CN1240432A - 1－苯基吡唑化合物类及其药学应用 - Google Patents

1－苯基吡唑化合物类及其药学应用 Download PDF

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Abstract

式(1)的1－苯基吡唑化合物,它的旋光异构体及其可药用的盐,其实例是5－氨基－1－(3－氰基－4－异丁氧基苯基)吡唑－4－羧酸。这些化合物具有黄嘌呤氧化酶抑制活性,可用来作为例如血尿酸过多和痛风等疾病的治疗药物。

Description

1-苯基吡唑化合物类及其药学应用
                    技术领域
本发明涉及新的1-苯基吡唑化合物，它们具有黄嘌呤氧化酶抑制活性，可以作为血尿酸过多和痛风的治疗药物以及作为由于产生活性氧而引起的各种疾病的治疗或预防药物，本发明还涉及含有该化合物的药物组合物以及含有该化合物的药物。
                    背景技术
已公布了以下涉及黄嘌呤氧化酶抑制剂的专利申请。例如，日本公开特许公报95272/1984公开了具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的3-苯基吡唑衍生物类，日本公开特许公报85379/1982公开了具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的3-苯基异噻唑衍生物类，WO 92/09279公开了具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的2-苯基噻唑衍生物类，日本公开特许公报211815/1994公开了具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的3-苯基异噁唑衍生物类。虽然日本专利2504659公开了作为药物合成中间体的1-苯基吡唑羧酸盐，但是未提到它的黄嘌呤氧化酶抑制活性或作为血尿酸过多和痛风的治疗药物的用途。
血尿酸过多和由其引起的痛风(急性关节炎)在中年男性中极其常见。据说老年及青年患者的数目由于当今的各式各样的饮食习惯而在上升。血尿酸过多的治疗药物包括促尿酸尿药物和尿酸合成抑制剂要根据血尿酸过多的疾病状况来选择。作为促尿酸尿药物，使用过溴苯酰苯呋喃、丙磺舒和硫氧唑酮，而作为尿酸合成抑制剂，只用过别嘌呤醇。别嘌呤醇是次黄嘌呤的立体异构物，对黄嘌呤氧化酶有抑制作用。这种抑制导致尿酸生成的减少和血中尿酸含量降低。但是，已知别嘌呤醇会产生副作用，例如过敏性症状(如皮疹、荨麻疹等)或肾及肝部疾病。特别是，已报道这些过敏性症状是由别嘌呤醇的代谢物，如羟基嘌呤醇造成的〔美国医学杂志(The American Journal ofMedicine)76，p.47(1984)〕。因此，结构与次黄嘌呤不相似的化合物看来有可能避免副作用。
由此提出，一种具有与次黄嘌呤不相似的新结构并显示出黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物，将会构成副作用较小的血尿酸过多和痛风的治疗药物。因此，本发明的目的在于提供一种用于血尿酸过多和痛风的治疗药物，它们具有强的黄嘌呤氧化酶抑制活性和持久的降低血中尿酸含量的作用，与常规化合物相比，它们的副作用较小。
同时，活性氧的生成已被确认是造成很多疾病的原因，例如各种缺血性灌注障碍，炎症，糖尿病，恶性肿瘤，动脉硬化，神经病等。因此，能抑制活性氧生成的物质被认为能有效地治疗和预防这些疾病。由于已发现黄嘌呤氧化酶与活性氧的生成有关，所以预料黄嘌呤氧化酶的抑制剂能抑制活性氧的生成。
别嘌呤醇是黄嘌呤氧化酶抑制剂，且已知是血尿酸过多和痛风的治疗药物，在日本公开特许公报157385/1991中公开了该种黄嘌呤氧化酶抑制剂，已研究别嘌呤醇对于由局部缺血性灌注生成活性氧而造成的器官病的抑制作用。该研究未得到肯定的结论，因为一些结果表明它们对于患有缺血性灌注障碍的动物模型有效，而另一些则不然。因此，目前尚未实现一种能抑制活性氧产生的物质的实际应用。
                        发明内容
本发明人进行了深入的研究，以试图发展一种血尿酸过多和痛风的治疗药物，或因活性氧生成而引起的各种器官病的治疗或预防药物，发现了以下化学式(1)的1-苯基吡唑化合物及其旋光异构体和可药用的盐对于黄嘌呤氧化酶具有选择性的强抑制活性，并发现由于在体内试验中显示出强而持久的降低血中尿酸含量的作用，它们是对于血尿酸过多和由其引起的痛风有效的药物，而且是高度安全的治疗血尿酸过多和痛风的药物，与服用常规的羟基黄嘌呤类治疗血尿酸过多和痛风的药物相比，产生的副作用如过敏性病症(如皮疹、荨麻疹等)或肾及肝病较小，这样就完成了本发明。
因此，本发明涉及式(1)的1-苯基吡唑化合物、它的旋光异构体及其可药用的盐
Figure A9718054800061
其中
R1是氢，卤素或氨基；
R2是羧基或C1-C4烷氧羰基；和
R5是C4-C6烷基，C3-C6环烷基或C3-C6环烷基-C1-C4烷基，它们任选地被选自卤素、羟基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基和酰氧基的1或2个取代基取代。
本发明还提供了一种其中含有式(1)的1-苯基吡唑化合物、它的旋光异构体或其可药用的盐及一种可药用载体的药物组合物，以及一种含有式(1)的1-苯基吡唑化合物、它的旋光异构体或其可药用盐的药物和黄嘌呤氧化酶抑制剂。
在式(1)中，R1处的卤素是氟、氯、溴或碘。
R2处的C1-C4烷氧羰基是其中的烷氧基部分有1-4个碳原子的烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
R5处的C4-C6烷基是有4-6个碳原子的直链或支链烷基，例如2-乙基丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-乙基丁基等。C3-C6环烷基是有3-6个碳原子的环烷基，其实例为环丙基、环戊基、环己基等。C3-C6环烷基-C1-C4烷基的C3-C6环烷基部分如以上列举的实例，C1-C4烷基部分可以是有1-4个碳原子的直链或支链烷基，其实例有甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。C3-C6环烷基-C1-C4烷基的实例包括环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、2-环己基乙基、3-环己基丙基、4-环己基丁基等。
作为R5的任选取代基的卤素的实例包括氟、氯、溴和碘。C1-C4烷氧基是有1-4个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。C1-C4烷氧基羰基是其中的烷氧基部分有1-4个碳原子的烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等。酰氧基的实例包括乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基、己酰氧基、辛酰氧基、苄酰氧基等。
任选被1或2个选自卤素、羟基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧羰基和酰氧基的取代基取代的C4-C6烷基的实例有3-氟-3-氟甲基丙基、3-氟-2，2-二甲基丙基、2，2-二甲基-3-羟基丙基、2，2-二甲基-3-甲氧基丙基、2-羧基-2-甲基丙基、2-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基、3-苄酰氧基-2，2-二甲基丙基等。
作为R1，特别优选氢。作为R2，特别优选羧基。作为R5，特别优选C4-C6烷基。
优选的式(1)化合物如下：
(2)5-氨基-1-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)吡唑-4-羧酸，
(3)1-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)吡唑-4-羧酸乙酯，
(4)1-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)吡唑-4-羧酸，
(8)1-(4-丁氧基-3-氰基苯基)吡唑-4-羧酸，
(10)1-(3-氰基-4-环丙基甲氧基苯基)吡唑-4-羧酸，
(12)1-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)吡唑-4-羧酸，
(14)1-(3-氰基-4-(2-乙基丁氧基)苯基)吡唑-4-羧酸，
(16)1-(3-氰基-4-(1-乙基丙氧基)苯基)吡唑-4-羧酸，
(18)1-(3-氰基-4-(3-甲基丁氧基)苯基)吡唑-4-羧酸，
(28)1-(3-氰基-4-((S)-2-甲基丁氧基)苯基)吡唑-4-羧酸，
(32)5-氨基-1-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)吡唑-4-羧酸，和
(36)5-氯-1-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)吡唑-4-羧酸，
以及它们的旋光异构体和可药用的盐，其中的数字是指实施例号。
式(1)化合物的可药用盐可以是例如其羧基与金属(如钠、钾、钙、锂、镁、铝、锌等)形成的盐和与有机碱(如二乙醇胺、乙二胺等)形成的盐。
式(1)化合物及其可药用盐可以以水合物或溶剂化物形式存在。这些水合物(如1/2水合物、一水合物、二水合物等)和溶剂化物也属于本发明的范围。当式(1)化合物有一个不对称的碳原子时，则至少存在两种旋光异构体。这些旋光异构体和其外消旋物也包括在本发明范围内。
式(1)化合物及式(1)范围内的化合物可以用以下方法合成。除非另外说明，以下反应式中使用的各种符号均定义如上。方法(1)
式2化合物与2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯在合适的溶剂(如甲醇、乙醇、丁醇、乙二醇及其混合溶剂)中于溶剂的回流温度下反应1至24小时，得到式(3)化合物。此化合物在合适的溶剂(如乙醇、四氢呋喃、水、丙酮、二甲基甲酰胺及其混合溶剂)中与碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钾等)或酸(如盐酸、硫酸、乙酸等)在室温下或在溶剂的回流温度下反应1-24小时，得到式(4)化合物。方法(2)
Figure A9718054800091
式(3)化合物与羟胺-O-磺酸在碱(如氢氧化钠、氢氧化钾等)的水溶液在冰冷却下或在室温下反应1-24小时，或使利用常规方法通过与亚硝酸盐反应得到的它的重氮盐与次磷酸在冰冷却下或在室温下反应1-24小时，或使它与亚硝酸异戊酯在合适的溶剂(如四氢呋喃、甲醇、乙醇、丁醇、乙二醇及其混合溶剂)中于溶剂的回流温度下反应1-24小时，得到式(5)化合物。此化合物与碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钾等)或酸(如盐酸、硫酸、乙酸等)在合适的溶剂(如乙醇、四氢呋喃、水、丙酮、二甲基甲酰胺及其混合溶剂)中于室温下或溶剂的回流温度下反应1-24小时，得到式(6)化合物。方法(3)
Figure A9718054800101
将其中R9是一个不干扰反应的保护基(如甲基和苄基)的式(7)化合物与2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯在合适的溶剂(如甲醇、乙醇、丁醇、乙二醇及其混合溶剂)中于溶剂的回流温度下反应1-24小时得到一化合物。该化合物与羟胺-O-磺酸在碱(如氢氧化钠、氢氧化钾等)的水溶液中于冰冷却下或室温下反应1-24小时，或与亚硝酸异戊酯在合适的溶剂(如四氢呋喃、甲醇、乙醇、丁醇、乙二醇及其混合溶剂)中于溶剂的回流温度下反应1-24小时，得到式(8)化合物。此化合物用催化加氢法或利用Lewis酸(如氯化铝)去保护，得到式(9)化合物。该化合物与其中L是氯、溴、碘、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等的式(10)化合物在对反应无不利影响的合适溶剂(如四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基甲酰胺及其混合溶剂)中于碱(碳酸钾、氢氧化钠、三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶等)存在下在室温或溶剂回流温度下反应1-24小时，然后与碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钾等)或酸(如盐酸、硫酸、乙酸等)在合适的溶剂(如乙醇、四氢呋喃、水、丙酮、二甲基甲酰胺及其混合溶剂)中于室温或溶剂的回流温度下反应1-24小时，得到式(11)化合物。方法(4)
将式(15)化合物和草酰氯在室温下或在回流温度下反应1-24小时，得到式(19)化合物。将此化合物加到冰水中并反应1-24小时，得到式(18)化合物。方法(5)
按照常规方法，使式(4)化合物的水溶液与亚硝酸盐在酸(如盐酸、氢溴酸和氢碘酸)存在下反应，得到相应的重氮盐溶液。此化合物的水溶液与氯化亚铜溶液、溴化亚铜溶液、碘化钾或氟硼酸钠在冰冷却下或加热下反应1-24小时，得到式(28)化合物，其中X是氯原子、溴原子、碘原子或氟原子。方法(6)
Figure A9718054800121
式(2)化合物与式(31)或(32)化合物(其中R11是烷基或芳烷基，R12是氢、烷基或芳烷基)在合适的溶剂(如甲醇、乙醇、丁醇、乙二醇及其混合溶剂)中于催化量的酸存在下在溶剂的回流温度下反应1-24小时，得到式(33)化合物。此化合物与碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钾等)或酸(如盐酸、硫酸、乙酸等)在合适的溶剂(如乙醇、四氢呋喃、水、丙酮、二甲基甲酰胺及其混合溶剂)中于室温或溶剂的回流温度下反应1-24小时，得到式(6)化合物。方法(7)
Figure A9718054800131
式(34)化合物与式(35)化合物在合适的溶剂(如苯、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基甲酰胺及其混合溶剂)中于氟化钾和铜粉及碱(如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾等)存在下在溶剂的回流温度反应1-24小时，得到式(1)化合物。方法(8)
式(18)化合物与式(40)化合物
        R13-OH                    (40)其中R13是C1-C4烷基，在不干扰反应的合适溶剂(如四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基甲酰胺及其混合溶剂)中于冰冷却下或室温下反应1-24小时，反应中有叔胺如三乙胺和缩合剂(如1，3-二环己基碳化二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺、氰基磷酸二酯等)存在，得到式(41)化合物
Figure A9718054800132
其中各符号的定义同前。当使用式(18)化合物的活性衍生物(如酰基氯、酰基咪唑等)时，反应在不干扰反应的合适溶剂(如四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、苯和其混合溶剂)中于叔胺(如三乙胺或吡啶)存在下在冰冷却或室温下进行1-24小时。方法(9)
式(18)化合物与式(42)化合物
            R13-L                (42)其中R13和L定义同上，在对反应无干扰的合适溶剂(如四氢呋喃、二氯甲烷、苯、二甲基甲酰胺及其混合溶剂)中于碱(如三乙胺、吡啶、碳酸钾等)存在下在冰冷却下或加热下反应1至24小时，得到式(41)化合物。方法(10)
Figure A9718054800141
式(3)化合物的水溶液与亚硝酸盐按常规方法在酸(如盐酸、氢溴酸、氢碘酸等)存在下反应，得到相应的重氮盐的溶液。此化合物的水溶液与氯化亚铜溶液、溴化亚铜溶液、碘化钾或氟硼化钠在冰冷却下或加热下反应1-24小时，得到式(43)化合物。此化合物与碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钾等)或酸(如盐酸、硫酸、乙酸等)在合适的溶剂(如乙醇、四氢呋喃、水、丙酮、二甲基甲酰胺及其混合溶剂)中于室温下或溶剂回流温度下反应1-24小时，得到其中X是氯、溴、碘或氟原子的式(28)化合物。方法(11)
Figure A9718054800151
式(2)化合物与按照美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)75，4048(1953)中所述方法得到的式(44)化合物(其中R13定义同前)在合适的溶剂(如乙醚、四氢呋喃、甲苯、水及其混合溶剂)中于酸(如乙酸、盐酸、硫酸等)存在下在室温或溶剂回流温度下反应1-24小时，得到式(45)化合物。该化合物与碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钾等)或酸(如盐酸、硫酸、乙酸等)在合适的溶剂(如乙醇、四氢呋喃、水、丙酮、二甲基甲酰胺及其混合溶剂)中于室温或溶剂的回流温度下反应1-24小时，得到式(6)化合物。
式(1)化合物可以通过用金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化铝、氢氧化锌等)、碱金属碳酸盐或碳酸氢盐(如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾等)或有机碱(如二乙醇胺、乙二胺等)处理，转化成盐。
这样得到的本发明化合物可以用常规方法如重结晶法和柱层析法分离和纯化。当这样得到的产物是外消旋物时，可以利用与旋光活性酸或碱成盐的制备型重结晶或通过一个用旋光性载体填充的柱子拆分成所要的旋光活性化合物。各个非对映异构体可以用例如制备性结晶和柱层析法等方法分离。它们也可以通过使用旋光性起始化合物来得到。立体异构体可以用重结晶法和柱层法分离。
本发明的1-苯基吡唑化合物，它的旋光异构体和其可药用的盐是对于黄嘌呤氧化酶具有选择性的强抑制活性的黄嘌呤氧化酶抑制剂。由于在活体内试验中具有强而持久的降低血尿酸值的作用，它们可作为对血尿酸过多和由此引起的痛风有效的药物。此外，预期它们是高度安全的治疗血尿酸过多和痛风的药的，该药物引起的副作用如过敏性症状(如皮疹、荨麻疹等)或肾病及肝病较小，而这些症状是施用常规的次黄嘌呤类治疗血尿酸过多及痛风药物时常见的。本发明化合物预期能作为诸如血尿酸过多、痛风等疾病的治疗药物，它显示出一天施用一次的长的作用时间。本发明化合物被用于治疗和预防由各种与器官和组织内活性氧产生有关的失调造成的疾病。例如，它可以用于和各种器官内因产生活性氧而造成的缺血性灌注障碍有关的疾病。具体实例包括心肌梗塞、脑梗塞，肺血栓形成，肾和肝的缺血性器官病，以及与很可能会产生暂时性缺血状态的经皮和经子宫颈的冠状动脉成形术、血管分流术或器官移植术有关的手术后或治疗后病况恶化。
当本发明化合物作为药物使用时，将本发明化合物与药物制剂中可接受的载体(例如赋形剂、粘合剂、崩解剂、掺和剂、矫味剂、乳化剂等)，稀释剂、增溶剂等混合以得到药物组合物。将此组合物用常规方法制成可以口服或非肠道给药的片剂、胶囊、粒剂、粉剂、浆剂、悬浮剂、溶液、注射剂、输注液或栓剂。
当使用口服给药的片剂时，一般用蔗糖、乳糖、甘露糖醇、麦芽糖醇、葡聚糖、玉米淀粉等作为载体，通常还加入润滑剂如硬脂酸镁，防腐剂如对羟基苯甲酸盐、山梨酸及其盐等，抗氧化剂如抗坏血酸、α-生育酚、胱氨酸等，崩解剂，粘合剂等。可以将片剂进行肠溶包衣。当使用口服给药的胶囊时，有效的稀释剂是乳糖和干玉米淀粉。口服的液体药剂的实例是糖浆、悬浮液、溶液等，它们可以含有此领域中通常使用的惰性稀释剂，例如水。制剂中可含有甜味剂和/或风味剂。
在非肠道给药的情形，例如皮下注射、静脉内注射、肌内注射、腹膜内注射和输注，一般的做法是制备含有活性成分的无菌溶液，调节此溶液的pH并进行缓冲。可用于此目的的载体及可作为溶剂的包括水、Ringer溶液、等渗盐水等。当用于静脉内注射时，溶质的总浓度要调节成使其溶液等渗。
栓剂可通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，这些赋形剂的实例有可可脂和聚乙二醇，它们在常温下是固体，而在肠内的温度下是液体并在直肠内熔化而释放出药物。
剂量要根据年龄、体重、用药时间、用药途径、与其它药物的组合、接受治疗的患者的疾病状态及其它因素来决定。本发明化合物、它的旋光异构体及其可药用的盐是低毒性的，可以安全地使用。日剂量根据患者的状况和体重、化合物的种类、用药途径等而变。对于口服用药，约为0.01-150mg/患者/天，优选0.1-100mg/患者/天；对于皮下、静脉内、肌内或直肠内等非肠道用药，约为0.01-50mg/患者/天，优选0.01-20mg/患者/天。
通过起始物合成实施例、实施例、制剂实施例和实验实施例的方式对本发明作更详细的解释，但本发明不受这些实施例的限制。起始物合成实施例1
Figure A9718054800171
在冰冷却和搅拌下，向3-氰基-4-甲氧基苯胺盐酸盐(72g)的150ml水溶液中加入29.7g亚硝酸钠、二水合氯化亚锡(266g)和浓盐酸(437ml)。反应完成后，过滤收集沉淀的晶体。将晶体加入水中，混合物用氢氧化钠水溶液中和，用甲苯和叔丁醇混合溶剂萃取，用水洗，用硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发，得到44g 3-氰基-4-甲氧基苯肼。起始物合成实施例2
Figure A9718054800181
在冰冷却和搅拌下，向3-氰基-4-异丁氧基苯胺盐酸盐(20g)的34ml水溶液中加入6.8g亚硝酸钠、61g二水合氯化亚锡和100ml浓盐酸。反应完成后，过滤收集沉淀的晶体。将晶体加入水中，混合物用氢氧化钠水溶液中和，用甲苯和叔丁醇混合溶剂萃取，用水洗，用硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发，得到15g 3-氰基-4-异丁氧基苯肼。起始物合成实施例3
Figure A9718054800182
向21g 3-氰基-4-新戊氧基苯胺盐酸盐的33ml水溶液中，在冰冷却和搅拌下加入6.7g亚硝酸钠、59.5g二水合氯化亚锡和100ml浓盐酸。反应完成后，过滤收集沉淀出的晶体。将晶体加入水中，用氢氧化钠水溶液中和该混合物，用甲苯和叔丁醇混合溶剂萃取，用水洗和用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到17g 3-氰基-4-新戊氧基苯肼。起始物合成实施例4
Figure A9718054800191
在搅拌下向在起始物合成实施例1中得到的44g 3-氰基-4-甲氧基苯肼的300ml乙醇溶液中加入2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(45g)，混合物在加热下回流2小时。反应完成后，将反应混合物冷却，沉淀出的晶体自二氯乙烷中重结晶，得到67.2g 5-氨基-1-(3-氰基-4-甲氧基苯基)吡唑-4-羧酸乙酯，熔点195-196℃。
Figure A9718054800192
然后，在搅拌下向5-氨基-1-(3-氰基-4-甲氧基苯基)吡唑-4-羧酸乙酯(28.6g)的四氢呋喃溶液(286ml)加入亚硝酸异戊酯(35g)，混合物加热回流7小时。反应完成后，将反应混合物冷却，过滤收集沉淀出的晶体，得到24g 1-(3-氰基-4-甲氧基苯基)吡唑-4-羧酸乙酯，熔点192-193℃。
Figure A9718054800193
在搅拌下向1-(3-氰基-4-甲氧基苯基)吡唑-4-羧酸乙酯(28g)的二氯乙烷溶液(280ml)中加入氯化铝(47.6g)，将混合物在70℃下加热4小时。反应完成后将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗后用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到的残余物自乙酸乙酯中重结晶，得到22.5g 1-(3-氰基-4-羟基苯基)吡唑-4-羧酸乙酯，熔点233-234℃。实施例1
Figure A9718054800201
在搅拌下向起始物合成实施例1中得到的3-氰基-4-异丁氧基苯肼(5g)的乙醇溶液(50ml)加入2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(4.2g)，将混合物加热回流2小时。冷却后，过滤收集沉淀出的晶体，得到5.1g 5-氨基-1-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)吡唑-4-羧酸乙酯，熔点115-117℃。实施例2
Figure A9718054800202
在搅拌下向5-氨基-1-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)吡唑-4-羧酸乙酯(1g)的乙醇溶液(10ml)中加入1ml 5N盐酸水溶液，将混合物在加热下回流2小时。反应完成后将反应混合物倒入水中，用乙酸将混合物中和。沉淀出的晶体自二噁烷和水的混合溶剂中重结晶，得到0.4g 5-氨基-1-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)吡唑-4-羧酸，熔点204℃(分解)。实施例3
Figure A9718054800211
随后，在搅拌下向实施例1中得到的5-氨基-1-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)吡唑-4-羧酸乙酯(1.64g)的四氢呋喃溶液(16ml)中加入亚硝酸异戊酯(1.75g)，将混合物加热回流1.5小时。反应完成后，减压蒸发溶剂，得到的残余物自乙醇中重结晶，得到1.38g 1-(3-氰基-4-异丁氧苯基)吡唑-4-羧酸乙酯，熔点138-139℃。实施例4
Figure A9718054800212
在搅拌下向1-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)吡唑-4-羧酸乙酯(1.38g)的乙醇溶液(15ml)加入1.75N的氢氧化钠水溶液(3ml)，将混合物在80℃下加热30分钟。反应完成后，将反应混合物倒入水中用乙酸中和。沉淀出的晶体自二噁烷和水的混合溶剂中重结晶，得到0.7g 1-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)吡唑-4-羧酸，熔点192-194℃。实施例5
Figure A9718054800221
在搅拌下向起始物合成实施例4中得到的1-(3-氰基-4-羟基苯基)吡唑-4-羧酸乙酯(1.5g)在二甲基甲酰胺中的溶液(10ml)加入碳酸钾(1.2g)和己基溴(1.25g)，混合物在100℃加热1小时。反应完成后，将反应混合物倒入水中，用甲苯萃取，用水洗，用硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发，得到的残余物自异丙醚中重结晶，得到1.8g1-(3-氰基-4-己氧基苯基)吡唑-4-羧酸乙酯，熔点93-94℃。实施例6
在搅拌下向1-(3-氰基-4-己氧基苯基)吡唑-4-羧酸乙酯(1.8g)的乙醇溶液(20ml)加入1N氢氧化钠水溶液(6ml)，将混合物在50℃加热1小时。反应完成后，将反应混合物倒入水中，混合物用乙酸中和。沉淀出的晶体自二噁烷和水的混合溶剂中重结晶，得到1.2g 1-(3-氰基-4-己氧基苯基)吡唑-4-羧酸，熔点164-165℃。实施例7
Figure A9718054800231
在搅拌下向在起始物合成实施例4中得到的1-(3-氰基-4-羟基苯基)吡唑-4-羧酸乙酯(1.5g)的二甲基甲酰胺溶液(10ml)加入碳酸钾(1.2g)和丁基溴(1.04g)，将混合物在100℃加热1小时。反应完成后将反应混合物倒入水中，沉淀出的晶体自乙醇中重结晶，得到1.5g 1-(4-丁氧基-3-氰基苯基)吡唑-4-羧酸乙酯，熔点132℃。实施例8
Figure A9718054800232
在搅拌下向1-(4-丁氧基-3-氰基苯基)吡唑-4-羧酸乙酯(1.5g)的乙醇溶液(15ml)中加入1.5N氢氧化钠水溶液(4ml)，将混合物在80℃加热1小时。反应完成后，将反应混合物倒入水中，混合物用乙酸中和。沉淀出的晶体自乙酸乙酯中重结晶，得到0.75g 1-(4-丁氧基-3-氰基苯基)吡唑-4-羧酸，熔点200-202℃。实施例9
Figure A9718054800241
在搅拌下向在起始物合成实施例4中得到的1-(3-氰基-4-羟基苯基)吡唑-4-羧酸乙酯(1.5g)的二甲基甲酰胺溶液(10ml)加入碳酸钾(1.2g)和环丙基甲基溴(1.03g)，将混合物在100℃下加热1小时。反应完成后，将反应混合物倒入水中，沉淀出的晶体自乙醇中重结晶，得到1.6g 1-(3-氰基-4-环丙基甲氧基苯基)吡唑-4-羧酸乙酯，熔点147-149℃。实施例10
Figure A9718054800242
在搅拌下向1-(3-氰基-4-环丙基甲氧基苯基)吡唑-4-羧酸乙酯(1.6g)的乙醇溶液(15ml)中加入1.5N氢氧化钠水溶液(4ml)，将混合物在80℃下加热1小时。反应完成后，将反应混合物倒入水中，用乙酸中和。沉淀出的晶体自乙酸乙酯中重结晶，得到0.7g 1-(3-氰基-4-环丙基甲氧基苯基)吡唑-4-羧酸，熔点210-211℃。实施例11
Figure A9718054800251
在搅拌下向实施例99中得到的5-氨基-1-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)吡唑-4-羧酸乙酯(5g)的四氢呋喃溶液(50ml)中加入亚硝酸异戊酯(5.1g)，将混合物加热回流2小时。反应完成后，将溶剂蒸发，得到的残余物自乙醇中重结晶，得到4.4g 1-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)吡唑-4-羧酸乙酯，熔点154-155℃。实施例12
在搅拌下向1-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)吡唑-4-羧酸乙酯(2g)的乙醇溶液(20ml)加入2N氢氧化钠水溶液(3.7ml)，将混合物在80℃加热30分钟。反应完成后，将反应混合物倒入水中，用乙酸中和。沉淀出的晶体自乙醇和水的混合溶剂中重结晶，得到0.7g 1-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)吡唑-4-羧酸，熔点199-200℃。实施例13
Figure A9718054800261
在搅拌下向起始物合成实施例4中得到的1-(3-氰基-4-羟基苯基)吡唑-4-羧酸乙酯(1.5g)的二甲基甲酰胺溶液(10ml)加入碳酸钾(1.2g)和1-氯-2-乙基丁烷(1.4g)，将混合物在100℃下加热2小时。反应完成后，将反应混合物倒入水中，混合物用甲苯萃取，用水洗，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物自异丙醚中重结晶，得到0.88g 1-(3-氰基-4-(2-乙基丁氧基)苯基)吡唑-4-羧酸乙酯，熔点114-115℃。实施例14
在搅拌下向1-(3-氰基-4-(2-乙基丁氧基)苯基)吡唑-4-羧酸乙酯(0.88g)的乙醇溶液(10ml)加入2N氢氧化钠水溶液(1.5ml)，将混合物在70℃下加热1小时。反应完成后，将反应混合物倒入水中。用乙酸中和。沉淀出的晶体自乙酸乙酯中重结晶，得到0.21g 1-(3-氰基-4-(2-乙基丁氧基)苯基)吡唑-4-羧酸，熔点180-182℃。实施例15
Figure A9718054800271
在搅拌下向起始物合成实施例4中得到的1-(3-氰基-4-羟基苯基)吡唑-4-羧酸乙酯(1g)的二甲基甲酰胺溶液(15ml)加入碳酸钾(1.2g)和3-溴戊烷(1.15g)，将混合物在90℃下加热2小时。反应完成后，将反应混合物倒入水中，混合物用甲苯萃取，用水洗，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物自异丙醚中重结晶，得到0.8g 1-(3-氰基-4-(1-乙基丙氧基)苯基)吡唑-4-羧酸乙酯，熔点104℃。实施例16
Figure A9718054800272
在搅拌下向1-(3-氰基-4-(1-乙基丙氧基)苯基)吡唑-4-羧酸乙酯(0.8g)的乙醇溶液(10ml)加入2N氢氧化钠水溶液(1.5ml)，将混合物在80℃下加热30分钟。反应完成后，将反应混合物倒入水中。用乙酸中和。沉淀出的晶体自乙醇和水的混合溶剂中重结晶，得到0.6g 1-(3-氰基-4-(1-乙基丙氧基)苯基)吡唑-4-羧酸，熔点142-144℃。实施例17
Figure A9718054800281
在搅拌下向在起始物合成实施例4中得到的1-(3-氰基-4-羟基苯基)吡唑-4-羧酸乙酯(1.5g)的二甲基甲酰胺溶液(15ml)加入碳酸钾(1.2g)和1-溴-3-甲基丁烷(1.15g)，将混合物在90℃下加热1小时。反应完成后，将反应混合物倒入水中，过滤收集沉淀出的晶体。自乙醇中重结晶，得到1.6g 1-(3-氰基-4-(3-甲基丁氧基)苯基)吡唑-4-羧酸乙酯，熔点125-126℃。实施例18
Figure A9718054800282
在搅拌下向1-(3-氰基-4-(3-甲基丁氧基)苯基)吡唑-4-羧酸乙酯(1.6g)的乙醇溶液(15ml)加入1.5N氢氧化钠水溶液(4ml)，将混合物在80℃加热30分钟。反应完成后，将反应混合物倒入水中，用乙酸中和。沉淀出的晶体自乙酸乙酯中重结晶，得到0.97g1-(3-氰基-4-(3-甲基丁氧基)苯基)吡唑-4-羧酸，熔点210-211℃。实施例19
Figure A9718054800291
用在起始物合成实施例4中得到的1-(3-氰基-4-羟基苯基)吡唑-4-羧酸乙酯和1-溴戊烷，进行与实施例5中同样的反应和处理，得到1-(3-氰基-4-戊氧基苯基)吡唑-4-羧酸乙酯。实施例20
用1-(3-氰基-4-戊氧基苯基)吡唑-4-羧酸乙酯进行与实施例6中同样的反应和处理，得到1-(3-氰基-4-戊氧基苯基)吡唑-4-羧酸乙酯。实施例21
用1-(3-氰基-4-羟基苯基)吡唑-4-羧酸乙酯和1-溴-1-甲基丙烷进行与实施例5中同样的反应和处理，得到1-(3-氰基-4-仲丁氧基苯基)吡唑-4-羧酸乙酯。实施例22
Figure A9718054800301
用1-(3-氰基-4-仲丁氧基苯基)吡唑-4-羧酸乙酯进行与实施例6相同的反应和处理，得到1-(3-氰基-4-仲丁氧基苯基)吡唑-4-羧酸。实施例23
Figure A9718054800302
用1-(3-氰基-4-羟基苯基)吡唑-4-羧酸乙酯和环戊基溴进行与实施例5相同的反应和处理，得到1-(3-氰基-4-环戊氧基苯基)吡唑-4-羧酸乙酯。实施例24
Figure A9718054800311
用1-(3-氰基-4-环戊氧基苯基)吡唑-4-羧酸乙酯进行与实施例6相同的反应和处理，得到1-(3-氰基-4-环戊氧基苯基)吡唑-4-羧酸。实施例25
使用1-(3-氰基-4-羟基苯基)吡唑-4-羧酸乙酯和环己基溴进行与实施例5相同的反应和处理，得到1-(3-氰基-4-环己氧基苯基)吡唑-4-羧酸乙酯。实施例26
Figure A9718054800313
用1-(3-氰基-4-环己氧基苯基)吡唑-4-羧酸乙酯进行与实施例6相同的反应和处理，得到1-(3-氰基-4-环己氧基苯基)吡唑-4-羧酸。实施例27
在搅拌下向1-(3-氰基-4-羟基苯基)吡唑-4-羧酸乙酯(1.5g)的二甲基甲酰胺溶液(10ml)加入碳酸钾(0.91g)和(S)-(+)-1-溴-2-甲基丁烷(1g)，将混合物在90℃加热2小时。反应完成后，将反应混合物倒入水中，混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物自异丙醚中重结晶，得到1.7g 1-(3-氰基-4-((S)-2-甲基丁氧基)苯基)吡唑-4-羧酸乙酯，熔点105-106℃。实施例28
在搅拌下向1-(3-氰基-4-((S)-2-甲基丁氧基)苯基)吡唑-4-羧酸乙酯(1.7g)的乙醇溶液(10ml)加入1N氢氧化钠溶液(6.3ml)，将混合物在80℃加热30分钟。反应完成后，将反应混合物倒入水中，用乙酸中和。沉淀出的晶体自乙醇和水的混合溶剂中重结晶，得到0.8g 1-(3-氰基-4-((S)-2-甲基丁氧基)苯基)吡唑-4-羧酸，熔点184-186℃。[α]D25+10.49°(c＝0.5，甲醇)。实施例29
用1-(3-氰基-4-羟基苯基)吡唑-4-羧酸乙酯进行与实施例5相同的反应和处理，得到1-(3-氰基-4-(1-甲基丁氧基)苯基)吡唑-4-羧酸乙酯。实施例30
Figure A9718054800332
用1-(3-氰基-4-(1-甲基丁氧基)苯基)吡唑-4-羧酸乙酯进行与实施例6相同的反应和处理，得到1-(3-氰基-4-(1-甲基丁氧基)苯基)吡唑-4-羧酸。实施例31
在搅拌下向在起始物合成实施例3中得到的3-氰基-4-新戊氧基苯肼(17g)的乙醇溶液(100ml)加入2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(14.4g)，将混合物加热回流2小时。冷却后，过滤收集沉淀出的晶体，得到18g 5-氨基-1-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)吡唑-4-羧酸乙酯，熔点160-162℃。实施例32
Figure A9718054800342
在搅拌下向5-氨基-1-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)吡唑-4-羧酸乙酯(1.7g)的乙醇溶液(17ml)中加入2N氢氧化钠水溶液(3ml)，将混合物加热回流2小时。反应完成后，将反应混合物倒入水中，用乙酸中和。沉淀出的晶体自二噁烷和水的混合溶剂中重结晶，得到0.64g 5-氨基-1-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)吡唑-4-羧酸，熔点212℃(分解)。实施例33
Figure A9718054800351
在冰冷却和搅拌下向实施例1中得到的5-氨基-1-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)吡唑-4-羧酸乙酯(2g)的浓盐酸溶液(15ml)加入亚硝酸钠(0.62g)水溶液(4ml)。在冰冷却下向此重氮盐溶液中逐渐地加入氯化亚铜(1.49g)。滴加完成后，将反应混合物在60℃下加热1小时。反应完成后，用乙酸乙酯萃取反应混合物，用水洗，用硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发，得到的残余物进行硅胶柱层析，得到0.76g 5-氯-1-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)吡唑-4-羧酸乙酯，熔点87℃。实施例34
在搅拌下向5-氯-1-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)吡唑-4-羧酸乙酯(1.05g)的乙醇溶液(10ml)中加入1N氢氧化钠水溶液(3.6ml)，将混合物在60℃加热1小时。反应完成后，将反应混合物倒入水中，用乙酸中和。沉淀出的晶体自乙酸乙酯重结晶，得到0.5g 5-氯-1-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)吡唑-4-羧酸，熔点216-218℃。实施例35
Figure A9718054800361
在冰冷却和搅拌下，向实施例31中得到的5-氨基-1-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)吡唑-4-羧酸乙酯(2.09g)的浓盐酸溶液(15ml)加入亚硝酸钠(0.62g)水溶液(4ml)。在冰冷却下向此重氮盐溶液中逐渐加入氯化亚铜(1.49g)。滴加完毕后，将反应混合物在60℃加热1小时。反应完成后，用乙酸乙酯萃取反应混合物，用水洗，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物进行硅胶柱层析，得到0.74g 5-氯-1-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)吡唑-4-羧酸乙酯，熔点90-92℃。实施例36
在搅拌下向5-氯-1-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)吡唑-4-羧酸乙酯(1.01g)的乙醇溶液(10ml)加入1N氢氧化钠水溶液(3.4ml)，将混合物在60℃加热1小时。反应完成后，将反应混合物倒入水中，用乙酸中和。沉淀出的晶体自乙酸乙酯中重结晶，得到0.46g5-氯-1-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)吡唑-4-羧酸，熔点212℃。实施例37
Figure A9718054800371
在搅拌下向起始物合成实施例4中得到的1-(3-氰基-4-羟基苯基)吡唑-4-羧酸乙酯(2.6g)的二甲基甲酰胺溶液(25ml)加入碳酸钾(1.66g)和苯甲酸2，2-二甲基3-碘代丙酯(1g)，将混合物在90℃加热回流2小时。反应完成后，将反应混合物倒入水中，混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物进行硅胶柱层析，得到2.89g 1-(4-(3-苯甲酰氧基-2，2-二甲基丙氧基)-3-氰基苯基)吡唑-4-羧酸乙酯，熔点112-114℃。实施例38
在搅拌下向实施例37中得到的1-(4-(3-苯甲酰氧基-2，2-二甲基丙氧基)-3-氰基苯基)吡唑-4-羧酸乙酯(2.89g)的乙醇溶液(20ml)加入1N氢氧化钠水溶液(14.2ml)，将混合物在50℃加热3小时。反应完成后，将反应混合物倒入水中，用1N盐酸(15ml)中和。沉淀出的晶体自乙酸乙酯中重结晶，得到0.3g 1-(3-氰基-4-(2，2-二甲基-3-羟基丙氧基)苯基)吡唑-4-羧酸，熔点188-190℃。实施例39
Figure A9718054800381
在搅拌下向起始物合成实施例4中得到的1-(3-氰基-4-羟基苯基)吡唑-4-羧酸乙酯(1.0g)的二甲基甲酰胺溶液(10ml)加入碳酸钾(0.81g)和2，2-二甲基-3-碘代丙酸甲酯(1.9g)，将混合物在130℃下加热回流1小时。反应完成后，将反应混合物倒入水中，混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗，用硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发，得到的残余物进行硅胶柱层析，得到0.64g 1-(3-氰基-4-(2-甲基-2-甲氧羰基丙氧基)苯基)吡唑-4-羧酸乙酯，熔点95-96℃。实施例40
Figure A9718054800382
在搅拌下向实施例39中得到的1-(3-氰基-4-(2-甲基-2-甲氧羰基丙氧基)苯基)吡唑-4-羧酸乙酯(0.64g)的乙醇溶液(6.4ml)加入2N氢氧化钠水溶液(2.15ml)，将混合物在50℃加热8小时。反应完成后，将反应混合物倒入水中，用1N盐酸(3.8ml)中和。沉淀出的晶体自乙醇和水的混合溶剂中重结晶，得到0.26g 1-(4-(2-羧基-2-甲基丙氧基)-3-氰基苯基)吡唑-4-羧酸，熔点230-233℃。实施例41
用1-(3-氰基-4-羟基苯基)吡唑-4-羧酸乙酯和1-溴-1，1-二甲基乙烷进行与实施例5相同的反应和处理，得到1-(4-叔丁氧基-3-氰基苯基)吡唑-4-羧酸乙酯。实施例42
Figure A9718054800392
用1-(4-叔丁氧基-3-氰基苯基)吡唑-4-羧酸乙酯进行与实施例6相同的反应和处理，得到1-(4-叔丁氧基-3-氰基苯基)吡唑-4-羧酸。制剂实施例1
将本发明化合物(50mg)与乳糖(98mg)、玉米淀粉(45mg)和羟丙基纤维素(3mg)在捏和机中充分混合。将捏和后的产物通过200目筛，在50℃下干燥后，通过24目筛。所得的产物与3mg滑石粉和1mg硬脂酸镁混合，用9mm直径的捣具制成重200mg的片剂。该片剂必要时可用糖或薄膜包衣。
具有优越药理活性的式(1)化合物能够用下列试验说明。实验实施例1：对黄嘌呤氧化酶的抑制活性
向0.136M  Tris-HCl缓冲液(pH8.1，0.95ml)中依次加入样品溶液(0.15ml)、黄嘌呤氧化酶溶液(0.10ml)和黄嘌呤溶液(0.3ml)，形成酶反应溶液。将此酶反应溶液在37℃下培养。培养开始后30分钟时，加入20％的三氯乙酸溶液(1.5ml)使反应停止。将此溶液转移到石英池中，用分光光度计(Japan Spectroscopic Co.，LTD)测定290nm下的吸光度。利用得到的测定值，由以下公式计算黄嘌呤氧化酶抑制百分数，由其确定黄嘌呤氧化酶抑制剂活性的IC50。
抑制(％)＝(1-有样品时吸光度/无样品时吸光度)×100
结果，别嘌呤醇的IC50为300nM，而本发明化合物的IC50不超过30nM，显示出很强的抑制活性。实验实施例2：降低小鼠血清中尿酸值
将悬浮在0.5％羟丙基甲基纤维素(HPMC)水溶液中的样品用一只口腔探条以0.3mg/kg的剂量强制性地施加在4-6周龄的雄性ICR小鼠的胃中(每组4只)。施用样品2和6小时后，用三氟溴氯乙烷将小鼠麻醉。由两侧的颈动脉抽取血样并将小鼠放血。将血在室温下存放20-30分钟，在2000×g下离心15分钟以得到血清。用尿酸测定盒(Wako Pure Chemicals Co.制造)利用磷钨酸法测定尿酸值。所得数值用以下公式得到在服用样品2和6小时后的尿酸值减少百分数。
结果，施用别嘌呤醇2和6小时后的尿酸值减少(％)分别为33％和14％。与之对照，本发明化合物显示出强的尿酸值减少，在施用2小时后减小不少于40％，在服用6小时后减小不少于20％。实验实施例3：降低用氧嗪酸处理的大鼠血清尿酸值
氧嗪酸是一种尿酸酶抑制剂，在服用样品前1小时和服用样品后3和9小时将其皮下注射到6-8周龄的雄性SD大鼠的背上，使接受的剂量为250mg/kg，从而血中尿酸值增高。
用口腔探条以1mg/kg的剂量将悬浮在0.5％羟丙基甲基纤维素(HPMC)水溶液中的样品强制地施加到大鼠(4只一组)的胃中。在服用样品前和服用后0、2、4、6和12小时由大鼠眶上静脉抽取血样。将血在室温下存放20-30分钟，在2000×g下离心15分钟以得到血清。用尿酸测定盒(Wako Pure Chemicals Co.制造)以磷钨酸法测定尿酸值。所得的数值用以下公式得出在服用样品2、4、6和12小时后的尿酸值减小百分数。
结果，本发明化合物各次的尿酸值减小(％)为37％、36％、20％和18％，它在12小时后仍显著减小尿酸值。实验实施例4：降低美洲猴(狨)的血清尿酸值
用口腔探条以10mg/kg的剂量将悬浮在0.5％羟丙基甲基纤维素(HPMC)水溶液中的样品强制地施加到成年雄狨的胃中。在服用样品后6和24小时自尾静脉抽取血样。将血在室温下存放20-30分钟，在2000×g下离心15分钟以得到血清。用尿酸测定盒(Wako PureChemicals Co.制造)以磷钨酸法测定尿酸值。所得数值用以下公式得出服用样品6和24小时后的尿酸值减少百分数。
Figure A9718054800412
结果，本发明化合物在服用后24小时的尿酸值减小仍不少于20％，从而显示出对血液中尿酸值的持久的降低作用。实验实施例5：对于由黄嘌呤氧化酶造成的超氧化物自由基生成的抑制作用
向含有10μM光泽精、10μM黄嘌呤和0-10μM样品的50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.5)中加入浓度为20mU/ml的由奶衍生的黄嘌呤氧化酶，测定化学发光。用以下公式计算，评价样品对超氧化物自由基生成的抑制作用。
Figure A9718054800421
实验实施例6：对缺血性再灌注障碍的抑制作用
使用雄性SD大鼠(7-8周龄，4-5只大鼠)。在肾局部缺血之前60分钟以10、30和100mg/kg的剂量口服样品。对照组和假手术组则按2ml/kg的剂量口服0.5％羟甲基纤维素水溶液。在戊巴比妥麻醉下将鼠开刀，用夹子使两侧肾动脉的血流完全停止以造成肾局部缺血。在缺血60分钟后放开夹子使血液流通，将腹部缝合。使大鼠自由接近食物和水。在肾部血液重新流动24小时之后，在乙醚麻醉下由腹侧主动脉抽血，分离出血清。用自动分析仪(Hitachi，Ltd)测定血尿素氮(BUN)和血清肌酸酐(CRE)作为肾功能障碍的标志。
通过用以下公式计算来评价样品对于肾缺血再灌注障碍的抑制作用。实验实施例7：对白三烯-B4(LTB4)生成的抑制作用
将RBL-1细胞(1×106细胞/ml，DAINIPPON PHARMACEUTICALCO.，LTD.)在补加10％胎牛血清蛋白的Dulbecco改进的Eagle培养基中培养，加入溶在二甲基甲酰胺中的样品，使最终浓度为0-10μM。将混合物在37℃下培养5分钟，在冰中放置10分钟。然后加入A23187(Ca离子载体)使最终浓度为25nM，将混合物在37℃培养15分钟。培养之后，再在冰中放置10分钟。然后将上清液在3000rpm下离心10分钟，用酶免疫分析法定量确定上清液中释放出的LTB4。LTB4被认为是与缺血性再灌注障碍有关的因素之一，用以下公式计算和评价对LTB4生成的抑制作用。
Figure A9718054800431
实验实施例8：急性毒性
将本发明化合物(300mg/kg)一次性给予四只小鼠监测5天。未观察到死亡情况。
                    工业应用性
本发明的1-苯基吡唑化合物，它的光学异构体和其可药用的盐是对于黄嘌呤氧化酶具有选择性强抑制活性的黄嘌呤氧化酶抑制剂，并且由于在体内试验中显示出强而持久的降低血尿酸值的作用，而是对于血尿酸过多和由其引起的痛风有效的适用药物。预期它们是极其安全的血尿酸过多和痛风的治疗药物，与服用常规的次黄嘌呤类治疗血尿酸过多和痛风的药物时看到的相比，它产生的副作用如过敏性症状(例如皮疹、荨麻疹等)或肾及肝部疾病较轻。此外，本发明化合物预期可很好地作为例如血尿酸过多和痛风等疾病的治疗药物，它显示出每天只需服用一次的长效作用。
本发明化合物可用于治疗和预防由与器官和组织内生成活性氧有关的各种失调引起的疾病。例如，它可以用于与各种器官内由活性氧生成造成的缺血性灌注障碍有关的疾病。具体的实例包括心肌梗塞，脑梗塞，肺血栓形成，肾和肝缺血性器官病，以及与很可能会产生暂时性缺血状态的经皮和经子宫颈的冠状动脉成形术、血管分流术或器官移植术有关的手术后或治疗后病况恶化。
此外，本发明化合物快速地迁移到血中。但是，它不容易代谢，并显示高的生物利用率。本发明化合物对光和热稳定，并具有优异的物理性质。
本发明是以在日本提交的专利申请284479/1996、55786/1997和261305/1997为基础，这些申请的内容并入本申请中作为参考。

Claims (6)

1.一种式(1)的1-苯基吡唑化合物、其旋光异构体或其可药用的盐
Figure A9718054800021
其中R1是氢，卤素或氨基；
R2是羧基或C1-C4烷氧基羰基；和
R5是C4-C6烷基，C3-C6环烷基或C3-C6环烷基-C1-C4烷基，它们可任选地被选自卤素、羟基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基和酰氧基的1或2个取代基取代。
2.权利要求1的1-苯基吡唑化合物，它们的旋光异构体或其或可药用的盐，其中R5是C4-C6烷基、C3-C6环烷基或C3-C6环烷基-C1-C4烷基。
3.权利要求1的1-苯基吡唑化合物，它们的旋光异构体或其或可药用的盐，该化合物选自：
5-氨基-1-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)吡唑-4-羧酸，
1-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)吡唑-4-羧酸乙酯，
1-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)吡唑-4-羧酸，
1-(4-丁氧基-3-氰基苯基)吡唑-4-羧酸，
1-(3-氰基-4-环丙基甲氧基苯基)吡唑-4-羧酸，
1-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)吡唑-4-羧酸，
1-(3-氰基-4-(2-乙基丁氧基)苯基)吡唑-4-羧酸，
1-(3-氰基-4-(1-乙基丙氧基)苯基)吡唑-4-羧酸，
1-(3-氰基-4-(3-甲基丁氧基)苯基)吡唑-4-羧酸，
1-(3-氰基-4-((S)-2-甲基丁氧基)苯基)吡唑-4-羧酸，
5-氨基-1-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)吡唑-4-羧酸，和
5-氯-1-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)吡唑-4-羧酸。
4.一种药物组合物，其中含有权利要求1的1-苯基吡唑化合物，它的旋光异构体或其可药用的盐，以及一种可药用的载体。
5.一种药物，其中含有权利要求1的1-苯基吡唑化合物，它的旋光异构体或其可药用的盐。
6.一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，其中含有权利要求1的1-苯基吡唑化合物，它的旋光异构体或其可药用的盐。
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