JP5654601B2 - パラジウム化合物を用いたカップリング法によるフェニル置換複素環誘導体の製造法 - Google Patents
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Description
(i)パラジウム化合物、
(ii)パラジウム化合物に配位し得る配位子又はその塩、
(iii)塩基、
(iv)C1〜C40のカルボン酸又はその塩、及び
(v)銅、銀、及びそれらの塩、ならびにそれらの錯体からなる群から選択される少なくとも1つの添加剤
を使用して、フェニル誘導体のフェニル環と複素環誘導体とを、複素環上のC−H結合の位置で直接カップリングでき、かつ高い基質選択性で目的とするカップリング反応が進行するという知見を得た。
[1]下記式(1)
R1は、水素原子又はハロゲン原子を表し;
R2は、水素原子、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、ホルミル基、又はハロメチル基を表し;
Aは、水素原子、C1〜C8アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、フェニル基、フッ素原子(Xが結合手の場合に限る)、又は水酸基の保護基(Xが酸素原子の場合に限る)を表し、
Aは1〜3個の置換基で置換されていてもよく、かかる置換基は、ハロゲン原子、C1〜C4アルキル基、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4アルキルチオ基、C3〜C6シクロアルキル基、フェニル基、フェノキシ基、及びピリジル基からなる群から選ばれる基であり;
Xは、結合手(ただし、Aが、フェニル基、又はフッ素原子の場合に限る)、又は酸素原子を表し;
Yは、脱離基を表す。]
で表される化合物と、下記式(2)
Hは、水素原子を表し;
Bは、下記式から選択される基を表し;
R3aは、水素原子、C1〜C4アルキル基、又はカルボキシル基のエステル系保護基を表し;
R3bは、隣接するカルボニル基とアミドを形成する、カルボキシル基のアミド系保護基を表し;
R4は、水素原子、ハロゲン原子、又はC1〜C4アルキル基を表し;
Wは、酸素原子、又は硫黄原子を表す。]
で表される化合物とを、
(i)パラジウム化合物、
(ii)パラジウム化合物に配位し得る配位子又はその塩、
(iii)塩基、
(iv)C1〜C40のカルボン酸又はその塩、及び
(v)銅、銀、及びそれらの塩、ならびにそれらの錯体からなる群から選択される少なくとも1つの添加剤
の存在下において反応させることによる、
下記式(3)
A、X、R1、及びR2は式(1)の定義と同じであり、B、及びR3は式(2)の定義と同じである。]で表されるフェニル置換複素環誘導体の製造法。
[2]Aが、C1〜C5アルキル基である[1]記載の製造法。
[3]Aが、イソブチル基である[1]記載の製造法。
[4]Xが、酸素原子である[1]〜[3]のいずれかに記載の製造法。
[5]R1が、水素原子である[1]〜[4]のいずれかに記載の製造法。
[6]R2が、シアノ基である[1]〜[5]のいずれかに記載の製造法。
[7]Yが、ハロゲン原子、−OCO2−(C1〜C4アルキル基)、−OCO2−(フェニル基)、−OSO2−(C1〜C4アルキル基)、−OSO2−(フェニル基)、又はジアゾニウム基を表し、
Y中の、C1〜C4アルキル基は1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよく、フェニル基はハロゲン原子及びC1〜C4アルキル基から選択される任意の1〜5個の置換基で置換されていてもよい[1]〜[6]のいずれかに記載の製造法。
[8]Bが、以下の基で表される[1]〜[7]のいずれかに記載の製造法。
[10]R4が、メチル基である[1]〜[9]のいずれかに記載の製造法。
[11]パラジウム化合物が、0価のパラジウム、又は1価もしくは2価のパラジウムの塩である[1]〜[10]のいずれかに記載の製造法。
[12]パラジウム化合物が、0価のパラジウム、又は2価のパラジウムの塩である[1]〜[10]のいずれかに記載の製造法。
[13]パラジウム化合物が、酢酸パラジウム(II)(Pd(OAc)2)、プロピオン酸パラジウム(II)(Pd(O(C=O)CH2CH3)2)、2−メチルプロパン酸パラジウム(II)(Pd(O(C=O)CH(CH3)2)2)、ピバル酸パラジウム(Pd(OPiv)2)、1−アダマンタンカルボン酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)(PdCl2)、臭化パラジウム(I)(Pd2Br2)、臭化パラジウム(II)(PdBr2)、又はパラジウム(0)である[1]〜[10]のいずれかに記載の製造法。
[14]パラジウム化合物が、酢酸パラジウム(II)(Pd(OAc)2)、プロピオン酸パラジウム(II)(Pd(O(C=O)CH2CH3)2)、2−メチルプロパン酸パラジウム(II)(Pd(O(C=O)CH(CH3)2)2)、ピバル酸パラジウム(Pd(OPiv)2)、塩化パラジウム(II)(PdCl2)、臭化パラジウム(II)(PdBr2)、又はパラジウム(0)である[1]〜[10]のいずれかに記載の製造法。
[15]パラジウム化合物が、2−メチルプロパン酸パラジウム(II)(Pd(O(C=O)CH(CH3)2)2)、ピバル酸パラジウム(Pd(OPiv)2)、塩化パラジウム(II)(PdCl2)、臭化パラジウム(II)(PdBr2)、又はパラジウム(0)である[1]〜[10]のいずれかに記載の製造法。
[16]配位子が、ホスフィン系配位子である[1]〜[13]のいずれかに記載の製造法。
[17]配位子が、R5P(R6)R7(R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、C1〜C8アルキル基、C1〜C4アルコキシ基、脂環式炭化水素基、C6〜C12アリール基、ヘテロアリール基、C6〜C12アリールオキシ基、又はヘテロアリールオキシ基を表し、R5及びR6は互いに結合しC2〜C8アルキレン基を形成していてもよい。)で表されるホスフィン系配位子である[1]〜[16]のいずれかに記載の製造法。
[18]R5P(R6)R7で表されるホスフィン系配位子において、R5及びR6が、それぞれ独立して、C3〜C8アルキル基、又は脂環式炭化水素基を表し、R7が、C1〜C8アルキル基、脂環式炭化水素基、C6〜C12アリール基、又はヘテロアリール基を表す[17]に記載の製造法。
[19]R5P(R6)R7で表されるホスフィン系配位子において、リン原子に結合している、R5及びR6のそれぞれの炭素原子に結合する水素原子数が0又は1である[18]に記載の製造法。
[20]R7が、C3〜C8アルキル基、又は脂環式炭化水素基を表す[19]に記載の製造法。
[21]配位子が、トリ(tert−ブチル)ホスフィン、ジ(tert−ブチル)メチルホスフィン、ジ(tert−ブチル)シクロヘキシルホスフィン、tert−ブチルジシクロヘキシルホスフィン、又はトリ(シクロヘキシル)ホスフィンである[1]〜[16]のいずれかに記載の製造法。
[22]配位子が、ジ(tert−ブチル)シクロヘキシルホスフィンである[1]〜[16]のいずれかに記載の製造法。
[23]配位子が、R8(R9)PR10P(R11)R12で表されるホスフィン系配位子、又はR8(R9)PR10N(R11)R12で表されるアミン−ホスフィン系配位子であって、R8、R9、R11、及びR12は、それぞれ独立して、C1〜C8アルキル基、C1〜C4アルコキシ基、脂環式炭化水素基、C6〜C12アリール基、ヘテロアリール基、C6〜C12アリールオキシ基、又はヘテロアリールオキシ基を表し、
R10は、C1〜C8アルキレン基、2価の脂環式炭化水素基、C6〜C12アリーレン基、又はヘテロアリーレン基を表し、また、R11、及びR12が窒素原子に結合している場合、R11とR12が結合している窒素原子、R11及びR12は一緒になってヘテロアリール基を形成していてもよい、[1]〜[16]のいずれかに記載の製造法。
[24]R8(R9)PR10P(R11)R12で表されるホスフィン系配位子、又はR8(R9)PR10N(R11)R12で表されるアミン−ホスフィン系配位子において、R8及びR9が、それぞれ独立して、C3〜C8アルキル基、又は脂環式炭化水素基である[23]に記載の製造法。
[25]R8(R9)PR10P(R11)R12で表されるホスフィン系配位子、又はR8(R9)PR10N(R11)R12で表されるアミン−ホスフィン系配位子において、リン原子又は窒素原子に結合している、R8及びR9のそれぞれの炭素原子に結合する水素原子数が0又は1である[24]に記載の製造法。
[26]塩基が、アルカリ金属もしくは第二族元素の水酸化物、アルカリ金属のフッ化物、アルカリ金属のリン酸塩、又はアルカリ金属もしくは第二族元素の、炭酸塩もしくは炭酸水素塩である[1]〜[25]のいずれかに記載の製造法。
[27]塩基が、アルカリ金属の、炭酸塩もしくは炭酸水素塩である[1]〜[25]のいずれかに記載の製造法。
[28]塩基が、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、又は炭酸水素ナトリウムである[1]〜[25]のいずれかに記載の製造法。
[29]塩基が、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、又は炭酸水素ナトリウムである[1]〜[25]のいずれかに記載の製造法。
[30]塩基が、炭酸カリウム、又は炭酸水素カリウムである[1]〜[25]のいずれかに記載の製造法。
[31]C1〜C40のカルボン酸において、カルボキシル基のα位の炭素原子が芳香環上の炭素原子でない[1]〜[30]のいずれかに記載の製造法。
[32]C1〜C40のカルボン酸において、カルボキシル基のα位の炭素原子に結合する水素原子数が0又は1である[1]〜[31]のいずれかに記載の製造法。
[33]C1〜C40のカルボン酸が、1個のカルボキシル基を有するものである[1]〜[32]のいずれかに記載の製造法。
[34]C1〜C40のカルボン酸が、カルボキシル基以外を構成する原子として、炭素原子、及び水素原子のみを有するものである[1]〜[33]のいずれかに記載の製造法。
[35]カルボン酸が、C1〜C12のカルボン酸である[1]〜[34]のいずれかに記載の製造法。
[36]カルボン酸が、2−メチルプロパン酸、又はピバル酸である[1]〜[30]のいずれかに記載の製造法。
[37](i)パラジウム化合物と(iv)C1〜C40のカルボン酸又はその塩を独立して用いる代わりに、C1〜C40のカルボン酸の2価のパラジウムの塩を用いる[1]〜[36]に記載の製造法。
[38](iv)C1〜C40のカルボン酸又はその塩と(v)添加剤を独立して用いる代わりに、C1〜C40のカルボン酸の、1価の銅の塩もしくは1価の銀の塩を用いる[1]〜[36]に記載の製造法。
[39]添加剤が、0価の銅、又は1価の銅の塩である[1]〜[37]のいずれかに記載の製造法。
[40]添加剤が、酸化銅(I)、フッ化銅(I)、塩化銅(I)、臭化銅(I)、ヨウ化銅(I)、ギ酸銅(I)、酢酸銅(I)、プロピオン酸銅(I)、2−メチルプロパン酸銅(I)、2−エチルブタン酸銅(I)、2−メチルブタン酸銅(I)、2−メチルペンタン酸銅(I)、2−メチルヘキサン酸銅(I)、2−メチルヘプタン酸銅(I)、2,2−ジメチルブタン酸銅(I)、2,3−ジメチルブタン酸銅(I)、2,2−ジメチルペンタン酸銅(I)、2,3,3−トリメチルブタン酸銅(I)、2−エチルヘキサン酸銅(I)、2,2−ジエチルブタン酸銅(I)、2,2,4−トリメチルペンタン酸銅(I)、2-メチルオクタン酸銅(I)、2−メチルウンデカン酸銅(I)、2-メチルノナン酸銅(I)、ピバル酸銅(I)、シクロプロパン酸銅(I)、2,2,3,3−テトラメチルシクロプロパン酸銅(I)、シクロペンタン酸銅(I)、及び1−アダマンタンカルボン酸銅(I)からなる群から選択される少なくとも1つである[1]〜[38]のいずれかに記載の製造法。
[41]添加剤が、塩化銅(I)、臭化銅(I)、2−メチルプロパン酸銅(I)、及びピバル酸銅(I)からなる群から選択される少なくとも1つである[1]〜[38]のいずれかに記載の製造法。
[42]添加剤が、0価の銀、又は1価の銀の塩である[1]〜[38]のいずれかに記載の製造法。
[43]添加剤が、酸化銀(I)、フッ化銀(I)、塩化銀(I)、臭化銀(I)、ヨウ化銀(I)、ギ酸銀(I)、酢酸銀(I)、プロピオン酸銀(I)、2−メチルプロパン酸銀(I)、2−エチルブタン酸銀(I)、2−メチルブタン酸銀(I)、2−メチルペンタン酸銀(I)、2−メチルヘキサン酸銀(I)、2−メチルヘプタン酸銀(I)、2,2−ジメチルブタン酸銀(I)、2,3−ジメチルブタン酸銀(I)、2,2−ジメチルペンタン酸銀(I)、2,3,3−トリメチルブタン酸銀(I)、2−エチルヘキサン酸銀(I)、2,2−ジエチルブタン酸銀(I)、2,2,4−トリメチルペンタン酸銀(I)、2-メチルオクタン酸銀(I)、2−メチルウンデカン酸銀(I)、2-メチルノナン酸銀(I)、ピバル酸銀(I)、シクロプロパン酸銀(I)、2,2,3,3−テトラメチルシクロプロパン酸銀(I)、シクロペンタン酸銀(I)、及び1−アダマンタンカルボン酸銀(I)からなる群から選択される少なくとも1つである[1]〜[38]のいずれかに記載の製造法。
[44]添加剤が、塩化銀(I)、臭化銀(I)、2−メチルプロパン酸銀(I)、及びピバル酸銀(I)からなる群から選択される少なくとも1つである[1]〜[38]のいずれかに記載の製造法。
[45]反応中、さらに溶媒が存在する[1]〜[44]のいずれかに記載の製造法。
[46]溶媒が、脂肪族炭化水素類(ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、シクロへキサン、シクロヘプタン、及びシクロオクタン等)、芳香族炭化水素類(トルエン、キシレン、メシチレン、及びクロロベンゼン等)、エーテル類(ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトロヒドロフラン、及びジエチレングリコールジメチルエーテル等)、ケトン類(アセトン、及びメチルイソブチルケトン等)、エステル類(酢酸ブチル、及びプロピオン酸エチル等)、及びこれらの混合溶媒からなる群から選択される少なくとも1つである[45]に記載の製造法。
)を高収率かつ低コストで製造することができる。
本発明における「ジアゾニウム基」は塩を形成し得る。かかる塩としては、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、及びテトラフルオロホウ酸塩等を挙げることができる。
OTf:トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、OMs:メタンスルホニルオキシ基、OTs:トルエンスルホニルオキシ基、Me:メチル基、Et:エチル基、n−Pr:n−プロピル基、i−Pr:イソプロピル基、i−Bu:イソブチル基、t−Bu:tert−ブチル基、MeO:メトキシ基、Ph:フェニル基、OAc:アセチルオキシ基、4−MeO−Ph:4−メトキシ−フェニル基、Cy:シクロヘキシル基、Piv:ピバロイル基
本発明は、前記式(1)
(i)パラジウム化合物、
(ii)パラジウム化合物に配位し得る配位子又はその塩、
(iii)塩基、
(iv)C1〜C40のカルボン酸又はその塩、及び
(v)銅、銀、及びそれらの塩、ならびにそれらの錯体からなる群から選択される少なくとも1つの添加剤
の存在下において反応させることによる、下記式(3)
(i)パラジウム化合物、
(ii)パラジウム化合物に配位し得る配位子又はその塩、
(iii)塩基、
(iv)C1〜C40のカルボン酸又はその塩、及び
(v)銅、銀、及びそれらの塩、ならびにそれらの錯体からなる群から選択される少なくとも1つの添加剤
を用いて反応させることが特徴である。
[パラジウム化合物]
本発明において用いられるパラジウム化合物としては、0価のパラジウム、又は1価もしくは2価のパラジウムの塩が好ましい。
反応中、パラジウム化合物に配位し得る配位子が存在することにより、フェニル誘導体のフェニル環と複素環誘導体とを、複素環上のC−H結合の位置で選択性良くカップリングでき、式(3)で表される化合物の収率を上げることができる。かかる本発明の製造法に使用する配位子としては、カルボン酸系、アミド系、ホスフィン系、オキシム系、スルフィド系、スルホン酸系、1,3−ジケトン系、シッフ塩基系、オキサゾリン系、ジアミン系、炭化水素系、一酸化炭素、及びカルベン系の配位子等が挙げられる。ただし、この限りではない。配位子における配位原子は窒素原子、リン原子、酸素原子及び硫黄原子等であり、配位子には配位原子を1箇所のみ有する単座配位子と2箇所以上を有する多座配位子がある。炭化水素系、一酸化炭素、カルベン系に関しては、炭素原子を配位原子とする。これら配位子は塩として使用してもよい。
反応中、塩基を併用することにより、式(3)で表される化合物の収率を上げることができる。このような本発明の製造法に用いる塩基としては、特に限定されないが、中でも、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、アルカリ金属の水酸化物(水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、及び水酸化セシウム)、第二族元素の水酸化物(水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、及び水酸化バリウム)アルカリ金属のフッ化物(フッ化リチウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、及びフッ化セシウム)、アルカリ金属のリン酸塩(リン酸三リチウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三ナトリウム、及びリン酸三セシウム)、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、アルカリ金属又は第二族元素の炭酸塩(炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、及び炭酸バリウム)、アルカリ金属又は第二族元素の炭酸水素塩(炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素セシウム、炭酸水素マグネシウム、炭酸水素カルシウム、及び炭酸水素バリウム)、C1〜C6のアルコキシドの金属塩(リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、及びマグネシウム塩)、C1〜C6のアルキルアニオンの金属塩(リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、及びマグネシウム塩)、テトラ(C1〜C4のアルキル)アンモニウムのハロゲン化物(フッ化物、塩化物、及び臭化物)、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、N−メチルモルホリン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロオクタン、ならびにイミダゾール等が挙げられる。
反応中、C1〜C40のカルボン酸を添加することにより、式(3)で表される化合物の収率、及び/又は反応速度をさらに上げることができる。これらのC1〜C40のカルボン酸は塩として用いてもよい。そのような塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩などの第二族元素の塩;アルミニウム塩、鉄塩、銅塩、銀塩などの金属塩、アンモニウム塩などのような無機塩;t−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシルアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、N−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、N−ベンジルフェネルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩などのアミン塩などの有機塩が挙げられる。
反応中、銅、銀、及びそれらの塩からなる群から選択される少なくとも1つの添加剤を添加することにより、式(3)で表される化合物の収率、反応速度の向上、パラジウム化合物の使用量の低減、及び/又は副反応の進行の抑制等を達成することができる。
本発明の式(3)で表される化合物を中間体として用いるときは、加水分解反応等によって最終化合物であるフェニル置換複素環誘導体に導くことができる。
TLC:E.Merck silica gel 60 F254(0.25mm)
Flash column chromatography:Biotage Flash,Si40
Liquid Chromatography/Mass Spectrometry(LC/MS)
Analytical System:SHIMAZU LCMS−2010A
Software:LCMS Solution
Experimantal Condition:
カラム:Phenomenex Gemini 3μm 4.6mm×30mm
流速:1.2mL/min
測定温度:40℃
ASolv:5%MeCN/95%H2O+0.05%TFA
Bsolv:95%MeCN/5%H2O+0.05%TFA
MS−mode:ESI+
ESI Voltage:4.5KV
Source Temp:130℃
Desolvation Temp:320℃
PLC)
Analytical System:G1315A Hewlett Packard series1100
Software:ChemStation for LC 3D
Experimantal Condition:
Column:Phenomenex Luna Phenyl−Hexyl 5μm 4.6×100mm
Flow:1.0mL/min
Wave Length:240nm
Temparature:40℃
ASolvent:5%MeCN/95%H2O+0.05%TFA
Bsolvent:95%MeCN/5%H2O+0.05%TFA
Gradient:
0⇒1min 10% B_Solv.
1⇒14min 10⇒70% B_Solv.
14⇒24min 70⇒80% B_Solv.
24⇒25min 80⇒100% B_Solv.
25⇒30min 100% B_Solv.
30⇒32min 100⇒10% B_Solv.
32⇒35min 10% B_Solv.
Nuclear magnetic resonance(NMR):JEOL JNM−AL400(1H 400MHz)1H−NMRのシフト値は、ppm表示、テトラメチルシランのシフト値(δ0.0ppm)を基準として表示した。データは以下の略称で表示した。
s=singlet,d=doublet,dd=doublet of doublets,t=triplet,q=quartet,m=multiplet,br=broad signal).
なお、参考例及び実施例の1H−NMRにおいて、カルボン酸におけるプロトンシグナルは溶媒等の測定条件により、確認できない場合もある。
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.65(d,J=2.4Hz,1H),7.60(d,J=9.0Hz,2.4Hz,1H),6.84(d,J=8.8Hz,1H),3.81(d,J=6.6Hz,2H),2.22−2.12(m、1H),1.06(d,J=6.6Hz,6H).
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.18(d,J=2.44Hz,1H),8.09(dd,J=8.78Hz,2.20Hz,1H),7.01(d,J=8.78Hz,1H),4.36(q,J=7.07Hz,2H),3.90(d,J=6.34Hz,2H),2.77(s,3H),2.26−2.16(m,1H),1.39(t,J=7.19Hz,3H),1.09(d,J=6.83Hz,6H).
TMの収率(%)=TMの総量(mol)/{Aの総量(mol)+Cの総量(mol)×2+TMの総量(mol)}]×100
各化合物の総量(mol)=各化合物のHPLCでの面積値(mAU)/各化合物の1molあたりのHPLCでの面積値(mAU/mol)
結果を表9に示す。
TMの収率(%)=TMの総量(mol)/{Aの総量(mol)+Cの総量(mol)×2+TMの総量(mol)}]×100
各化合物の総量(mol)=各化合物のHPLCでの面積値(mAU)/各化合物の1molあたりのHPLCでの面積値(mAU/mol)
結果を表10に示す。なお、表10中実験番号22の結果は、溶媒として酢酸n−ブチルを用いたため、化合物TM、化合物B、及び化合物D中のエチルエステルが、一部、ブチルエステルに変換されたことから、それぞれ、エチルエステル体及びブチルエステル体のHPLC area%を合算した値を記載した。
PCy3−HBF4:トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロホウ酸塩
tBuPCy2:tert−ブチルジシクロヘキシルホスフィン
1−ad−CO2H:1−アダマンタンカルボン酸
tBu3P−HBF4:トリtert−ブチルホスフィンテトラフルオロホウ酸塩
PivOH:ピバル酸
Cu(OAc):酢酸銅(I)
2−Me−BuCO2H:2−メチルブタン酸
Pd(OPiv)2:ピバル酸パラジウム
Crotyl Dimer:塩化クロチルパラジウム二量体(II)
Pd(dba)2:ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)
Et3SiH:トリエチルシラン
Diglyme:ジエチレングリコールジメチルエーテル
n−Hexadec.n−octadec.CO2H:2−ヘキサデシルオクタデカン酸3,5−diMe−1−ad−CO2H:3,5−ジメチル−1−アダマンタンカルボン酸Cy2P(C6H4)−1,3−dioxorane:2−(2’−ジシクロヘキシルホスフィノフェニル−1,3−ジオキソランCy2P(CH2)4PCy2:1,4−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)ブタン
Claims (26)
- 下記式(1)
R1は、水素原子又はハロゲン原子を表し;
R2は、水素原子、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、ホルミル基、又はハロメチル基を表し;
Aは、水素原子、C1〜C8アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、フェニル基、フッ素原子(Xが結合手の場合に限る)、又は水酸基の保護基(Xが酸素原子の場合に限る)を表し、
Aは1〜3個の置換基で置換されていてもよく、かかる置換基は、ハロゲン原子、C1〜C4アルキル基、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4アルキルチオ基、C3〜C6シクロアルキル基、フェニル基、フェノキシ基、及びピリジル基からなる群から選ばれる基であり;
Xは、結合手(ただし、Aが、フェニル基、又はフッ素原子の場合に限る。)、又は酸素原子を表し;
Yは、脱離基を表す。]
で表される化合物と、下記式(2)
Hは、水素原子を表し;
R 3は、−COOR3a、又は−COR3bを表し;
R3aは、水素原子、C1〜C4アルキル基、又はカルボキシル基のエステル系保護基を表し;
R3bは、隣接するカルボニル基とアミドを形成する、カルボキシル基のアミド系保護基を表し;
R4は、水素原子、ハロゲン原子、又はC1〜C4アルキルを表す。]
で表される化合物とを、
(i)パラジウム化合物、
(ii)パラジウム化合物に配位し得る配位子又はその塩、
(iii)塩基、
(iv)C1〜C40のカルボン酸又はその塩、及び
(v)銅、銀、及びそれらの塩、ならびにそれらの錯体からなる群から選択される少なくとも1つの添加剤の存在下において反応させることによる、下記式(3)
A、X、R1、及びR2は式(1)の定義と同じであり、R 3 及びR 4 は式(2)の定義と同じである。]で表されるフェニル置換複素環誘導体を製造する方法。
ただし、下記式(1)’
Y’は、ハロゲン原子、−OCO 2 −(C 1 〜C 4 アルキル基)、−OCO 2 −(フェニル基)、−OSO 2 −(C 1 〜C 4 アルキル基)、−OSO 2 −(フェニル基)、又はジアゾニウム基を表し、
Y’中の、C 1 〜C 4 アルキル基は1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよく、フェニル基は1〜3個の、ハロゲン原子又はC 1 〜C 4 アルキル基で置換されていてもよい。]
で表される化合物と、下記式(2)’
R 3 ’は、COOR 3a ’、又はCOR 3b ’を表し;
R 3a ’は、水素原子、C 1 〜C 4 アルキル基、又はカルボキシル基のエステル系保護基を表し;
R 3b ’は、隣接するカルボニル基とアミドを形成する、カルボキシル基のアミド系保護基を表す。]
で表される化合物とを、
(i)酢酸パラジウム(II)(Pd(OAc) 2 )、プロピオン酸パラジウム(II)(Pd(O(C=O)CH 2 CH 3 ) 2 )、2−メチルプロパン酸パラジウム(II)(Pd(O(C=O)CH(CH 3 ) 2 ) 2 )、及びピバル酸パラジウム(Pd(OPiv) 2 )からなる群から選ばれる遷移金属化合物、
(ii)トリ(tert−ブチル)ホスフィン、ジ(tert−ブチル)メチルホスフィン、tert−ブチルジシクロヘキシルホスフィン、ジ(tert−ブチル)シクロヘキシルホスフィン、トリ(シクロヘキシル)ホスフィン、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’、4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、及びそれらの塩からなる群から選ばれる、遷移金属化合物に配位し得る配位子、
(iii)銀塩、及び
(iv)C 1 〜C 12 のカルボン酸又はその塩
の存在下において反応させることによる、下記式(3)’
- Aが、C1〜C5アルキル基である請求項1に記載の製造法。
- Aが、イソブチル基である請求項1に記載の製造法。
- Xが、酸素原子である請求項1〜3のいずれかに記載の製造法。
- R1が、水素原子である請求項1〜4のいずれかに記載の製造法。
- R2が、シアノ基である請求項1〜5のいずれかに記載の製造法。
- Yが、ハロゲン原子、−OCO2−(C1〜C4アルキル基)、−OCO2−(フェニル基)、−OSO2−(C1〜C4アルキル基)、−OSO2−(フェニル基)、又はジアゾニウム基を表し、
Y中の、C1〜C4アルキル基は1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよく、フェニル基はハロゲン原子又はC1〜C4アルキル基から選択される任意の1〜5個の置換基で置換されていてもよい請求項1〜6のいずれかに記載の製造法。 - R3が−COOR3aであり、R3aがC1〜C4アルキル基である請求項1〜7のいずれかに記載の製造法。
- R4が、メチル基である請求項1〜8のいずれかに記載の製造法。
- パラジウム化合物が、0価のパラジウム、又は1価もしくは2価のパラジウムの塩である請求項1〜9のいずれかに記載の製造法。
- パラジウム化合物が、酢酸パラジウム(II)(Pd(OAc)2)、プロピオン酸パラジウム(II)(Pd(O(C=O)CH2CH3)2)、2−メチルプロパン酸パラジウム(II)(Pd(O(C=O)CH(CH3)2)2)、ピバル酸パラジウム(II)(Pd(OPiv)2)、塩化パラジウム(II)(PdCl2)、臭化パラジウム(II)(PdBr2)、又はパラジウム(0)である請求項1〜9のいずれかに記載の製造法。
- パラジウム化合物が、2−メチルプロパン酸パラジウム(II)(Pd(O(C=O)CH(CH3)2)2)、ピバル酸パラジウム(II)(Pd(OPiv)2)、塩化パラジウム(II)(PdCl2)、臭化パラジウム(II)(PdBr2)、又はパラジウム(0)である請求項1〜9のいずれかに記載の製造法。
- 配位子が、ホスフィン系配位子である請求項1〜12のいずれかに記載の製造法。
- ホスフィン系配位子が、R5P(R6)R7(R5及びR6は、それぞれ独立して、C3〜C8アルキル基、又は脂環式炭化水素基であり、リン原子に結合している、R5及びR6のそれぞれの炭素原子に結合する水素原子数が0又は1である。R7は、C1〜C8アルキル基、脂環式炭化水素基、C6〜C12アリール基、又はヘテロアリール基である)で表されるホスフィン系配位子である請求項13に記載の製造法。
- ホスフィン系配位子が、トリ(tert−ブチル)ホスフィン、ジ(tert−ブチル)メチルホスフィン、tert−ブチルジシクロヘキシルホスフィン、ジ(tert−ブチル)シクロヘキシルホスフィン、又はトリ(シクロヘキシル)ホスフィンである請求項14に記載の製造法。
- 塩基が、アルカリ金属もしくは第二族元素の水酸化物、アルカリ金属のフッ化物、アルカリ金属のリン酸塩、又はアルカリ金属もしくは第二族元素の、炭酸塩もしくは炭酸水素塩である請求項1〜15のいずれかに記載の製造法。
- 塩基が、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、又は炭酸水素ナトリウムである請求項16に記載の製造法。
- C1〜C40のカルボン酸において、カルボキシル基のα位の炭素原子が芳香環上の炭素原子でなく、カルボキシル基のα位の炭素原子に結合する水素原子数が0又は1である請求項1〜17のいずれかに記載の製造法。
- C1〜C40のカルボン酸が、1個のカルボキシル基を有し、かつカルボキシル基以外を構成する原子としては、炭素原子、及び水素原子のみを有するものである請求項18に記載の製造法。
- C1〜C40のカルボン酸が、2−メチルプロパン酸、又はピバル酸である請求項19に記載の製造法。
- (i)パラジウム化合物と(iv)C1〜C40のカルボン酸又はその塩を独立して用いる代わりに、C1〜C40のカルボン酸の、2価のパラジウム塩を用いる請求項1〜20に記載の製造法。
- (iv)C1〜C40のカルボン酸又はその塩と(v)添加剤を独立して用いる代わりに、C1〜C40のカルボン酸の、1価の銅の塩もしくは1価の銀の塩を用いる請求項1〜20に記載の製造法。
- 添加剤が、0価の銅、又は1価の銅の塩である請求項1〜21のいずれかに記載の製造法。
- 添加剤が、酸化銅(I)、フッ化銅(I)、塩化銅(I)、臭化銅(I)、ヨウ化銅(I)、ギ酸銅(I)、酢酸銅(I)、プロピオン酸銅(I)、2−メチルプロパン酸銅(I)、2−エチルブタン酸銅(I)、2−メチルブタン酸銅(I)、2−メチルペンタン酸銅(I)、2−メチルヘキサン酸銅(I)、2−メチルヘプタン酸銅(I)、2,2−ジメチルブタン酸銅(I)、2,3−ジメチルブタン酸銅(I)、2,2−ジメチルペンタン酸銅(I)、2,3,3−トリメチルブタン酸銅(I)、2−エチルヘキサン酸銅(I)、2,2−ジエチルブタン酸銅(I)、2,2,4−トリメチルペンタン酸銅(I)、2-メチルオクタン酸銅(I)、2−メチルウンデカン酸銅(I)、2-メチルノナン酸銅(I)、ピバル酸銅(I)、シクロプロパン酸銅(I)、2,2,3,3−テトラメチルシクロプロパン酸銅(I)、シクロペンタン酸銅(I)、及び1−アダマンタンカルボン酸銅(I)からなる群から選択される少なくとも1つである請求項1〜22のいずれかに記載の製造法。
- 添加剤が、0価の銀、又は1価の銀の塩である請求項1〜22のいずれかに記載の製造法。
- 添加剤が、酸化銀(I)、フッ化銀(I)、塩化銀(I)、臭化銀(I)、ヨウ化銀(I)、ギ酸銀(I)、酢酸銀(I)、プロピオン酸銀(I)、2−メチルプロパン酸銀(I)、2−エチルブタン酸銀(I)、2−メチルブタン酸銀(I)、2−メチルペンタン酸銀(I)、2−メチルヘキサン酸銀(I)、2−メチルヘプタン酸銀(I)、2,2−ジメチルブタン酸銀(I)、2,3−ジメチルブタン酸銀(I)、2,2−ジメチルペンタン酸銀(I)、2,3,3−トリメチルブタン酸銀(I)、2−エチルヘキサン酸銀(I)、2,2−ジエチルブタン酸銀(I)、2,2,4−トリメチルペンタン酸銀(I)、2-メチルオクタン酸銀(I)、2−メチルウンデカン酸銀(I)、2-メチルノナン酸銀(I)、ピバル酸銀(I)、シクロプロパン酸銀(I)、2,2,3,3−テトラメチルシクロプロパン酸銀(I)、シクロペンタン酸銀(I)、及び1−アダマンタンカルボン酸銀(I)からなる群から選択される少なくとも1つである請求項1〜22のいずれかに記載の製造法。
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