CN105949149A - 用于治疗或预防乳腺癌的化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类用于治疗或预防乳腺癌的化合物，其具体为2‑苯基苯并硒唑类化合物、其药学上可接受的盐及其易水解的前药。本发明进一步公开了含有这些化合物的药物组合物以及该类化合物在制备在哺乳动物中治疗或预防乳腺癌方面的用途。本发明化合物能有效地抑制或减少哺乳动物乳腺癌细胞的生长或增殖，同时，该类化合物对乳腺癌细胞以外的部分试验细胞生长没有抑制作用，具有良好的选择性。该类化合物显示药效更明显，选择性高，毒性低，副作用小。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域。具体涉及一类2-苯基苯并硒唑化合物、这类化合物的制备方法、其药学上可接受的盐、其易水解的前药或含有这些化合物的药物组合物，作为制备在哺乳动物中治疗或预防乳腺癌方面的用途。
背景技术
乳腺疾病是妇女常见病，主要包括乳腺增生症、乳房纤维腺瘤(良性肿瘤)以及乳腺癌(孟庆春，田云霞，等.石家庄女性乳腺疾病调查分析，河北医药，2012,34(6)：917-919)。女性乳腺癌目前已成为世界第二大常见恶性肿瘤，严重威胁女性健康。2012年全球新发现的女性乳腺癌病例达167万，占全部女性恶性肿瘤发病率的25.2％；乳腺癌死亡人数达52万，占所有女性恶性肿瘤死亡的14.7％左右(Bernard W.,Stewart,Christopher P.,WildWorld Cancer Report 2014,The international agency for research on cancer,World HealthOrganization.)。乳腺癌的发病具有明显的地域分布差异，欧美地区是全球乳腺癌最高发的地区，亚非地区发病率相对较低(Perera N.M.,and Gui G.P.,Multi-ethnic differences in breastcancer:current concepts and future directions,Int.J.Cancer,2003,106:463-467)。虽然欧美地区的乳腺癌发病率持续上升，但其死亡率呈逐年下降，这主要得益于乳腺癌病人的早期检测与治疗；而亚非地区由于检测技术及治疗手段的落后，使得乳腺癌发病率和死亡率都呈上升趋势(Kawamura T.,and Sobue T.,Comparison of breast cancer mortality in five countries:France,Italy,Japan,the UK and the USA from the WHO mortality database(1960-2000),Jpn.J.Clin.Oncol.,2005,35(12):758-759)。随着中国女性生活方式、饮食习惯以及环境因素的变化，乳腺癌正成为威胁中国女性健康的主要因素之一。
临床上按免疫组化技术，将乳腺癌依据受体水平(ER、PR、HER2)及细胞增殖基因标记物(Ki-67)分成不同亚型：1.三阴性型(ER、PR、HER2均阴性)，2.Luminal型(ER、PR阳性，但HER2、Ki67表达存在不同差异)，3.HER2过表达型(ER、PR缺失，HER过表达)，其中三阴性亚型约占乳腺癌的10-20％，其恶性程度最高，极易发生上皮间质转化，预后较其他亚型乳腺癌差，内分泌治疗和靶向治疗无效(Tan A.R.,and Swain S.M.,Therapeutic strategies for triple-negative breast cancer,Cancer J.,2008,14(6)：343-351)。
目前乳腺癌治疗分为手术疗法、放射疗法以及辅助化学疗法。手术治疗仍是早期乳腺癌治疗的主要手段；乳腺癌的放射治疗是术后控制局部复发的重要措施之一，保乳术后加放疗能显著降低局部复发率，平均可降低75％(Lim M.,Bellon J.R.,Gelman R.,et al,Aprospective study of conservative surgery without radiation therapy in select patients with stageI breast cancer,Int.J.Radiat.,Oncol.Biol.Phys.,2006,65(4):1149)。
作为系统性辅助方式的化学疗法在乳腺癌全身治疗中被广泛地重视起来，最开始临床上使用的是CMF(环磷酰胺/甲氨蝶呤/氟尿嘧啶)、CAF(环磷酰胺/多柔比星/氟尿嘧啶)和FEC等的治疗方案(Bonadonna G.,Brusamolino E.,et al,Combination chemotherapy as anadjuvant treatment in operable breast cancer,N.Engl.J.Med.,1976，294(8):405-410)。紫杉类药物如紫杉醇(paclitaxel,taxol)的问世，大大提高了早期乳腺癌患者的生存率，也为转移性乳腺癌的救治提供了帮助。紫杉类药物机制是作用于微管系统,促进微管蛋白的聚合,抑制其解聚,使细胞周期移行阻断在M期。但紫杉类药物选择性差，存在严重的骨髓抑制、神经毒性、心血管肝脏毒性、过敏反应等副作用，给病患带来了极大的身心痛苦。目前内分泌治疗已作为Luminal亚型乳腺癌(雌激素受体/孕激素受体阳性)的标准辅助治疗方式，其可降低该亚型乳腺癌的年死亡率达31％以上(Gralow J.R.,Burtein H.J.,Wood W.,Preoperative therapy in invasive breast cancer:pathologic assessment and systemic therapyissues in operable disease,J.Clin.Oncol.,2008,26(5):814-819)。分子靶向治疗是当今乳腺癌治疗领域的热点，在中国多项临床试验获得较好的疗效。其中赫赛汀、Lapatinib为针对HER2过表达晚期乳腺癌患者的高效特异性单克隆抗体；贝伐单抗对于紫杉类耐药晚期乳腺癌也具有疗效(Miller K.D.,Chap L.I.,Holmes F.A.,et al,Randomized phase III trial ofcapecitabine compared with bevacizumab plus capecitabine in patients with previously treatedmetastatic breast cancer,J.Clin.Oncol.,2005,23(4):792-799)。而三阴性型和HER2过表达型乳腺癌患者，由于其雌激素受体和孕激素受体均为阴性，因此对他莫昔芬、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦等传统的内分泌治疗均无反应。因此，根据不同乳腺癌亚型，开发出具有针对性的抗乳腺癌制剂迫在眉睫。
以苯并噻唑为母体的化合物存在广泛的生物活性(Weekes A.A.,and Westwell A.D.,2-Arylbenzothiazole as a privileged scaffold in drug discovery,Curr.Med.Chem.,2009,16(19):2430-2440)。Stevens等(WO0114354A1)报道的一类2-苯基苯并噁唑化合物或2-苯并噻唑及其衍生物，它们对乳腺癌细胞具有高选择抑制活性。
Shi和Aiello等对该类化合物对乳腺癌细胞高选择抑制活性进行了报道(Shi D.-F.,Bradshaw T.D.,Wrigley S.,et al,Antitumour benzothiazoles.3.Synthesis of 2-(4-aminophenyl)-benzothiazoles and evaluation of their activities against breast cancer cell lines in vitro and invivo.[J].J Med Chem.1996,39:3375-3384；Aiello S.,Wells G.,Stone E.L.,et al,Synthesisand biological properties of benzothiazole,benzoxazole,and chromen-4-one analogues of thepotent antitumor 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-fluorobenzothiazole(PMX-610,NSC721648),J.Med.Chem.,2008,51:5135-5139.)。其作用机理是诱导P450酶系中CYP1A1的表达，再经CYP1A1代谢成为高活性物质，诱导肿瘤细胞DNA损伤和细胞凋亡(Bradshaw T.D.,Stevens M.F.G.,Westwell A.D.,The discovery of the potent and selective antitumour agent2-(4-amino-3-methylphenyl)benzothiazole(DF203)and related compounds.Curr.Med.Chem.,2001,8(2)：203-210；Rodriguez M.And Potter D.A.,CYP1A1regulates breast cancerproliferation and surviral,Mol.Cancer Res.2013,11(7):780-792；Wang K.and Guengerich F.P.,Bioactivation of fluorinated 2-aryl-benzothiazole antitumor molecules by human cytochromeP450s 1A1and 2W1and deactivation by cytochrome P4502S1,Chem.Res.Toxicol.,2012,25,1740-1751.)。此类化合物以Phortress为代表进入了I临床研究，但该化合物对肝脏和肺的毒性，以及无法确定其最佳治疗剂量而终止临床试验。这有可能是该化合物本身的毒性和缺陷造成此类化合物没有被进一步研究。目前Phortress未能作为抗乳腺癌药物进一步在临床被应用。
Akama等报道了一系列的5,4’-二氨基-6,8,3’-三氟黄酮类化合物，具有良好的抗肿瘤活性，尤其是针对乳腺癌细胞增殖的抑制作用(Akama T.,Ishida H.,Kimura U.,et al,Structure-actuvity relationships of the 7-substituents of 5,4’-diamino-6,8,3’-trifluoroflavone,apotent antitumor agent,J.Med.Chem.1998,41,(12):2056-2067)。
含硒药物由于它在抗肿瘤、抗病毒以及治疗神经系统相关疾病等方面的应用，已成为国内外学者研发的热点，药物研究主要集中在抗肿瘤、抗炎和抗高血压等方面(RomualdoC.,Stefania C.,Marina D.G.,et al,Novel selenium-containing non-natural diamino acids,Tetrahedron Lett.,2007,48(7):1425-1427.)。其中，有机硒类化合物在肿瘤防治方面的作用很早就已被广泛研究。国内外大量研究已表明，有机硒化合物对一系列肿瘤有确切的抵抗作用，包括大肠癌、消化道肿瘤、呼吸道肿瘤、皮肤癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌等(El-bayoumy K.,and Sinha R.,Mechanisms of mammary cancerchemoprevention by organoselenium compounds,Mutat.Res.,2004(551):181-197.)。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一类新的2-苯基苯并硒唑类化合物。该系列化合物对乳腺癌细胞生长具有十分良好的抑制作用，同时，该类化合物对乳腺癌细胞以外的部分试验细胞生长没有抑制作用，具有良好的选择性。从而该系列化合物可能成为新一代选择性高、毒性低、用于治疗乳腺癌的新药。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一类通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其易水解的前药：
其中，
R1和R2分别独立地选自H、D、卤素、-CN、C1-3烷基、取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基或取代的C1-3烷氧基，所述取代基选自D、卤素或C1-3烷氧基；
R3和R4分别独立地选自H、D、卤素、-OH、-CN、-NH2、取代的-NH2、C1-3烷基、取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基或取代的C1-3烷氧基，所述取代基选自D、卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
R5选自H、-OH、-NH2、C1-3烷基、取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基或取代的C1-3烷氧基，所述取代基选自D、卤素、-OH、-NH2或C1-3烷氧基。
在一种优选方案中，其中：
R1和R2分别独立地选自H、D、卤素、-CN、C1-3烷基、取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基或取代的C1-3烷氧基，所述取代基选自D、F或C1-3烷氧基；
R3和R4分别独立地选自H、D、卤素、-OH、-CN、-NH2、取代的-NH2、C1-3烷基、取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基或取代的C1-3烷氧基，所述取代基选自D、F、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
R5选自H、-OH、NH2、C1-3烷氧基或取代的C1-3烷氧基，所述取代基选自D、F、-OH、-NH2或C1-3烷氧基。
在一种优选方案中，R1和R2分别独立地选自H、D、F、Cl、-CN、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3或-OCHF2。
在一种优选方案中，R1和R2分别独立地选自H、D、F、Cl、-CN、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCH2CH3。
在一种优选方案中，R3和R4分别独立地选自H、D、卤素、-OH、-CN、-NH2、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCHF2或-OCF3。
在一种优选方案中，R5选自H、-NH2、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH3、或-OCH2CF3。
本发明的一种优选方案为采用具有式(II)结构的化合物、其药学上可接受的盐或其易水解的前药，
其中R1-4的定义如上所述。
在一种优选方案中，式(II)或式(I)中，R1和R2分别独立地选自H、D、F、Cl、-CN、-CH3、-CF3或-CHF2；R3和R4分别独立地选自H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCHF2或-OCF3。
本发明进一步提供了以下具体的化合物，包括其药学上可接受的盐或其易水解的前药：4-(苯并硒唑-2-基)-2-溴苯胺，2-溴-4-(5-氟苯并硒唑-2-基)苯胺，4-(5-氟苯并硒唑-2-基)-2-甲基苯胺，4-(5-氟苯并硒唑-2-基)苯胺，2-溴-4-(5-氟苯并硒唑-2-基)-6-甲基苯胺，4-(5-溴苯并硒唑-2-基)-2-氯苯胺，2-甲基-4-(5-甲基苯并硒唑-2-基)苯胺，2-甲基-4-[5-(三氟甲基)苯并硒唑-2-基]苯胺，2-(3,4-二甲氧基-苯基)-5-氟-苯并硒唑，4-(6-乙氧基苯并硒唑-2-基)-2-甲基苯胺，4-(6-乙氧基-5-氟苯并硒唑-2-基)-2-甲基苯胺，5-(苯并硒唑-2-基)-2-甲氧基苯酚，2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并硒唑，2-氟-4-(5-氟苯并硒唑-2-基)苯胺，2-溴-6-氟-4-(5-氟苯并硒唑-2-基)苯胺，5-(5-氟苯并硒唑-2-基)-2-甲基苯胺，2-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-5-氟苯并硒唑，4-(5-氘苯并硒唑-2-基)-2-甲基苯胺，2,6-二氟-4-(5-氟苯并硒唑-2-基)苯胺，2-氟-4-(5-氟苯并硒唑-2-基)-6-甲基苯胺。
本发明的化合物可以通过以下方式制备：
通式(IA)2-硝基苯胺类化合物与亚硝酸异戊酯在三氟化硼乙醚存在条件下进行重氮化反应生成相应的氟硼酸重氮盐(IB)，该重氮盐再与硒氰酸钾反应得到硒氰酸苯酯类化合物(IC)，然后在钠/乙醇中反应得到二硒类硝基化合物(ID)。化合物(ID)在一定条件下还原得到相应的氨基化合物，并进一步与相应的苯甲醛、苯甲酰氯或苯甲酸关环反应。所得苯并硒唑类化合物可能为最终产物，或经过还原反应、卤化反应或其它反应得到相应的目标产物(I)。以R1、R2、R3、R4和R5基团的定义如上所述。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含本发明中的任一化合物、其药学上可接受的盐作为活性成分或主要活性成分，辅以药学上可接受的辅料。
本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其易水解的前药可应用于制备治疗或预防乳腺癌药物方面。
除非另有说明，下列用在权利要求书和说明书中的术语有如下含义：
“氢”，是指氕(1H)，它是氢元素的主要稳定同位素。
“氘”，是指氢的一种稳定形态同位素，也被称为重氢，其元素符号为D。
“卤素”，是指氟原子，氯原子，溴原子或碘原子。
“羟基”，是指-OH基团。
“氰基”，是指-CN基团。
“硝基”，是指-NO2基团。
“烷基”，是指1-10个碳原子的饱和的脂烃基，包括直链和支链基团(本申请书中提到的数字范围，例如“1-10”，是指该基团，此时为烷基，可以含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至包括10个碳原子)。含1-4个碳原子的烷基称为低级烷基。当低级烷基没有取代基时，称其为未取代的低级烷基。例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的。
“烷氧基”表示-O-(未取代的烷基)和-O-(未取代的环烷基)基团，其进一步表示-O-(未取代的烷基)。代表性实施例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙氧基等。
“药学上可接受的盐”是包含通式(I)的化合物与有机酸或无机酸形成的盐，表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括：
(1)与酸成盐，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸例如(但不限于)盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸例如(但不限于)乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、富马酸、马来酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。
(2)存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐，金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
“药用组合物”指的是在此描述的一种或多种化合物或者它们的药学上可接受的盐和前药与其它的化学成分，例如药学上可接受的载体和赋形剂的混合物。药用组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
“前药”指的是在经过生物体内转化后才具有药理作用的化合物。前体药物本身没有生物活性或活性很低，经过体内代谢后变为有活性的物质，这一过程的目的在于增加药物的生物利用度，加强靶向性，降低药物的毒性和副作用。
本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐或其易水解的前药酰胺与其它药用活性成分的药物组合物。
本发明也包括上述任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的前药酰胺或其异构体，可以用本领域已知的方式配制成临床上或药学上可接受的任一剂型。用于口服给药时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，可以制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可以根据药物的性质加入适宜的附加剂。
本发明化合物具有全新的2-苯基-苯并硒唑母环结构，为乳腺癌的治疗或预防提供了新的机理和治疗方案，本发明的化合物具有以下特点：
(1)本发明化合物能有效地抑制或减少患肿瘤的哺乳动物肿瘤细胞的生长或增殖。
(2)本发明化合物显示较好的理化性质，药效更明显，毒性低，副作用小。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式，对本发明进一步详细说明。应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本发明的范围。
合成实施例
实施例1：4-(苯并硒唑-2-基)-2-溴苯胺(7)的合成
步骤A：在-10～-15℃下将2-硝基苯胺(15.0g，108mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液滴加到三氟化硼乙醚(23.1g，163mmol)中，搅拌15分钟，然后在该温度下滴加亚硝酸异戊酯(15.26g，130mmol)的二氯甲烷(75mL)溶液。加完后继续搅拌30分钟，然后在-10～0℃搅拌30分钟。向反应体系中滴加冷石油醚(250mL)，过滤，滤饼用冷甲基叔丁基醚(MTBE)(40mL)洗涤，得2-硝基-苯基-氟硼酸重氮盐(1)(18.7g)。收率为73.1％。
步骤B：在冰水浴下，向化合物1(13.0g，54.9mmol)和水(300mL)的混合物中滴加硒氰酸钾(8.0g，55.5mmol)的水(80mL)溶液，加完后继续搅拌30分钟。过滤，滤饼用少量水洗涤，在60℃真空干燥，得1-硝基-2-硒氰酸苯酯(2)(11.2g)。收率为89.8％。
步骤C：室温下将金属钠(6.0g，261mmol)加入到化合物2(10.5g，46.2mol)和无水乙醇(520mL)的混合物中，所得混合物在水浴下搅拌1小时。冷却到0～5℃，过滤，滤饼用少量冷乙醇洗涤，然后将收集到的固体悬浮在甲苯(100mL)中，升温到回流使产品溶解，然后趁热过滤。滤液冷却到0～5℃，析出固体，过滤，收集滤饼，得1,2-二(2-硝基苯基)二硒(3)(4.5g)。收率为48.4％。
步骤D：在40℃下将锌粉(13.5g，206mmol)加入到化合物3(4.5g，11.2mmol)的醋酸(90mL)悬浮液中，然后升温到100℃并继续搅拌2小时。将反应混合物冷却到50℃以下，缓慢滴加6M盐酸(40mL)，过滤除去不溶物，滤液用20％醋酸钠水溶液调pH值至2～3，析出固体。过滤，干燥滤饼，得二[(2-氨基苯基)硒基]锌(4)(3.0g)。收率为77.8％。
步骤E：将化合物4(3.0g，17.4mmol)和4-硝基-苯甲酰氯(4.77g，25.7mmol)的混合物在110℃搅拌2小时。冷却到室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200-300目硅胶，乙酸乙酯：石油醚＝1:5～3:1洗脱)，得2-(4-硝基苯基)苯并硒唑(5)(500mg)。收率为6.42％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.40(dd，J＝2.0，6.8Hz，2H)，8.21(d，J＝8.8Hz，2H)，7.76-7.74(m，1H)，7.36-7.33(m，2H)，7.27-7.23(m，1H)。
步骤F：将化合物5(450mg，1.48mmol)溶解于乙醇(10mL)，加入2M盐酸(15mL)和锡粉(2.25g，6.74mmol)，所得混合物在回流下搅拌2小时。减压蒸除大部分溶剂，加入水(15mL)，用稀氢氧化钠溶液调pH值至9～10，二氯甲烷萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200-300目硅胶，乙酸乙酯：石油醚＝1:15～1:4洗脱)，得4-(苯并硒唑-2-基)苯胺(6)(300mg)。收率为74.2％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.07(dd，J＝0.8，8.0Hz，1H)，7.89(dd，J＝0.8，8.0Hz，1H)，7.72-7.69(m，2H)，7.46-7.42(m，1H)，7.28-7.23(m，1H)，6.66-6.63(m，2H)，5.92(s，2H)。
步骤G：在-10℃下将NBS(117mg，0.657mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液滴加到化合物6(200mg，0.732mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，加完后在该温度下继续搅拌0.5小时。用水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200-300目硅胶，乙酸乙酯：石油醚＝1:10洗脱)，得4-(苯并硒唑-2-基)-2-溴苯胺(7)(179mg)。收率为69.5％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.10(dd，J＝1.0，8.0Hz，1H)，8.02(d，J＝1.0Hz，1H)，7.94(dd，J＝1.0，8.0Hz，1H)，7.72(dd，J＝1.0，8.0Hz，1H)，7.49-7.45(m，1H)，7.31-7.27(m，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，6.11(s，2H)。MS(EI，m/z)：350.9[M-H]-。
实施例2：4-(5-氟苯并硒唑-2-基)苯胺(13)和2-溴-4-(5-氟苯并硒唑-2-基)苯胺(14)的合成
步骤A：在-10～-15℃下将2-硝基-4-氟苯胺(5.0g，32.0mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液滴加到三氟化硼乙醚(6.8g，47.9mmol)中，搅拌15分钟，然后在该温度下滴加亚硝酸异戊酯(4.5g，38.4mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液。加完后继续搅拌30分钟，然后在-10～0℃搅拌30分钟。向反应混合物中滴加冷却的石油醚(80mL)，过滤，滤饼用冷MTBE(10mL)洗涤，得2-硝基-4-氟苯基-氟硼酸重氮盐(8)(13.0g)。该化合物不经纯化直接用于下一步反应。
步骤B：在冰水浴下，向化合物8的粗品(13.0g)和水(170mL)的混合物中滴加硒氰酸钾(4.84g，33.6mmol)的水(30mL)溶液，加完后继续搅拌20分钟。过滤，滤饼用少量水洗涤，在60℃真空干燥，得4-氟-2-硝基-1-硒氰酸苯酯(9)(9.1g)。该化合物不经纯化直接用于下一步反应。
步骤C：室温下将金属钠(4.1g，178mmol)加入到化合物9的粗品(9.1g)和无水乙醇(300mL)的混合物中，所得混合物在水浴下搅拌1小时。冷却到0～5℃，过滤，滤饼用少量冷乙醇洗涤。将收集到的固体悬浮在甲苯(80mL)中，升温到回流使产品溶解，然后趁热过滤。滤液冷却到0～5℃，析出固体，过滤，收集滤饼，得1,2-二(4-氟-2-硝基苯基)二硒(10)(2.0g)。步骤A、B和C三步反应总收率为21.9％。
步骤D：将化合物10(1.49g，3.4mmol)和雷尼镍(1.2g)悬浮在异丙醇(30mL)中，加入85％水合肼(1.8mL)，所得混合物升温到回流并继续搅拌2.5小时。通过硅藻土趁热过滤，滤饼用少量异丙醇洗涤，收集滤液。减压蒸除溶剂，产物利用减压法柱层析纯化(200-300目硅胶，乙酸乙酯：石油醚＝1:10～1:5洗脱)，得6.6’-二硒基二(3-氟苯胺)(11)(370mg)。收率为28.8％。
步骤E：在氮气下将含有化合物11(370mg，0.978mmol)、4-硝基苯甲醛(296mg，1.958mmol)、焦亚硫酸钠(372mg，1.956mmol)和无水DMSO(15mL)的混合物在120℃搅拌72小时。冷却到室温，加入饱和氯化铵水溶液(60mL)，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物利用减压法柱层析纯化(200-300目硅胶，乙酸乙酯：石油醚＝1:50洗脱)，得5-氟-2-(4-硝基苯基)苯并硒唑(12)(76mg)。收率为12.1％。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.39-8.28(m，5H)，8.01(dd，J＝2.4，9.9Hz，1H)，7.41-7.34(m，1H)。
步骤F：将化合物12(70mg，0.218mmol)溶解于乙醇(5mL)，加入水合氯化亚锡(246mg，1.09mmol)，所得混合物在回流下搅拌5小时。冷却到室温，加入饱和食盐水(20mL)，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物利用减压法柱层析纯化(200-300目硅胶，乙酸乙酯：石油醚＝1:15～1:5洗脱)，得4-(5-氟苯并硒唑-2-基)苯胺(13)(50mg)。收率为78.8％，MS(EI，m/z)：291.0[M-H]-。
步骤G：在冰盐浴下将NBS(29.6mg，0.166mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液滴加到化合物13(44mg，0.151mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中，加完后在该温度下继续搅拌10分钟。用水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200-300目硅胶，乙酸乙酯：石油醚＝1:20洗脱)，得2-溴-4-(5-氟苯并硒唑-2-基)苯胺(14)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.14-8.09(m，1H)，8.03(d，J＝1.8Hz，1H)，7.78-7.70(m，2H)，7.23-7.16(m，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，6.14(s，2H)。MS(EI，m/z)：369.0[M-H]-。.
实施例3：4-(5-氟苯并硒唑-2-基)-2-甲基苯胺(17)的合成
步骤A：在40℃下将锌粉(5.5g，84.1mmol)加入到化合物10(2.0g，4.57mmol)的醋酸(40mL)悬浮液中，然后升温到100℃并继续搅拌3小时。将反应混合物冷却到50℃以下，缓慢滴加6M盐酸(40mL)，过滤除去不溶物，滤液用20％醋酸钠调pH值至2～3，有固体析出。过滤，干燥滤饼，得二[(2-氨基-4-氟苯基)硒基]锌(15)(1.2g)。收率为61.9％。
步骤B：将化合物15(590mg，3.10mmol)和3-甲基-4-硝基苯甲酰氯(663mg，3.32mmol)的混合物在100℃搅拌4小时。冷却到室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200-300目硅胶，乙酸乙酯：石油醚＝1:15～1:1洗脱)，得5-氟-2-(3-甲基-4-硝基苯基)苯并硒唑(16)(750mg)。收率为72.2％。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.32-8.27(m，1H)，8.19-8.13(m，3H)，7.98(dd，J＝2.4，9.9Hz，1H)，7.40-7.33(m，1H)，2.64(s，3H)。
步骤C：将化合物16(200mg，0.597mmol)溶解于乙醇(5mL)，加入3M盐酸(4mL)和锡粉(800mg，6.74mmol)，所得混合物在回流下搅拌1.5小时。减压蒸除大部分溶剂，加入水(15mL)，用稀氢氧化钠溶液调pH值9～10，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200-300目硅胶，乙酸乙酯：石油醚＝1:15～1:4洗脱)，得4-(5-氟苯并硒唑-2-基)-2-甲基苯胺(17)(103mg)。收率为56.4％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.08-8.05(m，1H)，7.72-7.69(m，1H)，7.62-7.57(m，2H)，7.18-7.13(m，1H)，6.68(d，J＝8.4Hz，1H)，5.75(s，2H)，2.14(s，3H)。MS(EI，m/z)：305.0[M-H]-。
实施例4：2-溴-4-(5-氟苯并硒唑-2-基)-6-甲基苯胺(18)的合成
室温下将NBS(57mg，0.320mmol)加到化合物17(88mg，0.229mmol)的DMF(5mL)溶液中，加完后在该温度下继续搅拌20分钟。加入水(25mL)，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200-300目硅胶，乙酸乙酯：石油醚＝1:5洗脱)，得2-溴-4-(5-氟苯并硒唑-2-基)-6-甲基苯胺(18)。(73mg)。收率为83.0％。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.13-8.10(m，1H)，7.92(d，J＝2.0Hz，1H)，7.77-7.74(m，1H)，7.64(s，1H)，7.21-7.17(m，1H)，5.76(s，2H)，2.26(s，3H)。MS(EI，m/z)：384.9[M+H]+。
实施例5：4-(5-溴苯并硒唑-2-基)-2-氯苯胺(25)的合成
步骤A、B和C分别参见实施例2步骤A、B和C。
步骤D：将化合物21(1.9g，3.393mmol)溶解于乙醇(40mL)，加入水合氯化亚锡(3.8g，16.84mmol)，所得混合物在氮气下回流搅拌3.5小时。冷却到室温，加入饱和食盐水(20mL)，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物利用减压法柱层析纯化(200-300目硅胶，乙酸乙酯：石油醚＝1:10洗脱)，得6,6’-二硒基二(3-溴苯胺)(22)(450mg)。收率为26.5％。
步骤E:参见实施例2步骤E，得5-溴-2-(4-硝基苯基)苯并硒唑(23)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.39-8.30(m，5H)，8.23(d，J＝9.0Hz，1H)，7.61(d，J＝9.0Hz，1H)。
步骤F和G：参见实施例2步骤F，将化合物23还原得化合物24。将化合物24(80mg，0.227mmol)溶解于DMF(5mL)，加入NCS(34mg，0.255mmol)，所得混合物在室温下搅拌过夜。加入水(25mL)，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200-300目硅胶，乙酸乙酯：石油醚＝1:15洗脱)，得4-(5-溴苯并硒唑-2-基)-2-氯苯胺(25)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.10-8.04(m，2H)，7.87(s，1H)，7.68(d，J＝9.0Hz，1H)，7.43(d，J＝9.0Hz，1H)，6.88(d，J＝9.0Hz，1H)，6.16(s，2H)。MS(EI，m/z)：384.9[M-H]-。
实施例6：2-甲基-4-(5-甲基苯并硒唑-2-基)苯胺(26)的合成
化合物26的制备方法参见实施例2中的步骤A、B、C和D以及实施例5中的步骤E和F。其中实施例2步骤A中的2-硝基-4-氟苯胺用2-硝基-4-甲基苯胺替代，实施例5步骤E中的4-硝基苯甲醛用3-甲基-4-硝基苯甲醛替代。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.59-7.54(m，2H)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，6.67(d，J＝8.0Hz，1H)，5.62(s，2H)，2.41(s，3H)，2.14(s，3H)。MS(EI，m/z)：301.0[M-H]-。
实施例7：2-甲基-4-[5-(三氟甲基)苯并硒唑-2-基]苯胺(27)的合成
化合物27的制备方法参见实施例2中的步骤A、B、C和D以及实施例5中的步骤E和F。其中实施例2步骤A中的2-硝基-4-氟苯胺用2-硝基-4-三氟甲基苯胺替代，实施例5步骤E中的4-硝基苯甲醛用3-甲基-4-硝基苯甲醛替代。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.31(d，J＝8.0Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.65-7.62(m，2H)，7.55(d，J＝8.5Hz，1H)，6.70(d，J＝8.5Hz，1H)，5.77(s，2H)，2.15(s，3H)。MS(EI，m/z)：355.0[M-H]-。
实施例8：2-(3,4-二甲氧基-苯基)-5-氟-苯并硒唑(28)的合成
化合物28的制备方法参见实施例3步骤B，其中反应式中的酰氯由相应的酸跟氯化亚砜反应制备。MS(EI，m/z)：338.1[M+H]+。
实施例9：4-(6-乙氧基苯并硒唑-2-基)-2-甲基苯胺(29)的合成
化合物29的制备方法参见实施例2中的步骤A、B、C和D以及实施例5中的步骤E和F。其中步骤A中的2-硝基-4-氟苯胺用2-硝基-5-氟苯胺替代，实施例5步骤E中的4-硝基苯甲醛用3-甲基-4-硝基苯甲醛替代。在反应步骤C和F的还原反应中，其溶剂为乙醇，导致了苯并硒唑6位的F被乙氧基所取代。反应的最终产物为4-(6-乙氧基苯并硒唑-2-基)-2-甲基苯胺(29)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.76(d，J＝8.7Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.55-7.50(m，2H)，6.99(d，J＝8.1Hz，1H)，6.66(d，J＝8.1Hz，1H)，5.58(s，2H)，4.09(q，J＝6.6Hz，2H)，2.13(s，3H)，1.35(t，J＝6.6Hz，3H)。MS(EI，m/z)：333.0[M+H]+。
实施例10：4-(6-乙氧基-5-氟苯并硒唑-2-基)-2-甲基苯胺(30)的合成
化合物30的制备方法参见实施例2中的步骤A、B、C和D以及实施例5中的步骤E和F。其中实施例2步骤A中的2-硝基-4-氟苯胺用2-硝基-4,5-二氟苯胺替代，实施例5步骤E中的4-硝基苯甲醛用3-甲基-4-硝基苯甲醛替代。在反应步骤C和F的还原反应中，其溶剂为乙醇，导致了苯并硒唑6位的F被乙氧基所取代。反应的最终产物为4-(6-乙氧基-5-氟苯并硒唑-2-基)-2-甲基苯胺(30)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72(d，J＝12.0Hz，1H)，7.55-7.50(m，2H)，6.66(d，J＝8.1Hz，1H)，5.61(s，2H)，4.16(q，J＝6.9Hz，2H)，2.13(s，3H)，1.38(t，J＝6.9Hz，3H)。MS(EI，m/z)：351.0[M+H]+。
实施例11：5-(苯并硒唑-2-基)-2-甲氧基苯酚(32)的合成
以化合物3为原料，化合物32的制备方法参见实施例5中的步骤D和实施例2中的步骤E。其中实施例2步骤E中的4-硝基苯甲醛用3-羟基-4-甲氧基苯甲醛替代。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.55(s，1H)，8.13(d，J＝7.5Hz，1H)，7.99(d，J＝7.5Hz，1H)，7.51-7.44(m，3H)，7.36-7.30(m，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，3.85(s，3H)。MS(EI，m/z)：306.0[M+H]+。
实施例12：2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并硒唑(33)的合成
将含有化合物32(90mg，0.296mmol)、碳酸钾(61mg，0.441mmol)、碘甲烷(126mg，0.888mmol)和DMF(8mL)的混合物在50℃搅拌过夜。加入水(40mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200-300目硅胶，乙酸乙酯：石油醚＝1:5洗脱)，得2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并硒唑(33)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.13(d，J＝7.8Hz，1H)，8.02(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60-7.55(m，2H)，7.52-7.47(m，1H)，7.36-7.31(m，1H)，7.10(d，J＝8.1Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.85(s，3H)。MS(EI，m/z)：320.0[M+H]+。
实施例13：2-氟-4-(5-氟苯并硒唑-2-基)苯胺(34)和2-溴-6-氟-4-(5-氟苯并硒唑-2-基)苯胺(35)的合成
步骤A：向化合物11(800mg，2.12mmol)的甲苯(15mL)溶液中加入三丁基膦(1.28g，6.33mmol)，然后在氮气下搅拌5分钟，再加入3-氟-4-硝基苯甲酸(392mg，2.12mmol)，所得混合物在氮气下回流搅拌48小时。冷却到室温，加入水(25mL)，用饱和碳酸钠溶液调节pH值至9～10。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200-300目硅胶，乙酸乙酯：石油醚＝1:15洗脱)，得2-氟-4-(5-氟苯并硒唑-2-基)苯胺(34)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.13-8.09(m，1H)，7.77-7.73(m，1H)，7.69-7.64(m，1H)，7.59-7.56(m，1H)，7.22-7.16(m，1H)，6.88-6.83(m，1H)，6.00(s，2H)。MS(EI，m/z)：309.0[M-H]-。
步骤B：2-溴-6-氟-4-(5-氟苯并硒唑-2-基)苯胺(35)的制备以化合物34为原料，方法参见实施例2中的步骤G。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.16-8.13(m，1H)，7.90(s，1H)，7.79(dd，J＝2.0，10.0Hz，1H)，7.73(dd，J＝2.0，10.0Hz，1H)，7.24-7.20(m，1H)，6.12(s，2H)。MS(EI，m/z)：388.9[M+H]+。
实施例14：5-(5-氟苯并硒唑-2-基)-2-甲基苯胺(37)的合成
步骤A：将化合物11(800mg，2.12mmol)和三丁基膦(1.28g，6.32mmol)的甲苯(15mL)溶液在氮气下搅拌5分钟，然后加入3-硝基-4-甲基苯甲酸(380mg，2.09mmol)，所得混合物在氮气下回流搅拌48小时。冷却到室温，加入水(30mL)，用2M氢氧化钠溶液调节pH值至9～10。用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200-300目硅胶，乙酸乙酯：石油醚＝1:20～1:2洗脱)，得5-氟-2-(4-甲基-3-硝基苯基)苯并硒唑(36)(107mg)。收率为15.3％。
步骤B：制备5-(5-氟苯并硒唑-2-基)-2-甲基苯胺(37)以化合物36为原料，实验操作参见实施例2中的步骤F。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.17-8.14(m，1H)，7.82(dd，J＝2.5，10.0Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.27-7.23(m，1H)，7.18(d，J＝8.0Hz，1H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，2.13(s，3H)。MS(EI，m/z)：305.1[M-H]-。
实施例15：2-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-5-氟苯并硒唑(38)的合成
化合物38的制备方法参见实施例2中的步骤E，其中实施例2步骤E中的4-硝基苯甲醛用3-氯-4-(三氟甲氧基)苯甲醛替代。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.35(d，J＝1.2Hz，1H)，8.30-8.27(m，1H)，8.17-8.15(m，1H)，7.98-7.96(m，1H)，7.77-7.75(m，1H)，7.38-7.34(m，1H)。MS(EI，m/z)：394.0[M-H]-。
实施例16：4-(5-氘苯并硒唑-2-基)-2-甲基苯胺(40)的合成
步骤A：以化合物22和3-甲基-4-硝基苯甲醛为原料，制备化合物39的实验操作参见实施例2中的步骤E。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.35(s，1H)，8.24(d，J＝8.4Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.15-8.14(m，2H)，7.62(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，2.65(s，3H)。
步骤B：将化合物39(42mg，0.106mmol)悬浮在DMF(5mL)中，加入重水(0.5mL)及5％钯碳(10mg)，所得混合物在氘气中常压搅拌过夜。通过硅澡土过滤后，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200-300目硅胶，乙酸乙酯：石油醚＝1:10洗脱)，得4-(5-氘苯并硒唑-2-基)-2-甲基苯胺(40)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.06-8.02(m，2H)，7.62-7.59(m，2H)，8.16(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，6.68(d，J＝8.0Hz，1H)，5.78(s，2H)，2.14(s，3H)。MS(EI，m/z)：288.0[M-H]-。
实施例17：2,6-二氟-4-(5-氟苯并硒唑-2-基)苯胺(41)的合成
化合物41的制备方法参见实施例13中的步骤A，其中实施例13步骤A中的3-氟-4-硝基苯甲酸用3,5-二氟-4-硝基苯甲酸替代。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18-8.14(m，1H)，7.79(dd，J＝2.4，10.0Hz，1H)，7.62(dd，J＝2.4，7.2Hz，2H)，7.26-7.21(m，1H)，6.11(s，2H)。MS(EI，m/z)：327.0[M-H]-。
实施例18：2-氟-4-(5-氟苯并硒唑-2-基)-6-甲基苯胺(45)的合成
步骤A：在冰水浴下，将NBS(5.0g，28.1mmol)的DMF(20mL)溶液在氮气下滴加到2-氟-6-甲基苯胺(3.5g，28.0mmol)的DMF(10mL)溶液中，加完后继续搅拌5分钟。然后除去冰水浴，反应混合物在室温下搅拌0.5小时。加入水(150mL)，用乙酸乙酯(80mL×3)萃取，合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(40mL×2)和饱和食盐水(40mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得4-溴-2-氟-6-甲基苯胺(42)(5.3g)。收率为92.8％。
步骤B：将含有化合物42(5.3g，26.0mmol)、氰化亚铜(3.0g，33.5mmol)和N-甲基吡咯烷酮(15mL)的混合物在氮气下180℃搅拌过夜。加入水(75mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(30mL×2)和饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200-300目硅胶，乙酸乙酯：石油醚＝1:30～1:5洗脱)，得4-氨基-3-氟-5-甲基苯甲腈(43)(2.96g)。收率为75.8％。
步骤C：将含有化合物43(2.95g，19.6mmol)、1M氢氧化钠溶液(50mL)和乙醇(5mL)的混合物在回流下搅拌过夜。冷却到室温，加入水(50mL)，用MTBE(20mL×2)洗涤，产物在水相。水相用2M盐酸调节pH值至3～4，析出固体。过滤，滤饼干燥，得4-氨基-3-氟-5-甲基苯甲酸(44)(2.90g)。收率为87.5％。
步骤D：向含有化合物11(1.74g，4.60mmol)、化合物44(600mg，3.55mmol)和甲苯(25mL)的混合物中加入三丁基膦(2.15g，10.6mmol)，所得混合物在氮气下回流搅拌48小时。冷却到室温，加入水(40mL)，用2M氢氧化钠溶液调节pH值至9～10。用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化(200-300目硅胶，乙酸乙酯：石油醚＝1:100～1:30洗脱)，得2-氟-4-(5-氟苯并硒唑-2-基)-6-甲基苯胺(45)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.14-8.10(m，1H)，7.77-7.74(m，1H)，7.58-7.55(m，1H)，7.51(s，1H)，7.22-7.17(m，1H)，5.76(s，2H)，2.22(s，3H)。MS(EI，m/z)：323.0[M-H]-。
生物活性实施例
实施例19：化合物对乳腺癌细胞MCF-7和MDA-MB-468的生长抑制作用
实验方法与结果
1.乳腺癌细胞MCF-7(Luminal型细胞)和MDA-MB-468(基底样型细胞，三阴性型但未发生上皮间质转化)购于中国科学院上海生命科学研究院细胞资源中心，用DMEM培养液(含10％胎牛血清，100U/mL青霉素，0.1mg/mL链霉素)，在37℃，5％CO2孵箱培养至细胞密度达90％左右。
2.按3×103/孔细胞数接种于96孔板中，置37℃，5％CO2孵箱培养24h。
3.用DMEM培养液配制不同浓度梯度的试验化合物，并按100μL/孔加入，做为试验化合物孔；按100μL/孔加入DMEM培养液，做为阴性对照孔。置37℃，5％CO2孵箱中，MCF-7细胞培养120h，MDA-MB-468细胞培养72h。
4.将Resazurin(15mg/50mL)、Methylene Blue(25mg/10mL)、Potassium ferricyanide(0.329g/100mL)、Potassium ferrocyanide(0.422g/100mL)溶于PBS(0.1M、pH＝7.4)中，配制成Alamar Blue溶液，待用。
5.细胞用PBS(0.1M、pH＝7.4)清洗2次，按100μL/孔加入Alamar Blue溶液；在无细胞的孔中加入100μL Alamar Blue溶液，做为空白对照孔。将96孔板置37℃，5％CO2孵箱中培养3h。
6.用酶标仪Victor X4(Perkin Elmer)在530/590nm处检测细胞荧光值。每个浓度重复测定4次，得出平均值和标准偏差。按以下公式计算细胞存活率：
7.根据细胞存活率利用Prism Graph软件得出药物对细胞的半数抑制浓度(IC50)。实验结果见表1。
表1.化合物对MCF-7和MDA-MB-468细胞的半数抑制浓度(IC50，nM)
*注：表1中阳性药物紫杉醇在其最高药物浓度(500nM)下，仅能抑制70％的MCF-7细胞生长，由此造成了软件计算的紫杉醇对MCF-7细胞株的IC50结果偏低。
实施例20：化合物对人肺癌细胞H1299、人结肠癌细胞HT29、人肝癌细胞SK-HEP-1、人结肠癌细胞HCT116、人正常肝细胞L-02和WRL-68的生长抑制作用
试验化合物7、17、18、34、35和41对人肺癌细胞H1299、人结肠癌细胞HT29、人肝癌细胞SK-HEP-1、人结肠癌细胞HCT116、人正常肝细胞L-02和WRL-68进行了生长抑制试验，方法参见实施例19“化合物对乳腺癌细胞MCF-7和MDA-MB-468的生长抑制作用。”化合物7、17、18、34、35和41对上述细胞的半数抑制浓度IC50均大于10μM，无明显抑制效果。阳性药物紫杉醇对上述6株细胞的半数抑制浓度IC50在1.59～15.31nM的范围内。
实验结果显示，化合物7、17、18、34、35和41对乳腺癌细胞MCF-7和MDA-MB-468均有十分良好的生长抑制作用；对试验的其它细胞株如H1299、HT29、SK-HEP-1、HCT116、L-02和WRL-68的半数抑制浓度IC50均大于10μM；而阳性药物紫杉醇对上述除乳腺癌细胞以外的癌细胞及正常细胞仍然有很强的抑制毒性。由此表明，本专利提供的化合物对乳腺癌细胞的抑制作用具有显著的选择性。
Claims (10)
1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其易水解的前药：
其中，
R1和R2分别独立地选自H、D、卤素、-CN、C1-3烷基、取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基或取代的C1-3烷氧基，所述取代基选自D、卤素或C1-3烷氧基；
R3和R4分别独立地选自H、D、卤素、-OH、-CN、-NH2、取代的-NH2、C1-3烷基、取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基或取代的C1-3烷氧基，所述取代基选自D、卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
R5选自H、-OH、-NH2、C1-3烷基、取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基或取代的C1-3烷氧基，所述取代基选自D、卤素、-OH、-NH2或C1-3烷氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其易水解的前药，其中
R1和R2分别独立地选自H、D、卤素、-CN、C1-3烷基、取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基或取代的C1-3烷氧基，所述取代基选自D、F或C1-3烷氧基；
R3和R4分别独立地选自H、D、卤素、-OH、-CN、-NH2、取代的-NH2、C1-3烷基、取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基或取代的C1-3烷氧基，所述取代基选自D、F、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
R5选自H、-OH、-NH2、C1-3烷氧基或取代的C1-3烷氧基，所述取代基选自D、F、-OH、-NH2或C1-3烷氧基。
3.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其易水解的前药，其中R1和R2分别独立地选自H、D、F、Cl、-CN、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3或-OCHF2。
4.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其易水解的前药，其中R3和R4分别独立地选自H、D、卤素、-OH、-CN、-NH2、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCHF2或-OCF3。
5.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其易水解的前药，其中R5选自H、-NH2、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH3或-OCH2CF3。
6.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其易水解的前药，其中该化合物为式(II)所示的化合物，
7.根据权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的盐或其易水解的前药，其中R1和R2分别独立地选自H、D、F、Cl、-CN、-CH3、-CF3或-CHF2；R3和R4分别独立地选自H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCHF2或-OCF3。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其易水解的前药，所述化合物选自：
4-(苯并硒唑-2-基)-2-溴苯胺，
2-溴-4-(5-氟苯并硒唑-2-基)苯胺，
4-(5-氟苯并硒唑-2-基)-2-甲基苯胺，
4-(5-氟苯并硒唑-2-基)苯胺，
2-溴-4-(5-氟苯并硒唑-2-基)-6-甲基苯胺，
4-(5-溴苯并硒唑-2-基)-2-氯苯胺，
2-甲基-4-(5-甲基苯并硒唑-2-基)苯胺，
2-甲基-4-[5-(三氟甲基)苯并硒唑-2-基]苯胺，
2-(3,4-二甲氧基-苯基)-5-氟-苯并硒唑，
4-(6-乙氧基苯并硒唑-2-基)-2-甲基苯胺，
4-(6-乙氧基-5-氟苯并硒唑-2-基)-2-甲基苯胺，
5-(苯并硒唑-2-基)-2-甲氧基苯酚，
2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并硒唑，
2-氟-4-(5-氟苯并硒唑-2-基)苯胺，
2-溴-6-氟-4-(5-氟苯并硒唑-2-基)苯胺，
5-(5-氟苯并硒唑-2-基)-2-甲基苯胺，
2-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-5-氟苯并硒唑，
4-(5-氘苯并硒唑-2-基)-2-甲基苯胺，
2,6-二氟-4-(5-氟苯并硒唑-2-基)苯胺，
2-氟-4-(5-氟苯并硒唑-2-基)-6-甲基苯胺。
9.一种药物组合物，包含权利要求1-7中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐作为活性成分或主要活性成分，辅以药学上可接受的辅料。
10.权利要求1-7中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其易水解的前药在制备治疗或预防乳腺癌药物方面的应用。
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