JP2010530416A - ベンゾオキサゾールアリールアミドから誘導されたｃｅｔｐ阻害剤 - Google Patents

Abstract

式ＩＩの構造を有する化合物は、これらの化合物の薬学的に許容される塩を含め、強力なＣＥＴＰ（コレステロールエステル転送タンパク質）阻害剤であり、ＨＤＬ−コレステロールの上昇、ＬＤＬ−コレステロールの減少および動脈硬化症の治療または予防に有用である。動脈硬化症およびこの臨床的帰結である冠動脈心疾患（ＣＨＤ）、卒中および末梢血管疾患は、先進国の健康管理システムの実に大きな負担となっている。式Ｉにおいて、Ａ−Ｂはアリールアミド部分である。

Description

本発明は、コレステロールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）を阻害し、したがってＨＤＬ−コレステロールの上昇、ＬＤＬ−コレステロールの低下、ならびに動脈硬化症の治療および予防において有用性を有する化合物のクラスに関する。

動脈硬化症およびこの臨床的帰結である冠動脈心疾患（ＣＨＤ）、卒中および末梢血管疾患は、先進国の健康管理システムの実に大きな負担となっている。米国だけでも約１３００万人の患者がＣＨＤと診断されており、毎年５０万人を超える死がＣＨＤに起因している。さらにこの被害は、肥満症および糖尿病の蔓延が増大し続けているので次の四半世紀にわたり増大すると予期される。

哺乳動物において、循環リポタンパク質プロファイルの変動は動脈硬化症およびＣＨＤのリスクと相関していることが長きにわたり認められている。冠動脈イベントの減少におけるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、特にスタチンの臨床的成功は、レベルが動脈硬化症のリスク増加と直接相関している循環低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の減少に基づいている。より最近になって、疫学的研究により高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）レベルと動脈硬化症との反比例関係が実証されており、低い血清ＨＤＬ−ＣレベルがＣＨＤのリスク増加と関連しているという結論に至っている。

リポタンパク質レベルの代謝制御は、多くの因子が関与する複雑で動的なプロセスである。ヒトにおける１つの重要な代謝制御は、ＨＤＬからアポＢ含有リポタンパク質、特にＶＬＤＬへのコレステリルエステルの移動を触媒する血漿糖タンパク質であるコレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）である（Ｈｅｓｌｅｒ，Ｃ．Ｂ．ら（１９８７）Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｐｌａｓｍａ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ ｅｓｔｅｒ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２（５）、２２７５−２２８２頁）を参照のこと。）。生理学的条件下で、正味の反応は、ＣＥＴＰがアポＢリポタンパク質からトリグリセリドをＨＤＬへ運搬し、コレステロールエステルをＨＤＬからアポＢリポタンパク質へ輸送するヘテロ交換である。

ヒトにおいて、ＣＥＴＰは、コレステロールが末梢組織から肝臓へ戻されるプロセスである逆コレステロール輸送において役割を担っている。興味深いことに、高いＨＤＬレベルを有する動物を含み、冠動脈心疾患に対して抵抗性を示すことが公知である多くの動物、例えばげっ歯類は、ＣＥＴＰを有しない（Ｇｕｙａｒｄ−Ｄａｎｇｒｅｍｏｎｔ，Ｖ．ら、（１９９８）Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ ａｎｄ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ ｅｓｔｅｒ ｔｒａｎｓｆｅｒ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｉｎ ｐｌａｓｍａ ｆｒｏｍ １４ ｖｅｒｔｅｂｒａｔｅ ｓｐｅｃｉｅｓ、Ｒｅｌａｔｉｏｎ ｔｏ ａｔｈｅｒｏｇｅｎｅｓｉｓ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ、Ｃｏｍｐ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１２０（３）、５１７−５２５頁を参照のこと。）。少数の公知のヒト無発現突然変異についての研究を含む、冠動脈心疾患のリスクに関してＣＥＴＰ活性の天然の変動の作用を相関づける多数の疫学的研究が実施されてきた（Ｈｉｒａｎｏ，Ｋ．−Ｉ．、Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ｓ．およびＭａｔｓｕｚａｗａ，Ｙ．（２０００）Ｐｒｏｓ ａｎｄ ｃｏｎｓ ｏｆ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ ｅｓｔｅｒ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．１１（６）、５８９−５９６頁を参照のこと。）。これらの研究は、血漿ＨＤＬ−Ｃ濃度とＣＥＴＰ活性との負の相関を明確に実証しており（Ｉｎａｚｕ，Ａ．ら（２０００）Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ ｅｓｔｅｒ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．１１（４）、３８９−３９６頁を参照のこと。）、ＣＥＴＰ脂質転送活性の薬理学的阻害は、ＨＤＬ−Ｃのレベルを増加させる一方でＬＤＬのレベルを低下させることによりヒトに有益であり得るという仮説に至っている。

スタチン、例えばシンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標））が示す顕著な治療的進歩にもかかわらず、スタチンは、動脈硬化症およびこの後の動脈硬化疾患イベントの治療および予防において約１／３のリスク減少を達成するにすぎない。現在、ＨＤＬ−Ｃの循環レベルを好ましく上昇させる薬理学的療法はほとんど利用することができない。ある種のスタチンおよびいくつかのフィブレートは、穏やかなＨＤＬ−Ｃの増大を提供する。臨床的に証明されているＨＤＬ−Ｃを上昇させる最も効果的な治療を提供するナイアシンは、１つには副作用、例えば紅潮に起因する患者のコンプライアンスの問題を抱えている。ＨＤＬコレステロールレベルを安全に効果的に上昇させる薬剤は、既存の治療に対して相補的である機序を介して循環脂質プロファイルを顕著に改善することができる薬理学的療法の手段を提供することにより、重要であるが依然として満たされていない医学的要望に応えることができる。

ＣＥＴＰを阻害する化合物の新しいクラスは、数社の製薬会社において研究されており、または臨床試験中である。ＣＥＴＰ阻害剤は現在市販されていない。Ｐｆｉｚｅｒ社のＣＥＴＰ阻害剤トルセトラピブの臨床試験は、アウトカム試験の間この薬物を使用していた患者の死亡率が増加したために最近中止された。安全で有効な１種以上の医薬化合物を見出すことができるように、新たな化合物が必要とされている。本明細書に記載の新規化合物は、極めて強力なＣＥＴＰ阻害剤である。本化合物は、２−アリールベンゾオキサゾールのアミド誘導体および関連化合物である。２−アリールベンゾオキサゾールをベースとするＣＥＴＰ阻害剤の種々のファミリーは、ＷＯ２００７／０７０１７３に開示されている。

国際公開第２００７／０７０１７３号

Ｈｅｓｌｅｒ，Ｃ．Ｂ．ら（１９８７）Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｐｌａｓｍａ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ ｅｓｔｅｒ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２（５）、２２７５−２２８２頁 Ｇｕｙａｒｄ−Ｄａｎｇｒｅｍｏｎｔ，Ｖ．ら、（１９９８）Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ ａｎｄ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ ｅｓｔｅｒ ｔｒａｎｓｆｅｒ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｉｎ ｐｌａｓｍａ ｆｒｏｍ １４ ｖｅｒｔｅｂｒａｔｅ ｓｐｅｃｉｅｓ、Ｒｅｌａｔｉｏｎ ｔｏ ａｔｈｅｒｏｇｅｎｅｓｉｓ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ、Ｃｏｍｐ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１２０（３）、５１７−５２５頁 Ｈｉｒａｎｏ，Ｋ．−Ｉ．、Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ｓ．およびＭａｔｓｕｚａｗａ，Ｙ．（２０００）Ｐｒｏｓ ａｎｄ ｃｏｎｓ ｏｆ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ ｅｓｔｅｒ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．１１（６）、５８９−５９６頁 Ｉｎａｚｕ，Ａ．ら（２０００）Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ ｅｓｔｅｒ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．１１（４）、３８９−３９６頁

（発明の要旨）
式Ｉを有する化合物は、この化合物の薬学的に許容される塩を含め、ＣＥＴＰ阻害剤であり、ＨＤＬ−コレステロールの上昇、ＬＤＬ−コレステロールの低下、ならびに動脈硬化症の治療、予防および／または動脈硬化症の発症リスクの減少において有用性を有する：

式Ｉの化合物において、
Ｑは、Ｏ、Ｓおよび−Ｎ（Ｒ^２）−からなる群から選択され；
Ａは、１，４−フェニレン、２，５−ピリジニレンおよび２，５−ピリミジニレンから選択される二官能性環式基であり、ここで、Ａは、１−３個の置換基Ｒ^１で置換されていてもよく；
各Ｒ^１は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_３アルキニルおよび−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、各アルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基は、１−５個のハロゲンで置換されていてもよく；
各Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニルおよびＣ_２−Ｃ_３アルキニルからなる群から独立して選択され、ここで、各アルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基は、１−５個のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ^Ｗは、（ａ）１−５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_５アルキル、（ｂ）１−５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_２−５アルケニル；（ｃ）１−５個のハロゲンで置換されていてもよい−ＯＣ_１−Ｃ_５アルキル、（ｄ）１−５個のハロゲンで置換されていてもよい−ＳＣ_１−Ｃ_５アルキル、（ｅ）１−５個のハロゲンで置換されていてもよい−ＯＣ_２−５アルケニル、（ｆ）Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、（ｇ）フェニル、（ｈ）Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−６員の飽和または部分不飽和の複素環式基、（ｉ）Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロ芳香族基、（ｊ）１−５個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−３アルキル、ならびに（ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、フェニル、５−６員の飽和または部分不飽和の複素環式基および５−７員のヘテロ芳香族基は、ハロゲン、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３および−ＯＣＦ_３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^Ｙは、ハロゲン、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＮ、フェニルおよび１−２個のＮを有する６員のヘテロ芳香族基からなる群から選択され、ここで、フェニルおよび６員のヘテロ芳香族基は、ハロゲン、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３および−ＯＣＦ_３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^ＸおよびＲ^Ｚは、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３および−ＯＣＦ_３からなる群からそれぞれ選択され；
Ｂは、
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３）（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｘ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｙＤ^２、
（ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３）（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｐ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｑＤ^３および
（ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｄ^３
からなる群から選択され；
Ｒ^３は、ＨおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＣＦ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルおよびＣＦ_３からなる群から選択され；
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＣＦ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＣＦ_３および（ハロゲン、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３および−ＯＣＦ_３から独立して選択される１−３個の基で置換されていてもよい。）フェニルからなる群から選択され；
ｘは、０または１であり；
ｙは、０、１または２であり；
ｐは、０または１であり；
ｑは、０、１または２であり、ただし、ｐおよびｑは、両方ともに０であることはなく；
Ｄ^２は、（ａ）４員および６−８員の飽和および部分不飽和の複素環式基、ならびに（ｂ）各環が５−７員環である、炭素原子を介してスピロ環式結合により結合している２個の環を有するスピロ環式基から選択される環式基であり、ここで、Ｄ^２は、１個の環員−Ｎ（Ｒ^８）−を含み、−Ｏ−および−Ｓ−から独立して選択される１−２個の環員を含んでいてもよく、１個のカルボニル基を含んでいてもよく、１−２個の二重結合を含んでいてもよく、ここで、Ｄ^２またはＤ^２の環は、フェニル環またはＣ_５−Ｃ_７シクロアルキルに縮合していてもよく、ここで、Ｄ^２は、Ｄ^２の炭素原子を介して式Ｉにより表されている構造の残部に連結しており、ここで、Ｄ^２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^３）_２−、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、フェニル、ピリジルおよび−ＯＣＦ_３から独立して選択される１−３個の置換基で、および１個のＣ_１−Ｃ_５アルキレン−フェニル基で置換されていてもよく、ここで、使用されるすべてのフェニルおよびピリジルは、ハロゲン、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３および−ＯＣＦ_３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｄ^３は、（ａ）飽和または部分不飽和の４−８員の単環式複素環式基、（ｂ）各環が５−８員環である飽和または部分不飽和の二環式複素環式基および（ｃ）各環が５−７員環である、炭素原子を介してスピロ環式結合により結合している２個の環を有するスピロ環式基から選択される複素環式基であり、ここで、Ｄ^３は、式Ｉにより表されている構造の残部に連結している１個のＮ原子を含み、Ｄ^３は、（ａ）ＯおよびＳから独立して選択される１−２個のヘテロ原子を含んでいてもよく、（ｂ）１個の−Ｎ（Ｒ^８）−基を含んでいてもよく、（ｃ）１−２個の二重結合を含んでいてもよく、（ｄ）１個のカルボニル基を含んでいてもよく、ここで、Ｄ^３またはＤ^３の環は、フェニル基に縮合していてもよく、Ｄ^３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^３）_２−、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、フェニル、ピリジルおよび−ＯＣＦ_３から独立して選択される１−３個の置換基で、および１個のＣ_１−Ｃ_５アルキレン−フェニル基で置換されていてもよく、ここで、使用されるすべてのフェニルおよびピリジルは、ハロゲン、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３および−ＯＣＦ_３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^８は、Ｃ_１−Ｃ_９アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_９アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_９アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｘＣ_１−Ｃ_９アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）_２、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_５アルキレン−ＯＣ_１−Ｃ_９アルキルおよび環式基Ｄ^４（Ｒ^８が連結しているＮまたはＲ^８が連結しているＮに結合している二官能性結合基Ｌ^４に結合している。）からなる群から選択され、ここで、使用されるすべてのＣ_１−Ｃ_９アルキルおよびＣ_１−Ｃ_６アルキル基は、１−９個のハロゲンで置換されていてもよく；
ここで、Ｄ^４は、（ａ）フェニル、（ｂ）ナフチル、（ｃ）１−２個の二重結合を有していてもよいＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、（ｄ）Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有し、１個の−Ｃ（＝Ｏ）−基を有していてもよい飽和または部分不飽和の単環式または二環式の４−１０員複素環（前記複素環は、１−２個の二重結合を有していてもよい。）、ならびに（ｅ）Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有し、１個の−Ｃ（＝Ｏ）−基を有していてもよい単環式または二環式の５−１２員ヘテロ芳香族基からなる群から選択され、；
Ｌ^４は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^３）−、−Ｃ_１−Ｃ_７アルキレン−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_７アルキレン−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_７アルキレンＮ（Ｒ^３）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_７アルキレン−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−Ｃ_７アルキレン−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３）Ｃ_１−Ｃ_７アルキレン−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^３）Ｃ_１−Ｃ_７アルキレン−、−Ｃ_１−Ｃ_７アルキレンＮ（Ｒ^３）Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ_１−Ｃ_７アルキレンＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^３）−、−Ｃ_１−Ｃ_７アルキレンＮ（Ｒ^３）Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｃ_１−Ｃ_７アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３）−からなる群から選択され、ここで、−Ｃ_１−Ｃ_７アルキレン−は、２個の隣接炭素間の二重結合を含んでいてもよく、２個の隣接炭素間のＯ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ^３−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^３）Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｎ（Ｒ^３）Ｓ（Ｏ）_２−から選択される二官能性基を含んでいてもよく、ここで、Ｄ^４は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、ＣＦ_３、−ＯＣ_１−Ｃ_５アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_５アルキレン−ＯＣ_１−Ｃ_５アルキル、−ＯＣＦ_３、−Ｎ（Ｒ^３）_２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_７アルキルから独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく、Ｄ^４に直接結合しているまたは結合基Ｌ^６を介してＤ^４に連結している１個の環式基Ｄ^６で置換されていてもよく、ここで、Ｄ^６は、Ｄ^４と同一の選択肢を有し、Ｌ^６は、Ｌ^４と同一の選択肢を有し、Ｄ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、ＣＦ_３、−ＯＣ_１−Ｃ_５アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_５アルキレン−ＯＣ_１−Ｃ_５アルキル、−ＯＣＦ_３、−Ｎ（Ｒ^３）_２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_７アルキルから独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｄ４およびＤ６についての置換基に使用されるすべてのＣ_１−Ｃ_７アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルおよび−ＯＣ_１−Ｃ_５アルキル基は、１−５個のハロゲンで置換されていてもよく；
各Ｒ^９は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルおよびＣ_２−Ｃ_７アルキニルからなる群から独立して選択され、ここで、前記Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルおよびＣ_２−Ｃ_７アルキニルは、１−９個のハロゲンで置換されていてもよい。

式Ｉの化合物および続いて記載される化合物において、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、特に記載のない限り、直鎖または分枝鎖であってよい。

本発明の実施形態において、Ｑは、Ｏである。

本発明の実施形態において、Ａは、１，４−フェニレン、２，５−ピリジニレンおよび２，５−ピリミジニレンから選択される二官能性環式基であり、ここで、Ａは、１−３個の置換基Ｒ^１で置換されていてもよい。

本発明の実施形態において、各Ｒ^１は、ハロゲン、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３および−ＯＣＦ_３からなる群から独立して選択される。

本発明の実施形態において、Ｒ^Ｗは、（ａ）１−５個のＦで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_５アルキル、（ｂ）１−３個のＦで置換されていてもよいＣ_２−３アルケニル、（ｃ）１−３個のＦで置換されていてもよい−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキル、（ｄ）１−３個のＦで置換されていてもよい−ＳＣ_１−Ｃ_３アルキル、（ｅ）１−３個のＦで置換されていてもよい−ＯＣ_２−３アルケニル、（ｆ）Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、（ｇ）フェニル、（ｈ）ピリジル、（ｉ）１−３個のＦで置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−３アルキルおよび（ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、フェニルおよびピリジニル置換基は、ハロゲン、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３および−ＯＣＦ_３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよい。

本発明の実施形態において、Ｒ^Ｙは、ハロゲン、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３および−ＣＮからなる群から選択される。

本発明の実施形態において、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｚは、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３および−ＯＣＦ_３からなる群からそれぞれ選択される。

本発明の実施形態において、本化合物は、薬学的に許容されるこれらの塩を含め、式Ｉａにより記載される：

式ＩおよびＩａの実施形態において、Ｒ^Ｗは、１−３個のＦで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−３アルケニル、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＳＣＨ_３、−ＳＣＦ_３、シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−３アルキル、および（ハロゲン、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３および−ＯＣＦ_３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよい。）フェニルからなる群から選択される。

式ＩおよびＩａの実施形態において、Ｒ^３は、ＨおよびＣＨ_３からなる群から選択される。

式ＩおよびＩａの実施形態において、Ｒ^４は、Ｈ、ＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３からなる群から選択され；Ｒ^５は、Ｈである。

式ＩおよびＩａの実施形態において、Ｒ^６は、Ｈであり；
Ｒ^７は、Ｈ、および（ハロゲン、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３および−ＯＣＦ_３から独立して選択される１−３個の基で置換されていてもよい。）フェニルからなる群から選択される。

式ＩおよびＩａの実施形態において、ｘは、０または１であり；
ｙは、０である。

式ＩおよびＩａの実施形態において、ｐは、１であり；
ｑは、０または１である。

式ＩおよびＩａの実施形態において、Ｒ^Ｗは、イソプロピルである。

上述の化合物の実施形態において、Ｄ^２は、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン、１個の−Ｏ−および１個の−Ｎ−を環中に含む飽和７員複素環、ならびに共有炭素原子を介してスピロ環式結合により結合しているシクロペンタン環およびピペリジン環を含むスピロ環式基からなる群から選択され、ここで、Ｄ^２は、Ｄ^２の炭素原子を介して式Ｉａの構造の右手側に連結しており、ここで、式Ｉａの右手側に連結している前記Ｄ^２の炭素原子は、フェニル、ピリジルおよび１−３個のＦで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_３アルキルから選択される１個の基で置換されていてもよく、ここで、フェニルおよびピリジル基は、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３およびハロゲンから選択される１個の基で置換されていてもよく、Ｄ^２は、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３およびハロゲンから選択される１個の置換基で環の別の炭素原子上でさらに置換されていてもよく、Ｄ^２の環中の窒素原子は、Ｒ^８基に結合している。

上述の化合物の実施形態において、Ｄ^３は、（ａ）５−７員飽和環式アミン；（ｂ）６−７員飽和環式ジアミン；（ｃ）５−６員環式エーテル、５−６員シクロアルキルまたは第２の５−６員飽和環式アミンに共有炭素原子を介してスピロ環結合により連結している５−６員飽和環式アミンからなる群から選択され、ここで、Ｄ^３の１個のＮ原子は、式Ｉａの構造の右手側に連結しており、Ｄ^３の第２のＮ原子は、存在する場合、Ｒ^８基に連結しており、ここで、Ｄ^３は、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、ハロゲン、フェニルおよび−（ＣＨ_２）_１−３フェニルから選択される１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、フェニルおよび（ＣＨ２）_１−３フェニルのフェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３および−ＯＣＦ_３から選択される１個の基で置換されていてもよい。

上述の化合物の実施形態において、Ｒ^８は、１−７個のＦで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_５アルキルおよび（Ｒ^８が連結しているＮに直接結合しているまたはＲ^８が連結しているＮに結合している二官能性結合基Ｌ^４に結合している。）環式基Ｄ^４からなる群から選択される。

上述の化合物の実施形態において、Ｄ^４は、ピリミジニル、ピリジル、フェニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ナフチルおよびキノリルからなる群から選択され、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル、ＣＦ_３、−ＯＣ_１−Ｃ_４アルキル、−ＯＣＦ_３、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＯ_２、−ＣＮから独立して選択される１−３個の基で置換されていてもよく、Ｄ^４に直接結合しているまたはＤ^４に結合している二官能性結合基Ｌ^６に結合している１個の環式基Ｄ^６で置換されていてもよい。

上述の化合物の実施形態において、Ｌ^４は、−（ＣＨ_２）_１−３−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_１−３−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_１−２ＮＨ−、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ_２−および−Ｓ（Ｏ）_２（ＣＨ_２）_３−からなる群から選択される。

上述の化合物の実施形態において、Ｄ^６は、ピペリジニル、フェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、１−３個のＦで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル、１−３個のＦで置換されていてもよい−ＯＣ_１−Ｃ_４アルキル、ハロゲンおよび場合によって１個のフェノキシから独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｌ^６は、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニレンであってもよい。

定義
「Ａｃ」は、ＣＨ_３Ｃ（＝Ｏ）−であるアセチルである。

「アルキル」は、特に炭素鎖が定義されない限り、直鎖もしくは分枝鎖またはこれらの組合せであってよい飽和炭素鎖を意味する。接頭語「アルク」を有する他の基、例えばアルコキシおよびアルカノイルも、特に炭素鎖が定義されない限り、直鎖もしくは分枝鎖またはこれらの組合せであってよい。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどを含む。

「アルキレン」基は、一官能性ではなく二官能性であるアルキル基である。例えば、メチルはアルキル基であり、メチレン（−ＣＨ_２−）は対応するアルキレン基である。

「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖もしくは分枝鎖またはこれらの組合せであってよい炭素鎖を意味する。アルケニルの例は、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどを含む。

「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖もしくは分枝鎖またはこれらの組合せであってよい炭素鎖を意味する。アルキニルの例は、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどを含む。

「シクロアルキル」は、特に記載のない限り（例えば、シクロアルキルは、１個以上の二重結合を有すると定義され得る。）、３個から８個の炭素原子を有する飽和炭素環を意味する。本用語は、アリール基に縮合しているシクロアルキル環をも含む。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含む。「シクロアルケニル」は、１個以上の二重結合を有する非芳香族炭素環を意味する。

「アリール」（および「アリーレン」）は、構造中の置換基または基を記載するために使用される場合、環が芳香族であり、炭素環原子のみを含有する単環式または二環式化合物を意味する。用語「アリール」は、シクロアルキルまたは複素環に縮合しているアリール基を意味することもある。好ましい「アリール」は、フェニルおよびナフチルである。フェニルは、一般に最も好ましいアリール基である。

「ＥＤＣ」は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドである。

「ヘテロシクリル」、「複素環」および「複素環式」は、特に記載のない限り、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１−４個のヘテロ原子を含有する完全にまたは部分的に飽和の環または芳香族の５−６員環を意味する。

「ベンゾ複素環」は、それぞれがＯ、ＮまたはＳである１−２個のへテロ原子を有する５−６員複素環に縮合しているフェニル環を表し、ここで、複素環は飽和または不飽和であってよい。例は、インドール、ベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾフランおよびキノリンを含む。

「ＤＩＰＥＡ」は、ジイソプロピルエチルアミンである。

「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。

「ＨＯＢＴ」は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。

「ＩＰＡＣ」は、酢酸イソプロピルである。

「Ｍｅ」は、メチルを表す。

「Ｗｅｉｎｒｅｂアミン」は、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンである。

医薬組成物におけるような用語「組成物」は、有効成分および担体を構成する不活性成分を含む生成物、ならびに任意の２種以上の成分の組合せ、錯化もしくは凝集から、または１種以上の成分の解離から、１種以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することにより作製される任意の組成物を包含する。

置換基「テトラゾール」は、２Ｈ−テトラゾール−５−イル置換基およびこの互変異性体を意味する。

光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物は１個以上の不斉中心を含有することができ、したがって、ラセミ体、ラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生じることができる。本発明は、式Ｉの化合物のすべてのこのような立体異性体形態およびこの化合物のすべての混合物を含むことを意味する。構造が立体化学表示によらないで示される場合、すべての立体化学構造、例えば鏡像異性体、ジアステレオマー（ジアステレオマーが考えられる場合）、ならびにラセミ混合物を含む鏡像異性体および／またはジアステレオマーの混合物が個々に、および集合的に含まれる。化合物の立体化学構造が提供される場合、化合物の立体異性体のあらゆる表記は、他の鏡像異性体、ジアステレオマー（考えられる場合）およびラセミ混合物を含むこれらの混合物を含む。

本明細書に記載の化合物のいくつかは、オレフィン性二重結合を含有することができ、特に記載のない限り、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことを意味する。

本明細書に記載の化合物のいくつかは、互変異性体として存在することができる。例は、ケト−エノール互変異性体として公知のケトンおよびこのエノール形態である。個々の互変異性体およびこれらの混合物は、式Ｉの化合物に包含される。

１個以上の不斉中心を有する式Ｉの化合物は、当該技術分野において十分公知の方法によりジアステレオ異性体、鏡像異性体などに分割することができる。

代替的に、キラル中心を有する鏡像異性体および他の化合物は、公知の立体配置の光学的に純粋な出発材料および／または試薬を使用する立体特異的な合成により合成することができる。

本明細書におけるビフェニルおよびビアリール化合物のいくつかは、ＮＭＲスペクトルにおいてアトロプ異性体（回転異性体）の混合物として観察される。個々のアトロプ異性体およびこれらの混合物は、本発明の化合物に包含される。

塩
用語「薬学的に許容される塩」は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む薬学的に許容される非毒性の塩基または酸から調製される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第−マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む。特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。固体形態の塩は、１種以上の結晶構造で存在し得、水和物の形態であってもよい。薬学的に許容される非毒性の有機塩基から誘導される塩は、第一級、第二級および第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を含む。

本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸および有機酸を含む薬学的に許容される非毒性の酸から調製することができる。このような酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。特に好ましくは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。

本明細書において使用される式Ｉの化合物の表記は、薬学的に許容される塩をも含むことを意味すると解される。

代謝物−プロドラッグ
代謝物自体が特許請求の範囲に記載の発明の範囲に属する場合、治療有効代謝物も本発明の化合物である。患者に投与されるにつれて、または患者に投与された後に特許請求の範囲に記載の化合物に変換される化合物であるプロドラッグも本発明の化合物である。

有益性
本発明の化合物は、強力なＣＥＴＰの阻害剤である。したがって、本発明の化合物は、ＣＥＴＰの阻害剤により治療される疾患および病態の治療に有用である。

本発明の一態様は、本発明の化合物の治療有効量を、治療を必要としている患者に投与することにより、ＣＥＴＰを阻害することにより治療もしくは予防することができる疾患もしくは病態を治療し、またはこれらの発症のリスクを減少させる方法を提供する。患者は、ヒトまたは哺乳動物であり、ヒトであることが最も多い。「治療有効量」は、特定の疾患の治療において所望の臨床的アウトカムを得るのに有効である化合物の量である。

本発明の化合物により治療することができる疾患もしくは病態または本発明の化合物により治療された結果として患者の発症のリスクが減少する疾患もしくは病態は、以下のものを含む：動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高ベータリポタンパク質血症、低アルファリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成再狭窄、高血圧症、糖尿病の血管合併症、肥満症、内毒素血症およびメタボリック症候群。

本発明の化合物は、ＨＤＬ−Ｃの上昇および／またはＨＤＬ−ＣとＬＤＬ−Ｃとの比の増加に特に有効である。本発明の化合物は、ＬＤＬ−Ｃの低下にも有効である。ＨＤＬ−ＣおよびＬＤＬ−Ｃのこれらの変化は、動脈硬化症の治療、動脈硬化症の発症の減少もしくは反転、動脈硬化症を発症するリスクの減少または動脈硬化症の予防に有益であり得る。

投与および用量範囲
哺乳動物、特にヒトに本発明の化合物の有効用量を提供するために、任意の好適な投与経路を使用することができる。例えば、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与、経眼投与、経肺投与、経鼻投与などが使用され得る。剤形は、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアロゾル剤などを含む。好ましくは、式Ｉの化合物は経口投与される。

使用される有効成分の有効投与量は、使用される具体的な化合物、投与様式、治療されている病態および治療されている病態の重症度に応じて変動し得る。このような投与量は、当業者により容易に確認することができる。

式Ｉの化合物が適応される疾患を治療する場合、本発明の化合物が、好ましくは単回１日用量として、または１日２回から６回の分割用量で、または徐放形態で与えられる、動物またはヒトの体重１キログラム当たり約０．０１ミリグラムから約１００ミリグラムの１日投与量で投与されると一般に満足な結果が得られる。７０ｋｇの成人のヒトの場合において、総１日用量は、一般に約０．５ミリグラムから約５００ミリグラムである。特に強力な化合物については、成人のヒトに対する投与量は、０．１ｍｇほどの低量であってよい。投与計画は、最適な治療的応答を提供するため、この範囲内にまたはこの範囲外にさえ調整することができる。

経口投与は、通常、錠剤を使用して実施される。錠剤中の用量の例は、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇおよび５００ｍｇである。他の経口形態も、同一の投与量を有することができる（例えば、カプセル剤）。

医薬組成物
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩、ならびに薬学的に許容される担体および必要に応じ他の治療成分を含む。用語「薬学的に許容される塩」は、無機塩基または無機酸および有機塩基または有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基または酸から調製される塩を意味する。プロドラッグが投与される場合、医薬組成物はプロドラッグまたは薬学的に許容されるこの塩をも含むことができる。医薬組成物は、本質的に、他の治療成分を用いずに式Ｉの化合物および薬学的に許容される担体からなっていてもよい。

本組成物は、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与（皮下投与、筋肉内投与および静脈内投与を含む。）、経眼投与（眼内投与）、経肺投与（経鼻投与またはバッカル吸入）または経鼻投与に好適な組成物を含むが、任意の所与の症例において最も好適な経路は、治療されている病態の性質および重症度、ならびに有効成分の性質に依存する。本組成物は単位剤形として提供することが便利であり得、薬学分野において十分公知の方法の何れかによって調製することができる。

式Ｉの化合物は、実際に使用する場合、有効成分として慣用の医薬配合技術により医薬担体と緊密に混合して組み合わせることができる。担体は、投与、例えば経口投与または非経口投与（静脈内投与を含む。）にとって所望される製剤の形態に応じて広範な形態を採ってよい。経口剤形用の組成物の調製において、通常の医薬媒体の何れかを使用することができ、経口液体製剤、例えば懸濁剤、エリキシル剤および液剤などの場合、例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、着色剤など；または、経口固体製剤、例えば、散剤、硬および軟カプセル剤、ならびに錠剤などの場合、担体、例えば、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを使用することができ、液体製剤に比べて固体経口製剤が好ましい。

錠剤およびカプセル剤は、投与が容易であるので、最も有利な経口投与量単位形態であり、この場合、固体の医薬担体が当然に使用される。所望により、錠剤は標準的な水性または非水性技術によりコーティングすることができる。このような組成物および製剤は、少なくとも０．１％の有効化合物を含有すべきである。無論、これらの組成物中の有効化合物の割合は変動し得、単位の重量の約２パーセントから約６０パーセントが便利であり得る。このような治療有用組成物中の有効化合物の量は、有効投与量が得られるような量である。有効化合物は、例えば、液滴剤または噴霧剤として鼻内投与することもできる。

錠剤、ピル、カプセル剤などは、結合剤、例えばトラガカントゴム、アラビアゴム、トウモロコシデンプンまたはゼラチン；賦形剤、例えばリン酸二カルシウム；崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；および甘味剤、例えばスクロース、ラクトースまたはサッカリンを含有してもよい。投与量単位形態がカプセル剤である場合、投与量単位形態は上記タイプの材料に加えて液体担体、例えば脂肪油を含有してよい。

種々の他の材料が、コーティングとして、または投与量単位の物理的形態を改変するために存在してよい。例えば、錠剤は、シェラック、糖またはこれら両方でコーティングされていてよい。シロップ剤またはエリキシル剤は、有効成分に加えて甘味剤としてのスクロース、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素および着香剤、例えばチェリーまたはオレンジフレーバーを含有してよい。

式Ｉの化合物は、非経口投与することもできる。これらの有効化合物の液剤または懸濁剤は、界面活性剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースと好適に混合された水の中で調製することができる。分散剤は、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよび油中のこれらの混合物中で調製することもできる。通常の貯蔵および使用条件下で、これらの製剤は微生物の増殖を防止するために防腐剤を含有する。

注射使用に好適な医薬形態は、無菌の水性液剤または分散剤および無菌の注射液剤または分散剤の即時調製用無菌粉末を含む。すべての場合において、形態は無菌でなければならず、容易に注射することができる程度に液体状でなければならない。形態は、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、微生物、例えば細菌および真菌の汚染作用に対して防腐されなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、これらの好適な混合物および植物油を含有する溶媒または分散媒であってよい。

併用療法
本発明の化合物（例えば、式ＩおよびＩａ−Ｉｊ）は、式Ｉの化合物が有用である疾患または病態の治療または軽減に有用でもあり得る他の薬物と組み合わせて使用することができる。このような他の薬物は、このような他の薬物について一般に使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時にまたは順次に投与することができる。式Ｉの化合物が１種以上の他の薬物と同時に使用される場合、このような他の薬物および式Ｉの化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら、併用療法は、式Ｉの化合物および１種以上の他の薬物が異なるスケジュールで投与される療法をも含む。

経口配合物が使用される場合、薬物は単一の組合せ錠剤もしくは他の経口剤形に組み合わせることができ、または薬物を別個の錠剤または他の経口剤形として一緒に包装することができる。本発明の化合物および他の有効成分は、１種以上の他の有効成分と組み合わせて使用される場合、それぞれが単独で使用される場合に比べて低い用量で使用することができることも企図される。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて１種以上の他の有効成分を含有する医薬組成物を含む。

本発明の化合物（例えば、式Ｉ）と組み合わせて投与することができ、別個にまたは同一の医薬組成物中で投与することができる他の有効成分の例は、限定されるものではないが、患者の脂質プロファイルを改善する他の化合物、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（一般に、ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ピタバスタチンおよび他のスタチンを含むスタチンである。）、（ｉｉ）胆汁酸捕捉剤（コレスチラミン、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）、（ｉｉｉ）ナイアシンおよび関連化合物、例えばニコチニルアルコール、ニコチンアミドおよびニコチン酸またはこの塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばクロフィブレート、フェノフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレートおよびエトフィブレートを含むゲムフィブロジルおよびフェノフィブリン酸誘導体（フィブレート）、（ｖ）コレステロール吸収阻害剤、例えばスタノールエステル、ベータシトステロール、ステロールグリコシド、例えばチクエシド；およびアゼチジノン、例えばエゼチミブ、（ｖｉ）選択的ＡＣＡＴ−１およびＡＣＡＴ−２阻害剤および二重阻害剤を含むアシルＣｏＡ：コレステロールアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）阻害剤、例えばアバシミブおよびメリナミド、（ｖｉｉ）フェノール系抗酸化剤、例えばプロブコール、（ｖｉｉｉ）ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、（ｉｘ）抗酸化性ビタミン、例えばビタミンＣおよびＥ、ならびにベータカロテン（ｘ）甲状腺ホルモン模倣体（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）、（ｘｉ）ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘導物質、（ｘｉｉ）血小板凝集阻害剤、例えば糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニストおよびアスピリン、（ｘｉｉｉ）ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても公知）、（ｘｉｖ）葉酸または薬学的に許容されるこの塩もしくはエステル、例えばナトリウム塩およびメチルグルカミン塩、（ｘｖ）ＦＸＲおよびＬＸＲリガンド（阻害剤およびアゴニストの両方を含む。）、（ｘｖｉ）ＡＢＣＡ１遺伝子発現を増強する薬剤、ならびに（ｘｖｉｉ）回腸胆汁酸輸送体を含む。

患者の脂質プロファイルの改善（すなわち、ＨＤＬ−Ｃの上昇およびＬＤＬ−Ｃの低下）に使用するために本発明の化合物と使用することができる治療化合物の好ましいクラスは、スタチンおよびコレステロール吸収阻害剤の一方または両方を含む。特に好ましくは、本発明の化合物と、シンバスタチン、エゼチミブまたはシンバスタチンおよびエゼチミブの両方との組合せである。本発明の化合物と、シンバスタチン以外のスタチン、例えばロバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチンおよびＺＤ−４５２２との組合せも好ましい。

最後に、本発明の化合物は、他の疾患、例えば糖尿病、高血圧症および肥満症の治療に有用な化合物、ならびに他の抗動脈硬化症化合物と使用することができる。このような組合せは、糖尿病、肥満症、動脈硬化症および脂質異常症のような１種以上の疾患、またはメタボリック症候群に伴う複数の疾患を治療するために使用することができる。組合せは、これらの疾患の治療において相乗活性を示し得、有効成分の減少用量、例えば組み合わせなければ治療量以下であり得る用量を投与する可能性が生じる。

本発明の化合物と組み合わせて投与することができる他の有効成分の例は、限定されるものではないが、以下のものを含む主として抗糖尿病化合物である化合物を含む：
（ａ）グリタゾンおよび非グリタゾン（例えば、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン、ネトグリタゾン、Ｔ−１３１、ＬＹ−３００５１２およびＬＹ−８１８を含む、ＰＰＡＲガンマアゴニストおよびパーシャルアゴニスト；
（ｂ）ビグアニド、例えばメトフォルミンおよびフェンフォルミン；
（ｃ）タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｄ）ビルダグリプチン、シタグリプチンおよびサクサグリプチンを含むジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｅ）例えば、インスリンリスプロ、インスリングラルギン、インスリン亜鉛懸濁剤および吸入インスリン配合物などを含むインスリンまたはインスリン模倣体；
（ｆ）スルホニルウレア、例えばトルブタミド、グリピジド、グリメピリド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリベンクラミドおよび関連材料；
（ｇ）α−グリコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、アジポシン（ａｄｉｐｏｓｉｎｅ）；カミグリボース；エミグリテート；ミグリトール；ボグリボース；プラジミシン−Ｑ；およびサルボスタチン）；
（ｈ）ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、例えばムラグリタザル、テサグリタザル、ファルグリタザルおよびナベグリタザル；
（ｉ）ＰＰＡＲδアゴニスト、例えばＧＷ５０１５１６および国際公開第９７／２８１４９号パンフレットに開示されているもの；
（ｊ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｋ）ＧＬＰ−１；ＧＬＰ−１誘導体；ＧＬＰ−１類似体、例えばエキセンディン、例えばエキセナチド（Ｂｙｅｔｔａ）；および非ペプチジルＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
（ｌ）ＧＩＰ−１；ならびに
（ｍ）非スルホニルウレアインスリン分泌促進物質、例えばメグリチニド（例えば、ナテグリニドおよびラペグリニド（ｒａｐｅｇｌｉｎｉｄｅ））。

本発明と組み合わせて使用することができるこれらの他の有効成分は、５−ＨＴ（セロトニン）阻害剤、ニューロペプチドＹ５（ＮＰＹ５）阻害剤、メラノコルチン４受容体（Ｍｃ４ｒ）アゴニスト、カンナビノイド受容体１（ＣＢ−１）アンタゴニスト／インバースアゴニストおよびβ_３アドレナリン受容体アゴニストを含む抗肥満症化合物をも含む。これらは、本節において後により詳細に列記されている。

これらの他の有効成分は、炎症病態を治療するために使用される有効成分、例えばアスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、グルココルチコイド、アザルフィジン、ならびにエトリコキシブ、セレコキシブ、ロフェコキシブおよびＢｅｘｔｒａを含む選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤をも含む。

降圧化合物も、本発明の化合物との併用治療において有利に使用することができる。本発明の化合物と使用することができる降圧化合物の例は、（１）アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、例えばロサルタン；（２）アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）、例えばエナラプリルおよびカプトプリル；（３）カルシウムチャンネル遮断剤、例えばニフェジピンおよびジルチアザム；ならびに（４）エンドセリンアンタゴニストを含む。

以下のものを含む抗肥満症化合物は、本発明の化合物と組み合わせて投与することができる：（１）成長ホルモン分泌促進物質および成長ホルモン分泌促進物質受容体アゴニスト／アンタゴニスト、例えばＮＮ７０３、ヘキサレリンおよびＭＫ−０６７７；（２）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；（３）カンナビノイド受容体リガンド、例えばカンナビノイドＣＢ_１受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、例えばリモナバント（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＡＭＴ−２５１、ならびにＳＲ−１４７７８およびＳＲ１４１７１６Ａ（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＶＬ−３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ＢＡＹ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）；（４）抗肥満症セロトニン作用薬、例えばフェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミンおよびシブトラミン；（５）β３−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ／Ｔａｋｅｄａ）、ＣＬ−３１６、２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、Ｔｒｅｃａｄｒｉｎｅ、Ｚｅｎｅｃａ Ｄ７１１４およびＳＲ５９１１９Ａ；（６）膵臓リパーゼ阻害剤、例えばオルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、ＴｒｉｔｏｎＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニンおよびジエチルウンベリフェリルホスフェート；（７）ニューロペプチドＹ１アンタゴニスト、例えばＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６およびＧＩ−２６４８７９Ａ；（８）ニューロペプチドＹ５アンタゴニスト、例えばＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９ＡおよびＪＣＦ−１０４；（９）メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト；（１０）メラニン濃縮ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト、例えばＴ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）；（１１）メラニン濃縮ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；（１２）オレキシン−１受容体アンタゴニスト、例えばＳＢ−３３４８６７−Ａ；（１３）メラノコルチンアゴニスト、例えばＭｅｌａｎｏｔａｎ ＩＩ；（１４）他のＭｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト、例えばＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２およびＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）；ＰＴ−１４１およびＰＴ−１４（Ｐａｌａｔｉｎ）；（１５）５ＨＴ−２アゴニスト；（１６）５ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）アゴニスト、例えばＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３およびＲ−１０６５；（１７）ガラニンアンタゴニスト；（１８）ＣＣＫアゴニスト；（１９）ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト、例えばＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３およびＳＲ１４６１３１；（２０）ＧＬＰ−１アゴニスト；（２１）コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト；（２２）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）モジュレーター；（２３）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、例えばヒオペラミド（ｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ）、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カルバメート、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファンおよびＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）；（２４）□−ヒドロキシステロイド脱水素酵素−１阻害剤（１１□−ＨＳＤ−１阻害剤）、例えばＢＶＴ３４９８およびＢＶＴ２７３３、（２５）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、例えばテオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラムおよびシロミラスト；（２６）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害剤；（２７）ＮＥ（ノルエピネフリン）輸送体阻害剤、例えばＧＷ３２０６５９、デスピラミン（ｄｅｓｐｉｒａｍｉｎｅ）、タルスプラムおよびノミフェンシン；（２８）グレリン受容体アンタゴニスト；（２９）組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、Ｈｏｆｆｍａｎ Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）および組換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）を含むレプチン；（３０）レプチン誘導体；（３１）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト、例えば［Ｄ−Ｐｈｅ６、ベータ−Ａｌａ１１、Ｐｈｅ１３、Ｎｌｅ１４］Ｂｎ（６−１４）および［Ｄ−Ｐｈｅ６、Ｐｈｅ１３］Ｂｎ（６−１３）プロピルアミド；（３２）ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、例えばＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンジド（ｂｕｔａｂｉｎｄｉｄｅ）、ＰＤ１７０、２９２およびＰＤ１４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）；（３３）ＣＮＴＦ誘導体、例えばアクソカイン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）；（３４）モノアミン再取り込み阻害剤、例えばシブトラミン；（３５）ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質−１、２または３）アクチベーター、例えばフィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）およびレチノイン酸；（３６）甲状腺ホルモンβアゴニスト、例えばＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）；（３７）ＦＡＳ（脂肪酸合成酵素）阻害剤、例えばＣｅｒｕｌｅｎｉｎおよびＣ７５；（３８）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシル転移酵素１）阻害剤；（３９）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシル転移酵素２）阻害剤；（４０）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤；（４１）グルココルチコイドアンタゴニスト；（４２）アシル−エストロゲン、例えばオレオイル−エストロン；（４３）ジカルボキシレート輸送体阻害剤；（４４）ペプチドＹＹ、ＰＹＹ３−３６、ペプチドＹＹ類似体、誘導体および断片、例えばＢＩＭ−４３０７３Ｄ、ＢＩＭ−４３００４Ｃ、（４５）ニューロペプチドＹ２（ＮＰＹ２）受容体アゴニスト、例えばＮＰＹ３−３６、Ｎアセチル［Ｌｅｕ（２８、３１）］ＮＰＹ２４−３６、ＴＡＳＰ−Ｖおよびシクロ−（２８／３２）−Ａｃ−［Ｌｙｓ２８−Ｇｌｕ３２］−（２５−３６）−ｐＮＰＹ；（４６）ニューロペプチドＹ４（ＮＰＹ４）アゴニスト、例えば膵臓ペプチド（ＰＰ）；（４７）ニューロペプチドＹ１（ＮＰＹ１）アンタゴニスト、例えば、ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６およびＧＩ−２６４８７９Ａ；（４８）オピオイドアンタゴニスト、例えばナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソンおよびナルトレキソン；（４９）グルコース輸送体阻害剤；（５０）ホスフェート輸送体阻害剤；（５１）５−ＨＴ（セロトニン）阻害剤；（５２）ベータ遮断剤；（５３）ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト（ＮＫ−１アンタゴニスト）；（５４）クロベンゾレクス；（５５）クロホレクス；（５６）クロミノレクス；（５７）クロルテルミン；（５８）シクレキセドリン（ｃｙｃｌｅｘｅｄｒｉｎｅ）；（５９）デキストロアンフェタミン；（６０）ジフェメトキシジン（ｄｉｐｈｅｍｅｔｈｏｘｉｄｉｎｅ）、（６１）Ｎ−エチルアンフェタミン；（６２）フェンブトラゼート；（６３）フェニソレクス；（６４）フェンプロポレクス；（６５）フルドレクス；（６６）フルミノレクス；（６７）フルフリルメチルアンフェタミン；（６８）レバンフェタミン；（６９）レボファセトペラン；（７０）メフェノレックス；（７１）メタンフェプラモン；（７２）メタンフェタミン；（７３）ノルシュードエフェドリン；（７４）ペントレクス；（７５）フェンジメトラジン；（７６）フェンメトラジン；（７７）ピシロレクス；（７８）フィトファーム５７；（７９）ゾニサミド、（８０）アミノレクス；（８１）アンフェクロラール；（８２）アンフェタミン；（８３）ベンゾフェタミン、ならびに（８４）クロルフェンテルミン。

本発明の化合物を使用する上述の併用療法は、メタボリック症候群の治療においても有用であり得る。広く使用されている１つの定義によれば、メタボリック症候群を罹患している患者は、以下の５種の症状の群：（１）腹部肥満症；（２）高トリグリセリド血症；（３）低い高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ）；（４）高血圧症および（５）高い空腹時グルコース（患者が糖尿病をも罹患している場合、２型糖尿病に特徴的な範囲内であり得る。）から選択される３種以上の症状を有することを特徴とする。これらの症状のそれぞれは、最近発表されたＴｈｉｒｄ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ Ｅｘｐｅｒｔ Ｐａｎｅｌ ｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ、Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐａｎｅｌ ＩＩＩまたはＡＴＰ ＩＩＩ）、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、２００１、ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．０１−３６７０において臨床的に定義されている。メタボリック症候群を罹患している患者は、動脈硬化症および冠動脈心疾患を含む上記列記の大血管および小血管合併症を発症するリスクが増加する。上述の組合せは、メタボリック症候群の１種以上の症状（例えば、２種の症状、３種の症状、４種の症状または５種の症状すべて）を同時に軽減することができる。

ＣＥＴＰアッセイ
ＣＥＴＰ阻害剤である化合物を同定するためにＩＣ_５０を測定するインビトロ連続アッセイを、コレステリルエステル脂質ドナーとしてのＢＯＤＩＰＹ（登録商標）−ＣＥおよびトリグリセリド脂質ドナーとしてのＢＯＤＩＰＹ（登録商標）−ＴＧを使用するＥｐｐｓらにより記載された方法の変法に基づき実施した。Ｅｐｐｓら（１９９５）Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ ｅｓｔｅｒ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ（ｌｉｐｉｄ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ）、Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．Ｌｉｐｉｄｓ．７７、５１−６３頁を参照のこと。

アッセイに使用する粒子は、本質的に、Ｅｐｐｓらによる記載の通りプローブ超音波処理により以下の材料から作製した。合成コレステリルエステル（ＣＥ）ドナーＨＤＬ粒子は、ＤＯＰＣ（ジオレオイルホスファチジルコリン）、ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）−ＣＥ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ Ｃ−３９２７）、トリオレイン（トリグリセリド）、ダブシルジセチルアミド（バックグラウンド蛍光を減少させるための非拡散性クエンチャー分子）およびアポＨＤＬを含有した。合成トリグリセリド（ＴＧ）ドナーＨＤＬ粒子は、ＤＯＰＣ、ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）−ＴＧおよびアポＨＤＬを含有した。ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）−ＴＧは、塩化メチレン中でジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下でジオレインおよび脂肪酸類似体４，４−ジフルオロ−５−（２−チエニル）−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−ドデカン酸を含有するＢＯＤＩＰＹ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）から室温で合成した。ダブシルジセチルアミドは、ジイソプロピルアミン触媒の存在下でダブシルｎ−スクシンイミドをＤＭＦ中でジセチルアミンと９５℃で一晩加熱することにより作製した。ヒト血液からの天然のリポタンパク質をアクセプター粒子として使用した。１．０６３ｇ／ｍｌ未満の密度を有する粒子を超遠心により回収した。これらの粒子は、ＶＬＤＬ、ＩＤＬおよびＬＤＬを含む。粒子濃度は、ＢＣＡアッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ、ＵＳＡ）により測定されたタンパク質濃度として表現した。粒子は、使用するまで４℃で貯蔵した。

アッセイは、Ｄｙｎｅｘ Ｍｉｃｒｏｆｌｕｏｒ２Ｕ底黒色９６ウェルプレート（カタログ＃７２０５）中で実施した。ＣＥＴＰ、１×ＣＥＴＰ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ）、３％のヒト血清および最終濃度の半分のアクセプター粒子を含有するアッセイカクテルを調製し、アッセイカクテルの１００μＬをプレートの各ウェルに添加した。ＤＭＳＯ中の試験化合物を３μＬの容量で添加した。プレートをプレート振とう器上で混合し、次いで２５℃で１時間インキュベートした。ドナー粒子、残りのアクセプター粒子および１×ＣＥＴＰ緩衝液を含有する第２のアッセイカクテルを調製した。第２のアッセイカクテルの４７μＬを反応ウェルに添加してアッセイを開始した。アッセイは１５０μＬの最終容量中で実施した。ＣＥ転送反応は、以下の通り実施した：化合物を試験する際、材料の最終濃度は：２．５ｎｇ／μＬのＣＥドナー粒子、７．５ｎｇ／μＬのアクセプター粒子（それぞれ、タンパク質含有量により表現する。）、１×ＣＥＴＰ緩衝液、１４−３０ｎＭの組換えヒトＣＥＴＰ（ＣＨＯ細胞中で発現、部分的に精製されている。）および最大２％のＤＭＳＯであり；次いで、反応を、試料を４５秒毎にＥｘ＝４８０ｎｍ、Ｅｍ＝５１１ｎｍで読み取り、４９５ｎｍでのカットオフフィルタを用い、光電子増倍管設定が中であり、較正がオンであり、６回読み取り／ウェルとした、２５℃で４５分間の動的操作に設定した蛍光プレートリーダ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ ＧｅｍｉｎｉＸＳ）中で実施した。ＴＧ転送反応は上述の通り実施したが、ただし、２．５ｎｇ／ｕＬのＴＧドナー粒子を使用した。ＴＧ転送は５３８ｎｍの励起波長で計測した一方、５５０ｎｍでのカットオフフィルタを用いて３７℃で４５分間４５秒毎に５６８ｎｍで発光を読み取った。

データは初期速度を取得することにより評価し、多くの場合０−５００秒または１０００秒である曲線の擬似線形部分についての１秒当たりの相対蛍光単位として表現した。阻害剤を有する試料の速度と、未阻害（ＤＭＳＯのみ）の陽性対照とを比較することにより阻害パーセントを得た。シグモイド４パラメータ方程式に適合させた阻害パーセントと阻害剤濃度の対数のプロットを使用してＩＣ_５０を算出した。

以下のスキームおよび実施例は、本発明をより詳細に把握および理解するために提供する。出発材料は、公知の手順を使用し、または下記に示す通り作製する。

実施例は、いかなる形においても本発明を限定するものと解釈されるべきではない。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲により定義される。本発明の化合物は、ＣＥ転送反応について計測されたＩＣ_５０値が２１μＭ以下である。ＩＣ５０値は、１３ｎＭから２１ｕＭの範囲内である。化合物の多くはＩＣ_５０値が１３ｎＭ−２００ｎＭであり、好ましい化合物は一般にＩＣ_５０値が１３ｎＭ−１００ｎＭである。以下の代表化合物のそれぞれまたはこれらの立体異性体は、ＩＣ_５０値が１３ｎＭから６０ｎＭの範囲内である：実施例１、３、１９−２３、２７−３３および５８。

中間体１

メチル４−（７−ブロモ−５−シアノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾエート
段階Ａ．３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾニトリル
熱電対、撹拌パドルおよび窒素ラインを備えた５ｌの３首丸底フラスコに、３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（９５ｇ）および氷酢酸（３．３ｌ）を添加した。次いで、亜硝酸ナトリウム（１２０ｇ）を小分けにして添加した。混合物を５０℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。次いで、混合物を冷却しておき、水（１０ｌ）を収容する大型抽出器中に注いだ。酢酸エチル（１０ｌ）を添加し、層を分離した。水層を酢酸エチル（４ｌ）により抽出し、合わせた有機層を水およびブラインにより洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して９６．９ｇの所望生成物を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）２４３．０（Ｍ＋）。

段階Ｂ．３−アミノ−５−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾニトリル
撹拌パドル、熱電対および窒素により覆った凝縮器を備えたＣｌａｉｓｅｎアダプター、ならびにセプタムによりキャップした添加漏斗を備えた２２ｌの３首丸底フラスコに、３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾニトリル（９６．９ｇ、段階Ａ）のメタノール（１４ｌ）中混合物を添加した。この混合物に、塩化鉄（ＩＩＩ）（９．３ｇ）および活性炭（３８ｇ、Ｄａｒｃｏ６−６０、１００メッシュ粉末）を添加した。混合物を加熱還流（６５℃）し、この温度で１５分間撹拌した。ヒドラジン（８０ｍｌ）を還流混合物に添加漏斗を介して滴加した。添加を完了させてから、混合物を還流しながら２時間撹拌した。次いで、混合物を冷却しておき、Ｃｅｌｉｔｅに通してメタノールにより洗浄して濾過し、赤色油状物に濃縮した。３００ｍｌの酢酸および７００ｍｌのメタノールの混合物を添加し、混合物を再度濃縮し、次いで８００ｍｌのトルエンにより２回共濃縮した。残留物をＩｓｃｏ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＸＬ、１．５ｋｇカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、３カラム容量のヘキサン中３０％の酢酸エチル、次いで６カラム容量にわたる３０％から６０％のヘキサン中酢酸エチルの線形勾配、次いで２カラム容量のヘキサン中６０％の酢酸エチルにより溶出させて精製して４０ｇ（５５％）の表題化合物を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）２１４．９（Ｍ＋１）。

段階Ｃ．メチル４−（７−ブロモ−５−シアノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾエート
撹拌バー、ならびに熱電対および窒素により覆った凝縮器を備えたＣｌａｉｓｅｎアダプターを備えた３ｌ丸底フラスコに、テレフタル酸モノメチルエステルクロリド（３７．３ｇ）および３−アミノ−５−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（４０ｇ、段階Ｂ）のジオキサン（６７５ｍｌ）中溶液を添加した。混合物を加熱還流し、この温度で一晩撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、ジオキサンを真空中で除去した。フラスコにＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを備え、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３５．８ｇ）およびトルエン（２．５ｌ）を添加した。混合物を加熱還流し、この温度で一晩撹拌した。次いで、混合物を冷却しておき、新たな５ｌのフラスコに移し、褐色固体に濃縮した。粗製生成物をメタノールにより粉砕して５５．５ｇ（８３％）の表題化合物を提供した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）。

中間体２

４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）安息香酸
段階Ａ．メチル４−（５−シアノ−７−イソプロペニル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾエート
撹拌パドル、窒素により覆った凝縮器および熱電対を備えた５ｌの３首丸底フラスコに、４−（７−ブロモ−５−シアノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾエート（５５．５ｇ、中間体１）トルエン（２ｌ）、水（３７５ｍｌ）、エタノール（１５０ｍｌ）、２Ｍの水性炭酸ナトリウム（２５０ｍｌ）およびイソプレニルボロン酸（８３．４ｇ、中間体３）を添加した。混合物を窒素により３回パージし、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９．１ｇ）を添加し、混合物を窒素により３回パージした。混合物を加熱還流（９１℃）し、この温度で一晩加熱した。次いで、混合物を２０℃に冷却し、生成物を濾過し、水により洗浄し、乾燥させ、３ｌの丸底フラスコに移し、トルエン（１ｌ）によりリンスした。残留溶媒を真空中で除去した。質量スペクトル（ＥＳＩ）３１９．１（Ｍ＋１）。

段階Ｂ．メチル４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾエート
５ガロンの反応容器に、メチル４−（５−シアノ−７−イソプロペニル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾエート（４０．６ｇ、段階Ａ）、テトラヒドロフラン（４ｌ）および１０％の炭素上パラジウム（８ｇ）を添加した。反応混合物を１０ｐｓｉの水素下で６０℃に３時間加熱し、次いでＣｅｌｉｔｅに通してジクロロメタンにより十分洗浄して濾過した。溶出剤を真空中で濃縮することにより、４０．５ｇ（９９％）の表題化合物を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）３２１．１（Ｍ＋）。

段階Ｃ．４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）安息香酸
撹拌バー、ならびに熱電対および窒素ラインを備えたＣｌａｉｓｅｎアダプターを備えた５ｌの丸底フラスコに、メチル４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾエート（４０．５ｇ、段階Ｂ）、テトラヒドロフラン（１．２５ｌ）、メタノール（６３０ｍｌ）、水（３１５ｍｌ）および水酸化リチウム一水和物（１０．７ｇ）を添加した。混合物を５０℃に加熱し、この温度で１時間撹拌した。次いで、混合物を冷却し、濃密なスラリーに濃縮した。１ＮのＨＣｌ（３．２ｌ）を添加し、オフホワイト色固体を形成させた。混合物を５分間撹拌し、次いで水（２×５００ｍｌ）により洗浄して濾過した。固体を２ｌの丸底フラスコに移し、トルエン（１ｌ）から濃縮し、次いで真空中で乾燥させた。質量スペクトル（ＥＳＩ）３０７．０（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．６９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、３．４６（七重線，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｈ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。

中間体３

イソプレニルボロン酸
撹拌パドル、セプタムによりキャップした添加漏斗、ならびに熱電対および窒素ラインを備えたＣｌａｉｓｅｎアダプターを備えた１２ｌの３首丸底フラスコに、ホウ酸トリメチル（４０５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２．４ｌ）を添加した。この溶液に、臭化イソプレニルマグネシウム（２．４ｌのテトラヒドロフラン中０．５Ｍ溶液）を、氷水浴を使用して温度を３０℃未満に保持して添加漏斗を介して添加した。添加を完了させてから、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、１ＮのＨＣｌ（４ｌ）を収容する大型抽出器中に注いだ。エーテル（４ｌ）を添加し、層を分離し、水層をエーテル（２ｌ）により抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、温度を３０℃未満に保持して真空中で濃縮して１９７．３ｇの表題化合物を提供した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ６．１３（ｓ，１Ｈ）；５．８４（ｓ，１Ｈ）；５．６３（ほぼｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ）；４．３８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；１．８７（ほぼｄ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ，６Ｈ）。

中間体４

１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メタンアミン
段階Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）カルバメート
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、１−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（６８６μｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（ピペリジン−４−イルメチル）カルバメート（１．００ｇ）のトルエン（１０ｍｌ）中混合物に、１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスフィン）（２８６ｍｇ）およびトリス−ジベンジリデンアセトンパラジウム（０）（２１１ｍｇ）を添加した。混合物を９０℃に１５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、ジクロロメタンにより希釈した。この溶液を短かなシリカゲルプラグに通して濾過し、濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ、４０Ｍカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーを介し、１０カラム容量のヘキサン中３３％の酢酸エチルにより溶出させて精製して１．３６ｇ（８１％）の表題化合物を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）３０３．０（Ｍ＋１）。

段階Ｂ．１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メタンアミン
トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）の混合物を、ｔｅｒｔ−ブチル（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）カルバメート（１．３６ｇ）に添加した。この混合物を室温で３時間撹拌した。試料を濃縮し、ジクロロメタン（２０ｍｌ）および飽和水性重炭酸ナトリウム中に取った。混合物を抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物を提供した（１．２１ｇ、８６％）。質量スペクトル（ＥＳＩ）２４２．１（Ｍ＋１）。

中間体５

１−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メタンアミン
５ｍｌのマイクロ波容器中に、メタノール中の炭酸カリウム（１．３８ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ピペリジン−４−イルメチル）カルバメート（１．０７ｇ）および２−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリジン（１．１３ｇ）を装入した。これをマイクロ波反応器中で１２０℃に３０分間加熱した。混合物を冷却し、真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル中に取った。これをシリカゲルのプラグに通して濾過し、溶出剤を真空中で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）カルバメート（１．４５ｇ、８１％）を提供した。この化合物を１５ｍｌのジクロロメタンおよび１５ｍｌのトリフルオロ酢酸中に取った。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮し、ジクロロメタン（２０ｍｌ）および飽和水性重炭酸ナトリウム中に取った。混合物を抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して１．３１ｇ（８７％）の表題化合物を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）２６０．１（Ｍ＋１）。

中間体５に記載の手順に続いて、表１に列記の化合物を調製した：

実施例１

４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド
段階Ａ．リチウム４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾエート
メチル４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾエート（１１８ｍｇ、中間体２、段階Ａ）および水酸化リチウム（１８ｍｇ）を、テトラヒドロフラン、メタノールおよび水の１０ｍｌの１：１：１混合物中で合わせた。溶液を５０℃で５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して表題化合物をオフホワイト色固体（１２３ｍｇ）として提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）３０７．０（Ｍ＋１）。

段階Ｂ．４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド
５ｍｌのジクロロメタン中のリチウム４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾエート（４６ｍｇ）に、２．５ｍｌの塩化オキサリルのジクロロメタン中２Ｍ溶液を添加し、次いで１０μｌのジメチルホルムアミドを添加した。混合物を加温し、固体が溶解するまで（１時間）撹拌した。次いで混合物を、加熱を最小にし、または加熱を行わず（＜３０℃）真空中で濃縮し、次いで高真空下で乾燥させて微量の水を除去した。残留物に、２．５ｍｌのジクロロメタン（ジクロロメタン中１Ｍ）、４３ｍｇの（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）アミン（中間体６）および７８μｌのジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル中で溶解させ、短かなシリカゲルプラグに通して酢酸エチルにより溶出させて濾過した。溶出剤を真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタンにより分取ＴＬＣプレートに直接移した（１：１のヘキサン／酢酸エチル中でＲ_ｆ＝０．４１）。この精製後、生成物は依然としてわずかに黄色を呈した。この色を少量（０．５ｍｌ）のメタノールにより２回粉砕することにより除去して２５ｍｇ（３０％）の表題化合物を白色不溶性固体として提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５４９．０（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．４８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９５（ｍ，３Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６（ｍ，４Ｈ）、１．９２（ｍ，３Ｈ）、１．８５、（七重線，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。

実施例１に記載の手順に続いて、表２に列記の化合物を調製した：

実施例７

Ｎ−｛［１−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンズアミド
表題化合物を、実施例１に記載の手順と同様の手順を使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５１５．２（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０，３Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｂｓ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８（七重線，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）、２．９１（ｍ，２Ｈ）、１．８９、（ｍ，１Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０，６Ｈ）、１．３９（ｍ，２Ｈ）。

実施例８

４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド
表題化合物を、実施例１に記載の手順と同様の手順を使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５１６．４（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、６．３０（ｂｓ，１Ｈ）、６．１８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．１９（ｓ，３Ｈ）、３．４９（七重線，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．９１（ｍ，２Ｈ）、１．８８、（ｍ，３Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）、１．３８（ｍ，２Ｈ）。

実施例９

メチル６−［４−（｛［４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾイル］アミノメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−２−カルボキシレート
表題化合物を、実施例１に記載の手順と同様の手順を使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５３８．２（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．３２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．４７（七重線，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．８８、（ｍ，３Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）、１．３９（ｍ，２Ｈ）。

実施例１０

メチル６−［４−（｛［４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾイル］アミノメチル）ピペリジン−１−イル］ニコチネート
表題化合物を、実施例１に記載の手順と同様の手順を使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５３８．３（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，７．４，２Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．３２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．４７（七重線，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．８８、（ｍ，３Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）、１．３９（ｍ，２Ｈ）。

実施例１１

４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド
表題化合物を、実施例１に記載の手順と同様の手順を使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５４８．３（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝６．８，２Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、６．３３（ｔ，Ｊ＝５．８，１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８（七重線，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝１３．０，２Ｈ）、１．９２、（ｍ，３Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８，６Ｈ）、１．４０（ｍ，２Ｈ）。

実施例１２

４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド
表題化合物を、実施例１に記載の手順と同様の手順を使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５４８．２（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：□ ８．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．３３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８（七重線，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．９２、（ｍ，３Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、１．３７（ｍ，２Ｈ）。

実施例１３

４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド
５ｍｌのマイクロ波容器に、Ｎ−｛［１−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンズアミド（３１ｍｇ、実施例７）およびジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、３ｍｌ）を入れた。得られた混合物をマイクロ波反応器中で１３０℃に１５分間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ ２５Ｍカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーを介し、１０カラム容量の１００％の酢酸エチルにより溶出させて精製して表題化合物（１５ｍｇ、４８％）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５２４．３（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｍ，５Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、６．３０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．８４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８（七重線，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．１３（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．９３、（ｍ，３Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）、１．３７（ｍ，２Ｈ）。

実施例１４

４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［１−（２−ピペリジン−１−イルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド
表題化合物を、実施例ＲＳ−１３に記載の手順と同様の手順を使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５６４．４（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｍ，５Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、６．２９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．８３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２（ｍ，４Ｈ）、３．４８（七重線，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．９３、（ｍ，３Ｈ）、１．５９（ｍ，６Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）、１．３０（ｍ，２Ｈ）。

実施例１５

４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［１−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド
段階Ａ．４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［１−（２−イソプロペニルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド
炭酸ナトリウム（１２０μＬ、２Ｍ水性）、イソプロペニルボロン酸（２１ｍｇ）およびＮ−｛［１−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンズアミド（３１ｍｇ、実施例７）を、トルエン（２．１ｍｌ）、水（０．６ｍｌ）およびエタノール（０．３ｍｌ）中で溶解させた。この溶液に、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１０ｍｇ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器中で１５０℃に２５分間加熱した。冷却してから、次いで混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタン中に取り、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ ２５Ｍカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーを介し１０カラム容量の酢酸エチルにより溶出させて精製して表題化合物（１９ｍｇ、６１％）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５２１．４（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．３１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、５．４１（ｓ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．４６（ｍ，３Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０，６Ｈ）、１．３３（ｍ，２Ｈ）。

段階Ｂ．４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［１−（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド
４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［１−（２−イソプロペニルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド（１０ｍｇ）の１．３３ｍｌのメタノールおよび０．６６ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液に、３ｍｇの１０％の炭素上パラジウムを添加した。この混合物を水素充填バルーンにより１０回排気およびフラッシュした。反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、次いで室温で１５時間撹拌した。次いで混合物を、Ｃｅｌｉｔｅのプラグに通してメタノールにより溶出させて濾過した。溶出剤を真空中で濃縮した後、残留物を、シリカゲルのプラグに通して酢酸エチルにより溶出させて濾過することによりさらに精製した。残留物を真空中で濃縮することにより、表題化合物（１１２ｍｇ、９３％）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５２３．４（Ｍ＋１）。）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、６．３２（ｍ，３Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．４６（ｍ，３Ｈ）、２．９７（七重線，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．００（ｓ，１Ｈ）、１．８８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８，６Ｈ）、１．３３（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝６．９，６Ｈ）。

実施例１６

Ｎ−｛［１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンズアミド
表題化合物を、実施例１に記載の手順と同様の手順を使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳＪ）５６０．０（Ｍ＋２）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｍ，３Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９（七重線，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．９４、（ｍ，１Ｈ）、１．８７、（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）、１．３６（ｍ，２Ｈ

実施例１５に記載の手順に続いて、表３に列記の化合物を、Ｎ−｛［１−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンズアミド（実施例７）またはＮ−｛［１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンズアミド（実施例１６）から調製した：

実施例２５

Ｎ−｛［１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンズアミド
表題化合物を、実施例１に記載の手順と同様の手順を使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５７０．０（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．２７（ｓ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、６．２９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８（七重線，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．９７、（ｍ，１Ｈ）、１．８７、（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）、１．２９（ｍ，２Ｈ）。

実施例２６

４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（｛１−［５−（２−イソプロポキシ−５−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド
表題化合物を、実施例１５に記載の手順と同様の手順を使用してＮ−｛［１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンズアミド（実施例２５）から調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）６２９．３（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９５（ｍ，３Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．４９（七重線，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８（ｍ，４Ｈ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．９２（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８，６Ｈ）、１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２，６Ｈ）。

実施例１５に記載の手順に続いて、表４に列記の化合物を、Ｎ−｛［１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンズアミド（実施例２５）から調製した：

実施例３５

ベンジル４−（｛［４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）安息香酸（２ｇ、６．５３ｍｍｏｌ、中間体２）のジクロロメタン（２５ｍｌ）中懸濁液に、塩化オキサリル（９．７９ｍｌ、１９．５９ｍｍｏｌ）および一滴（約１０μｌ）のジメチルホルムアミドを添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、この時点で澄明な溶液が形成した。混合物を濃縮し、次いで５ｍｌのトルエンにより共濃縮した。残留物のジクロロメタン（２５ｍｌ）中溶液に、４−アミノメチル−１−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペリジン（２ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．７１１ｍｌ、９．７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ ６５ｉカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１カラム容量のヘキサン中１０％の酢酸エチル、次いで１０カラム容量にわたるヘキサン中１０％から１００％の酢酸エチルの勾配により溶出させて精製して表題化合物（２．５３ｇ、７２．２％）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５３７．０（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．２９（ｍ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ ２Ｈ）、７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．２７−７．３５（ｍ，４Ｈ）、６．６９（ｍ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、４．０９−４．３０（ｍ，２Ｈ）、３．３１−３．４９（ｍ，３Ｈ）、２．７９（ｍ，２Ｈ）、１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）、１．１８−１．３０（ｍ，２Ｈ）。

中間体１５

４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミド
ベンジル４−（｛［４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．１９ｇ、実施例３５）のメタノール（３０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（７ｍｌ）中溶液に、１０％の炭素上パラジウム（５００ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素によりフラッシュし、次いで水素によりフラッシュし、次いで５０℃に加温し、この温度で水素バルーン下で３時間撹拌し、この時点でＬＣ／ＭＳ分析は出発材料を示さなかった。混合物をＣｅｌｉｔｅのプラグに通してメタノールにより十分に洗浄して濾過し、次いで濃縮して表題化合物（１．７ｇ、１０３％）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）４０３．６（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、６．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．４４−３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．１３（ｂｒ ｄ，２Ｈ）、２．６３（ｂｒ ｔ，２Ｈ）、１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）、１．２６（ｍ，２Ｈ）。

実施例３６

４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［１−（３−シクロヘキシルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド
４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミド（２０ｍｇ、中間体１５）の５ｍｌのジクロロメタン中溶液に、塩化３−シクロヘキシルプロパノイル（１３ｍｇ）を添加し、次いでジイソプロピルエチルアミン（４５０μｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を１０ｍｌの酢酸エチルおよび１０ｍｌの水により希釈した。相を分離し、水相を１０ｍｌの酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機相を１０ｍｌのブラインにより洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅ Ｐａｒａｌｌｅｘ Ｆｌｅｘ、Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ ２１×１００ｍｍカラム上での逆相ＨＰＬＣにより、１０分間にわたり９０％の水（０．１％のＴＦＡ）から９５％のアセトニトリル（０．１％のＴＦＡ）により１５ｍｌ／分で溶出させて精製し、２分間維持し、次いで０．５分間にわたり９０％の水に戻し、０．５分間維持して表題化合物（１２ｍｇ、３６％）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５４１．３（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲシグナルは、アミドＣ−Ｎ結合の周りの回転が制限されるため二重および幅広になる。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、６．６８−６．７０（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｍ，１Ｈ）、３．８９−３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．４４−３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．０８４（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｓ，１Ｈ）、２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．３７−２．４０（ｍ，３Ｈ）、１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．７０（ｍ，７Ｈ）、１．４８（ｍ，３Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）、１．３３６（ｄ，Ｈ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、１．０９−１．２４（ｍ，１０Ｈ）、０．８６−０．９３（ｍ，３Ｈ）。

実施例３７

Ｎ−［（１−｛［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンズアミド
０℃の４−（４−クロロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸（４０ｍｇ）のジクロロメタン中溶液に、塩化オキサリル（２５０μｌ）を添加し、次いでジメチルホルムアミド（５０μｌ）を添加した。反応物を室温に加温し、この温度で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、次いでトルエンにより共濃縮した。固体をジクロロメタン中で再溶解させ、４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミド（２０ｍｇ、中間体１５）およびジイソプロピルエチルアミン（１００□ｌ）を添加した。溶液を室温で４時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅ Ｐａｒａｌｌｅｘ Ｆｌｅｘ、Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ ２１×１００ｍｍカラム上での逆相ＨＰＬＣにより、１０分間にわたり９０％の水（０．１％のＴＦＡ）から９５％のアセトニトリル（０．１％のＴＦＡ）により１５ｍｌ／分で溶出させて精製し、２分間維持し、次いで０．５分間にわたり９０％の水に戻し、０．５分間維持して表題化合物（１０ｍｇ、２２％）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）６２３．３（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲシグナルは、アミドＣ−Ｎ結合の周りの回転が制限されるため二重および幅広になる。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９６（ほぼｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ほぼｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７−７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．６４（ほぼｔ，１Ｈ）、６．３８−６．４３（ｍ，３Ｈ）、４．７１−４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．０５−４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．４８−３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．１４５（ほぼｔｍ １Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．５４−２．６６（ｍ，４Ｈ）、１．９９−２．０５（ｍ，５Ｈ）、１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．７６（ｍ，３Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）、１．４５−１．５２（ｍ，３Ｈ）、１．３０（ｍ，４Ｈ）。

実施例３８

４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド
４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミド（２５ｍｇ、中間体１５）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中溶液に、水素化ナトリウム（５ｍｇの油中６０％分散液）を添加した。反応物を室温で５分間撹拌しておき、次いで１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを添加した。反応物を１時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅ Ｐａｒａｌｌｅｘ Ｆｌｅｘ、Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ ２１×１００ｍｍカラム上での逆相ＨＰＬＣにより、１０分間にわたり９０％の水（０．１％のＴＦＡ）から９５％のアセトニトリル（０．１％のＴＦＡ）により１５ｍｌ／分で溶出させて精製し、２分間維持し、次いで０．５分間にわたり９０％の水に戻し、０．５分間維持して表題化合物（５ｍｇ、１４．４％）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５６１．２（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９２−７．９４（ｍ，３Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、６．３７（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｓ，２Ｈ）、３．４４−３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｍ，２Ｈ）、１．９８−２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．８３（ｓ，１Ｈ）１．７４−１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．６７−１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）、１．３６−１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｍ，１Ｈ）。

実施例３９

３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル４−（｛［４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
段階Ａ．４−ニトロベンジル４−（｛［４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
表題化合物を、実施例３７に記載の手順と同様の手順を使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５６８．１（Ｍ＋１）。

段階Ｂ．３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル４−（｛［４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（１７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中溶液に、水素化ナトリウム（５ｍｇ、鉱油中６０％分散液）を添加した。混合物を５分間撹拌しておき、次いで４−ニトロベンジル４−（｛［４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅ Ｐａｒａｌｌｅｘ Ｆｌｅｘ、Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ ２１×１００ｍｍカラム上での逆相ＨＰＬＣにより、１０分間にわたり９０％の水（０．１％のＴＦＡ）から９５％のアセトニトリル（０．１％のＴＦＡ）により１５ｍｌ／分で溶出させて精製し、２分間維持し、次いで０．５分間にわたり９０％の水に戻し、０．５分間維持して表題化合物（５ｍｇ、２１％）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）６７３．１（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲシグナルは、アミドＣ−Ｎ結合の周りの回転が制限されるため二重および幅広になる。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．３４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ．２Ｈ）、７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，２Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、６．３１６（ほぼｔ，１Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、４．２３（ｍ，２Ｈ）、２．８２−２．９０（ｍ，２Ｈ）、１．８９−１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．８３（ｍ，３Ｈ）、１．７３（ｍ，３Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）、１．２１−１．３１（ｍ，４Ｈ）。

実施例４０

４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（｛１−［４，５，５，５−テトラフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ペンチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド
４，５，５，５−テトラフルオロ−４−トリフルオロメチル−１−ペンタノール（５００ｍｇ、２．１９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液に、約２０ｍｇの粉砕４Åモレキュラーシーブ、Ｎ−モルホリン−Ｎ−オキシド（３８５ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）および過ルテニウム酸テトラ−Ｎ−プロピルアンモニウム（ＶＩＩ）（３８．５ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ ２５Ｓカラムに通して５カラム容量の１００％のＣＨ_２Ｃｌ_２により溶出させて濾過した。濾液を濃縮して所望の粗製アルデヒドを提供した。このアルデヒドのメタノール（２ｍｌ）中溶液に、４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミド（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、中間体１５）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、この時点でＬＣ／ＭＳ分析は所望の分子量における新たなピークおよびＭ−２（イミン）におけるピークを示した。撹拌を週末にわたり継続した。次いで、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）により希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）により抽出した。合わせた有機物を１０ｍｌのブラインにより洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ、２５Ｓカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１カラム容量の１００％のジクロロメタン、次いで１０カラム容量にわたるジクロロメタン中０％から５０％のメタノールの勾配により溶出させて精製した。得られた生成物を分取薄層クロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中５％のメタノールにより溶出させて再精製して表題化合物（２６ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、５６．９％の収率）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）６１３．６（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、６．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．４０−３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．９９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．６４−１．８０（ｍ，５Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）、１．３４−１．４６（ｍ，２Ｈ）。

実施例４１

Ｎ−ベンジル−４−（｛［４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキサミド
４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミド（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、中間体１５）のジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液に、イソシアン酸ベンジル（１０μｌ、０．０８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、この時点でＬＣ／ＭＳ分析は所望の分子量における新たなピークを示した。反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ、２５Ｓカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１カラム容量の１００％のジクロロメタン、次いで１０カラム容量にわたるジクロロメタン中０％から１００％の酢酸エチルの勾配により溶出させて精製した。得られた混合物を逆相ＨＰＬＣ：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ ２１×１００ｍｍカラムにより、１０分間にわたり９０％の水（０．１％のＴＦＡ）から９５％のアセトニトリル（０．１％のＴＦＡ）により１５ｍｌ／分で溶出させて再精製し、２分間維持し、次いで０．５分間にわたり９０％の水に戻し、０．５分間維持して表題化合物（７．９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１９．７９％の収率）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５３６．１（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．２７−７．３５（ｍ，４Ｈ）、６．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、３．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（七重線，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，６Ｈ）、１．３１（ｍ，２Ｈ）。

実施例４２

Ｎ−［（１−｛Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−β−アラニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンズアミド
段階Ａ．ベンジル｛３−［４−（｛［４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝カルバメート
Ｎ−カルボベンゾキシ−β−アラニン（２０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中懸濁液に、ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０４０ｍｌ、０．２２９ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミド（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、中間体１５）を添加し、混合物を２５℃で一晩撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）により希釈した。相を分離し、水相をジクロロメタン（２×１０ｍｌ）により抽出した。合わせた有機物を１０ｍｌのブラインにより洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ、２５Ｓカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１カラム容量の１００％のジクロロメタン、次いで１０カラム容量にわたるジクロロメタン中０％から５０％のメタノールの勾配により溶出させて精製した。得られた混合物を分取薄層クロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中５％のメタノールにより溶出させて再精製して表題化合物（２４．８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、５４．８％の収率）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）６３０．１（Ｍ＋１）。

段階Ｂ．Ｎ−［（１−｛Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−β−アラニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンズアミド
表題化合物を、実施例４０に記載の手順と同様の手順を使用して、脱保護したベンジル｛３−［４−（｛［４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝カルバメートから調製した。２種のジアステレオマーを単離した。

ジアステレオマーＡ：質量スペクトル（ＥＳＩ）６９１．９（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、６．３６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．０４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７６−２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．４６−２．５０（ｍ，４Ｈ）、２．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．８０−２．１５（ｍ，４Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）、１．１６−１．５０（ｍ，５Ｈ）。

ジアステレオマーＢ：質量スペクトル（ＥＳＩ）６９２．２（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．０３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０−２．６４（ｍ，４Ｈ）、２．１０−２．２６（ｍ，４Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．８５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）、１．０９−１．３６（ｍ，４Ｈ）。

実施例３６−４２に記載の手順に続いて、表５に列記の化合物を調製した：

実施例６５

ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）−４−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート
表題化合物を、実施例３５に記載の通り４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミド（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、中間体１５）から調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）４７９．２（Ｍ−Ｂｏｃ）。

実施例６６

４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブタノイル）−４−フェニルピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）−４−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、実施例６５）のジクロロメタン中溶液に、トリフルオロ酢酸を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をジクロロメタン中で再溶解させ、塩化３，３−ジメチルブタノイル（１２ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１００μｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残留物をＳｕｎｆｉｒｅ１９×１００ｍｍカラム上での質量指向（ｍａｓｓ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ）逆相ＨＰＬＣにより、６分間にわたり９０％の水（０．１％のギ酸）から１００％のアセトニトリル（０．１％のギ酸）により４０ｍｌ／分で溶出させて精製して表題化合物（２０ｍｇ、８３％）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５７７．４（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲシグナルは、アミドＣ−Ｎ結合の周りの回転が制限されるため二重および幅広になる。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：８．２８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７−７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．３１−７．４０（ｍ，３Ｈ）、５．８０（ｍ，１Ｈ）、４．０２−４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．８６−３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．８０−３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．６２−３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．４３−３．５１（ｍ，３Ｈ）、２．２７−２．３０（ｍ，２Ｈ）、１．９８−２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．５６−１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）。

実施例６７

４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（｛４−フェニル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド
０℃の４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）安息香酸（２５ｍｇ、中間体２）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に、塩化オキサリル（２００□ｌ）を添加し、次いでジメチルホルムアミド（５０μｌ）を添加した。反応物を室温に加温しておき、次いで２時間撹拌した。溶液を濃縮し、次いでトルエンにより共濃縮した。固体をジクロロメタン中で再溶解させ、次いで（｛４−フェニル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）アミン（５０ｍｇ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をＳｕｎｆｉｒｅ１９×１００ｍｍカラム上での質量を指標とする逆相ＨＰＬＣにより、６分間にわたり９０％の水（０．１％のギ酸）から１００％のアセトニトリル（０．１％のギ酸）により４０ｍｌ／分で溶出させて精製して表題化合物（２０ｍｇ、３４％）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）６２２．４（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：８．２５（ｍ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｊｚ，２Ｈ）、７．４７−２．４９（ほぼｄｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５−７．３６（ｍ，４Ｈ）、７．２１−７．２４（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．３６−６．３９（ｍ，１Ｈ）、３．８９−３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１−３．３９（ｍ，３Ｈ）、２．２０−２．２３（ｍ，２Ｈ）、１．９１−１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）。

実施例６８

４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（｛４−フェニル−１−［４，５，５，５−テトラフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ペンチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド
表題化合物を、実施例４０に記載の通りｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）−４−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、実施例６５）から調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）６８９．５（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝，２Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４５−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．３３−７．３９（ｍ，３Ｈ）、６．１７（ｍ，１Ｈ）、４．２１−４．４１（ｍ，４Ｈ）、３．６９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４３−３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．０９（ｍ，２Ｈ）、２．２８−２．３７（ｍ，４Ｈ）、２．０９−２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．８９−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）。

実施例６９

ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）−４−イソプロピルピペリジン−１−カルボキシレート
段階Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノカルボニル）−４−イソプロピルピペリジン−１−カルボキシレート
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−イソプロピルピペリジン−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．８４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に、塩化オキサリル（２．７６ｍｌ、５．５３ｍｍｏｌ）および一滴（約１０μｌ）のジメチルホルムアミドを添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を濃縮し、次いでテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中で溶解させた。濃縮水酸化アンモニウム（５ｍｌ、３６．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、次いで小容量に濃縮し、５０ｍｌの１ＭのＮａＯＨ中に注ぎ、５０ｍｌの酢酸エチルにより希釈した。相を分離し、水性物を２×２５ｍｌの酢酸エチルにより抽出し、次いで合わせた有機物を２５ｍｌのブラインにより洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して表題化合物（４１１ｍｇ、１．５２０ｍｍｏｌ、８２％の収率）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）１７４．０（Ｍ−Ｂｏｃ）。

段階Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノ−４−イソプロピルピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノカルボニル）−４−イソプロピルピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、シアヌル酸クロリド（３４．１ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で週末にわたり撹拌した後、混合物を１０ｍｌの水および２０ｍｌの酢酸エチルにより希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチル（２×１５ｍｌ）により抽出した。合わせた有機物を１０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインのそれぞれにより洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、次いで濃縮して表題化合物（９３ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ、１００％の収率）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）１５３．２．０（Ｍ−Ｂｏｃ）。

段階Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）−４−イソプロピルピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノ−４−イソプロピルピペリジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）の水酸化アンモニウム（２ｍｌ）およびエタノール（４ｍｌ）中溶液に、Ｒａｎｅｙニッケル（１００ｍｇ、１．１６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素によりフラッシュし、次いで水素によりフラッシュし、水素バルーン下で一晩撹拌し、この時点でＬＣ／ＭＳ分析は所望の生成物を示した。混合物をＣｅｌｉｔｅのプラグに通し、メタノールにより十分に洗浄して濾過し、次いで小容量に濃縮し、２０ｍｌの１Ｎの水酸化ナトリウムおよび２５ｍｌの酢酸エチルに分けた。水相を２×２０ｍｌの酢酸エチルにより抽出し、次いで合わせた有機物をブラインにより洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ、２５Ｍカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１カラム容量の１００％のジクロロメタン、次いで１０カラム容量にわたるジクロロメタン中０％から５０％のメタノールの勾配により溶出させて精製してｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−４−イソプロピルピペリジン−１−カルボキシレート（４８ｍｇ）を提供した。次いで、表題化合物を実施例３５に記載の通りｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−４−イソプロピルピペリジン−１−カルボキシレート（４８ｍｇ）および４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）安息香酸（５７ｍｇ、中間体２）から調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５４５．３（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：８．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、６．１４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３（ｍ，４Ｈ）、３．４７（七重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．８３（七重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．５４−１．６６（ｍ，４Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。

実施例７０

４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（｛４−イソプロピル−１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）−４−イソプロピルピペリジン−１−カルボキシレート（３５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中溶液に、トリフルオロ酢酸を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物に、メタノール（２ｍｌ）、炭酸カリウム（４５ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１６μｌ、０．１３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃に加熱し、この温度で４時間撹拌し、この時点でＬＣ／ＭＳ分析は所望の分子量におけるピークを示した。反応混合物を濃縮し、次いでＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ、２５Ｍカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１カラム容量の１００％のジクロロメタン、次いで１０カラム容量にわたるジクロロメタン中０％から１００％の酢酸エチルの勾配により溶出させて精製して表題化合物（３３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、８７％の収率）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５９１．１（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：８．４７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｍ，２Ｈ）、３．６５−３．７５（ｍ，４Ｈ）、３．４７（七重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．８９（七重線，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．５０−１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）、１．０２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。

実施例６５−７０に記載の手順に続いて、表６に列記の化合物を調製した：

中間体１６

ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛［４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）モルホリン−４−カルボキシレート
次いで、表題化合物を実施例３５に記載の通りｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）モルホリン−４−カルボキシレート（４８ｍｇ）および４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）安息香酸、中間体２）から調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５０５．３（Ｍ＋１）。

実施例７９

４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［４−（３−シクロヘキシルプロパノイル）モルホリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド
表題化合物を、実施例３６に記載の手順を使用してｔｅｒｔ−ブチル２−（｛［４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（中間体１５）から調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５４３．３（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲシグナルは、アミドＣ−Ｎ結合の周りの回転が制限されるため二重および幅広になる。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３１−８．３５（ｍ，２Ｈ）、７．９４−７．９８（ｍ，３Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、６．６７−６．７３（ｍ，１Ｈ）、４．８９−５１８（ｂｓ，１Ｈ）、４．４４−４．５４（ｍ，１Ｈ）、３．９７−３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．８３−３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．７７−３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．６１−３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．４４−３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．０１−３．３２（ｍ，１Ｈ）、２．３３−２．３８（ｍ，２Ｈ）、１．６３−１．７１（ｍ，６Ｈ）、１．４９−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）、１．１２−１．２７（ｍ，５Ｈ）、０．８７−０．９４（ｍ，２Ｈ）。

実施例８０

４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（｛４−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］モルホリン−２−イル｝メチル）ベンズアミド
表題化合物を、実施例３８に記載の手順を使用して脱保護したｔｅｒｔ−ブチル２−（｛［４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（中間体１５）から調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５６３．３（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｈ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｈ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１−７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．３４−７．３６（ｍ，１Ｈ）、６．６４−６．６６（ｍ，１Ｈ）、３．８９−３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．７４−３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．７０−３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．３３−３．３８（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．２６−２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．０５−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．６６（ｓ，１Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｈ＝７Ｈｚ，６Ｈ）。

中間体１７

１−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペリジン−３−イル｝メタンアミン
ｔｅｒｔ−ブチル（ピペリジン−３−イルメチル）カルバメート（４２９ｍｇ）の１０ｍｌのジクロロメタン中溶液に、トリエチルアミン（５５８μｌ）を添加し、次いで４１７ｍｇの３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドを添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルのプラグに通して濾過（酢酸エチルにより溶出）してｔｅｒｔ−ブチル（｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペリジン−３−イル｝メチル）カルバメート（６６５ｍｇ、８６％）を提供した。この１０ｍｌのジクロロメタン中溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を３０ｍｌの酢酸エチルにより希釈し、３０ｍｌの重炭酸ナトリウムの飽和水溶液をゆっくりと慎重に添加することにより塩基性化した。水層を分離し、３０ｍｌの酢酸エチルにより１回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物（４０１ｍｇ、８２％）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）２８７．３（Ｍ＋１）。

中間体１８

１−［１−（キノリン−２−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］メタンアミン
表題化合物を、中間体１７に記載の手順と同様の手順を使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）２７０．２（Ｍ＋１）。

中間体１９

１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−３−イル｝メタンアミン
８３０ｍｇの炭酸カリウムの５０ｍｌのメタノール中混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル（ピペリジン−３−イルメチル）カルバメート（６４３ｍｇ）を添加し、次いで１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（７１７ｍｇ）を添加した。混合物を７０℃に加熱し、０．５時間撹拌した。試料をシリカゲルの小プラグに通して濾過し、真空中で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−３−イル｝メチル）カルバメート（６４０ｍｇ）を提供した。この保護アミンの１０ｍｌのジクロロメタン中溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を添加した。混合物を７０℃で１．５時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を３０ｍｌの酢酸エチルにより希釈し、３０ｍｌの重炭酸ナトリウムの飽和水溶液をゆっくりと慎重に添加することにより塩基性化した。水層を分離し、３０ｍｌの酢酸エチルにより１回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物（４１８ｍｇ、８９％）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）２７３．２（Ｍ＋１）。

実施例８１

４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペリジン−３−イル｝メチル）ベンズアミド
表題化合物を、実施例１に記載の手順と同様の手順を使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５７５．２（Ｍ＋１）。）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、６．３１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，２．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．４３（ｍ，５Ｈ）、２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例３５および７９−８１に記載の手順に続いて、表７に列記の化合物を調製した：

実施例９９

４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（｛（３Ｒ）−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−３−イル｝メチル）ベンズアミド
段階Ａ．４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルメチル］ベンズアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛［４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートベンゾオキサゾール（２０１ｍｇ、実施例９４）の１５ｍｌのジクロロメタン中溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、４０ｍｌの酢酸エチルにより希釈し、４０ｍｌの飽和水性炭酸ナトリウムをゆっくりと慎重に添加することにより塩基性化した。相を分離し、水相を４０ｍｌの酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物（１４４ｍｇ、８９％）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）４０３．３（Ｍ＋１））。

段階Ｂ．４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（｛（３Ｒ）−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−３−イル｝メチル）ベンズアミド
４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルメチル］ベンズアミド（２０ｍｇ）をメタノール（３ｍｌ）中に取り、次いで炭酸ナトリウム（１４ｍｇ）および１−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１４□ｌ）を添加した。混合物を１．５時間撹拌し、次いでＢｉｏｔａｇｅ４０Ｍサンプレットに直接添加し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ４０Ｍカラム上でのカラムクロマトグラフィーを介して１カラム容量の１００％のヘキサン、次いで１０カラム容量にわたるヘキサン中０％から１００％の酢酸エチルの勾配により溶出させて精製して表題化合物（２０ｍｇ、７１％）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５６１．４（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．４３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，３Ｈ）、２．７２（ｍ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）、１．３１（ｍ，１Ｈ）。

実施例１００

４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（｛（３Ｓ）−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−３−イル｝メチル）ベンズアミド
表題化合物を、実施例９９に記載の手順と同様の手順において調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５６１．４（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．４３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，３Ｈ）、２．７２（ｍ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）、１．３１（ｍ，１Ｈ）。

中間体２０

４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−［（７Ｓ）−１，４−オキサゼパン−７−イルメチル］ベンズアミド
段階Ａ．ベンジル（７Ｓ）−７−（｛［４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾイル］アミノ｝メチル−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート）
表題化合物を、実施例１に記載の手順と同様の手順を使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５５３．３（Ｍ＋１）。

段階Ｂ．４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−［（７Ｓ）−１，４−オキサゼパン−７−イルメチル］ベンズアミド
ベンジル（７Ｓ）−７−（｛［４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾイル］アミノ｝メチル−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート（２１１ｍｇ）の３０ｍｌのメタノール中溶液に、１０％の炭素上パラジウム（４０ｍｇ）を添加した。混合物を水素（バルーンを介して）の雰囲気下で室温で一晩撹拌した。次いで、混合物をＣｅｌｉｔｅの小プラグに通して濾過し、真空中で濃縮して表題化合物（１３３ｍｇ、８３％）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）４１９．３（Ｍ＋１）。

実施例１０１

４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（｛（７Ｓ）−４−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，４−オキサゼパン−７−イル｝メチル）ベンズアミド
３６ｍｇの炭酸カリウムのメタノール（３ｍｌ）混合物中に、３７ｍｇの４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−［（７Ｓ）−１，４−オキサゼパン−７−イルメチル］ベンズアミド（中間体２０）を添加し、次いで１−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１３μｌ）を添加した。混合物を７０℃に加熱し、８時間撹拌し、次いで冷却し、４０Ｍサンプレットに直接添加し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ４０Ｍカラム上でのカラムクロマトグラフィーを介して１カラム容量の１００％のヘキサン、次いで１０カラム容量にわたるヘキサン中０％から１００％の酢酸エチルの勾配、次いで４カラム容量の１００％の酢酸エチルにより溶出させて精製して表題化合物（２８ｍｇ、５６％）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５７７．２（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｂｓ，１Ｈ）、３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．４８（七重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。

実施例１０２

４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（｛（７Ｓ）−４−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，４−オキサゼパン−７−イル｝メチル）ベンズアミド
４８ｍｇの炭酸カリウムのメタノール（３ｍｌ）中混合物に、３７ｍｇの４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−［（７Ｓ）−１，４−オキサゼパン−７−イルメチル］ベンズアミド（中間体２０）を添加し、次いで２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１６ｍｇ）を添加した。混合物をマイクロ波を介して１２０℃で３５分間加熱し、次いで冷却し、４０Ｍサンプレットに直接添加し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ４０Ｍカラム上でのカラムクロマトグラフィーを介して１カラム容量の１００％のヘキサン、次いで１０カラム容量にわたるヘキサン中０％から１００％の酢酸エチルの勾配、次いで４カラム容量の１００％の酢酸エチルにより溶出させて精製して表題化合物（３７ｍｇ、７６％）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５６５．２（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｂｓ，１Ｈ）、４．２６（ｍ，２Ｈ）、３．９８（ｍ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．４８（七重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。

中間体２１

３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルベンゾニトリル
段階Ａ．３−ブロモ−４−メトキシ−５−ニトロベンゾニトリル
３−ブロモ−４−メトキシベンゾニトリル（５．２２ｇ、２４．６２ｍｍｏｌ）を、急速撹拌している発煙硝酸（１０ｍｌ、２０１ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水により希釈し、次いで有機層を水およびブラインにより洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物をもたらし、表題化合物をさらに精製することなく用いた。

段階Ｂ．３−イソプロペニル−４−メトキシ−５−ニトロベンゾニトリル
３−ブロモ−４−メトキシ−５−ニトロベンゾニトリル（６．２６ｇ、２４．３５ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（６１ｍｌ）中混合物に、水（１６ｍｌ）、イソプロペニルボロン酸（６．２８ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０．１０ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２８１ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を加熱還流し、この温度で窒素下で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、水により希釈し、酢酸エチル（３×）により抽出した。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、Ｈｏｒｉｚｏｎ Ｂｉｏｔａｇｅ、６５ｉ Ｓｉカラムを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１カラム容量のヘキサン、次いで１０カラム容量にわたる０％から１００％のヘキサン中酢酸エチルの線形勾配により溶出させて精製して表題化合物を赤色油状物としてもたらした。

段階Ｃ．４−ヒドロキシ−３−イソプロペニル−５−ニトロベンゾニトリル
３−イソプロペニル−４−メトキシ−５−ニトロベンゾニトリル（５．０６ｇ、２３．１９ｍｍｏｌ）およびピリジン塩酸塩（１０ｇ、８７ｍｍｏｌ）の混合物を、油浴中に２００℃で４分間装入した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、１ＭのＨＣｌを添加し、酢酸エチルにより３回抽出した。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＨｏｒｉｚｏｎ Ｂｉｏｔａｇｅ、６５ｉ Ｓｉカラムを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１カラム容量のヘキサン中１％の酢酸エチル、次いで１０カラム容量にわたる１％から１００％のヘキサン中の酢酸エチルの線形勾配により溶出させて精製して表題化合物をもたらした。質量スペクトル（ＥＳＩ）２０３．１（Ｍ−１）。

段階Ｄ．３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルベンゾニトリル
４−ヒドロキシ−３−イソプロペニル−５−ニトロベンゾニトリル（４．１３５ｇ、２０．２５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００ｍｌ）中溶液に、１．２ｇのＰｄ／Ｃを添加した。得られた混合物を窒素によりガス抜きおよびフラッシュし、次いで二重バルーンを使用して水素によりガス抜きおよびフラッシュした。反応物を水素下で１４時間撹拌し、次いで酢酸エチルにより希釈し、Ｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、濃縮した。残留物をＨｏｒｉｚｏｎ Ｂｉｏｔａｇｅ、６５ｉ Ｓｉカラムを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１カラム容量のジクロロメタン、次いで１０カラム容量にわたる０％から５０％のジクロロメタン中酢酸エチルの線形勾配により溶出させて精製した。次いで、これをＨｏｒｉｚｏｎ Ｂｉｏｔａｇｅ、６５ｉ Ｓｉカラムを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１カラム容量のヘキサン中５％の酢酸エチル、次いで１０カラム容量にわたる５％から１００％のヘキサン中酢酸エチルの線形勾配により溶出させて再精製して表題化合物をもたらした。質量スペクトル（ＥＳＩ）１７７．４（Ｍ＋１）。

実施例１０３

６−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ニコチンアミド
段階Ａ：６−（メトキシカルボキシ）ニコチン酸
２，５−ピリジンカルボン酸（２０．０ｇ、０．１３１ｍｏｌ）のメタノール（２３８ｍｌ）中懸濁液に、濃縮硫酸（７．１４ｇ）を添加した。反応物を加熱還流し、この温度で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水（１０００ｍｌ）中に注いだ。淡黄色沈殿物を濾過し、水（２×１００ｍｌ）により洗浄し、真空中で乾燥させて表題化合物（１４．２ｇ）をもたらした。質量スペクトル（ＥＳＩ）１８２（Ｍ＋１）。

段階Ｂ：メチル−５−｛［（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−カルボキシレート
６−（メトキシカルボニル）ニコチン酸（２５０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）および１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メタンアミン（中間体６、３６１ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５．０ｍｌ）中溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２２５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３２０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９１μｌ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１８時間撹拌しておいた。溶媒を蒸発により除去した後、残留物をシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０−１００％の酢酸エチルの勾配により溶出させて精製して表題化合物を白色固体（２７２．２ｍｇ）として生じさせた。質量スペクトル（ＥＳＩ）４２５（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．１３（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７３−６．７７（ｍ，２Ｈ）、４．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、３．４４−３．４７（ｍ，２Ｈ）、２．９０−２．９８（ｍ，２Ｈ）、１．９０−２．００（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、１．２７−１．３６（ｍ，２Ｈ）。

段階Ｃ：５−｛［（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−カルボン酸
メチル−５−｛［（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−カルボキシレート（２７２ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン、メタノールおよび水（５ｍｌ、それぞれ３：２：１の比）中懸濁液に、水酸化リチウム（１０８ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して表題化合物を白色固体（２３０ｍｇ）としてもたらした。質量スペクトル（ＥＳＩ）４１０（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．９６（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、４．７０−５．０（ｍ，２Ｈ）、２．９４−３．０１（ｍ，２Ｈ）、１．９７−２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、１．２１−１．３４（ｍ，４Ｈ）。

段階Ｄ：Ｎ−（５−シアノ−２−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリジン−２．５−ジカルボキサミド
５−｛［（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−カルボン酸（１８２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８．０ｍｌ）中懸濁液に、塩化オキサリル（５８．０μｌ、０．６６ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（２μｌ）を添加した。反応物を周囲温度で２．５時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、トルエン（３×８ｍｌ）により共濃縮した。混合物を１，４−ジオキサン（８．０ｍｌ）により希釈した。３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルベンゾニトリル（７９．３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、中間体２１）を添加し、混合物を１８時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応物を水および酢酸エチルに分け、酢酸エチルにより３回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカゲル、移動相ジクロロメタン中１０％のメタノール）により精製することにより、表題化合物を黄色固体（１２１．７ｍｇ）としてもたらした。質量スペクトル（ＥＳＩ）５６８（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ９．１０（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．３９−８．４５（ｍ，２Ｈ）、８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、４．７０−５．０（ｍ，２Ｈ）、４．５８（ｓ，１Ｈ）、３．３５−３．４（ｍ，３Ｈ）、２．９５−３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．００−２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．８５−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）。

段階Ｅ：６−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ニコチンアミド
Ｎ−（５−シアノ−２−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリジン−２，５−ジカルボキサミド（１２１ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０．０ｍｌ）中溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（１２２ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７時間加熱還流した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルに分け、酢酸エチルにより抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、水層をジクロロメタンによっても３回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。２つの有機抽出物を合わせ、分取ＴＬＣ（シリカゲル、移動相ジクロロメタン中１０％のメタノール）により精製して表題化合物を白色固体（８４ｍｇ）としてもたらした。質量スペクトル（ＥＳＩ）５５０（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．２２（ｓ，１Ｈ）、８．９２−８．９５（ｍ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、８．４５−８．４９（ｍ，２Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、４．６１−４．７５（ｍ，２Ｈ）、３．４２−３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．２１−３．２９（ｍ，２Ｈ）、２．９２−３．０２（ｍ，２Ｈ）、１．９０−２．００（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、１．４１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．１２−１．２７（ｍ，２Ｈ）。

実施例１０４

２−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２イル）−Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジ−４−イル｝メチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
段階Ａ：メチル−２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート
２−クロロピリミジン−５−カルボン酸（１．６３ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）およびベンゼン（５０ｍｌ）の混合物中溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタンのヘキサン中溶液（２．０Ｍ、１０ｍｌ）を室温で添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで濃縮して表題化合物（１．７７ｇ）を黄色固体として生じさせた。質量スペクトル（ＥＳＩ）１７３．２（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．１８（ｓ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）。

段階Ｂ：メチル−２−ビニルピリミジン−５−カルボキシレート
メチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（２．０８４ｇ、１２．０８ｍｍｏｌ）およびトリブチル（ビニル）スズ（３．６３５ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍｌ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（９４．９ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４１８．５ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を無水アルゴン下で１１０℃で１０時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝４：１、次いで１：１）により精製して表題化合物（０．８４２ｇ）を白色固体として生じさせた。質量スペクトル（ＥＳＩ）１６６．２（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．２６（ｓ，２Ｈ）、６．９５−７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，１７．２Ｈｚ）、５．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，１０．５Ｈｚ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）。

段階Ｃ：メチル−２−ホルミルピリミジン−５−カルボキシレート
メチル２−ビニルピリミジン−５−カルボキシレート（２．１８ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍｌ）中溶液を、−７８℃に冷却した。オゾンを冷却反応混合物に通して２０分間バブリングし、次いで硫化ジメチル（１０ｍｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで白色沈殿物を濾過した。濾液を濃縮して表題化合物（３．０６４ｇ）を粘性の緑黄色油状物として生じさせた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １０．２１（ｓ，１Ｈ）、９．５３（ｓ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）。

段階Ｄ：メチル−２−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２イル）ピリミジン−５−カルボキシレート
メチル−２−ホルミルピリミジン−５−カルボキシレート（２００ｍｇ、１．２０５ｍｍｏｌ）および３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルベンゾニトリル（２１２ｍｇ、１．２０５ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍｌ）中で溶解させた。混合物を濃縮し、次いで残留物をジクロロメタン（５ｍｌ）中で溶解させた。上述の溶液に、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（３００．９ｍｇ、１．３２５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分けた。水層を酢酸エチル（３×）により抽出した。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝４：１、次いで１：１）により精製して表題化合物（１３９ｍｇ）を黄色固体として提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）３２２．８（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．５５（ｓ，２Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、１．５０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

段階Ｅ：２−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２イル）ピリミジン−５−カルボン酸
メチル−２−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（４２９ｍｇ、１．３３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中溶液に、１Ｎの水酸化リチウム（１．４６６ｍｌ）を６０℃で滴加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチルおよび水に分けた。水層を１ＮのＨＣｌによりｐＨ＝４から５に酸性化した。白色固体を濾過し、ジクロロメタンおよびメタノール（９：１）の混合物中で溶解させた。この溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで濃縮して表題化合物（７４ｍｇ）を黄色固体として提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）３０８．８（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．４５（ｓ，２Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、３．２０−３．６０（ｍ，１Ｈ，Ｈ_２Ｏのピークと重複した）、１．４１（ｓ，６Ｈ）。

段階Ｆ：２−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２イル）−Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジ−４−イル｝メチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
２−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２イル）ピリミジン−５−カルボン酸（３０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）および１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジ−４−イル｝メタンアミン（中間体６、２５．３ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５．７ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２７．９ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５．４μＬ、０．１４６ｍｍｏｌ）を室温で順次添加した。溶液を室温で１８時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を酢酸エチルおよび飽和水性重炭酸ナトリウムに分けた。水層を酢酸エチル（３×）により抽出し、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物を１０００ミクロン型分取ＴＬＣプレート上で、ヘキサンおよび酢酸エチル（１：１）の混合物により溶出させて精製して２１．４ｍｇの表題化合物を白色固体として提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５５０．９（Ｍ＋ｌ）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．４１（ｓ，２Ｈ）、８．５４（ｄ，１Ｈ，ｄ＝４．８Ｈｚ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ，ｄ＝４．８Ｈｚ）、６．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．９３（ｄ，２Ｈ，ｄ＝１３．８Ｈｚ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｔ，２Ｈ，ｄ＝６．１Ｈｚ）、３．０１（ｔ，２Ｈ，ｄ＝１２．１Ｈｚ）、２．００−２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｄ，２Ｈ，ｄ＝１２．６Ｈｚ）、１．５０（ｄ，６Ｈ，ｄ＝６．８Ｈｚ）、１．３８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）。

中間体２２

メチル４−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾエート
段階Ａ．４−ヒドロキシ−３−メチル−５−ニトロベンゾニトリル
４．０ｇの４−ヒドロキシ−３−ヨード−５−ニトロベンゾニトリルの２４０ｍｌのジメチルホルムアミド中溶液に、４．１３ｇのメチルボロン酸および８．９９ｇの炭酸セシウムを添加した。次いで、混合物を、これにアルゴンガスを通して３０分間バブリングすることによりガス抜きした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．３８ｇ）を添加し、次いで混合物を１３０℃に１５時間加熱した。ＬＣ／ＭＳを介する粗製混合物の分析は、約１４％のヨウ化物の減少を伴う所望生成物の完全な形成を示した。混合物を室温に冷却し、水（３００ｍｌ）および酢酸（約５０ｍｌ）により希釈し、次いで酢酸エチル（５×３００ｍｌ）により抽出した。有機層は、暗赤褐色から淡緑黄色を連続して呈した。合わせた有機層を水（２×３００ｍｌ）により抽出し、次いで２Ｍの水酸化ナトリウム（３×３００ｍｌ）により抽出した。水層は、赤色から黄色を連続して呈した。合わせた水層（フェノールを含有）を１００ｍｌの酢酸の添加によりわずかに酸性にし、次いで酢酸エチル（３×３００ｍｌ）により抽出した。これらの有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｅｎ、６５ｉカラム上でのフラッシュクロマトグラフィー（２／１のヘキサン／酢酸エチルにおいてＲ_ｆ＝０．１７）を介して、１カラム容量のヘキサン中５％の酢酸エチル、次いで１０カラム容量にわたるヘキサン中５％から８０％の酢酸エチルの線形勾配により溶出させて精製して１．０１ｇ（４１％）の表題化合物を提供した。塩基抽出した有機層を真空中で濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ上でのフラッシュクロマトグラフィーを介して同じように精製して追加の３０５ｍｇ（１２％）の表題化合物を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）１７７．０（Ｍ−１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ １１．２３（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）。

段階Ｂ．３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルベンゾニトリル
塩化鉄六水和物（９．６ｍｇ）、４−ヒドロキシ−３−メチル−５−ニトロベンゾニトリル（１２６ｍｇ）および７７ｍｇの活性炭を５ｍｌのメタノール中で懸濁させ、Ｎ_２下で７０℃で１０分間加熱した。次いで、ヒドラジン（０．１１ｍｌ）をゆっくりと添加し、混合物を７０℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅのプラグに通してメタノールにより溶出させて濾過した。溶出剤を真空中で濃縮し、残留物を２×１５００ミクロン型分取ＴＬＣプレート上で、酢酸エチル（Ｒ_ｆ＝０．２４）により溶出させて精製して１０１ｍｇ（９６％）の表題化合物を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）１５０．１（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：□ ６．９３（ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、５．２１（ｂｓ，１Ｈ）、３．７６（ｂｓ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）。

段階Ｃ．メチル４−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾエート
１１７ｍｇのトルエンスルホン酸の４０ｍｌのジオキサン中溶液に、３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルベンゾニトリル（１０１ｍｇ）およびメチル４−（クロロカルボニル）ベンゾエート（１４９ｍｇ）を添加した。混合物をＮ_２下で１５時間加熱還流した。次いで、混合物を室温に冷却し、ジオキサンを真空中で除去した。残留物に８０ｍｌのトルエンを添加し、溶液を一晩（１５時間）加熱還流した。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ、６５ｉカラム上でのフラッシュクロマトグラフィー（２／１のヘキサン／酢酸エチルにおけるＲ_ｆ＝０．５８）により、１カラム容量のヘキサン中３０％の酢酸エチル、次いで１０カラム容量にわたる３０％から１００％のヘキサン中酢酸エチルの線形勾配により溶出させて精製することにより、１３４ｍｇ（６７％）の表題化合物を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）２９３．０（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）。

実施例１０５

４−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド
メチル４−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾエート（１３４ｍｇ、中間体２２）および水酸化リチウム（２２ｍｇ）を、テトラヒドロフラン、メタノールおよび水の１０ｍｌの１：１：１混合物中で合わせた。溶液を一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去して所望中間体、リチウム４−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾエートをオフホワイト色固体（１４０ｍｇ）として提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）２７９．０（Ｍ＋１）。リチウム４−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾエート（２８ｍｇ）の２ｍｌのジクロロメタン中溶液に、２．５ｍｌの塩化オキサリルのジクロロメタン中２Ｍ溶液を添加し、次いで１０μｌのジメチルホルムアミドを添加した。混合物を加温し、固体が溶解するまで（約０．５時間）撹拌した。混合物を、加熱を最小にし、または加熱を行わず（＜３０℃）真空中で濃縮し、次いで高真空下で乾燥させて微量の水を除去した。残留物に、２ｍｌのジクロロメタン、２８ｍｇの（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）アミンおよび８７μｌのジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで４０Ｍサンプレットに直接添加した。生成物をＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ、４０Ｍカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーを介し、１カラム容量のヘキサン中１０％の酢酸エチル、次いで１０カラム容量にわたる１０％から１００％のヘキサン中酢酸エチルの線形勾配により溶出させて精製して表題化合物（３８ｍｇ、７３％）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５１９．０（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９５（ｍ，４Ｈ）、７．４９（ｍ，４Ｈ）、６．３７（ｂｓ，２Ｈ）、３．８３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、１．９２（ｍ，３Ｈ）。

実施例１０６

４−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド
段階Ａ．４ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［４−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
表題化合物を、実施例１０５に記載の手順に従ってメチル４−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾエート（中間体２２）から合成した。質量スペクトル（ＥＳＩ）４７５．１（Ｍ＋１）。

段階Ｂ．４−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド
トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液に、４ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［４−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６８ｍｇ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して４−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミド（６７ｍｇ、９９％）を提供した。この試料の半分をエタノール中の炭酸カリウム（１９ｍｇ）に添加した。４−トリフルオロメチルベンジルブロミド（１７ｍｇ）を添加し、混合物を７０℃に４時間加熱した。試料を室温に冷却し、真空中で濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（１：１のヘキサン−酢酸エチルにおいてＲ_ｆ＝０．５８）を介して精製して表題化合物（３１ｍｇ、８４％）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５３３．２（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．２３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｓ，６Ｈ）、２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．７６、ｍ（２Ｈ）、１．４２（ｍ，３Ｈ）。

中間体２３

メチル４−（５−シアノ−７−プロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾエート
段階Ａ．４−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−［（１Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル］ベンゾニトリル
２．６１ｇの４−ヒドロキシ−３−ヨード−５−ニトロベンゾニトリルの３１５ｍｌのジオキサンおよび１８ｍｌの水中溶液に、炭酸カリウム（２．４９ｇ）、イソプロペニルボロン酸（３．０９ｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８２４ｍｇ）を添加した。この混合物を７２時間加熱還流した。粗製反応混合物のＬＣ／ＭＳ分析は、所望生成物およびイソプロペニル異性体の約１：１の混合物の形成を示した。混合物を室温に冷却し、１０ｍｌの酢酸の添加により酸性化し、シリカゲルカラム上にロードし、酢酸エチルにより溶出させ、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタンおよび少量の酢酸エチル中で溶解させ、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ装置（６５ｉカラム）上でのカラムクロマトグラフィー（２×）により、１カラム容量の１００％のヘキサン、次いで１０カラム容量にわたるヘキサン中０−２０％の酢酸エチルの勾配により溶出させて精製し、少量のジベンジリデンアセトンにより汚染された表題化合物（１．７８ｇ、９７％）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）２０３．１（Ｍ−１）。

段階Ｂ．３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−プロピルベンゾニトリル
１．７８ｇの４−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−［（１Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル］ベンゾニトリルの酢酸エチル（１０ｍｌ）中溶液に、炭素上パラジウム（１００ｍｇ）を添加した。この混合物を水素により（バルーンを介して）１０回排気およびフラッシュした。反応物を水素下で室温で１４時間撹拌した。次いで、混合物をＣｅｌｉｔｅのプラグに通してメタノールにより溶出させて濾過した。溶出剤を真空中で濃縮した後、残留物をＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ上でのカラムクロマトグラフィーにより、１カラム容量の１００％のヘキサン、次いで１０カラム容量にわたるヘキサン中０−２０％の酢酸エチルの勾配により溶出させてさらに精製して表題化合物（４００ｍｇ、２６％）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）１７７．２（Ｍ＋１）。

段階Ｃ．メチル４−（５−シアノ−７−プロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾエート
表題化合物を、中間体２２に記載の手順と同様の手順に従って調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）３２１．１（Ｍ＋１）。

実施例１０７

メチル４−（５−シアノ−７−プロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾエート
表題化合物を、実施例１に記載の手順と同様の手順に従って調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５４９．２（Ｍ＋１）。）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．４８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．８５（六重線，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．３１（ｑｄ，Ｊ＝１２．３，３．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．０４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例１０８

４−（５−シアノ−７−イソプロペニル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド
段階Ａ．メチル４−（７−イソプロペニル−５−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾエート
表題化合物を、実施例１５の段階Ａに記載の手順と同様の手順を使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）３２４．２（Ｍ＋１）。

段階Ｂ．４−（５−シアノ−７−イソプロペニル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド
表題化合物を、実施例１０７に記載の手順と同様の手順に従って調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５４６．２（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９８（ｓ，１Ｈ）、５．６０（ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．３１（ｑｄ，Ｊ＝１２．８，４．２Ｈｚ，２Ｈ）。

中間体２４

５−アミノ−２’−フルオロ−６−ヒドロキシビフェニル−３−カルボニトリル
段階Ａ．２’−フルオロ−６−ヒドロキシ−５−ニトロビフェニル−３−カルボニトリル
４−ヒドロキシ−３−ヨード−５−ニトロベンゾニトリル（８７０ｍｇ）および２−フルオロフェニルボロン酸（６３０ｍｇ）のアセトン（５０ｍｌ）および水（１２．５ｍｌ）中混合物に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７３ｍｇ）および炭酸カリウム（８３０ｍｇ）を添加した。次いで、反応物を６０℃で１８時間加熱した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルのプラグに通して酢酸エチルにより溶出させて濾過した。溶出剤を真空中で濃縮し、残留物をＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ、４０Ｍカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーを介し、１カラム容量の１００％のヘキサン、次いで１０カラム容量にわたるヘキサン中０−４０％の酢酸エチルの勾配により溶出させて精製して表題化合物（６６８ｍｇ、８６％）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）２５７．１（Ｍ−１）。

段階Ｂ．５−アミノ−２’−フルオロ−６−ヒドロキシビフェニル−３−カルボニトリル
炭（２８３ｍｇ）の２５ｍｌのメタノール中懸濁液に、塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物（３５ｍｇ）および２’−フルオロ−６−ヒドロキシ−５−ニトロビフェニル−３−カルボニトリル（６６８ｍｇ）を添加した。得られた緑色混合物を窒素下で７０℃で１０分間加熱した。ヒドラジン（４０３μｌ）をゆっくりと添加し、混合物を７０℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅのプラグに通して濾過した。溶出剤を真空中で濃縮して表題化合物（５４３ｍｇ、９２％）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）２２９．１（Ｍ＋１）。

中間体２５

４−｛［（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）アミノ］カルボニル｝安息香酸
段階Ａ．メチル４−｛［（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）アミノ］カルボニル｝ベンゾエート
１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジ−４−イル｝メタンアミン（中間体６、１．４８ｇ）および塩化４−アセチルベンゾイル（１．１３ｇ）を２００ｍｌのジオキサン中で溶解させ、８０℃に１時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、ジオキサンを真空中で除去した。残留物を１５０ｍｌの酢酸エチル中で溶解させ、１５０ｍｌの炭酸カリウム飽和水溶液により抽出した。生成物を水層から酢酸エチル（３×１００ｍｌ）により抽出した。有機層を合わせ、真空中で濃縮し、残留物をＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ、６５ｉカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーを介し、１カラム容量の１００％のヘキサン、次いで１０カラム容量にわたるヘキサン中０−１００％の酢酸エチルの勾配により溶出させて精製して表題化合物（１．２３ｇ、５１％）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）４２３．３（Ｍ＋１）。

段階Ｂ．４−｛［（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）アミノ］カルボニル｝安息香酸
メチル４−｛［（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）アミノ］カルボニル｝ベンゾエートを、２４ｍｌのテトラヒドロフラン、２３ｍｌのメタノールおよび２３ｍｌの水中で溶解させた。この溶液に、水酸化リチウム（８１７ｍｇ）を添加し、混合物を５０℃で１．２５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を１ＮのＨＣｌ（７０ｍｌ）および７０ｍｌの酢酸エチル中に取った。混合物を、固体残留物が酢酸エチル中でほとんど溶解するまで超音波処理した。２相を分離し、水層中のあらゆる残留生成物を酢酸エチル（７０ｍｌ）により抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍｌ）により洗浄し、真空中で濃縮して表題化合物（１．０９ｇ、８１％）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）４０９．１（Ｍ＋１）。

実施例１０９

４−［５−シアノ−７−（２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］−Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド
４ｍｌのジクロロメタン中の４−｛［（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）アミノ］カルボニル｝安息香酸（中間体２５、１００ｍｇ）に、塩化オキサリル（６００μｌ、ジクロロメタン中２Ｍ）をゆっくりと添加し、次いでジメチルホルムアミド（１０□ｌ）をゆっくりと添加した。混合物を１５分間撹拌してカルボン酸を完全に溶解させた。次いで、溶液を真空中で濃縮し、３５ｍｌのジオキサン中で再溶解させた。得られた塩化アシルに、５−アミノ−２’−フルオロ−６−ヒドロキシビフェニル−３−カルボニトリル（中間体２４、５９ｍｇ）を添加した。混合物を８０℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却した。ジオキサンを真空中で除去し、残留物に４５ｍｌのトルエンおよび４６ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４６ｍｇ）を添加した。溶液を１４０℃に加熱し、この温度で１５時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残留物をＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ、４０Ｍカラムを使用するカラムクロマトグラフィーを介し、１カラム容量の１００％のヘキサン、次いで１０カラム容量にわたるヘキサン中０％から５０％の酢酸エチルの勾配、次いで４カラム容量の１００％の酢酸エチルにより溶出させて精製して表題化合物（２０ｍｇ、１４％）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）６０１．２（Ｍ＋２）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．４８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｂｓ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．９０、（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．３１（ｑｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，３．９Ｈｚ，２Ｈ）。

中間体２６

メチル３−アミノ−５−シアノ−２−ヒドロキシベンゾエート
段階Ａ．メチル５−シアノ−２−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾエート
２５ｍｌの発煙硝酸に、２．５０ｇのメチル５−シアノ−２−ヒドロキシベンゾエートを添加した。この溶液は暗橙色に急速に変化し、反応は１時間撹拌した後に完了した。溶液を１００ｍｌの氷冷水にゆっくりと移した。得られた懸濁液に、１００ｍｌの酢酸エチルを添加し、二相混合物を振とうし、分離した。水層を酢酸エチル（２×６０ｍｌ）により抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に取り、シリカゲルの小プラグに通してさらなる酢酸エチル（５０ｍｌ）により溶出させて濾過した。溶出剤を真空中で濃縮して表題化合物（２．７１ｇ、８７％）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）２２１．２（Ｍ−１）。

段階Ｂ．メチル３−アミノ−５−シアノ−２−ヒドロキシベンゾエート
２．７１ｇのメチル５−シアノ−２−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾエートの６０ｍｌのメタノールおよび４０ｍｌのテトラヒドロフラン中混合物に、炭素上パラジウム（５００ｍｇ、１０％の湿分）を添加した。この懸濁液を水素雰囲気により（バルーンを介して）パージし、水素雰囲気下で（バルーンを介して）５０℃で４時間撹拌した。次いで、混合物をＣｅｌｉｔｅのプラグに通して酢酸エチル（７５ｍｌ）により溶出させて濾過した。溶出剤を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）およびメタノール（溶解させるために必要に応じて）中に取り、次いでシリカゲルのプラグに通して濾過した。溶出剤を真空中で再度濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ、６５ｉカラムを使用するカラムクロマトグラフィーを介し、１カラム容量の１００％のヘキサン、次いで１０カラム容量にわたるヘキサン中０％から１００％の酢酸エチルの勾配、次いで２カラム容量の１００％の酢酸エチルにより溶出させて精製して表題化合物（１．８３ｇ、７８％）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）１９０．９（Ｍ−１）。

中間体２７

４−［（｛［１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］安息香酸
表題化合物を、中間体２５に記載の手順と同様の手順を使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）４１９．８（Ｍ＋１）。

実施例１１０

メチル２−｛４−［（｛［１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］フェニル｝−５−シアノ−１，３−ベンゾオキサゾール−７−カルボキシレート
表題化合物を、実施例１０９に記載の手順と同様の手順に従って調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５７６．０（Ｍ＋２）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．８８（ｔｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．９０、（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．３４（ｑｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，３．９Ｈｚ，２Ｈ）。

実施例１１１

メチル５−シアノ−２−（４−｛［（｛１−［５−（２−イソプロポキシ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−７−カルボキシレート
表題化合物を、実施例１５に記載の手順と同様の手順において、共溶媒としてトルエンおよびメタノールのみを使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）６４４．３（Ｍ＋２）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｂｓ，１Ｈ）、４．３９（ｍ，３Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８９（ｔｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．９１、（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．４３（ｑｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，３．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．２４（ｄ，６．２Ｈｚ，６Ｈ）。

実施例１１２

エチル５−シアノ−２−（４−｛［（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−７−カルボキシレート
段階Ａ．エチル３−アミノ−５−シアノ−２−ヒドロキシベンゾエート
表題化合物を、中間体２６に記載の手順と同様の手順を使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）２０５．２（Ｍ−１）。

段階Ｂ．エチル５−シアノ−２−（４−｛［（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−７−カルボキシレート
表題化合物を、実施例１０９に記載の手順と同様の手順を使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５７９．２（Ｍ＋２）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．４９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．６８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．９６（ｔｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．００（ｍ，１Ｈ）、１．８９、（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．４９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．３２（ｑｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，３．４Ｈｚ，２Ｈ）。

実施例１１３

４−（７−ｓｅｃ−ブチル−５−シアノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド
段階Ａ：４−（７−ブロモ−５−シアノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド
表題化合物を、実施例１０９に記載の手順と同様の手順により４−｛［（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）アミノ］カルボニル｝安息香酸（中間体２５）および３−アミノ−５−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（中間体１、段階Ｂ）から調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５８７．０（Ｍ＋３）。

段階Ｂ：４−｛５−シアノ−７−［（１Ｚ）−１−メチルプロパ−１−エン−１−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド
４−（７−ブロモ−５−シアノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド（３０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、［（１Ｅ）−１−メチルプロパ−１−エン−１−イル］ボロン酸（１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（水中３Ｍ溶液）（１５０μｌ）および１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−フェロセンパラジウムクロリド（２ｍｇ、０．００３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中混合物を、一晩還流加熱した。混合物を酢酸エチルにより希釈し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物をもたらした。質量スペクトル（ＥＳＩ）５６１．２（Ｍ＋１）。

段階Ｃ：４−（７−ｓｅｃ−ブチル−５−シアノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド
４０℃の４−｛５−シアノ−７−［（１Ｚ）−１−メチルプロパ−１−エン−１−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド（１８ｍｇ）の酢酸エチル（５ｍｌ）／ジクロロメタン（５ｍｌ）／メタノール（５ｍｌ）中混合物に、１５ｍｇの１０％のＰｄ／Ｃを添加し、得られた混合物を窒素によりガス抜きおよびフラッシュし、次いで二重バルーンを使用して水素によりガス抜きおよびフラッシュした。混合物を水素下で４０℃で一晩撹拌し、次いで酢酸エチルにより洗浄して濾過した。濾液を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ、２５Ｍ Ｓｉカラム上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１カラム容量のヘキサン中１０％の酢酸エチル、次いで１０カラム容量にわたる１０％から１００％のヘキサン中酢酸エチルの線形勾配により溶出させて精製して表題化合物をもたらした。質量スペクトル（ＥＳＩ）５６３．２（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．４７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．３１（ｍ，２Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例１１４

４−（７−ｓｅｃ−ブチル−５−シアノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド
段階Ａ：４−｛［（４−カルボキシベンゾイル）アミノ］メチル｝−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジニウムクロリド
表題化合物を、中間体２５に記載の手順と同様の手順を使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）４０８．２（Ｍ＋１）。

段階Ｂ：４−（７−ブロモ−５−シアノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド
表題化合物を、実施例１０９に記載の手順と同様の手順により４−｛［（４−カルボキシベンゾイル）アミノ］メチル｝−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジニウムクロリドおよび３−アミノ−５−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（中間体１、段階Ｂ）から調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５８５．９（Ｍ＋３）。

段階Ｃ：４−｛５−シアノ−７−［（１Ｚ）−１−メチルプロパ−１−エン−１−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド
表題化合物を、実施例１１３の段階Ｂに記載の手順と同様の手順により４−（７−ブロモ−５−シアノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミドおよび［（１Ｅ）−１−メチルプロパ−１−エン−１−イル］ボロン酸から調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５６０．２（Ｍ＋１）。

段階Ｄ：４−（７−ｓｅｃ−ブチル−５−シアノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド
表題化合物を、実施例１１３の段階Ｃに記載の手順と同様の手順により４−｛５−シアノ−７−［（１Ｚ）−１−メチルプロパ−１−エン−１−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミドから調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５６２．２（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９５（ｍ，３Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．３６（ｍ，２Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例１１５

４−［５−シアノ−７−（メチルチオ）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］−Ｎ−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド
段階Ａ：４−ヒドロキシ−３−（メチルチオ）ベンゾニトリル
３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（１．００ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍｌ）中溶液に、亜硝酸ｔ−ブチル（１．１２ｍｌ、１４．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を窒素下で室温で１５分間撹拌した。次いで、二硫化ジメチル（５ｍｌ）を添加し、得られた混合物を９０℃に３時間加熱した。反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物をもたらした。質量スペクトル（ＥＳＩ）１６４．１（Ｍ−１）。

段階Ｂ：４−ヒドロキシ−３−（メチルチオ）−５−ニトロベンゾニトリル
表題化合物を、中間体１の段階Ａに記載の手順と同様の手順により４−ヒドロキシ−３−（メチルチオ）ベンゾニトリルから調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）２１０．１（Ｍ−１）。

段階Ｃ：３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−（メチルチオ）ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例１１３の段階Ｃに記載の手順と同様の手順により４−ヒドロキシ−３−（メチルチオ）−５−ニトロベンゾニトリルから調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）２１０．１（Ｍ−１）。

段階Ｄ：メチル４−［５−シアノ−７−（メチルチオ）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］ベンゾエート
表題化合物を、中間体１の段階Ｃに記載の手順と同様の手順により３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−（メチルチオ）ベンゾニトリルおよびメチル４−（クロロカルボニル）ベンゾエートから調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）３２５．０（Ｍ＋１）。

段階Ｅ：４−［５−シアノ−７−（メチルチオ）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］安息香酸
表題化合物を、中間体２の段階Ｃに記載の手順と同様の手順によりメチル４−［５−シアノ−７−（メチルチオ）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］ベンゾエートから調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）３１１．０（Ｍ＋１）。

段階Ｆ：４−［５−シアノ−７−（メチルチオ）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］−Ｎ−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド
表題化合物を、実施例３５に記載の手順と同様の手順により４−［５−シアノ−７−（メチルチオ）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］安息香酸および１−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メタンアミン（中間体５）から調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５５２．０（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．３４（ｍ，２Ｈ）。

実施例１１６

４−［５−シアノ−７−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］−Ｎ−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド
段階Ａ：メチル２−（４−ブロモフェニル）−５−シアノ−１，３−ベンゾオキサゾール−７−カルボキシレート
表題化合物を、中間体１の段階Ｃに記載の手順と同様の手順により塩化４−ブロモベンゾイルおよびメチル３−アミノ−５−シアノ−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体２６）から調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）３５８．９（Ｍ＋３）。

段階Ｂ：２−（４−ブロモフェニル）−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
０℃の２−（４−ブロモフェニル）−５−シアノ−１，３−ベンゾオキサゾール−７−カルボキシレート（４５１ｍｇ、１．２６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中溶液に、臭化メチルマグネシウム（３．１６ｍｌ、４．４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温にゆっくりと加温し、この温度で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル上で予備吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中の酢酸エチルにより溶出させて精製して表題化合物をもたらした。質量スペクトル（ＥＳＩ）３５８．９（Ｍ＋３）。

段階Ｃ：２−（４−ブロモフェニル）−７−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
４−ブロモフェニル）−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（３２７ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中混合物に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．６０５ｍｌ、４．５８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を窒素下で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中の酢酸エチルにより溶出させて精製した。生成物をヘキサン−酢酸エチルから結晶化させて表題化合物をもたらした。質量スペクトル（ＥＳＩ）３６０．９（Ｍ＋３）。

段階Ｄ：メチル４−［５−シアノ−７−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］ベンゾエート
２−（４−ブロモフェニル）−７−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（６６．９ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（８．３６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１９４ｍｌ、１．３８ｍｍｏｌ）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１７．６７ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）およびメタノール（３ｍｌ）中混合物を、５０−６６ｐｓｉの一酸化炭素下で６０℃で７１時間撹拌した。生成物は冷却してから沈澱した。沈殿物をメタノールにより洗浄して濾過して表題化合物をもたらした。質量スペクトル（ＥＳＩ）３３９．０（Ｍ＋１）。

段階Ｅ：４−［５−シアノ−７−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］−Ｎ−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−
２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド
窒素下の室温のメチル４−［５−シアノ−７−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］ベンゾエート（２９ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）中撹拌溶液に、カリウムトリメチルシラノレート（３６．７ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた暗橙色溶液を一晩撹拌した。次いで、これを真空中で濃縮した。残留物に、ジクロロメタン（６ｍｌ）、塩化オキサリル（ジクロロメタン中２Ｍ溶液）（０．２５７ｍｌ、０．５１４ｍｍｏｌ）および１滴のジメチルホルムアミドを添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物に、テトラヒドロフラン（６ｍｌ）、１−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メタンアミン（中間体５、３３．３ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１４９ｍｌ、０．８５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。回収した固体を高温メタノールにより粉砕して表題化合物をもたらした。質量スペクトル（ＥＳＩ）５６６．２（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｓ，３Ｈ）、１．９１（ｓ，３Ｈ）、１．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．３４（ｍ，２Ｈ）。

実施例１１７

４−（５−シアノ−７−シクロプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド
４−（７−ブロモ−５−シアノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド（実施例１１３、段階Ａ）（５９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（７ｍｌ）／水（０．７ｍｌ）中混合物を加熱還流し、この温度で４日間撹拌した。混合物を酢酸エチルにより希釈し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物をもたらした。質量スペクトル（ＥＳＩ）５４７．２（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：８．７７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、４．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４０（ｍ，１Ｈ）、１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．１５（ｍ，５Ｈ）。

実施例１１８

４−（５−シアノ−７−シクロプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド
表題化合物を、実施例１１７に記載の手順と同様の手順により４−（７−ブロモ−５−シアノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド（実施例１１４、段階Ｂ）およびシクロプロピルボロン酸から調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５４６．３（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．００（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．３３（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．０６（ｍ，２Ｈ）。

実施例１１９

４−［５−シアノ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］−Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル）メチル｝ベンズアミド
段階Ａ：４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメトキシ）安息香酸
４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（９０１ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍｌ）中０℃溶液に、４ｍｌのＪｏｎｅｓ試薬を添加した。氷浴を除去し、反応物を室温で約１時間撹拌した。イソプロパノールを添加して過剰なＪｏｎｅｓ試薬を破壊した。混合物を酢酸エチルにより希釈し、沈殿物を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を１ＭのＨＣｌにより希釈し、酢酸エチルにより３回抽出した。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して表題化合物をもたらした。質量スペクトル（ＥＳＩ）２２１．１（Ｍ−１）。

段階Ｂ：４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（８４１ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中溶液に、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．８４ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５６３ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．９９ｍｌ、１１．４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（４０５ｍｇ、７．５８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次いで酢酸エチルにより希釈し、０．５ＭのＨＣｌおよびブライン（２×）により洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をＨｏｒｉｚｏｎ Ｂｉｏｔａｇｅ、６５ｉ Ｓｉカラムを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１カラム容量のジクロロメタン、次いで１０カラム容量にわたる０％から１００％のジクロロメタン中酢酸エチルの線形勾配により溶出させて精製して表題化合物をもたらした。質量スペクトル（ＥＳＩ）２２２．１（Ｍ＋１）。

段階Ｃ：４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（５３２ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中溶液に、塩化シアヌル（２２３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５にわたり撹拌し、次いで水を添加し、得られた溶液を酢酸エチルにより３回抽出した。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して表題化合物をもたらした。質量スペクトル（ＥＳＩ）２０２．１（Ｍ−１）。

段階Ｄ：４−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
表題化合物を、中間体１の段階Ａに記載の手順と同様の手順により４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリルから調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）２４７．１（Ｍ−１）。

段階Ｅ：３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例１１３の段階Ｃに記載の手順と同様の手順により４−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリルから調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）２１９．０（Ｍ＋１）。

段階Ｆ：４−［５−シアノ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］−Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル）メチル｝ベンズアミド
表題化合物を、実施例１０９に記載の手順と同様の手順により３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリルおよび４−｛［（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）アミノ］カルボニル｝安息香酸（中間体２５）から調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５９１．１（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．４７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．３３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．３１（ｍ，２Ｈ）。

実施例１２０

０℃の２５ｍｇの４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）安息香酸（中間体２）のジクロロメタン（４ｍｌ）中溶液に、２００μＬの塩化オキサリルを添加し、次いで５０μｌのジメチルホルムアミドを添加した。反応物を室温に加温し、次いで２時間撹拌した。溶液を濃縮し、次いでトルエンにより共濃縮した。固体をジクロロメタン中で再溶解させ、４０ｍｇの３−（２−フェニルエチル）ピロリジンおよび１００μｌのジイソプロピルエチルアミンを添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅ Ｐａｒａｌｌｅｘ Ｆｌｅｘ ＨＰＬＣシステムを使用して精製して表題化合物（９ｍｇ、６．８％）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）４６４．２（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲシグナルは、アミドＣ−Ｎ結合の周りの回転が制限されるため二重および幅広になる。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ほぼｔ，２Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．１０−７．３３（ｍ，５Ｈ）、３．９０−３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．６３−３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．４４−３．５４（ｍ，３Ｈ）、３．０７−３．３２（ｍ，１Ｈ）、２．５５−２．７３（ｍ，３Ｈ）、２．０４−２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．５８−１．７５（ｍ，６Ｈ）、１．４５−１．４６（ｍ，６Ｈ）、１．２５（ｍ，１Ｈ）。

実施例１２１

７−イソプロピル−２−［４−（｛８−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝カルボニル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
段階Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾイル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
表題化合物を、実施例１２０に記載の手順と同様の手順に従って４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）安息香酸（中間体２）およびｔｅｒｔ−ブチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートから合成した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５２９．２（Ｍ＋１）。

段階Ｂ．２−［４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イルカルボニル）フェニル］−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾイル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（９２ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ、２６．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、この時点でＬＣ／ＭＳ分析は所望のアミンを示した。混合物を濃縮し、次いでトルエンにより共濃縮して表題化合物（９４ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、１００％の収率）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）４２９．２（Ｍ＋）。

段階Ｃ．７−イソプロピル−２−［４−（｛８−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝カルボニル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
２−［４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イルカルボニル）フェニル］−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（２５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）中溶液に、炭酸カリウム（１３ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１０μｌ、０．０８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃に加熱し、この温度で一晩撹拌し、この時点でＬＣ／ＭＳ分析は所望の分子量におけるピークを示した。反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ、２５Ｓカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１カラム容量の１００％のジクロロメタン、次いで１０カラム容量にわたるジクロロメタン中０％から１００％の酢酸エチルの勾配により溶出させて精製して表題化合物（１７．４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、６５．７％の収率）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５７５．２（Ｍ＋１）。

実施例１２２

７−イソプロピル−２−［４−（｛８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝カルボニル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
２−［４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イルカルボニル）フェニル］−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（２５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、実施例１２１、段階Ｂ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２０μｌ、０．１１５ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（１７ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、この時点でＬＣ／ＭＳ分析は所望の分子量におけるピークを示した。反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ、２５Ｓカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１カラム容量の１００％のジクロロメタン、次いで１０カラム容量にわたるジクロロメタン中０％から１００％の酢酸エチルの勾配により溶出させて精製して表題化合物（２１．４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、７９％の収率）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５８７．３（Ｍ＋１）。

中間体２８

メチル｛［４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾイル］アミノ｝（ピペリジン−４−イル）アセテート
段階Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−｛［４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メトキシ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
室温で、磁気撹拌器を備えた２ドラムバイアルに４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）安息香酸（中間体２）、４−（アミノ−メトキシカルボニル−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートおよびジメチルホルムアミド（５ｍｌ）を入れた。この混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを滴加した。反応混合物を室温で３日間撹拌しておいた。残留物をＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１、４０Ｍシリカカートリッジを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、１５カラム容量にわたる酢酸エチル中２０％から１００％のヘキサンの線形勾配により溶出させて精製して表題化合物を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５５９．３（Ｍ＋１）。

段階Ｂ．メチル｛［４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾイル］アミノ｝（ピペリジン−４−イル）アセテート
４０ｍｌのシンチレーションバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−｛［４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メトキシ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）および２ｍｌのＴＦＡ−水溶液［９５：５］を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いで５ｇの砕氷中に注ぎ、炭酸カリウムにより塩基性化した。生成物をジクロロメタン（４×３ｍｌ）により抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物をオフホワイト色固体として提供した。粗製生成物をさらに精製することなく次の段階に使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）４６１．５７（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、４．６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．２（ｍ，１Ｈ）、１．８８（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝６．８，６Ｈ）。

実施例１２３

メチル｛［４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾイル］アミノ｝｛１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝アセテート
表題化合物を、実施例１２１に記載の手順を使用してメチル｛［４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾイル］アミノ｝（ピペリジン−４−イル）アセテート（中間体２７）から調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）６０７．３２（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５（ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｍ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｔ，Ｊ＝１２．８５Ｈｚ，１Ｈ）、２．２６（ｍ，１Ｈ）、１．８９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、ｌ．７６（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝７，６Ｈ）。

実施例１２０−１２２に記載の手順に続いて、表８および９に列記の化合物を調製した：

Claims (16)

1. 式Ｉを有する化合物または薬学的に許容されるこの塩
   

   

   ［式中、
   Ｑは、Ｏ、Ｓおよび−Ｎ（Ｒ^２）−からなる群から選択され；
   Ａは、１，４−フェニレン、２，５−ピリジニレンおよび２，５−ピリミジニレンから選択される二官能性環式基であり、ここで、Ａは、１−３個の置換基Ｒ^１で置換されていてもよく；
   各Ｒ^１は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_３アルキニルおよび−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、各アルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基は、１−５個のハロゲンで置換されていてもよく；
   各Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニルおよびＣ_２−Ｃ_３アルキニルからなる群から独立して選択され、ここで、各アルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基は、１−５個のハロゲンで置換されていてもよく；
   Ｒ^Ｗは、（ａ）１−５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_５アルキル、（ｂ）１−５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_２−５アルケニル；（ｃ）１−５個のハロゲンで置換されていてもよい−ＯＣ_１−Ｃ_５アルキル、（ｄ）１−５個のハロゲンで置換されていてもよい−ＳＣ_１−Ｃ_５アルキル、（ｅ）１−５個のハロゲンで置換されていてもよい−ＯＣ_２−５アルケニル、（ｆ）Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、（ｇ）フェニル、（ｈ）Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−６員の飽和または部分不飽和の複素環式基、（ｉ）Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロ芳香族基、（ｊ）１−５個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−３アルキル、ならびに（ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、フェニル、５−６員の飽和または部分不飽和の複素環式基および５−７員のヘテロ芳香族基は、ハロゲン、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３および−ＯＣＦ_３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく；
   Ｒ^Ｙは、ハロゲン、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＮ、フェニルおよび１−２個のＮを有する６員のヘテロ芳香族基からなる群から選択され、ここで、フェニルおよび６員のヘテロ芳香族基は、ハロゲン、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３および−ＯＣＦ_３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく；
   Ｒ^ＸおよびＲ^Ｚは、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３および−ＯＣＦ_３からなる群からそれぞれ選択され；
   Ｂは、
   （ａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３）（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｘ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｙＤ^２、
   （ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３）（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｐ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｑＤ^３および
   （ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｄ^３
   からなる群から選択され；
   Ｒ^３は、ＨおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群から選択され；
   Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＣＦ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群から選択され；
   Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルおよびＣＦ_３からなる群から選択され；
   Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＣＦ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群から選択され；
   Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＣＦ_３およびフェニル（ハロゲン、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３および−ＯＣＦ_３から独立して選択される１−３個の基で置換されていてもよい。）からなる群から選択され；
   ｘは、０または１であり；
   ｙは、０、１または２であり；
   ｐは、０または１であり；
   ｑは、０、１または２であり、ただし、ｐおよびｑは、両方ともに０であることはなく；
   Ｄ^２は、（ａ）４員および６−８員の飽和および部分不飽和の複素環式基、ならびに（ｂ）各環が５−７員環である、炭素原子を介してスピロ環式結合により結合している２個の環を有するスピロ環式基から選択される環式基であり、ここで、Ｄ^２は、１個の環員−Ｎ（Ｒ^８）−を含み、−Ｏ−および−Ｓ−から独立して選択される１−２個の環員を含んでいてもよく、１個のカルボニル基を含んでいてもよく、１−２個の二重結合を含んでいてもよく、ここで、Ｄ^２またはＤ^２の環は、フェニル環またはＣ_５−Ｃ_７シクロアルキルに縮合していてもよく、ここで、Ｄ^２は、Ｄ^２の炭素原子を介して式Ｉにより表されている構造の右手側に連結しており、ここで、Ｄ^２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^３）_２−、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、フェニル、ピリジルおよび−ＯＣＦ_３から独立して選択される１−３個の置換基で、および１個のＣ_１−Ｃ_５アルキレン−フェニル基で置換されていてもよく、ここで、使用されるすべてのフェニルおよびピリジルは、ハロゲン、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３および−ＯＣＦ_３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく；
   Ｄ^３は、（ａ）飽和または部分不飽和の４−８員の単環式複素環式基、（ｂ）各環が５−８員環である飽和または部分不飽和の二環式複素環式基および（ｃ）各環が５−７員環である、炭素原子を介してスピロ環式結合により結合している２個の環を有するスピロ環式基から選択される複素環式基であり、ここで、Ｄ^３は、式Ｉにより表されている構造の右手側に連結している１個のＮ原子を含み、ならびにＤ^３は、（ａ）ＯおよびＳから独立して選択される１−２個のヘテロ原子を含んでいてもよく、（ｂ）１個の−Ｎ（Ｒ^８）−基を含んでいてもよく、（ｃ）１−２個の二重結合を含んでいてもよく、ならびに（ｄ）１個のカルボニル基を含んでいてもよく、ここで、Ｄ^３またはＤ^３の環は、フェニル基に縮合していてもよく、ならびにＤ^３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^３）_２−、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、フェニル、ピリジルおよび−ＯＣＦ_３から独立して選択される１−３個の置換基で、および１個のＣ_１−Ｃ_５アルキレン−フェニル基で置換されていてもよく、ここで、使用されるすべてのフェニルおよびピリジルは、ハロゲン、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３および−ＯＣＦ_３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく；
   Ｒ^８は、Ｃ_１−Ｃ_９アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_９アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_９アルキル、−Ｓ（Ｏ）_１−２Ｃ_１−Ｃ_９アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）_２、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_５アルキレン−ＯＣ_１−Ｃ_９アルキルおよび１個の環式基Ｄ^４（Ｒ^８が連結しているＮまたはＲ^８が連結しているＮに結合している二官能性結合基Ｌ^４に結合している。）からなる群から選択され、ここで、使用されるすべてのＣ_１−Ｃ_９アルキルおよびＣ_１−Ｃ_６アルキル基は、１−９個のハロゲンで置換されていてもよく；
   ここで、Ｄ^４は、（ａ）フェニル、（ｂ）ナフチル、（ｃ）１−２個の二重結合を有していてもよいＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、（ｄ）Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有し、１個の−Ｃ（＝Ｏ）−基を有していてもよい飽和または部分不飽和の単環式または二環式の４−１０員複素環（前記複素環は、１−２個の二重結合を有していてもよい。）、ならびに（ｅ）Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有し、ならびに１個の−Ｃ（＝Ｏ）−基を有していてもよい単環式または二環式の５−１２員ヘテロ芳香族基からなる群から選択され、；
   Ｌ^４は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^３）−、−Ｃ_１−Ｃ_７アルキレン−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_７アルキレン−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニレン、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_７アルキレンＮ−（Ｒ^３）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_７アルキレン−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−Ｃ_７アルキレン−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３）Ｃ_１−Ｃ_７アルキレン−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^３）Ｃ_１−Ｃ_７アルキレン−、−Ｃ_１−Ｃ_７アルキレン−Ｎ（Ｒ^３）Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ_１−Ｃ_７アルキレンＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^３）−、−Ｃ_１−Ｃ_７アルキレン−Ｎ（Ｒ^３）Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｃ_１−Ｃ_７アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３）−からなる群から選択され、ここで、−Ｃ_１−Ｃ_７アルキレン−は、２個の隣接炭素間の二重結合を含んでいてもよく、２個の隣接炭素間にＯ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ^３−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^３）Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｎ（Ｒ^３）Ｓ（Ｏ）_２−から選択される二官能性基を含んでいてもよく、ここで、Ｄ^４は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、ＣＦ_３、−ＯＣ_１−Ｃ_５アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_５アルキレン−ＯＣ_１−Ｃ_５アルキル、−ＯＣＦ_３、−Ｎ（Ｒ^３）_２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_７アルキルから独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく、ならびにＤ^４に直接結合しているまたは結合基Ｌ^６を介してＤ^４に連結している１個の環式基Ｄ^６で置換されていてもよく、ここで、Ｄ^６は、Ｄ^４と同一の選択肢を有し、Ｌ^６は、Ｌ^４と同一の選択肢を有し、ならびにＤ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、ＣＦ_３、−ＯＣ_１−Ｃ_５アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_５アルキレン−ＯＣ_１−Ｃ_５アルキル、−ＯＣＦ_３、−Ｎ（Ｒ^３）_２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_７アルキルから独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく、ならびに１個のフェノキシで置換されていてもよく、ここで、Ｄ４およびＤ６についての置換基に使用されるすべてのＣ_１−Ｃ_７アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルおよび−ＯＣ_１−Ｃ_５アルキル基は、１−５個のハロゲンで置換されていてもよく；
   各Ｒ^９は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルおよびＣ_２−Ｃ_７アルキニルからなる群から独立して選択され、ここで、前記Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルおよびＣ_２−Ｃ_７アルキニルは、１−９個のハロゲンで置換されていてもよい。］。
2. Ｑが、Ｏであり；
   Ａが、１，４−フェニレン、２，５−ピリジニレンおよび２，５−ピリミジニレンから選択される二官能性環式基であり、ここで、Ａが、１−３個の置換基Ｒ^１で置換されていてもよく；
   各Ｒ^１が、ハロゲン、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３および−ＯＣＦ_３からなる群から独立して選択され；
   Ｒ^Ｗが、（ａ）１−５個のＦで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_５アルキル、（ｂ）１−３個のＦで置換されていてもよいＣ_２−３アルケニル、（ｃ）１−３個のＦで置換されていてもよい−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキル、（ｄ）１−３個のＦで置換されていてもよい−ＳＣ_１−Ｃ_３アルキル、（ｅ）１−３個のＦで置換されていてもよい−ＯＣ_２−３アルケニル、（ｆ）Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、（ｇ）フェニル、（ｈ）ピリジル、（ｉ）１−３個のＦで置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−３アルキルおよび（ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、フェニルおよびピリジニル置換基が、ハロゲン、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３および−ＯＣＦ_３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく；
   Ｒ^Ｙが、ハロゲン、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３および−ＣＮからなる群から選択され；ならびに
   Ｒ^ＸおよびＲ^Ｚが、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３および−ＯＣＦ_３からなる群からそれぞれ独立して選択される、
   請求項１の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
3. 式１ａを有する、請求項２の化合物または薬学的に許容されるこの塩
   

   

   ［式中、Ｒ^Ｗは、１−３個のＦで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−３アルケニル、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＳＣＨ_３、−ＳＣＦ_３、シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−３アルキル、およびフェニル（ハロゲン、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３および−ＯＣＦ_３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよい。）からなる群から選択され；
   Ｒ^３は、ＨおよびＣＨ_３からなる群から選択され；
   Ｒ^４は、Ｈ、ＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３からなる群から選択され；
   Ｒ^５は、Ｈであり；
   Ｒ^６は、Ｈであり；
   Ｒ^７は、Ｈ、およびフェニル（ハロゲン、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３および−ＯＣＦ_３から独立して選択される１−３個の基で置換されていてもよい。）からなる群から選択され；
   ｘは、０または１であり；
   ｙは、０であり；
   ｐは、１であり；ならびに
   ｑは、０または１である。］。
4. Ｄ^２が、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン、１個の−Ｏ−および１個の−Ｎ−を環中に含む飽和７員複素環、ならびに共有炭素原子を介してスピロ環式結合により結合しているシクロペンタン環およびピペリジン環を含むスピロ環式基からなる群から選択され、ここで、Ｄ^２が、Ｄ^２の炭素原子を介して式Ｉａの構造の右手側に連結しており、ここで、式Ｉａの右手側に連結している前記Ｄ^２の炭素原子が、フェニル、ピリジルおよび１−３個のＦで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_３アルキルから選択される１個の基で置換されていてもよく、ここで、フェニルおよびピリジル基が、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３およびハロゲンから選択される１個の基で置換されていてもよく、ならびにＤ^２が、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３およびハロゲンから選択される１個の置換基で環の別の炭素原子上でさらに置換されていてもよく、Ｄ^２の環中の窒素原子が、Ｒ^８基に結合している、
   式Ｉａを有する、請求項３の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
5. Ｄ^３が、（ａ）５−７員飽和環式アミン；（ｂ）６−７員飽和環式ジアミン；および（ｃ）５−６員環式エーテル、５−６員シクロアルキルまたは第２の５−６員飽和環式アミンに共有炭素原子を介してスピロ環式結合により連結している５−６員飽和環式アミンからなる群から選択され、ここで、Ｄ^３の１個のＮ原子が、式Ｉａの構造の右手側に連結しており、ならびにＤ^３の第２のＮ原子が、存在する場合、Ｒ^８基に連結しており、ここで、Ｄ^３が、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、ハロゲン、フェニルおよび−（ＣＨ_２）_１−３フェニルから選択される１個の置換基で置換されていてもよく、ならびにフェニルおよび（ＣＨ２）_１−３フェニルのフェニル基が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３および−ＯＣＦ_３から選択される１個の基で置換されていてもよい、
   式Ｉａを有する、請求項３の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
6. Ｒ^８が、１−７個のＦで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_５アルキルおよび環式基Ｄ^４（Ｒ^８が連結しているＮに直接結合しているまたはＲ^８が連結しているＮに結合している二官能性結合基Ｌ^４に結合している。）からなる群から選択され；
   Ｄ^４が、ピリミジニル、ピリジル、フェニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ナフチルおよびキノリルからなる群から選択され、ならびにハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル、ＣＦ_３、−ＯＣ_１−Ｃ_４アルキル、−ＯＣＦ_３、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＯ_２、−ＣＮから独立して選択される１−３個の基で置換されていてもよく、ならびにＤ^４に直接結合しているまたはＤ^４に結合している二官能性結合基Ｌ^６に結合している１個の環式基Ｄ^６で置換されていてもよく；ならびに
   Ｌ^４が、−（ＣＨ_２）_１−３−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_１−３−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_１−２ＮＨ−、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ_２−および−Ｓ（Ｏ）_２（ＣＨ_２）_３−からなる群から選択される、
   式Ｉａを有する、請求項３の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
7. Ｄ^６が、ピペリジニル、フェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、ならびに１−３個のＦで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル、１−３個のＦで置換されていてもよい−ＯＣ_１−Ｃ_４アルキル、ハロゲンから独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく、ならびに１個のフェノキシで置換されていてもよく；
   ならびにＬ^６が、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニレンであってよい、
   式Ｉａを有する、請求項６の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
8. Ｄ^２が、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン、１個の−Ｏ−および１個の−Ｎ−を環中に含む飽和７員複素環、ならびに共有炭素原子を介してスピロ環式結合により結合しているシクロペンタン環およびピペリジン環を含むスピロ環式基からなる群から選択され、ここで、Ｄ^２が、Ｄ^２の炭素原子を介して式Ｉａの構造の右手側に連結しており、ここで、式Ｉａの右手側に連結している前記Ｄ^２の炭素原子が、フェニル、ピリジルおよび１−３個のＦで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_３アルキルから選択される１個の基で置換されていてもよく、ここで、フェニルおよびピリジル基が、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３およびハロゲンから選択される１個の基で置換されていてもよく、ならびにＤ^２が、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３およびハロゲンから選択される１個の置換基で環の別の炭素原子上でさらに置換されていてもよく、ならびにＤ^２の環中の窒素原子が、Ｒ^８基に結合しており；
   Ｄ^３が、（ａ）５−７員飽和環式アミン；（ｂ）６−７員飽和環式ジアミン；および（ｃ）５−６員環式エーテル、５−６員シクロアルキルまたは第２の５−６員飽和環式アミンに共有炭素原子を介してスピロ環式結合により連結している５−６員飽和環式アミンからなる群から選択され、ここで、Ｄ^３の１個のＮ原子が、式Ｉａの構造の右手側に連結しており、Ｄ^３の第２のＮ原子が、存在する場合、Ｒ^８基に連結しており、ここで、Ｄ^３が、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、ハロゲン、フェニルおよび−（ＣＨ_２）_１−３フェニルから選択される１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、フェニルおよび（ＣＨ２）_１−３フェニルのフェニル基が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３および−ＯＣＦ_３から選択される１個の基で置換されていてもよく；
   Ｒ^８が、１−７個のＦで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_５アルキルおよび環式基Ｄ^４（Ｒ^８が連結しているＮに直接結合しているまたはＲ^８が連結しているＮに結合している二官能性結合基Ｌ^４に結合している。）からなる群から選択され；
   Ｄ^４が、ピリミジニル、ピリジル、フェニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ナフチルおよびキノリルからなる群から選択され、ならびにハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル、ＣＦ_３、−ＯＣ_１−Ｃ_４アルキル、−ＯＣＦ_３、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＯ_２、−ＣＮから独立して選択される１−３個の基で置換されていてもよく、ならびにＤ^４に直接結合しているまたはＤ^４に結合している二官能性結合基Ｌ^６に結合している１個の環式基Ｄ^６で置換されていてもよく；
   Ｌ^４が、−（ＣＨ_２）_１−３−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_１−３−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_１−２ＮＨ−、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ_２−および−Ｓ（Ｏ）_２（ＣＨ_２）_３−からなる群から選択され；
   Ｄ^６が、ピペリジニル、フェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、ならびに１−３個のＦで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル、１−３個のＦで置換されていてもよい−ＯＣ_１−Ｃ_４アルキル、ハロゲンから独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく、ならびに１個のフェノキシで置換されていてもよく；
   Ｌ^６が、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニレンであってよい、
   式Ｉａを有する、請求項３の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
9. Ｒ^Ｗが、イソプロピルである、請求項３の化合物。
10. 以下の化合物
    

    

    

    

    

    

    

    

    からなる群から選択される、請求項１の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
11. 以下の化合物
    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    からなる群から選択される、請求項１の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
12. 治療を必要としている患者において動脈硬化症を治療する方法であって、請求項１の化合物または薬学的に許容されるこの塩の治療有効量を、前記患者に投与することを含む、方法。
13. 治療を必要としている患者においてＨＤＬ−Ｃを上昇させる方法であって、請求項１の化合物または薬学的に許容されるこの塩の治療有効量を、前記患者に投与することを含む、方法。
14. 治療を必要としている患者においてＬＤＬ−Ｃを低下させる方法であって、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩の治療有効量を、前記患者に投与することを含む、方法。
15. 動脈硬化症を治療する医薬品の製造のための、請求項１の化合物または薬学的に許容されるこの塩の使用。
16. 請求項１の化合物または薬学的に許容されるこの塩、薬学的に許容される担体、ならびに
    （ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；
    （ｉｉ）胆汁酸捕捉剤；
    （ｉｉｉ）ナイアシンおよび関連化合物；
    （ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト；
    （ｖ）コレステロール吸収阻害剤；
    （ｖｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）阻害剤；
    （ｖｉｉ）フェノール系抗酸化剤；
    （ｖｉｉｉ）ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤；
    （ｉｘ）抗酸化性ビタミン；
    （ｘ）甲状腺ホルモン模倣体；
    （ｘｉ）ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘導物質；
    （ｘｉｉ）血小板凝集阻害剤；
    （ｘｉｉｉ）ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても公知）；
    （ｘｉｖ）葉酸または薬学的に許容されるこの塩もしくはエステル；
    （ｘｖ）ＦＸＲおよびＬＸＲリガンド；
    （ｘｖｉ）ＡＢＣＡ１遺伝子発現を増強する薬剤；および
    （ｘｖｉｉ）回腸胆汁酸輸送体
    からなる群から選択される１種以上の有効成分を含む医薬組成物。