ又はＯであり、 Ｒ1及びＲ3が、各々独立に、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ又は アラルコキシであり、そして Ｚが、ピリジルであるか、又は以下の構造式ＩＩ ［式中、 ｎは、０又は１であり、 Ｒ2は、水素、ＮＨ2、ＮＯ2、Ｎ3、ハロゲン、又はアルキル若しくは置換アル キルオキシスルホニル基であり、 Ｒ4は、水素、ＮＯ2、Ｎ3、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ又はＮＲ5Ｒ 6 （式中、 Ｒ5及びＲ6は、各々、水素又はアルキルを表す） であり、 かつ、 Ｒ4が水素である時にはＲ2はＮＨ2、ＮＯ2及びＮ3から選ばれ、そしてＲ2及び Ｒ4の一つが水素でありかつ他の一つが−ＮＨ2である時にはＲ1もＲ3も６−アル キルではないという更なる条件がある］ によって表される基であり、 かつ、 アルキル基が、化合物中にそのまま又はその他の基例えばアルコキシ中の一部 として存在する時に、各々、６個未満の炭素原子から成るという条件がある｝ ことを特徴とする化合物。 ２． Ｒ2及びＲ4の少なくとも一つがアミノ又は置換アミノ基であることを更に 特徴とする、活性治療物質としての使用のための請求の範囲第１項に記載の化合 物。 ３． Ｚが である、治療剤としての使用のための請求の範囲第１項に記載の２−アリールベ ンゾアゾール化合物。 ４． Ｒ2が２−Ｃｌである、活性治療物質としての使用のための請求の範囲第 ３項に記載の化合物。 ５． Ｒ1が水素でありそしてＲ3がアルコキシ又はベンジルオキシである、活性 治療物質としての使用のための、請求の範囲第１〜４項のいずれか一項に記載の 化合物。 ６． 以下の特徴： （ａ）少なくとも幾つかのアルキル基が、そのまま又はその他の基例えばアル コキシ中の一部として存在する時に、メチル又はエチルであり、 （ｂ）ハロ置換基が、存在する時には、フッ素及び塩素から選ばれ、 （ｃ）Ｒ2が水素又は２−ハロゲンであり、かつＲ4がアミノである の少なくとも一つによって更に特徴付けられる、請求の範囲第１〜５項のいずれ か一項に記載の化合物。 ７． Ｒ2が３−Ｉである、活性治療物質としての使用のための請求の範囲第３ 項に記載の化合物。 ８． 前記化合物が置換２−フェニルベンゾチアゾール化合物である、活性治療 物質としての使用のための請求の範囲第１〜７項のいずれか一項に記載の２−ア リールベンゾアゾール化合物。 ９． 前記化合物が置換２−フェニルベンゾアゾール化合物であり、そして置換 基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＸの組み合わせが以下の組み合わせ： から選ばれることを特徴とする、活性治療物質としての使用のための請求の範囲 第２項に記載の化合物。 １０． 活性治療物質としての使用のための２−（４−アミノフェニル）ベンゾ チアゾール又はその製薬上受け入れることができる塩。 １１． 前記化合物が、以下のもの： （１） ２−（４−ジメチルアミノフェニル）ベンゾチアゾール （２） ２−（４−ジエチルアミノフェニル）ベンゾチアゾール （３） ２−（２−アミノフェニル）ベンゾチアゾール （４） ２−（２−フルオロフェニル）ベンゾチアゾール （５） ２−（４−アミノベンジル）ベンゾチアゾール （６） ２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾチアゾール （７） ２−（４−ピリジル）ベンゾチアゾール （８） ２−［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］ベンゾチアゾール （９） ２−（３−ニトロフェニル）ベンゾチアゾール （１０） ２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ベンゾチアゾール （１１） ６−メトキシ−２−（４−ニトロフェニル）ベンゾチアゾール （１２） ２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−６−メトキシベンゾチ アゾール （１３） ２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−７−メトキシベンゾチ アゾール （１４） ２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−メトキシベンゾチ アゾール （１５） ２−（３−アミノフェニル）ベンゾチアゾール （１６） ２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）ベンゾチアゾール （１７） ２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−４−メトキシベンゾチ アゾール （１８） ２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−５−メトキシベンゾチ アゾール （１９） ２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−６−メトキシベンゾチ アゾール （２０） ２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−７−メトキシベンゾチ アゾール （２１） ２−（４−アジドフェニル）ベンゾチアゾール （２２） ２−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］ベンゾチアゾール （２３） ２−［４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］ベンゾチアゾール （２４） ４，４’−ビス（ベンゾチアゾル−２−イル）アゾベンゼン （２５） １−（ベンゾアゾル−２−イル）−２−（４−ジメチルアミノフェ ニル）エタン （２６） ４，４’−ビス（ベンゾチアゾル−２−イル）ヒドラゾベンゼン （２７） ２，２’−ジアミノ−５，５’−ジ−（ベンゾチアゾル−２−イル ）ビフェニル （２８） ２−（４−アミノフェニル）ベンゾチアゾールのエタンスルホン酸 塩 （２９） ２−（４−アミノフェニル）ベンゾチアゾールの二塩酸塩 （３０） ２−（４−アミノフェニル）ベンゾチアゾールメタンスルホン酸塩 の一つである、活性治療物質としての使用のための請求の範囲第１項に記載の化 合物。 １２． 塩酸、臭酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、サリチル酸、ｐ−トル エンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、ラクトビオン酸、ギ酸、マロン酸、パント テン酸、コハク酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタン スルホン酸及びエタンスルホン酸から成る群から選ばれた酸から誘導された酸付 加塩であることを特徴とする、活性治療物質としての使用のための請求の範囲第 １〜１１項のいずれか一項に記載の化合物。 １３． Ｒ2及び／又はＲ4がアミノである請求の範囲第２項に記載の一般構造を 有する化合物の製造方法であって、それが、対応するニトロ置換化合物、即ちＲ 2及び／又はＲ4がニトロ基であること以外は同じ構造式を有する化合物を製造す るステップ、そして次に前記ニトロ基をアミノに還元するステップから成るとい うことによって特徴付けられる方法。 １４． 哺乳動物における胸部癌を処置する際の治療上の使用のための、請求の 範囲第１〜１２項のいずれか一項に記載の化合物。 １５． 活性化合物としての請求の範囲第１〜１２項のいずれか一項に記載の化 合物並びにその製薬上受け入れることができるキャリヤーから成る、医療上の使 用のための製薬調合物。 １６． 治療上効果的な無毒性量の請求の範囲第１〜１２項のいずれか一項に記 載の化合物及び製薬上不活性な賦形剤を含む医療調製物。 １７． 哺乳動物を処置する際に抗腫瘍剤としての治療効果を得るための投与の ための単位投薬量単位形での製薬調製物であって、投薬量単位あたり、治療上効 果的な無毒性量の請求の範囲第１〜１２項のいずれか一項に記載の化合物を含む 調製物。 １８． 哺乳動物における腫瘍の処置のための医療調製物の製造のための、請求 の範囲第１〜１２項のいずれか一項に記載の化合物の使用。 １９． 前記医療調製物がヒトの胸部癌細胞の成長又は増殖を抑制するためのも のである、請求の範囲第１８項に記載の使用。 ２０． 癌細胞成長、殊に胸部癌細胞の成長又は増殖を抑制又は減らすために癌 にかかっている哺乳動物を処置する方法であって、活性成分が請求の範囲第１〜 １２項のいずれか一項に記載のベンゾアゾール化合物である効果的な抗腫瘍組成 物を前記哺乳動物に投与することから成る方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/535 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/535 Ｃ０７Ｄ 277/64 9283−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 277/64 277/66 9283−4Ｃ 277/66 417/04 ２１３ 9159−4Ｃ 417/04 ２１３ (72)発明者 キャロル ジェーン マッコール イギリス国 ベッドファドシャー エムケ ー45 ５エッチエー、プロックスヒル、ハ イ ストリート 22 チェスナット コテ イジ (72)発明者 ピートラス レイリーベルト オランダ国 2751 エックスアール、メル カペーレ、ヨハン フリーソプラントゾエ ン 14、

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 治療における使用のための、以下の構造式Ｉ によって表されるベンゾアゾール化合物、又はその製薬上受け入れることができ る塩であって、 ［式中、 Ｘが、Ｓ又はＯであり、 Ｒ1及びＲ3が、各々独立に、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ又は アラルコキシであり、 Ｚが、アリールであり、 かつ、 アルキル基が、化合物中にそのまま又はその他の基例えばアルコキシ中の一部 として存在する時に、各々、６個未満の炭素原子から成るという条件がある］ ことを特徴とする化合物。 ２． 請求の範囲第１項に記載の式中、 Ｚが、 ［式中、 ｎは、０又は１であり、 Ｒ2は、水素、ＮＨ2、ＮＯ2、Ｎ3、ハロゲン、又はアルキル若しくは置換アル キルオキシスルホニル基であり、 Ｒ4は、水素、ＮＯ2、Ｎ3、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ又はＮＲ5Ｒ 6 （式中、 Ｒ5及びＲ6は、各々、水素又はアルキルを表す） であり、 かつ、 Ｒ2及びＲ4が両方ともは水素ではないという条件が更にある］ である、治療剤としての使用のための、請求の範囲第１項に記載の２−アリール ベンゾアゾール化合物。 ３． Ｒ2及びＲ4の少なくとも一つがアミノ又は置換アミノ基であることを更に 特徴とする、活性治療物質としての使用のための請求の範囲第２項に記載の化合 物。 ４． Ｚが である、治療剤としての使用のための請求の範囲第２項に記載の２−アリールベ ンゾアゾール化合物。 ５． Ｒ2が２−Ｃｌである、活性治療物質としての使用のための請求の範囲第 ４項に記載の化合物。 ６． Ｒ1が水素でありそしてＲ3がアルコキシ又はベンジルオキシである、活性 治療物質としての使用のための、請求の範囲第２〜５項のいずれか一項に記載の 化合物。 ７． 以下の特徴： （ａ）少なくとも幾つかのアルキル基が、そのまま又はその他の基例えばアル コキシ中の一部として存在する時に、メチル又はエチルであり、 （ｂ）ハロ置換基が、存在する時には、フッ素及び塩素から選ばれ、 （ｃ）Ｒ2が水素又は２−ハロゲンであり、かつＲ4がアミノである の少なくとも一つによって更に特徴付けられる、請求の範囲第２〜６項のいずれ か一項に記載の化合物。 ８． 前記化合物が置換２−フェニルベンゾチアゾール化合物である、活性治療 物質としての使用のための請求の範囲第１〜７項のいずれか一項に記載の２−ア リールベンゾアゾール化合物。 ９． 前記化合物が置換２−フェニルベンゾアゾール化合物であり、そして置換 基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＸの組み合わせが以下の組み合わせ： から選ばれることを特徴とする、活性治療物質としての使用のための請求の範囲 第２項に記載の化合物。 １０． 活性治療物質としての使用のための２−（４−アミノフェニル）ベンゾ チアゾール又はその製薬上受け入れることができる塩。 １１． 前記化合物が、以下のもの： （１） ２−（４−ジメチルアミノフェニル）ベンゾチアゾール （２） ２−（４−ジエチルアミノフェニル）ベンゾチアゾール （３） ２−（２−アミノフェニル）ベンゾチアゾール （４） ２−（２−フルオロフェニル）ベンゾチアゾール （５） ２−（４−アミノベンジル）ベンゾチアゾール （６） ２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾチアゾール （７） ２−（４−ピリジル）ベンゾチアゾール （８） ２−［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］ベンゾチアゾール （９） ２−（３−ニトロフェニル）ベンゾチアゾール （１０） ２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ベンゾチアゾール （１１） ６−メトキシ−２−（４−ニトロフェニル）ベンゾチアゾール （１２） ２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−６−メトキシベンゾチ アゾール （１３） ２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−７−メトキシベンゾチ アゾール （１４） ２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−メトキシベンゾチ アゾール （１５） ２−（３−アミノフェニル）ベンゾチアゾール （１６） ２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）ベンゾチアゾール （１７） ２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−４−メトキシベンゾチ アゾール （１８） ２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−５−メトキシベンゾチ アゾール （１９） ２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−６−メトキシベンゾチ アゾール （２０） ２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−７−メトキシベンゾチ アゾール （２１） ２−（４−アジドフェニル）ベンゾチアゾール （２２） ２−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］ベンゾチアゾール （２３） ２−［４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］ベンゾチアゾール （２４） ４，４’−ビス（ベンゾチアゾル−２−イル）アゾベンゼン （２５） １−（ベンゾアゾル−２−イル）−２−（４−ジメチルアミノフェ ニル）エタン （２６） ４，４’−ビス（ベンゾチアゾル−２−イル）ヒドラゾベンゼン （２７） ２，２’−ジアミノ−５，５’−ジ−（ベンゾチアゾル−２−イル ）ビフェニル （２８） ２−（４−アミノフェニル）ベンゾチアゾールのエタンスルホン酸 塩 （２９） ２−（４−アミノフェニル）ベンゾチアゾールの二塩酸塩 （３０） ２−（４−アミノフェニル）ベンゾチアゾールメタンスルホン酸塩 の一つである、活性治療物質としての使用のための請求の範囲第１項に記載の化 合物。 １２． 塩酸、臭酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、サリチル酸、ｐ−トル エンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、ラクトビオン酸、ギ酸、マロン酸、パント テン酸、コハク酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタン スルホン酸及びエタンスルホン酸から成る群から選ばれた酸から誘導された酸付 加塩であることを特徴とする、活性治療物質としての使用のための請求の範囲第 １〜１1項のいずれか一項に記載の化合物。 １３． Ｒ2及び／又はＲ4がアミノである請求の範囲第２項に記載の一般構造を 有する化合物の製造方法であって、それが、対応するニトロ置換化合物、即ちＲ 2及び／又はＲ4がニトロ基であること以外は同じ構造式を有する化合物を製造す るステップ、そして次に前記ニトロ基をアミノに還元するステップから成るとい うことによって特徴付けられる方法。 １４． 哺乳動物における胸部癌を処置する際の治療上の使用のための、請求の 範囲第１〜１２項のいずれか一項に記載の化合物。 １５． 活性化合物としての請求の範囲第１〜１２項のいずれか一項に記載の化 合物並びにその製薬上受け入れることができるキャリヤーから成る、医療上の使 用のための製薬調合物。 １６． 治療上効果的な無毒性量の請求の範囲第１〜１２項のいずれか一項に記 載の化合物及び製薬上不活性な賦形剤を含む医療調製物。 １７． 哺乳動物を処置する際に抗腫瘍剤としての治療効果を得るための投与の ための単位投薬量単位形での製薬調製物であって、投薬量単位あたり、治療上効 果的な無毒性量の請求の範囲第１〜１２項のいずれか一項に記載の化合物を含む 調製物。 １８． 哺乳動物における腫瘍の処置のための医療調製物の製造のための、請求 の範囲第１〜１２項のいずれか一項に記載の化合物の使用。 １９． 前記医療調製物がヒトの胸部癌細胞の成長又は増殖を抑制するためのも のである、請求の範囲第１８項に記載の使用。 ２０． 癌細胞成長、殊に胸部癌細胞の成長又は増殖を抑制又は減らすために癌 にかかっている哺乳動物を処置する方法であって、活性成分が請求の範囲第１〜 １２項のいずれか一項に記載のベンゾアゾール化合物である効果的な抗腫瘍組成 物を前記哺乳動物に投与することから成る方法。