CN104672192A - 异黄酮酰胺类衍生物、其制备方法和医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物化学领域，涉及异黄酮酰胺类衍生物、其制备方法和医药用途，具体涉及一类通式为(I)的异黄酮酰胺类衍生物、它们的制备方法、含有这些化合物的药物组合物以及它们的医药用途，特别是作为预防或治疗高脂血症、肥胖症或II型糖尿病的药物的用途。

Description

异黄酮酰胺类衍生物、其制备方法和医药用途
技术领域：
本发明涉及药物化学领域、具体涉及异黄酮酰胺类衍生物。本发明还公开了它们的制备方法和药理活性、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医药用途特别是作为预防或治疗高脂血症、肥胖症、II型糖尿病药物的用途。
背景技术：
血脂异常是一种由于脂肪代谢或运转异常使血浆一种或多种脂质偏离正常值的全身性疾病，其表现为血中总胆固醇(TC)和/或甘油三酯(TG)过高或高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)过低。血脂异常引起的动脉粥样硬化是导致冠心病、高血压和脑血管疾病的主要原因。心血管疾病的发病率与体内脂蛋白水平密切相关，LDL-C的增加和HDL-C的减少都是心血管疾病的主要危险因素。
胆固醇酯转移蛋白(Cholesterol ester transfer protein，CETP)是体内介导胆固醇由HDL流向LDL和VLDL的通道蛋白质，从而降低了HDL-C。CETP抑制剂可使人体内HDL-C水平由正常值的50％增至100％。CETP促进胆固醇从富含apo A的HDL-C转运至富含apo B的LDL-C和VLDL-C，增加了体内VLDL-C(而不是VDL-C)的含量，降低了体内HDL-C的含量，不利于胆固醇从肝脏通过清道大受体转运，阻碍了血脂的逆转运，因而研制CETP抑制剂在理论上可以达到调节血脂的作用，关于它的研究日渐受到关注。另外有研究表明，CETP抑制剂在升高HDL-C水平的同时，还能导致HDL-C的变性，更有利于胆固醇的逆转运。目前在临床试验中的CETP抑制剂Anacetrapib具有显著升高HDL-C的作用，比传统的升高HDL-C的调血脂药物药效更强。
肥胖是指人体中控制体脂、能量代谢平衡机制紊乱而导致体内脂肪堆积过多和/或分布异常的一种慢性疾病。肥胖的主要表现是脂肪组织的过度增生，具体表现为体内脂肪细胞数量的增多和体积的增大。人体中脂肪组织不仅仅是脂肪的蓄积场所，而且还是一个关键的代谢调节和内分泌器官。肥胖导致的血脂异常是动脉粥样硬化以及其他心血管疾病发生的一个关键因素。肥胖，特别是腹部型肥胖，往往伴随着血浆TG的升高和HDL-C的减少，从而引发血脂异常。
大豆异黄酮(soy isofalvones)主要有大豆黄酮(daidzein)、染料木黄酮(genistein)、芹菜素(apigenin)、鹰嘴豆芽素(bioehanin)4种，它们的结构与雌激素相似，都带有2个或3个羟基和芳香环的非类固醇化合物，此结构相对稳定，易于通过细胞膜，并利于和受体蛋自以及酶结合。迄今为止尚未见到有关大豆异黄酮对人体产生明显副作用的报道。美国食品药物管理局(FDA)于1999年10月就已正式将含大豆异黄酮的大豆蛋白推荐作为降低血中胆固醇浓度，以减少患冠心病危险的健康食品。
发明内容：
本发明公开了通式为I的一类异黄酮酰胺类衍生物，经体外实验证明，本发明化合物可以明显抑制前脂肪细胞的分化和增殖，对调节血脂平衡的关键蛋白质CETP有较好的抑制作用。所以，本发明化合物具有潜在的调血脂及减肥活性。
其中R1代表-OH、氢、卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4酰氧基、完全或部分被氟取代的C1-C4烷基、完全或部分被氟取代的C1-C4烷氧基。
R2代表在苯环任意位置取代的羟基、氢、卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4酰氧基、完全或部分被氟取代的C1-C4烷基、完全或部分被氟取代的C1-C4烷氧基、苯基、萘基。
其中R1优选代表-OH、氢、卤素、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4酰氧基。
R1更优选代表-OH、氢、卤素、C1-C4酰氧基。
R2优选代表在苯环任意位置取代的-OH、氢、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷基、苯基、萘基。
R2更优选代表在苯环任意位置取代的-OH、氢、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、萘基。
本发明的部分化合物的结构如下：
下面药理实验及实施例中化合物的代号等同于此处的代号所对应的化合物结构。
本发明通式I的化合物可以由以下方法制备：
(a)KCO3，KI，DMF，75℃，12h；(b)7.2％KOH，EtOH，rt，1.5h；(c)SOCl2，Toluene，75℃，1h；(d)BF3-Et2O，pyridine，75℃，3h；(e)PCl5，DMF，rt，2h；(f)Fe，H2O，NH4Cl，EtOH；(g)THF，pyridine，50℃，3h；(h)CH3COCl，THF，pyridine，50℃，3h.
下面是本发明的部分化合物的药理活性检测：
1化合物对3T3-L1细胞增殖抑制实验
1.1实验材料
DMEM(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium)培养基、青霉素、小牛血清(FBS)购自Gibco BRL oflnvitrogen Corporation(Carlsbad，CA)；胰蛋白酶、3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)、四甲基偶氮唑盐(MTT)及其他试剂均为国产分析纯。
1.2实验方法
1.2.1细胞培养
3T3-L1细胞分别用DMEM培养基(含10％小牛血清、100U/mL的青霉素和100μg/mL的链霉素)于5％CO2、37℃孵育箱中培养。待细胞长至汇合度为80％左右时传代。传代细胞时，倒掉旧培养基，PBS(磷酸盐缓冲液)洗两次。加入少量0.25％胰蛋白酶，铺平瓶底，37℃下消化约1-2min，倒置显微镜下观察到细胞变圆，倒掉胰酶，加入新鲜培养基，吹打混匀，植入新的培养瓶中，继续培养。细胞计数，取少量细胞混悬液与0.4％台盼蓝溶液等体积混合，用吸管吹打混匀，取少许混合液滴入计数板与盖玻片的上方空隙中，注意不要产生气泡，于100倍低倍显微镜下观察，死细胞可被台盼蓝染色，而活细胞则不会，移动计数板至看到计数方格，数出四个大格的未染色细胞数，记录包括压右线和上线的细胞，左线和下线不计，细胞数/mL＝四大格细胞总数/4×104。
冻存细胞时，收获对数生长期细胞(收集细胞前24h换液)，冻存液(5％DMSO、95％DMEM)重悬细胞，调细胞密度为5×106～1×107个/mL，分装入无菌冻存管中，每管加1.5mL细胞悬液，做好标记和记录，冻存管在4℃放置20min、-20℃放置20min、在-70℃超低温冰箱过夜后移入液氮容器中。细胞复苏，从液氮容器中取出冻存管，迅速放入盛有40℃水的烧杯中，不时摇动，使之尽快融化，用酒精棉球消毒冻存管表面，吸出细胞悬液，移入离心管中，补加细胞培养液至10mL，继续培养。
1.2.2细胞增殖抑制实验
将3T3-L1细胞接种于96孔细胞培养板中。常规培养1天后，换成含1×10-4mol/L的目标化合物和OF的DMEM培养液，对照组为含0.1％(V/V)的DMSO的培养液，每组设3复孔，处理2天。弃去孔中培养液，每孔加20μL MTT液(5mg/mL)，37℃培养4h，弃孔中液体，每孔加入150μL DMSO，充分振摇，立即在酶联免疫检测仪上测定吸光度(Optical density，OD)，测定波长为570nm。抑制率按下式计算：
1.3实验结果
化合物编号 抑制率(％)
I-1 0
I-2 0
I-3 5.68±0.23
I-4 0.68±0.31
I-5 2.3±0.12
I-6 3.08±0.25
I-7 13.38±3.21
I-8 39.63±4.22
I-9 95.06±3.81
I-10 39.92±5.16
I-11 34.89±4.11
I-12 92.72±3.74
2化合物对CETP的抑制试验
2.1实验方法
以含有NBD标记胆固醇的HDL为供体分子，含有三油酸甘油酯的LDL为受体分子。将供体分子、受体分予、兔子血清接种于黑色96孔细胞培养板中，加入1×10-4mol/L的待测化合物的水溶液。阳性对照组为无待测化合物的培养液。每组设2复孔，37℃恒温60分钟。立即在微孔荧光检测仪上测定吸光度(Optical density，OD)，测定波长为Ex＝465nm、Em＝535nm。抑制率按下式计算：
2.2实验结果
化合物编号 抑制率(％)
I-1 49.6
I-2 57.3
I-3 45.5
I-4 33.1
I-5 0
I-6 12.4
I-7 0
I-8 0
I-9 81.9
I-10 42.5
I-11 0
I-12 72.8
3实验结论
初步实验结果表明，部分化合物对前脂肪细胞增殖和CETP有明显的抑制作用。
本发明进一步涉及通式的化合物与药学上可接受的载体组成的药用组合物。
本发明化合物可以单独或与一种或一种以上的药学上可以接受的载体组合制成制剂以供给药。可以用口服剂型给药，如普通片剂和胶囊、缓释片剂和胶囊、控释片剂和胶囊、滴丸、可分散粉末、颗粒剂等；也可制备成注射制剂。这些药用制剂中可以含有与载体组合的例如0.05％至90％总量的活性成分，更常见约15％至60％之间重量的活性成分。本发明化合物剂量可以是0.001～100mg/kg/天，也可以根据疾病程度的不同或剂型的不同偏离此剂量范围。
具体实施方式
部分化合物的制备实施如下：
熔点用XRC-1显微熔点仪测定(温度计未经校正)，IR用Nicolet iS10型傅立叶变换红外光谱仪测定(KBr压片)，1H-NMR核磁共振由Bruker AV300型(300MHz)核磁共振仪测定(TMS为内标物)，质谱分别由岛津GC/MS-QP2010型质谱仪(EI-MS)、Agilent1100LC-MSD-Trap/SL型质谱仪(ESI-MS)测定。
柱层析用硅胶为100-200目、200-300目或300-400目硅胶(青岛海洋化工厂)，洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯体系或氯仿-甲醇体系。薄层层析(TLC)用GF254薄层层析板(烟台江友硅胶开发有限公司)；TLC展开体系为石油醚-乙酸乙酯系统或氯仿-甲醇系统，必要时加入少量乙酸；TLC在ZF7型三用紫外分析仪(河南巩义予华仪器有限公司)下照射显示。部分化合物纯度使用岛津HPLC在254nm下检测，流动相为甲醇/水系统。
常用试剂纯化步骤参考：Purification of Laboratory Chemicals，5thEdition，W.L.F.Armaregoand C.L.L.Chai，Butterworth-Heinemann，2003。
实施例1
7-羟基-3-(4-硝基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮(3)的制备
在第一个反应瓶中，加入间苯二酚(0.72g，6.5mmol)、对硝基基苯乙酸(1.0g，6.0mmol)、BF3/Et2O(10mL)，75℃下搅拌反应90min。反应结束，冷至10℃以下，搅拌下，缓慢加入DMF(10mL)。
在第二个反应瓶中，加入DMF(20mL)，冷至10℃以下，分批加入PCl5(2.0g，9mmol)，55℃下搅拌反应30min。反应结束，冷至10℃以下，缓慢加入第一个反应瓶中，室温反应1h。反应结束，搅拌下，将反应液倒入热的稀盐酸(0.1N)中，析出固体，抽滤，水洗，烘干。粗品用甲醇重结晶，得产物0.36g，收率16.4％。MS(ESI)：m/z＝284[M+H]+。
实施例2
7-羟基-3-(4-氨基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮(4)的制备
加7-羟基-3-(4-硝基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮(3g，10mmol)到反应瓶中，加入(6g，100mmol)铁粉，30ml乙醇，3ml水，1gNH4Cl，加热搅拌至回流，回流反应4小时，趁热过滤，，滤液减压浓缩，得产物2g，收率30％。MS(ESI)：m/z＝254[M+H]+。
实施例3
4-甲基苯氧基乙酸乙酯(7a)的制备
加对甲酚2.8ml，丙酮10ml，DMF 10ml，氯乙酸乙酯2.5ml，碳酸钾2g，碘化钾0.15g到反应瓶中，回流反应12小时，过滤，滤液减压浓缩，得3.92g无色液体，收率85％。MS(ESI)：m/z＝195[M+H]+。
实施例4
3-甲基苯氧基乙酸乙酯(7b)的制备
采用与化合物(7a)相同的合成方法，收率86.7％。MS(ESI)：m/z＝195[M+H]+。
实施例5
苯氧基乙酸乙酯(7c)的制备
采用与化合物(7a)相同的合成方法，收率89.5％。MS(ESI)：m/z＝181[M+H]+。
实施例6
1-萘氧基乙酸乙酯(7d)的制备
采用与化合物(7a)相同的合成方法，收率82.6％。MS(ESI)：m/z＝231[M+H]+。
实施例7
2-甲氧基苯氧基乙酸乙酯(7e)的制备
采用与化合物(7a)相同的合成方法，收率85.4％。MS(ESI)：m/z＝211[M+H]+。
实施例8
3-甲基苯氧基乙酸乙酯(7f)的制备
采用与化合物(7a)相同的合成方法，收率85.7％。MS(ESI)：m/z＝195[M+H]+。
实施例9
4-甲基苯氧基乙酸(8a)的制备
加4-甲基苯乙酸乙酯(7a)2g，乙醇20ml，7.2％氢氧化钾5ml，到反应瓶中，室温反应12小时，倒入1N盐酸中，析出白色固体，抽滤，红外干燥得1.62g，收率95％。MS(ESI)：m/z＝167[M+H]+。
实施例10
2-甲基苯氧基乙酸(8b)的制备
采用与化合物(8a)相同的合成方法，收率95.7％。MS(ESI)：m/z＝167[M+H]+。
实施例11
苯氧基乙酸(8c)的制备
采用与化合物(8a)相同的合成方法，收率94.5％。MS(ESI)：m/z＝152[M+H]+。
实施例12
1-萘氧基乙酸(8d)的制备
采用与化合物(8a)相同的合成方法，收率96.3％。MS(ESI)：m/z＝202[M+H]+。
实施例13
1-甲氧基苯氧基乙酸(8e)的制备
采用与化合物(8a)相同的合成方法，收率97.5％。MS(ESI)：m/z＝182[M+H]+。
实施例14
1-甲基苯氧基乙酸(8f)的制备
采用与化合物(8a)相同的合成方法，收率94.9％。MS(ESI)：m/z＝167[M+H]+。
实施例15
4-甲基苯氧基乙酰氯(9a)的制备
将4-甲基苯氧基乙酸(8a)2g，二氯亚砜2ml，50ml四氢呋喃，0.1ml DMF放入反应瓶，50℃反应5小时，反应结束，反应液旋干，得浅黄色液体2.07g，收率93.2％。m/z(ESI)＝185.5[M+H]+。
实施例16
3-甲基苯氧基乙酰氯(9b)的制备
采用与化合物(9a)相同的合成方法，收率93.7％。m/z(ESI)＝185.5[M+H]+。
实施例17
苯氧基乙酰氯(9c)的制备
采用与化合物(9a)相同的合成方法，收率92.6％。m/z(ESI)＝171.5[M+H]+。
实施例18
1-萘氧基乙酰氯(9d)的制备
采用与化合物(9a)相同的合成方法，收率93.5％。m/z(ESI)＝221.5[M+H]+。
实施例19
1-甲氧基苯氧基乙酰氯(9e)的制备
采用与化合物(9a)相同的合成方法，收率94.5％。m/z(ESI)＝201.5[M+H]+。
实施例20
1-甲基苯氧基乙酰氯(9f)的制备
采用与化合物(9a)相同的合成方法，收率96.1％。m/z(ESI)＝185.5[M+H]+。
实施例21
7-羟基-3-[4-(4-甲基苯氧乙酰氨基)苯基]-4H-苯并吡喃-4-酮(I-1)的制备。
加7-羟基-3-(4-氨基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮(4)1g，、吡啶1mL、四氢呋喃10mL，搅拌下缓慢滴加对甲基苯氧基乙酰氯(9a)。滴加完毕，回流反应2h。反应结束，冷至室温，倒入稀盐酸中，搅拌。用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤。将溶剂减压浓缩至干，得粗品。柱层析(石油醚/乙酸乙酯：15/1，V/V)，得白色固体650mg，收率56.8％。Mp 170-172℃；IR(cm-1)：3382，3127，2365，2324，1655，1588，1509，1400，1260，1236；1H-NMR(DMSO，300MHz)：10.80(s，1H，NH)，10.11(s，1H，OH)，8.37(s，1H，H-2)，δ7.96(d，1H，J＝8.91Hz，H-5)，7.56(m，4H，Ar-H)，7.12(d，2H，J＝8.58Hz，H-2’，H-6’)，6.90(m，4H，Ar-H)，4.62(s，2H，-OCH2CO-)，2.22(s，3H，Ar-CH3)；MS(ESI)：m/z＝400[M-H]+。
实施例22
7-羟基-3-[4-(3-甲基苯氧乙酰氨基)苯基]-4H-苯并吡喃-4-酮(I-2)的制备
采用与化合物(I-1)相同的合成方法，收率收率37.5％。Mp 168-170℃；IR(cm-1)：3394，3100，2363，2326，1686，1587，1522，1265，1171；1H-NMR(DMSO，300MHz)：10.79(s，1H，NH)，10.12(s，1H，OH)，8.38(s，1H，H-2)，δ7.97(d，1H，J＝8.91Hz，H-5)，7.57(m，4H，Ar-H)，6.96(t，2H，J＝8.48Hz，H-2’，H-6’)，6.85(m，4H，Ar-H)，4.68(s，2H，-OCH2CO-)，2.28(s，3H，Ar-CH3)；MS(ESI)：m/z＝402[M+H]+。
实施例23
7-羟基-3-(4-苯氧乙酰氨基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮(I-3)的制备
采用与化合物(I-1)相同的合成方法，收率46.8％。Mp 166-168℃；IR(cm-1)：3125，2578，2365，2348，1734，1705，1670，1585，1497，1437，836，756，685；1H-NMR(CDCl3，300MHz)：10.85(s，1H，NH)，10.22(s，1H，OH)，8.43(s，1H，H-2)，δ8.34(d，1H，J＝8.81Hz，H-5)，7.57(m，4H，Ar-H)，6.96(t，2H，J＝8.48Hz，H-2’，H-6’)，6.85(m，4H，Ar-H)，4.68(s，2H，-OCH2CO-)；MS(ESI)：m/z＝388[M+H]+。
实施例24
7-羟基-3-(4-萘氧乙酰氨基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮(I-4)的制备
采用与化合物(I-1)相同的合成方法，收率50.8％。Mp 166-168℃；IR(cm-1)：3403，3133，2353，2342，1682，1622，1577，1533，1508，1398，1266，1240，1108；1H-NMR(CDCl3，300MHz)：10.80(s，1H，NH)，10.30(s，1H，OH)，8.34(m，2H，H-2Ar-H)，δ7.88(m，2H，H-5Ar-H)，7.64(m，8H，Ar-H)，6.95(d，2H，J＝8.28Hz，H-2’，H-6’)，6.88(s，1H，Ar-H)，4.90(s，2H，-OCH2CO-)；MS(ESl)：m/z＝336[M-H]+。
实施例25
7-羟基-3-[4-(4-甲氧基苯氧乙酰氨基)苯基]-4H-苯并吡喃-4-酮(I-5)的制备
采用与化合物(I-1)相同的合成方法，收率58.3％。Mp 168-170℃；IR(cm-1)：3385，3133，2355，2334，1697，1532，1504，1400，1263，1219，1126；1H-NMR(DMSO，300MHz)：9.09(s，1H，OH)，8.19(d，1H，J＝8.91Hz，H-5)，δ7.95(s，1H，H-2)，7.63(m，4H，Ar-H)，7.02(m，5H，J＝8.48Hz，H-2’，H-6’)，6.86(s，1H，Ar-H)，4.70(s，2H，-OCH2CO-)，3.97(s，3H，Ar-OCH3)；MS(ESI)：m/z＝418[M+H]+。
实施例26
7-羟基-3-[4-(2-甲基苯氧乙酰氨基)苯基]-4H-苯并吡喃-4-酮(I-6)
采用与化合物(I-1)相同的合成方法，收率40％。Mp 168-170℃；IR(cm-1)：3397，3126，2355，2334，1623，1590，1529，1493，1455，1400，1243，1183；1H-NMR(DMSO，300MHz)：10.80(s，1H，NH)，10.13(s，1H，OH)，8.38(s，1H，H-2)，δ7.96(d，1H，J＝8.91Hz，H-5)，7.60(m，4H，Ar-H)，6.16(t，2H，J＝8.48Hz，H-2’，H-6’)，6.89(m，4H，Ar-H)，4.73(s，2H，-OCH2CO-)，2.26(s，3H，Ar-CH3)；MS(ESI)：m/z＝402[M+H]+。
实施例27
7-乙酰氧基-3-[4-(4-甲基苯氧乙酰氨基)苯基]-4H-苯并吡喃-4-酮(I-7)的制备
加7-羟基-3-[4-(4-甲基苯氧乙酰氨基)苯基]-4H-苯并吡喃-4-酮(I-1)0.42g到反应瓶中，加入四氢呋喃10ml，加入吡啶0.3ml，乙酰氯0.3ml，加热至回流，反应4h，将反应液倒入1N的稀盐酸中析出固体，抽滤，红外干燥得到0.4g白色固体，收率85％，Mp 165-167℃；IR(cm-1)：3119，2909，2585，1738，1608，1593，1510，1430，1400，1379，1339，1302，1254；1H-NMR(DMSO，300MHz)：8.37(s，1H，H-2)，δ7.96(d，1H，J＝8.91Hz，H-5)，7.56(m，4H，Ar-H)，7.12(d，2H，J＝8.58Hz，H-2’，H-6’)，6.90(m，4H，Ar-H)，4.62(s，2H，-OCH2CO-)，3.43(s，3H，-COCH3)，2.22(s，3H，Ar-CH3-)，；MS(ESI)：m/z＝444[M+H]+。
实施例28
7-乙酰氧基-3-[4-(3-甲基苯氧乙酰氨基)苯基]-4H-苯并吡喃-4-酮(I-8)的制备
采用与化合物(I-7)相同的合成方法，收率87.2％。Mp 160-163℃；IR(cm-1)：3391，3126，1767，1682，1635，1618，1533，1441，1221，1178；1H-NMR(DMSO，300MHz)：10.14(s，1H，NH)8.54(s，1H，H-2)，δ8.18(d，1H，J＝8.91Hz，H-5)，7.59(m，5H，Ar-H)，7.56(m，2H，H-2’，H-6’)，6.90(m，4H，Ar-H)，4.69(s，2H，-OCH2CO-)，2.29(s，3H，-COCH3)，2.26(s，3H，Ar-CH3-)，；MS(ESI)：m/z＝442[M-H]+。
实施例29
7-乙酰氧基-3-(4-苯氧乙酰氨基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮(I-9)的制备
采用与化合物(I-7)相同的合成方法，收率86.3％。Mp 159-160℃；IR(cm-1)：3131，2359，2330，1783，1639，1618，1513，1440，1399，1272，1248，1234，1151；1H-NMR(CDCl3，300MHz)：8.43(s，1H，H-2)，δ8.35(m，1H，J＝8.91Hz，H-5)，7.71(m，1H，Ar-H)，7.61(m，4H，Ar-H)7.23(d，3H，J＝8.58Hz，H-2’，H-6’，Ar-H)，6.88(m，3H，Ar-H)，4.65(s，2H，-OCH2CO-)，2.38(s，3H，-COCH3)；MS(ESI)：m/z＝430[M+H]+。
实施例30
7-乙酰氧基-3-(4-萘氧乙酰氨基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮(I-10)的制备
采用与化合物(I-7)相同的合成方法，收率88.7％。Mp 149-151℃；IR(cm-1)：3125，2571，1728，1601，1399，1266，1224，1155，1100，817，521；1H-NMR(DMSO，300MHz)：10.34(s，1H，NH)，8.54(s，1H，H-2)，8.17(d，1H，J＝8.34Hz，H-5)，7.77(d，2H，Ar-H)，7.53(m，9H，H-2’，H-6’，Ar-H)，6.95(m，1H，Ar-H)，4.62(s，2H，-OCH2CO-)，2.34(s，3H，-COCH3)；MS(ESI)：m/z＝480[M+H]+。
实施例31
7-乙酰氧基-3-[4-(2-甲氧基苯氧乙酰氨基)苯基]-4H-苯并吡喃-4-酮(I-11)的制备
采用与化合物(I-7)相同的合成方法，收率84.4％。Mp 164-167℃；IR(cm-1)：3132，1628，1601，1548，1506，1262；1H-NMR(DMSO，300MHz)：10.20(s，1H，NH)8.36(s，1H，H-2)，δ7.97(d，1H，J＝8.81Hz，H-5)，7.60(m，4H，Ar-H)，6.95(m，6H，Ar-H，H-2’，H-6’)，4.70(s，2H，-OCH2CO-)，3.81(s，3H，-OCH3)，2.22(s，3H，COCH3)，；MS(ESI)：m/z＝459[M+H]+。
实施例32
7-乙酰氧基-3-[4-(2-甲基苯氧乙酰氨基)苯基]-4H-苯并吡喃-4-酮(I-12)的制备
采用与化合物(I-7)相同的合成方法，收率85.8％。Mp 169-160℃；IR(cm-1)：3126，2579，2481，1739，1704，1637，1602，1497，1458，1423，1268，758；1H-NMR(DMSO，300MHz)：10.16(s，1H，NH)，8.55(s，1H，H-2)，δ8.18(d，1H，J＝8.73Hz，H-5)，7.59(m，5H，Ar-H，H-2’)，7.12(d，1H，J＝8.58Hz，H-6’)，6.95(m，4H，Ar-H)，4.74(s，2H，-OCH2CO-)，2.34(s，3H，-COCH3)，2.26(s，3H，Ar-CH3)，；MS(ESI)：m/z＝444[M+H]+。

Claims (6)

1.下列通式I的化合物：
其中R1代表-OH、氢、卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4酰氧基、完全或部分被氟取代的C1-C4烷基、完全或部分被氟取代的C1-C4烷氧基。
R2代表在苯环任意位置取代的-OH、氢、卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4酰氧基、完全或部分被氟取代的C1-C4烷基、完全或部分被氟取代的C1-C4烷氧基、苯基、萘基。
2.根据权利要求1所述的化合物其药学上可接受的盐或其前药，其中R1优选代表-OH、氢、卤素、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4酰氧基。
3.根据权利要求2所述的化合物其药学上可接受的盐或其前药，其中R1更优选代表-OH、氢、卤素、C1-C4酰氧基。
4.根据权利要求1所述的化合物其药学上可接受的盐或其前药，其中R2优选代表在苯环任意位置取代的-OH、氢、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷基、苯基、萘基。
5.根据权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐或其前药，其中R2更优选代表在苯环任意位置取代的-OH、氢、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、萘基。
6.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其前药，用于制备预防或治疗高脂血症、肥胖症或II型糖尿病的药物的用途。
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