CN102964322A - 异黄酮或类黄酮脂肪醚类衍生物、其制备方法和医药用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类通式为(I)的异黄酮或通式为(II)的类黄酮的脂肪醚类衍生物、它们的制备方法、含有这些化合物的药物组合物以及它们的医药用途，特别是作为预防或治疗高脂血症、肥胖症或II型糖尿病的药物的用途。

Description

异黄酮或类黄酮脂肪醚类衍生物、其制备方法和医药用途

技术领域：

本发明涉及药物化学领域、具体涉及异黄酮或类黄酮脂肪醚类衍生物。本发明还公开了它们的制备方法和药理活性、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医药用途特别是作为预防或治疗高脂血症、肥胖症、II型糖尿病药物的用途。 

背景技术：

高脂血症是一种由于脂肪代谢或运转异常使血浆一种或多种脂质高于正常值的全身性疾病，其表现为血中总胆固醇(TC)和/或甘油三酯(TG)过高或高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)过低，现代医学称之为血脂异常。脂质不溶或微溶于水，必须与蛋白质结合以脂蛋白形式存在，因此，高血脂症通常也称为高脂蛋白血症。高脂血症对身体的损害是隐匿、逐渐、进行性和全身性的，它的直接损害是加速全身动脉粥样硬化。大量研究资料表明，高血脂症是脑卒中、冠心病、心肌梗死、心脏猝死独立而重要的危险因素。此外，高血脂症也是促进高血压、糖耐量异常、糖尿病的一个重要危险因素。高血脂症还可导致脂肪肝、肝硬化、胆石症、胰腺炎、眼底出血、失明、周围血管疾病、跛行、高尿酸血症。有些原发性和家族性高血脂症患者还可出现腱状、结节状、掌平面及眼眶周围黄色瘤、青年角膜弓等。 

肥胖症是一种最常见的慢性内分泌代谢疾病，在当今世界人群中发病率呈逐年上升趋势，已成为全球性的公共健康难题。肥胖症能引发许多健康问题，不仅会增大高脂血症、高血压、冠心病、II型糖尿病的发病率和死亡率，还易引起呼吸系统并发症、骨关节炎症以及精神方面的疾病。各种实验结果显示适度的体重减轻(5-10％)可明显降低糖尿病、肿瘤和心血管系统的危险系数。肥胖的病因十分复杂，涉及到遗传、环境、心理、行为等多种因素的相互作用，肥胖症通常采用综合措施治疗，包括饮食疗法、运动疗法、行为疗法、外科疗法和药物疗法。药物疗法是前几种疗法效果不佳或复发率高时的有用选择。减肥药的种类很多，多数还处于临床或临床前研究阶段，真正实用的减肥药很少。 

刺芒柄花素，亦称作鹰嘴豆芽素B(Biochanin B)，是一种异黄酮类植物雌激素(Phytoestrogen)，广泛分布于红车轴草、甘草、葛根、降香檀、紫穗槐等豆科植物中，以红车轴草中含量最高。刺芒柄花素具有抗菌、抗肿瘤、降血脂、抗心律不齐、改善雌激素水平等多种生理活性。刺芒柄花素可以与哺乳动物及人类的雌激素受体(ER)相结合并将其激活，在体内具有双向调节作用，即：当体内雌激素水平较高时发挥抗雌激素活性，而体内雌激素水平较低时具有拟雌激素作用。 

动物实验中发现，刺芒柄花素油酸酯(OF)可显著降低饮食诱导的肥胖大鼠体重和脂肪 含量。同时发现，OF可降低血浆中总胆固醇(TC)和游离脂肪酸(FFA)的含量，对甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)也有一定的降低作用，并且其可明显升高血浆中高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)含量，说明其具有有益的调血脂活性。另外，实验发现OF也可降低肥胖KM小鼠血浆中葡萄糖和胰岛素的含量，提高胰岛素敏感指数(ISI)，说明其可改善高脂饮食诱导的胰岛素抵抗(WO2011/106924)。 

发明内容：

本发明公开了通式I的一类异黄酮或通式II的一类类黄酮脂肪醚类衍生物，经初步动物实验研究显示，本发明化合物对肥胖KM小鼠有降血脂、减轻体重的作用，同时也具有一定的清除自由基、抗氧化损伤、降低胰岛素抵抗性、调节血糖平衡的作用，在体外实验中，本发明化合物可以明显抑制前脂肪细胞的分化和增殖。 

本发明的化合物结构式如下： 

其中R¹O代表C₃-C₃₀脂肪烷氧基以及芳基取代脂肪烷氧基，所述烷氧基由C₃-C₃₀饱和或不饱和的脂肪酸或芳基取代脂肪酸还原后脱去质子形成。 

R²、R³各自独立地代表H、OH、OR’、SR’、NHR’、N(CH₃)₂、NO₂、卤素、CF₃或C(O)R’，其中R’代表C₁-C₄烷基；R²和R³还可以代表与它们结合的碳原子一起形成

其中R¹O优选代表油酸、亚油酸、十一烯酸、亚麻酸、共轭亚油酸、硬脂酸、棕榈油酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十碳酸、二十二碳六烯酸、月桂酸、葵酸、辛酸、蜂王酸或芳基取代脂肪酸还原后脱去质子形成的脂肪烷氧基。 

R¹O更优选代表油醚基、亚油醚基、棕榈油醚基、硬脂肪醚基或芳基取代脂肪醚基。 

其中R²、R³优选代表H、OH、OCH₃、OCH₂CH₃、SCH₃、NHCH₃、N(CH₃)₂、NO₂、卤素、CF₃或C(O)CH₃。 

R²、R³更优选代表OCH₃、OCH₂CH₃、Br、NO₂。 

本发明部分化合物结构如下： 

以下药理实验中化合物代号等同于此处代号所对应的化合物结构。 

本发明通式I或通式II的化合物可通过以下方法制得： 

反应条件及试剂(系列I-1、1-2)： 

(a)Br₂，AcOH，rt，2h；(b)BF₃/Et₂O，75℃，90min；(c)DMF，PCl₅，rt，1h；(d)LiAlH₄，THF，rt，12h；(e)SOCl₂，toluene，DMF，75℃，5h；(f) DMF，K₂CO₃，KI，75℃，12h. 

反应条件及试剂(系列I-3～I-5)： 

(a)pyridine，piperidine，reflux，2h；(b)H₂，10％Pd/C，rt，5h；(c)LiAlH₄，THF，rt，4h；(d)SOCl₂，DMF，75℃，3h；(e)BF₃/Et₂O，75℃，90min；(f)DMF，PCl₅，rt，1h；(h)DMF，K₂CO₃，KI，75℃，5h. 

反应条件及试剂(系列II)： 

(a)Ac2O，H2SO4，rt，15min；(b)AlCl3，NaCl，180℃，3h；(c)HCl，CH3OH，reflux，1h；(d)CH3OCH2Cl，acetone，K2CO3，30℃，2h；(e)20％aqueous KOH，EtOH，rt，24-72h；(f)Hg(OAc)2，pyridine，110℃，1.5h；(g)10％aqueous HCl，MeOH，reflux，30min；(h)SOCl2，75℃，3h；(i)DMF，KCO3，KI，75℃，1-2h. 

下面是本发明的部分化合物的药理活性检测： 

1.化合物对高脂KM小鼠血脂和体重的影响 

实验参考徐淑云等编写的《药理实验方法学》(第三版)，人民卫生出版社2002：1189-1201的方法，略加改动。 

1.1试验方法 

KM小鼠(体重40～50g，雄性，清洁级)，按体重随机分为以下各组： 

空白对照组(普通饲料组)；模型对照组(高脂饲料组)；阿托伐他汀，1mg/kg；高剂量组，化合物I-11mg/kg；低剂量组，化合物I-10.5mg/kg。 

除了空白对照组，其余各组均饲以高脂饲料两个月。第三个月，各组按要求灌胃给药，空白对照组和模型对照组予以适当体积赋形剂，每天一次，连续一个月。给药结束后，KM小鼠放血处死，把腹腔、生殖器围脂肪全部取下，称其湿重，并测定体重。 

1.2实验结果 

1.MTT法测定脂肪细胞增殖 

2.1实验材料 

肌醇烟酸酯，购自湖北巨顺宏生物化工有限公司；DMEM(Dulbecco’s Modified Eagle’sMedium)培养基，青霉素购自Gibco BRL of Invitrogen Corporation(Carlsbad，CA)；胰蛋白酶，四甲基偶氮唑盐(MTT)购自Sigama(St.Louis，MO)；其他试剂均为国产分析纯。 

2.2实验方法 

2.2.1细胞培养 

3T3-L1细胞分别用DMEM培养基(含10％小牛血清、100U/mL的青霉素和100μg/mL的链霉素)于5％CO₂、37℃孵育箱中培养。待细胞长至汇合度为80％左右时传代。传代细胞时，倒掉旧培养基，PBS(磷酸盐缓冲液)洗两次。加入少量0.25％胰蛋白酶，铺平瓶底，37℃下消化约1-2min，倒置显微镜下观察到细胞变圆，倒掉胰酶，加入新鲜培养基，吹打混匀，植入新的培养瓶中，继续培养。细胞计数，取少量细胞混悬液与0.4％台盼蓝溶液等体积混合，用吸管吹打混匀，取少许混合液滴入计数板与盖玻片的上方空隙中，注意不要产生气泡，于100倍低倍显微镜下观察，死细胞可被台盼蓝染色，而活细胞不会，移动计数板至看到计数方格，数出四个大格的未染色细胞数，记录包括压右线和上线的细胞，左线和下线不计，细胞数/mL＝四大格细胞总数/4×10⁴。 

冻存细胞时，收获对数生长期细胞(收集细胞前24h换液)，冻存液(5％DMSO、95％DMEM)重悬细胞，调细胞密度为5×10⁶～1×10⁷个/mL，分装入无菌冻存管中，每管加1.5mL细胞悬液，做好标记和记录，冻存管在4℃放置20min，-20℃放置20min，在-70℃超低温冰箱过夜后移入液氮容器中。细胞复苏，从液氮容器中取出冻存管，迅速放入盛有40℃水的烧杯中，不时摇动，使之尽快融化，用酒精棉球消毒冻存管表面，吸出细胞悬液，移 入离心管中，补加细胞培养液至10mL，继续培养。 

2.2.2细胞增殖实验 

将3T3-L1细胞接种于96孔细胞培养板中。常规培养1天后，换成含1×10^-4mol/L的目标化合物或肌醇烟酸酯的DMEM培养液，对照组为含0.1％(V/V)的DMSO的培养液，每组设3复孔，处理2天。弃去孔中培养液，每孔加20μL MTT液(5mg/mL)，37℃培养4h，弃孔中液体，每孔加入150μL DMSO，充分振摇，立即在酶联免疫检测仪上测定吸光度(Optical density，OD)，测定波长为570nm。抑制率按下式计算： 

2.3实验结果 

3.实验结论 

实验结果表明，部分化合物能减轻小鼠体重和降低体内脂肪含量，对前脂肪细胞增殖有明显的抑制作用。 

本发明化合物对KM小鼠的血浆总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白含量的影响，以及预防或治疗高脂血症、肥胖症的作用机制、作用强度和作用时间还需要在进一步的研究中阐明。 

本发明进一步涉及通式的化合物与药学上可接受的载体组成的药用组合物。 

本发明化合物可以单独或与一种或一种以上的药学上可以接受的载体组合制成制剂以供给药。可以用口服剂型给药，如普通片剂和胶囊、缓释片剂和胶囊、控释片剂和胶囊、滴丸、可分散粉末、颗粒剂等；也可制备成注射制剂。这些药用制剂中可以含有与载体组合的例如0.05％至90％总量的活性成分，更常见约15％至60％之间重量的活性成分。本发明化合物剂量可以是0.001～100mg/kg/天，也可以根据疾病程度的不同或剂型的不同偏离此剂量范围。 

具体实施方式

部分化合物的制备实施如下： 

熔点用XRC-1显微熔点仪测定(温度计未经校正)，IR用Nicolet iS10型傅立叶变换红外光谱仪测定(KBr压片)，¹H-NMR核磁共振由Bruker AV300型(300MHz)核磁共振仪测定(TMS为内标物)，质谱分别由岛津GC/MS-QP2010型质谱仪(EI-MS)、Agilent1100LC-MSD-Trap/SL型质谱仪(ESI-MS)测定，元素分析由Elementar Vario EL III元素分析仪测定。 

柱层析用硅胶为100-200目、200-300目或300-400目硅胶(青岛海洋化工厂)，洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯体系或氯仿-甲醇体系。薄层层析(TLC)用GF₂₅₄薄层层析板(烟台江友硅胶开发有限公司)；TLC展开体系为石油醚-乙酸乙酯系统或氯仿-甲醇系统，必要时加入少量乙酸；TLC在ZF7型三用紫外分析仪(河南巩义予华仪器有限公司)下照射显示。部分化合物纯度使用岛津HPLC在254nm下检测，流动相为甲醇/水系统。 

常用试剂纯化步骤参考：Purification of Laboratory Chemicals，5^th Edition，W.L.F.Armaregoand C.L.L.Chai，Butterworth-Heinemann，2003。 

实施例1 

7-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮(3a)的制备 

在第一个反应瓶中，加入间苯二酚(0.72g，6.5mmol)、对甲氧基苯乙酸(23；1.0g，6.0mmol)、BF₃/Et₂O(10mL)，75℃下搅拌反应90min。反应结束，冷至10℃以下，搅拌下，缓慢加入DMF(10mL)。 

在第二个反应瓶中，加入DMF(20mL)，冷至10℃以下，分批加入PCl₅(2.0g，9mmol)，55℃下搅拌反应30min。反应结束，冷至10℃以下，缓慢加入第一个反应瓶中，室温反应1h。反应结束，搅拌下，将反应液倒入热的稀盐酸(0.1N)中，析出固体，抽滤，水洗，烘干。粗品用甲醇重结晶，得产物1.0g，收率62.5％。mp256-258℃；MS(ESI)：m/z＝269[M+H]⁺. 

实施例2 

3-(4-甲氧基苯基)-7-(3-(4-甲氧基苯基)丙氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮(4a)的制备 

加7-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮(3a)(25g，1.3mmol)、K₂CO₃(1.0g)、KI(0.2g)、1-(3-氯丙基)-4-甲氧基苯(1.65mmol)、DMF(10mL)，75℃下搅拌5h。反应结束，冷至室温，搅拌下，将反应液倒入冰水中，析出固体，抽滤，水洗，烘干，得粗品。柱层析(石油醚/乙酸乙酯：5/1，V/V)，得白色固体450mg，收率83.2％。mp178-180℃；IR(cm^-1)：3416，2909，2838，1631，1609，1566，1515，1445，1250，1183，1024，827，812；¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ8.21(d，1H，J＝8.82Hz，H-5)，7.91(s，1H，H-2)，7.50(d，2H，J＝8.28Hz，H-2’，H-6’)，7.13(d，2H，J＝8.37Hz，H-2”，H-6”)，6.98(m，3H，Ar-H)，6.83(m，3H，Ar-H)，4.04(t，2H，J＝6.06Hz，-OCH₂-)，3.84(m，3H，-OCH₃)，3.79(m，3H，-OCH₃)，2.78(t，2H，J＝7.5Hz，Ar-CH ₂ -)，2.13(m，2H，-OCH₂CH ₂ -)；MS(EI)：m/z＝416；Anal.Calcd for C₂₆H₂₄O₅：C，74.98％；H，5.81％；Found：C，74.65％；H，5.81％. 

实施例3 

9Z-油醇(6)的制备 

加四氢锂铝(0.35g，9.15mmol)、无水四氢呋喃(THF，10mL)，搅拌下，缓慢滴加溶有油酸(29g，6.1mmol)的THF溶液(10mL)。滴加完毕，室温反应12h。结束反应，将剩余的LiAlH₄用少量水萃灭，加适量乙酸乙酯，搅拌，滤除固体，将溶液减压浓缩至干，得油醇1.28g，收率78％。 

实施例4 

(Z)-1-氯-9-十八烯(7)的制备 

加9Z-油醇(6)(1.28g.7.22mmol)、甲苯(10ml)、二氯亚砜(2ml)，75℃亚砜下反应5h，用石油醚柱层析纯化得纯品油状液体，收率69％。 

实施例5 

(Z)-3-(4-甲氧基苯基)-7-(9-十八烯氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮(I-1)的制备 

加7-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮(25g，1.3mmol)、K₂CO₃(1.0g)、KI(0.2g)、(Z)-1-氯-9-十八烯(31g，1.65mmol)、DMF(10mL)，75℃下搅拌反应12h。反应结束， 

冷至室温，搅拌下，将反应液倒入冰水中，析出固体，抽滤，水洗，烘干，得粗品。柱层析(石 油醚/乙酸乙酯：5/1，V/V)，得白色固体489mg，收率72.5％。mp106-108℃；IR(cm^-1)：3451，2920，2851，1633，1610，1516，1447，1267，1179，1033，830；¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ8.20(d，1H，J＝8.88Hz，H-5)，7.91(s，1H，H-2)，7.50(d，2H，J＝8.52Hz，H-2’，H-6’)，6.97(m，3H，H-6，H-3’，H-5’)，6.83(d，1H，J＝1.59Hz，H-8)，5.35(m，2H，-CH＝CH-)，4.05(t，2H，J＝6.48Hz，-OCH₂-)，3.84(s，3H，-OCH₃)，2.02(m，4H，-CH ₂ -CH＝CH-CH ₂ -)，1.81(m，2H，-CH ₂ -CH₂-O-)，1.48(m，2H，-CH ₂ -CH₂-CH₂-O-)，0.88(m，3H，-CH₃)；MS(EI)：m/z＝518；Anal.Calcd forC₃₄H₄₆O₄·0.5H₂O：C，77.38％；H，8.98％；Found：C，77.47％；H，8.57％. 

实施例6 

3-溴-4-甲氧基苯乙酸(2)的制备 

加对甲氧基苯乙酸(23g，6.02mmol)、乙酸(5mL)，搅拌下，缓慢滴加溶有Br₂(0.5mL，9.03mmol)的乙酸(5mL)。滴加完毕，室温搅拌反应2h。反应结束，搅拌下将反应液倒入冰水中，析出固体，抽滤，水洗，烘干。得3-溴-4-甲氧基苯乙酸1.17g，收率79.3％。mp114-116℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ10.77(d，1H，-COOH)，7.47(s，1H，H-2)，7.18(d，1H，J＝7.7Hz，H-6)，6.86(d，1H，J＝8.1Hz，H-6)，3.88(s，3H，-OCH3)，3.57(s，2H，-CH₂-). 

实施例7 

7-羟基-3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮(4b)的制备 

采用与化合物4a相同的合成方法，收率40％。mp284-287℃；1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ10.85(d，1H，OH)，8.43(s，1H，H-2)，7.98(d，1H，J＝8.97Hz，H-5)，7.82(s，1H，H-2’)，7.58(d，1H，J＝8.58Hz，H-6’)，7.18(d，1H，J＝8.64Hz，H-5’)，6.96(d，1H，J＝8.97Hz，H-6)，6.89(s，1H，H-8)，3.88(s，3H，-OCH₃). 

实施例8 

(Z)-3-(3-溴4-甲氧基苯基)-7-(9-十八烯氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮(I-2)的制备 

采用与化合物(I-1)相同的合成方法，收率80.3％。mp46-48℃；IR(cm^-1)：3425，2923，2852，1635，1602，1502，1446，1263，1050，828；1H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ8.19(d，1H，J＝8.91Hz，H-5)，7.92(s，1H，H-2)，7.75(d，1H，J＝1.95Hz，H-2’)，7.53(dd，1H，J5’，6’＝8.46Hz，J2’，6’＝1.95Hz，H-6’)，6.98(m，2H，H-6，H-5’)，6.84(d，1H，J＝2.07Hz，H-8)，5.35(m，2H，-CH＝CH-)，4.05(t，2H，J＝6.48Hz，-OCH₂-)，3.93(s，3H，-OCH₃)，2.03(m，4H，-CH₂-CH＝CH-CH₂-)，1.84(m，2H，-CH₂-CH₂-O-)，1.48(m，2H，-CH₂-CH₂-CH₂-O-)，0.88(m，3H，-CH₃)；MS(EI)：m/z＝598； Anal.Calcd for C₃₄H₄₅ BrO₄：C，68.33％；H，7.59％；Found：C，67.98％；H，7.53％. 

实施例9 

对甲氧基肉桂酸(10c)的制备 

加对甲氧基苯甲醛(35.6mmol)、吡啶(20mL)、丙二酸(17g，53.4mmol)、哌啶(2mL)，回流反应2h。反应结束，冷至室温，搅拌下，将反应液倒入稀盐酸中，析出固体，抽滤，水洗，烘干，得对甲氧基肉桂酸5.1g，收率80.5％，mp170-172℃。 

实施例10 

对乙氧基肉桂酸(10d)的制备 

采用与化合物10c相同的合成方法，收率82.0％，mp195-197℃，MS(EI)：m/z＝192。 

实施例11 

对甲基肉桂酸(10e)的制备 

采用与化合物10c相同的合成方法，收率85.0％，mp198-200℃。 

实施例12 

对甲氧基苯丙酸(11c)的制备 

加对甲氧基肉桂酸(14.7mmol)、四氢呋喃(50mL)、甲醇(20mL)、催化量的10％Pd/C，通氢气，室温搅拌反应5h。反应结束，滤除固体，将溶液减压浓缩至干，得白色固体2.52g，收率95.2％，mp102-103℃。 

实施例13 

对乙氧基苯丙酸(11d)的制备 

采用与化合物11c相同的合成方法，收率93.0％，mp102-104℃，MS(EI)：m/z＝194。 

实施例14 

对甲基苯丙酸(11e)的制备 

采用与化合物11c相同的合成方法，收率92.5％，mp116-118℃，MS(ESI)：m/z＝163[M-H]-。 

实施例15 

3-(4-甲氧基苯基)-1-丙醇(12c)的制备 

加四氢锂铝(0.35g，9.15mmol)、无水四氢呋喃(THF，10mL)，搅拌下，缓慢滴加溶有对甲氧基苯丙酸(19a，6.1mmol)的THF溶液(10mL)。滴加完毕，室温反应4h。反应结束，将剩余的LiAlH₄用少量水萃灭，加适量乙酸乙酯，搅拌，滤除固体，将溶液减压浓缩至干，得产物1.14g，产率75％，MS(EI)：m/z＝166。 

实施例16 

3-(4-乙氧基苯基)-1-丙醇(12d)的制备 

采用与化合物12c相同的合成方法，收率71.3％。 

实施例17 

3-(4-甲基苯基)-1-丙醇(12e)的制备 

采用与化合物12c相同的合成方法，收率67.8％。 

实施例18 

1-(3-氯丙基)-4-甲氧基苯(13c)的制备 

加3-(4-甲氧基苯基)-1-丙醇(4.5mmol)、甲苯(5mL)、SOCl₂(1mL)、DMF(2drops)，75℃下搅拌反应3h。反应结束，将反应液减压浓缩至干，得粗品。柱层析(石油醚/乙酸乙酯：20/1，V/V)，得1-(3-氯丙基)-4-甲氧基苯0.55g，收率66.5％，MS(EI)：m/z＝184。 

实施例19 

1-(3-氯丙基)-4-乙氧基苯(13d) 

采用与化合物13c相同的合成方法，收率68.0％。 

实施例20 

1-(3-氯丙基)-4-甲基苯(13e) 

采用与化合物13c相同的合成方法，收率59.0％。 

实施例21 

3-(4-甲氧基苯基)-7-(3-(4-甲氧基苯基)丙氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮(I-3) 

加7-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮(2.61mmol)、吡啶(1mL)、CH₂Cl₂(10 mL)，搅拌下缓慢滴加对甲氧基苯丙酰氯。滴加完毕，回流反应2h。反应结束，冷至室温，倒入稀盐酸中，搅拌。用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤。将溶剂减压浓缩至干，得粗品。柱层析(石油醚/乙酸乙酯：15/1，V/V)，得白色固体(I-3)750mg，收率66.8％。mp146-148℃；IR(cm^-1)：3475，2926，2826，1763，1640，1619，1511，1437，1246，1182，1104，1023，830；1H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ8.30(d，1H，J＝8.79Hz，H-5)，7.97(s，1H，H-2)，7.50(d，2H，J＝8.7Hz，H-2’，H-6’)，7.23(s，1H，H-8)，7.19(d，2H，J＝8.37Hz，H-2”，H-6”)，7.08(dd，1H，J_5，6＝8.67Hz，J_6，8＝2.01Hz，H-6)，6.98(d，2H，J＝8.67Hz，H-3’，H-5’)，6.88(d，2H，J＝8.61Hz，H-3”，H-5”)，3.81(m，6H，-OCH₃，-OCH₃)，3.04(t，2H，J＝7.08Hz，Ar-CH₂-)，2.91(t，2H，J＝7.59Hz，-CH₂-CO-)；MS(EI)：m/z＝430；Anal.Calcd for C₂₆H₂₂O₆：C，72.55％；H，5.15％；Found：C，72.45％；H，5.36％. 

实施例22 

3-(4-甲氧基苯基)-7-(3-(4-乙氧基苯基)丙氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮(I-4) 

采用与化合物I-3相同的合成方法，得产物390mg，收率69.8％。mp163-165℃；IR(cm^-1)：3422，2938，1764，1705，1633，1512，1440，1250，1182，1196，1028，837；1H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ8.20(d，1H，J＝8.91Hz，H-5)，7.91(s，1H，H-2)，7.50(d，2H，J＝8.52Hz，H-2’，H-6’)，7.12(d，2H，J＝8.34Hz，H-2”，H-6”)，6.99(m，3H，Ar-H)，6.82(m，3H，Ar-H)，4.03(m，4H，-OCH₂CH₃，-OCH₂CH₂-)，3.84(m，3H，-OCH₃)，2.78(t，2H，J＝7.53Hz，Ar-CH2-)，2.13(m，2H，-OCH₂CH₂-)，1.41(t，3H，J＝6.96Hz，-OCH₂CH3)；MS(EI)：m/z＝430；Anal.Calcd for C₂₇H₂₆O₅：C，75.33％；H，6.09％；Found：C，75.71％；H，6.09％. 

实施例23 

3-(4-甲氧基苯基)-7-(3-(4-甲基苯基)丙氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮(I-5) 

采用与化合物I-3相同的合成方法，得产物415mg，收率79.8％。mp157-159℃；IR(cm^-1)：3415，2918，1630，1597，1565，1515，1446，1262，1251，1182，1030，830，800；1H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ8.20(d，1H，J＝8.91Hz，H-5)，7.91(s，1H，H-2)，7.50(d，2H，J＝8.58Hz，H-2’，H-6’)，7.11(m，4H，Ar-H)，6.98(m，3H，Ar-H)，6.81(d，1H，J＝2.01Hz，H-8)，4.04(t，2H，J＝6.21Hz，-OCH₂CH₂-)，3.84(s，3H，-OCH₃)，2.80(t，2H，J＝7.56Hz，Ar-CH₂-)，2.33(s，3H，-CH₃)，2.14(m，2H，-OCH₂CH₂-)；MS(EI)：m/z＝400；Anal.Calcd for C₂₆H₂₄O₄：C，77.98％；H，6.04％；Found：C，77.86％；H，5.96％. 

实施例24 

1，4-二乙酰氧基苯(15)的制备 

对苯二酚(11.0g，0.10mol)加入乙酸酐(28.3mL，0.30mol)中，搅拌下，滴加浓硫酸1-2滴。室温反应15min，倒入冰水中，搅拌，析出固体，抽滤，水洗至中性，烘干，得1，4-二乙酰氧基苯19.0g，收率97.9％，mp123-124°℃。 

实施例25 

2’，5’-二羟基苯乙酮(16)的制备 

1，4-二乙酰氧基苯(10.0g，51.1mmol)，加NaCl(10g)，三氯化铝(15.0g，0.112mol)，180℃下反应3h。反应结束，冷至室温，加稀盐酸200mL，搅拌30min，抽滤，烘干。所得固体加入甲醇100mL中，加盐酸4mL，回流反应1h。反应结束，冷至室温，将反应液倒入100mL冰水中，析出固体，抽滤，水洗，烘干，用乙醇重结晶，得2’，5’-二羟基苯乙酮6.0g，收率76.6％，mp198-200℃，MS(EI)：m/z＝152。 

实施例26 

2’-羟基-5’-甲氧甲氧基苯乙酮(17)的制备 

将2’，5’-二羟基苯乙酮(7.0g，46.05mmol)溶于丙酮100mL中，加无水K₂CO₃(20g)。搅拌下，滴加氯甲基甲醚(4mL，53.6mmol)。30℃反应2h，滤除固体，减压浓缩蒸干溶剂，得粗品。以V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝9∶1为洗脱剂，硅胶柱层析得2’-羟基-5’-甲氧甲氧基苯乙酮6.0g，收率66.5％。 

实施例27 

2’-羟基-5’-甲氧甲氧基-4-甲氧基查尔酮(18h)的制备 

将2’-羟基-5’-甲氧甲氧基苯乙酮(30.74mmol)、4-甲氧基苯甲醛(33.82mmol)溶于乙醇(50mL)中，滴加20％KOH水溶液20mL，室温反应36h。反应结束，冰浴降温至0℃，用稀盐酸酸化，析出黏状半固体，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤。将溶剂减压浓缩至干， 

得黄色固体。粗品用乙醇重结晶，得2’-羟基-5’-甲氧甲氧基-4-甲氧基查尔酮5.0g，收率51.7％。mp67-69℃；¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ12.58(d，1H，OH)，7.91(d，1H，J＝15.36Hz，＝CH-)，7.63(d，2H，J＝8.70Hz，H-2，H-6)，7.57(d，1H，J＝2.82Hz，H-6’)，7.50(d，1H，J＝15.39Hz，-CH＝)，7.24(d，1H，J＝5.34Hz，H-3’)，6.95(m，3H，H-3，H-5，H-4’)，5.17(s，2H，-OCH₂O-)，3.88(s，3H，-OCH₃)，3.53(s，3H，-OCH₃)；MS(EI)：m/z＝314. 

实施例28 

羟基-5例3甲氧甲氧基-3-甲氧基查尔酮(18i)的制备 

采用与18h相同的合成方法，粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯：7/1，V/V)纯化，收率88.1％。mp70-72℃。 

实施例29 

羟基-5例0甲氧甲氧基-3，4-二甲氧基查尔酮(18j)的制备 

采用与18h相同的合成方法，粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯：7/1，V/V)纯化，收率57.2％，mp90-92℃。 

实施例30 

羟基-5例0甲氧甲氧基-4-氟查尔酮(18k)的制备 

采用与18h相同的合成方法，反应液用稀盐酸酸化，析出固体，抽滤，水洗，烘干，得黄色固体。粗品用乙醇重结晶，收率52.0％。mp99-101℃ 

实施例31 

2’-羟基-5-9甲氧甲氧基-4-溴查尔酮(18l)的制备 

采用与18h相同的合成方法，反应液用稀盐酸酸化，析出固体，抽滤，水洗，烘干，得黄色固体。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯：7/1，V/V)纯化，收率63.0％，mp92-94℃。 

实施例32 

羟基-5-甲氧甲氧基-3-氯查尔酮(18m)的制备 

采用与18h相同的合成方法，粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯：7/1，V/V)纯化，收率49.1％。mp77-78℃；MS(ESI)：m/z＝317[M-H]^-. 

实施例33 

羟基-5-甲氧甲氧基-3-硝基查尔酮(18n)的制备 

采用与18h相同的合成方法，粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯：7/1，V/V)纯化，收率53.3％。mp84-86℃；MS(ESI)：m/z＝328[M-H]^-. 

实施例34 

Z-2-(4-甲氧基苯亚甲基)-5-甲氧甲氧基苯并呋喃-3-酮(19h)的制备 

将2’-羟基-5’-甲氧甲氧基-4-甲氧基查尔酮(5.0g，16.0mmol)溶于吡啶50mL中，加乙酸汞(6.0g，19.0mmol)，110℃反应1.5h。反应结束，冷至室温，将反应液倒入冰水中，用稀盐酸酸化，CH₂Cl₂萃取，饱和食盐水洗涤，减压浓缩蒸干溶剂，得黄色固体。粗品用乙醇重结晶，得产物4.7g，收率92.3％。mp120-122℃；¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.90(d，2H，J＝8.7Hz，H-2’，H-6’)，7.46(d，1H，J＝2.4Hz，H-4)，7.34(dd，1H，J_6，7＝8.85Hz，J_4，6＝2.4Hz，H-6)，7.24(m，1H，H-7)，7.00(d，2H，J＝9.0Hz，H-3’，H-5’)，6.84(s，1H，＝CH-)，5.18(s，2H，-OCH₂O-)，3.88(s，3H，-OCH₃)，3.50(s，3H，-OCH₃)；MS(EI)：m/z＝312. 

实施例35 

Z-2-(3-甲氧基苯亚甲基)-5-甲氧甲氧基苯并呋喃-3-酮(19i)的制备 

采用与19h相同的合成方法，收率95.7％，mp132-134℃。 

实施例36 

Z-2-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-5-甲氧甲氧基苯并呋喃-3-酮(19j)的制备 

采用与19h相同的合成方法，收率96.0％，mp143-145℃。 

实施例37 

Z-2-(4-氟苯亚甲基)-5-甲氧甲氧基苯并呋喃-3-酮(19k)的制备 

采用与19h相同的合成方法，收率94.1％，mp152-154℃。 

实施例38 

Z-2-(4-溴苯亚甲基)-5-甲氧甲氧基苯并呋喃-3-酮(19l)的制备 

采用与19h相同的合成方法，收率92.5％，mp147-149℃。 

实施例39 

Z-2-(3-氯苯亚甲基)-5-甲氧甲氧基苯并呋喃-3-酮(19m)的制备 

采用与19h相同的合成方法，收率87.7％，mp135-137℃。 

实施例40 

Z-2-(3-硝基苯亚甲基)-5-甲氧甲氧基苯并呋喃-3-酮(19n)的制备 

采用与19h相同的合成方法，收率89.2％，mp149-151℃。 

实施例41 

Z-2-(4-甲氧基苯亚甲基)-5-羟基苯并呋喃-3-酮(20h)的制备 

加Z-2-(4-甲氧基苯亚甲基)-5-甲氧甲氧基苯并呋喃-3-酮(4.7g，15mmol)、甲醇250mL，滴加10％稀盐酸30mL，回流反应30min。反应结束，冷至室温，析出固体，抽滤，少量甲醇洗涤，烘干，得Z-2-(4-甲氧基苯亚甲基)-5-羟基苯并呋喃-3-酮3.7g，收率92.0％。mp240-242℃；¹H-NMR(DMSO，300MHz)：δ9.79(s，1H，OH)，7.96(d，2H，J＝7.5Hz，H-2’，H-6’)，7.40(d，1H，J＝8.7Hz，H-7)，7.21(d，1H，J＝8.7Hz，H-6)，7.08(d，2H，J＝7.2Hz，H-3’，H-5’)，7.01(s，1H，H-4)，6.89(s，1H，H-10)，3.83(s，3H，-OCH₃)；MS(EI)：m/z＝268. 

实施例42 

Z-2-(3-甲氧基苯亚甲基)-5-羟基苯并呋喃-3-酮(20i)的制备 

采用与20h相同的合成方法，收率91.7％。mp178-180℃。 

实施例43 

Z-2-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-5-羟基苯并呋喃-3-酮(20j) 

采用与20h相同的合成方法，收率93.0％。mp227-230℃。 

实施例44 

Z-2-(4-氟苯亚甲基)-5-羟基苯并呋喃-3-酮(20k) 

采用与20h相同的合成方法，收率90.5％。mp220-222℃。 

实施例45 

Z-2-(4-溴苯亚甲基)-5-羟基苯并呋喃-3-酮(201) 

采用与20h相同的合成方法，收率94.5％。mp124-125℃ 

实施例46 

Z-2-(3-氯苯亚甲基)-5-羟基苯并呋喃-3-酮(20m)的制备 

采用与20h相同的合成方法，收率90.7％。mp198-200℃，MS(ESI)：m/z＝271[M-H]-. 

实施例47 

Z-2-(3-硝基苯亚甲基)-5-羟基苯并呋喃-3-酮(20n)的制备 

采用与20h相同的合成方法，收率91.2％。mp252-254℃ 

实施例48 

Z-2-(4-甲氧基苯亚甲基)-5-((9Z)-十八烯氧基)苯并呋喃-3(2H)-酮(II-1)的制备 

采用与化合物I-1相同的合成方法，收率75.0％。mp49-51℃；IR(cm^-1)：3451，2920，2852，1702，1647，1600，1512，1489，1254，1195，1108，801；¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.89(d，2H，J＝8.55Hz，H-2’，H-6’)，7.23(m，3H，H-4，H-6，H-7)，6.98(d，2H，J＝8.55Hz，H-3’，H-5’)，6.87(s，1H，H-10)，5.35(m，2H，-CH＝CH-)，3.97(t，2H，J＝6.48Hz，-OCH₂-)，3.87(s，3H，-OCH₃)，2.03(m，4H，-CH ₂ -CH＝CH-CH ₂ -)，1.78(m，2H，-CH ₂ -CH₂-O-)，1.46(m，2H，-CH ₂ -CH₂-CH₂-O-)，0.88(m，3H，-CH₃)；MS(EI)：m/z＝518；Anal.Calcd for C₃₄H₄₆O₄：C，78.72％；H，8.94％；Found：C，78.65％；H，8.78％. 

实施例49 

Z-2-(3-甲氧基苯亚甲基)-5-((9Z)-十八烯氧基)苯并呋喃-3(2H)-酮(II-2)的制备 

采用与化合物I-1相同的合成方法，收率72.0％。mp42-44℃；IR(cm^-1)：3416，2922，2851，1705，1649，1598，1577，1487，1272，1197，1113，808；¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.50(m，2H，Ar-H)，7.37(t，1H，J＝8.1Hz，H-5’)，7.23(m，2H，Ar-H)，6.97(d，1H，J＝6.9Hz，H-4’)，6.85(s，1H，H-10)，5.35(m，2H，-CH＝CH-)，3.97(t，2H，J＝6.51Hz，-OCH₂-)，3.89(s，3H，-OCH₃)，2.03(m，4H，-CH ₂ -CH＝CH-CH ₂ -)，1.80(m，2H，-CH ₂ -CH₂-O-)，1.46(m，2H，-CH ₂ -CH₂-CH₂-O-)，0.88(m，3H，-CH₃)；MS(EI)：m/z＝518；Anal.Calcd for C₃₄H₄₆O₄：C，78.72％；H，8.94％；Found：C，78.65％；H，8.80％. 

实施例50 

2Z-2-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-5-((9Z)-十八烯氧基)苯并呋喃-3(2H)-酮(II-3)的制备 

采用与化合物I-1相同的合成方法，收率81.5％。mp61-63℃；IR(cm^-1)：3457，2920，2851，1701，1650，1594，1521，1479，1267，1178，1118，1024，817；¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.54(d，1H，J＝1.68Hz，H-4)，7.50(dd，1H，J_6，7＝8.4Hz，J_4，6＝1.74Hz，H-6)，7.23(m，3H，H-7，H-2’，H-6’)，6.95(d，1H，J＝8.37Hz，H-5’)，6.86(s，1H，H-10)，5.37(m，2H，-CH＝CH-)，3.98(s，3H，-OCH₃)，3.97(m，2H，-OCH₂-)，3.95(s，3H，-OCH₃)，2.03(m，4H，-CH ₂ -CH＝CH-CH ₂ -)，1.80(m， 2H，-CH ₂ -CH₂-O-)，1.46(m，2H，-CH ₂ -CH₂-CH₂-O-)，0.88(m，3H，-CH₃)；MS(EI)：m/z＝548；Anal.Calcd for C₃₅H₄₈O₅：C，76.61％；H，8.82％；Found：C，76.66％；H，8.73％. 

实施例51 

Z-2-(4-氟苯亚甲基)-5-((9Z)-十八烯氧基)苯并呋喃-3(2H)-酮(II-4)的制备 

采用与化合物I-1相同的合成方法，，收率69.0％。mp54-56℃；IR(cm^-1)：3422，2922，2852，1698，1649，1599，1493，1238，1197，1119，831；¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.92(m，2H，H-2’，H-6’)，7.18(m，4H，Ar-H)，6.84(s，1H，H-10)，5.35(m，2H，-CH＝CH-)，3.97(t，2H，J＝6.48Hz，-OCH₂-)，2.03(m，4H，-CH ₂ -CH＝CH-CH ₂ -)，1.80(m，2H，-CH ₂ -CH₂-O-)，1.46(m，2H，-CH ₂ -CH₂-CH₂-O-)，0.88(m，3H，-CH₃)；MS(EI)：m/z＝506；Anal.Calcd for C₃₃H₄₃FO₃：C，78.22％；H，8.55％；Found：C，78.24％；H，8.62％. 

实施例52 

Z-2-(4-溴苯亚甲基)-5-((9Z)-十八烯氧基)苯并呋喃-3(2H)-酮(II-5)制备 

采用与化合物I-1相同的合成方法，收率73.0％。mp82-84℃；IR(cm^-1)：3475，2922，285l，1700，1645，1597，1488，1275，1204，1117，822；¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.77(d，2H，J＝8.52Hz，H-2’，H-6’)，7.58(d，2H，J＝8.43Hz，H-3’，H-5’)，7.20(m，3H，Ar-H)，6.79(s，1H，H-10)，5.35(m，2H，-CH＝CH-)，3.97(t，2H，J＝6.48Hz，-OCH₂-)，2.02(m，4H，-CH ₂ -CH＝CH-CH ₂ -)，1.80(m，2H，-CH ₂ -CH₂-O-)，1.46(m，2H，-CH ₂ -CH₂-CH₂-O-)，0.88(m，3H，-CH₃)；MS(EI)：m/z＝568；Anal.Calcd for C₃₃H₄₃BrO₃：C，69.83％；H，7.64％；Found：C，69.89％；H，7.63％. 

实施例53 

Z-2-(3-氯苯亚甲基)-5-((9Z)-十八烯氧基)苯并呋喃-3(2H)-酮(II-6)的制备 

采用与化合物I-1相同的合成方法，收率78.2％。mp48-50℃；IR(cm^-1)：3418，2923，2852，1702，1651，1601，1492，1280，1196，1119，802；¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.95(s，1H，H-4)，7.73(m，1H，H-5’)，7.39(m，2H，Ar-H)，7.23(m，2H，Ar-H)，6.78(s，1H，H-10)，5.35(m，2H，-CH＝CH-)，3.97(t，2H，J＝6.54Hz，-OCH₂-)，2.03(m，4H，-CH ₂ -CH＝CH-CH ₂ -)，1.80(m，2H，-CH ₂ -CH₂-O-)，1.46(m，2H，-CH ₂ -CH₂-CH₂-O-)，0.88(m，3H，-CH₃)；MS(EI)：m/z＝522；Anal.Calcd for C₃₃H₄₃ClO₃：C，75.76％；H，8.28％；Found：C，75.77％；H，8.36％. 

实施例54 

(Z)-2-(3-硝基苯亚甲基)-5-((9Z)-十八烯氧基)苯并呋喃-3(2H)-酮(II-7)的制备 

采用与化合物I-1相同的合成方法，收率68.0％。mp112-114℃；IR(cm^-1)：3413，2923，2853，1712，1656，1601，1535，1493，1353，1202，1122，828；¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ8.81(s，1H，H-2’)，8.24(d，1H，J＝7.86Hz，H-4’)，8.14(d，1H，J＝7.86Hz，H-6’)，7.63(t，1H，J＝7.95Hz，H-5’)，7.26(m，3H，H-4，H-6，H-7)，6.86(s，1H，H-10)，5.35(m，2H，-CH＝CH-)，3.98(t，2H，J＝6.42Hz，-OCH₂-)，2.03(m，4H，-CH ₂ -CH＝CH-CH ₂ -)，1.80(m，2H，-CH ₂ -CH₂-O-)，1.46(m，2H，-CH ₂ -CH₂-CH₂-O-)，0.88(m，3H，-CH₃)；MS(EI)：m/z＝533；Anal.Calcd for C₃₃H₄₃NO₅：C，74.27％；H，8.12％；N，2.62％.Found：C，74.21％；H，8.38％；N，2.36％。 

Claims (6)

1.下列通式I或通式II的化合物、其药学上可接受的盐或其前药 

其中R¹O代表C₃-C₃₀脂肪烷氧基以及芳基取代脂肪烷氧基，所述烷氧基由C₃-C₃₀饱和或不饱和的脂肪酸或芳基取代脂肪酸还原后脱去质子形成。 

R²、R³各自独立地代表H、OH、OR’、SR’、NHR’、N(CH₃)₂、NO₂、卤素、CF₃或C(O)R’，其中R’代表C₁-C₄烷基；R²和R³还可以代表它们结合的碳原子一起形成。

2.根据权利要求1所述的化合物其药学上可接受的盐或其前药，其中R¹O优选代表油酸、亚油酸、十一烯酸、亚麻酸、共轭亚油酸、硬脂酸、棕榈油酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十碳酸、二十二碳六烯酸、月桂酸、葵酸、辛酸、蜂王酸或芳基取代脂肪酸还原后脱去质子形成的脂肪烷氧基。 

3.根据权利要求2所述的化合物其药学上可接受的盐或其前药，R¹O优选更代表油醚基、亚油醚基、棕榈油醚基、硬脂肪醚基或芳基取代脂肪醚基。 

4.根据权利要求1所述的化合物其药学上可接受的盐或其前药，其中R²、R³优选代表H、OH、OCH₃、OCH₂CH₃、SCH₃、NHCH₃、N(CH₃)₂、NO₂、卤素、CF₃或C(O)CH₃。 

5.根据权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐或其前药，R²、R³更优选代表OCH₃、OCH₂CH₃、Br、NO₂。 

6.根据权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐或其前药，用于制备预防或治疗高脂血症、肥胖症或II型糖尿病的药物的用途。