CN101712671B - 大豆黄素脂肪酸酯类衍生物、其制备方法和医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学领域,具体涉及一类通式为(I)或(II)的大豆黄素脂肪酸酯类衍生物、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物、以及它们的医药用途,特别是作为预防或治疗高脂血症、肥胖症、II型糖尿病药物的用途。
Description
技术领域:
本发明涉及药物化学领域,具体涉及大豆黄素脂肪酸酯类衍生物。本发明还公开了它们的制备方法和药理活性、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医药用途,特别是作为预防或治疗高脂血症、肥胖症、II型糖尿病药物的用途。
背景技术:
肥胖症是一种最常见的慢性内分泌代谢疾病,在当今世界人群中发病率呈逐年上升的趋势,已成为全球性的公共健康难题。肥胖症能引发许多健康问题,不仅会增大高脂血症、高血压、冠心病、II型糖尿病的发病率和死亡率,还易引起呼吸系统并发症、骨关节炎症以及精神方面的疾病。因此研究肥胖病因并开发出安全有效的减肥药物已成为世界关注的研究领域。
肥胖的病因十分复杂,涉及到遗传、环境、心理、行为等多种因素的相互作用,肥胖症通常采用综合措施治疗,包括饮食疗法、运动疗法、行为疗法、外科疗法和药物疗法。药物疗法是前几种疗法效果不佳或复发率高时的有用选择。减肥药的种类很多,多数还处于临床或临床前研究阶段,按作用机制可分为三类:①抑制食欲药物,通常作用于中枢神经或外周神经,通过影响食欲来减少摄食量;②抑制肠道消化吸收药物,主要作用于胃肠道,减少能量吸收;③增加能量消耗药物,作用于代谢过程,加快能量的消耗。以上三类药物中只有西布曲明(Sibutramine)和奥利司他(Orlistat)两种药物是FDA批准可长期使用的减肥药。西布曲明是5-羟色胺再摄取抑制剂,作用于中枢神经系统,通过增强饱感及提高代谢率来减少食物的摄入。奥利司他是脂肪酶抑制剂,可阻止食物脂肪在肠内的吸收。虽然这两种药物被允许长期使用,但仍存在一定的副作用:前者易引起血压升高、心率失常,后者会导致大便油腻、脂溶性维生素吸收不良和结肠损害。所以,需要研究和寻求新作用机制、更为安全的减肥药。
雌酮油酸酯(Oleoyl-estrone,OE)是天然存在的内源性酰基雌酮类(Acyl-estrone)化合物,临床前动物实验研究结果显示其有显著的减轻体重作用,且不受饮食变化的影响。同时还具有明显的降血脂和调节血糖平衡的作用。OE被溶解在植物油中或制备成脂质体剂型进行给药,口服给药效果优于静脉注射。
Oleoyl-estrone结构式
OE是动物体内源性雌酮的主要存在形式,当细胞充满脂肪时,脂肪组织(主要是白色脂肪组织)便合成OE,发送信号给大脑降低食欲,这一功能非常类似于瘦素(Leptin)。美国Manhattan Pharmaceuticals进行的动物实验研究结果显示OE的作用机理并非直接与雌酮的释放有关,而是在于维持血浆中OE与雌酮的平衡。雌酮水平高,有利于脂肪沉积;低脂肪量的身体环境有助于OE转化为雌酮。肥胖动物血浆中雌酮水平较高,长期的高雌酮水平易打破OE与雌酮的平衡,使体内的脂肪细胞并不能产生足够高水平的OE通知下丘脑的体重调节器(Ponderostat)抑制食欲以减轻体重。对SD大鼠的实验证实OE减肥效果依赖服用剂量,口服给药实验中未发现体内蛋白质含量的显著变化。给予标记OE一小时后测得下丘脑中OE含量远高于其在血液、肝脏、白色脂肪组织中的含量,该结果支持OE作为“体重调节信号”的推论。口服给药时OE在体内大部分以原药形式被吸收,但仍有17%以游离雌酮、12%以雌酮的水溶性酯形式被吸收。静脉注射半衰期为250秒,口服半衰期未测出(Cullell-Young M.Drugs of Future,2002,27(7):648-654)。Manhattan Pharmaceuticals在完成OE治疗肥胖症的IIa期临床研究后宣布终止进一步的研究(www.manhattanpharma.com/7K 2007-7-9)。
发明内容
本发明公开了通式I或通式II的一类大豆黄素脂肪酸酯类衍生物,经初步动物实验研究显示,本发明化合物对肥胖大鼠有降血脂、减轻体重的作用,同时也具有一定的清除自由基、抗氧化损伤、降低胰岛素抵抗性、调节血糖平衡的作用。
本发明的化合物结构式如下:
其中R1CO代表:脂肪酰基,所述脂肪酰基由油酸、亚油酸、十一烯酸、亚麻酸、共轭亚油酸、硬脂酸、棕榈酸、棕榈油酸、花生四烯酸或蜂王酸脱去羟基形成;
R2代表O或S;
R3代表C1~C6烷基、C1~C6烷基羧基、C1~C6烷基羧酸的C1~C6烷基酯基。
R1CO优选代表:油酰基、亚油酰基、十一烯酰基、亚麻酰基、共轭亚油酰基、棕榈油酰基、花生四烯酰基或蜂王酰基。
R1CO更优选代表:油酰基、亚油酰基或共轭亚油酰基。
R2优选代表O。
R3优选代表甲基、乙基、异丙基、异丙基羧基、异丁酸乙酯基或异丁酸异丙酯基。
R3更代表甲基。
本发明部分化合物如下:
4’-甲氧基-7-O-油酰基大豆黄素(代号:I-1,下同)
4’-甲氧基-7-O-亚油酰基大豆黄素(I-2)
4’-甲氧基-7-O-十一烯酰基大豆黄素(I-3)
4’-甲氧基-7-O-硬脂酰基大豆黄素(I-4)
4’-甲氧基-7-O-棕榈酰基大豆黄素(I-5)
7-甲氧基-4’-O-油酰基大豆黄素(II-1)
7-甲氧基-4’-O-亚油酰基大豆黄素(II-2)
7-甲氧基-4’-O-十一烯酰基大豆黄素(II-3)
7-甲氧基-4’-O-硬脂酰基大豆黄素(II-4)
7-甲氧基-4’-O-棕榈酰基大豆黄素(II-5)
下面药理实验中化合物的代号等同于此处的代号所对应的化合物结构。
本发明通式的化合物I和II可以由以下方法制备:
或:
更为优选的制备方法是:
或:
其中a和b代表反应条件:
a条件下,催化剂为:对甲苯磺酸、三氟化硼乙醚、氯化锌、氯化氢气体、原乙酸三乙酯、六氢吡啶、N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷或甲基磺酰氯。
反应溶剂为:三氟化硼乙醚、乙醚、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、苯、甲苯、甲醇、乙醇、吡啶、甲酸乙酯、乙酸乙酯或上述溶剂之中的两种或两种以上的混合溶剂。
反应温度为:15℃至回流。
b条件下,催化剂为:吡啶、甲醇钠、乙醇钠、氨基钠、氢化钠、氢化钾、氢化碱、叔丁醇钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
反应溶剂为:二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、吡啶、苯、甲苯或上述溶剂之中的两种或两种以上的混合溶剂。
反应温度为:室温至回流。
下面是本发明部分化合物的部分药理学试验及结果:
1、SD大鼠减肥、降血脂活性测定
实验参考徐叔云等编写的《药理实验方法学》(第三版),人民卫生出版社2002:1189-1201的方法,略加改动。
1)实验动物:
SD大鼠(体重80g-100g,雄性,清洁级)
2)实验试剂:
甘油三酯试剂盒(20060801):购自上海科欣公司
胆固醇试剂盒(20060801):购自上海科欣公司
游离脂肪酸试剂盒:购自南京建成生物工程研究所
3)动物造模、分组和实验处理
将大鼠按体重随机分为以下各组:
空白对照组(普通饲料组)
模型对照组(高脂饲料组)
西布曲明,1.0mg/kg
I-1组,25mg/kg
I-2组,25mg/kg
I-4组,25mg/kg
II-1组,25mg/kg
II-2组,25mg/kg
II-4组,25mg/kg
除了空白对照组,其余各组均饲以高脂饲料二个月。第三个月,各组按要求灌胃给药,空白对照组和模型对照组予以适当体积赋形剂,每天一次,连续一个月。给药结束后,大鼠放血处死,取股动脉血分离血浆,按照试剂盒说明统一操作规程测定各参数。把腹腔、生殖器围脂肪全部取下,称其湿重,并测定体重。
4)数据统计
表1.化合物对高脂大鼠体重和血脂的影响(mean±SD,n=10)
数据均以均数±标准差表示,对各组数据进行方差分析及t检验。*P<0.05,**P<0.01,与模型对照组比较;#P<0.05,##P<0.01,与空白对照组比较。
2、ICR小鼠减肥、降血脂、调节血糖平衡活性测定
实验参考Raquel Ferrer-Lorente等人(European Journal of Pharmacology,2005,513:243-248)的方法,略加改动。
1)实验动物:
ICR小鼠(体重体重13-15g,雄性,清洁级):购自南京医科大学实验动物中心。
2)实验试剂:
甘油三脂试剂盒(20080701):购自上海科欣公司
胆固醇试剂盒(20080701):购自上海科欣公司
高密度脂蛋白胆固醇试剂盒(200805):中生北控生物科技股份有限公司
低密度脂蛋白胆固醇试剂盒(200805):中生北控生物科技股份有限公司
游离脂肪酸试剂盒(20080612):购自南京建成生物工程研究所
胰岛素(20080802):北方生物技术研究所
丙二醛(20080703):购自南京建成生物工程研究所
SOD(20080703):购自南京建成生物工程研究所
3)动物造模、分组和实验处理
(1)造模方法:取40只ICR小鼠(雄性,体重13-15g)按体重随机分成2大组,一个普通饲料组(n=10),一个高脂高糖模型组(n=30);普通饲料组给予普通饲料,每日皮下注射生理盐水,高脂高糖模型组给予高脂高糖饲料,每日皮下注射胰岛素(0.5U/kg)。不限制饮食,每日定时测定摄食量,每周称一次体重连续喂养7周。
(2)实验处理:造模7周后,普通饲料组不变,高脂高糖模型组分成模型对照组(n=10),I-1给药组(n=10),I-2给药组(n=10),各组饲料不变,给药组给予相应化合物,剂量为50mg/kg,空白组给予等容积的空白溶剂。各组连续灌胃给药30天。末次给药后禁食12h称重,摘眼球取血,制备血清,测定血脂(甘油三酯TG、游离脂肪酸FFA、总胆固醇TC、低密度脂蛋白胆固醇LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇HDL-C、)含量以及血胰岛素含量,并检测血液中氧化损伤的指标(丙二醛MAD和超氧化物歧化酶SOD)。脱颈椎处死小鼠,分离肾周,睾丸,肠系膜及腹股沟处(皮下)的白色脂肪组织,冷生理盐水洗干净后滤纸吸干,然后称重。4)数据统计
表2.给药前后小鼠的体重变化情况(n=10,x±s)
#P<0.05,##P<0.01,与普通空白组比较;*P<0.05,**P<0.01,与高脂空白组比较
表3.给药后对小鼠的体脂重量影响情况(n=10,x±s)
#P<0.05,##P<0.01,与普通空白组比较;*P<0.05,**P<0.01,与高脂空白组比较
表4.给药后小鼠血脂指标变化情况(n=10,x±s)
#P<0.05,##P<0.01,与普通空白组比较;*P<0.05,**P<0.01,与高脂空白组比较
表5.给药后小鼠血清胰岛素浓度变化情况(n=10,x±s)
#P<0.05,##P<0.01,与普通空白组比较;*P<0.05,**P<0.01,与高脂空白组比较
表6 给药后小鼠血清氧化损伤指标变化情况(n=10,x±s)
#P<0.05,##P<0.01,与普通空白组比较;*P<0.05,**P<0.01,与高脂空白组比较
药理实验显示,本发明化合物尤其I-1和I-2可减缓高脂受试鼠的体重增长,减少体内脂肪重量,能降低血清中总胆固醇量、甘油三酯量和游离脂肪酸含量,具有一定的减肥、降血脂活性。
初步药理实验结果显示,本发明化合物可降低血清胰岛素浓度、增强SOD的活性,降低MDA含量,表明其具有清除体内自由基、降低胰岛素抵抗性、调节血糖平衡的作用,同样适用于II型糖尿病。
本发明化合物用于预防或治疗肥胖症、高脂血症、清除体内自由基、降低胰岛素抵抗性和调节血糖平衡的作用机制、作用强度和作用时间还需要在进一步的研究中阐明。
本发明进一步涉及通式(I)或(II)的化合物与药学上可接受的载体组成的药用组合物。
本发明化合物可以单独或与一种或一种以上的药学上可以接受的载体组合制成制剂以供给药。可以用口服剂型给药,如普通片剂和胶囊、缓释片剂和胶囊、控释片剂和胶囊、滴丸、可分散粉末、颗粒剂等;也可制备成注射制剂。这些药用制剂中可以含有与载体组合的例如0.05%至90%重量的活性成分,更常见约15%至60%之间重量的活性成分。本发明化合物剂量可以是0.1~100mg/kg/天,也可根据疾病程度的不同或剂型的不同偏离此剂量范围。
具体实施方式
部分化合物的制备实例如下:
熔点用XT4型显微熔点测定仪;核磁共振氢谱仪为Bruker AV 500型(TMS为内标);质谱仪为岛津GCMS-QP2010型质谱仪;红外光谱仪为Nicolet Impact410型(KBr压片);元素分析仪为Elementar Vario EL III。
实施例1
4’-甲氧基大豆黄素的制备
用新蒸的三氟化硼乙醚溶液50ml溶解间苯二酚3.60g(32.5mmol),再加入对甲氧基苯乙酸5.00g(30.0mmol)。混合物在100℃反应1个小时。冷却后加入乙醚100ml稀释,用饱和碳酸氢钠溶液洗萃取三次,有机相加入无水硫酸钠干燥过夜。减压浓缩除去溶剂,粗品用无水乙醇重结晶,得到类白色粉末5.95g,产率77%,mp150-152℃,MS(EI)m/e:259[M+H]+。
取上步产物5.16g(20.mmol)、DMF-DMA(N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛)4.80g(40.0mmol)溶入无水甲苯60ml中,加热回流2个小时,静置冷却析出固体。过滤后用95%的乙醇重结晶,得到淡黄色产物4’-甲氧基大豆黄素4.02g,产率75%,mp256-258℃。MS(ESI)m/e:269[M+H]+。
实施例2
4’-甲氧基-7-O-油酰基大豆黄素(I-1)的制备
将4’-甲氧基大豆黄素1.0g(3.7mmol)溶解于二氯甲烷20ml中,加入无水吡啶2ml,加热升温至回流60℃。加入油酰氯2.24g(7.5mmol),反应3个小时。反应液用5-10℃稀盐酸溶液萃取三次,有机相用无水硫酸钠干燥过夜。浓缩除去溶剂,所得粗品用无水乙醇重结晶。得到白色细粒状固体(I-1)1.81g,产率92%,mp76-80℃。
IR(KBr)1743cm-1,1645cm-1。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(t,3H-CH3),δ2.60(t2H-CO-CH2-),δ3.84(s 3H-OCH3),δ5.37(m2H-CH=CH-),δ7.15(dd 1H C6-H),δ7.28(d 1H C8-H),δ7.97(s 1H C2-H),δ8.31(d 1H C5-H)。
MS(EI)m/e:532。
元素分析:C34H44O5理论:C:76.66%H:8.32%;实测:C:76.22%H:8.03%。
实施例3
4’-甲氧基-7-O-亚油酰基大豆黄素(I-2)的制备
加入亚油酰氯2.22g(7.5mmol),类似化合物(I-1)的方法,得到白色细粒状固体(I-2)1.13g,产率57%,mp68-74℃。
IR(KBr)1761cm-1,1638cm-1。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(t,3H-CH3),δ2.60(t 2H-CO-CH2-),δ3.85(s 3H-OCH3),δ7.14(dd 1HC6-H),δ7.28(d 1H C8-H),δ7.97(s 1H C2-H),δ8.31(d 1H C5-H)。
MS(EI)m/e:530。
元素分析:C34H42O5·0.5H2O理论:C:75.66%H:8.03%;实测:C:76.08%H:8.03%。
实施例4
4’-甲氧基-7-O-十一烯酰基大豆黄素(I-3)的制备
加入十一烯酰氯1.51g(7.5mmol),类似化合物(I-1)的方法,得到白色片状结晶(I-3)1.07g,产率66%,mp79-82℃。
IR(KBr)1744cm-1,1646cm-1。
1H-NMR(CDCl3)δ2.60(t 2H-CO-CH2-),δ3.83(s 3H-OCH3),δ4.95(dd 2H CH2=),δ5.82(m1H-CH=),δ7.14(dd 1H C6-H),δ7.27(d 1H C8-H),δ7.96(s 1H C2-H),δ8.30(d 1H C5-H)。
MS(EI)m/e:434。
元素分析:C27H30O5理论:C:74.63%H:6.96%;实测:C:74.53%H:6.93%。
实施例5
4’-甲氧基-7-O-硬脂酰基大豆黄素(I-4)的制备
加入硬脂酰氯2.25g(7.5mmol),类似化合物(I-1)的方法,得到白色细粒状固体(I-4)1.59g,产率80%,mp98-100℃。
IR(KBr)1762cm-1,1638cm-1。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(t,3H-CH3),δ2.61(t 2H-CO-CH2-),δ3.85(s 3H-OCH3),δ7.15(dd 1HC6-H),δ7.29(d 1H C8-H),δ7.98(s 1H C2-H),δ8.31(d 1H C5-H)。
MS(EI)m/e:534。
元素分析:C34H46O5·0.5H2O理论:C:75.10%H:8.71%;实测:C:75.08%H:8.78%。
实施例6
4’-甲氧基-7-O-棕榈酰基大豆黄素(I-5)的制备
加入棕榈酰氯2.05g(7.5mmol),类似化合物(I-1)的方法,得到白色丝状结晶(I-5)1.38g,产率73%,mp102-104℃。
IR(KBr)1763cm-1,1638cm-1。
1H-NMR(CDCl3)δ0.92(t,3H-CH3),δ2.65(t 2H-CO-CH2-),δ3.89(s 3H-OCH3),δ7.19(dd 1HC6-H),δ7.32(d 1H C8-H),δ8.02(s 1H C2-H),δ8.35(d 1H C5-H)。
MS(EI)m/e:506。
元素分析:C32H42O5理论:C:75.86%H:8.35%;实测:C:75.90%H:8.67%。
实施例7
7-甲氧基大豆黄素的制备
用新蒸的三氟化硼乙醚溶液36ml溶解对羟基苯乙酸9.00g(59.0mmol),再加入间甲氧基苯酚9.6ml(88.0mmol)、对甲苯磺酸0.60g。混合物在102℃反应3个小时。冷却后慢慢倾入饱和碳酸氢钠溶液150ml中,剧烈搅拌,滤出析出的红色的固体,用无水乙醇重结晶,得到2-羟基-4-甲氧基-4’-羟基脱氧安息香的类白色粉末7.52g,产率48.6%,mp150-152℃。
MS(EI)m/e:258。
取上步产物6.00g(23.0mmol)、DMF-DMA(N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛)8.00g(67.0mmol)溶入无水甲苯20ml中,加热回流2个小时,静置冷却析出固体。过滤后所得粗品用无水甲醇重结晶,得到7-甲氧基大豆黄素的浅黄色粉末5.11g,产率82%,mp215-218℃。
MS(ESI)m/e:269[M+H]+。
实施例8
7-甲氧基-4’-O-油酰基大豆黄素(II-1)的制备
将7-甲氧基大豆黄素1.0g(3.7mmol)溶解于二氯甲烷20ml中,加入无水吡啶2ml,加热升温至回流。滴加油酰氯2.24g(7.5mmol),反应3个小时。反应液用5-10℃稀盐酸溶液萃取三次,有机相用无水硫酸钠干燥过夜。浓缩除去溶剂,所得粗品用无水乙醇重结晶。得到白色细粒状固体(II-1)1.61g,产率81%,mp76-78℃。
IR(KBr)1746cm-1,1639cm-1。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(t,3H-CH3),δ2.56(t 2H-CO-CH2-),δ3.92(s 3H-OCH3),δ5.36(m 2H-CH=CH-),δ6.85(d 1H C8-H),δ6.99(dd 1H C6-H),δ7.94(s 1H C2-H),δ8.21(d 1H C5-H)。
MS(EI)m/e:532。
元素分析:C34H44O5理论:C:76.66%H:8.32%;实测:C:76.86%H:8.48%。
实施例9
7-甲氧基-4’-O-亚油酰基大豆黄素(II-2)的制备
加入亚油酰氯2.22g(7.5mmol),类似化合物(II-1)的方法,得到白色细粒状固体(II-2)1.36g,产率69%,mp58-62℃。
IR(KBr)1746cm-1,1639cm-1。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(t,3H-CH3),δ2.56(t 2H-CO-CH2-),δ3.90(s 3H-OCH3),δ6.85(d 1HC8-H),δ6.99(dd 1H C6-H),δ7.93(s 1H C2-H),δ8.21(d 1H C5-H)。
MS(EI)m/e:530。
元素分析:C34H42O5理论:C:76.95%H:7.98%;实测:C:76.64%H:8.02%。
实施例10
7-甲氧基-4’-O-十一烯酰基大豆黄素(II-3)的制备
加入十一烯酰氯1.51g(7.5mmol),类似化合物(II-1)的方法,得到白色片状结晶(II-3)1.21g,产率75%,mp88-90℃。
IR(KBr)1746cm-1,1639cm-1。
1H-NMR(CDCl3)δ2.56(t 2H-CO-CH2-),δ3.92(s 3H-OCH3),δ4.96(dd 2H CH2=),δ5.81(m1H-CH=),δ6.86(d 1H C8-H),δ7.00(dd 1H C6-H),δ7.94(s 1H C2-H),δ8.21(d 1H C5-H)。
MS(EI)m/e:434。
元素分析:C27H30O5理论:C:74.63%H:6.96%;实测:C:74.63%H:7.04%。
实施例11
7-甲氧基-4’-O-硬脂酰基大豆黄素(II-4)的制备
加入硬脂酰氯2.25g(7.5mmol),类似化合物(II-1)的方法,得到白色细粒状固体(II-4)1.69g,产率85%,mp98-102℃。
IR(KBr)1746cm-1,1639cm-1。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(t,3H-CH3),δ2.57(t 2H-CO-CH2-),δ3.92(s 3H-OCH3),δ6.87(d 1HC8-H),δ7.00(dd 1H C6-H),δ7.95(s 1H C2-H),δ8.21(d 1H C5-H)。
MS(EI)m/e:534。
实施例12
7-甲氧基-4’-O-棕榈酰基大豆黄素(II-5)的制备
加入棕榈酰氯2.05g(7.5mmol),类似化合物(II-1)的方法,得到白色片状结晶(II-5)1.72g,产率91%,mp96-100℃。
IR(KBr)1745cm-1,1638cm-1。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(t,3H-CH3),δ2.56(t 2H-CO-CH2-),δ3.92(s 3H-OCH3),δ6.86(d 1HC8-H),δ7.00(dd 1H C6-H),δ7.94(s 1H C2-H),δ8.21(d 1H C5-H)。
MS(EI)m/e:506。
实施例13
取实施例2方法中制备的化合物25g,大豆油35g,混合均匀制成囊化液,常规方法制备囊壳液,压制软胶囊。
Claims (6)
2.权利要求1的化合物,其中R1CO代表:油酰基、亚油酰基、十一烯酰基、亚麻酰基、棕榈油酰基、花生四烯酰基或蜂王酰基。
3.权利要求2的化合物,其中R1CO代表:油酰基或亚油酰基。
4.权利要求1的化合物,其中R2代表O。
5.一种药物组合物,其中含有权利要求1至4中任一项的化合物及药学上可接受的载体。
6.权利要求1至4中任一项的化合物用于制备预防或治疗高脂血症、肥胖症或II型糖尿病的药物的用途。
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