CN105541777A

CN105541777A - 异黄酮酰胺类衍生物、其制备方法和医药用途

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Publication number: CN105541777A
Application number: CN201610064415.4A
Authority: CN
Inventors: 向华; 徐佩; 王文宾; 钱周阳; 陈明琪; 尤启冬
Original assignee: China Pharmaceutical University
Current assignee: China Pharmaceutical University
Priority date: 2016-01-29
Filing date: 2016-01-29
Publication date: 2016-05-04

Abstract

本发明涉及药物化学领域，涉及异黄酮酰胺类衍生物、其制备方法和医药用途，具体涉及一类通式为(I)的异黄酮酰胺类衍生物、它们的制备方法、含有这些化合物的药物组合物以及它们的医药用途，特别是作为预防或治疗高脂血症、肥胖症或II型糖尿病的药物的用途。

Description

异黄酮酰胺类衍生物、其制备方法和医药用途

技术领域：

本发明涉及药物化学领域、具体涉及异黄酮酰胺类衍生物。本发明还公开了它们的制备方法和药理活性、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医药用途特别是作为预防或治疗高脂血症、肥胖症、II型糖尿病药物的用途。

背景技术：

血脂是血浆中所有脂类的统称，包括甘油三酯、磷脂、胆固醇及胆固醇酯和游离脂肪酸等。血脂异常，又称为高脂血症，是指血浆中的脂类，通常是胆固醇(C)或/和甘油三酯(TG)水平升高，临床上通常表现为血清中总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)与甘油三酯过高或伴有高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平过低。血脂异常引起的动脉粥样硬化是导致冠心病、高血压和脑血管疾病的主要原因。

胆固醇酯转运蛋白(CETP)是胆固醇逆向转运(RCT)系统中的关键蛋白质。周围组织游离胆固醇流出细胞后，与HDL结合，被卵磷脂胆固醇脂酰基转移酶(LCAT)酯化成胆固醇酯，移入HDL核心，通过CETP转移给VLDL和LDL，再被肝脏VLDL和LDL受体摄入肝细胞。在这个过程中CETP调节胆固醇酯的逆向转运和HDL-C水平，高水平的LDL-C和低水平的HDL-C是致心血管疾病的高危因素，对多国家不同人群的研究表明CETP基因突变会影响CETP的活性从而影响HDL的逆向转运，从而增加冠状动脉粥样硬化性心脏病的发病危险。

刺芒柄花素(Formononetin)，亦称作鹰嘴豆芽B(BiochaninB)，是一种异黄酮类植物雌激素(Phytoestrogen)，广泛分布于红车轴草、甘草、葛根、降香檀、紫穗槐等豆科植物中，以红车轴草中含量最高。刺芒柄花素具有抗菌、抗肿瘤、降血脂、抗心律不齐、改善雌激素水平等多种生理活性。刺芒柄花素可以与哺乳动物及人类的雌激素受体(ER)相结合并将其激活，在体内具有双向调节作用，即：当体内雌激素水平较高时发挥抗雌激素活性，而体内雌激素水平较低时具有拟雌激素作用。

发明内容：

本发明公开了通式I的一类异黄酮酰胺类衍生物，经初步生物活性研究显示，本发明化合物对CETP均有抑制活性，且抑制率都均在65％以上。本发明化合物具有潜在的调血脂活性。

其中R₁代表H、C1-C4酰基、C1-C4磺酰基、苯磺酰基、苯环任意位置取代的苯磺酰基。

R₂代表C1-C6直链或支链氨基、苯胺、杂环胺、苯环任意位置取代的取代苯胺、芳胺、芳环任意位置取代的取代芳胺、杂环任意位置取代的取代杂环胺。

其中R₁优选代表H、乙酰基、苯磺酰基。

其中R₂优选代表二甲氨基、二乙氨基、四氢吡咯基、哌啶基、苯氨基、吡啶氨基。

本发明化合物结构如下：

下面药理实验及实施例中化合物的代号等同于此处的代号所对应的化合物结构。

本发明通式的化合物可以由以下方法制备：

(a)AlCl₃，CH₃COCl，CS₂，50℃，12h，66％；(b)7.2％NaOH，THF，rt，1.5h；(c)Br₂，KOH，1，4-dioxane，H₂O，0℃，2h，80.2％；(d)SOCl₂，DMF，CH₃OH，50℃，4h，95.2％；(e)LiOH-H₂O，H₂O，EtOH，THF，25℃，10h，94.4％；(f)BF₃-Et₂O，90℃，10h；(g)CH₃SO₂C1，DMF，BF₃-Et₂O，95℃，2h，57.7％；(h)HCl(conc.)，1，4-dioxane，105℃，4h，90％；(i)ethylenediamine，KOH，CuCl，25℃，12h，82.5％；(j)ethylenediamine，pyridine，90℃，12h，85.3％；(k)SOCl₂，toluene，25℃，12h，90％；(1)NH₃-H₂O，CH₃OH，25℃，12h，93.4％；(m)EDCI，HOBt，DMF，25℃，10h，43.7％；(n)CH₃COClorPhSO₂C1，TEA，THF，50℃，3h，84.9％；(o)1.SOCl₂，DMF，THF，50℃，4h；2.TEA，THF，50℃，2h，63.4％；(p)SOCl₂，toluene，50℃，4h，90％.

下面是本发明的部分化合物的药理活性检测：

对合成的化合物进行了初步的CETP抑制活性研究，使用BioVision公司的CETP抑制药物筛选试剂盒来进行活性检测，药理实验由上海维晟生物科技有限公司协助完成。

1实验材料

给体分子溶液，内含NBD(7-nitrobenzofurazan)标记的胆固醇、磷脂酰甘油、天然的甘油三油酸酯(Triolein)、HDL(从牛脱脂载脂蛋白取得)以及含有0.02％NaN₃碱性Tris(三羟甲基氨基甲烷)缓冲液；受体分子溶液，内含磷脂酰甘油、天然的甘油三油酸酯、LDL(从牛脱脂载脂蛋白取得)以及含有0.02％NaN₃碱性Tris缓冲液；兔子血清。

2检测原理

荧光标记的胆固醇(NBD-胆固醇)是将NBD荧光基团标记于胆固醇烷基基团，在波长为激发光465nm和发射光535nm处发出绿色荧光。当胆固醇由给体分子(HDL)在CETP(兔子血清中含有)的作用下转移至受体分子(LDL)时，荧光(Ex/Em＝465/535nm)会增强，当药物抑制CETP的活性后，荧光增强的幅度会变小，以此可以计算药物对CETP蛋白的抑制率。

3检测步骤

3.1制备标准曲线

标准曲线的制备目的是为了检验荧光强度与NBD标记的胆固醇浓度有没有好的线性对应关系，采用的方法是先配出不同浓度的给体分子异丙醇溶液，再测各个浓度的荧光强度，以不含给体分子的异丙醇为空白对照。具体实施步骤如下：

1)准备6个试管分别标记为T0～T5，每个试管里面含有0.2ml异丙醇，T5管含有0.4ml异丙醇。

2)在T5管加入2μl给体分子溶液，涡旋使其混合均匀。

3)转移0.2mlT5管的溶液至T4管，混合均匀后，再将T4的0.2ml溶液转移至T3管，之后由T3管转移0.2ml溶液至T2管，混合后，将0.2mlT2管的溶液移至T1管。

4)使用荧光计检测各管的荧光强度。

荧光强度基本和荧光标记胆固醇浓度呈正比。

3.2化合物CETP抑制率的测定

1)将待测化合物用蒸馏水配成浓度为100μM的溶液，取160tM化合物溶液接种于黑色96孔细胞培养板中，加入3μl兔子血清，每组设2复孔。将不含兔子血清及化合物的蒸馏水作为空白对照，将含有兔子血清不含化合物的蒸馏水溶液作为阳性对照。

2)将800μl给体分子溶液、800μl受体分子溶液和1.6ml碱性Tris缓冲液混合后配成母液。

3)向第一步中配好的各个待测化合物溶液中加入40μl母液。混合均匀后在37℃的孵箱中孵育1h。

4)用微孔荧光检测仪检测空白对照、阳性对照及待测化合物溶液的荧光值。测定波长为Ex＝465nm、Em＝535nm。抑制率按下式计算：

3.3实验结果

表2-3化合物及阳性药对CETP的抑制率

3.4结果讨论

本发明化合物的活性结果可以看出，本课题合成的化合物(100μM)对CETP均有抑制活性，且抑制率均在65％以上。

本发明化合物用于调血脂、降低心血管疾病的作用机制、作用强度和作用时间还需要在进一步的研究中阐明。

本发明进一步涉及通式的化合物与药学上可接受的载体组成的药用组合物。

本发明化合物可以单独或与一种或一种以上的药学上可以接受的载体组合制成

制剂以供给药。可以用口服剂型给药，如普通片剂和胶囊、缓释片剂和胶囊、控释片剂和胶囊、滴丸、可分散粉末、颗粒剂等；也可制备成注射制剂。这些药用制剂中可以含有与载体组合的例如0.05％至90％总量的活性成分，更常见约15％至60％之间重量的活性成分。本发明化合物剂量可以是0.001～100mg/kg/天，也可以根据疾病程度的不同或剂型的不同偏离此剂量范围。

具体实施方式

部分化合物的制备实施如下：

熔点用XRC-1显微熔点仪测定(温度计未经校正)，IR用NicoletiS10型傅立叶变换红外光谱仪测定(KBr压片)，¹H-NMR核磁共振由BrukerAV300型(300MHz)核磁共振仪测定(TMS为内标物)，质谱分别由岛津GC/MS-QP2010型质谱仪(EI-MS)、Agilent1100LC-MSD-Trap/SL型质谱仪(ESI-MS)测定。

柱层析用硅胶为100-200目、200-300目或300-400目硅胶(青岛海洋化工厂)，洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯体系或氯仿-甲醇体系。薄层层析(TLC)用GF254薄层层析板(烟台江友硅胶开发有限公司)；TLC展开体系为石油醚-乙酸乙酯系统或氯仿-甲醇系统，必要时加入少量乙酸；TLC在ZF7型三用紫外分析仪(河南巩义予华仪器有限公司)下照射显示。部分化合物纯度使用岛津HPLC在254nm下检测，流动相为甲醇/水系统。

实施例1

4-乙酰基苯乙酸乙酯(1)的制备

将苯乙酸乙酯(10g，61mmo1)溶于100ml二硫化碳中，冰浴搅拌10min。加入无水氯化铝(18.72g，140mmol)，然后慢慢滴加乙酰氯(6ml，85mmol)。滴加完毕后，将反应液温度升到50℃，反应12h。反应完成后，将反应液慢慢滴入冰浴冷却的4mol/L盐酸溶液中，用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥。旋干，PE∶EA＝10∶1过柱，得8.3g淡黄色液体，收率66％。

实施例2

4-乙酰基苯乙酸钠(2)的制备

将4-乙酰基苯乙酸乙酯(8g，38.8mmol)加入反应瓶中，加四氢呋喃(40ml)溶解。将氢氧化钠(2g，50.5mmol)溶于40ml水中配成溶液。将上述溶液加入反应瓶中，室温搅拌1.5h。反应完成后，将反应液中的四氢呋喃旋掉，剩下的产物水溶液直接下投。

实施例3

4-羧甲基苯甲酸(3)的制备

向上一步制得的4-乙酰基苯乙酸钠(38.8mmol)水溶液中加入120ml二氧六环，冰浴冷却。在另一个反应瓶中加入氢氧化钾(19.5g，349.2mmol)，然后加60ml水配成溶液，冰浴搅拌10min，然后向该溶液中慢慢滴加液溴(6ml，116.4mmol)，滴加完毕后继续冰浴搅拌1h。然后将制好的次溴酸钾溶液倒入原料溶液中，冰浴搅拌2h。反应完成后，向反应液中加入15g亚硫酸钠及32ml浓盐酸(12mol/L，将反应液中的二氧六环旋掉，滴加浓盐酸只反应液PH＝2-3，有大量白色固体析出，抽滤，干燥，得5.6g白色固体，收率80.2％。MS(ESI)：m/z＝179[M-H]^-。

实施例4

4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸甲酯(4)的制备

将4-羧甲基苯甲酸(5g，27.78mmol)到反应瓶中，加入75ml甲醇将原料溶解，继续加入N，N-二甲基甲酰胺0.5ml及二氯亚砜(6ml，83.33mmol)。50℃搅拌4小时反应完全。将甲醇及大部分二氯亚砜旋干，剩余液体用200ml乙酸乙酯溶解，然后用饱和碳酸钠溶液洗涤(50ml×3)，饱和食盐水洗涤(50ml×3)，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，得5.5g无色透明液体，收率95.2％。MS(ESI)：m/z＝209[M+H]⁺。

实施例5

2-(4-(甲氧甲酰基)苯基)乙酸(5)的制备

将2-(4-(甲氧甲酰基)苯基)乙酸(5g，24.04mmol)到反应瓶中，加入30ml水、30ml四氢呋喃及5ml乙醇组成混合溶剂使原料溶解。然后加入LiOH-H2O(1.06g，25.24mmol)。25℃搅拌10小时反应基本完全。将溶液中的四氢呋喃及乙醇旋掉，然后加入26ml稀盐酸(1mmol/L)，又白沉淀生成，抽滤，红外干燥，得4.4g白色固体，收率94.4％。MS(ESI)：m/z＝193[M-H]^-。

实施例6

4-(2-(2，4-二羟基苯基)-2-氧代乙基)苯甲酸甲酯(6)的制备

将2-(4-(甲氧甲酰基)苯基)乙酸(5g，25.77mmol)和间苯二酚(3.68g，33.50mmol)放入反应瓶，加入80ml三氟化硼乙醚，氮气保护，90℃反应10小时。反应完成后，带溶液冷却，将反应液慢慢倒入400ml饱和碳酸钠溶液中，边倒边搅拌。然后再在此溶液中慢慢加入碳酸氢钠固体直到无气泡产生为止。将此水溶液用乙酸乙酯萃取(100ml×4)，合并乙酸乙酯层后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(50ml×3)，饱和食盐水洗涤(50ml×3)，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，得红色液体，直接下投。MS(ESI)：m/z＝285[M-H]^-。

实施例7

4-(7-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-3-烯基)苯甲酸甲酯(7)的制备

将上一步产物溶于50mlDMF中，冷却至10℃已下，加入10ml三氟化硼乙醚，搅拌并升温至60℃。将20ml甲磺酰氯溶于20mlDMF中，混合均匀，然后将此溶液倒入原料溶液中，搅拌5分钟，升温至95℃，反应2小时。反应完成后，将反应液慢慢倒入冰浴冷却的饱和碳酸钠溶液中，并不停搅拌，有黄色固体析出，抽滤，用饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯洗涤，干燥。得4.4g黄色固体，两步总收率57.7％。MS(ESI)：m/z＝295[M-H]^-。

实施例8

4-(7-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-3-烯基)苯甲酸(8)的制备

将4-(7-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-3-烯基)苯甲酸甲酯(1.2g，4.05mmol)放入反应瓶中，加20ml二氧六环使其溶解，然后加入10ml浓盐酸(12mmol/L)，升温至105℃，反应4小时。反应完全后，将溶液中的二氧六环旋去，剩余液体倒入100ml水中，有棕色沉淀产生，抽滤，干燥，得1.03g棕色固体，收率90％。MS(ESI)：m/z＝281[M-H]^-。

实施例9

N1-苯基乙二胺(11a)的制备

采用(11a)的制备方法，得淡黄色液体，收率82.5％。MS(ESI)：m/z＝137[M+H]⁺。

实施例10

N1-(2-比啶基)乙二胺(11b)的制备

采用(11a)的制备方法，得淡黄色液体，收率85.34％。MS(ESI)：m/z＝138[M+H]⁺。

实施例11

1-(2-氯乙基)哌啶(10a)的制备

将2-(1-哌啶基)乙醇盐酸盐(2g，12.01mmol)放入反应瓶中，加入50ml甲苯，搅拌溶解，再加入二氯亚砜(1.74ml，24.02mmo1)，25℃反应12小时。反应完成后，将反应液旋干，得2g白色固体，收率90％。MS(ESI)：m/z＝148[M+H]⁺。

实施例12

1-(2-氯乙基)吡咯烷(10b)的制备

采用(10a)的制备方法，得白色固体，收率80.26％。MS(ESI)：m/z＝134[M+H]⁺。

实施例13

2-氯-N，N-二乙基乙胺(10c)的制备

采用(10a)的制备方法，得白色固体，收率85.67％。MS(ESI)：m/z＝136[M+H]⁺。

实施例14

2-氯-N，N-二甲基乙胺(10d)的制备

采用(10a)的制备方法，得白色固体，收率91.51％。MS(ESI)：m/z＝108[M+H]⁺。

实施例15

2-(1-哌啶基)乙二胺(11c)的制备

将2-氯-N，N-二甲基乙胺(1g，5.44mmol)放入反应瓶，加入20ml甲醇使其溶解，再加20ml氨水，25℃反应12小时，反应完成后，将反应液用二氯甲烷萃取(50ml×4)，合并二氯甲烷层，用饱和食盐水洗涤(50ml×3)，无水硫酸钠干燥，旋干，得0.65g无色透明液体，收率93.44％。MS(ESI)：m/z＝129[M+H]⁺。

实施例16

2-(1-吡咯烷基)乙二胺(11d)的制备

采用(11c)的制备方法，得无色透明液体，收率89.47％。MS(ESI)：m/z＝115[M+H]⁺。

实施例17

N1，N1-二乙基-1，2-乙二胺(11e)的制备

采用(11c)的制备方法，得无色透明液体，收率90.45％。MS(ESI)：m/z＝117[M+H]⁺。

实施例18

N1，N1-二甲基-1，2-乙二胺(11f)的制备

采用(11c)的制备方法，得无色透明液体，收率81.82％。MS(ESI)：m/z＝89[M+H]⁺。

实施例19

4-(7-羟基-4氧代-4H-苯并吡喃-3-基)-N-(2-(苯氨基)乙基苯甲酰胺(WWB-101)的制备

将4-(7-羟基4-氧代-4H-苯并吡喃-3-烯基)苯甲酸(0.2g，0.71mmol)、EDCI(0.2g，1.04mmol)和HOBT(0.1g，0.74mmol)放入反应瓶中，加入3mlDMF将固体混合物搅拌溶解。在另一个反应瓶中加入N1-苯基乙二胺(0.11g，0.78mmol)，再加2ml无水二氯甲烷使其溶解，将此溶液倒入原料溶液中，25℃搅拌反应10小时。反应完成后反应液倒入15ml水中，用二氯甲烷萃取(50ml×3)，合并二氯甲烷层，用饱和食盐水洗涤(50ml×3)，无水硫酸钠干燥，旋干。柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1，V/V)，得123mg白色固体，收率43.36％。Mp135-137℃；IR(cm-1)：3357，1627，1604，1532，1500，1452，1379，1309，1264，1196；1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ8.71-6.50(m，14H，Ar-H，-CONH-)，5.79(s，1H，-OH)，3.46-3.39(t，2H，-CH2-)，3.29-3.22(t，2H，-CH2-)；MS(ESI)：m/z＝401[M+H]⁺。

实施例20

4-(7-羟基-4氧代-4H-苯并吡喃-3-基)-N-(2-(2-比啶基氨基)乙基苯甲酰胺(WWB-102)的制备

采用(WWB-101)的制备方法，得白色固体，收率40.01％。MP138-139℃；IR(cm-1)：3365，1624，1507，1453，1378，1261，1194，1096；1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ8.68-6.45(m，13H，Ar-H，-CONH-)，5.76(s，1H，-OH)，3.44-3.23(t，4H，-CH2CH2-)；MS(ESI)：m/z＝402[M+H]⁺。

实施例21

4-(7-羟基_4氧代-4H-苯并吡喃-3-基)-N-(2-(1-哌啶基)乙基苯甲酰胺(WWB-103)的制备

采用(WWB-101)的制备方法，得白色固体，收率42.44％。MP169-171℃；IR(cm-1)：3403，2940，1627，1501，1452，1412，1378，1266，1197；1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ8.46-6.88(m，8H，Ar-H)，3.60(t，2H，-CH2-)，2.57(t，2H，-CH2-)，2.51-2.39(t，4H，2，6-piperidinyl-H)，1.50-1.48(m，4H，3，5-piperidinyl-H)，1.39-1.37(m，2H，4-piperidinyl-H)；MS(ESI)：m/z＝393[M+H]⁺。

实施例22

4-(7-羟基-4氧代-4H-苯并吡喃-3-基)-N-(2-(1-吡咯烷基)乙基苯甲酰胺(WWB-104)的制备

采用(WWB-101)的制备方法，得白色固体，收率38.79％。MP169-171℃；IR(cm-1)：3343，2965，1634，1578，1530，1499，1446，1376，1269，1197；1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ8.49-6.76(m，9H，Ar-H，-CONH-)，3.59-3.55(t，2H，-CH2-)，2.57(t，2H，-CH2-)，2.50(t，4H，2，5-pyrrolidinyl-H)，1.68(m，4H，3，4-pyrrolidinyl-H)；MS(ESI)：m/z＝379[M+H]⁺。

实施例23

4-(7-羟基-4氧代-4H-苯并吡喃-3-基)-N-(2-(二乙氨基)乙基苯甲酰胺(WWB-105)的制备

采用(WWB-101)的制备方法，得白色固体，收率48.98％。MP161-163℃；IR(cm-1)：3422，2966，2918，2850，1625，1561，1501，1447，1411，1380，1265，1198；1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ8.49-6.76(m，9H，Ar-H，-CONH-)，3.59-3.55(t，2H，-CH2-)，2.57(t，2H，-CH2-)，2.46(m，4H，-CH2CH3)，1.02(t，6H，-CH2CH3)；MS(ESI)：m/z＝381[M+H]⁺。

实施例24

4-(7-羟基-4氧代-4H-苯并吡喃-3-基)-N-(2-(二甲氨基)乙基苯甲酰胺(WWB-106)的制备

采用(WWB-101)的制备方法，得白色固体，收率40.46％。MP162-163℃；IR(cm-1)：3424，2964，1735，1639，1443，1375，1265，1191；1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ8.47-6.76(m，9H，Ar-H，-CONH-)，3.59-3.55(t，2H，-CH2-)，2.41(t，2H，-CH2-)，2.18(s，6H，-NCH3)；MS(ESI)：m/z＝353[M+H]⁺。

实施例25

4-(7-乙酰氧基-4氧代-4H-苯并吡喃-3-基)苯甲酸(12a)的制备

将4-(7-羟基4-氧代-4H-苯并吡喃-3-烯基)苯甲酸(2g，7.09mmol)放入反应瓶中，加入30ml四氢呋喃溶解，然后再慢慢滴加3ml乙酰氯和3ml三乙胺，升温至50℃，反应4小时，反应完成后，反应液倒入200ml稀盐酸(1mol/L)中，将生成的黄色沉淀过滤，干燥，得1.95g黄色固体，收率84.86％。MS(ESI)：m/z＝323[M-H]^-。

实施例26

4-(7-乙酰氧基-4氧代-4H-苯并吡喃-3-基)苯甲酰氯(13a)的制备

将4-(7-乙酰氧基_4氧代-4H-苯并吡喃-3-基)苯甲酸(2g，6.17mmol)放入反应瓶中，加入30ml四氢呋喃使其溶解，再加入0.5mlDMF及二氯亚砜(0.9ml，12.35mmol)。50℃反应4小时。反应完成后，将溶剂及二氯亚砜旋干，直接下投。

实施例27

4-(7-乙酰氧基-4氧代-4H-苯并吡喃-3-基)-N-(2-(苯氨基)乙基苯甲酰胺(WWB-111)的制备

将N1-苯基乙二胺(84mg，0.62mmol)放入反应瓶中，加入5ml四氢呋喃溶解，再加入4-(7-乙酰氧基-4氧代-4H-苯并吡喃-3-基)苯甲酰氯(0.2g，0.62mmol)及0.2ml三乙胺，50℃反应2小时。反应完全后，反应液倒入30ml水中，用二氯甲烷萃取(50ml×3)，合并二氯甲烷层，用饱和食盐水洗涤(50ml×3)，无水硫酸钠干燥，旋干。柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1，V/V)，得173mg白色固体，收率63.44％。MP102-104℃；IR(cm-1)：3398，2928，1720，1624，1501，1439，1371，1265，1196；1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ8.65-6.53(m，14H，Ar-H，-CONH-)，5.76(s，1H，-NH-)，3.63(t，2H，-CH2-)，3.22-3.17(t，2H，-CH2-)，2.5(s，3H，-COCH3)；MS(ESI)：m/z＝443[M+H]⁺。

实施例28

4-(7-乙酰氧基-4氧代-4H-苯并吡喃-3-基)-N-(2-(2-吡啶基氨基)乙基苯甲酰胺(WWB-112)的制备

采用(WWB-111)的制备方法，得白色固体，收率61.83％。MP105-107℃；IR(cm-1)：3387，2930，1763，1720，1620，1541，1502，1438，1369，1263，1195；1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ8.66-6.51(m，13H，Ar-H，-CONH-)，5.74(s，1H，-NH-)，3.46(t，2H，-CH2-)，3.21(t，2H，-CH2-)，2.5(s，3H，-COCH3)；MS(ESI)：m/z＝444[M+H]⁺。

实施例29

4-(7-乙酰氧基-4氧代-4H-苯并吡喃-3-基)-N-(2-(1-哌啶基)乙基苯甲酰胺(WWB-113)的制备

采用(WWB-111)的制备方法，得白色固体，收率59％。MP133-134℃；IR(cm-1)：3426，2935，1719，1647，1624，1545，1503，1441，1370，1258，1198；1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ8.56-7.69(m，9H，Ar-H，-CONH-)，3.46(t，2H，-CH2-)，2.94(t，2H，-CH2-)，2.5(s，3H，-COCH3)，2.45(t，4H，2，6-piperidinyl-H)，1.38(m，4H，3，5-piperidinyl-H)，1.08(m，2H，4-piperidinyl-H)；MS(ESI)：m/z＝435[M+H]⁺。

实施例30

4-(7-乙酰氧基-4氧代-4H-苯并吡喃-3-基)-N-(2-(1-吡咯烷基)乙基苯甲酰胺(WWB-114)的制备

采用(WWB-111)的制备方法，得白色固体，收率63.28％。MP134-135℃；IR(ca-1)：3433，2962，1727，1643，1623，1544，1502，1439，1370，1263，1237，1189；1H-NMR(DMSO，300Mrz)：δ8.66-6.92(m，9H，Ar-H，-CONH-)，3.61(t，2H，-CH2-)，2.94(t，2H，-CH2-)，2.51(s，3H，-COCH3)，2.50(t，4H，2，5-pyrrolidinyl-H)，1.91(m，4H，3，4-pyrrolidinyl-H)；MS(ESI)：m/z＝421[M+H]⁺。

实施例31

4-(7-乙酰氧基-4氧代-4H-苯并吡喃-3-基)-N-(2-(二乙氨基)乙基苯甲酰胺(WWB-115)的制备

采用(WWB-111)的制备方法，得白色固体，收率61.07％。MP124-126℃；IR(cm-1)：3427，2964，1762，1720，1624，1502，1453，1370，1263，1194；1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ8.66-6.92(m，9H，Ar-H，-CONH-)，3.61(t，2H，-CH2-)，2.94(t，2H，-CH2-)，2.51(s，3H，-COCH3)，2.39(m，4H，-CH2CH3)，1.21(t，6H，-CH2CH3)；MS(ESI)：m/z＝423[M+H]⁺。

实施例32

4-(7-乙酰氧基-4氧代-4H-苯并吡喃-3-基)-N-(2-(二甲氨基)乙基苯甲酰胺(WWB-116)的制备

采用(WWB-111)的制备方法，得白色固体，收率59.24％。MP121-122℃；IR(cm-1)：3421，2963，2360，2342，1724，1638，1624，1560，1542，1500，1439，1370，1262，1192；1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ8.66-6.92(m，8H，Ar-H)，3.61(t，2H，-CH2-)，2.62(t，2H，-CH2-)，2.51(s，3H，-COCH3)，2.28(s，6H，-NCH3)；MS(ESI)：m/z＝395[M+H]⁺。

实施例33

4-(7-苯磺酰氧基-4氧代-4H-苯并吡喃-3-基)苯甲酸(12b)的制备

采用(12a)的制备方法，得黄色固体，收率883.53％。MS(ESI)：m/z＝421[M-H]^-。

实施例34

4-(7-苯磺酰氧基-4氧代-4H-苯并吡喃-3-基)-N-(2-(苯氨基)乙基苯甲酰胺(WWB-121)的制备

采用(WWB-101)的制备方法，得白色固体，收率52.74％。MP88-90℃；IR(cm-1)：3386，2918，1734，1647，1616，1541，1500，1439，1377，1314，1264，1225；1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ8.66-6.50(m，18H，Ar-H)，3.46-3.39(t，2H，-CH2-)，3.22(t，2H，-CH2-)；MS(ESI)：m/z＝541[M+H]⁺。

实施例35

4-(7-苯磺酰氧基_4氧代-4H-苯并吡喃-3-基)-N-(2-(2-吡啶基氨基)乙基苯甲酰胺(WWB-122)的制备

采用(WWB-101)的制备方法，得白色固体，收率50.70％。MP89-91℃；IR(cm-1)：3422，2918，1648，1610，1560，1439，1377，1225，1193；1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ8.71-6.46(m，17H，Ar-H)，3.44-3.33(t，4H，-CH2-)；MS(ESI)：m/z＝542[M+H]⁺。

实施例36

4-(7-苯磺酰氧基-4氧代-4H-苯并吡喃-3-基)-N-(2-(1-哌啶基)乙基苯甲酰胺(WWB-123)的制备

采用(WWB-101)的制备方法，得白色固体，收率55.92％。MP111-113℃；IR(cm-1)：3422，2934，1648，1616，1501，1439，1380，1225，1193；1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ8.64-7.50(m，14H，Ar-H，-CONH-)，3.60(t，2H，-CH2-)，2.50(t，2H，-CH2-)，2.40(t，4H，2，6-piperidinyl-H)，1.51-1.47(m，6H，3，4，5-piperidinyl-H)；MS(ESI)：m/z＝533[M+H]⁺。

实施例37

4-(7-苯磺酰氧基-4氧代-4H-苯并吡喃-3-基)-N-(2-(1-吡咯烷基)乙基苯甲酰胺(WWB-124)的制备

采用(WWB-101)的制备方法，得白色固体，收率55.39％。MP110-112℃；IR(cm-1)：3423，2930，1649，1616，1544，1501，1439，1378，1226，1193；1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ8.63-7.66(m，13H，Ar-H)，3.60(t，2H，-CH2-)，2.56(t，2H，-CH2-)，2.50(t，4H，2，5-pyrrolidinyl-H)，1.68(m，4H，3，4-pyrrolidinyl-H)；MS(ESI)：m/z＝519[M+H]⁺。

实施例38

4-(7-苯磺酰氧基-4氧代-4H-苯并吡喃-3-基)-N-(2-(二乙氨基)乙基苯甲酰胺(WWB-125)的制备

采用(WWB-101)的制备方法，得白色固体，收率57.61％。MP107-109℃；IR(cm-1)：3365，2969，2920，1649，1616，1542，1501，1439，1379，1225，1194；1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ8.63-7.19(m，13H，Ar-H)，3.60(t，2H，-CH2-)，2.56(t，2H，-CH2-)，2.46(m，4H，-CH2CH3)，1.06(t，6H，-CH2CH3)；MS(ESI)：m/z＝521[M+H]⁺。

实施例39

4-(7-乙酰氧基-4氧代-4H-苯并吡喃-3-基)-N-(2-(二甲氨基)乙基苯甲酰胺(WWB-126)的制备

采用(WWB-101)的制备方法，得白色固体，收率52.31％。MP106-108℃；IR(cm-1)：3423，2918，1649，1617，1501，1439，1379，1226，1194；1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ8.63-7.19(m，14H，Ar-H，-CONH-)，3.60(t，2H，-CH2-)，2.50(t，2H，-CH2-)，2.21(s，6H，-NCH3)；MS(ESI)：m/z＝493[M+H]⁺。

Claims

1.下列通式I的化合物：

R₂代表C1-C6直链或支链胺基、苯胺、杂环胺、苯环任意位置取代的取代苯胺、芳胺、芳环任意位置取代的取代芳胺、杂环任意位置取代的取代杂环胺。

2.根据权利要求1所述的化合物其药学上可接受的盐或其前药，其中R₁优选代表H、乙酰基、苯磺酰基。

3.一种药物组合物，其中含有权利要求1至2中任一项的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体组成。

4.权利要求1至3中任一化合物及其药学上可接受的盐作为胆固醇酯转运蛋白抑制剂用于治疗血脂异常相关疾病药物的应用。

5.权利要求4所述的应用，其特征是以下血脂异常相关疾病中的任一种：(1)高脂血症，(2)肥胖症，(3)II型糖。