CN109966303A - 和厚朴酚衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用式(Ⅰ)所述化合物或其盐在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的用途，其中，R1、R2选自H、硫酸酯、磷酸酯，且R1、R2不同时为H。

Description

和厚朴酚衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及和厚朴酚衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。
背景技术
和厚朴酚是木兰科植物或中药厚朴中含有的一种活性成分，在传统医药中使用的历史已经很长，味辛、性温，具有行气化湿、温中止痛、降逆平喘的功效。和厚朴酚已经较多的包括心血管等治疗领域的报道，例如Liou等人报道了其在缺血性再灌注损伤模型中对抗脑梗死的活性(Planta Medica，2003，69：130-134)。CN201710100322.7公开了和厚朴酚衍生物的制备方法及其医药用途，但尚未见该类衍生物在神经胶质瘤，非小细胞肺癌等治疗领域的用途报道。
发明内容
本发明的目的在于提供和厚朴酚衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。
本发明提供了式(Ⅰ)所示化合物或其盐在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的用途
其中，R1、R2选自H、硫酸酯、磷酸酯，且R1、R2不同时为H。
进一步地，所述肿瘤选自非小细胞肺癌、神经胶质瘤、结肠癌、乳腺癌、肾癌、软骨肉瘤。
进一步地，所述盐包括金属盐、铵盐或有机胺盐。
进一步地，所述金属盐包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、铁盐。
进一步地，所述有机胺盐包括赖氨酸盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、胆碱盐、氨基丁三醇盐、哌嗪盐、二乙胺盐、三乙胺盐。
进一步地，所述药物是以式(Ⅰ)所示化合物或其盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
进一步地，所述制剂为口服制剂或注射制剂。
进一步地，所述口服制剂为颗粒剂、胶囊剂、片剂、丸剂。
进一步地，所述注射制剂包括水针剂、粉针剂、脂质体、微球。
进一步地，所述式(Ⅰ)化合物或其盐为如下化合物：
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“肿瘤”意指机体细胞在内外致瘤因素长期协同作用下导致其基因水平的突变和功能调控异常。“肿瘤”进一步意指原发性和转移性肿瘤。本发明的化合物基于抗肿瘤药物的协同机制等原则，可与其它药物联合用药，包括序贯给药或同时给药，以提高其疗效、减少药物毒性等。
有机胺盐是指含C原子具有碱性氨基基团的有机胺与本发明化合物的磷酸酯或硫酸酯形成的盐类物质。
本发明式(Ⅰ)所示化合物或其盐对非小细胞肺癌、神经胶质瘤、结肠癌、乳腺癌、肾癌以及软骨肉瘤具有明显的抑制作用，可以用于预防或者治疗非小细胞肺癌、神经胶质瘤、结肠癌、乳腺癌、肾癌以及软骨肉瘤，临床应用前景优良。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。和厚朴酚购买自广州晶晶生物科技有限公司。
实施例1和厚朴酚衍生物的制备
参照CN201710100322.7公开的制备方法，并略作优化。具体操作如下：
和厚朴酚双磷酸酯四铵盐(Ia)的制备：10克和厚朴酚和100ml二氯甲烷搅拌溶解，加入15克吡啶后，在降温下加入23克三氯氧磷二氯甲烷稀释溶液，直至原料反应完全。250ml冰水淬灭之后，搅拌过夜，倾出液体，残余物水洗之后，用50ml乙醇溶解，降温下滴入浓氨水直至碱性，得到白色固体，过滤并打浆，真空干燥固体,得到和厚朴酚双磷酸酯四铵盐14.1克。400MH核磁氢谱数据如下：1HNMR(D2O,ppm):7.10-7.11(m,2H),7.13-7.29(m,4H)，5.96-6.05(m,2H),4.99-5.09(m,4H),3.29(d,2H),3.42(d,2H)；ESI-MS m/z:495[M+H]+。
和厚朴酚双磷酸酯四钠盐(Ib)的制备：类似Ia的制备方法，用氢氧化钠溶液代替浓氨水，制备得到四钠盐。ESI-MS m/z:515[M+H]+。
和厚朴酚双磷酸酯四钾盐(Ic)的制备：类似Ia的制备方法，用氢氧化钾溶液代替浓氨水，制备得到四钾盐。ESI-MS m/z:579[M+H]+。
和厚朴酚双硫酸酯二钠盐(Id)的制备：在50ml吡啶中加入和厚朴酚10g,吡啶三氧化硫络合物17克(3当量)，室温搅拌过夜，减压浓缩，加入50ml稀酸水，100ml乙酸乙酯分三次萃取，乙酸乙酯层干燥后浓缩至干，得到白色固体，该固体在丙酮中分散，加入甲醇钠，过滤得到固体，即为和厚朴酚双硫酸酯二钠盐(Id)12.5克。和厚朴酚双硫酸酯双钠盐：1HNMR(D2O,ppm):7.36-7.39(m,4H),7.21(brs,2H),5.97(brs,2H),5.00-5.06(m,4H),3.33-3.43(m,4H)；ESI-MS m/z:471[M+H]+；
与上述类似的方法，还可以得到锂盐、钙盐、镁盐、有机铵盐等。
实施例2本发明化合物对人非小细胞肺癌细胞、神经胶质瘤细胞、人结肠癌细胞株、乳腺癌细胞、以及肾癌细胞系抑制活性
收集对数生长期人非小细胞肺癌A549，人神经胶质瘤细胞U87MG，人结肠癌细胞HT-29，人乳腺癌细胞MDA-MB-231，人肾癌细胞A498，用完全培养基重新悬浮细胞，调整细胞浓度，接种96孔板，每孔加100μl细胞悬液。细胞在37℃，100％相对湿度，5％CO2培养箱中孵育24小时后。用培养基将待测化合物稀释至所设置的相应作用浓度，按25μl/孔加入96孔板中。化合物(实施例1制备的化合物Ia、Ib、Ic、Id)作用终浓度从100μM至0μM，4倍梯度稀释。细胞置于37℃，100％相对湿度，5％CO2培养箱中孵育72小时。加入100μl含10％CCK-8的新鲜培养基，置于37℃培养箱中孵育2-4小时。轻轻震荡后在SpectraMax M5 MicroplateReader上测定450nm波长处的吸光度，以650nm处吸光度作为参比，计算待测化合物对上述癌细胞株抑制活性IC50，结果见表1。实验结果表明，和厚朴酚衍生物对人非小细胞肺癌细胞、神经胶质瘤细胞、人结肠癌细胞株、乳腺癌细胞、以及肾癌细胞系具有抑制增殖作用。
表1本发明化合物对人非小细胞肺癌细胞，人结肠癌细胞、乳腺癌细胞、肾癌细胞以及神经胶质瘤细胞系抑制活性(IC50，μM)
实施例3和厚朴酚衍生物对动物体内非小细胞肺癌的抑制活性
利用人非小细胞肺癌A549细胞建立C57BL/6小鼠模型:将人非小细胞肺癌A549细胞置于含10％胎牛血清及高糖DMEM的完全培养基中，置于37℃，5％CO2培养箱中培养。细胞汇和率达90％时，收集细胞，离心去上清，加入PBS吹打，使细胞悬浮于PBS中，台盼蓝染色细胞活力测定大于95％，并进行细胞计数，调整细胞浓度为4×107/ml，冰浴下与融化的Matrigel按1:1混合备用。SPF级C57BL/6小鼠，雄性，6～8周龄，体重(18±2)g，无菌条件下，将200μl混有Matrigel的细胞悬液用微量进样器在室温下放置2min后，注射至小鼠右腋皮下，6-7天后，在肿瘤注射部位形成可见大小(约150mm3)的肿瘤。将小鼠分为6组：即空白组，采用生理盐水灌胃；衍生物(实施例1制备的化合物Ia、Ib、Ic、Id)及和厚朴酚口服给药组。给药组小鼠连续灌胃18天，记录肿瘤体积。实验结束后，剥离肿瘤组织，测量其大小及重量，结果见表2。结果显示，和厚朴酚衍生物对动物体内非小细胞肺癌肿瘤组织具有抑制作用，且效果显著优于和厚朴酚。
表2衍生物对C57BL/6小鼠体内人非小细胞肺癌抑制活性
实施例4和厚朴酚衍生物对动物体内神经胶质瘤肿瘤组织的抑制活性
利用GFP-luciferase基因标记人神经胶质瘤U251细胞建立BALB/c小鼠模型：将5质粒(pHCMV-G，pHCMV-gag-pol，pHCMVRev，pcDNA-Tat以及pHIV1SDmCMVeGFP2Aluc)与polyethylenimine(PEI)试剂按1:5体积比混匀后加入293FT细胞中培养慢病毒备用。取对数生长期神经胶质瘤U251细胞，用慢病毒感染细胞，观察荧光表达并用流式细胞仪筛选能表达GFP-Luc的单细胞克隆，用PBS制备5×107/ml单细胞悬液备用。BALB/c小鼠，6周龄，体重(18±2)g，5％水合氯醛8μl/g麻醉，将麻醉的小鼠固定在小鼠脑立体固定仪上，酒精消毒后延矢状缝剪开头皮1cm，在矢状缝和冠状缝焦点偏右3mm，偏上1mm处钻骨窗，直径约0.5mm，取200μl细胞悬液注射入脑内，注射20min，注射完后停针5min，用骨蜡封好骨窗，缝合头皮，碘伏消毒。手术7天后，小鼠活动恢复正常，于小动物活体成像仪上进行显像，可明显观察到肿瘤组织出现，大小为150mm3。将小鼠分为6组，即空白组，采用生理盐水灌胃；衍生物(实施例1制备的化合物Ia、Ib、Ic、Id)及和厚朴酚口服给药组。给药组小鼠连续灌胃18天，记录肿瘤体积。实验结束后，剥离肿瘤组织，测量其大小及重量，结果见表3。结果显示，和厚朴酚衍生物对动物体内神经胶质瘤肿瘤组织具有抑制作用，且效果显著优于和厚朴酚。
表3衍生物对BALB//c小鼠体内人神经胶质瘤抑制活性
实施例5和厚朴酚衍生物对动物体内结肠癌的抑制活性
利用人结肠癌HT-29细胞建立SCID小鼠模型：将人结肠癌细胞HT-29制成单细胞悬液，调整细胞浓度为5×107/ml，与100μl基质胶混匀备用。SCID小鼠，雌性，5周龄，体重(18±2)g，无菌条件下将200μl上述体系注射至SCID小鼠右腋皮下，6～7天后，待肿瘤注射部位形成可见大小(约150mm3)的肿瘤。将小鼠分为5组；即空白组，采用生理盐水灌胃；衍生物(实施例1制备的化合物Ia、Ib、Ic、Id)及和厚朴酚口服给药组。给药组小鼠连续灌胃18天，记录肿瘤体积。实验结束后，剥离肿瘤组织，测量其大小及重量，结果见表4。结果显示，和厚朴酚衍生物对动物体内结肠癌肿瘤组织具有抑制作用，且效果显著优于和厚朴酚。
表4衍生物对SCID小鼠体内人非小细胞肺癌抑制活性
实施例6和厚朴酚衍生物对动物体内乳腺癌的抑制活性
利用人乳腺癌细胞MDA-MB-231细胞建立SCID小鼠模型：将人乳腺癌细胞MDA-MB-231制成单细胞悬液，调整细胞浓度为5×107/ml，与100μl基质胶混匀备用。SCID小鼠，雌性，5周龄，体重(18±2)g，无菌条件下将200μl上述体系注射至SCID小鼠右侧胸壁乳垫下，10天后，待肿瘤注射部位形成可见大小(约150mm3)的肿瘤。将小鼠分为5组，即空白组，采用生理盐水灌胃；衍生物(实施例1制备的化合物Ia、Ib、Ic、Id)及和厚朴酚口服给药组。给药组小鼠连续灌胃18天，记录肿瘤体积。实验结束后，剥离肿瘤组织，测量其大小及重量，结果见表5。结果显示，和厚朴酚衍生物对动物体内乳腺癌肿瘤组织具有抑制作用，且效果显著优于和厚朴酚。
表5衍生物对SCID小鼠体内人乳腺癌抑制活性
实施例7和厚朴酚衍生物对动物体内肾癌的抑制活性
利用人肾癌786-0细胞建立SCID小鼠模型：将人肾癌细胞786-0制成单细胞悬液，调整细胞浓度为5×107/ml，与100μl基质胶混匀备用。SCID小鼠，雌性，5周龄，体重(18±2)g，无菌条件下将200μl上述体系注射至SCID小鼠右腋下，7天后，待肿瘤注射部位形成可见大小(约150mm3)的肿瘤。将小鼠分为5组，即空白组，采用生理盐水灌胃；衍生物(实施例1制备的化合物Ia、Ib、Ic、Id)及和厚朴酚口服给药组。给药组小鼠连续灌胃18天，记录肿瘤体积。实验结束后，剥离肿瘤组织，测量其大小及重量，结果见表6。结果显示，和厚朴酚衍生物对动物体内乳腺癌肿瘤组织具有抑制作用，且效果显著优于和厚朴酚。
表6衍生物对SCID小鼠体内人肾癌癌抑制活性
实施例8和厚朴酚衍生物对动物体内软骨肉瘤的抑制活性
利用JJ012软骨肉瘤细胞皮下注射裸鼠(雄性，6周)，待肿瘤体积大于100mm3,随机分组之后，开始每天注射给药。记录肿瘤体积。实验结束后，剥离肿瘤组织，测量其大小及重量，结果见表7。结果显示，和厚朴酚衍生物对动物体内软骨肉瘤具有明显抑制作用，且效果显著优于和厚朴酚。
表7和厚朴酚衍生物对裸鼠体内人软骨肉瘤抑制活性
综上，本发明式(Ⅰ)所示化合物或其盐对非小细胞肺癌、神经胶质瘤、结肠癌、乳腺癌、肾癌以及软骨肉瘤具有明显的抑制作用，可以用于预防或者治疗非小细胞肺癌、神经胶质瘤、结肠癌、乳腺癌、肾癌以及软骨肉瘤，临床应用前景优良。

Claims (10)

1.式(Ⅰ)所示化合物或其盐在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的用途
其中，R1、R2选自H、硫酸酯、磷酸酯，且R1、R2不同时为H。
2.根据权利要求1所述用途，其特征在于：所述肿瘤选自非小细胞肺癌、神经胶质瘤、结肠癌、乳腺癌、肾癌、软骨肉瘤。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述盐包括金属盐、铵盐或有机胺盐。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述金属盐包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、铁盐。
5.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述有机胺盐包括赖氨酸盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、胆碱盐、氨基丁三醇盐、哌嗪盐、二乙胺盐、三乙胺盐。
6.根据权利要求1～5任一项所述的用途，其特征在于：所述药物是以式(Ⅰ)所示化合物或其盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述制剂为口服制剂或注射制剂。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述口服制剂为颗粒剂、胶囊剂、片剂、丸剂。
9.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述注射制剂包括水针剂、粉针剂、脂质体、微球。
10.根据权利要求1～9任一项所述的用途，其特征在于：所述式(Ⅰ)化合物或其盐为如下化合物：
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