JP5312570B2 - 遷移金属触媒を用いたカップリング法によるフェニル置換複素環誘導体の製造法 - Google Patents
遷移金属触媒を用いたカップリング法によるフェニル置換複素環誘導体の製造法 Download PDFInfo
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Description
[1]下記式(1)
R1は、水素原子又はハロゲン原子を表し;
R2は、水素原子、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、ホルミル基、又はハロメチル基を表し;
Aは、水素原子、C1〜C8アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、フェニル基、フッ素原子(Xが結合手の場合に限る)、又は水酸基の保護基(Xが酸素原子の場合に限る)を表し、
Aは1〜3個の置換基で置換されていてもよく、かかる置換基は、ハロゲン原子、C1〜C4アルキル基、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4アルキルチオ基、C3〜C6シクロアルキル基、フェニル基、フェノキシ基、及びピリジル基からなる群から選ばれる基を表し;
Xは、結合手(ただし、Aが、フェニル基、又はフッ素原子の場合に限る)、又は酸素原子を表し;
Yは、脱離基を表す。]
で表される化合物と、下記式(2)
Hは、水素原子を表し;
Bは、下記式から選択される基を表し;
R3aは、水素原子、C1〜C4アルキル基、又はカルボキシル基のエステル系保護基を表し;
R3bは、隣接するカルボニル基とアミドを形成する、カルボキシル基のアミド系保護基を表し;
R4は、水素原子、ハロゲン原子、又はC1〜C4アルキル基を表し;
Wは、酸素原子、又は硫黄原子を表す。]
で表される化合物とを、遷移金属化合物存在下において反応させることによる、
下記式(3)
A、X、R1、及びR2は式(1)の定義と同じであり、B、及びR3は式(2)の定義と同じである。]で表されるフェニル置換複素環誘導体の製造法。
[2] Aが、C1〜C5アルキル基である[1]記載の製造法。
[3] Aが、イソブチル基である[1]記載の製造法。
[4] Xが、酸素原子である[1]〜[3]のいずれかに記載の製造法。
[5] R1が、水素原子である[1]〜[4]のいずれかに記載の製造法。
[6] R2が、シアノ基である[1]〜[5]のいずれかに記載の製造法。
[7] Yが、ハロゲン原子、−OCO2−(C1〜C4アルキル基)、−OCO2−(フェニル基)、−OSO2−(C1〜C4アルキル基)、−OSO2−(フェニル基)、又はジアゾニウム基を表し、
Y中の、C1〜C4アルキル基は1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよく、フェニル基は1〜3個の、ハロゲン原子又はC1〜C4アルキル基で置換されていてもよい[1]〜[6]のいずれかに記載の製造法。
[8] Bが、以下の基で表される[1]〜[7]のいずれかに記載の製造法。
[10] 遷移金属化合物が、0価の銅、又は1価の銅の塩である[1]〜[9]のいずれかに記載の製造法。
[11] 遷移金属化合物が、0価のパラジウム、又は1価もしくは2価のパラジウムの塩である[1]〜[9]のいずれかに記載の製造法。
[12] 遷移金属化合物が、0価のパラジウム、又は2価のパラジウムの塩である[1]〜[9]のいずれかに記載の製造法。
[13] 遷移金属化合物が、0価のコバルト、又は2価のコバルトの塩である[1]〜[9]のいずれかに記載の製造法
[14] 遷移金属化合物が、ヨウ化銅(I)(CuI)である[1]〜[9]のいずれかに記載の製造法。
[15] 遷移金属化合物が、酢酸パラジウム(II)(Pd(OAc)2)、プロピオン酸パラジウム(II)(Pd(O(C=O)CH2CH3)2)、2−メチルプロパン酸パラジウム(II)(Pd(O(C=O)CH(CH3)2)2)、ピバル酸パラジウム(Pd(OPiv)2)、塩化パラジウム(II)(PdCl2)、臭化パラジウム(I)(Pd2Br2)、又は水酸化パラジウム(II)(Pd(OH)2)である[1]〜[9]のいずれかに記載の製造法。
[16] 遷移金属化合物が、酢酸パラジウム(II)(Pd(OAc)2)、プロピオン酸パラジウム(II)(Pd(O(C=O)CH2CH3)2)、2−メチルプロパン酸パラジウム(II)(Pd(O(C=O)CH(CH3)2)2)、又はピバル酸パラジウム(Pd(OPiv)2)である[1]〜[9]のいずれかに記載の製造法。
[17] 遷移金属化合物が、酢酸パラジウム(II)(Pd(OAc)2)、塩化パラジウム(II)(PdCl2)、又は水酸化パラジウム(II)(Pd(OH)2)である[1]〜[9]のいずれかに記載の製造法。
[18] 遷移金属化合物が、酢酸コバルト(II)(Co(OAc)2)である[1]〜[9]のいずれかに記載の製造法。
[19] 反応中、さらに遷移金属化合物に配位し得る配位子が存在する[1]〜[18]のいずれかに記載の製造法。
[20] 該配位子が、トリフェニルホスフィン、トリ(tert−ブチル)ホスフィン、ジ(tert−ブチル)メチルホスフィン、tert−ブチルジシクロヘキシルホスフィン、ジ(tert−ブチル)シクロヘキシルホスフィン、トリ(シクロヘキシル)ホスフィン、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’、4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、フェナントロリン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、又はそれらの塩である[19]記載の製造法。
[21] 該配位子が、トリフェニルホスフィン、トリ(tert−ブチル)ホスフィン、ジ(tert−ブチル)メチルホスフィン、tert−ブチルジシクロヘキシルホスフィン、ジ(tert−ブチル)シクロヘキシルホスフィン、トリ(シクロヘキシル)ホスフィン、フェナントロリン、又は1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンである[19]記載の製造法。
[22] 該配位子が、トリフェニルホスフィン、フェナントロリン、又は1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンである[19]記載の製造法。
[23] 該配位子が、ホスフィン系配位子である[19]記載の製造法。
[24] 該配位子が、トリ(tert−ブチル)ホスフィン、tert−ブチルジシクロヘキシルホスフィン、ジ(tert−ブチル)メチルホスフィン、ジ(tert−ブチル)シクロヘキシルホスフィン、トリ(シクロヘキシル)ホスフィン、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’、4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、又はそれらの塩である[23]記載の製造法。
[25] 該配位子が、トリ(tert−ブチル)ホスフィン、tert−ブチルジシクロヘキシルホスフィン、ジ(tert−ブチル)メチルホスフィン、ジ(tert−ブチル)シクロヘキシルホスフィン、又はトリ(シクロヘキシル)ホスフィンである[23]記載の製造法。
[26] 反応中、さらに塩基が存在する[1]〜[25]のいずれかに記載の製造法。
[27] 該塩基が、tert−ブトキシリチウムである[26]記載の製造法。
[28] 該塩基が、炭酸カリウム、又は炭酸セシウムである[26]記載の製造法。
[29] 反応中、さらに銀塩が存在する[1]〜[28]のいずれかに記載の製造法。
[30] 該銀塩が、炭酸銀である[29]記載の製造法。
[31] 反応中、さらにC1〜C12のカルボン酸又はその塩が存在する[1]〜[30]のいずれかに記載の製造法。
[32] 反応中、さらにC1〜C6のカルボン酸又はその塩が存在する[1]〜[30]のいずれかに記載の製造法。
[33] 該カルボン酸又はその塩が、2−メチルプロパン酸、ピバル酸、又はそれらの塩である[32]記載の製造法。
[34] 該カルボン酸又はその塩が、ピバル酸である[32]記載の製造法。
TfO:トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、MsO:メタンスルホニルオキシ基、TsO:トルエンスルホニルオキシ基、Me:メチル基、Et:エチル基、n−Pr:n−プロピル基、i−Pr:イソプロピル基、i−Bu:イソブチル基、t−Bu:tert−ブチル基、MeO:メトキシ基、Ph:フェニル基、OAc:アセチルオキシ基、4−MeO−Ph:4−メトキシ−フェニル基、Cy:シクロヘキシル基、Piv:ピバロイル基
本発明は、前記式(1)
合成法(1)
具体的には、化合物(a)を適当な塩基存在下、適当な溶媒中、適当な温度条件下で化合物(b)と反応させることで、式(1)に示される化合物を製造することができる。
Flash column chromatography:Biotage Flash,Si40
Preparative thin−layer chromatography(PTLC):Merck silica gel 60 F254 (1mm)
Liquid Chromatography/Mass Spectrometry(LC/MS)
Analytical System:SHIMAZU LCMS−2010A
Software:LCMS Solution
Experimantal Condition:
カラム:Phenomenex Gemini 3μm 4.6mm×30mm
流速:1.2mL/min
測定温度:40℃
ASolv:5%MeCN/95%H2O+0.05%TFA
Bsolv:95%MeCN/5%H2O+0.05%TFA
MS−mode:ESI+
ESI Voltage:4.5KV
Source Temp:130℃
Desolvation Temp:320℃
s=singlet,d=doublet,dd=doublet of doublets,t=triplet,q=quartet,m=multiplet,br=broad signal).
なお、参考例及び実施例の1H−NMRにおいて、カルボン酸におけるプロトンシグナルは溶媒等の測定条件により、確認できない場合もある。
[参考例1]
tert−ブチル 4−メチルチアゾール−5−カルボキシレートの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.72(s,1H), 2.74(s,3H), 1.58(s,9H).
[参考例2]
5−ヨード−2−イソブトキシベンゾニトリルの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.81(d,J=2.2Hz,1H), 7.76(dd,J=8.8Hz,2.2Hz,1H), 6.72(d,J=8.8Hz,1H), 3.80(d,J=6.3Hz,2H), 2.21−2.11(m、1H), 1.06(d,J=6.8Hz,6H).
[参考例3]
5−ブロモ−2−イソブトキシベンゾニトリルの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.65(d,J=2.4Hz,1H), 7.60(d,J=9.0Hz,2.4Hz,1H), 6.84(d,J=8.8Hz,1H), 3.81(d,J=6.6Hz,2H), 2.22−2.12(m、1H), 1.06(d,J=6.6Hz,6H).
[実施例1]
tert−ブチル 2−(3−シアノ−4−イソブトキシフェニル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキシレートの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.16(d, J=2.4Hz,1H), 8.08(dd, J=8.8Hz,2.4Hz, 1H), 7.00(d,J=8.8Hz,1H), 3.89(d,J=6.8Hz,2H), 2.73(s,3H), 2.24−2.16(m,1H), 1.59(s,9H), 1.09(d,J=6.8Hz,6H).
[実施例2]
tert−ブチル 2−(3−シアノ−4−イソブトキシフェニル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキシレートの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.16(d, J=2.4Hz,1H), 8.08(dd, J=8.8Hz,2.4Hz, 1H), 7.00(d,J=8.8Hz,1H), 3.89(d,J=6.8Hz,2H), 2.73(s,3H), 2.24−2.16(m,1H), 1.59(s,9H), 1.09(d,J=6.8Hz,6H).
[実施例3]
tert−ブチル 2−(3−シアノ−4−イソブトキシフェニル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキシレートの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.16(d, J=2.44Hz,1H), 8.08(dd, J=8.78Hz,2.20Hz, 1H), 7.00(d,J=8.78Hz,1H), 3.90(d,J=6.59Hz,2H), 2.73(s,3H), 2.25−2.16(m,1H), 1.59(s,9H), 1.09(d,J=6.83Hz,6H).
[実施例4]
tert−ブチル 2−(3−シアノ−4−イソブトキシフェニル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキシレートの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.17(d, J=2.20Hz,1H), 8.08(dd, J=8.90Hz,2.32Hz, 1H), 7.00(d,J=9.02Hz,1H), 3.90(d,J=6.59Hz,2H), 2.73(s,3H), 2.24−2.15(m,1H), 1.59(s,9H), 1.09(d,J=6.83Hz,6H).
[実施例5]
tert−ブチル 2−(3−シアノ−4−イソブトキシフェニル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキシレートの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.16(d, J=2.20Hz,1H), 8.08(dd, J=8.78Hz,2.20Hz, 1H), 7.00(d,J=8.78Hz,1H), 3.90(d,J=6.34Hz,2H), 2.73(s,3H), 2.25−2.15(m,1H), 1.59(s,9H), 1.09(d,J=6.59Hz,6H).
[実施例6]
エチル 2−(3−シアノ−4−イソブトキシフェニル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキシレートの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.18(d, J=2.44Hz,1H), 8.09(dd, J=8.78Hz,2.20Hz, 1H), 7.01(d,J=8.78Hz,1H), 4.36(q,J=7.07Hz,2H),3.90(d,J=6.34Hz,2H), 2.77(s,3H), 2.26−2.16(m,1H), 1.39(t,J=7.19Hz,3H), 1.09(d,J=6.83Hz,6H).
[実施例7]
tert−ブチル 2−(3−シアノ−4−イソブトキシフェニル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキシレートの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.17(d, J=2.20Hz,1H), 8.09(dd, J=8.90Hz,2.32Hz, 1H), 7.00(d,J=8.78Hz,1H), 3.90(d,J=6.34Hz,2H), 2.73(s,3H), 2.24−2.17(m,1H), 1.59(s,9H), 1.09(d,J=6.83Hz,6H).
[実施例8]
エチル 2−(3−シアノ−4−イソブトキシフェニル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキシレートの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.18(d, J=2.44Hz,1H), 8.09(dd, J=8.78Hz,2.20Hz, 1H), 7.01(d,J=8.78Hz,1H), 4.36(q,J=7.07Hz,2H),3.90(d,J=6.34Hz,2H), 2.77(s,3H), 2.26−2.16(m,1H), 1.39(t,J=7.19Hz,3H), 1.09(d,J=6.83Hz,6H).
[実施例9]
エチル 2−(3−シアノ−4−イソブトキシフェニル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキシレートの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.18(d, J=2.44Hz,1H), 8.09(dd, J=8.78Hz,2.20Hz, 1H), 7.01(d,J=8.78Hz,1H), 4.36(q,J=7.07Hz,2H),3.90(d,J=6.34Hz,2H), 2.77(s,3H), 2.26−2.16(m,1H), 1.39(t,J=7.19Hz,3H), 1.09(d,J=6.83Hz,6H).
[実施例10]
tert−ブチル 2−(3−シアノ−4−イソブトキシフェニル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキシレートの合成
各化合物の総量(mol)=HPLCでの面積値(mAU)/各化合物の1molあたりのHPLCでの面積値(mAU/mol)
High Performance Liquid Chromatography
Analytical System:G1315A Hewlett Packard series1100
Software:ChemStation for LC 3D
Experimantal Condition:
Column:Imtakt Cadenza CD−C18 4.6×100mm
Flow:1.0mL/min
Wave_Lenght:254nm
Temparature:40℃
A_Solvent:5%MeCN/95%H2O+0.05%TFA
B_Solvent:95%MeCN/5%H2O+0.05%TFA
Gradient:
0⇒1min 10% B_Solv.
1⇒7min 10⇒50% B_Solv.
7⇒14min 50⇒80% B_Solv.
14⇒16min 80⇒100% B_Solv.
16⇒20min 100% B_Solv.
20⇒22min 100⇒10% B_Solv.
22⇒25min 10% B_Solv.
本実施例における結果を以下に示す。
DME:ジメトキシエタン
NMP:N−メチルピロリドン
EA:酢酸エチル
CPME:シクロペンチルメチルエーテル
HBF4:テトラフルオロホウ酸
dppp:1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン
dppe:1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン
dppb:1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン
dppf:1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
PCy3:トリシクロヘキシルホスフィン
PivOH:ピバル酸
n−Oct.:n−オクチル
[実施例11]
エチル 2−(3−シアノ−4−イソブトキシフェニル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキシレートの合成
High Performance Liquid Chromatography
Analytical System:G1315A Hewlett Packard series1100
Software:ChemStation for LC 3D
Experimantal Condition:
Column:Phenomenex Luna Phenyl−Hexyl 5um 4.6×100mm
Flow:1.0mL/min
Wave Length:240nm
Temparature:40℃
ASolvent:5%MeCN/95%H2O+0.05%TFA
Bsolvent:95%MeCN/5%H2O+0.05%TFA
Gradient:
0⇒1min 10% B_Solv.
1⇒14min 10⇒70% B_Solv.
14⇒24min 70⇒80% B_Solv.
24⇒25min 80⇒100% B_Solv.
25⇒30min 100% B_Solv.
30⇒32min 100⇒10% B_Solv.
32⇒35min 10% B_Solv.
エチル 2−(3−シアノ−4−イソブトキシフェニル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキシレートの合成
Analytical System:G1315A Hewlett Packard series1100
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Temparature:40℃
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32⇒35min 10% B_Solv.
Claims (7)
- 下記式(1)
Yは、ハロゲン原子、−OCO 2 −(C 1 〜C 4 アルキル基)、−OCO 2 −(フェニル基)、−OSO 2 −(C 1 〜C 4 アルキル基)、−OSO 2 −(フェニル基)、又はジアゾニウム基を表し、
Y中の、C 1 〜C 4 アルキル基は1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよく、フェニル基は1〜3個の、ハロゲン原子又はC 1 〜C 4 アルキル基で置換されていてもよい。]
で表される化合物と、下記式(2)
R 3は、COOR3a、又はCOR3bを表し;
R3aは、水素原子、C1〜C4アルキル基、又はカルボキシル基のエステル系保護基を表し;
R3bは、隣接するカルボニル基とアミドを形成する、カルボキシル基のアミド系保護基を表す。]
で表される化合物とを、
(i)酢酸パラジウム(II)(Pd(OAc) 2 )、プロピオン酸パラジウム(II)(Pd(O(C=O)CH 2 CH 3 ) 2 )、2−メチルプロパン酸パラジウム(II)(Pd(O(C=O)CH(CH 3 ) 2 ) 2 )、及びピバル酸パラジウム(Pd(OPiv) 2 )からなる群から選ばれる遷移金属化合物、及び
(ii)トリ(tert−ブチル)ホスフィン、ジ(tert−ブチル)メチルホスフィン、tert−ブチルジシクロヘキシルホスフィン、ジ(tert−ブチル)シクロヘキシルホスフィン、トリ(シクロヘキシル)ホスフィン、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’、4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、及びそれらの塩からなる群から選ばれる、前記遷移金属化合物に配位し得る配位子の存在下において反応させることによる、下記式(3)
で表されるフェニル置換複素環誘導体を製造する方法。 - 反応中、さらに塩基が存在する請求項1に記載の製造法。
- 該塩基が、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、又はフッ化 テトラn−ブチルアンモニウムである請求項2記載の製造法。
- 反応中、さらに銀塩が存在する請求項1〜3のいずれか1項に記載の製造法。
- 該銀塩が、炭酸銀である請求項4記載の製造法。
- 反応中、さらにC1〜C12のカルボン酸又はその塩が存在する請求項1〜5のいずれか1項に記載の製造法。
- 該カルボン酸又はその塩が、2−メチルプロパン酸、ピバル酸、又はそれらの塩である請求項6記載の製造法。
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