CN111116449A - 一种新型色胺衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种新型色胺衍生物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
一种新型色胺衍生物，其特征在于化学结构式为：
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种色胺衍生物类化合物及其制备方法， 以及其盐在制备抗炎、镇痛药物中的应用，可被用于预防和/或治疗外周炎症和/ 或中枢神经系统炎症的药物。
背景技术
色胺类激素因具有广泛的药理活性而受到关注，例如，脑内神经递质5-羟色 胺(5-HT)和褪黑素具有强抗氧化和清除自由基的特性，从而起到抗炎，防止 线粒体损伤和凋亡等作用。其中褪黑素被证实具有抑制NO产生，调节JNK活 化、Akt/ERK/CREB信号失调来改善突触功能障碍、记忆障碍、神经炎症和神经 变性等。临床上用于偏头疼的药物阿苏马曲坦，阿莫曲坦，均通过色胺类激素结 构进行修饰改造得到一系列具有抗神经炎症的药物。考虑到炎症性疾病多数机制 复杂，本研究把具有抗神经炎症作用的脑内色胺类激素片段与非甾体抗炎药水杨 酸及其衍生物进行分子骈合，一方面可以抑制COX作用，另一方面可以抑制 iNOS、炎症因子的产生以及免疫细胞的活化，通过多种机制共同抑制炎症的发 生发展。同时又可以去除水杨酸类非甾体抗炎药的羧酸基团，降低酸性所引发的 胃肠副作用。已有研究证实5-HT与一系列非甾体抗炎药通过氨基和羧酸基之间 形成一种酰胺键相结合得到NSAID-5-HT类似物，可以有效地抑制COX-2、FAAH 和TRPV1三个靶点，可用于镇痛药物的开发。有数据表明N-水杨酸色胺结构有 抗癫痫、惊厥和镇痛等作用，还可以降低LPS诱导的ERK1/2磷酸化水平和NF- κB核易位从而抑制炎症细胞炎症因子的释放。根据该类化合物的这些生物活性 研究，我们发现色胺类激素与水杨酸类结构相拼接，抗炎活性保持较好，但抗炎 构效关系研究还不够深入以及动物体内抗炎活性研究存在缺失，导致该类化合物 疗效和应用依然不够明确。所以本研究通过不同色胺类激素的衍生物和水杨酸衍 生物进行拼合，选择性修饰水杨酸苯环上的取代基，调整羟基结构单元，获得抗 炎活性更高的化合物27个，通过体外酶抑制试验、细胞水平试验、动物模型证 明该类化合物具有一定的预防和/或治疗外周和中枢炎症以及镇痛的作用，且毒 性低，药代动力学特征优良。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中的缺点而提供一种具有抗炎 症性疾病的色胺衍生物，该化合物可被用于预防和/或治疗外周炎症和/或中枢神 经系统炎症的药物。
本发明的另一目的是提供上述新型色胺衍生物的制备方法。
本发明的另一目的是提供上述新型色胺衍生物的盐类化合物。
本发明的另一目的是提供上述新型色胺衍生物盐类化合物的用途。
为解决本发明的技术问题采用如下技术方案：
一种新型色胺衍生物，其化学结构式为：
其中X为羟基、疏基、氨基、甲氨基、二甲氨基、苯胺基中的一种，N为 甲基苯氨基；
R1为甲基、甲氧基、羟基、卤素和氢原子其中一种的单取代或者是甲基、 甲氧基、羟基、卤素和氢原子多个基团的组合取代；
R2为杂环化合物或取代苯基。
所述R2的取代苯基的取代基为甲基、甲氧基，羟基，卤素和硝基其中的一 个基团取代或者甲基、甲氧基，羟基，卤素和硝基多个基团组合取代。
上述新型色胺衍生物的制备方法，具体工艺如下：
当X为巯基基；
R1为甲基、甲氧基、羟基、卤素和氢原子其中一种的单取代或者是甲基、 甲氧基、羟基、卤素和氢原子多个基团的组合取代；
R2为杂环化合物或取代苯基；
向10mL反应瓶中加入式(I)，氩气条件下加入溶剂二氯甲烷3.0mL。冰 浴条件下缓慢滴加三甲基铝AlMe3，滴加完毕后撤去冰浴，三甲基铝AlMe3摩尔 用量为式(I)的2倍,室温下搅拌30-60min，缓慢滴入式(II)，式(II)摩尔 用量为式(I)的一倍,室温下搅拌8-12h。经TLC监测反应完成后，冰浴下加 入3mol/L的盐酸水溶液，直至溶液变澄清且无气泡产生为止，加入二氯甲烷稀 释10mL，加水萃取。收集有机相并旋干，有机相用无水硫酸镁干燥。经硅胶柱 层析纯化得到淡黄色固体式新型色胺衍生物。
式I为盐酸盐时，在式(I)中加入水和二氯甲烷，将水相PH调至11-13， 萃取、干燥后使用。
所述缩合剂的摩尔用量式(I)的一倍；催化剂1-羟基苯并三唑摩尔用量为 式(I)的0.9倍、碱三乙胺，摩尔用量为式(I)的三倍；式(II)摩尔用量为式 I的0.9倍。
本发明所制得的化合物对COX-1/2具有较强的抑制剂活性，对COX-2抑制 活性与COX-1相当。
本发明所制得的化合物经脂多糖诱导的免疫细胞模型(RAW264.7、C6、BV2 细胞)显示具有抗炎抗氧化的作用。
本发明所制得的化合物经角叉菜胶诱导大鼠足肿胀实验显示具有显著抗炎 活性。
本发明所制得的化合物经脂多糖和Aβ诱导的小鼠神经炎症损伤模型显示 具有神经保护的作用和改善空间记忆和学习能力。
本发明所制的的部分化合物经急性毒性实验和急性胃肠道毒性试验显示，该 类化合物具有较低的毒性，属于低毒化合物。
本发明所制的的部分化合物经大鼠药代动力学实验显示，该类化合物药代动 力学参数较优。
用于治疗人阿尔茨海默病、三叉神经疼痛、帕金森、抑郁症、脑卒中、脑外 伤，高脂血症、动脉粥样硬化、血小板聚集、风湿、风湿性关节炎、类风湿性关 节炎、疼痛、天狼疮、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、血栓性静脉炎、急性冠 脉综合症、亨氏顿氏病。
所述新型色胺衍生物盐剂型为滴丸剂、软胶囊、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、 片剂、巴布剂、软膏剂、凝胶剂、透皮控释贴剂、喷雾剂。
本研究把具有抗神经炎症作用的脑内色胺类激素片段与非甾体抗炎药水杨 酸及其衍生物进行分子骈合，一方面可以抑制COX作用，另一方面可以抑制 iNOS、炎症因子的产生以及免疫细胞的活化，通过多种机制共同抑制炎症的发 生发展。同时又可以去除水杨酸类非甾体抗炎药的羧酸基团，降低酸性所引发的 胃肠副作用。基于此，本发明通过设计合成一系列化合物，通过酶抑制试验、多 种免疫细胞试验和动物体内试验研究，证明本发明所合成的化合物有较好的抗炎 及镇痛活性。
附图说明
图1为所选化合物对LPS诱导的RAW264.7、C6和BV2细胞分泌炎症因子 的影响；
图2对LPS诱导的BV2细胞保护作用；
图3为所选化合物抑制LPS诱导的C6和BV2细胞激活标志物GFAP和 IBA-1的表达；
图4为所选化合物抑制LPS诱导的C6和BV2细胞表达COX-2和iNOS的 作用；
图5为所选化合物抑制LPS诱导的C6和BV2细胞产生ROS的作用；
图6对NF-κB核转运的影响；
图7为所选化合物对LPS诱导小鼠海马体GFAP和IBA-1表达的影响；
图8为NISSL染色观察所选化合物对LPS诱导小鼠海马体神经损伤的保护 作用；
图9选化合物对角叉菜胶致大鼠足肿胀的抑制作用；
图10对主要脏器的毒性。
具体实施例
实施例1
N-(2-(1H-indol-3-yl)ethyl)-2-((3-chloro-2-methylphenyl)amino)benzamide(新 型色胺衍生物1)：向10mL反应瓶中加入色胺(式I,0.60mmol)(若式I为盐 酸盐，则需要加入水和二氯甲烷，将水相PH调至11萃取，干燥)，加入溶剂 二氯甲烷2.5mL。室温加入EDCI缩合剂即1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化 二亚胺盐酸盐(0.60mmol)、同时加催化剂HOBt(1-羟基苯并三唑)(0.50mmol)、 碱三乙胺(1.2mmol)、2-((3-chloro-2-methylphenyl)amino)benzoic acid(式II， 0.50mmol)加完后室温反应8h。经TLC监测反应完成后，抽滤，用二氯甲烷 反复冲洗白色固体。有机相旋干，有机相用无水硫酸镁干燥。经硅胶柱层析纯化 (V/V PE:EA＝2：1)得到白色或黄色或棕色固体，产率80％。Rf＝0.5(PE:EA＝1:1)。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.83(s,1H),9.78(s,1H),8.74(t,J＝5.4Hz,1H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.38–7.23(m,3H),7.23–7.11(m, 3H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),7.03–6.94(m,2H),6.82(t,J＝7.5Hz,1H),3.55(dd,J ＝13.3,7.0Hz,2H),2.97(t,J＝7.4Hz,2H),2.28(s,3H).13C NMR(101MHz, DMSO)δ168.81,144.68,141.55,136.23,134.34,131.86,128.70,127.44,127.39, 127.27,123.13,122.65,120.91,118.81,118.52,118.27,118.22,118.05,114.87, 111.82,111.37,40.05,24.96,14.54.
实施例2
N-(2-(1H-indol-3-yl)ethyl)-3-hydroxy-2-naphthamide(新型色胺衍生物2)：
用实施例1的方法，以色胺为式(I)(式I)，3-hydroxy-2-naphthamide为 (式II)收率75％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.13(s,1H),10.87(s,1H), 9.19(t,J＝5.4Hz,1H),8.51(s,1H),7.84(d,J＝8.2Hz,1H),7.74(d,J＝8.3Hz, 1H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.50(t,J＝7.5Hz,1H),7.35(dd,J＝11.6,6.0Hz,2H), 7.28(s,1H),7.23(s,1H),7.08(t,J＝7.5Hz,1H),7.00(t,J＝7.4Hz,1H),3.66(dd,J ＝13.3,7.0Hz,2H),3.03(t,J＝7.3Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ168.18, 155.64,136.38,136.11,129.54,128.78,128.30,127.32,126.67,125.88,123.76, 122.88,121.09,118.65,118.40,111.70,111.53,110.83,40.19,25.04.
实施例3
N-(2-(1H-indol-3-yl)ethyl)-2-hydroxy-4-methylbenzamide(新型色胺衍生物3)： 用实施例1的方法，以色胺为式(I)(式I)，2-hydroxy-4-methylbenzamide为 (式II)收率80％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.73(s,1H),10.83(s,1H), 8.87(t,J＝5.4Hz,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.35(d,J＝ 8.1Hz,1H),7.18(d,J＝1.6Hz,1H),7.07(t,J＝7.5Hz,1H),6.99(t,J＝7.4Hz,1H), 6.70(d,J＝9.2Hz,2H),3.57(dd,J＝13.5,7.0Hz,2H),2.97(t,J＝7.4Hz,2H),2.27 (s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ169.20,160.45,144.13,136.34,127.43, 127.29,122.77,121.04,119.61,118.36,118.33,117.62,112.53,111.70,111.48,39.90, 25.04,21.16.
实施例4
2-hydroxy-N-(2-(5-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl)benzamide(新型色胺衍生物4)：
用实施例1的方法，以5-甲基-色胺为式(I)(式I)，水杨酸为(式II)收率80％。 1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.74(s,1H),10.73(s,1H),8.99(t,J＝5.3Hz,1H), 7.92–7.82(m,1H),7.46–7.40(m,1H),7.37(s,1H),7.25(d,J＝8.2Hz,1H),7.17 (d,J＝1.7Hz,1H),6.99–6.85(m,3H),3.60(dd,J＝13.3,7.0Hz,2H),2.98(t,J＝ 7.3Hz,2H),2.38(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ169.04,160.28,134.74, 133.71,127.72,127.55,126.73,122.93,122.64,118.60,118.03,117.49,115.32, 111.21,40.13,25.02,21.35.
实施例5
N-(2-(1H-indol-3-yl)ethyl)-5-chloro-2-hydroxybenzamide(新型色胺衍生物5)：
用实施例1的方法，以色胺为式(I)(式I)，5-chloro-2-hydroxybenzamide为(式II)收率85％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.67(s,1H),10.85(s,1H),9.02(t,J ＝5.2Hz,1H),7.94(d,J＝2.4Hz,1H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.43(dd,J＝8.8,2.5 Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(s,1H),7.07(t,J＝7.5Hz,1H),7.02–6.92 (m,2H),3.59(dd,J＝13.2,6.9Hz,2H),2.98(t,J＝7.3Hz,2H).13C NMR(101MHz, DMSO)δ167.55,158.75,136.36,133.30,127.34,127.27,122.88,122.36,121.08, 119.42,118.39,118.33,116.88,111.58,111.52,40.11,24.88.
实施例7
N-(2-(1H-indol-3-yl)ethyl)-2,4-dihydroxybenzamide(新型色胺衍生物7)：
用实施例1的方法，以色胺为式(I)(式I)，2,4-dihydroxybenzamide为(式II) 收率55％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.00(s,1H),10.81(s,1H),10.04(s,1H), 8.67(t,J＝5.6Hz,1H),7.67(t,J＝6.8Hz,1H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.35(d,J＝ 8.1Hz,1H),7.18(d,J＝2.2Hz,1H),7.11–7.04(m,1H),7.03–6.95(m,1H),6.30 (dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.25(d,J＝2.4Hz,1H),3.55(dd,J＝13.4,7.2Hz,2H), 2.96(t,J＝7.5Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ169.43,162.67,162.23, 136.34,128.96,127.30,122.72,121.03,118.34,111.78,111.47,107.01,106.83, 102.83,40.27,25.15.
实施例8
N-(2-(5-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl)-2-(phenylamino)benzamide(新型色胺衍生物8， 式III)：
用实施例1的方法，以5-甲基色胺为式(I)(式I)，2-(phenylamino)benzamide 为(式II)收率75％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.69(s,1H),9.75(s,1H), 8.69(d,J＝5.1Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(dd,J＝14.8,8.9Hz,5H), 7.22(d,J＝8.2Hz,1H),7.20–7.10(m,3H),6.97(t,J＝7.3Hz,1H),6.89(d,J＝8.2 Hz,1H),6.82(dd,J＝9.7,3.5Hz,1H),3.52(dd,J＝13.0,6.9Hz,2H),2.93(t,J＝ 7.2Hz,2H),2.36(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ168.82,144.33,141.64, 134.73,131.85,129.50,128.89,127.61,126.69,122.84,122.62,121.79,119.49, 119.06,118.13,118.04,114.98,111.46,111.19,40.23,25.12,21.38.
实施例10
N-(2-(1H-indol-3-yl)ethyl)-2-mercaptobenzamide(新型色胺衍生物10)：
向10mL反应瓶中加入色胺(0.30mmol)(A为色胺盐酸盐，需要加入水和二氯 甲烷，将水相PH调至13萃取，干燥)，氩气条件下加入溶剂二氯甲烷3.0mL。 冰浴条件下缓慢滴加三甲基铝AlMe3(1.6M in n-hexane,0.47mL),撤去冰浴， 室温下搅拌60min，缓慢滴入硫代水杨酸甲酯(0.30mmol)，室温下搅拌12h。 经TLC监测反应完成后，冰浴下加入3mol/L的盐酸水溶液，直至溶液变澄清且 无气泡产生为止。加入二氯甲烷稀释(10mL)，加水萃取。收集有机相并旋干， 有机相用无水硫酸镁干燥。经硅胶柱层析纯化(V/V PE:EA＝2：1)得到淡黄色 固体，产率60％。Rf＝0.5(PE:EA＝1:1)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.59(t,J＝ 6.8Hz,1H),7.50–7.44(m,1H),7.42(d,J＝7.9Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H), 7.28(dd,J＝11.0,4.2Hz,1H),7.21(t,J＝4.5Hz,1H),7.16(t,J＝7.5Hz,1H),7.08 (t,J＝7.5Hz,1H),6.99(t,J＝7.4Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.73, 136.33,133.60,133.23,130.42,130.24,128.32,127.35,124.53,122.77,121.00, 118.36,118.31,111.85,111.45,40.14,25.11.
实施例11
N-(2-(1H-indol-3-yl)ethyl)-2-hydroxy-5-methylbenzamide(新型色胺衍生物11)： 用实施例1的方法，以色胺(式I)为式(I)，2-hydroxy-5-methylbenzoic acid为 (式II)收率85％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.43(s,1H),10.84(s,1H), 8.90(t,J＝5.1Hz,1H),7.67(s,1H),7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz, 1H),7.20(d,J＝6.5Hz,2H),7.08(t,J＝7.4Hz,1H),6.99(t,J＝7.4Hz,1H),6.80 (d,J＝8.3Hz,1H),3.59(dd,J＝13.4,6.9Hz,2H),2.98(t,J＝7.4Hz,2H),2.24(s, 3H)13C NMR(101MHz,DMSO)δ169.04,157.98,136.35,134.33,127.62,127.30, 127.17,122.78,121.05,118.36,118.34,117.25,114.93,111.69,111.50,39.94,25.03, 20.17.
实施例12
N-(2-(1H-indol-3-yl)ethyl)-4-fluoro-2-hydroxybenzamide(新型色胺衍生物12)：
用实施例1的方法，以色胺(式I)为式(I)，4-fluoro-2-hydroxybenzoic acid为(式II)收率85％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.20(s,1H),10.83(s,1H), 8.96(t,J＝5.2Hz,1H),7.98–7.87(m,1H),7.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.35(d,J＝8.1 Hz,1H),7.19(d,J＝1.7Hz,1H),7.07(t,J＝7.5Hz,1H),6.98(t,J＝7.4Hz,1H), 6.80–6.68(m,2H),3.58(dd,J＝13.4,7.0Hz,2H),2.98(t,J＝7.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ168.38,166.31,163.83,162.51,162.38,136.34,130.09, 129.98,127.27,122.82,121.05,118.36,118.31,112.27,112.25,111.61,111.49, 106.26,106.05,104.11,103.88,40.27,24.95.
实施例13
N-(2-(1H-indol-3-yl)ethyl)-2-(phenylamino)benzamide(新型色胺衍生物13)：
用实施例1的方法，以色胺(式I)为式(I)，2-(phenylamino)benzoic acid为(式II)收率85％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.83(s,1H),9.74(s,1H),8.70(t,J＝ 5.4Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.32(dt,J＝13.4,7.9 Hz,5H),7.22–7.13(m,3H),7.07(t,J＝7.5Hz,1H),7.01–6.93(m,2H),6.85– 6.78(m,1H),3.54(dd,J＝13.5,6.9Hz,2H),2.96(t,J＝7.4Hz,2H).13C NMR(101 MHz,DMSO)δ168.85,144.31,141.65,136.34,131.85,129.50,128.88,127.37, 122.74,121.79,121.03,119.48,119.11,118.39,118.34,118.15,115.03,111.93, 111.48,40.17,25.11.
实施例14
N-(2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl)-2-(phenylamino)benzamide(化合物14，式 III)：
用实施例1的方法，以5-甲氧基色胺(式I)为式(I)，2-(phenylamino)benzoicacid 为(式II)收率75％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.67(s,1H),9.77(s,1H), 8.69(t,J＝5.4Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.37–7.26(m,4H),7.23(d,J＝8.7 Hz,1H),7.15(d,J＝6.7Hz,3H),7.07(d,J＝2.0Hz,1H),6.97(t,J＝7.3Hz,1H), 6.85–6.77(m,1H),6.71(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),3.73(s,3H),3.53(dd,J＝13.2, 6.8Hz,2H),2.92(t,J＝7.3Hz,2H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ168.85,153.08, 144.35,141.63,131.88,131.47,129.51,128.89,127.71,123.41,121.80,119.47, 118.99,118.13,114.99,112.12,111.79,111.19,100.22,55.35,40.14,25.12.
实施例15
2-mercapto-N-(2-(5-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl)benzamide(新型色胺衍生物15)： 向10mL反应瓶中加入5-甲基色胺(0.30mmol)(A为色胺盐酸盐，需要加入水 和二氯甲烷，将水相PH调至13萃取，干燥)，氩气条件下加入溶剂二氯甲烷3.0 mL。冰浴条件下缓慢滴加三甲基铝AlMe3(1.6M in n-hexane,0.47mL),撤去冰 浴，室温下搅拌30min，缓慢滴入硫代水杨酸甲酯(0.30mmol)，室温下搅拌8 h。经TLC监测反应完成后，冰浴下加入3mol/L的盐酸水溶液，直至溶液变澄 清且无气泡产生为止。加入二氯甲烷稀释(10mL)，加水萃取。收集有机相并旋 干，有机相用无水硫酸镁干燥。经硅胶柱层析纯化(V/V PE:EA＝2：1)得到淡黄色固体，产率50％。Rf＝0.5(PE:EA＝1:1)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.71 (s,1H),8.77(t,J＝5.2Hz,1H),7.69–7.58(m,2H),7.43(t,J＝7.5Hz,1H),7.36(s, 1H),7.28(t,J＝7.4Hz,1H),7.23(d,J＝8.2Hz,1H),7.17(s,1H),6.90(d,J＝8.2 Hz,1H),3.61–3.51(m,2H),2.96(t,J＝7.1Hz,2H),2.37(s,3H).13C NMR(101 MHz,DMSO)δ166.88,136.87,134.73,134.03,131.08,127.98,127.61,126.68, 125.92,125.72,122.89,122.60,117.99,111.34,111.18,40.42,25.13,21.36.
实施例16
N-(2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)ethyl)-2-(phenylamino)benzamide(新型色胺衍生物 16)：
用实施例1的方法，以5-羟基色胺为式(I)，2-(phenylamino)benzoic acid为(式II)收率75％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.54(s,1H),9.78(s,1H),8.72(t,J＝ 5.3Hz,1H),8.66(s,1H),7.68(d,J＝7.9Hz,1H),7.39–7.30(m,4H),7.18(dd,J＝ 11.1,8.4Hz,3H),7.12(s,1H),7.00(t,J＝7.3Hz,1H),6.93(s,1H),6.85(dd,J＝ 10.9,4.8Hz,1H),6.64(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),3.53(dd,J＝13.6,6.8Hz,2H),2.89 (t,J＝7.5Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ168.81,150.31,144.34,141.64, 131.87,130.93,129.52,128.90,128.01,123.19,121.83,119.52,119.07,118.18, 115.01,111.79,111.41,110.92,102.38,40.02,25.33.
实施例17
2-mercapto-N-(2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl)benzamide(新型色胺衍生物17)： 用实施例1的方法，以5-甲氧基色胺为式(I)，硫代水杨酸甲酯(式II)收率75％。 1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.68(s,1H),8.58(t,J＝5.2Hz,1H),7.48(d,J＝7.7 Hz,1H),7.42(d,J＝7.8Hz,1H),7.32–7.22(m,2H),7.20–7.13(m,2H),7.08(s, 1H),6.73(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),5.39(s,1H),3.75(s,3H),3.58–3.48(m,2H), 2.94(t,J＝7.3Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.76,153.10,133.63, 133.18,131.50,130.43,130.31,128.36,127.71,124.57,123.49,112.13,111.72, 111.17,100.28,55.41,40.14,25.16.
实施例18
N-(2-(5-chloro-1H-indol-3-yl)ethyl)-2-(phenylamino)benzamide(新型色胺衍生物 18)：
用实施例1的方法，以5-氯色胺为式(I)，2-(phenylamino)benzoic acid(式II)收率75％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.05(s,1H),9.71(s,1H),8.68(t,J＝ 5.1Hz,1H),7.67–7.56(m,2H),7.40–7.23(m,6H),7.15(d,J＝7.9Hz,2H),7.06 (d,J＝8.6Hz,1H),6.96(t,J＝7.2Hz,1H),6.82(t,J＝6.9Hz,1H),3.51(dd,J＝ 13.1,6.7Hz,2H),2.93(t,J＝7.2Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ168.84, 144.32,141.63,134.79,131.87,129.49,128.85,128.56,124.76,123.12,121.81, 120.94,119.51,119.04,118.15,117.72,115.01,113.02,111.99,40.10,24.88.
实施例19
2-((3-chloro-2-methylphenyl)amino)-N-(2-(5-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl)benzamide (新型色胺衍生物19)：
用实施例1的方法，以5-甲基色胺为式(I)， 2-((3-chloro-2-methylphenyl)amino)benzoic acid(式II)收率75％。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ10.68(s,1H),9.80(s,1H),8.73(t,J＝5.3Hz,1H),7.65(d,J＝7.7 Hz,1H),7.37–7.17(m,5H),7.13(t,J＝8.1Hz,2H),7.01(d,J＝8.3Hz,1H),6.89 (d,J＝8.2Hz,1H),6.82(t,J＝7.5Hz,1H),3.53(dd,J＝13.1,6.8Hz,2H),2.93(t,J ＝7.3Hz,2H),2.36(s,3H),2.28(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ168.88, 144.79,141.65,134.72,134.44,131.96,128.81,127.61,127.49,126.67,123.20, 122.84,122.60,118.85,118.58,118.15,118.05,114.95,111.44,111.17,55.01,25.09, 21.36,14.62.
实施例20
2-((3-chloro-2-methylphenyl)amino)-N-(2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl)benzamid e(新型色胺衍生物20)：
用实施例1的方法，以5-甲氧基色胺为式(I)， 2-((3-chloro-2-methylphenyl)amino)benzoic acid(式II)收率75％。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ10.66(s,1H),9.82(s,1H),8.74(t,J＝5.4Hz,1H),7.66(d,J＝7.9 Hz,1H),7.34–7.20(m,3H),7.20–7.10(m,3H),7.08(d,J＝2.0Hz,1H),7.02(d,J ＝8.3Hz,1H),6.82(t,J＝7.5Hz,1H),6.71(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),3.73(s,3H), 3.54(dd,J＝13.2,6.9Hz,2H),2.93(t,J＝7.3Hz,2H),2.27(s,3H).13C NMR(101 MHz,DMSO)δ168.92,153.07,144.80,141.63,134.44,131.99,131.46,128.82, 127.70,127.49,127.45,123.41,123.19,118.82,118.51,118.14,114.94,112.11, 111.76,111.20,100.19,55.31,40.13,25.12,14.59.
实施例21
N-(2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)ethyl)-2-mercaptobenzamide(新型色胺衍生物21)： 用实施例15的方法，以5-羟基色胺为式(I)，硫代水杨酸(式II)收率70％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.68(s,0H),8.58(t,J＝5.2Hz,1H),7.45(dd,J＝ 23.4,7.7Hz,1H),7.34–7.01(m,2H),6.73(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),5.39(s,0H), 3.53(q,J＝6.8Hz,1H),2.94(t,J＝7.3Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ 167.76,153.10,133.63,133.18,131.50,130.43,130.31,128.36,127.71,124.57, 123.49,112.13,111.72,111.17,100.28,55.41,40.14,25.16.
实施例22
N-(2-(1H-indol-3-yl)ethyl)-2-((2,3-dimethylphenyl)amino)benzamide(新型色胺衍生 物22)：
用实施例1的方法，以色胺为式(I)，2-((2,3-dimethylphenyl)amino)benzoicacid (式II)收率70％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.28(s,1H),8.21(dd,J ＝7.8,1.7Hz,1H),7.59(dd,J＝34.5,8.0Hz,1H),7.37(td,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.33 –7.24(m,1H),7.23–7.13(m,2H),7.11–7.02(m,1H),6.98(dd,J＝7.8,1.1Hz, 1H),6.91(t,J＝7.3Hz,1H),6.59–6.53(m,1H),3.77(q,J＝6.5Hz,1H),2.92(t,J ＝6.6Hz,1H),2.69(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.76,149.17,148.19, 136.50,132.49,131.50,130.99,129.01,127.78,127.01,126.59,122.42,122.06, 119.79,119.32,118.80,116.32,112.49,111.28,40.29,39.37,24.93.
实施例25
2-((2,3-dimethylphenyl)amino)-N-(2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)ethyl)benzamide(新 型色胺衍生物25)：
用实施例1的方法，以色胺为式(I)，2-((2,3-dimethylphenyl)amino)benzoicacid (式II)收率75％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51–10.47(m,1H),9.62 (s,0H),8.64(t,J＝5.6Hz,0H),8.60(s,0H),7.64(dd,J＝7.9,1.3Hz,0H),7.27– 7.21(m,0H),7.16–7.04(m,2H),6.95–6.89(m,1H),6.85–6.80(m,0H),6.76– 6.70(m,0H),6.61(dd,J＝8.6,2.3Hz,0H),3.56–3.48(m,1H),2.92–2.85(m,1H), 2.27(s,1H),2.12(s,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ169.48,150.68,146.70, 139.82,138.15,132.28,131.32,129.95,129.06,128.41,126.32,125.55,123.55, 120.27,117.74,117.22,114.36,112.15,111.79,111.34,102.77,25.70,20.76,14.07.
实施例26
N-(2-(1H-indol-3-yl)ethyl)-2-(methyl(phenyl)amino)benzamide(新型色胺衍生物 26)：
用实施例1的方法，以色胺为式(I)，2-(methyl(phenyl)amino)benzoic acid(式II) 收率75％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),8.21(dd,J＝7.8,1.7Hz, 1H),7.63(d,J＝8.2Hz,1H),7.54(d,J＝7.9Hz,1H),7.37(td,J＝7.6,1.8Hz,1H), 7.33–7.24(m,2H),7.23–7.14(m,3H),7.10–7.04(m,1H),6.98(dd,J＝7.8,1.1 Hz,1H),6.91(t,J＝7.3Hz,1H),3.77(dd,J＝12.0,6.5Hz,2H),2.92(t,J＝6.6Hz, 2H),2.69(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.76,149.17,148.19,136.50, 132.49,131.50,130.99,129.01,127.78,127.01,126.59,122.42,122.06,119.79, 119.32,118.80,116.32,112.49,111.28,40.29,39.37,24.93.
实施例27
2-amino-N-(2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)ethyl)benzamide(新型色胺衍生物27):
用实施例1的方法，以5-羟基色胺为式(I)，2-aminobenzoic acid(式II)收率75％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),8.21(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.63 (d,J＝8.2Hz,1H),7.54(d,J＝7.9Hz,1H),7.37(td,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.33–7.24(m,2H),7.23–7.14(m,3H),7.10–7.04(m,1H),6.98(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H), 6.91(t,J＝7.3Hz,1H),3.77(dd,J＝12.0,6.5Hz,2H),2.92(t,J＝6.6Hz,2H),2.69 (s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.76,149.17,148.19,136.50,132.49, 131.50,130.99,129.01,127.78,127.01,126.59,122.42,122.06,119.79,119.32, 118.80,116.32,112.49,111.28,40.29,39.37,24.93.
实施例28
COX-1/2体外酶抑制活性测定
试验方法：
采用COX-1/2(human)抑制剂筛选96孔板试剂盒评价本发明化合物对 COX-1和COX-2抑制活性。(cayman，货号：701230)。该筛选试验直接测量COX 产生的PGH2经SnCl2还原产生最终产物PGF2α含量。具体过程如下；
1.制作背景管：将20uL稀释(10mL)的COX-1或是COX-2转移至500uL 微量离心管中，并将管置于沸水中持续3分钟。灭活的酶用于产生背景 值。将以下的试剂加入两个反应管中，160uL的1X反应缓冲液，10uL 的血红素，10uL的无活性COX-1或是COX-2。
2.COX-1或是COX-2抑制剂管:向6个反应管中加入160uL的1X反应缓冲 液，10uL的血红素，10uL的稀释(10mL)后的COX-1或是COX-2。
3.向抑制剂管中加入10uL抑制剂，向100％初始活性和背景管中加入10uL 抑制剂载体即DMSO.
4.在37℃孵育10分钟。
5.通过向所有反应管加入10uL花生四烯酸引发反应。在37℃快速混合并 孵育30秒。
6.向每个反应管中加入30uL饱和氯化亚锡停止酶催化。从水浴锅中取出并 涡旋。在室温下孵育5min.反应物会混浊。
7.如果执行更多反应，重复步骤2-8
8.通过ELISA定量前列腺素前盖紧反应管，反应体系在0-4℃稳定一周。
9.通过ELISA试剂盒检测前列腺素PGF2α,的含量，测出半数抑制浓度 (IC50)。
试验结果
上述试验结果显示，本发明的化合物或其药学上可以接受的盐具有对COX的抑 制活性，特别是对COX-2的抑制活性，具体数据见表1。
表1.所合成的化合物对COX-2的抑制活性
a IC50(μM),被定义为体外抑制人重组COX-2的抑制率达到50％时对应的给药浓度。所有 的实验重复三次。
实施例29
本发明化合物抗LPS诱导的RAW264.7、C6和BV2细胞炎症作用机制
试验方法：
(1)对细胞毒性的影响
RAW264.7、C6和BV2细胞培养于DMEM完全培养基(10％FBS，100 μg/mL PenicillinG+100μg/mL Streptomycin)，5％CO2，37℃培养箱常规培养。取 对数生长期的细胞，细胞计数(1×105个/mL)并种植于96孔培养板，培养24h。 用不同浓度的样品孵育细胞24h，随后按照说明书的步骤进行MTT检测，酶标 仪570nm下检测OD值，计算抑制率和IC50。
表2.对RAW264.7、C6和BV2存活率的影响
(2)对LPS诱导的RAW264.7、BV2和C6炎症细胞分泌一氧化氮、细胞因 子TNF-α、
IL-10和PGE2的影响
取对数生长期的RAW264.7、BV2和C6细胞消化后，按照5×10^5个/mL的密 度接种于96孔板中，待细胞贴壁后，分为空白对照组，LPS组，LPS+化合物处理 组(2.5、5、10、20、40μM终浓度)。LPS组和LPS+化合物处理组加药后，空白和 LPS组加入等体积溶媒，除了空白组以外采用LPS10μg/mL和1μg/mL分别刺激 RAW264.7、C6和BV2细胞。孵育24h后，收集上清，用Griess法测定一氧化氮的 产生，结果见表3。用ELISA法检测TNF-α，IL-10，PGE2的含量结果见图1，图1 中A、B、C为所选化合物对LPS刺激RAW264.7分泌TNF-α，IL-10，PGE2的影响； 图1中D、E、F为所选化合物对LPS刺激BV2分泌TNF-α，IL-10，PGE2的影响； 图1中G为所选化合物对LPS刺激C6分泌TNF-α的影响。
表3.对LPS诱导的RAW264.7、BV2和C6炎症细胞分泌一氧化氮的影响
实施例30
化合物对LPS诱导的BV2细胞保护作用
取对数期细胞进行消化、离心、重悬、计数后，按照5×10^5个/mL的密 度接种于96孔板中培养过夜，分为空白对照组、LPS诱导损伤组(5μg/L组)、 LPS(5μg/L)+10μmol/L化合物13、LPS+20μmol/L或40μmol/L化合物13、 LPS+20μmol/L或40μmol/L化合物3组，培养24h后，先于显微镜下观察 细胞形态并采集，之后每孔加入10μL MTT试剂(5mg/mL)，继续于37℃、 5％CO2培养箱中孵育4h，然后小心吸去培养基，加入100μL DMSO，完全溶 解后在波长570nm处的酶标仪中测定每孔吸光度值。该实证实化合物3和13 处理组细胞活力高于LPS损伤组，说明化合物3和13有细胞保护作用，实验 结果如图2，A为细胞存活率，B为细胞形态。
实施例31
LPS诱导的BV2和C6炎症细胞模型胶质纤维酸性蛋白(GFAP)和IBA-1表 达实验
神经炎症主要与小胶质细胞和星状胶质细胞的激活有关。用LPS刺激C6 大鼠星状胶质细胞引起炎症反应，。除了星形胶质细胞具有独特的形态以外，可 以通过它们表达的中间丝胶质纤维酸性蛋白(胶质纤维酸性蛋白(GFAP))来鉴 别，胶质纤维酸性蛋白(GFAP)是星形胶质细胞的骨架蛋白，被公认为星形胶 质细胞的特征性标记物。星形胶质细胞被激活后，开始出现胶质增生，并且胶质 纤维酸性蛋白(GFAP)的表达增加，胶质增生是各种CNS疾病包括多发性硬 化和阿尔兹海默症的病理学标志。通过免疫荧光标记胶质纤维酸性蛋白(GFAP) 的方法，可以评价化合物抗神经炎症的作用。
取对数生长期的C6消化后，按照5×10^5个/mL的密度接种于玻片上， 待细胞贴壁后，分为空白对照组，LPS刺激组，LPS刺激+化合物处理组。空白组 加入相应给药量体积的DMSO，LPS刺激组用LPS 1000ng/mL刺激BV2细胞 24h，LPS 1000ng/mL刺激+化合物处理组用LPS 1000ng/mL刺激C6细胞， 同时加化合物共孵育24h后，在玻片上加入50μL预冷的4％多聚甲醛，室温固 定10min；用封闭液(含1％BSA和0.3％Triton X-100的PBS溶液)室温封闭1h；同时滴加用封闭液(1％BSA和0.3％Triton X-100)稀释(10mL)的胶质纤 维酸性蛋白(GFAP)(1:100)避光4℃过夜；PBS洗3次，每次5min；玻片 上同时加入二抗，1：200(1％BSA和0.3％Triton X-100)，避光室温孵育2h；加 含2μg/mL的DAPI抗淬灭封片剂用盖玻片封片，避光室温作用5min；
激光共聚焦显微镜下用同一荧光强度观察并记录，发现给药组红色荧光明显 弱于LPS刺激组，说明该类化合物具有抗神经炎症的作用，实验结果如图3，C6 细胞GFAP的表达和BV2细胞IBA-1蛋白的表达。
实施例32
Western blot法测定诱导型一氧化氮合酶(iNOs)蛋白表达
(1)制样：C6和BV2细胞接种于6孔板中，37℃、5％CO2培养箱中培养过 夜后用LPS(1μg/mL、10μg/mL)刺激24h，同时用40,20,10μM的化合物3、 10、13、16作用24h，之后用PBS洗细胞2次，使用索莱宝高效RIPA裂解液 300μL于冰上裂解10min,收集样品，样品液加SDS-PAGE蛋白上样缓冲液(5×)， 涡旋混匀后于95℃水浴中变性10min，冷却后置于-20℃待测。
(2)制胶：用保鲜膜密封凝胶玻璃板，根据待测蛋白分子量大小配制相应浓度 的SDS-PAGE分离胶和浓缩胶，之后插入梳子，向上垂直放置并静置数分钟， 充分凝固后拆去保鲜膜和梳子。
(3)上样：将制好的胶板插入电泳槽，每个上样孔加入等体积的样品和marker。 在梯度电泳条件下跑电泳。
(4)转印：电泳结束后，剥离凝胶，将0.45μM PVDF膜于甲醇中活化5min， 使用湿转转印法电泳槽将分离后的蛋白样品转印至活化后的PVDF膜上。
(5)封闭：待转印结束，将PVDF膜置于5％脱脂奶粉的TBST封闭液中室温 封闭1.5h。用TBST缓冲液洗膜3次，各10min。
(6)一抗孵育：将PVDF膜置于适当比例稀释(10mL)的相应一抗中，于4℃ 孵育过夜。
(7)二抗孵育：用TBST缓冲液洗膜3次，各10min。加入适当比例稀释(10 mL)的HRP标记的IgG二抗，室温摇床孵育1.5h。
(8)化学发光：抗体孵育结束后，再次用TBST缓冲液洗膜3次，各10min。 加入ECL化学发光液，采用天能多功能成像仪化学发光模块成像。
结果见图4，A为对LPS诱导C6细胞表达iNOS的影响；B为所选化合物 对LPS诱导BV2细胞表达iNOS和COX-2的影响。
实施例33
对LPS诱导的BV2细胞ROS产生的影响和机制探讨
BV2小胶质细胞接种于6孔板中，37℃、5％CO2培养箱中培养，过夜后 加入40,20,10μM的化合物3,9,10,13,14,16作用6h,同时用LPS(1μg/mL) 刺激6h后弃去培养基，用PBS洗细胞2次，之后加入荧光探针DCFH-DA于 不含血清的培养基使其终浓度为20μM。37℃避光反应30-60min，无菌PBS洗 涤2次后，将细胞悬浮，在激发光490nm，发射光520nm条件下流式细胞仪 检测,发现化合物3,9,10,13,14,16具有不同程度的降低ROS的作用，实验结 果如图5，A为对LPS刺激C6细胞产生ROS的影响，B为对LPS刺激BV2细 胞产生ROS的影响。结果表明所选化合物均有抑制LPS诱导的ROS产生，为 了进一步探讨其机制，采用DPPH检测所有化合物清除自由基作用。
DPPH(2,2-二苯基-1-苦味基肼自由基， 2,2-diphenyl-1-(2,4,6-trinitrophenyl)hydrazyl)是一种比较稳定的脂性自由基，其N 上有一个游离电子，其乙醇溶液呈紫色，在517nm处有最大的吸收峰。加入抗 氧化剂以后，DPPH捕捉一个电子与游离电子配对，紫色褪去，变为无色物质， 在517nm处的吸收消失，其褪色程度与其接受的电子数成定量关系，因此采用 了DPPH·的清除和还原力检测等方法来评价合成化合物的抗氧化能力。
精确称取DPPH用95％乙醇溶解并定容至250mL的容量瓶中。取100 uL到96孔板中，取不同浓度的化合物10uL,混匀后室温避光反应30-60min, 以等体积的DMSO做参比，在517nm处测定其吸光度，计算其清除率，发 现部分化合物具有自由基清除活性，具体数据见表4。
表4体外检测化合物清除自由基作用
| Compd. | EC<sub>50</sub>(μM)<sup>a</sup> | Compd. | EC<sub>50</sub>(μM) |
| 2 | 30.28±2.54 | 15 | 41.86±0.06 |
| 3 | 25.18±2.99 | 16 | 3.82±1.10 |
| 10 | 16.00±1.83 | 21 | 25.76±1.18 |
| 5-HT<sup>b</sup> | 0.63 | 其余化合物 | >100 |
实施例34
对NF-κB核转运的影响
取对数生长期的C6和BV2细胞，消化后，按照5×105个/mL的密度接 种于玻片上，待细胞贴壁后，分为空白对照组，LPS组，LPS+化合物处理组。 LPS+化合物处理组加20μM终浓度的化合物，空白组加入相应给药量体积的 DMSO，轻轻混匀后，除空白组以外，其余各组均加入LPS(C6细胞用10μg/mL 处理，BV2细胞采用1μg/mL处理)，作用24h。弃去培养液，PBS洗涤3次， 采用碧云天NF-κB核转运试剂盒进行检测，严格按按照说明书进行操作。激光 共聚焦显微镜下拍照。
结果见图6相同激光强度下观察，与空白组相比较，LPS刺激细胞后，磷 酸化的NF-κB向细胞核转移(如白色箭头所示)，化合物3、16处理后，可以 显著降低NF-κB的核转运水平，进一步说明该类化合物有抑制星状胶质和小胶 质细胞活化的作用。
实施例35
化合物3，16对LPS诱导的小鼠脑损伤模型的影响
动物分组：昆明小鼠共30只，雄性，体质量20～25g左右，兰州大学实验 动物中心提供。动物饲养在室温(22±2)℃，湿度(45％～65％)和明暗交替(12h∶ 12h)环境中，自由摄食和饮水。动物分组、造模和给药小鼠按随机数字表法分为 5组：空白组(不进行造模)、假手术组(Control组，n＝6)、模型组(给LPS组 Model组，n＝6)、给药组(化合物3，50mg/kg,腹腔注射，连续注射5天，n＝6)、 给药组(化合物16，50mg/kg,腹腔注射，连续注射5天，n＝6)。
脑立体定位注射：昆明小鼠用10％水合氯醛腹腔注射0.08mL进行麻醉。 之后把小鼠置于脑立体定位仪上，固定头部，剃去小鼠头顶的皮毛，用碘酒消毒， 剪开头皮，暴露顶骨，参照小鼠脑立体定位图谱，找到bregma点，之后以此点 为原点，用定位针在前卤后2mm,矢状缝旁边2.5mm处定位一点，即为海马的 平面位置。然后再此点上用钻孔针再颅骨上钻一个小圆孔。将注射针由小鼠脑钻 孔处下降2mm，模型组和给药组对小鼠侧脑室缓慢注入LPS(10mg/mL)共3 μL，注射速度为0.5μL/min。假手术组用同样注射方式缓慢注射3μL。注射结 束后，缓慢拔出注射针，缝合皮肤。
行为学观察：新物体识别实验，实验结果表明给药组(化合物13，16)具 有改善小鼠痴呆的效果，实验结果图。
形态学观察：
(1)组织灌注和固定治疗结束后，各组小鼠，腹腔注射10％水和氯醛0.08 mL麻醉后，开胸暴露心脏，经左心室升主动脉进行插管，同时剪开肝门静脉， 先以40mL 0.9％NaCl溶液快速灌注，继之换为4％多聚甲醛灌注，先快速冲 洗小鼠全身，见全身抽搐抖动后，再缓慢灌注约20mL，直至小鼠全身僵直，剥 离鼠脑，置于4％多聚甲醛中固定24h，放入-80℃保存。
(2)制作组织切片，对切片进行免疫荧光，观察星状胶质细胞GFAP的表 达和小胶质细胞IBA-1(图7，A,B)。尼式染色检测神经元丢失情况(图8)。
形态学表明，给药组(化合物3，16)相比于LPS组，具有抑制星状胶质细 胞和小胶质细胞的激活作用，且对神经元丢失的情况有所改善。
实施例36
大鼠角叉菜胶足肿胀模型抗炎作用的测定
动物处理：
在本实验中使用体重为160-180g的雄性Sprague-Dawley大鼠，使这些动物 在标准实验条件下自由进食和进食市售的啮齿动物饮食。将室温维持在20～23℃ 并使房间照明为12/12h光暗循环。在进行研究前，使动物在所述实验室环境中 适应5-7天。
试验操作：
每只大鼠称重，做好标记，按照体重随机分组。大鼠每组8只，分为空白组(注射生理盐水+灌胃生理盐水)，模型组(注射角叉菜胶+灌胃生理盐水)，阳 性对照组(注射角叉菜胶+灌胃美洛昔康)，实验组(注射角叉菜胶+灌胃测试化 合物)。检验方差齐性是否大于0.05。分笼饲养一晚，禁食不禁水。
分别对各组用圆珠笔在大鼠踝关节周围作一标记，先测定给药前每只大鼠右 侧的后足足容积，重复3次，保证SD<10％。测量者需为同一人，或约定同种方 式测量。测量者应不知分组情况。
按照顺序进行灌胃。1小时后开始按照编号顺序注射致炎物质和生理盐水， 记录精确时间。记录每只灌胃时间。
一人按顺序致炎，他人配合按压针孔1min.记录注射后的时间。在致炎后用 足跖体积测量仪测量2小时，5小时测量大鼠右脚体积，与致炎之前体积对比， 求出抑制率。
统计学分析：
以致炎后足容积减去前足容积测出肿胀度％，将组数据表示为均值±SEM并 认为p<0.05表示有显著差异。可以通过不成对Student t检验来进行组间比较(两 组间)或是单因素方差分析，Bonferroni’多重比较检验进行统计分析，与模型组 对比，分析给药组是否产生作用，结果用平均值±标准差表示。
实验结果：
当用这种方法进行试验时，本发明的某些化合物可以表现出降低水肿的作用。 如图9所示。
实施例37
镇痛试验
醋酸注入小鼠腹腔内，引起深部的大面积而较久的疼痛刺激，致使小鼠产生 扭体反应(腹部凹陷、收缩、躯干扭曲、后腿伸张等)。以小鼠出现扭体的次数 为痛反应指标，判断药物是否具有镇痛作用。取昆明小鼠30只，雄性，体重20 ±2g，随机分为3组，空白组和化合物3组、化合物16组，给药组分别灌胃给 予50mg/kg化合物3、16，1h后，腹腔注射0.6％冰醋酸0.2ml/只，然后观察记 录20min内小鼠出现扭体次数。
实施例38
急性毒性试验的测定
对化合物的急性毒性进行了研究。每组3只动物，分别给予剂量为500mg。 在开始的4小时内，这些动物被持续观察，以确定是否有毒性。此后，在24小时 内每隔一段时间观察这些动物，然后在接下来的7天内每天观察一次。7天后，给 药组全部存活，LD50>500mg/kg。与对照组相比，肝脏、肾脏和心脏，胃的组织 病理学研究均未明显的病理变化，如图10。
实施例39
胃肠道毒性试验的测定
1.实验动物
清洁级昆明种小鼠36只，雌雄各半，体重24.35±1.06g，购自兰州大学医学试验动物中心。
2.分组
1)禁食对照组。与其他造模组一致，该组共禁食36h。禁食结束后，胃黏膜出现 了一定程度的病理改变。提示禁食也可能是不同胃溃疡模型形成的参与因素。
2)给药组。与其他造模组一致，该组共禁食24h后灌胃样品。胃黏膜出现了一定 程度的病理改变。提示禁食也可能是不同胃溃疡模型形成的参与因素。
3)阳性对照组。与其他造模组一致，该组共禁食24h后灌胃化合物美洛昔康。禁 食结束后，胃黏膜出现了一定程度的病理改变。提示禁食也可能是不同胃溃疡模 型形成的参与因素。
3.指标观察
(1)胃前内壁黏膜肉眼观察
最后一次灌胃1小时后，将胃取下，沿着较大的曲率打开，用盐水冲洗。用放大 镜检查胃粘膜(10s)以出血或出血形式出现的病灶线状断裂和侵蚀。溃疡指数的 计算方法以下方程：
(UI)＝UN+US+UA/10
(UI)溃疡指数US为溃疡评分，UA为溃疡表面积(每个胃作为单独的样本)上 法胃整体称重后，分离前后壁，观察前壁内侧面。
(2)病理组织学
取近胃窦近幽门胃体前壁0.5×1.0cm组织条制作病理切片，兼顾病变及与其交界正常胃壁，常规HE染色，光镜下观察。(100X，200X)
4.实验结果
给药组(UI＝0)与正常组(UI＝0)相比，无显著型损伤。阿司匹林组(UI＝17) HE染色片可见溃疡伴胃黏膜浸渍。
实施例40
乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶抑制试验的测定
评价化合物对AChE和BChE的抑制作用采用改良的Ellman方法，AChE 和BChE溶解于PH＝7.2～7.4的20mM HEPES缓冲盐溶液中，配置成1000U/mL 母液，分装成10μL/管，-20℃贮存，每次试验前用PH＝7.2～7.4的磷酸缓冲盐溶 液稀释(10mL)成0.25U/mL的酶溶液。试验采用96孔板，先加入上述酶溶液 120μL/孔，再加入事先配好的抑制剂和阳性对照药多奈哌奇20μL，37℃孵育 15min。孵育完成加入100μL/孔的0.33mM显色剂DTNB溶液，50μL/孔的底物 碘化硫代乙酰胆碱/丁酰胆碱。立即采用酶标仪405nm下进行检测，每分钟检测 一次OD值。Ctrl孔和100％酶活孔加磷酸盐缓冲液，DMSO(<0.4％v.v.)对实验 结果无影响。
抑制率计算如下：％抑制率＝(E-S)/E×100(E为不含测试化合物酶的活性，S 为含测试化合物酶的活性)。IC50(抑制酶活性50％所需测试化合物的浓度)值由 Origin 8.0计算获得，所测结果如表5所示。
表5本发明所有化合物对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶抑制活性
实施例41
大鼠药代动力学参数的测定
(1)实验动物准备
大鼠由兰州大学实验动物中心提供。大鼠首先在本动物房中适应一周左右， 自由饮食，以消除环境对其产生的影响。选取健康大鼠(200-250g)雄性，分 别称取体重，釆用腹腔注射给药，剂量为50-100mg/kg。在给药后取12个时间 点(5min、10min、30-60min、1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、24h) 分别测定血药浓度，取后立即冻存至-80℃。大鼠在实验中禁食不禁水。且给药 前禁食一晚。
(2)大鼠血浆样品处理
精密量取血浆样品1.0mL加入10μL内标溶液，祸旋振荡混匀30s；向 每个血装样品中加入甲醇祸旋振荡，离心后每个样品精密吸取有机相转移至蒸发 管中，用氮气流挥干；挥干后其残澄用甲醇溶解，祸旋混匀后用0.22μM的滤 膜过滤后转移至样品瓶中，以内标法进行定量。
(3)数据统计分析
所得数据采用药代专业软件DAS 2.0进行处理，得到准确的药代动力学参 数和房室模型。结果见图10。
上述体外实验结果表明：所制备的化合物能显著降低脂多糖诱导的促炎因子、 一氧化氮等的过量释放，可显著降低活性氧水平和GFAP的表达，具有抗神经炎 症炎活性。同时，酶实验表明，所制备的化合物具有COX-1/2的抑制作用，远 高于阳性对照阿司匹林；所制备的化合物具有乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的活 性。体内实验结果表明：所制备的化合物能够抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的 异常激活，减少炎症因子的过度生成，改善LPS侧脑室注射的神经炎症小鼠的 探索新物体能力。上述这些化合物具有较好的药代动力学性能，可应用于外周和 中枢炎症相关疾病的治疗。
Claims (10)
1.一种新型色胺衍生物，其特征在于化学结构式为：
其中X为羟基、疏基、氨基、甲氨基、二甲氨基、苯胺基中的一种，N为甲基苯氨基；
R1为甲基、甲氧基、羟基、卤素和氢原子其中一种的单取代或者是甲基、甲氧基、羟基、卤素和氢原子多个基团的组合取代；
R2为杂环化合物或取代苯基。
2.根据权利要求1所述的一种新型色胺衍生物，其特征在于：所述R2的取代苯基的取代基为甲基、甲氧基，羟基，卤素和硝基其中的一个基团取代或者甲基、甲氧基，羟基，卤素和硝基多个基团组合取代。
3.根据权利要求1或2所述的一种新型色胺衍生物，其特征在于：所述新型色胺衍生物与盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、延胡索酸、枸橼酸、苯磺酸或对甲苯磺酸中的一种或一种以上的混合物形成新型色胺衍生物盐。
4.根据权利要求1或2所述的一种新型色胺衍生物的制备方法，其特征在于具体工艺如下：
X为羟基、氨基、甲氨基、二甲氨基、苯胺基中的一种，N为甲基苯氨基；
R1为甲基、甲氧基、羟基、卤素和氢原子其中一种的单取代或者是甲基、甲氧基、羟基、卤素和氢原子多个基团的组合取代；
R2为杂环化合物或取代苯基；
向反应体系中加入式（I）加入二氯甲烷，室温下加入缩合剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐, 同时加入催化剂1-羟基苯并三唑， 加完后室温反应8-12 h，反应完成后，抽滤，用二氯甲烷反复冲洗白色固体，有机相旋干，有机相用无水硫酸镁干燥，经硅胶柱层析纯化得到白色或黄色或棕色固体新型色胺衍生物。
5.根据权利要求1或2所述的一种新型色胺衍生物的制备方法，其特征在于具体工艺如下：
当X为巯基基；
R1为甲基、甲氧基、羟基、卤素和氢原子其中一种的单取代或者是甲基、甲氧基、羟基、卤素和氢原子多个基团的组合取代；
R2为杂环化合物或取代苯基；
向10 mL反应瓶中加入式（I），氩气条件下加入溶剂二氯甲烷3.0 mL，冰浴条件下缓慢滴加三甲基铝AlMe3，滴加完毕后撤去冰浴，三甲基铝AlMe3摩尔用量为式（I）的2倍, 室温下搅拌30-60 min，缓慢滴入式（II），式（II）摩尔用量为式（I）的一倍, 室温下搅拌8-12 h，经TLC监测反应完成后，冰浴下加入3 mol/L的盐酸水溶液，直至溶液变澄清且无气泡产生为止，加入二氯甲烷稀释10 mL，加水萃取，收集有机相并旋干，有机相用无水硫酸镁干燥，经硅胶柱层析纯化得到淡黄色固体新型色胺衍生物。
6.根据权利要求4所述的一种新型色胺衍生物的制备方法，其特征在于：式（I）为盐酸盐时，在式（I）中加入水和二氯甲烷，将水相PH调至11-13，萃取、干燥后使用。
7.根据权利要求4所述的一种新型色胺衍生物的制备方法，其特征在于：所述缩合剂的摩尔用量式（I）的一倍；催化剂1-羟基苯并三唑摩尔用量为式（I）的0.9倍、碱三乙胺，摩尔用量为式（I）的三倍；式（II）摩尔用量为式I的0.9倍。
8.根据权利要求3所述的一种新型色胺衍生物盐的应用，其特征在于：具有抗炎抗氧化的作用。
9.根据权利要求3所述的一种新型色胺衍生物盐的应用，其特征在于：用于治疗人阿尔茨海默病、三叉神经疼痛、帕金森、抑郁症、脑卒中、脑外伤，高脂血症、动脉粥样硬化、血小板聚集、风湿、风湿性关节炎、类风湿性关节炎、疼痛、天狼疮、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、血栓性静脉炎、急性冠脉综合症、亨氏顿氏病。
10.根据权利要求8所述的一种新型色胺衍生物盐的应用，其特征在于：所述新型色胺衍生物盐剂型为滴丸剂、软胶囊、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、片剂、巴布剂、软膏剂、凝胶剂、透皮控释贴剂、喷雾剂。
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