CN103068807B

CN103068807B - 通过使用钯化合物的偶合法的苯基取代杂环衍生物的制备方法

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Publication number: CN103068807B
Application number: CN201180041695.2A
Authority: CN
Inventors: 小宫山真
Original assignee: Teijin Pharma Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 2010-08-27
Filing date: 2011-08-26
Publication date: 2016-05-25
Anticipated expiration: 2031-08-26
Also published as: US20130158272A1; ES2589977T3; MX353203B; CN103068807A; CA2807543A1; TW201305122A; CA2807543C; AU2011294204B2; KR101800054B1; JPWO2012026565A1; WO2012026565A1; RU2563459C2; IL224923A; AU2011294204A1; PL2610248T3; TWI554505B; RU2013113576A; US8916714B2; PT2610248T; KR20130138219A

Abstract

本发明的课题的在于提供一种作为高尿酸血症的治疗药的黄嘌呤氧化酶抑制剂或其中间体的、短工序而有效的制备方法。本发明是通过使式（1）所示的化合物与式（2）所示的化合物在钯化合物、可以配位于钯化合物的配体、碱、以及C₁～C₄₀的羧酸、进一步1种以上的添加剂的存在下进行偶合反应从而得到式（3）所示的化合物的新的偶合法。

Description

通过使用钯化合物的偶合法的苯基取代杂环衍生物的制备方法

技术领域

本发明涉及一种苯基取代杂环衍生物的制备方法，其采用苯基衍生物和杂环衍生物的新的偶合法。更详细而言，本发明涉及作为例如痛风和/或高尿酸血症治疗剂等的黄嘌呤氧化酶抑制剂有用的苯基取代杂环衍生物或其中间体的优异的制备方法。

背景技术

痛风是以高尿酸血症为基础疾病，在发作缓解后进行高尿酸血症的改善疗法。高尿酸血症的治疗药可大致分为尿酸排泄促进剂和尿酸合成抑制剂（黄嘌呤氧化酶抑制剂），根据疾病的形态、程度来适当选择。

作为黄嘌呤氧化酶（XOD）抑制剂，可以列举出2-苯基噻唑衍生物（专利文献1～6、非专利文献1）、3-苯基异噻唑衍生物（专利文献7、8）、苯基吡唑衍生物（专利文献9～11）、2-苯基噁唑衍生物（专利文献12）、苯基杂芳基衍生物（专利文献13）。专利文献1～12中记载的制备方法是通过使反应直线性地连续进行的制备方法而构造出杂环的方法，其工序数多。专利文献13中记载的制备方法是将苯环与杂环直接偶合构造骨架的方法，其工序数少。然而，在此方法中需要制备硼化合物，因而成本高，从短工序、低成本的制备方法的观点来看还不能说是充分的。

作为不使用硼化合物而使杂环和苯环直接在杂环上的C-H键的位置上键合的制备方法，使用钯化合物（非专利文献2～8）、铑化合物（非专利文献9）、铱化合物（非专利文献10）、铜化合物（非专利文献11）、镍化合物（非专利文献12～13）和钴化合物（非专利文献14）作为催化剂的偶合反应的方法被报告。其中，使用镍化合物的制备方法是涉及作为黄嘌呤氧化酶（XOD）抑制剂的苯基取代杂环衍生物的制备方法（非专利文献12）。然而，使用镍化合物以外的金属催化剂制备作为本发明的目标物的苯基取代杂环衍生物的例子未被报告。此外，均不是在基质方面的制约、成本方面、收率方面能够满足的方法。

已知有通过将钯化合物和铜化合物（非专利文献15～22）或钯化合物和银化合物（非专利文献23）用于反应，使杂环与苯环直接在杂环上的C-H键的位置上键合的制备方法，但以与基质等量以上的量使用在环境方面不优选的铜化合物、银化合物的例子较多（非专利文献15～17、23），此外，在不使用等量以上的条件（非专利文献18～22）下，不是在基质方面的制约、成本方面、收率方面能够满足的方法。

需要说明的是，通过使钯化合物和铜化合物或钯化合物和银化合物与羧酸组合，反应的收率、选择性、反应速度提高的例子未被报告。

现有技术文献

专利文献

专利文献1:国际公开第92/09279号小册子

专利文献2:日本特开平6-293746号公报

专利文献3:日本特开平6-329647号公报

专利文献4:日本特开平6-345724号公报

专利文献5:日本特开平10-139770号公报

专利文献6:日本特开平11-60552号公报

专利文献7:日本特开昭57-85379号公报

专利文献8:日本特开平6-211815号公报

专利文献9:日本特开昭59-95272号公报

专利文献10:国际公开第98/18765号小册子

专利文献11:日本特开平10-310578号公报

专利文献12:日本特开平6-65210号公报

专利文献13:国际公开第2007/097403号小册子

非专利文献

非专利文献1:Heterocycles1998：47,857

非专利文献2:J.Am.Chem.Soc.2006：128，16496

非专利文献3:J.Org.Chem.2009：74，1826

非专利文献4:Org.Lett.2009：10(13)，2909

非专利文献5:TetrahedronLetters，2008：49(6)，1045

非专利文献6:Tetrahedron，2003：59(30)，5685

非专利文献7:Chem.A.Eur.J.，2009：15(6)，1337

非专利文献8:J.Am.Chem.Soc.2006：128(2)，581

非专利文献9:J.Am.Chem.Soc.2008：130，14926

非专利文献10:Chem.Comm.2004：1926

非专利文献11:J.Am.Chem.Soc.2007：129(41)，12404

非专利文献12:Org.Lett.2009：11(8)，1733

非专利文献13:Org.Lett.2009：11(8)，1737

非专利文献14:Org.Lett.2003：5(20)，3607

非专利文献15:Tetrahedron，2007：63(9)，1970

非专利文献16:J.Org.Chem.2009：74，5810

非专利文献17:Bull.Chem.Soc.Jpn.，1998：71,467

非专利文献18:Org.Lett.2004：6(12)，2011

非专利文献19:J.Am.Chem.Soc.2010：132,3674

非专利文献20:Angew.Chem.Int.Ed.2006：7781

非专利文献21:TetrahedronLetters，2005：46(8)，1349

非专利文献22:J.Am.Chem.Soc.2003：125，1700

非专利文献23:Angew.Chem.，Int.Ed.2007：46，7996。

发明内容

发明要解决的问题

本发明要解决的技术问题在于提供一种与前述公知制备方法不同的、作为痛风和/或高尿酸血症治疗剂等的黄嘌呤氧化酶抑制剂的苯基取代杂环衍生物或其中间体的、短工序的优异的制备方法。

解决问题的技术手段

本发明人为了解决上述课题进行了深入研究，结果获得如下见解：使用

（i）钯化合物、

（ii）可以配位于钯化合物的配体或其盐、

（iii）碱、

（iv）C₁～C₄₀的羧酸或其盐和

（v）选自铜、银、及它们的盐、以及它们的络合物中的至少1种添加剂，可以使苯基衍生物的苯环与杂环衍生物在杂环上的C-H键的位置上直接偶合，且以高基质选择性进行目标的偶合反应。

即本发明涉及以下内容。

［1］制备下述式（3）所示的苯基取代杂环衍生物的方法，其通过使下述式（1）所示的化合物与下述式（2）所示的化合物在

（i）钯化合物、

（ii）可以配位于钯化合物的配体或其盐、

（iii）碱、

（iv）C₁～C₄₀的羧酸或其盐和

（v）选自铜、银、及它们的盐、以及它们的络合物中的至少1种添加剂的存在下进行反应，

［式（1）中，

R¹表示氢原子或卤素原子；

R²表示氢原子、氰基、硝基、卤素原子、甲酰基或卤代甲基；

A表示氢原子、C₁～C₈烷基、C₃～C₆环烷基、苯基、氟原子（仅限于X为键的情形）或羟基的保护基（仅限于X为氧原子的情形），

A可以被1～3个取代基取代，所述取代基为选自卤素原子、C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基、C₁～C₄烷硫基、C₃～C₆环烷基、苯基、苯氧基和吡啶基中的基团；

X表示键(其中，仅限于A为苯基或氟原子的情形。)或氧原子；

Y表示离去基团；］

［式（2）中，

H表示氢原子；

B表示选自下述式的基团；

R³表示-COOR^3a或-COR^3b；

R^3a表示氢原子、C₁～C₄烷基或羧基的酯系保护基；

R^3b表示与邻接的羰基形成酰胺的羧基的酰胺系保护基；

R⁴表示氢原子、卤素原子或C₁～C₄烷基；

W表示氧原子或硫原子；］

［式（3）中，

A、X、R¹和R²与式（1）的定义的相同，B和R³与式（2）的定义的相同］。

［2］根据［1］所述的制备方法，其中，A为C₁～C₅烷基。

［3］根据［1］所述的制备方法，其中，A为异丁基。

［4］根据［1］～［3］中任一项所述的制备方法，其中，X为氧原子。

［5］根据［1］～［4］中任一项所述的制备方法，其中，R¹为氢原子。

［6］根据［1］～［5］中任一项所述的制备方法，其中，R²为氰基。

［7］根据［1］～［6］中任一项所述的制备方法，其中，Y表示卤素原子、-OCO₂-（C₁～C₄烷基）、-OCO₂-（苯基）、-OSO₂-（C₁～C₄烷基）、-OSO₂-（苯基）或重氮基，

Y中的、C₁～C₄烷基可以被1～3个卤素原子取代，苯基可以被选自卤素原子和C₁～C₄烷基中的任意1～5个取代基取代。

［8］根据［1］～［7］中任一项所述的制备方法，其中，B由以下的基团表示。

［9］根据［1］～［8］中任一项所述的制备方法，其中，R³为COOR^3a，R^3a为C₁～C₄烷基。

［10］根据［1］～［9］中任一项所述的制备方法，其中，R⁴为甲基。

［11］根据［1］～［10］中任一项所述的制备方法，其中，钯化合物为0价的钯或1价或2价的钯的盐。

［12］根据［1］～［10］中任一项所述的制备方法，其中，钯化合物为0价的钯或2价的钯的盐。

［13］根据［1］～［10］中任一项所述的制备方法，其中，钯化合物为醋酸钯（II）（Pd(OAc)₂）、丙酸钯（II）（Pd(O（C＝O）CH₂CH₃)₂）、2-甲基丙酸钯（II）（Pd(O（C＝O）CH（CH₃）₂)₂）、特戊酸钯（Pd(OPiv)₂）、1-金刚烷甲酸钯（II）、氯化钯（II）（PdCl₂）、溴化钯（I）（Pd₂Br₂））、溴化钯（II）（PdBr₂）或钯（0）。

［14］根据［1］～［10］中任一项所述的制备方法，其中，钯化合物为醋酸钯（II）（Pd(OAc)₂）、丙酸钯（II）（Pd(O（C＝O）CH₂CH₃)₂）、2-甲基丙酸钯（II）（Pd(O（C＝O）CH（CH₃）₂)₂）、特戊酸钯（Pd(OPiv)₂）、氯化钯（II）（PdCl₂）、溴化钯（II）（PdBr₂）或钯（0）。

［15］根据［1］～［10］中任一项所述的制备方法，其中，钯化合物为-甲基丙酸钯（II）（Pd(O（C＝O）CH（CH₃）₂)₂）、特戊酸钯（Pd(OPiv)₂）、氯化钯（II）（PdCl₂）、溴化钯（II）（PdBr₂）或钯（0）。

［16］根据［1］～［13］中任一项所述的制备方法，其中，配体为膦系配体。

［17］根据［1］～［16］中任一项所述的制备方法，其中，配体为R⁵P（R⁶）R⁷（R⁵、R⁶和R⁷分别独立地表示C₁～C₈烷基、C₁～C₄烷氧基、脂环式烃基、C₆～C₁₂芳基、杂芳基、C₆～C₁₂芳氧基或杂芳氧基，R⁵和R⁶可以相互键合形成C₂～C₈亚烷基）所示的膦系配体。

［18］根据［17］所述的制备方法，其中，R⁵P（R⁶）R⁷所示的膦系配体中，R⁵和R⁶分别独立地表示C₃～C₈烷基或脂环式烃基，R⁷表示C₁～C₈烷基、脂环式烃基、C₆～C₁₂芳基或杂芳基。

［19］根据［18］所述的制备方法，其中，在R⁵P（R⁶）R⁷所示的膦系配体中，与R⁵和R⁶的各个碳原子键合的氢原子数为0或1，所述R⁵和R⁶键合于磷原子。

［20］根据［19］所述的制备方法，其中，R⁷表示C₃～C₈烷基或脂环式烃基。

［21］根据［1］～［16］中任一项所述的制备方法，其中，配体为三（叔丁基）膦、二（叔丁基）甲基膦、二（叔丁基）环己基膦、叔丁基二环己基膦或三（环己基）膦。

［22］根据［1］～［16］中任一项所述的制备方法，其中，配体为二（叔丁基）环己基膦。

［23］根据［1］～［16］中任一项所述的制备方法，其中，配体为R⁸（R⁹）PR¹⁰P（R¹¹）R¹²所示的膦系配体或R⁸（R⁹）PR¹⁰N（R¹¹）R¹²所示的胺-膦系配体，R⁸、R⁹、R¹¹和R¹²は、分别独立地表示C₁～C₈烷基、C₁～C₄烷氧基、脂环式烃基、C₆～C₁₂芳基、杂芳基、C₆～C₁₂芳氧基或杂芳氧基，

R¹⁰表示C₁～C₈亚烷基、2价的脂环式烃基、C₆～C₁₂亚芳基或杂亚芳基，此外，R¹¹和R¹²与氮原子键合时，与R¹¹和R¹²键合的氮原子可以与R¹¹和R¹²一起形成杂芳基。

［24］根据［23］所述的制备方法，其中，在R⁸（R⁹）PR¹⁰P（R¹¹）R¹²所示的膦系配体或R⁸（R⁹）PR¹⁰N（R¹¹）R¹²所示的胺-膦系配体中，R⁸和R⁹分别独立地为C₃～C₈烷基或脂环式烃基。

［25］根据［24］所述的制备方法，其中，在R⁸（R⁹）PR¹⁰P（R¹¹）R¹²所示的膦系配体或R⁸（R⁹）PR¹⁰N（R¹¹）R¹²所示的胺-膦系配体中，与磷原子或氮原子键合的、与R⁸和R⁹的各个碳原子键合的氢原子数为0或1。

［26］根据［1］～［25］中任一项所述的制备方法，其中，碱为碱金属或IIA族元素的氢氧化物、碱金属的氟化物、碱金属的磷酸盐或碱金属或IIA族元素的、碳酸盐或碳酸氢盐。

［27］根据［1］～［25］中任一项所述的制备方法，其中，碱为碱金属的碳酸盐或碳酸氢盐。

［28］根据［1］～［25］中任一项所述的制备方法，其中，碱为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸钠或碳酸氢钠。

［29］根据［1］～［25］中任一项所述的制备方法，其中，碱为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸氢钠。

［30］根据［1］～［25］中任一项所述的制备方法，其中，碱为碳酸钾或碳酸氢钾。

［31］根据［1］～［30］中任一项所述的制备方法，其中，在C₁～C₄₀的羧酸中，羧基的α位的碳原子不是芳香环上的碳原子。

［32］根据［1］～［31］中任一项所述的制备方法，其中，在C₁～C₄₀的羧酸中，与羧基的α位的碳原子键合的氢原子数为0或1。

［33］根据［1］～［32］中任一项所述的制备方法，其中，C₁～C₄₀的羧酸具有1个羧基。

［34］根据［1］～［33］中任一项所述的制备方法，其中，C₁～C₄₀的羧酸中，构成羧基以外的原子仅有碳原子和氢原子。

［35］根据［1］～［34］中任一项所述的制备方法，其中，羧酸为C₁～C₁₂的羧酸。

［36］根据［1］～［30］中任一项所述的制备方法，其中，羧酸为2-甲基丙酸或特戊酸。

［37］根据［1］～［36］中任一项所述的制备方法，其中，代替独立地使用（i）钯化合物和（iv）C₁～C₄₀的羧酸或其盐，而使用C₁～C₄₀的羧酸的2价的钯的盐。

［38］根据［1］～［36］中任一项所述的制备方法，其中，代替独立地使用（iv）C₁～C₄₀的羧酸或其盐和（v）添加剂，而使用C₁～C₄₀的羧酸的、1价的铜的盐或1价的银的盐。

［39］根据［1］～［37］中任一项所述的制备方法，其中，添加剂为0价的铜或1价的铜的盐。

［40］根据［1］～［38］中任一项所述的制备方法，其中，添加剂为选自氧化铜（I）、氟化铜（I）、氯化铜（I）、溴化铜（I）、碘化铜（I）、甲酸铜（I）、醋酸铜（I）、丙酸铜（I）、2-甲基丙酸铜（I）、2-乙基丁酸铜（I）、2-甲基丁酸铜（I）、2-甲基戊酸铜（I）、2-甲基己酸铜（I）、2-甲基庚酸铜（I）、2,2-二甲基丁酸铜（I）、2,3-二甲基丁酸铜（I）、2,2-二甲基戊酸铜（I）、2,3,3-三甲基丁酸铜（I）、2-乙基己酸铜（I）、2,2-二乙基丁酸铜（I）、2,2,4-三甲基戊酸铜（I）、2-甲基辛酸铜（I）、2-甲基十一酸铜（I）、2-甲基壬酸铜（I）、特戊酸铜（I）、环丙酸铜（I）、2,2,3,3-四甲基环丙酸铜（I）、环戊酸铜（I）和1-金刚烷甲酸铜（I）中的至少一种。

［41］根据［1］～［38］中任一项所述的制备方法，其中，添加剂为选自氯化铜（I）、溴化铜（I）、2-甲基丙酸铜（I）和特戊酸铜（I）中的至少1种。

［42］根据［1］～［38］中任一项所述的制备方法，其中，添加剂为0价的银或1价的银的盐。

［43］根据［1］～［38］中任一项所述的制备方法，其中，添加剂为选自氧化银（I）、氟化银（I）、氯化银（I）、溴化银（I）、碘化银（I）、甲酸银（I）、醋酸银（I）、丙酸银（I）、2-甲基丙酸银（I）、2-乙基丁酸银（I）、2-甲基丁酸银（I）、2-甲基戊酸银（I）、2-甲基己酸银（I）、2-甲基庚酸银（I）、2,2-二甲基丁酸银（I）、2,3-二甲基丁酸银（I）、2,2-二甲基戊酸银（I）、2,3,3-三甲基丁酸银（I）、2-乙基己酸银（I）、2,2-二乙基丁酸银（I）、2,2,4-三甲基戊酸银（I）、2-甲基辛酸银（I）、2-甲基十一酸银（I）、2-甲基壬酸银（I）、特戊酸银（I）、环丙酸银（I）、2,2,3,3-四甲基环丙酸银（I）、环戊酸银（I）和1-金刚烷甲酸银（I）中的至少1种。

［44］根据［1］～［38］中任一项所述的制备方法，其中，添加剂为选自氯化银（I）、溴化银（I）、2-甲基丙酸银（I）和特戊酸银（I）中的至少1种。

［45］根据［1］～［44］中任一项所述的制备方法，其中，反应中进一步存在溶剂。

［46］根据［45］中所述的制备方法，其中，溶剂为选自、脂肪族烃类（戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、十一烷、十二烷、环己烷、环庚烷和环辛烷等）、芳香族烃类（甲苯、二甲苯、均三甲苯和氯苯等）、醚类（二甲氧基乙烷、环戊基甲基醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃和二甘醇二甲基醚等）、酮类（丙酮和甲基异丁基酮等）、酯类（醋酸丁基和丙酸乙酯等）和它们的混合溶剂中的至少1种。

发明的效果

根据本发明，通过使用钯化合物、可以配位于该钯化合物的配体、碱和C₁～C₄₀的羧酸、进一步1种以上的添加剂，使苯基衍生物（式（1）所示的化合物）与杂环衍生物（式（2）所示的化合物）选择性地进行偶合反应，可以以短工序获得苯基取代杂环衍生物（式（3）所示的化合物）。

此外，由于为短工序，因而可以高收率且低成本地制备苯基取代杂环衍生物（式（3）所示的化合物）。

具体实施方式

本说明书中单独或组合使用的术语以下进行说明。在无特别说明时，各取代基的说明在各部位中是共通的。需要说明的是，对于取代基和变数的组合，只能容许这样的组合带来化学上稳定的化合物的情形。取代基本身被2个以上的基团取代时，只要这些多个基团产生稳定的结构，则可存在于相同碳或不同的碳上。

本发明中“卤素原子”表示氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。

本发明中“C₁～C₈烷基”表示碳原子数为1～8个的饱和的直链或支链脂肪族烃基，可以列举出，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊、新戊基、1-甲基丙基、正己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、正庚基和正辛基等。

本发明中，例如“C₁”等“C”表示碳原子，其后带的数字表示碳原子数。例如，“C₁～C₆”表示碳原子数1~碳原子数6的范围。当然，本发明中，碳原子数不同时，表示具有该碳原子数的该基团。例如，“C₁～C₄烷基”表示在“C₁～C₈烷基”所说明的基团中、碳原子数为1~4的烷基。其他基团中的碳原子数的意思也相同。

本发明中“C₁～C₄烷氧基”表示由“C₁～C₄烷基”与氧基构成的基团，可以列举出，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基等。

本发明中“脂环式烃基”表示包含3～12个碳原子的、碳环为饱和结构的、单环性、二环性或三环性的脂环式烃基。可以列举出，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1-降冰片基、2-降冰片基、7-降冰片基、1-金刚烷基、2-金刚烷基和3-降金刚烷基等。

本发明中“C₃～C₈环烷基”表示“脂环式烃基”中的包含3～8个碳原子的单环性的脂环式烃基，可以列举出，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等。

本发明中“C₁～C₈亚烷基”表示碳原子数为1～8个的饱和的直链或支链脂肪族烃基的2价基团，可以列举出，例如亚甲基、亚乙基、正亚丙基、正亚丁基、正亚戊基、1-甲基亚丙基、正亚己基、异亚己基、1,1-二甲基亚丁基、2,2-二甲基亚丁基、1,3-二甲基亚丁基、正亚庚基和正亚辛基等。

本发明中“2价的脂环式烃基”表示包含3～12个碳原子的、碳环为饱和结构的单环性、二环性或三环性的脂环式烃基的2价基团。可以列举出，例如环亚丙基、环亚丁基、环亚戊基、环亚己基、环亚庚基、环亚辛基、亚降冰片基和亚降金刚烷基等。

本发明中“C₃～C₈环亚烷基”表示“2价的脂环式烃基”中的具有3～8个碳原子的单环性的脂环式烃基的2价基团，可以列举出，例如环亚丙基、环亚丁基、环亚戊基、环亚己基、环亚庚基和环亚辛基等。

本发明中“C₆～C₁₂芳基”表示通过除去一个与碳原子数为6～12个的芳香族烃的环碳原子键合的氢原子而生成的官能团，可以列举出，例如苯基、联苯基和萘基等。

本发明中“杂芳基”是指，通过从含有选自氧原子、硫原子和氮原子中的1～4个杂原子的5～12元的芳香族杂环除去1个氢原子而生成的官能团，可以列举出，例如呋喃基、硫代呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、三唑基、四唑基和吡啶基等。

本发明中“C₆～C₁₂芳氧基”表示由“C₆～C₁₂芳基”与氧基构成的基团，可以列举出，例如苯氧基、联苯氧基和萘氧基。

本发明中“杂芳氧基”表示由“杂芳基”与氧基构成的基团。可以列举出，例如呋喃基氧基、硫代呋喃基氧基、吡咯氧基、咪唑氧基、吡唑氧基、噻唑氧基、噁唑氧基、吲哚氧基、苯并噻唑氧基、苯并咪唑氧基、苯并噁唑氧基、三唑氧基、四唑氧基和吡啶氧基等。

本发明中“C₆～C₁₂亚芳基”表示通过从除去2个与碳原子数为6～12个的芳香族烃的环碳原子键合的氢原子而生成的2价的官能团，可以列举出，例如亚苯基、亚联苯基和亚萘基等。

本发明中“杂亚芳基”表示通过从含有选自氧原子、硫原子和氮原子中的1～4个杂原子的、5～12元的芳香族杂环除去2个氢原子而生成的官能团，可以列举出，例如亚呋喃基、亚硫代呋喃基、亚吡咯基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚噻唑基、亚噁唑基、亚吲哚基、苯并亚噻唑基、苯并亚咪唑基、苯并亚噁唑基、亚三唑基和亚吡啶基等。

本发明中“C₁～C₄烷硫基”表示由“C₁～C₄烷基”与硫基构成的基团，可以列举出，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基和叔丁硫基等。

本发明中，存在于R⁵P（R⁶）R⁷或R⁸（R⁹）PR¹⁰P（R¹¹）R¹²所示的膦系配体、R⁸（R⁹）PR¹⁰N（R¹¹）R¹²所示的胺-膦系配体或R⁸（R⁹）NR¹⁰N（R¹¹）R¹²所示的胺系配体中的“C₁～C₈烷基”、“C₁～C₄烷氧基”、“脂环式烃基”、“2价的脂环式烃基”、“C₆～C₁₂芳基”、“杂芳基”、“C₆～C₁₂芳氧基”、“杂芳氧基”、“C₆～C₁₂亚芳基”和“杂亚芳基”可以被选自卤素原子、C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基、C₆～C₁₂芳基、杂芳基、C₆～C₁₂芳氧基、杂芳氧基、第一级氨基、第二级氨基和卤代甲基等中的1～4个基团取代。

本发明中“第一级氨基”表示，氨基的氮原子上键合选自“C₁～C₄烷基、脂环式烃基、C₆～C₁₂芳基和杂芳基”中1个基团和1个氢原子而成的官能团，可以列举出，例如甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基、环庚基氨基、环辛基氨基、1-降冰片基氨基、2-降冰片基氨基、7-降冰片基氨基、1-金刚烷基氨基、2-金刚烷基氨基、3-降金刚烷基氨基、苯胺基、联苯氨基、萘基氨基、呋喃基氨基、硫代呋喃基氨基、吡咯基氨基、咪唑基氨基、吡唑基氨基、噻唑基氨基、噁唑基氨基、吲哚基氨基、苯并噻唑基氨基、苯并咪唑基氨基、苯并噁唑基氨基、三唑基氨基、四唑基氨基和吡啶基氨基等。

本发明中“第二级氨基”表示氨基的氮原子上键合独立地选自“C₁～C₄烷基、脂环式烃基、C₆～C₁₂芳基和杂芳基”中的2个基团而成的官能团或者在氨基的氮原子上通过该2个键各自独立地键合“C₁～C₈亚烷基”而成的官能团。

第二级氨基中，作为氨基的氮原子上键合独立地选自“C₁～C₄烷基、脂环式烃基、C₆～C₁₂芳基和杂芳基”中的2个基团而成的官能团的例子，可以列举出二乙基氨基、二异丙基氨基、二（正丁基）氨基、二异丁基氨基、二叔丁基氨基、乙基甲基氨基、乙基异丙基氨基、二环丙基氨基、二环丁基氨基、二环戊基氨基、二环己基氨基、二环庚基氨基、二环辛基氨基、环丙基甲基氨基、环己基甲基氨基、环戊基乙基氨基、环辛基（正丙基）氨基、甲基-1-降冰片基氨基、乙基-2-降冰片基氨基、正丙基-7-降冰片基氨基、异丙基-1-金刚烷基氨基、异丁基-2-金刚烷基氨基、环丙基-3-降金刚烷基氨基、二苯基氨基、联苯基苯基氨基、萘基苯基氨基、二呋喃基氨基、二硫代呋喃基氨基、二吡咯基氨基、二咪唑基氨基、二吡唑基氨基、二噻唑基氨基、二噁唑基氨基、二吲哚基氨基、二苯并噻唑基氨基、二苯并咪唑基氨基、二苯并噁唑基氨基、二三唑基氨基、二四唑基氨基和二吡啶基氨基等。

作为在氨基的氮原子上通过该2个键各自独立地键合“C₁～C₈亚烷基”而成的官能团的例子，可以列举出氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基和哌啶基等。

本发明中“杂芳烯（heteroarene）”表示含有选自氧原子、硫原子和氮原子中的1～4个杂原子的、5～12元的芳香族杂环化合物，可以列举出，例如呋喃、硫代呋喃、吡喃、咪唑、吡唑、噁唑、吲哚、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噁唑、三唑、四唑和吡啶等。本发明中杂芳烯可以作为单齿和双齿的配体使用。杂芳烯可以被选自卤素原子、C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基、C₆～C₁₂芳基、杂芳基、C₆～C₁₂芳氧基、杂芳氧基、第一级氨基、第二级氨基和卤代甲基等中的1～3个基团取代。

本发明中“卤代甲基”表示被1～3个卤素原子取代的甲基，可以列举出，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、氯甲基、三溴甲基、二溴甲基和溴甲基等。

本发明中，“离去基团”表示在取代反应或离去反应等中，从反应基质离去的原子或原子団。作为所述“离去基团”，可以列举出，例如卤素原子、-OCO₂-（C₁～C₄烷基）、-OCO₂-（苯基）、-OSO₂-（C₁～C₄烷基）、-OSO₂-（苯基）或重氮基（-N＋≡N）等。此外，构成离去基团的C₁～C₄烷基可以被1～3个卤素原子取代，苯基可以被选自卤素原子和C₁～C₄烷基中的任意的1～5个取代基取代。但是不限定于这些。

“羟基的保护基”表示保护羟基的基团。这样的“羟基的保护基”在本技术领域中为公知，分为醚系保护基、甲硅烷基醚系保护基、酯系保护基、碳酸酯系保护基、膦系保护基和磺酸酯系保护基等，可以列举出，例如苄基氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、苯基硫代甲基、苯甲酰甲基甲基、4-溴苯甲酰甲基甲基（）、环丙基甲基、烯丙基、炔丙基、环己基、苄基、邻硝基苄基、4-（二甲基氨基）羰基苄基、4-甲基亚磺酰基苄基、9-蒽基甲基、4-甲基吡啶基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、甲酰基、-（C＝O）-（C₁～C₄烷基）、苯甲酰基、4-氧代-戊酰基、新戊酰基（pivaloylgroup）、甲酯基、1-金刚烷基氧基羰基、叔丁氧基羰基、4-甲基亚磺酰基苄基氧基羰基、2,4-二甲基戊-3-氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、乙烯基氧基羰基、苄基氧基羰基、-（C＝O）NH-（C₁～C₄烷基）、甲磺酰基和甲苯磺酰基等、グリーン（T.W.Greene）和ウッツ（P.G.M.Wuts）著、“ProtectiveGroups　in　Organic　Synthesis（第3版、1994年）、（第4版、2006年）”的酚的保护基中所记载的基团等。但是，不限定于这里所例示的基团，是作为羟基的保护基使用的基团即可。这里，作为A的羟基的保护基在X为氧原子的情况下为作为羟基的保护基使用的基团。例如，苄基为保护基的情况下，A-X-为PhCH₂-O-。

本发明中的“羧基的酯系保护基”是指，与要保护的羧基的氧原子键合、形成酯而保护羧基的基团。作为这样的“羧基的酯系保护基”，可以列举出，例如C₁～C₆烷基、9-芴基甲基、甲氧基甲基、甲基硫代甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧基乙氧基甲基、2-（三甲基甲硅烷基）乙氧基甲基、苄基氧基甲基、特戊酰基氧基甲基、苯基乙酰氧基甲基、三异丙基甲硅烷基甲基、对溴苯甲酰甲基、α-甲基苯甲酰甲基、对甲氧基苯甲酰甲基、癸基、甲酰胺甲基、对偶氮苯甲酰胺甲基、N-邻苯二甲酰亚氨基甲基（N-phthalimidomethylgroup）、2,2,2-三氯乙基、2-卤代乙基、ω-氯烷基、2-（三乙基甲硅烷基）乙基、2-甲基硫代乙基、1,3-二噻烷基-2-甲基、2-（对硝基苯基亚磺酰基）乙基、2-（对甲苯磺酰基）乙基、2-（2’-吡啶基）乙基、2-（对甲氧基苯基）乙基、2-（二苯基膦）乙基、1-甲基-1-苯基乙基、2-（4-乙酰基-2-硝基苯基）乙基、2-氰基乙基、二环丙基甲基、环戊基、环己基、烯丙基、甲基烯丙基、2-甲基丁-3-烯-2-基、3-甲基丁-2-（异戊烯）基、3-丁烯-1-基、4-（三甲基甲硅烷基）-2-丁烯-1-基、肉桂基、α-甲基肉桂基、丙-2-炔基（炔丙基）、苯基、2,6-二甲基苯基、2,6-二异丙基苯基、2,6-二（叔丁基）-4-甲基苯基、2,6-二（叔丁基）-4-甲氧基苯基、对（甲基硫代）苯基、五氟苯基、苄基、三苯基甲基、二苯基甲基、双（邻硝基苯基）甲基、9-蒽基甲基、2-（9,10-二氧代）蒽基甲基、5-二苯并环庚基、1-芘基甲基、2-（三氟甲基）-6-色酮甲基、2,4,6-三甲基苄基、对溴苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、2,6-二甲氧基苄基、4-（甲基亚磺酰基）苄基、4-磺酸基苄基、4-叠氮甲氧基苄基、胡椒基、4-甲基吡啶基（4-piconylgroup）、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、二-（叔丁基）甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、C₁～C₆烷硫基、噁唑基、2-烷基-1,3-噁唑啉基、4-烷基-5-氧代-1,3-噁唑烷基、2,2-双三氟甲基-4-烷基-5-氧代-1,3-噁唑烷基、5-烷基-4-氧代-1,3-二噁戊烷基和二氧杂环己酮基等、グリーン（T.W.Greene）和ウッツ（P.G.M.Wuts）著、“Protective　Groups　in　Organic　Synthesis（第3版、1994年）、（第4版、2006年）”的羧基的酯系保护基中记载的基团。但是，不限定于这里例示出的基团，只要是可作为羧基的保护基利用的基团即可。

本发明中的“羧基的酰胺系保护基”表示与要保护的羧基的羰基碳原子键合、形成酰胺而保护羧基的基团。作为这样的“羧基的酰胺系保护基”，可以列举出，例如N,N-二甲基氨基、吡咯烷基、哌啶基、5,6-二氢菲啶基、邻硝基苯基氨基、N-7-硝基吲哚基、N-8-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉基、N-苯基偕腙肼基（N-phenylhydrazylgroup）和N,N’-二异丙基偕腙肼基等、グリーン（T.W.Greene）和ウッツ（P.G.M.Wuts）著、“Protective　Groups　inOrganic　Synthesis（第3版、1994年、第4版、2006年）”的羧基的保护基中记载的基团。但是，不限定于这里例示出的基团，只要是可作为羧基的保护基利用的氨基即可。

本发明中的“保护基”可以负载于树脂、硅胶这样的固体上。

本发明中的“重氮基”可以形成盐。作为所述盐，可以列举出氟化物、氯化物、溴化物、碘化物和四氟硼酸盐等。

本发明中使用的简称为以下所示。

OTf：三氟甲磺酰基氧基、OMs：甲磺酰基氧基、OTs：甲苯磺酰基氧基、Me：甲基、Et：乙基、n-Pr：正丙基、i-Pr：异丙基、i-Bu：异丁基、t-Bu：叔丁基、MeO：甲氧基、Ph：苯基、OAc：乙酰氧基、4-MeO-Ph：4-甲氧基-苯基、Cy：环己基、Piv：新戊酰基

本发明涉及一种制备下述式（3）所示的苯基取代杂环衍生物的方法，其通过使下述式（1）所示的化合物与下述式（2）所示的化合物在

（i）钯化合物、

（ii）可以配位于钯化合物的配体或其盐、

（iii）碱、

（iv）C₁～C₄₀的羧酸或其盐和

（v）选自铜、银、及它们的盐、以及它们的络合物中的至少1种添加剂

的存在下进行反应，

前述式（1）和（3）中、R¹表示氢原子或卤素原子。

作为R¹中的“卤素原子”，优选氯原子或氟原子，进一步优选氟原子。

作为R¹总体，优选氢原子。

前述式（1）和（3）中、R²表示氢原子、氰基、硝基、卤素原子、甲酰基或卤代甲基。

作为R²中的“卤素原子”，优选溴原子。

作为R²中的“卤代甲基”，优选氯甲基、二氯甲基、三氯甲基或三氟甲基。

作为R²总体，优选氰基、硝基或甲酰基，其中优选氰基。

前述式（1）和（3）中、A表示氢原子、C₁～C₈烷基、C₃～C₆环烷基、苯基、氟原子（仅限于X为键的情形）或羟基的保护基（仅限于X为氧原子的情形）。这里，作为A的羟基的保护基是在X为氧原子的情况下作为羟基的保护基使用的基团。例如，保护基为苄基的情况下，则A-X-为PhCH₂-O-。

此外，A可以被1～3个取代基取代，所述取代基是选自卤素原子、C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基、C₁～C₄烷硫基、C₃～C₆环烷基、苯基、苯氧基和吡啶基中的基团。

作为A中的“C₁～C₈烷基”，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或新戊基，其中优选异丁基或新戊基，进一步优选异丁基。

作为A总体，优选C₁～C₅烷基。

前述式（1）和（3）中、X表示键（其中，仅限于A为苯基或氟原子的情形。）或氧原子。其中优选氧原子。

前述式（1）中，Y表示离去基团。其中，优选卤素原子、-OCO₂-（C₁～C₄烷基）、-OCO₂-（苯基）、-OSO₂-（C₁～C₄烷基）、-OSO₂-（苯基）或重氮基。

作为Y的离去基团是“-OCO₂-（C₁～C₄烷基）”或“-OSO₂-（C₁～C₄烷基）”时，作为所述Y中的“C₁～C₄烷基”，优选甲基。

作为Y的离去基团是“-OCO₂-（C₁～C₄烷基）”或“-OSO₂-（C₁～C₄烷基）”时，所述Y中的“C₁～C₄烷基”可以被1～3个卤素原子取代。作为所述“卤素原子”，优选氟原子，特别优选被3个氟原子取代。

作为Y的离去基团为“-OCO₂-（苯基）”或“-OSO₂-（苯基）”时，所述Y中的“苯基”可以被选自卤素原子和C₁～C₄烷基中的任意1～5个取代基取代。作为所述“C₁～C₄烷基”，优选甲基。

作为Y的离去基团为“卤素原子”时，作为“卤素原子”，优选碘原子、溴原子或氯原子，其中优选碘原子或溴原子。

“重氮基”可以形成盐。作为Y的离去基团表示“重氮基”时，作为“重氮基”的盐，优选四氟硼酸盐。

作为Y总体。优选碘原子、溴原子或三氟甲磺酰基氧基等。

前述式（2）中、H表示氢原子。

前述式（2）和（3）中，B表示选自下述式的基团。需要说明的是，下述的各式的右侧的键键合于R³，左侧的键在式（2）中键合于氢原子、在式（3）中键合于苯基。

其中，优选以下基团。

前述式（2）和（3）中、R³表示COOR^3a或COR^3b。

R^3a表示氢原子、C₁～C₄烷基或羧基的酯系保护基。这里，作为R^3a的羧基的酯系保护基是保护R^3a所取代的羧基的基团。

作为R^3a，优选氢原子或C₁～C₄烷基，更优选C₁～C₄烷基。

R^3b表示与邻接的羰基形成酰胺的羧基的酰胺系保护基。

作为R³总体，优选COOR^3a，作为R^3a，优选C₁～C₄烷基。

前述式（2）和（3）中、R⁴表示氢原子、卤素原子或C₁～C₄烷基。

作为R⁴中的“卤素原子”，优选氟原子。

作为R⁴中的“C₁～C₄烷基”，优选甲基。

作为R⁴总体，优选C₁～C₄烷基，其中优选甲基。

前述式（2）和（3）中的B中，W表示氧原子或硫原子。

前述式（3）中，A、X、R¹、R²的定义和优选的基团分别与式（1）的基团相同，B、R³的定义和优选的基团分别与式（2）的基团相同。

式（1）所示的化合物的具体例列举于表1～4中，式（2）所示的化合物的具体例列举于表5～7中。但是，式（1）和式（2）所示的化合物不限定于所述具体例。

[表1]

本发明的制备方法的特征在于，使用

（i）钯化合物、

（ii）可以配位于钯化合物的配体或其盐、

（iii）碱、

（iv）C₁～C₄₀的羧酸或其盐和

进行反应。

［钯化合物］

作为本发明中使用的钯化合物，优选0价的钯或1价或2价的钯的盐。

作为1价的钯的盐，可以列举出，例如二溴二钯（I）、及其水合物等。

作为2价的钯的盐，可以列举出，例如醋酸钯（II）、丙酸钯（II）、丁酸钯（II）、2-甲基丙酸钯（II）、3-甲基丁酸钯（II）、2-甲基丁酸钯（II）、2-乙基丁酸钯（II）、特戊酸钯（II）、3,3-二甲基丁酸钯（II）、2,2,3,3-四甲基丁酸钯（II）、1-金刚烷甲酸钯（II）、2-金刚烷甲酸钯（II）、3-降金刚烷甲酸钯（II）、三氟乙酸钯（II）、硝酸钯（II）、氯化钯（II）、溴化钯（II）、碘化钯（II）、乙酰丙酮钯（II）、过氯酸钯（II）、柠檬酸钯（II）、草酸钯（II）、环己烷酪酸钯（II）、苯甲酸钯（II）、硬脂酸钯（II）、氨基磺酸钯（II）、碳酸钯（II）、硫氰酸钯（II）、三氟甲磺酸钯（II）、双（4‐二乙基氨基二硫代苄基）钯（II）、氰化钯（II）、氟化钯（II）、硼化钯（II）、硼酸钯（II）、次亚磷酸钯（II）、硫酸氨钯（II）、氢氧化钯（II）、环戊二烯钯（II）、以及它们的水合物等。

其中优选醋酸钯（II）（Pd(OAc)₂）、丙酸钯（II）（Pd(O（C＝O）CH₂CH₃)₂）、2-甲基丙酸钯（II）（Pd(O（C＝O）CH（CH₃）₂)₂）、特戊酸钯（II）（Pd(OPiv)₂）、1-金刚烷甲酸钯（II）、氯化钯（II）（PdCl₂）、溴化钯（I）（Pd₂Br₂）、溴化钯（II）（PdBr₂）或、钯（0），特别优选2-甲基丙酸钯（II）（Pd(O（C＝O）CH（CH₃）₂)₂）、特戊酸钯（Pd(OPiv)₂）、溴化钯（II）（PdBr₂）、氯化钯（II）（PdCl₂）或钯（0）。

这些钯化合物也可以混合使用。

这些钯化合物也可以使用事先将配体进行配位而成的化合物。作为这样的配体进行配位而成的钯化合物，可以列举出，例如以下的钯化合物。但是不限定于这些。

［可以配位于钯化合物的配体或其盐］

反应中，通过存在可以配位于钯化合物的配体，可以使苯基衍生物的苯环与杂环衍生物在杂环上的C-H键的位置上选择性良好地进行偶合，可以提高式（3）所示的化合物的收率。作为所述本发明的制备方法中使用的配体，可以列举出羧酸系、酰胺系、膦系、肟系、硫化物系、磺酸系、1,3-二酮系、席夫碱系、噁唑啉系、二胺系、烃系、一氧化碳和碳烯系（carbene-type）的配体等。但是不限定于这些。配体中的配位原子为氮原子、磷原子、氧原子和硫原子等，配体有仅具有1处配位原子的单齿配体和具有2处以上的多齿配体。对于烃系、一氧化碳、碳烯系，碳原子为配位原子。这些配体也可以作为盐使用。

作为单齿的配体，可以列举出R⁵P（R⁶）R⁷所示的膦系配体（这里，R⁵、R⁶和R⁷分别独立地表示C₁～C₈烷基、C₁～C₄烷氧基、脂环式烃基、C₆～C₁₂芳基、杂芳基、C₆～C₁₂芳氧基或杂芳氧基。此外，R⁵和R⁶也可以相互键合形成C₂～C₈亚烷基。）、三乙基胺和杂芳烯等。

作为R⁵P（R⁶）R⁷所示的膦系配体，可以列举出，例如叔丁基二环己基膦、异丁基二环己基膦、（正丁基）二环己基膦、异丙基二环己基膦、（正丙基）二环己基膦、乙基二环己基膦、甲基二环己基膦、环丙基二环己基膦、环丁基二环己基膦、叔丁基二环辛基膦、叔丁基二环庚基膦、叔丁基二环戊基膦、叔丁基二环丁基膦、叔丁基二环丙基膦、三乙基膦、三（正丙基）膦、三（异丙基）膦、三（叔丁基）膦、三（正丁基）膦、三（正辛基）膦、三（环辛基）膦、三（环庚基）膦、三（环己基）膦、三（环戊基）膦、三（环丁基）膦、三（环丙基）膦、二（叔丁基）甲基膦、二（叔丁基）乙基膦、二（叔丁基）正丙基膦、二（叔丁基）异丙基膦、二（叔丁基）正丁基膦、二（叔丁基）异丁基膦、二（叔丁基）新戊基膦、三苯基膦、三（邻甲苯甲酰基）膦、三（2,4,6-三甲苯基）膦（tri(mesityl)phosphine）、三（苯氧基）膦、三（2-呋喃基）膦、三甲氧基膦、三乙氧基膦、三（正丙氧基）膦、三（异丙氧基）膦、三（正丁氧基）膦、三（异丁氧基）膦、三（叔丁氧基）膦、二（叔丁基）环己基膦、二（异丁基）环己基膦、二（正丁基）环己基膦、二（异丙基）环己基膦、二（正丙基）环己基膦、二乙基环己基膦、二甲基环己基膦、二（叔丁基）环戊基膦、二（异丁基）环戊基膦、二（正丁基）环戊基膦、二（异丙基）环戊基膦、二（正丙基）环戊基膦、二乙基环戊基膦、二甲基环戊基膦、二（叔丁基）环辛基膦、二（叔丁基）环庚基膦、二（叔丁基）环戊基膦、二（叔丁基）环丁基膦、二（叔丁基）环丙基膦、二甲基苯基膦、二乙基苯基膦、二（正丙基）苯基膦、二（异丙基）苯基膦、二（正丁基）苯基膦、二（异丁基）苯基膦、二（叔丁基）苯基膦、二环辛基苯基膦、二环庚基苯基膦、二环己基苯基膦、二环戊基苯基膦、二环丁基苯基膦、二环丙基苯基膦、二环己基-（对甲苯甲酰基）-膦、二环己基-（邻甲苯甲酰基）膦、二环己基-（对甲苯甲酰基）膦、二环己基-（2,4,6-三甲基苯基）膦、甲基二苯基膦、乙基二苯基膦、（正丙基）二苯基膦、异丙基二苯基膦、（正丁基）二苯基膦、异丁基二苯基膦、（叔丁基）二苯基膦、环辛基二苯基膦、环庚基二苯基膦、环己基二苯基膦、环戊基二苯基膦、环丁基二苯基膦、环丙基二苯基膦、双（对磺酸酯苯基）苯基膦钾、2-（2’-二环己基膦苯基-1,3-二噁戊烷、cBRIDP、XPhos（2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯）、t-Bu-XPhos、JohnPhos、Cy-JohnPhos、MePhos、t-Bu-MePhos、SPhos、RuPhos（2-二环己基膦-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯）、cataCXium　A、cataCXium　ABn、cataCXium　PtB、cataCXium　PCy、cataCXiumPOMetB、cataCXium　POMeCy、cataCXium　PIntB、cataCXium　PInCy、cataCXium　PICy、Q-Phos和JOSIPHOS等。

作为上述R⁵P（R⁶）R⁷所示的膦系配体的例子而列举出的配体中，对于用简称记载的配体的一部分，化学结构示于以下。

作为双齿的配体，可以列举出R⁸（R⁹）PR¹⁰P（R¹¹）R¹²所示的膦系配体、R⁸（R⁹）PR¹⁰N（R¹¹）R¹²所示的胺-膦系配体、R⁸（R⁹）NR¹⁰N（R¹¹）R¹²所示的胺系配体（这里、R⁸、R⁹、R¹¹和R¹²分别独立地表示C₁～C₈烷基、C₁～C₄烷氧基、脂环式烃基、C₆～C₁₂芳基、杂芳基、C₆～C₁₂芳氧基或杂芳氧基。R¹⁰表示C₁～C₈亚烷基、2价的脂环式烃基、C₆～C₁₂亚芳基或杂亚芳基。此外，R¹¹和R¹²与氮原子键合时，与R¹¹和R¹²键合的氮原子、R¹¹和R¹²可以一起形成杂芳基。）、杂芳烯、1,5-环辛二烯和2-（二甲基氨基）乙醇等。此外，胺系配体中，作为与R¹¹和R¹²键合的氮原子、R¹¹和R¹²可以一起形成的杂芳基的例子，可列举出吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和噻唑基等。

作为R⁸（R⁹）PR¹⁰P（R¹¹）R¹²所示的膦系配体，可以列举出，例如1,1’-双（二苯基膦）二茂铁、1,1’-双（叔丁基）二茂铁、二苯基膦甲烷、1,2-双（二苯基膦）乙烷、1,3-双（二苯基膦）丙烷、1,5-双（二苯基膦）戊烷、1,2-双（二五氟苯基膦）乙烷、1,2-双（二环己基膦）乙烷、1,3-（二环己基膦）丙烷、1,4-双（二环己基膦）丁烷、1,2-双（二叔丁基膦）乙烷、1,3-双（二叔丁基膦）丙烷、1,4-双（二叔丁基膦）丁烷、1,2-双（二苯基膦）苯、BINAP、BIPHEMP、PROPHOS、DIOP、DEGUPHOS、DIPAMP、DuPHOS、NORPHOS、PNNP、SKEWPHOS、BPPFA、SEGPHOS、CHIRAPHOS、DPEphos和Xantphos等。

作为R⁸（R⁹）PR¹⁰N（R¹¹）R¹²所示的胺-膦系配体，可以列举出，例如、2-二（叔丁基）膦-2’-（N,N-二甲基氨基）联苯、DavePhos、t-Bu-DavePhos、TrippyPhos和BippyPhos等。

作为R⁸（R⁹）NR¹⁰N（R¹¹）R¹²所示的胺系配体，可以列举出，例如1,4-二氮杂双环［2,2,2］辛烷、四甲基乙二胺、N,N-二甲基乙二胺、N,N’-二甲基乙二胺、2-氨基甲基吡啶和（NE）-N-（吡啶-2-基亚甲基）苯胺等。

作为杂芳烯，可以列举出，例如2,2’-联吡啶基、4,4’-（叔丁基）联吡啶基、邻菲罗啉和2,2’-联嘧啶等。

作为上述R⁸（R⁹）PR¹⁰P（R¹¹）R¹²所示的膦系配体的例子而列举出的配体中，对于用简称记载的配体的一部分，化学结构示于以下。

作为BINAP，也包含BINAP的衍生物，作为具体例，可以列举出2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘、2,2’-双(二对甲苯基膦)-1,1’-联萘、2,2’-双(二对叔丁基苯基膦)-1,1’-联萘、2,2’-双(二间甲苯基膦)-1,1’-联萘、2,2’-双(二3,5-二甲基苯基膦)-1,1’-联萘、2,2’-双(二对甲氧基苯基膦)-1,1’-联萘、2,2’-双(二环戊基膦)-1,1’-联萘、2,2’-双(二环己基膦)-1,1’-联萘、2-二(β-萘基)膦-2’-二苯基膦-1,1’-联萘和2-二苯基膦-2’-二(对三氟甲基苯基)膦-1,1’-联萘等。

作为BIPHEMP，也包含BIPHEMP的衍生物，作为具体例，可以列举出2,2’-二甲基-6,6’-双(二苯基膦-1,1’-联苯、2,2’-二甲基-6,6’-双(二环己基膦)-1,1’-联苯、2,2’-二甲基-4,4’-双(二甲基氨基)-6,6’-双(二苯基膦)-1,1’-联苯、2,2’,4,4’-四甲基-6,6‘-双(二苯基膦)-1,1’-联苯、2,2’-二甲氧基-6,6’-双(二苯基膦)-1,1’-联苯、2,2’,3,3’-四甲氧基-6,6’-双(二苯基膦)-1,1’-联苯、2,2’,4,4’-四甲基-3,3’二甲氧基-6,6’-双(二苯基膦)-1,1’-联苯、2,2’-二甲基-6,6’-双(二对甲苯基膦)-1,1’-联苯、2,2’-二甲基-6,6’-双(二对叔丁基苯基膦)-1,1’-联苯和2,2’,4,4’-四甲基-3,3’-二甲氧基-6,6’-双(二对甲氧基苯基膦)-1,1’-联苯等。

本发明的制备方法中使用的配体也可以作为盐使用，作为这样的盐，可以列举出，例如盐酸盐、氢溴酸盐、四苯基硼酸盐和四氟硼酸盐等。

作为本发明的制备方法中使用的配体，其中优选膦系配体，进一步优选R⁵P（R⁶）R⁷所示的膦系配体、R⁸（R⁹）PR¹⁰P（R¹¹）R¹²所示的膦系配体和R⁸（R⁹）PR¹⁰N（R¹¹）R¹²所示的胺-膦系配体。

关于R⁵P（R⁶）R⁷所示的膦系配体，优选R⁵和R⁶分别独立地为C₃～C₈烷基或脂环式烃基的配体，另外进一步优选R⁷为C₁～C₈烷基、脂环式烃基、C₆～C₁₂芳基或杂芳基的配体。具体而言，可以列举出三（叔丁基）膦、三（环己基）膦、叔丁基二环己基膦、二（叔丁基）环己基膦、二（叔丁基）甲基膦、2-（2’-二环己基膦苯基-1,3-二噁戊烷、XPhos、SPhos、RuPhos、cataCXium　A、cataCXium　ABn、cataCXium　PtB、cataCXium　PCy、cataCXium　POMetB、cataCXium　POMeCy、cataCXium　PIntB、cataCXium　PInCy、cataCXium　PICy、Q-Phos、JOSIPHOS三（正丁基）膦、三（正辛基）膦、及它们的盐等。其中，优选与R⁵和R⁶的各个碳原子键合的氢原子数为0或1的膦，所述R⁵和R⁶键合于磷原子。具体而言，可以列举出三（叔丁基）膦、三（环己基）膦、叔丁基二环己基膦、二（叔丁基）环己基膦、二（叔丁基）甲基膦、2-（2’-二环己基膦苯基-1,3-二噁戊烷、XPhos、SPhos、RuPhos、cataCXium　A、cataCXium　ABn、cataCXium　PtB、cataCXium　PCy、cataCXium　POMetB、cataCXium　POMeCy、cataCXiumPIntB、cataCXium　PInCy、cataCXium　PICy、Q-Phos、JOSIPHOS、及它们的盐等。进一步优选R⁷为C₃～C₈烷基或脂环式烃基的配体。具体而言，优选三（叔丁基）膦、二（叔丁基）甲基膦、二（叔丁基）环己基膦、叔丁基二环己基膦、三环己基膦或它们的盐，特别优选二（叔丁基）环己基膦或其盐。

关于R⁸（R⁹）PR¹⁰P（R¹¹）R¹²所示的膦系配体和R⁸（R⁹）PR¹⁰N（R¹¹）R¹²所示的胺-膦系配体，优选R⁸和R⁹分别独立地为C₃～C₈烷基或脂环式烃基的配体。进一步优选与R⁸和R⁹的各个碳原子键合的氢原子数为0或1的配体，所述R⁸和R⁹键合于磷原子或氮原子。具体而言，可以列举出1,1’-双（叔丁基）二茂铁、1,2-双（二环己基膦）乙烷、1,3-（二环己基膦）丙烷、1,4-双（二环己基膦）丁烷、1,2-双（二叔丁基膦）乙烷、1,3-双（二叔丁基膦）丙烷、1,4-双（二叔丁基膦）丁烷、DavePhos、t-Bu-DavePhos、TrippyPhos、BippyPhos、及它们的盐等。

此外，配体也可以预先与钯化合物配位来使用。这种情况下，优选使优选的配体配位来使用。

这些配体或盐可以混合使用。

［碱］

反应中，通过组合使用碱，可以提高式（3）所示的化合物的收率。作为在这样的本发明的制备方法中使用的碱，没有特别限定，其中可以列举出氢化锂、氢化钠、氢化钾、碱金属的氢氧化物（氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铯）、IIA族元素的氢氧化物（氢氧化镁、氢氧化钙和氢氧化钡）碱金属的氟化物（氟化锂、氟化钠、氟化钾和氟化铯）、碱金属的磷酸盐（磷酸三锂、磷酸三钠、磷酸三钠和磷酸三铯）、醋酸锂、醋酸钠、醋酸钾、碱金属或IIA族元素的碳酸盐（碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸镁、碳酸钙和碳酸钡）、碱金属或IIA族元素的碳酸氢盐（碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯、碳酸氢镁、碳酸氢钙和碳酸氢钡）、C₁～C₆的烷氧化物的金属盐（锂盐、钠盐、钾盐和镁盐）、C₁～C₆的烷基阴离子的金属盐（锂盐、钠盐、钾盐和镁盐）、四（C₁～C₄的烷基）铵的卤化物（氟化物、氯化物和溴化物）、二异丙基乙基胺、三丁基胺、N-甲基吗啉、二氮杂双环十一烯、二氮杂双环辛烷、以及咪唑等。

作为本发明的制备方法中使用的碱的“C₁～C₆的烷氧化物的金属盐（锂盐、钠盐、钾盐和镁盐）”中的“C₁～C₆的烷氧化物”，可以列举出甲氧化物、乙氧化物、正丙氧化物、异丙氧化物、正丁氧化物、异丁氧化物、叔丁氧化物、正戊氧化物、异戊氧化物、新戊氧化物、1-甲基丙氧化物、正己氧化物、异己氧化物、1,1-二甲基丁氧化物、2,2-二甲基丁氧化物和3,3-二甲基丁氧化物等。

作为本发明的制备方法中使用的碱的“C₁～C₆的烷基阴离子的金属盐（锂盐、钠盐、钾盐和镁盐）”中的“C₁～C₆的烷基阴离子”，可以列举出甲基阴离子、乙基阴离子、正丙基阴离子、异丙基阴离子、正丁基阴离子、异丁基阴离子、叔丁基阴离子、正戊基阴离子、异戊基阴离子、新戊基阴离子、1-甲基丙基阴离子、正己基阴离子、异己基阴离子、1,1-二甲基丁基阴离子、2,2-二甲基丁基阴离子和3,3-二甲基丁基阴离子等。

本发明的制备方法中使用的碱，优选碱金属或IIA族元素的氢氧化物、碱金属的氟化物、碱金属的磷酸盐、碱金属或IIA族元素的碳酸盐或碱金属或IIA族元素的碳酸氢盐，其中，优选碱金属的碳酸盐或碱金属的碳酸氢盐。进一步优选碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸铯，特别优选碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸氢钠，进一步特别优选碳酸钾或碳酸氢钾。

对于碱，可以将这些碱混合使用。

“C₁～C₄₀的羧酸或其盐”

反应中，通过添加C₁～C₄₀的羧酸，可以进一步提高式（3）所示的化合物的收率和/或反应速度。这些C₁～C₄₀的羧酸也可以作为盐使用。作为这样的盐，可以列举出，例如钠盐、钾盐、锂盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等IIA族元素的盐；铝盐、铁盐、铜盐、银盐等金属盐、铵盐等这样的无机盐；叔辛基胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡萄糖胺盐、苯基甘氨酰基烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、二环己基胺盐、N,N’-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基苯胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐、三（羟甲基）氨基甲烷盐等的胺盐等有机盐。

C₁～C₄₀的羧酸是包含羧基的碳在内碳原子数为1～40个的羧酸，也可以含有卤素原子、桥氧基、醚键。可以列举出，例如甲酸、醋酸、丙酸、丁酸、2-甲基丙酸、戊酸、3-甲基丁酸、2-甲基丁酸、特戊酸、3,3-二甲基丁酸、2-甲基戊酸、2-甲基己酸、2-甲基庚酸、戊烷羧酸、己酸、4-甲基戊酸、3,3-二甲基丁酸、2-乙基丁酸、3-甲基戊酸、2,2-二甲基丁酸、2,3-二甲基丁酸、庚酸、3-甲基己酸、4-甲基己酸、5-甲基己酸、2,2-二甲基戊酸、2,3,3-三甲基丁酸、辛酸、2-丙基戊酸、2-乙基己酸、3-甲基庚酸、4-甲基庚酸、6-甲基庚酸、2,2-二甲基庚酸、3-甲基庚酸、2,2-二乙基丁酸、2,2,4-三甲基戊酸、2-甲基辛酸、2-甲基十一酸、2-甲基壬酸、2-甲基癸酸、2-乙基癸酸、2,2-二甲基十一酸、2-乙基十一酸、2-丙基癸酸、2-己基癸酸、2-甲基十五烷酸、2-甲基十六烷酸、2-庚基十一酸、2-甲基十八烷酸、降植烷酸、2-癸基十二烷酸、2-十二烷基十四烷酸、2-十四烷基十六烷酸、2-十六烷基十八烷酸、2-十八烷基二十烷酸、α-甲基内桂酸、环丙基醋酸、3-环丙基丙酸、环丁基醋酸、环戊基醋酸、环己基醋酸、环戊基丙酸、（2-甲基环戊基）醋酸、环戊烷羧酸、3-氧代环戊烷羧酸、环丙烷羧酸、环丁烷羧酸、环己烷羧酸、环庚烷羧酸、1-甲基环丙烷羧酸、2-甲基环丙烷羧酸、2,2-二甲基环丙烷羧酸、2,2,3,3-四甲基环丙烷羧酸、2-辛基-环丙烷羧酸、1-（4-甲基苯基）-1-环丙烷羧酸、2-对甲苯甲酰基-环丙烷羧酸、1-（2-氟苯基）-环丙烷羧酸、1-（3-氟苯基）-环丙烷羧酸、1-（4-氟苯基）-环丙烷羧酸、1-（4-氯苯基）-环丙烷羧酸、1-（3-氯苯基）-环丙烷羧酸、2-（4-氯苯基）-环丙烷羧酸、1-（2,4-二氯苯基）-环丙烷羧酸、1-（3,4-二氯苯基）-环丙烷羧酸、2-氟-2-苯基环丙烷羧酸、1-（4-甲氧基苯基）-环丙烷羧酸、2-（4-（叔丁基）苯基）-环丙烷羧酸、2,2-二氟环丙烷羧酸、2,2-二氯环丙烷羧酸、2-氯-2-氟环丙烷羧酸、1-三氟甲基环丙烷羧酸、2,2-二氯-1-甲基环丙烷羧酸、环丙烷-1,1-二羧酸、2,2’-氧基二醋酸、2,3-二甲基-环丙烷二羧酸、2,2-二甲基丙二酸、2,3-二甲基琥珀酸、2,2,3-三甲基琥珀酸、2,2,3,3-四甲基琥珀酸、2,4-二甲基戊二酸、2,2,4-三甲基戊二酸、2,2,4,4-四甲基戊二酸、2,5-二甲基己二酸、2,2,5-三甲基己二酸、2,2,5,5-四甲基己二酸、2,5-二甲基己二酸、2,2,5-三甲基己二酸、2,2,5,5-四甲基己二酸、2,6-二甲基庚二酸、2,2,6-三甲基庚二酸、2,2,6,6-四甲基庚二酸、4-甲基环丁烷羧酸、4-乙基环丙烷羧酸、3-甲氧基环丁烷羧酸、3-氯环丁烷羧酸、4-氯丁烷羧酸、3-氧代-环丁烷羧酸、3,3-二甲基环丁烷羧酸、1-甲基环戊烷羧酸、3-环戊烯羧酸、1-甲基环戊烷羧酸、1-甲基环己烷羧酸、4-甲基环己烷羧酸、2-甲基环己烷羧酸、3-甲基环己烷羧酸、环辛烷羧酸、螺［2.2］戊烷-1-羧酸、螺［2.3］己烷-1-羧酸、双环［4.1.0］庚烷-7-羧酸、三环［3.2.1.0^2,4］辛烷-3-羧酸、双环［6.1.0］壬烷-9-羧酸、双环［2.2.1］庚烷-1-羧酸、双环［2.2.1］庚烷-2-羧酸、7,7-二甲基三环［2.2.1.0^2,6］庚烷-1-羧酸、5-降冰片烯-2-羧酸、降莰烷-2羧酸、1-金刚烷甲酸、3-甲基-金刚烷-1-羧酸、3-氟-金刚烷-1-羧酸、3,5-二甲基-金刚烷-1-羧酸、3-乙基-金刚烷-1-羧酸、3-氯金刚烷-1-羧酸、3,5,7-三甲基-金刚烷-1-羧酸、3-溴金刚烷-1-羧酸、5-溴-3-甲基-金刚烷-1-羧酸、5-溴-3-乙基-金刚烷-1-羧酸、四氢呋喃-2-羧酸、四氢呋喃-3-羧酸、四氢吡喃-4-羧酸、四氢吡喃-3-羧酸、甲氧基醋酸、三氯醋酸、二氯醋酸、氯醋酸、氟乙酸、2-氟-2-甲基丙酸、二氟乙酸、2-氯丙烷酸、3-氟丙酸、2-氟丙酸、2-氯丙酸、3-氯丙酸、2-氯丁酸、3-氯丁酸、4-氯丁酸、2-氯-2-甲基丙酸、3-氯-2,2-二甲基丙酸、5-氯戊酸、2-氯-3-甲基丁酸、二氯醋酸、1-氟―1-氯醋酸、2,2-二氟丙酸、2,2-二氟丁酸、2,2-二氯丙酸、2,3-二氯丙酸、氯二氟乙酸、三氟乙酸、3,3,3-三氟丙酸、2-甲基-4,4,4-三氟丁酸、4,4,4-三氟丁酸、2,2,3,3-四氟丙酸和2,3,3,3-四氟丙酸等。但不限定于这些。

作为本发明的制备方法中使用的C₁～C₄₀的羧酸，优选羧基的α位的碳原子不是芳香环上的碳原子的羧酸。可以列举出，例如醋酸、丙酸、2-甲基丙酸、2-乙基丁酸、特戊酸、2-甲基丁酸、2-甲基戊酸、2-甲基己酸、2-甲基庚酸、2,2-二甲基丁酸、2,3-二甲基丁酸、2,2-二甲基戊酸、2,3,3-三甲基丁酸、2-乙基己酸、2,2-二乙基丁酸、2,2,4-三甲基戊酸、2-甲基辛酸、2-甲基十一酸、2-甲基壬酸、2-甲基癸酸、2-乙基癸酸、2,2-二甲基十一酸、2-乙基十一酸、2-丙基癸酸、2-己基癸酸、2-甲基十五烷酸、2-甲基十六烷酸、2-庚基十一酸、2-甲基十八烷酸、降植烷酸、2-癸基十二烷酸、2-十二烷基十四烷酸、2-十四烷基十六烷酸、2-十六烷基十八烷酸、2-十八烷基二十烷酸、3,5-二甲基-金刚烷-1-羧酸、环丙酸、2,2,3,3-四甲基环丙酸、环戊酸、1-金刚烷甲酸、2-氯-2-甲基丙酸、四氢呋喃-2-羧酸、2,2’-氧基二醋酸、2,3-二甲基-环丙烷二羧酸、2,3-二甲基-环丙烷二羧酸、2,2-二甲基丙二酸、2,3-二甲基琥珀酸、2,2,3-三甲基琥珀酸、2,2,3,3-四甲基琥珀酸、2,4-二甲基戊二酸、2,2,4-三甲基戊二酸、2,2,4,4-四甲基戊二酸、2,5-二甲基己二酸、2,2,5-三甲基己二酸、2,2,5,5-四甲基己二酸、2,5-二甲基己二酸、2,2,5-三甲基己二酸、2,2,5,5-四甲基己二酸、2,6-二甲基庚二酸、2,2,6-三甲基庚二酸、2,2,6,6-四甲基庚二酸和环丙烷-1,1-二羧酸等。

其中，更优选与羧基的α位的碳原子键合的氢原子数为0或1的C₁～C₄₀的羧酸。可以列举出，例如2-甲基丙酸、2-乙基丁酸、特戊酸、2-甲基丁酸、2-甲基戊酸、2-甲基己酸、2-甲基庚酸、2,2-二甲基丁酸、2,3-二甲基丁酸、2,2-二甲基戊酸、2,3,3-三甲基丁酸、2-乙基己酸、2,2-二乙基丁酸、2,2,4-三甲基戊酸、2-甲基辛酸、2-甲基十一酸、2-甲基壬酸、2-甲基癸酸、2-乙基癸酸、2,2-二甲基十一酸、2-乙基十一酸、2-丙基癸酸、2-己基癸酸、2-甲基十五烷酸、2-甲基十六烷酸、2-庚基十一酸、2-甲基十八烷酸、降植烷酸、2-癸基十二烷酸、2-十二烷基十四烷酸、2-十四烷基十六烷酸、2-十六烷基十八烷酸、2-十八烷基二十烷酸、3,5-二甲基-金刚烷-1-羧酸、环丙酸、2,2,3,3-四甲基环丙酸、环戊酸、1-金刚烷甲酸、2-氯-2-甲基丙酸、四氢呋喃-2-羧酸、2,3-二甲基-环丙烷二羧酸、2,2-二甲基丙二酸、2,3-二甲基琥珀酸、2,2,3-三甲基琥珀酸、2,2,3,3-四甲基琥珀酸、2,4-二甲基戊二酸、2,2,4-三甲基戊二酸、2,2,4,4-四甲基戊二酸、2,5-二甲基己二酸、2,2,5-三甲基己二酸、2,2,5,5-四甲基己二酸、2,5-二甲基己二酸、2,2,5-三甲基己二酸、2,2,5,5-四甲基己二酸、2,6-二甲基庚二酸、2,2,6-三甲基庚二酸、2,2,6,6-四甲基庚二酸和环丙烷-1,1-二羧酸等。

进一步优选具有1个羧基的C₁～C₄₀的羧酸。例如，2-甲基丙酸、2-乙基丁酸、特戊酸、2-甲基丁酸、2-甲基戊酸、2-甲基己酸、2-甲基庚酸、2,2-二甲基丁酸、2,3-二甲基丁酸、2,2-二甲基戊酸、2,3,3-三甲基丁酸、2-乙基己酸、2,2-二乙基丁酸、2,2,4-三甲基戊酸、2-甲基辛酸、2-甲基十一酸、2-甲基壬酸、2-甲基癸酸、2-乙基癸酸、2,2-二甲基十一酸、2-乙基十一酸、2-丙基癸酸、2-己基癸酸、2-甲基十五烷酸、2-甲基十六烷酸、2-庚基十一酸、2-甲基十八烷酸、降植烷酸、2-癸基十二烷酸、2-十二烷基十四烷酸、2-十四烷基十六烷酸、2-十六烷基十八烷酸、2-十八烷基二十烷酸、3,5-二甲基-金刚烷-1-羧酸、环丙酸、2,2,3,3-四甲基环丙酸、环戊酸、1-金刚烷甲酸、2-氯-2-甲基丙酸和四氢呋喃-2-羧酸等。

特别是更优选除了羧基以外仅由碳原子和氢原子构成的C₁～C₄₀的羧酸。可以列举出，例如2-甲基丙酸、2-乙基丁酸、特戊酸、2-甲基丁酸、2-甲基戊酸、2-甲基己酸、2-甲基庚酸、2,2-二甲基丁酸、2,3-二甲基丁酸、2,2-二甲基戊酸、2,3,3-三甲基丁酸、2-乙基己酸、2,2-二乙基丁酸、2,2,4-三甲基戊酸、2-甲基辛酸、2-甲基十一酸、2-甲基壬酸、2-甲基癸酸、2-乙基癸酸、2,2-二甲基十一酸、2-乙基十一酸、2-丙基癸酸、2-己基癸酸、2-甲基十五烷酸、2-甲基十六烷酸、2-庚基十一酸、2-甲基十八烷酸、降植烷酸、2-癸基十二烷酸、2-十二烷基十四烷酸、2-十四烷基十六烷酸、2-十六烷基十八烷酸、2-十八烷基二十烷酸、3,5-二甲基-金刚烷-1-羧酸、环丙酸、2,2,3,3-四甲基环丙酸、环戊酸和1-金刚烷甲酸等。

这些中，更优选C₁～C₃₄的羧酸，特别是更优选C₁～C₁₂的羧酸。可以列举出，例如2-甲基丙酸、2-乙基丁酸、特戊酸、2-甲基丁酸、2-甲基戊酸、2-甲基己酸、2-甲基庚酸、2,2-二甲基丁酸、2,3-二甲基丁酸、2,2-二甲基戊酸、2,3,3-三甲基丁酸、2-乙基己酸、2,2-二乙基丁酸、2,2,4-三甲基戊酸、2-甲基辛酸、2-甲基十一酸、2-甲基壬酸、环丙酸、2,2,3,3-四甲基环丙酸、环戊酸和1-金刚烷甲酸等。其中优选2-甲基丙酸或特戊酸。

对于C₁～C₄₀的羧酸或其盐，可以将这些C₁～C₄₀的羧酸或其盐混合使用。

［添加剂］

反应中，通过添加选自铜、银、及它们的盐中的至少1种添加剂，可以实现式（3）所示的化合物的收率、反应速度的提高、钯化合物的用量的低减和/或副反应的进行的抑制等。

作为铜及其盐，可以列举出0价的铜、1价的铜的盐和2价的铜的盐，其中优选0价的铜或1价的铜的盐。作为1价的铜的盐，可以列举出，例如卤化铜（I）（氟化铜（I）、氯化铜（I）、溴化铜（I）和碘化铜（I））、羧酸铜（I）（甲酸铜（I）、醋酸铜（I）、丙酸铜（I）、2-甲基丙酸铜（I）、2-乙基丁酸铜（I）、2-甲基丁酸铜（I）、2-甲基戊酸铜（I）、2-甲基己酸铜（I）、2-甲基庚酸铜（I）、2,2-二甲基丁酸铜（I）、2,3-二甲基丁酸铜（I）、2,2-二甲基戊酸铜（I）、2,3,3-三甲基丁酸铜（I）、2-乙基己酸铜（I）、2,2-二乙基丁酸铜（I）、2,2,4-三甲基戊酸铜（I）、2-甲基辛酸铜（I）、2-甲基十一酸铜（I）、2-甲基壬酸铜（I）、特戊酸铜（I）、环丙酸铜（I）、2,2,3,3-四甲基环丙酸铜（I）、环戊酸铜（I）和1-金刚烷甲酸铜（I）等，但不限定于这些，四氟硼酸铜（I）、硫酸铜（I）、硝酸铜（I）、氰化铜（I）、硫氰化铜（I）、磷酸铜（I）、氧化铜（I）、硫化铜（I）、以及它们的水合物等。

其中优选氧化铜（I）、卤化铜（I）或羧酸铜（I）。特别优选氯化铜（I）、溴化铜（I）、2-甲基丙酸铜（I）或特戊酸铜（I）。

作为银及其盐，可以列举出0价的银、1价的银的盐和2价的银的盐，其中优选0价的银或1价的银的盐。作为1价的银的盐，可以列举出，例如卤化银（I）（氟化银（I）、氯化银（I）、溴化银（I）和碘化银（I））、羧酸银（I）（甲酸银（I）、醋酸银（I）、丙酸银（I）、2-甲基丙酸银（I）、2-乙基丁酸银（I）、2-甲基丁酸银（I）、2-甲基戊酸银（I）、2-甲基己酸银（I）、2-甲基庚酸银（I）、2,2-二甲基丁酸银（I）、2,3-二甲基丁酸银（I）、2,2-二甲基戊酸银（I）、2,3,3-三甲基丁酸银（I）、2-乙基己酸银（I）、2,2-二乙基丁酸银（I）、2,2,4-三甲基戊酸银（I）、2-甲基辛酸银（I）、2-甲基十一酸银（I）、2-甲基壬酸银（I）、特戊酸银（I）、环丙酸银（I）、2,2,3,3-四甲基环丙酸银（I）、环戊酸银（I）和1-金刚烷甲酸银（I）等，但是不限定于这些）、四氟硼酸银（I）、硫酸银（I）、硝酸银（I）、氰化银（I）、硫氰化银（I）、碳酸银（I）、磷酸银（I）、氧化银（I）、硫化银（I）、C₁～C₆的烷氧基化银（I）、以及它们的水合物等。

其中优选氧化银（I）、卤化银（I）或羧酸银（I）。特别优选氯化银（I）、溴化银（I）、2-甲基丙酸银（I）或特戊酸银（I）。

此外，本发明的制备方法中作为添加剂使用的、铜、银、及它们的盐也可以形成络合物来使用。作为这样的例子，可以列举出二甲基硫醚络合物、三苯基膦络合物、三甲基膦络合物和四氢呋喃络合物等。

对于添加剂，可以将这些添加剂混合使用。

如果是能够获得或容易制备的，也可以代替独立地使用“钯化合物”和“C₁～C₄₀的羧酸或其盐”，而使用钯化合物的羧酸盐（例如、丙酸钯（II））或其络合物。同样地可以代替独立地使用“C₁～C₄₀的羧酸或其盐”和“添加剂”，而使用铜或银的羧酸盐或其络合物。作为这样的C₁～C₄₀的羧酸的盐，可以列举出2价的钯的盐、1价的铜的盐或1价的银的盐。

使用C₁～C₄₀的羧酸的、钯化合物的盐、铜的盐、或银的盐或其络合物的情况下，可以进一步使用“C₁～C₄₀的羧酸或其盐”。

作为能够获得或容易制备的C₁～C₄₀的羧酸的2价的钯的盐、1价的铜的盐或1价的银的盐中C₁～C₄₀的羧酸，可以列举出甲酸、醋酸、丙酸、2-甲基丙酸、2-乙基丁酸、2-甲基丁酸、2-甲基戊酸、2-甲基己酸、2-甲基庚酸、2,2-二甲基丁酸、2,3-二甲基丁酸、2,2-二甲基戊酸、2,3,3-三甲基丁酸、2-乙基己酸、2,2-二乙基丁酸、2,2,4-三甲基戊酸、2-甲基辛酸、2-甲基十一酸、2-甲基壬酸、特戊酸、环丙酸、2,2,3,3-四甲基环丙酸、环戊酸和1-金刚烷甲酸等。

本发明的制备方法中可以将钯化合物与还原钯化合物的还原剂一起组合使用。可以列举出，例如锌、镁、三乙基硅烷和负载于树脂、硅胶等上的硅烷等。

本发明的制备方法中也可以将钯化合物与防止钯化合物氧化的抗氧化剂一起组合使用。可以列举出例如抗坏血酸等。

本发明的制备方法可以在广泛的温度范围内实施。通常为0℃～200℃，优选为0℃～150℃。此外，反应理想的是在常压下进行，但也可以在加压或减压下进行。反应时间为0.1～144时间，优选为0.1～48小时。也可以在空气中反应，理想的是在氩气、氮气等对反应没有不良影响的气体气氛下进行。此外，本反应也可以照射微波。

本发明的制备方法中使用的溶剂没有特别限定，可以列举出脂肪族烃类（戊烷、己烷、环己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、十一烷、十二烷、环庚烷和环辛烷等）、脂肪族卤化烃类（二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷等）、芳香族烃类（苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯和氯苯等）、醚类（二乙基醚、二丁基醚、二甲氧基乙烷（DME）、环戊基甲基醚（CPME）、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷和二甘醇二甲基醚等）、酮类（丙酮和甲基异丁基酮等）、酯类（醋酸乙酯和丙酸乙酯等）、酸酰胺类（二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基乙酰胺（DMA）和N-甲基吡咯烷酮（NMP）等）、腈类（乙腈和丙腈等）、二甲基亚砜（DMSO）、水、以及它们的混合溶剂等。

其中优选脂肪族烃类、芳香族烃类、醚类、酮类、酯类或它们的混合溶剂等。

本发明的制备方法中使用的、相对于式（1）的化合物的式（2）的化合物的用量可以在1摩尔%～1000摩尔%的范围使用。优选为50摩尔%～200摩尔%的范围，进一步优选为75摩尔%～125摩尔%的范围。

本发明的制备方法中使用的、钯化合物、配体或其盐和C₁～C₄₀的羧酸或其盐的用量可以分别在所使用的式（1）的化合物或式（2）的化合物的100摩尔%以下的范围使用。优选为0.001摩尔%～20摩尔%的范围，更优选为0.01摩尔%～5摩尔%的范围。

本发明的制备方法中使用的添加剂的用量可以在使用的式（1）的化合物或式（2）的化合物的1000摩尔%以下的范围使用。优选为0.001摩尔%～100摩尔%的范围，更优选为0.01摩尔%～20摩尔%的范围。

本发明的制备方法中使用的碱的用量可以在式（1）的化合物或式（2）的化合物的1000摩尔%以下的范围使用。优选为25摩尔%～500摩尔%的范围。

本发明的制备方法中使用的溶剂量可以以式（1）的化合物或式（2）的化合物的重量的1000倍以下的重量使用。优选为0.1倍～100倍。进一步优选为0.1倍～20倍。进一步更优选为0.5倍～20倍。

本发明的制备方法中使用的、式（1）的化合物、式（2）的化合物、钯化合物、配体或其盐、碱、C₁～C₄₀的羧酸或其盐、添加剂和溶剂的添加顺序为任意，根据使用的试剂的组合选择最合适的顺序。

“摩尔%”表示用某物质的摩尔数除以相关物质100摩尔而表示的该物质的浓度。

本发明的制备方法中使用的式（1）所示的化合物可以通过以下方法制备。

合成法（1）

反应式中、X为氧原子，R¹、R²、A、Y与式（1）的定义相同。L¹表示离去基团，可以列举出卤素原子、甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基和对甲苯磺酰基氧基等。

具体而言，可以通过将化合物（a）在适当的碱存在下、在适当的溶剂中、在适当的温度条件下与化合物（b）反应，从而制备式（1）所示的化合物。

使用的溶剂没有特别限定，可以列举出，例如脂肪族烃类（己烷、环己烷和庚烷等）、脂肪族卤化烃类（二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷等）、芳香族烃类（苯、甲苯、二甲苯、氯苯和均三甲苯等）、醚类（二乙基醚、二丁基醚、二甲氧基乙烷（DME）、环戊基甲基醚（CPME）、四氢呋喃和二噁烷等）、酯类（醋酸乙酯和丙酸乙酯等）、酸酰胺类（二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基乙酰胺（DMA）和N-甲基吡咯烷酮（NMP）等）、腈类（乙腈和丙腈等）、二甲基亚砜（DMSO）、水、以及它们的混合溶剂等。

作为使用的碱，可以列举出，例如氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氟化钾、氟化铯、磷酸三钾、醋酸钠、醋酸钾等、C₁～C₆的烷氧化物的金属盐（锂盐、钠盐和钾盐）、C₁～C₆的烷基阴离子的金属盐（锂盐、钠盐和钾盐）、二异丙基乙基胺、三丁基胺、N-甲基吗啉、二氮杂双环十一烯、二氮杂双环辛烷、以及咪唑等。

例如，可以参照本发明的参考例或“Bioorg.Med.Chem.Lett.2004:14,2547-2550”等来进行合成。

合成法（2）

反应式中，X为氧原子，R¹、R²、A、Y与式（1）的定义相同。该反应可以使用光延反应。例如可以在偶氮二羧酸二乙酯（DEAD）、偶氮二羧酸二异丙酯（DIAD）、1,1’-（偶氮二羰基）二哌啶（ADDP）或1,1’-偶氮双（N,N-二甲基甲酰胺）（TMAD）等的存在下、且在三苯基膦或三丁基膦等的存在下、在四氢呋喃、二乙基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷或甲苯等溶剂中，在0℃-150℃的温度范围进行反应。

可以通过使用光延反应和其类似反应“Bull.Chem.Soc.Jpn.，1967年，第40卷，p.2380”、“Synthesis，1981年，p.1”、“Org.React.，1992年，第42卷，p.335”进行反应，从而合成式（1）所示的化合物。

式（1）所示的化合物还可以使用现有的通常的醚合成方法来合成。例如可以以“丸善（株）社団法人日本化学会编　第4版　实验化学讲座20　有机合成II醇?胺、p187-205”等通常的有机合成化学的书物为参考进行合成。

式（2）所示的化合物中，B为噻唑环的化合物也有市售的情况，例如可以以下面的方案为参考进行合成。

上述反应方案中，R³和R⁴与本发明的式（2）中的定义相同。X’表示卤素原子。

通过工序1的噻唑环化反应得到的2-氨基噻唑衍生物可以以“PharmaceuticalChemistry　Journal，2007年，第41卷，p.105-108”、“Pharmaceutical　ChemistryJournal，2001年，第35卷，p.96-98”、“国际公开第2005/075435号小册子”、“国际公开第2005/026137号小册子”等为参考进行合成。工序2的反应可以以“Journal　ofHeterocyclic　Chemistry，1985年，第22卷，p.1621-1630”、“Journal　of　theChemical　Society，Perkin　Transactions1：Organic　and　Bio-Organic　Chemistry,1982年，第1卷，p.159-164”、“Bioorganic　＆　Medicinal　Chemistry　Letters，2008年，第18卷，p.6231-6235”为参考进行实施。另外，例如，也可以以“国际公开第2002/051849号小册子”、“国际公开第2001/062250号小册子”为参考合成式（2）所示的噻唑衍生物。

式（2）所示的化合物中，B为吡啶环的化合物在市场上有多种销售，可以购买并且有广泛的合成法的报告，可以通过利用这些技术进行合成。

式（2）所示的化合物中，B为异噁唑环、异噻唑环（式（2）中，W为氧原子或硫原子）的化合物也有市售的情况，例如可以以“Tetrahedron　Letters，1968年，p.5209-5213”、“Synthesis，1970年，p.344-350”、“Angewandte　Chemie，1967年，第79卷，p.471-472”、“Chemische　Berichte，1973年，第106卷，p.3291-3311”记载的方法为参考进行合成。

将本发明的式（3）所示的化合物作为中间体使用时，可以通过水解反应等而导出作为最终化合物的苯基取代杂环衍生物。

实施例

以下通过实施例等具体地说明本发明。但是，本发明的范围在各种意思方面都不受这些实施例的限制。

本实施例中，分析、纯化使用以下设备等。

TLC：E.Merck　silica　gel　60　F254（0.25mm）

Flash　column　chromatography：Biotage　Flash，Si40

Liquid　Chromatography/Mass　Spectrometry（LC/MS）

Analytical　System：SHIMAZU　LCMS-2010A

Software：LCMS　Solution

Experimantal　Condition：

柱：Phenomenex　Gemini　3μm　4.6mm×30mm

流速：1.2mL/min

测定温度：40℃

ASolv：5%MeCN/95%H₂O＋0.05%TFA

Bsolv：95%MeCN/5%H₂O＋0.05%TFA

MS-mode：ESI＋

ESI　Voltage：4.5KV

Source　Temp：130℃

Desolvation　Temp：320℃

[表8]

High　Performance　Liquid　Chromatography（HPLC）

Analytical　System：G1315A　Hewlett　Packard　series1100

Software：ChemStation　for　LC　3D

Experimantal　Condition：

Column：Phenomenex　Luna　Phenyl-Hexyl　5μm　4.6×100mm

Flow：1.0mL/min

Wave　Length：240nm

Temparature：40℃

ASolvent：5%MeCN/95%H₂O＋0.05%TFA

Bsolvent：95%MeCN/5%H₂O＋0.05%TFA

Gradient：

0?1min　10%　B＿Solv.

1?14min　10?70%　B＿Solv.

14?24min　70?80%　B＿Solv.

24?25min　80?100%　B＿Solv.

25?30min　100%　B＿Solv.

30?32min　100?10%　B＿Solv.

32?35min　10%　B＿Solv.

Nuclear　magnetic　resonance（NMR）：JEOL　JNM-AL400（1H400MHz）1H-NMR的位移值以ppm表示，以四甲基硅烷的位移值（δ0.0ppm）为基准表示。数据用下面的简称进行表示。

s＝singlet，d＝doublet，dd＝doublet　of　doublets，t＝triplet，q＝quartet，m＝multiplet，br＝broad　signal）.

需要说明的是，参考例和实施例的1H-NMR中，有时羧酸中的质子信号由于溶剂等的测定条件而无法确认。

［参考例1］

5-溴-2-异丁氧基苯甲腈的合成

将氢化钠（1.64g，60%　suspension　in　mineral　oil，37.5mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（50mL）悬浮液冷却至0℃后，一点点地加入2-甲基-1-丙醇（3.47mL，37.5mmol）。将反应液在25℃下搅拌20分钟。再次将反应液冷却至0℃，一点点加入2-氟-5-溴苯甲腈（5.00g，25.0mmol）后，将反应液在25℃下搅拌15小时。反应结束后，加入水（100mL），用醋酸乙酯（3×100mL）进行萃取。合并有机相用饱和食盐水（2×50mL）洗涤后，用无水硫酸钠进行干燥。过滤除去硫酸钠后，将溶剂减压浓缩，将得到的粗品用硅胶柱色谱（己烷/醋酸乙酯＝9/1）进行纯化，获得标题化合物（6.04g）。收率95%。

1H-NMR（400MHz，CDCl₃）　δ　7.65（d，J＝2.4Hz，1H），7.60（d，J＝9.0Hz，2.4Hz，1H），6.84（d，J＝8.8Hz，1H），3.81（d，J＝6.6Hz，2H），2.22-2.12（m、1H），1.06（d，J＝6.6Hz，6H）.

［实施例1］

乙基2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-羰酸酯的合成

在反应容器中加入由参考例1得到的5-溴-2-异丁氧基苯甲腈（5.08g，20.0mmol）、乙基　4-甲基噻唑-5-羰酸酯（3.60g，21.0mmol）、氯化钯（5.3mg，0.030mmol）、二（叔丁基）环己基膦（27.4mg，0.120mmol）、2-甲基丙酸（10.6mg，0.120mmol）、溴化铜（I）-二甲基硫醚络合物（41.1mg，0.20mmol）、碳酸钾（5.80g，42.0mmol）和甲苯（15.2mL）后，在氮气氛下、在25℃下搅拌5分钟，进一步加热回流，搅拌21小时。反应结束后，进行热过滤，除去不溶物。将滤液减压浓缩，将得到的粗品纯化，获得标题化合物（6.11g）。收率89%。

1H-NMR（400MHz，CDCl₃）　δ　8.18（d，J＝2.44Hz，1H），8.09（dd，J＝8.78Hz，2.20Hz，1H），7.01（d，J＝8.78Hz，1H），4.36（q，J＝7.07Hz，2H），3.90（d，J＝6.34Hz，2H），2.77（s，3H），2.26-2.16（m，1H），1.39（t，J＝7.19Hz，3H），1.09（d，J＝6.83Hz，6H）。

［实施例2］

乙基2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-羰酸酯的合成

在反应容器中加入由参考例1得到的5-溴-2-异丁氧基苯甲腈（5.08g，20.0mmol）、乙基　4-甲基噻唑-5-羰酸酯（3.60g，21.0mmol）、氯化钯（3.5mg，0.020mmol）、二（叔丁基）环己基膦（11.0mg，0.048mmol）、2-甲基丙酸（7.0mg，0.080mmol）、溴化铜（I）（28.7mg，0.20mmol）、碳酸氢钾（4.21g，42.0mmol）和甲苯（15.2mL）后，在氮气氛下、在25℃下搅拌5分钟，进一步加热回流，搅拌8小时。反应结束后，进行热过滤，除去不溶物。将滤液减压浓缩，将得到的粗品纯化，获得标题化合物（6.38g）。收率93%。

［实施例3］

乙基　2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-羰酸酯的合成

在试验管型反应容器（60mL）中加入乙基　4-甲基噻唑-5-羰酸酯（2.14g，12.5mmol）、由参考例1得到的5-溴-2-异丁氧基苯甲腈（2.54g，10.0mmol）和二甲苯（7.6mL）、以及钯化合物（0.025mmol）、配体（0.10mmol）、碱（21.0mmol）、羧酸（0.10mmol）和作为添加剂（1.0mmol）的表9中记载的物质后，在反应容器中填充氮并在密封的状态下，加热至140℃，搅拌24小时。反应结束后，将反应液的一部分用二甲苯和DMSO进行稀释，将得到的溶液通过HPLC进行测定，将化合物A～D和TM的HPLCarea%合计修改为100%，由各个HPLCarea%计算出目标物的计算收率。对于由目标物的HPLCarea%计算出目标物的计算收率，通过代入以下计算式来进行。

TM的收率（%）＝TM的总量（mol）/｛A的总量（mol）＋C的总量（mol）×2＋TM的总量（mol）｝］×100

各化合物的总量（mol）＝各化合物的通过HPLC测得的面积值（mAU）/每1mol的各化合物的通过HPLC测得的面积值（mAU/mol）

结果示于表9。

如实验号码1～4所示，碱、钯化合物、配体、羧酸分别是使反应进行的必要的要素。此外，如实验号码5和6所示，即使不存在添加剂，反应也进行，但通过添加添加剂，可以飞跃性地提高反应的进行。

［实施例4］

乙基2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-羰酸酯的合成

在试验管型反应容器（60mL）中加入乙基4-甲基噻唑-5-羰酸酯（2.14g，12.5mmol）和由参考例1得到的5-溴-2-异丁氧基苯甲腈（2.54g，10.0mmol）、以及溶剂（7.6mL）、钯化合物（0.025mmol）、配体（0.10mmol）、碱（21.0mmol）、羧酸（0.10mmol）、添加剂（0.10mmol）和作为还原剂的表10中记载的物质（0.10mmol）后，在反应容器中填充氮并在密封的状态下，加热至140℃，搅拌24小时。反应结束后，将反应液的一部分用二甲苯和DMSO进行稀释，将得到的溶液通过HPLC进行测定，将化合物A～D和TM的HPLC　area%合计修改为100%，由各个HPLC　area%计算出目标物的计算收率。对于由目标物的HPLCarea%计算目标物的计算收率，通过代入以下的计算式来进行。

各化合物的总量（mol）＝各化合物的通过HPLC测得的面积值（mAU）/每1mol的各化合物的通过HPLC测得的面积值（mAU/mol）。

结果示于表10。需要说明的是，表10中实验号码22的结果是，由于使用醋酸正丁酯作为溶剂，因而化合物TM、化合物B和化合物D中的乙酯的一部分转换为丁酯，记载将各个乙酯体和丁酯体的HPLCarea%合计而得到的值。

[表10]

如表10中所示，本发明可以使用各种溶剂、碱、钯化合物、配体、羧酸和添加剂来实施。

如实验号码14所示，即使在代替独立地使用钯化合物和羧酸，而使用钯化合物的羧酸盐的情况下，反应也顺利地进行。

表10中的简称示于以下。

PCy₃-HBF₄：三环己基膦四氟硼酸盐

tBuPCy₂：叔丁基二环己基膦

1-ad-CO₂H：1-金刚烷甲酸

tBu₃P-HBF₄：三叔丁基膦四氟硼酸盐

PivOH：特戊酸

Cu（OAc）：醋酸铜（I）

2-Me-BuCO₂H：2-甲基丁酸

Pd（OPiv）₂：特戊酸钯

Crotyl　Dimer：氯化巴豆基钯二聚物（II）

Pd（dba）₂：双（二亚苄基丙酮）钯（0）

Et₃SiH：三乙基硅烷

Diglyme：二甘醇二甲基醚

n-Hexadec.n-octadec.CO₂H：2-十六烷基十八烷酸3,5-diMe-1-ad-CO₂H：3,5-二甲基-1-金刚烷甲酸Cy₂P（C₆H₄）-1,3-dioxorane：2-（2’-二环己基膦苯基-1,3-二噁戊烷Cy₂P（CH₂）₄PCy₂：1,4-双（二环己基膦）丁烷。

产业上的利用性

本发明的使式（1）所示的苯基衍生物与式（2）所示的杂环衍生物在钯化合物、可以配位于钯化合物的配体、碱和C₁～C₄₀的羧酸、进一步1种以上的添加剂的存在下进行偶合，获得式（3）所示的苯基取代杂环衍生物的新偶合法，对于以短工序甚至高收率且低成本地制备作为高尿酸血症的治疗药的黄嘌呤氧化酶抑制剂或其中间体而言有用。

Claims

1.制备下述式(3)所示的苯基取代杂环衍生物的方法，其通过使下述式(1)所示的化合物与下述式(2)所示的化合物在

(i)钯化合物、

(ii)可以配位于钯化合物的配体或其盐、

(iii)碱、

(iv)C₁～C₄₀的羧酸或其盐和

(v)选自铜、银、及它们的盐、以及它们的络合物中的至少1种添加剂的存在下进行反应，

式(1)中，

R²表示氰基、硝基或甲酰基；

Y表示卤素原子、-OCO₂-(C₁～C₄烷基)、-OCO₂-(苯基)、-OSO₂-(C₁～C₄烷基)、-OSO₂-(苯基)或重氮基；

式(2)中，

H表示氢原子；

R³表示-COOR^3a或-COR^3b；

R^3a表示氢原子、C₁～C₄烷基或羧基的酯系保护基；

R^3b表示与邻接的羰基形成酰胺的羧基的酰胺系保护基；

R₄表示氢原子、卤素原子或C₁～C₄烷基；

式(3)中，

R²与式(1)的定义的相同，R³和R⁴与式(2)中的定义相同。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，R²为氰基。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，Y中的C₁～C₄烷基可以被1～3个卤素原子取代，苯基可以被选自卤素原子和C₁～C₄烷基中的任意1～5个取代基取代。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，R³为COOR^3a，R^3a为C₁～C₄烷基。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，R⁴为甲基。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，钯化合物为0价的钯或1价或2价的钯的盐。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其中，钯化合物为醋酸钯(II)、丙酸钯(II)、2-甲基丙酸钯(II)、特戊酸钯(II)、氯化钯(II)、溴化钯(II)或钯(0)。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其中，钯化合物为2-甲基丙酸钯(II)、特戊酸钯(II)、氯化钯(II)、溴化钯(II)或钯(0)。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其中，配体为膦系配体。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其中，膦系配体为R⁵P(R⁶)R⁷所示的膦系配体，R⁵和R⁶分别独立地为C₃～C₈烷基或脂环式烃基，与R⁵和R⁶的各个碳原子键合的氢原子数为0或1，所述R⁵和R⁶键合于磷原子，R⁷为C₁～C₈烷基、脂环式烃基、C₆～C₁₂芳基或杂芳基。

11.根据权利要求10所述的制备方法，其中，膦系配体为三(叔丁基)膦、二(叔丁基)甲基膦、叔丁基二环己基膦、二(叔丁基)环己基膦或三(环己基)膦。

12.根据权利要求1所述的制备方法，其中，碱为碱金属或IIA族元素的氢氧化物、碱金属的氟化物、碱金属的磷酸盐或碱金属或IIA族元素的碳酸盐或碳酸氢盐。

13.根据权利要求12所述的制备方法，其中，碱为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸氢钠。

14.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在C₁～C₄₀的羧酸中，羧基的α位的碳原子不是芳香环上的碳原子，与羧基的α位的碳原子键合的氢原子数为0或1。

15.根据权利要求14所述的制备方法，其中，C₁～C₄₀的羧酸具有1个羧基，且构成羧基以外的基团的原子仅有碳原子和氢原子。

16.根据权利要求15所述的制备方法，其中，C₁～C₄₀的羧酸为2-甲基丙酸或特戊酸。

17.根据权利要求1所述的制备方法，其中，代替独立使用(i)钯化合物和(iv)C₁～C₄₀的羧酸或其盐，而使用C₁～C₄₀的羧酸的2价的钯盐。

18.根据权利要求1所述的制备方法，其中，代替独立使用(iv)C₁～C₄₀的羧酸或其盐和(v)添加剂，而使用C₁～C₄₀的羧酸的1价的铜的盐或1价的银的盐。

19.根据权利要求1所述的制备方法，其中，添加剂为0价的铜或1价的铜的盐。

20.根据权利要求1所述的制备方法，其中，添加剂为选自氧化铜(I)、氟化铜(I)、氯化铜(I)、溴化铜(I)、碘化铜(I)、甲酸铜(I)、醋酸铜(I)、丙酸铜(I)、2-甲基丙酸铜(I)、2-乙基丁酸铜(I)、2-甲基丁酸铜(I)、2-甲基戊酸铜(I)、2-甲基己酸铜(I)、2-甲基庚酸铜(I)、2,2-二甲基丁酸铜(I)、2,3-二甲基丁酸铜(I)、2,2-二甲基戊酸铜(I)、2,3,3-三甲基丁酸铜(I)、2-乙基己酸铜(I)、2,2-二乙基丁酸铜(I)、2,2,4-三甲基戊酸铜(I)、2-甲基辛酸铜(I)、2-甲基十一酸铜(I)、2-甲基壬酸铜(I)、特戊酸铜(I)、环丙酸铜(I)、2,2,3,3-四甲基环丙酸铜(I)、环戊酸铜(I)和1-金刚烷甲酸铜(I)中的至少1种。

21.根据权利要求1所述的制备方法，其中，添加剂为0价的银或1价的银的盐。

22.根据权利要求1所述的制备方法，其中，添加剂为氧化银(I)、氟化银(I)、氯化银(I)、溴化银(I)、碘化银(I)、甲酸银(I)、醋酸银(I)、丙酸银(I)、2-甲基丙酸银(I)、2-乙基丁酸银(I)、2-甲基丁酸银(I)、2-甲基戊酸银(I)、2-甲基己酸银(I)、2-甲基庚酸银(I)、2,2-二甲基丁酸银(I)、2,3-二甲基丁酸银(I)、2,2-二甲基戊酸银(I)、2,3,3-三甲基丁酸银(I)、2-乙基己酸银(I)、2,2-二乙基丁酸银(I)、2,2,4-三甲基戊酸银(I)、2-甲基辛酸银(I)、2-甲基十一酸银(I)、2-甲基壬酸银(I)、特戊酸银(I)、环丙酸银(I)、2,2,3,3-四甲基环丙酸银(I)、环戊酸银(I)和1-金刚烷甲酸银(I)中的至少1种。