CN104910122A - 一种芒柄花素衍生物、制备方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种芒柄花素衍生物及其制备方法和用途,具体涉及一种芒柄花素-7-丹酚酸酯、制备方法及其在制备预防和/或治疗特发性肺纤维化药物中的应用。通过对肺纤维化大鼠给予芒柄花素-7-丹酚酸酯,大鼠肺组织的肺泡炎和纤维化程度明显减轻,肺组织和血清内的羟脯氨酸(HYP)含量明显降低,总抗氧化能力(T-AOC)明显增强;芒柄花素-7-丹酚酸酯能够显著抑制TGF-β1诱导的肌成纤维细胞的激活并促进其凋亡。说明芒柄花素-7-丹酚酸酯具有一定的防治肺纤维化的作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种芒柄花素衍生物及其制备方法和用途,具体涉及一种芒柄花素-7-丹酚酸酯、制备方法及其在制备预防和/或治疗特发性肺纤维化的药物中的应用。
背景技术
特发性肺纤维化(Idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一种原因不明、以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱最终导致肺间质纤维化为特征的疾病,为间质性肺疾病(interstitial lungdisease)最为严重的一种表现形式,按病程有急性、亚急性和慢性之分,临床多见的是亚急性和慢性型。该病多为散发,发病率一般为3~5/10万,占所有间质性肺病的65%左右,且该病预后不良,早期病例即使对激素治疗有反应,生存期一般也仅有5年。目前特发性肺纤维化没有具有针对性的、疗效可靠的药物。临床上主要依靠支持治疗和激素治疗为主,疗效有限且具有较大的副作用。
本申请人在前期研究中,以芒柄花素和丹参素为原料,用化学合成的方法得到了一个新化合物,命名为芒柄花素-7-丹酚酸酯。前期研究发现该化合物对博莱霉素诱发的大鼠肺纤维化模型表现出良好的抗肺纤维化作用,能够明显改善肺功能,减轻肺内胶原的沉积。体外研究发现,该化合物能够抑制肌成纤维细胞的激活并促进其凋亡。因此,芒柄花素-7-丹酚酸酯可以用作防治肺纤维化的一类特效药物进行开发。
发明内容
本发明提供一种新的用于制备预防和治疗特发性肺纤维化的化合物。
本发明所述预防和治疗特发性肺纤维化的化合物为芒柄花素-7-丹酚酸酯(简称SF),其化学式是:C25H20O8,结构式是:
本发明还提供了芒柄花素-7-丹酚酸酯的制备方法:
取芒柄花素加入到3~10倍量吡啶中,搅拌溶解后加入1~2倍量的丹参素,并按1%~5%的比例加入二环己基碳二亚胺(DCC)作活化剂,反应1~3h。将反应液倒入适量饱和NaCl溶液中,静置,沉淀,抽滤;滤饼用适量饱和NaCl溶液洗涤近中性后,加10~20倍量水加热搅拌溶解,趁热过滤,低温冷藏结晶,过滤;滤饼再加入10~20倍量水,加热溶解,趁热过滤,低温冷藏结晶,过滤;滤饼再用适量60~95%的乙醇重结晶,过滤,加热减压干燥,粉碎,即得。
本工艺中所采用的吡啶也可用丙酮、氯仿等溶剂中的一种或几种代替;所采用的DCC可用4-二甲氨基吡啶(DMAP)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)等溶剂中的一种或几种代替;重结晶时所采用的乙醇可用甲醇、丙酮、氯仿等溶剂中的一种或几种代替。
本发明还提供了该化合物在制备预防和治疗特发性肺纤维化的药物中的应用。
本发明的有益效果是本发明涉及的化合物能够明显使肺组织的肺泡炎和纤维化程度减轻,降低肺组织和血清内的羟脯氨酸(HYP)含量,增加总抗氧化能力(T-AOC),说明本发明涉及的化合物具有一定的防治肺纤维化的作用。因此,本发明可为特发性肺纤维化疾病提供一种全新的治疗药物。
附图说明
图1是肺纤维化大鼠给予芒柄花素-7-丹酚酸酯(SF)28天后,肺组织HE染色结果:
A为对照组,B为博莱霉素造模模型组,C为醋酸泼尼松阳性药对照组,D为高剂量芒柄花素-7-丹酚酸酯(SF)治疗组,E为中剂量芒柄花素-7-丹酚酸酯(SF)治疗组,F为低剂量芒柄花素-7-丹酚酸酯(SF)治疗组。
图2是肺纤维化大鼠给予芒柄花素-7-丹酚酸酯(SF)28天后,肺组织Masson染色结果:
A为对照组,B为博莱霉素造模模型组,C为醋酸泼尼松阳性药对照组,D为高剂量芒柄花素-7-丹酚酸酯(SF)治疗组,E为中剂量芒柄花素-7-丹酚酸酯(SF)治疗组,F为低剂量芒柄花素-7-丹酚酸酯(SF)治疗组。
图3是芒柄花素-7-丹酚酸酯(SF)抑制肌成纤维细胞(TGF-β1诱导的A549和MRC-5细胞)激活的结果。
图4是芒柄花素-7-丹酚酸酯(SF)促进肌成纤维细胞(TGF-β1诱导的A549和MRC-5细胞)凋亡的结果。
具体实施例
下面的实验例用以解释本发明,但是并非对本发明实质内容的限制。
实施例1.芒柄花素-7-丹酚酸酯的制备
取芒柄花素加入到4倍量吡啶中,搅拌溶解后加入1.2倍量的丹参素,并按1%的比例加入DCC作活化剂,反应1h。将反应液倒入30倍量饱和NaCl溶液中,静置,沉淀,抽滤。滤饼用20倍量饱和NaCl溶液洗涤近中性后,加10倍量水加热搅拌溶解,趁热过滤,低温冷藏结晶,过滤。滤饼再加入10倍量水,加热溶解,趁热过滤,低温冷藏结晶,过滤。滤饼再用8倍量70%乙醇重结晶,过滤,100℃减压干燥,粉碎,即得。
为尽量减少反应副产物,制备芒柄花素-7-丹酚酸酯所用原料芒柄花素和丹参素的纯度应在95%以上。
实施例2.芒柄花素-7-丹酚酸酯的制备
取芒柄花素加入到10倍量丙酮中,搅拌溶解后加入2.0倍量的丹参素,并按5%的比例加入DMAP作活化剂,反应1h。将反应液倒入30倍量饱和NaCl溶液中,静置,沉淀,抽滤。滤饼用20倍量饱和NaCl溶液洗涤近中性后,加20倍量水加热搅拌溶解,趁热过滤,低温冷藏结晶,过滤。滤饼再加入20倍量水,加热溶解,趁热过滤,低温冷藏结晶,过滤。滤饼再用10倍量95%甲醇重结晶,过滤,60℃减压干燥,粉碎,即得。
为尽量减少反应副产物,制备芒柄花素-7-丹酚酸酯所用原料芒柄花素和丹参素的纯度应在95%以上。
实施例3.芒柄花素-7-丹酚酸酯的制备
取芒柄花素加入到10倍量氯仿中,搅拌溶解后加入1.0倍量的丹参素,并按1%的比例加入EDCI作活化剂,反应3h。将反应液倒入30倍量饱和NaCl溶液中,静置,沉淀,抽滤。滤饼用20倍量饱和NaCl溶液洗涤近中性后,加20倍量水加热搅拌溶解,趁热过滤,低温冷藏结晶,过滤。滤饼再加入20倍量水,加热溶解,趁热过滤,低温冷藏结晶,过滤。滤饼再用8倍量95%丙酮重结晶,过滤,60℃减压干燥,粉碎,即得。
为尽量减少反应副产物,制备芒柄花素-7-丹酚酸酯所用原料芒柄花素和丹参素的纯度应在95%以上。
实施例4.芒柄花素-7-丹酚酸酯对博莱霉素所致大鼠肺纤维化保护作用的实验研究
1.材料
SD大鼠,雄性,体重200±20克,清洁级,由山东绿叶制药股份有限公司实验动物中心提供,合格证号:SYXK(鲁)20030020,在清洁级动物观察室,适应性喂养3天,给药期间自由饮水进食;芒柄花素-7-丹酚酸酯(自制,批号:20121201);博莱霉素(日本化药株式会社产品,批号:850300);醋酸泼尼松片(江苏徐州平光制药有限责任公司,生产批号:080140);羟脯氨酸(HYP)含量测定、总抗氧化能力(T-AOC)测定、谷胱甘肽(GSH)含量测定等试剂盒均购自南京建成生物工程公司。
2.仪器
UV-2550紫外可见分光光度计(日本岛津);XHF-D型高速分散器(宁波新芝生物科技有限公司);5417R型高速低温离心机(德国Effendorf公司)。
3.方法
3.1动物建模与分组:
60只SD大鼠随机分为6组:正常组、模型组、3个给药组(芒柄花素-7-丹酚酸酯大、中、小3个剂量组)、阳性药物组(醋酸泼尼松片),每组大鼠10只。模型组、给药组、阳性药物组大鼠用4%水合氯醛(0.01ml·g-1)腹腔注射麻醉,常规消毒铺巾,按无菌操作原则切开颈部皮肤,由气管一次性注入博莱霉素溶液(5mg/kg),完毕后缝合皮肤,将大鼠直立、旋转,尽量使药液在肺内均匀分布;正常组由气管内一次性注入等体积无菌生理盐水0.2ml。术后动物置于干燥、温暖条件下喂养,定期消毒喂养场所。3天后给药组经由口腔灌胃芒柄花素-7-丹酚酸酯,给药浓度分别为2.5mg/kg,5mg/kg,10mg/kg;阳性药物组给予醋酸泼尼松,剂量为3.33mg·kg-1·d-1。给药28d,每天1次。
3.2检测与病理学观察:
各组实验大鼠分别于给药28d后处死,取血清与肺组织。严格按相应试剂盒说明书操作,检测各组实验大鼠血清中MDA、GSH、SOD、T-AOC含量以及肺组织中HYP、GSH、MDA含量;取右肺,4%甲醛溶液固定,常规病理学方法脱水、包埋、切片、染色(HE、Masson),染色结果用Image-Pro Plus处理并用SPSS软件统计分析。肺泡炎和肺纤维化程度评价标准为:①肺泡炎分级:0级,无肺泡炎;1级,轻度肺泡炎,肺泡隔因细胞浸润增宽,病变范围局限在全肺的20%以下;2级,中度肺泡炎,病变范围占全肺的20%~50%;3级,重度肺泡炎,呈弥漫性分布,病变范围大于50%。②肺纤维化分级:0级,无肺间质纤维化;1级,轻度肺间质纤维化,病变范围局限在全肺20%以下;2级,中度肺间质纤维化,病变范围占全肺的20%~50%,肺泡结构紊乱;3级,重度肺间质纤维化,病变范围大于50%,肺泡融合,肺实质结构紊乱。
4.结果
4.1芒柄花素-7-丹酚酸酯对肺纤维化大鼠血清中MDA、GSH、SOD、T-AOC的影响
与正常组相比,模型组大鼠血清MDA含量显著升高(P<0.01),而GSH含量、SOD值、T-AOC值显著下降(P<0.01);芒柄花素-7-丹酚酸酯各剂量组较模型组大鼠降低(P<0.01),而GSH含量、SOD值、T-AOC值则均有不同程度的升高(P<0.05,P<0.01),且具有剂量依赖关系;阳性药对照组(醋酸泼尼松组)大鼠血清MDA含量较模型组大鼠降低(P<0.01),GSH含量升高(P<0.01),但SOD值与T-AOC值未见明显改变(见表1)。
表1.芒柄花素-7-丹酚酸酯对肺纤维化大鼠血清中MDA、GSH、SOD、T-AOC的影响(n=10)
***P<0.01,vs control**P<0.01vs model;*P<0.05.
4.2芒柄花素-7-丹酚酸酯对肺纤维化大鼠肺组织中HYP、GSH、MDA含量的影响
与正常组大鼠相比,模型组大鼠肺组织HYP含量和MDA含量都有不同程度的升高(P<0.01),而GSH含量则有不同程度的降低(P<0.01);芒柄花素-7-丹酚酸酯各剂量组大鼠肺组织HYP含量较模型组有不同程度的降低(P<0.05,P<0.01),高、中剂量组MDA含量降低(P<0.05,P<0.01),高、中剂量组GSH含量上升(P<0.05,P<0.01);阳性药醋酸泼尼松组大鼠肺组织HYP含量较模型组大鼠降低(P<0.05),MDA与GSH含量未见改变(见表2)。
表2.芒柄花素-7-丹酚酸酯对肺纤维化大鼠肺组织中HYP、GSH、MDA含量的影响(n=10)
***P<0.01vs control;**P<0.01vs model*P<0.05.
4.3肺组织病理观察
与正常组大鼠肺组织结构相比,模型组肺泡炎和肺纤维化程度升高明显(P<0.01),血管充血,肺泡腔见大量肺泡巨噬细胞、中性粒细胞渗出,肺泡隔见成纤维细胞增生及大量胶原沉积并增宽。芒柄花素-7-丹酚酸酯各剂量组大鼠的肺组织炎性细胞浸润区域较模型组明显减少,肺组织结构较模型组明显完整,成纤维细胞增殖减轻,肺泡炎程度和肺纤维化程度较模型组不同程度的降低(P<0.01);醋酸泼尼松组的肺泡炎和肺纤维化程度较模型组减轻(P<0.05,P<0.01),见表3,图1、图2。
表3.芒柄花素-7-丹酚酸酯对肺纤维化大鼠肺泡炎和肺纤维化程度的影响(n=10)
***P<0.01vs control**P<0.01vs model;*P<0.05.
实施例5.芒柄花素-7-丹酚酸酯对肌成纤维细胞作用的实验研究
1.材料
人肺癌细胞株(A549),人胚肺成纤维细胞株(MRC-5),购自中国科学院细胞库;RPMI1640培养基、高糖DMEM培养基(DMEM-LG)、胎牛血清(fetal bovine serum,FBS)均购自美国Hyclone公司,TGF-β1购自invitrogen公司,抗体均购自美国Santa Cruz公司。
2.仪器
激光共聚焦显微镜(德国莱卡公司);流式细胞仪(美国Beckman Coulter公司);CO2培养箱(Thermo公司);倒置相差显微镜(日本Olympus公司)。
3.方法
3.1细胞培养及分组
A549细胞是一种肺癌细胞,因具有肺泡上皮细胞的特点,在研究肺纤维化的实验中,都把它当成一种上皮细胞作为对照;人胚肺成纤维细胞(HFL1)是正常的成纤维细胞。A549和HFL1经由TGF-β刺激后都可以转化成肌成纤维细胞,作为肺纤维化研究的细胞模型。人肺癌细胞(A549)于含10%胎牛血清的DMEM培养液,人胚肺成纤维细胞(MRC-5)于含10%胎牛血清的RPMI1640培养液中,37℃、5%CO2饱和湿度的培养箱内培养。选取处于对数生长期的细胞,制成单个细胞悬液,接种于六孔培养板或盖玻片上。设空白对照组、TGF-β1刺激组和芒柄花素-7-丹酚酸酯组。
3.2芒柄花素-7-丹酚酸酯对肌成纤维细胞活化的影响
细胞接种及分组同3.1,待细胞生长至70-80%融合时,用无血清培养基培养24h,使细胞生长同步化。TGF-β1刺激组给予终浓度为5nM的TGF-β1刺激,芒柄花素-7-丹酚酸酯组同时加入TGF-β1和芒柄花素-7-丹酚酸酯(A549细胞800nM,MRC-5细胞500nM),空白对照组加入无血清培养。孵育72h后,免疫荧光实验按如下步骤操作:各孔用PBS冲洗两次,加入4%多聚甲醛固定30min,PBS冲洗5min×3次,加入0.5%TritonX-100作用20min,PBS冲洗5min×3次,正常羊血清封闭,(37℃,30min),滴加一抗(1∶100,4℃过夜),PBS冲洗5min×3次,滴加二抗(1∶150,37℃避光孵育1h),PBS冲洗5min×3次,最后甘油封片,激发波长488nm,激光共聚焦显微镜观察拍照。
3.3芒柄花素-7-丹酚酸酯对肌成纤维细胞凋亡的影响
细胞接种与分组同3.1,模型组和给药组分别用5ng/mL的TGF-β1刺激A549和MRC-5细胞72h,对照组和模型组换成完全培养基,给药组给与芒柄花素-7-丹酚酸酯孵育48h后用不含EDTA的胰酶消化收集细胞,用PBS洗涤细胞两次(2000rpm离心5min)收集1-5×105,用500ul的Buffer悬浮细胞,加入5ul的Annexin V-FITC混匀后,加入5ul Propidium lodide,混匀,室温避光,反应5-15min,流式细胞仪检测细胞凋亡。
4.结果
4.1芒柄花素-7-丹酚酸酯对肌成纤维细胞激活的影响
芒柄花素-7-丹酚酸酯能够显著下调TGFβ1诱导的α-SMA的表达,减少α-SMA的阳性细胞数,抑制A549细胞的转分化和MRC-5细胞的激活,见图3。
4.2芒柄花素-7-丹酚酸酯对肌成纤维细胞凋亡的影响
芒柄花素-7-丹酚酸酯显著促进转分化后A549细胞和激活后MRC-5细胞的凋亡,凋亡率分别提高43.25%和40.18%,见图4。
综上所述,肺纤维化大鼠给予芒柄花素-7-丹酚酸酯28天后,肺组织的肺泡炎和纤维化程度明显减轻,肺组织和血清内的羟脯氨酸(HYP)含量明显降低,总抗氧化能力(T-AOC)明显增强;芒柄花素-7-丹酚酸酯能够显著抑制TGFβ1诱导的肌成纤维细胞的激活并促进其凋亡。说明芒柄花素-7-丹酚酸酯具有一定的防治肺纤维化的作用,该作用与其增加机体的抗炎抗氧化能力、抑制肺组织内胶原生成有关。
以上所述,仅为本发明较佳的具体实施方式,但本发明的保护范围并不局限于此,任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内,根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变,都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种化合物,结构式如下所示:
2.权利要求1所述的化合物的制备方法,其特征为:
取芒柄花素加入到3~10倍量反应溶剂中,搅拌溶解后加入1~2倍量的丹参素,并按1%~5%的比例加入活化剂,反应1~3h;将反应液倒入适量饱和NaCl溶液中,静置,沉淀,抽滤;滤饼用适量饱和NaCl溶液洗涤近中性后,加10~20倍量水加热搅拌溶解,趁热过滤,低温冷藏结晶,过滤;滤饼再加入10~20倍量水,加热溶解,趁热过滤,低温冷藏结晶,过滤;滤饼再用适量60~95%的结晶溶剂重结晶,过滤,加热减压干燥,粉碎,即得。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征为:反应溶剂为丙酮、氯仿或吡啶中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征为:反应溶剂为吡啶。
5.根据权利要求2所述的制备方法,其特征为:活化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)、二环己基碳二亚胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)中的一种或几种。
6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征为:活化剂为二环己基碳二亚胺(DCC)。
7.根据权利要求2所述的制备方法,其特征为:结晶溶剂为甲醇、乙醇、丙酮或氯仿中的一种或几种。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征为:结晶溶剂为乙醇。
9.权利要求1所述的化合物在制备预防和治疗肺纤维化疾病的药物中的用途。
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CN108853083A (zh) * | 2018-08-21 | 2018-11-23 | 天津国际生物医药联合研究院 | 芒柄花黄素的应用 |
CN113712970A (zh) * | 2021-09-13 | 2021-11-30 | 云南大学 | 芒柄花素衍生物在制备治疗或预防围绝经期综合征的药物中的应用 |
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