BR112013003992B1

BR112013003992B1 - Método de produção

Info

Publication number: BR112013003992B1
Application number: BR112013003992-2A
Authority: BR
Inventors: Masato Komiyama
Original assignee: Teijin Pharma Limited
Priority date: 2010-08-27
Filing date: 2011-08-26
Publication date: 2021-07-20
Also published as: EP2610248A4; TWI554505B; WO2012026565A1; HUE030166T2; CA2807543C; BR112013003992A2; US8916714B2; AU2011294204A1; EP2610248A1; CA2807543A1; PL2610248T3; JPWO2012026565A1; PT2610248T; RU2013113576A; EP2610248B1; JP5654601B2; ES2589977T3; DK2610248T3; MX353203B; SG187843A1

Abstract

método de produção. a presente invenção provê um método para a produção de um inibidor de xantina oxidase, que é um agente terapêutico para a hiperurecemia, ou intermediários do mesmo, o referido método sendo eficiente e usando um processo curto. a presente invenção consistem em um novo método de acoplamento para a obtenção de um composto representado pela fórmula (3) através da ligação em ponte por meio de uma reação de acoplamento entre um composto representado pela fórmula (1) e um composto representado pela fórmula (2), na presença de um composto de paládio, um ligante capaz de ser coordenado ao composto de paládio, uma base, um ácido carboxílico c1-c40, pelo menos um tipo de aditivo.

Description

CAMPO TÉCNICO

A presente invenção refere-se a um método para a produção de um derivado heterocíclico fenil substituído através do uso de um novo método de acoplamento entre um derivado de fenila e um derivado heterocíclico. De um modo ainda mais particular, a presente invenção refere-se a um método excelente para a produção de um derivado heterocíclico fenil substituído ou de um intermediário do mesmo, que seja útil como um inibidor de xantina oxidase, usado como um agente terapêutico para a gota e/ ou hiperurecemia e os similares.

TÉCNICA ANTECEDENTE

A doença subjacente da gota é a hiperurecemia e, após a remissão de ataques de gota, são executadas modalidades terapêuticas, de um modo a melhorar a hiperurecemia. Os agentes terapêuticos para a hiperurecemia são amplamente divididos em uma droga uricossúrica e em um inibidor de síntese do ácido úrico (inibidor de xantina oxidase) e são selecionados, de um modo apropriado, dependendo do estado e do grau da doença.

Os inibidores de xantina oxidase (XOD) incluem os derivados de 2-fenil tiazol (literatura de patente 1 a 6, literatura de não patente 1), derivados de 3- fenil isotiazol (literatura de jDatente 7,8), derivados de fenil pirazol (literatura de patente 9 a 11), derivados de 2-fenil oxazol (literatura de patente 12), e derivados de fenil heteroarila (literatura de patente 13). Os métodos de produção expostos na literatura de patente 1 a 12 são aqueles, em que os anéis heterocíclicos são formados por reações consecutivas lineares e, deste modo, envolvem um grande número de estágios. O método de produção exposto na literatura de patente 13 é um processo, em que o esqueleto é formado através do acoplamento direto entre um anel fenila e um anel heterocíclico e, deste modo, envolve um pequeno número de estágios. No entanto, este método precisa preparar os compostos de boro e, deste modo, resulta em um custo mais alto. Deste modo, este método não é satisfatório em termos de um método de produção de baixo custo, com um processo curto.

Como um método de produção através da ligação de um anel heterocíclico diretamente a um anel fenila na posição da ligação C-H sobre o anel heterocíclico sem o uso dos compostos de boro, foram relatados métodos de reações de acoplamento através do uso, como um catalisador, de compostos de paládio (literatura não patente 2 a 8), compostos de ródio (literatura não patente 9), compostos de irídio (literatura não patente 10), compostos de cobre (literatura não patente 11), compostos de níquel (literatura não patente 12 e 13), e compostos de cobalto (literatura não patente 14). Dentre estes, o método de produção através do uso de um composto de níquel refere-se a um método para a produção de um derivado heterocíclico fenil substituído, que é um inibidor de xantina oxidase (XOD) (literatura não patente 12). No entanto, não foi relatado nenhum exemplo, em que o derivado heterocílcico fenil substituído, que é um composto objetivado na presente invenção, foi produzido através do uso de um catalisador metálico, outro que os compostos de níquel. Além disso, nenhum dos métodos é satisfatório em termos de restrição do substrato, custo, e rendimento.

O método de produção, que liga diretamente um anel heterocílico a um anel fenila na posição da ligação C-H no anel fenila através do uso de compostos de paládio e de compostos de cobre (literatura não patente 15 a 22), ou um composto de paládio e compostos de prata (literatura não patente 23) é bem conhecido, mas existem muitos exemplos, em que os compostos de cobre e os compostos de prata, que não são ambientalmente preferíveis, são usados em uma quantidade equivalente ou mais do que aquele do substrato (literatura não patente 15 a 17, 23). De um modo adicional, mesmo sob a condição de que não seja usada uma quantidade equivalente ou maior do substrato (literatura não patente 18a 22), o método não é satisfatório em termos de restrição do substrato, custo e rendimento.

Além disso, não foi relatado nenhum exemplo, em que a taxa de reação seja melhorada através do uso de um composto de paládio e de um comosto de cobre, ou de um composto de paládio e de um composto de prata, combinado com um ácido carboxílico.

LISTA DE CITAÇÃO [Literatura de Patente]

Literatura de patente 1: Panfleto WO 92/009279

Literatura de patente 2: Publicação de Pedido de Patente Não examinada N° 6- 293746

Literatura de patente 3: Publicação do Pedido de Patente Não examinado Japonês N° 6-329647

Literatura de patente 4: Publicação de Pedido de Patente Não examinado Japonês N° 6-345724

Literatura de patente 5: Publicação de Pedido de Patente Não examinado Japonês N° 10-139770

Literatura de patente 6: Publicação de Pedido de Patente Não examinado Japonês N° 11-60552

Literatura de patente 7: Publicação de Pedido de Patente Não examinado Japonês N° 57-85379

Literatura de patente 8: Publicação de Pedido de Patente Não examinado Japonês N° 6-211815

Literatura de patente 9: Publicação de Pedido de Patente Não examinado Japonês N° 59-95272

Literatura de patente 10: Panfleto WO 98/018765

Literatura de patente 11: Publicação de Pedido de Patente Não examinado Japonês N° 10-310578

Literatura de patente 12: Publicação de Pedido de Patente Não examinado Japonês N° 6-65210

Literatura de patente 13: Panfleto WO 2007/ 097403

Literatura não patente

Literatura não patente 1: Heterocycles 1998: 47, 857

Literatura não patente 2: J. Am. Chem. Soc. 2006: 128, 16496

Literatura não patente 3: J. Org. Chem. 2009: 74, 1826

Literatura não patente 4: Org. Lett. 2009: 10(13), 2909

Literatura não patente 5: Tetrahedron Letters 2008:49(6), 1045

Literatura não patente 6: Tetrahedron 2003:59(30),5685

Literatura não patente 7: Chem. A. Eur. J. 2009:15(6), 1337

Literatura não patente 8: J. Am. Chem. Soc. 2006:128 (2), 581

Literatura não patente 9: J. Am. Chem. Soc. 2008:130, 14926

Literatura não patente 10: Chem. Comm., 2004:1926

Literatura não patente 11: J. Am. Soc. 2007:129(41), 12404

Literatura não patente 12: Org. Lett. 2009:11(8), 1733

Literatura não patente 13: Org. Lett. 2009:11(8), 1737

Literatura não patente 14: Org. Lett. 2003:5(20), 3607

Literatura não patente 15: Tetrahedron 2007:63(9), 1970

Literatura não patente 16: J. Org. Chem. 2009: 74, 5810

Literatura não patente 17: Buli. Chem. Soc. Jpn. 1998:71, 467

Literatura não patente 18: Org. Lett. 2004: 6 (12), 2011

Literatura não patente 19: J. Am. Chem. Soc. 2010: 132, 3674

Literatura não patente 20: Angew. Chem. Int. Ed. 2006:7781

Literatura não patente 21: Tetrahedron Letters 2005:46 (8), 1349

Literatura não patente 22: J. Am. Chem. Soc. 2003: 125, 1700

Literatura não patente 23: Angew. Chem. Int. Ed. 2007: 46, 7996

EXPOSIÇÃO DA INVENÇÃO [Problema Técnico]

O objeto da presente invenção é o de prover um método excelente de produção envolvendo um processo curto, que é diferente dos métodos até aqui conhecidos de publicidade, para um derivado heterocíclico fenil substituído ou intermediários dos mesmos, que é um inibidor de xantina oxidase, usado como um agente terapêutico para a gota e/ou hiperurecemia e os similares.

[Meios para solucionar o problema]

Como um resultado de esforços e investigação extensivos para solucionar os problemas acima mencionados, os inventores descobriram que o anel fenila de um derivado fenila e um derivado heterocíclico na posição da ligação C-H no anel heterocíclico pode ser diretamente acoplado e uma reação de acoplamento desejado progride com uma alta seletividade de substrato através do uso de: (i) um composto de paládio, (ii) um ligante capaz de ser coordenado ao composto de paládio ou um sal do mesmo, (iii) uma base, (iv) um ácido carboxílico Ci a C40 ou um sal do mesmo, e (v) pelo menos um aditivo, selecionado a partir do grupo, que consiste de cobre, prata, e de sais dos mesmos, e complexos dos mesmos.

Deste modo, a presente invenção refere-se a: [1] Um método, que compreende reagir: - um composto representado pela fórmula (1) que se segue: Composto 1

em que na fórmula (1): R1 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio; R2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo ciano, um grupo nitro, um átomo de halogênio, um grupo fomula, ou um grupo halometila;

A representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C| a C8, um grupo cicloalquila C3 a C6, um grupo fenila, um átomo de flúor (apenas quando X é uma ligação), ou um grupo protetor para um grupo hidroxila (apenas quando X é um átomo e oxigênio), em que A pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes, tais substituintes sendo um grupo selecionado a partir do grupo, que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila Ci a C4, um grupo alcóxi Ci a C4, um grupo alquiltio Q a C4, um grupo cicloalquila C3 a C6, um grupo fenila, um grupo fenóxi, e um grupo piridila; X representa uma ligação (apenas quando A é um grupo fenila ou um átomo de flúor), ou um átomo de oxigênio; e Y representa um grupo de partida); e um composto representado pela fórmula (2), que se segue: Composto 2

em que na fórmula (2): H representa um átomo de hidrogênio; e B representa um grupo selecionado a partir das fórmulas que se seguem: Composto 3

R3representa -COOR3dou -COR3b; R1iirepresenta um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C] a C4ou um grupo de proteção do tipo éster para um grupo carboxila; R3b representa um grupo de proteção do tipo amida para um grupo carboxila, em que o grupo de proteção forma uma amida com um grupo carbonila adjacente; R4 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo alquila Ci a C4; e W representa um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre); na presença de: (i) um composto de paládio, (ii) um ligante capaz de ser coordenado ao composto de paládio ou a um sal do mesmo, (iii) uma base, (iv) um ácido carboxílico Ci a C40 ou um sal do mesmo, e (v) pelo menos um aditivo, selecionado a partir do grupo, que consiste de cobre, prata, sais dos mesmos, e complexos dos mesmos, de um modo a produzir um derivado heterocíclico fenil substituído, representado pela fórmula (3), que se segue; Composto 4:

em que na fórmula (3): a definição de A, X, R1, e R2 é a mesma que aquela definida na fórmula (1), e a definição de B e R3 é a mesma que na fórmula (2)). [2] O método de produção de acordo com a reivindicação [1], em que A é um grupo alquila C| a C5. [3] O método de produção de acordo com a reivindicação [1], em que A é um grupo isobutila. [4] O método de produção de acordo com qualquer um de [1] a [3], em que X é um átomo de oxigênio. [5] O método de produção de acordo com qualquer um de [1] a [4], em que R1 é um átomo de hidrogênio. [6] O método de produção de acordo com qualquer um de [1] a [5], em que R2 é um grupo ciano. [7] O método de produção de acordo com qualquer um de [1] a [6], em que Y é um átomo de halogênio, -OCO2 (grupo alquila Ci a C4), - OCO2- (grupo fenila), -OSO2 (grupo alquila C| a C4),- OSO2- (grupo fenila), ou um grupo diazônio, em que, em Y, o grupo alquila Ci a C4 pode ser substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio e o grupo fenila pode ser substituído por de 1 a 5 substituintes opcionais, selecionados a partir de átomos de halogênio e de grupos alquila Ci a C4. [8] O método de produção de acordo com qualquer um de [1] a [7], em que B é representado pelo grupo que se segue. Composto 5

[9] O método de produção de acordo com qualquer um de [1] a [8], em que R3 é COO3a e R3a é um grupo alquila Ci eC4. [10] O método de produção de acordo com qualquer um de [1] a [9], em que R4 é um grupo metila. [11] 11 ] O método de produção de acordo com qualquer um de [ 1 ] a [10], em que o composto de paládio é paládio zero valente, ou um sal de paládio monovalente ou divalente. [12] O método de produção de acordo com qualquer um de [1] a [10], em que o composto de paládio é paládio zero valente ou um sal de paládio divalente. [13] O método de produção de acordo com qualquer um de [1] a [10], em que o composto de paládio é o acetato de paládio (II) (Pd(OAc)2), propionato de paládio (II) (Pd(O(C=O)CH2CH3)2), 2-metil propanoato de paládio (II) (Pd(O(C=O)CH (CH3)2)2), pivalato de paládio (II) (Pd(OPIv)2), 1- adamantano carboxilato de paládio (II), cloreto de paládio (II (PdCl2), brometo de paládio (I) (Pd2Br2), brometo de paládio (II) (PdBr2), ou paládio (0). [14] O método de produção de acordo com qualquer um de [1] a [10], em que o composto de paládio é o acetato de paládio (II) (Pd(OAc)2), propionato de paládio (II) (Pd(0(00) CH2CH3)2), 2-metil propanoato de paládio (II) (Pd (O(C-O) CH ( CH3)2)2), pivalato de paládio (II) (Pd (OPIv)2), cloreto de paládio (II), brometo de paládio (II) (PdBr2), ou paládio (0). [15] O método de produção de acordo com qualquer um de [1] a [10], em que o composto de paládio é 2-metil propanoato de paládio (II) (Pd(O(C=O)CH(CH3)2)2, pivalato de paládio (Pd(OPiv)2, cloreto de paládio (II) (PdCl2), brometo de paládio (II) (PdBr2), ou paládio (0). [16] O método de produção de acordo com qualquer um de [1] a [13], em que o ligante é um ligante do tipo fosfma. [17] O método de produção de acordo com qualquer um de {1] a [16], em que o ligante é de um tipo fosfma, representado por R P(R ) R (R5, R6 e R7 representam, cada qual independentemente, um grupo alquila Ci a C8, um grupo alcóxi Q a C4, um grupo hidrocarboneto alicíclico, um grupo arila C6 a Ci2, um grupo heteroarila, um grupo arilóxi C6 a Ci2, ou um grupo heteroarilóxi, e R5 e R6 podem ser ligados, de um modo conjunto, de um modo a formar um grupo alquileno C2 a Cg). [18] O método de produção de acordo com [17], em que, para o ligante do tipo fosfina representado por R5 (R6) R7, R5 e R6 representam, cada qual independentemente, um grupo alquila C3 a C8 ou um grupo hidrocarboneto alicíclico, e R representa um grupo alquila Cj a C8, um grupo hidrocarboneto alicíclico, um grupo arila C6a C12 ou um grupo heteroarila. [19] O método de produção de acordo com [18], em que, para ■■ ■ - " c z" *7 o ligante do tipo fosfina representado por R P(R ) R , o número de átomos de hidrogênio ligados a cada átomo de carbono de R5 e R6 é 0 ou 1, em que R5 e R6 são ligados a um átomo de fósforo. *7 [20] O método de produção de acordo com [19], em que R é um grupo alquila C3 a C8 ou um grupo hidrocarboneto alicíclico. [21] O método de produção de acordo com qualquer um de [1] a [16], em que o ligante é tri(terc-butil)fosfina, di(terc-butil) metil fosfina, di (terc- butil) cicloexil fosfina, terc-butil dicicloexil fosfina, ou tri(cicloexil) fosfina. [22] O método de produção de acordo com qualquer um de [1] a [16], em que o ligante é di(terc-butil) cicloexil fosfina. [23] O método de produção de acordo com qualquer um de [1] a [16], em que o ligante é um ligante do tipo fosfina, representado por R8(R9)PR10P(Rn)R12 ou um ligante do tipo amina- fosfina representado por R8(R9)PR10N(Rn)R12, em que R8, R9, R11 e R12 representam, cada qual independentemente, um grupo alquila Ci a Cg, um grupo alcóxi Ci a C4, um grupo hidrocarboneto alicíclico, um grupo arila Cg a C12, um grupo heteroarila, um grupo arilóxi C6a C12, ou um grupo heteroarilóxi; R10 representa um grupo alquileno Ci a C8, um grupo hidrocarboneto alicíclico divalente, um grupo arilano C6 a C]2, ou um grupo heteroarileno; e o átomo de nitrogênio ligado a R e R , R e R podem formar um grupo heterocíclico, de um modo conjunto, quando R e R estiverem ligados ao átomo de nitrogênio. g [24] O método de produção de acordo com [23], em que R e R9 são, cada qual independentemente, um grupo alquila C3 a C8 ou um grupo hidrocarboneto alicíclico no ligante do tipo fosfina representado por R (R ) PR10P (R1I)(R12OU O ligante do tipo amina-fosfina, representado por R^R^PR’^R’^R12ou o ligante do tipo amina-fosfina representado por R8(R9)PR10N(R11)R12. [25] O método de produção de acordo com [24], em que o número de átomos de hidrogênio, ligados a cada átomo de carbono de R ou R9 é 0 ou 1, em que R8 e R9 estão ligados ao átomo de fósforo ou ao [átomo de nitrogênio no ligante do tipo fosfina representado por R8(R9)PR10P(Rn)R12 ou o ligante do tipo amina-fosfina representado por R8(R9)PR10N(Rn)R12. [26] O método de produção de acordo com qualquer um de [1] a [25], em que a base é um hidróxido de metal alcalino ou um elemento do Grupo 2, um fluoreto de um metal alcalino, um fosfato de um metal alcalino, ou um carbonato ou hidrogeno carbonato de um metal alcalino ou de um elemento do Grupo 2. [27] O método de produção de acordo com qualquer um de [1] a [25], em que a base é um carbonato ou um hidrogeno carbonato de um metal alcalino. [28] O método de produção de acordo com qualquer um de [1] a [25], em que a base é carbonato de potássio, hidrogeno carbonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de sódio, ou hidrogeno carbonato de sódio. [29] O método de produção de acordo com qualquer um de [1] a [25], em que a base é carbonato de potássio, hidrogeno carbonato de potássio, carbonato de sódio ou hidrogeno carbonato de sódio. [30] O método de produção de acordo com qualquer um de [1] a [25], em que a base é carbonato de potássio ou hidrogeno carbonato de potássio. [31] O método de produção de acordo com qualquer um de [1] a [30], em que o átomo de carbono do grupo carboxila na posição α no ácido carboxílico Ci a C40 não é o átomo de carbono no anel aromático. [32] O método de produção de acordo com qualquer um de [1] a [31], em que o número de átomos de hidrogênio ligados ao átomo de carbono do grupo carboxila na posição α no ácido carboxílico Ci a C40 é 0 ou 1. [33] O método de produção de acordo com qualquer um de [1] a [32], em que o ácido carboxílico C] a C40 contém um grupo carboxila. [34] O método de produção de acordo com qualquer um de [1] a [33], em que o ácido carboxílico Q a C40 consiste apenas de átomos de carbono e de átomos de hidrogênio como átomos constituintes, exceto pelo grupo carboxila. [35] O método de produção de acordo com qualquer um de [1] a [34], em que o ácido carboxílico é um ácido carboxílico Ci a C12. [36] O método de produção de acordo com qualquer um de [1] a [30], em que o ácido carboxílico é o ácido 2-metil propanoico ou o ácido piválico. [37] O método de produção de acordo com qualquer um de [1] a [36], em que um sal de paládio divalente de um ácido carboxílico Ci a C40 é usado em vez do uso de (i) o composto de paládio e (iv) o ácido carboxílico Ci a C40, ou um sal do mesmo, de um modo independente. [38] Método de produção de acordo com qualquer um de [1] a [36], em que um sal de cobre monovalente ou um sal de prata monovalente de um ácido carboxílico Cj a C40 é usado, em vez do uso (iv) do ácido carboxílico ou de um sal do mesmo e (v) do aditivo, de um modo independente. [39] O método de produção de acordo com um de [1] a [37], em que o aditivo é cobre zero valente ou um sal de cobre monovalente. [40] O método de produção de acordo com qualquer um de {1] a [38], em que o aditivo é pelo menos um aditivo, selecionado a partir do grupo, que consiste de óxido de cobre (I), fluoreto de cobre (I), cloreto de cobre (I), brometo de cobre (I), iodeto de cobre (I), formato de cobre (I), acetato de cobre (I), propionato de cobre (I), 2-metil propanoato de cobre (I), 2-etil butanoato de cobre (I), 2-metil butanoato de cobre (I), 2-metil pentanoato de cobre (I), 2-metil hexanoato de cobre (I), 2-metil heptanoato de cobre (I), 2,2- dimetil butanoato de cobre (I), 2,3-dimetil butanoato de cobre (I), 2,2-dimetil pentanoato de cobre (I), 2,3,3- trimetil butanoato de cobre (I), 2-etil hexanoato de cobre (I), 2,2-dietil butanoato de cobre (I), 2-metil undecanoato de cobre (I), 2-metil nonanoato de cobre (I)< pivalato de cobre (I), ciclopropanoato de cobre (I), 2,2,3,3- tetrametil ciclopropanoato de cobre (I), ciclopentanoato de cobre (I), e 1 -adamantano carboxilato de cobre (I). [41] O método de produção de acordo com qualquer um de [1] a [38], em que o aditivo é pelo menos um aditivo, selecionado a partir do grupo, que consiste de cloreto de cobre (I), brometo de cobre (I), 2-metil propanato de cobre (I), e pivalato de cobre (I). [42] O método de produção de acordo com qualquer um de [1] a [38], em que o aditivo é prata zero valente ou um sal de prata mono valente. [43] O método de produção de acordo com qualquer um de [1] a [38], em que o aditivo é pelo menos um aditivo selecionado a partir do grupo, que consiste de óxido de prata (I), fluoreto de prata (I), cloreto de prata (I), brometo de prata (I), iodeto de prata (I), formato de prata (I), acetato de prata (I), propionato de prata (I), 2-metil propanoato de prata (1), 2-etil butanoato de prata (I), 2-metil butanoato de prata (I), 2-metil pentanoato de prata (I), 2-metil hexanoato de prata (I), 2-metil heptanoato de prata (I), 2,2- dimetil butanoato de prata (I), 2,3- dimetil butanoato de prata (I), 2,2-dimetil pentanoato de prata (I), 2,3,3-trimetil butanoato de prata (I), 2- etil hexanoato de prata (I), 2,2- dietil butanoato de prata (I), 2,2,4-trimetil pentanoato de prata (I), 2-metil octanoato de prata (I), 2-metil undecanoato de prata (I), 2- metil nonanoato de prata (I), pivalato de prata (I), ciclopropanoato de prata (1), 2,2,3,3-tetrametil ciclopropanoato de prata (I), ciclopentanoato de prata (I), e 1-adamantano carboxilato de prata (I). [44] O método de produção de acordo com qualquer um de [ 1 ] a [38], em que o aditivo é pelo menos um aditivo selecionado a partir do grupo, que consiste de cloreto de prata (I), brometo de prata (I), 2-metil propanoato de prata (I), e pivalato de prata (I). [45] O método de produção de acordo com qualquer um de [1] a [44], em que existe ainda um solvente adicional no curso da reação. [46] O método de produção de acordo com [45], em que o solvente é pelo menos um solvente, selecionado a partir do grupo, que consiste de hidrocarbonetos alifáticos (pentano, hexano, heptano, octano, nonano, decano, undecano, dodecano, cicloexano, cicloeptano, ciclooctano, e os similares), de hidrocarbonetos aromáticos (tolueno, xileno, mesitileno, clorobenzeno e os similares), éteres (dimetoxietano, éter ciclopentil metílico, éter terc-butil metílico, tetraidrofurano, éter dimetílico de dietileno glicol, e os similares), cetonas (acetona, metil isobutil cetona, e os similares) ésteres (acetato de butila, propionato de etila, e os similares), e os solventes mistos dos mesmos. [Efeitos Vantajosos da Invenção]

De acordo com a presente invenção, através do acoplamento seletivo de um derivado de fenila (um composto representado pela fórmula (1)) e de um derivado heterocíclico (um composto representado pela fórmula (2)), de um modo conjunto, na presença de um composto de paládio, de um ligante capaz de ser coordenado ao composto de paládio, de uma base, de um ácido carboxílico Ci a C40, e de um ou mais aditivos, um derivado heterocíclico fenil substituído (um composto representado pela fórmula (3)) pode ser obtido em um processo curto.

Além disso, o derivado heterocíclico fenil substituído (o composto representado pela fórmula (3)) pode ser produzido em um alto rendimento e em um baixo custo, pois o método de produção envolve um processo curto.

[DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES]

Os termos usados de um modo isolado ou de um modo combinado na presente invenção serão explicados a seguir. A explanação de cada substituinte deve ser comum a cada parte, a não ser que indicado de um outro modo. De um modo adicional. As combinações dos substituintes e das variáveis apenas são permitidos quando tais composições fornecem um composto quimicamente estável. Quando o substituinte em si mesmo é substituído por dois ou mais grupos, estes muitos grupos podem existir no mesmo ou em átomos de carbono diferentes, em uma extensão em que uma estrutura estável seja formada.

Na presente invenção, o termo “átomo de halogênio” compreende um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, e um átomo de iodo.

Na presente invenção, o termo “grupo alquila Ci a Cg” compreende um grupo hidrocarboneto alifático saturado ramificado, tendo de 1 a 8 átomos de carbono, e inclui, por exemplo, um grupo metila, um grupo etila, um grupo n- propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila, um grupo isobutila, um grupo terc-butila, um grupo n-pentila, um grupo isopentila, um grupo neopentila, um grupo 1-metil propila, um grupo n-hexila, um grupo isoexila, um grupo 1,1- dimetil butila, um grupo 2,2- dimetil butila, um grupo 3,3- dimetil butila, um grupo n- heptila, um grupo n- octila, e os similares.

Na presente invenção, por exemplo, o termo “C”, tal que “Ci” e os similares, compreendem um átomo de carbono e o numeral seguinte indica o número de átomos de carbono. Por exemplo, o termo “Ci a C6” compreende uma faixa de números de átomos de carbono de 1 a 6. Não é necessário mencionar, na presente invenção, que quando o número de átomos de carbono é diferente, ele significa o grupo tendo o número de átomos de carobno com o número especificado. Por exemplo, o termo “grupo alquila Ci a C4” compreende alquila tendo de 1 a 4 átomos de carbono na explanação do “grupo alquila Ci a C8”. O número de átomos de carbono os outros grupos é manipulado de acordo com a mesma regra.

Na presente invenção, o termo “grupo alcóxi Ci a C4” compreende um grupo, que consiste de um “grupo alquila Ci a C4 e um grupo oxi e inclui, por exemplo, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo n- propilóxi, um grupo isopropilóxi, um grupo n- butilóxi, um grupo isobutilóxi, um grupo terc-butilóxi, e os similares.

Na presente invenção, o termo “grupo hidrocarboneto alicíclico” compreende um grupo hidrocarboneto alicíclico tendo de 3 a 12 átomos de carbono, em que o anel carbono é monocíclico, bicíclico ou tricíclico. Os exemplos envolvem um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, um grupo cicloexila, um grupo cicloeptila, um grupo ciclooctila, um grupo 1-norbomila, um grupo 2-norbomila, um grupo 7-norbomila, um grupo 1-adamantila, um grupo 2-adamantila, um grupo 3-adamantila, e os similares.

Na presente invenção, o termo “grupo cicloalquila C3 a C8” compreende um grupo hidrocarboneto alicíclico monocíclico tendo de 3 a 8 átomos de carbono, dentre todos os “grupos hidrocarboneto alicíclicos” e inclui, por exemplo, um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, um grupo cicloexila, um grupo cicloeptila, um grupo ciclooctila, e os similares.

Na presente invenção, o termo “grupo alquileno C, a C8” compreende um grupo divalente de um grupo hidrocarboneto alifático linear ou ramificado saturado, tendo de 1 a 8 átomos de carbono, e inclui, por exemplo, um grupo metileno, um grupo etileno, um grupo n-propileno, um grupo n-butileno, um grupo n-pentileno, um grupo 1-metil propileno, um grupo n-hexileno, um grupo isoexileno, um grupo 1,1-dimetil butileno, um grupo 2,2-dimetil butileno, um grupo 1,3-dimetil butileno, um grupo n- heptileno, um grupo n- octileno, e os similares.

Na presente invenção, o termo “grupo hidrocarboneto alicíclico divalente” compreende um grupo divalente de um grupo hidrocarboneto alicíclico tendo de 3 a 12 átomos de carbono, em que o anel carbono é monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado. O exemplo inclui um grupo ciclopropileno, um grupo ciclobutileno, um grupo ciclopentileno, um grupo cicloexileno, um grupo cicloeptileno, um grupo ciclooctileno, um grupo norbomileno, um grupo noradamentileno, e os similares.

Na presente invenção, o termo “grupo cicloalquileno C3 a Cs” compreende um grupo divalente de um grupo hidrocarboneto alicíclico monocíclico tendo de 3 a 8 átomos de carbono dentre todos os “grupos hidrocarboneto alicíclicos divalentes”, e inclui, por exemplo, um grupo ciclopropileno, um grupo ciclobutileno, um grupo ciclopentileno, um grupo cicloexileno, um grupo cicloeptileno, um grupo cicloctileno, e os similares.

Na presente invenção, o termo “grupo arila C6a C12” compreende um grupo funcional, formado através da eliminação de um átomo de hidrogênio ligado ao átomo de carbono no anel de um hidrocarboneto aromático tendo de 6 a 12 átomos de carbono e inclui, por exemplo, um grupo fenila, um grupo bifenila, um grupo naftila, e os similares.

Na presente invenção, o termo “grupo heteroarila” compreende um grupo funcional, formado pela eliminação de um átomo de hidrogênio a partir de um heterociclo aromático de 5 a 12 membros, tendo de 1 a 4 heteroátomos, selecionado a partir do grupo, que consiste de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um átomo de nitrogênio e inclui, por exemplo, um grupo fririla, um grupo tiofurila, um grupo pirrolila, um grupo imidazolila, um grupo pirazolila, um grupo tiazolila, um grupo oxazolila, um grupo indolila, um grupo benzotiazolila, um grupo benzimidazolila, um grupo benzoxazolila, um grupo triazolila, um grupo tetrazolila, um grupo piridila, e os similares.

Na presente invenção, o termo “grupo arilóxi C6 a CI2” compreende um grupo, que consiste de um “grupo arila C6 a Ci2” e um grupo oxi e inclui, por exemplo, um grupo fenóxi, um grupo bifenóxi, um grupo naftóxi e os similares.

Na presente invenção, o termo “grupo heteroarilóxi” compreende um grupo, que consiste de um “grupo heteroarila” e um de um grupo oxi e que inclui, por exemplo, um grupo furilóxi, um grupo tiofíirilóxi, um grupo pirrolóxi, um grupo imidazolóxi, um grupo pirazolóxi, um grupo tiazolóxi, um grupo oxazolóxi, um grupo indoleóxi, um grupo benzotiazolóxi, um grupo benzimidazolóxi, um grupo benzoxazolóxi, um grupo triazoleóxi, um grupo tetrazoleóxi, um grupo piridinóxi, e os similares. a presente invenção, o termo “grupo arileno Ce a Cn” compreende um grupo funcional divalente, formado através da eliminação de dois átomos de hidrogênio, ligados ao átomo de carbono do hidrocarboneto aromático tendo de 6 a 12 átomos de carbono e inclui, por exemplo, um grupo fenileno, um grupo bifenileno, um naftileno, e os similares.

Na presente invenção, o termo “grupo heteroarileno” compreende um grupo funcional, formado através da eliminação de dois átomos de hidrogênio a partir de um heterociclo aromático de 5 a 12 membros, tendo de 1 a 4 heteroátomos, selecionados a partir do grupo, que consiste de um átomo de oxigênio, de um átomo de enxofre, e de um átomo de nitrogênio, e que inclui, por exemplo, um grupo furileno, um grupo tiofurileno, um grupo pirrolileno, um grupo imidazolileno, um grupo pirazolileno, um grupo tiazolileno, um grupo oxazolileno, um grupo indolileno, um grupo benzotiazolileno, um grupo benzimidazolileno, um grupo benzoxazolileno, um grupo triazolileno, um grupo piridileno, e os similares.

Na presente invenção, o termo “grupo alquiltio Ci a C4” compreende um grupo, que consiste de um “grupo alquila Ci a C4” e de um grupo tio e inclui, por exemplo, um grupo metiltio, um grupo etiltio, um grupo n- propiltio, um grupo isopropiltio, um grupo n-butiltio, um grupo isobutiltio, um grupo terc-butiltio, e os similares.

Na presente invenção, o “grupo alquila Ci a C8”, o “grupo alcóxi Ci a C4”, o “grupo hidrocarboneto alicíclico”, o “grupo hidrocarboneto alicíclico divalente”, o “grupo arila CÔa C12”, o “grupo heteroarila”, o “grupo arilóxi C6a C12”, o “grupo heteroarilóxi”, o “grupo arileno C6-Ci2”, e o “grupo heteroarileno”, que existe no ligante do tipo fosfina representado por R5P (R6)R7OU R8(R9) PR10'(Rn) R12, o ligante do tipo amina- fosfina representado por R8(R9) PR10N(Rn)R12, ou o ligante do tipo amina representado por R8(R9) NR10N (Rn)R12 pode ser substituído por de 1 a 4 grupos selecionados a partir do grupo, que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila Ci a C4, um grupo alcóxi Ci a C4, um grupo arila C6a C12, um grupo heteroarila, um grupo arilóxi C6a C12, um grupo heteroarilóxi, um grupo amino primário, um grupo amino secundário, um grupo halometila, e os similares.

Na pressente invenção, o termo “grupo amino primário” compreende um grupo funcional, em que um grupo selecionado a partir do grupo, que consiste de “um grupo alquila Ci a C4, um grupo hidrocarboneto alicíclico, um grupo arila C1-C12, e de um grupo heteroarila” e um átomo de hidrogênio estão ligados ao átomo de nitrogênio do grupo amino, e inclui, por exemplo, um grupo metil amino, um grupo etil amino, um grupo n-propil amino, um grupo isopropil amino, um grupo n-butil amino, um grupo isobutil amino, um grupo terc-butil amino, um grupo ciclopropil amino, um grupo ciclobutil amino, um grupo ciclopentil amino, um grupo cicloexil amino, um grupo cicloeptil amino, um grupo ciclooctil amino, um grupo 1-norbomil amino, um grupo 2-norbomil amino, um grupo 7- norbomil amino, um grupo 1-adamantil amino, ou um grupo 2-adamantil amino, um grupo 3- noradamantil amino, um grupo anilino, um grupo bifenil amino, um grupo naftil amino, um grupo furil amino, um grupo tiofuril amino, um grupo pirrolil amino, um grupo imidazolil amino, um grupo pirazolil amino, um grupo tiazolil amino, um grupo oxazolil amino, um grupo indolil amino, um grupo benzotiazolil amino, um grupo benzimidazolil amino, um grupo benzoxazolil amino, um grupo triazolil amino, um grupo tetrazolil amino, um grupo piridil amino, e os similares.

Na presente invenção, o termo “grupo amino secundário” compreende um grupo funcional, em que dois grupos independentemente selecionados a partir do grupo, que consiste de “um grupo alquila C1-C4, um grupo hidrocarboneto alicíclico, um grupo arila C6a C12, e um grupo heteroarila” estão ligados ao átomo de nitrogênio do grupo amino ou “um grupo alquileno Q C8” está ligado ao átomo de nitrogênio do grupo amino através de suas duas ligações, de um modo independente.

No grupo amino secundário, são citados exemplos do grupo funcional, em que dois grupos independentemente selecionados a partir do grupo, que consiste de “um grupo alquila Ci a C4, um grupo hidrocarboneto alicíclico, um grupo arila C6a C12, e um grupo heteroarila” são ligados ao átomo de nitrogênio do grupo amino incluem um grupo dietil amino, um grupo di-isopropil amino, um grupo di (n-butil) amino, um grupo di-isobutil amino, um grupo di-terc-butil amino, um grupo etilmetil amino, um grupo etilisopropil amino, um grupo diciclopropil amino, um grupo diciclobutil amino, um grupo diciclopentil amino, um grupo dicicloexil amino, um grupo dicicloeptil amino, um grupo diciclooctil amino, um grupo ciclopropilmetil amino, um grupo cicloexilmetil amino, um grupo ciclopentiletil amino, um grupo ciclooctil (n-propil) amino, um grupo metil-l-norbomil amino, um grupo etil-2- norbomil amino, um grupo n-propil-7-norbomil amino, um grupo isopropil-l-adamantil amino, um grupo isobutil-2-adamantil amino, um grupo ciclopropil-3-noradamantil amino, um grupo difenil amino, um grupo bifenilfenil amino, um grupo naftilfenil amino, um grupo difuril amino, um grupo ditiofuril amino, um grupo dipirrolil amino, um grupo di-imidazolil amino, urn grupo dipirazolil amino, um grupo ditiazolil amino, um grupo dioxazolil amino, um grupo di-indolil amino, um grupo dibenzotiazolil amino, um grupo dibenzimidazolil amino, um grupo dibenzoxazolil amino, um grupo ditriazolil amino, um grupo ditetrazolil amino, um grupo dipiridil amino, e os similares.

São citados exemplos do grupo funcional, em que o “grupo alquileno Cj a Cs” está ligado ao átomo de nitrogênio do grupo amino através de duas ligações, inclui independentemente um grupo aziridino, um grupo azetidino, um grupo pirrolidino, um grupo piperidino, e os similares.

Na presente invenção, o termo “heteroareno” compreende um composto heterocíclico aromático de 5 a 12 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir do grupo, que consiste de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e de um átomo de nitrogênio e que inclui, por exemplo, furano, tiofurano, pirano, imidazol, pirazol, oxazol, indol, benzotiazol, benzimidazol, benzoxazol, triazol, tetrazol, piridina, e os similares. O heteroareno é usado como um ligante monodentado ou como um ligante bidentado na presente invenção. O heteroareno pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes, selecionados a partir do grupo, que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila Ci a C4, um grupo alcóxi Ci a C4, um grupo arila CÔa C12 um grupo heteroarila, um grupo arilóxi C6a C12, um grupo heteroarilóxi, um grupo amino primário, um grupo amino secundário, um grupo halometila, e os similares.

Na presente invenção, o termo “halometila” compreende um grupo metila substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio e inclui, por exemplo, um grupo trifluorometila, um grupo difluorometila, um grupo fluorometila, um grupo triclorometila, um grupo diclorometila, um grupo clorometila, um grupo tribromometila, um grupo dibromometila, um grupo bromometila, e os similares.

Na presente invenção, o termo “grupo de partida” compreende um átomo ou um grupo de átomos, que é destacado a partir do substrato da reação em reações de substituição, reações de eliminação, ou os similares. Exemplos de um tal “grupo de partida” incluem um átomo de halogênio, - OCO2- (grupo alquila C] a C4), -OCO2- (grupo fenila), -OSO2. (grupo alquila Ci a C4), OSO2- (grupo fenila), um grupo diazônio (-N+=N) ou os similares. De um modo adicional, o grupo alquila Q a C4, que constitui o grupo de partida, pode ser substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio e o grupo fenila, que constitui o grupo de partida, pode ser substituído por de 1 a 5 substituintes opcionais, selecionados a partir do grupo, que consiste de um átomo de halogênio ou de um grupo alquila Ci a C4. No entanto, ele não está limitado a estes.

O termo “grupo de proteção para um grupo hidroxila” compreende um grupo, que protege um grupo hidroxila. Um tal “grupo de proteção para um grupo hidroxila” é bem conhecido na arte e é classificado em um grupo de proteção do tipo éter, um grupo de proteção do tipo éter silílico, um grupo de proteção do tipo éster, um grupo de proteção do tipo carbonato, um grupo de proteção do tipo fosfina, um grupo de proteção do tipo sulfonato, e os similares. Os exemplos incluem um grupo de proteção para fenol descrito em “Protective Groups in Organic Synthesis (3aEd., 1994) (4aEd. 2006)” por T. W. Greene e P. G. M. Wuts, e os similares, tais que um grupo benziloximetila, um grupo metoxietoximetila, um grupo feniltiometila, um grupo fenacilmetila, um grupo 4-bromofenacilmetila, um grupo ciclopropilmetila, um grupo alila, um grupo propargila, um grupo cicloexila, um grupo benzila, um grupo o-nitrobenzila, um grupo 4-(dimetilamino) carbonil benzila, um grupo 4-metilsulfinil benzila, um grupo 9-antranil metila, um grupo 4-picolila, um grupo trimetilsilila, um grupo terc-butildimetil silila, um grupo terc-butildifenil silila, um grupo tri-isopropil silila, um grupo formila, -(C=O)- (um grupo alquila Ci a C4), um grupo benzoíla, um grupo 4- oxo-pentanoíla, um grupo pivalila, um grupo de éster metílico, um grupo 1- adamantiloxicarbonila, um grupo terc-butóxicarbonila, um grupo 4- metilsulfinilbenziloxicarbonila, um grupo 2,4- dimetilpent-3-iloxicarbonila, um grupo 2,2,2-tricloroetóxicarbonila, um grupo viniloxicarbonila, um grupo benziloxicarbonila, -(C=O)NH-(um grupo alquila Cj a C4), um grupo metanossulfonila, um grupo toluenossulfonila, e os similares. No entanto, a presente invenção não está limitada aos grupos aqui exemplificados e qualquer grupo pode ser selecionado, desde que ele possa ser empregado como um grupo de proteção para o grupo hidroxila. Neste caso, o grupo de proteção para o grupo hidroxila como A é empregado como o grupo de proteção para o grupo hidroxila quando X for um átomo de oxigênio. Por exemplo, quando um grupo benzila for o grupo de proteção, A-X corresponde a PhCH2-O-.

Na presente invenção, o termo “grupo de proteção do tipo éster para um grupo carboxila” compreende um grupo, que protege o grupo carboxila através de ligação com um átomo de oxigênio do grupo carboxila a ser protegido e forma um éster. Um tal “grupo de proteção do tipo éster para um grupo carboxila” inclui os grupos descritos como um grupo de proteção do tipo éster para o grupo carboxila descrito em “Protective Groups in Organic Synthesis (3aEd, 1994), (4aEd., 2006)” por T.W. Greene and P.G.M Wuts, tal que um grupo alquila Ci a C6, um grupo 9-fluorenilmetila, um grupo metoximetila, um grupo metilitometila, um grupo tetraidropiranila, um grupo tetraidrofuranila, um grupo metoxietoximetila, um grupo 2-(trimetilsilil) etoximetila, um grupo benziloximetila, um grupo pivaloiloximetila, um grupo fenilacetoximetila, um grupo tri-isopropilsililmetila, um grupo p- bromofencacila, um grupo α-metilfenacila, um grupo p-fenoxifenacila, um grupo decila, um grupo carboxamidometila, um grupo p- azobenzenocarboxamidometila, um grupo N-ftalimidometila, um grupo 2,2,2- tricloroetila, um grupo 2-haloetila, um grupo co-cloroalquila, um grupo 2- (trietilsilil) etila, um grupo 2-metiltioetila, um grupo l,3-ditianil-2-metila, um grupo 2-(p-nitrofenilsulfenil) etila, um grupo 2-(p-toluenossulfonil) etila, um grupo 2-(2'-piridinil) etila, um grupo 2- (p-metoxifenil)etila, um grupo 2- (difenilfosfino)etila, um grupo 1-metil-l-feniletila, um grupo 2-(4-acetil-2- nitrofenil) etila, um grupo 2-cianoetila, um grupo diciclopropilmetila, um grupo ciclopentila, um grupo cicloexila, um grupo alila, um grupo metalila, um grupo 2-metilbut-3-en-2-ila, um grupo 3-metilbut-2-enila (ou prenila), um grupo 3-buten-l-ila, um grupo 4-(trimetilsilil)-l-buten-lila, um grupo cinamila, um grupo a-metilcinamila, um grupo prop-2-inila (ou propargila), um grupo fenila, um grupo 2,6-dimetilfenila, um grupo 2,6- di-isopropilfenila, um grupo 2,6-di(terc-butil)-4-metilfenila, um grupo 2,6-di (terc-butil)-4- metoxifenila, um grupo p-(metiltio)fenila, um grupo pentafluorofenila, um grupo benzila, um grupo trifenilmetila, um grupo difenilmetila, um grupo bis (o-nitrofenil)metila, um grupo 9-antranilmetila, um grupo 2-(9,10- dioxo)abntranilmetila, um grupo 5-dibenzossuberila, um grupo 1- pirenilmetila, um grupo 2-(trifluorometil)-6- cloromonilmetila, um grupo 2,4,6- trimetilbenzila, um grupo p-bromobenzila, um grupo o-nitrobenzila, um grupo p-nitrobenzila, um grupo p-metoxibenzila, um grupo 2,6- dimetoxibenzila, um grupo 4-(metilsulfinil) benzila, um grupo 4-sulfobenzila, um grupo 4-azidometoxibenzila, um grupo piperonila, um grupo 4-piconila, um grupo trimetilsilila, um grupo trietilsilila, um grupo terc-butildimetilsilila, um grupo isopropildimetilsilila, um grupo fenildimetilsilila, um grupo di (terc-butil)metilsilila, um grupo tri-isopropilsilila, um grupo alquiltio Ci a CÓ, um grupo oxazol, um grupo 2-alquil-l,3-oxazolina, um grupo 4-alquil-5-oxio- 1,3- oxazolidina, um grupo 2,2-bistrifluorometil-4-alquil-5-oxo-l,3- oxazolidina, um grupo 5-alquil-4-oxo-l,3-dioxolano, um grupo dioxanona, e os similares. No entanto, a presente invenção não está limitada aos grupos aqui exemplificados e qualquer grupo, que seja capaz de ser o grupo de proteção para o grupo carboxila pode ser ainda a matéria de estudo desta.

O termo “grupo de proteção do tipo amida para um grupo carboxila” na presente invenção compreende um grupo, que protege o grupo carboxila através da ligação com o átomo de carbono carbonila do grupo carboxila a ser protegido e forma uma amida. Um tal “grupo de proteção do tipo amida para um grupo carboxila” inclui um grupo de proteção para o grupo carboxila descrito em “Protective Groups in Organic Synthesis (3aEd., 1994, 4aEd., 2006)” por T. W. Greene e P. G. M Wuts, tal que um grupo N,N-dimetilamino, um grupo pirrolidinila, um grupo piperidinila, um grupo 5,6- di-idrofenantri-idila, um grupo o-nitrofenilamino, um grupo N-7- nitroindolila, um grupo N-8-nitro-l,2,3,4- tetraidroquinolila, um grupo N- fenil hidrazila, um grupo N,N'-di-isopropil hidrazila, e os similares. No entanto, a presente invenção não está limitada àqueles grupos aqui exemplificados e qualquer grupo amino, que seja capaz de ser o grupo de proteção para o grupo carboxila, pode ser usado para este propósito.

O “grupo de proteção” na presente invenção pode ser suportado por um material sólido, tal que uma resina ou sílica gel.

O “grupo diazônio” na presente invenção pode formar um sal. Um tal sal inclui fluoreto, cloreto, brometo, iodeto, um tetrafluoroborato, e os similares.

As abreviações usadas na presente invenção são as que se seguem: OTf: um grupo trifluorometanossulfonilóxi, OMs: um grupo metanossulfonilóxi, OTs: um grupo toluenossulfonilóxi, Me: um grupo metila, Et: um grupo etila, n-Pr: um grupo n-propila, i-Pr: um grupo isopropila, i-Bu: um grupo isobutila, t-Bu: um grupo terc-butila, MeO: um grupo metóxi, Ph: um grupo fenila, OAc: um grupo acetilóxi, 4-MeO-Ph: um grupo 4-metóxi-fenila, Cy: um grupo cicloexila, Piv: um grupo pivaloíla.

A presente invenção refere-se a um método de produção, que compreende reagir: Composto 6

um composto representado pela fórmula que se segue (2), Composto 7

na presença de: (i) um composto de paládio, (ii) um ligante capaz de ser coordenado ao composto de paládio ou um sal do mesmo, (iii) uma base, (iv) um ácido carboxílico Ci a C40 ou um sal do mesmo, e (v) pelo menos um aditivo selecionado a partir do grupo que consiste de cobre, prata, um sal do mesmo, e um complexo do mesmo, Composto 8

para produzir um derivado heterocíclico fenil substituído representado pela fórmula (3).

Nas fórmulas acima mencionadas (1) e (3), R1 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo ou um átomo de halogênio.

O “átomo de halogênio” em R1 é preferivelmente um átomo de cloro ou um átomo de flúor, e de um modo ainda mais preferido um átomo de flúor.

Como um todo, R1 é preferivelmente um átomo de hidrogênio.

Nas fórmulas acima mencionadas (1) e (3), R representa um átomo de hidrogênio, um grupo ciano, um grupo nitro, um átomo de halogênio, um grupo formila, ou um grupo halometila.

O “átomo de halogênio” em R2 é preferivelmente é um átomo de bromo.

O “grupo halometila” em R é preferivelmente um grupo clorometila, um grupo diclorometila, um grupo triclorometila, ou um grupo trifluorometila.

Como um todo, R é preferivelmente um grupo ciano, um grupo nitro, ou um grupo formila. Acima de tudo, um grupo ciano é preferível.

Nas fórmulas acima citadas (1) e (3), A representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila Q a Cg, um grupo cicloalquila C3 a Cg, um grupo fenila, um átomo de flúor (apenas quando X é uma ligação), ou um grupo de proteção para um grupo hidroxila (apenas quando X é um átomo de oxigênio).

Neste caso, o grupo de proteção para o grupo hidroxila como A é empregado como o grupo de proteção para o grupo hidroxila quando X é um átomo de oxigênio. Por exemplo, quando o grupo de proteção é um grupo benzila, A-X- corresponde a PhCH2-O-.

Além disso, A pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes, e um tal substituinte é um grupo selecionado a partir do grupo, que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila Ci a C4, um grupo alcóxi Ci a C4, um grupo alquiltio C] a C4, um grupo cicloalquila C3 a C6, um grupo fenila, um grupo fenóxi, e um grupo piridila.

O “grupo alquila Cj a C8” em A é preferivelmente um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n- butila, um grupo isobutila, um grupo terc-butila, um grupo n-pentila, um grupo isopentila, ou um grupo neopentila. Acima de tudo, um grupo isobutila ou um grupo neopentila é preferível e um grupo isobutila é ainda mais preferível.

Como um todo, A é preferivelmente um grupo alquila C] a C5.

Nas fórmulas (1) e (3) acima mencionadas, em que X representa uma ligação (apenas quando A é um grupo fenila ou um átomo de flúor) ou um átomo de oxigênio. Acima de tudo, um átomo de oxigênio é preferível.

Na fórmula (1) acima mencionada, Y representa um grupo de partida. Acima de tudo, um átomo de halogênio, -OCO2 (grupo alquila Ci a C4), -OCO2 - (grupo fenila), -OSO2(grupo alquila Cj a C4), -OSO2- (grupo fenila), ou um grupo diazônio é preferível.

Quando o grupo de partida como Y é “-OCO2(grupo alquila Ci a C4)” ou “-OSO2(grupo alquila Ci a C4)”, tal que um grupo alquila Ci a C4 em Y é preferível um grupo metila.

Quando o grupo de partida como Y é “-OCO2- (grupo alquila Ci a C4)” ou “OSO2- (grupo alquila Ci a C4)” um tal “grupo alquila Ci a C4” em Y pode ser substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio. Um tal “átomo de halogênio” é, de um modo preferido, um átomo de flúor, de um modo particular o grupo substituído com 3 átomos de flúor é preferível.

Quando o grupo de partida como Y é “-OCO2- (grupo fenila)” ou “OSO2- (grupo fenila)”, um tal “grupo fenila” em Y pode ser substituído por de 1 a 5 substituintes, selecionados a partir de um átomo de halogênio e um grupo alquila Ci a C4. Um tal “grupo alquila Ci a C4” é, de um modo preferido, um grupo metila.

Quando o grupo de partida como Y é o “átomo de halogênio”, um tal “átomo de halogênio” é preferivelmente um átomo de iodo, um átomo de bromo, ou um átomo de cloro. Acima de tudo, um átomo de iodo ou um átomo de bromo é preferível.

O “grupo de diazônio” pode formar um sal. Quando o grupo de partida como Y representa um “grupo diazônio”, um tetrafluoroborato é preferível como o sal do “grupo diazônio”.

Como um todo, Y é, de um modo preferido, um átomo de iodo, um átomo de bromo, um grupo trifluorometanossulfonilóxi, ou os similares.

Na fórmula (2) acima mencionada, H representa um átomo de hidrogênio.

Nas fórmulas (2) e (3) acima mencionadas, B representa um grupo selecionado a partir das fórmulas que se seguem. Uma ligação no lado direito de cada fórmula que se segue liga a R3, uma ligação no lado esquerdo liga a um átomo de hidrogênio na fórmula (2) e a um grupo fenila na fórmula (3). Composto 9

Acima de tudo, os grupos que se seguem são preferíveis. Composto 10

Nas fórmulas acima mencionadas (2) e (3), R3 representa COOR3a ou COR 3b.R3arepresenta um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C] a C4, ou um grupo de proteção do tipo éster para um grupo carboxila. Neste caso, o grupo de proteção do tipo éster para o grupo carboxila como R3d protege um grupo carboxila a ser substituído por R3a. R3aé, de um modo preferido, um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Cj a C4, e de um modo ainda mais preferido um grupo alquila Cj a C4. R3b representa um grupo de proteção do tipo amida para um grupo carboxila, que forma uma amida com um grupo carbonila adjacente.

Como um todo, R3 é, de um modo preferido, COOR3a e R3a é, de um modo preferido, um grupo alquila Ci a C4.

Em B das fórmulas acima mencionadas (2) e (3), R4 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, ou um grupo alquila Q a C4.

O “átomo de halogênio” em R4 é, de um modo preferido, um átomo de flúor.

O “grupo alquila Ci a C4” em R4 é, de um modo preferido, um grupo metila.

Como um todo, R4 é, de um modo preferido, um grupo alquila C] a C4. Acima de tudo, é preferível um grupo metila.

Em B das fórmulas acima mencionadas (2) e (3), W representa um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre.

Na fórmula (3) acima mencionada, a definição de A, X, R , R e um grupo preferível são os mesmos que aqueles definidos na fórmula (1), a definição de B e R e um grupo preferível são os mesmos que aqueles definidos na fórmula (2), respectivamente.

Exemplos específicos do composto representado pela fórmula (1) estão relacionados na Tabela 1 a 4 e exemplos específicos do composto representado pela fórmula (2) estão relacionados nas Tabelas 5 a 7. No entanto, os compostos representados pelas fórmulas (1) e (2) não estão limitados a tais exemplos específicos. Tabela 1

Tabela 2

Tabela 3

Tabela 4

Tabela 5

Tabela 6

Tabela 7

O método de produção na presente invenção é caracterizado pela reação usando: (i) um composto de paládio, (ii) um ligante capaz de ser coordenado ao composto de paládio ou a um sal do mesmo, (iii) uma base, (iv) um ácido carboxílico Cj a C40 ou um sal do mesmo, e (v) pelo menos um aditivo selecionado a partir do grupo, que consiste de cobre, prata e de um sal dos mesmos e de um complexo dos mesmos.

[Um composto de paládio]

O composto de paládio usado na presente invenção é, de um modo preferido, paládio zero valente, ou um sal de paládio monovalente ou divalente.

Os sais de paládio monovalente incluem, por exemplo, dibromo-dipaládio (I), hidratos dos mesmos, e os similares.

Os sais de paládio divalente incluem, por exemplo, acetato de paládio (II), propionato de paládio (II), butanoato de paládio (II), 2-metil propanoato de paládio (II), 3-metil butanoato de paládio (II), 2-metil butanoato de paládio (II), 2-etil butanoato de paládio (II), pivalato de paládio (II), 3,3-dimetil butanoato de paládio (II), 2,2,3,3-tetrametil butanoato de paládio (II), 1-adamantano carboxilato de paládio (II), 2-adamantano carboxilato de paládio (II), 3- noradamantano carboxilato de paládio (II), trifluoroacetato de paládio (II), nitrato de paládio (II), cloreto de paládio (II), brometo de paládio (II), iodeto de paládio (II), acetil acetonato de paládio (II), perclorato de paládio (II), citrato de paládio (II), oxalato de paládio (II), cicloexano butirato de paládio (II), benzoato de paládio (II), estearato de paládio (II), sulfanato de paládio (II), carbonato de paládio (II), tiocianato de paládio (II), trifluorometano sulfonato de paládio (II), bis (4- dietilaminoditiobenzil) paládio (I), cianeto de paládio (II), fluoreto de paládio (II), boreto de paládio (II), borato de paládio (II), hipofosfita de paládio (II), sulfato de amónio e paládio (II), hidróxido de paládio (II), ciclopentadienil paládio (II), hidratos dos mesmos, e os similares.

Acima de tudo, acetato de paládio (II) (Pd(OAc)2), propionato de paládio (II) (Pd(O(C=O)CH2CH3)2), 2-metil propanoato de paládio (II) (Pd(O(C=O)CH(CH3)2)2), pivalato de paládio (II (Pd(OPiv)2), 1-adamantano carboxilato de paládio (II), cloreto de paládio (II) (PdCl2), brometo de paládio (I) (Pd2Br2), brometo de paládio (II) (PdBr2), ou paládio (0) é preferível, e de um modo particular 2-metil propanoato de paládio (II) (Pd(O(C=O)CH(CH)2)2), pivalato de paládio (II (Pd(OPiv)2), brometo de paládio (II) (PdBr2), cloreto de paládio (II) (PdCl2), ou paládio (0), são 5 preferíveis.

Estes compostos de paládio podem ser usados em uma combinação mista.

Como estes compostos de paládio, um composto coordenado por um ligante anteriormente pode ser empregado. Um tal composto de 10 paládio coordenado pelo ligante inclui, por exemplo, os compostos de paládio que se seguem. No entanto, a presente invenção não está limitada a estes. Composto 11

[Um ligante capaz de ser coordenado a um composto de paládio e um sal do mesmo]

A presença de um ligante, que é capaz de ser coordenado ao composto de paládio no curso da reação facilita o acoplamento de um anel 5 fenila de um derivado fenila a um derivado heterocíclico na posição da ligação C-H no anel heterocíclico com uma boa seletividade de substrato e, deste modo, o rendimento do composto representado pela fórmula (3) pode ser aumentado. Um tal ligante usado no método de produção da presente invenção inclui um ligante do tipo ácido carboxílico, do tipo amida, do tipo fosfina, do tipo oxima, do tipo sulfeto, do tipo ácido sulfônico, do tipo 1,3- dicetona, do tipo base de Shiff, do tipo oxazolina, do tipo diamina, do tipo hidrocarboneto, monóxido de carbono, do tipo carbeno, e os similares. No entanto, a presente invenção não está limitada a estes. O átomo de coordenação no ligante inclui um átomo de nitrogênio, um átomo de fósforo, um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, e os similares. Existe um ligante monodentado tendo um átomo de coordenação em apenas uma posição e um ligante multidentado tendo átomos de coordenação em duas ou mais posições. Um tipo hidrocarboneto, monóxido de carbono e tipo carbeno possuem um átomo de carbono como o átomo de coordenação. Estes ligantes podem ser usados como sais.

O ligante monodentado inclui um ligante do tipo fosfina representado por R P(R ) R (em que, R , R e R representam, cada qual independentemente, um grupo alquila Ci a C8, um grupo alcóxi Q aC4, um grupo hidrocarboneto alicíclico, um grupo arila C6 a Ci2, um grupo heteroarila, um grupo arilóxi C6 a Ci2, ou um grupo heteroarilóxi. De um modo adicional, R5 e R6 podem ser ligados, de um modo conjunto, de um modo a formar um grupo alquileno C2 a C8), trietil amina, heteroareno, e os similares.

O ligante tipo fosfina representado por R P(R )R inclui, por terc-butildicicloexilfosfina, isobutildicicloexilfosfina, isopropildicicloexilfosfina, etildicicloexilfosfma, exemplo, butil)dicicloexilfosfma, propil)dicicloexil fosfina, ciclopropildicicloexilfosfina, butildiciclooctilfosfma, butildiciclopentilfosfma, butildiciclopropilfosfma, tri(isopropil)fosfinba, tri(terc-butil)fosfma, tri(n-butil) octil)fosfina, tri(ciclooctil) fosfina, tri(cicloeptil)fosfma, tri(cicloexil)fosfina, (n- (n- metildicicloexilfosfma, ciclobutildicicloexilfosfina, terc-butildicicloeptilfosifna, terc-butildiciclobutilfosfma, trietilfosfina, tri (n-propil) tri(terc-butil)fosfma, tri(n-butil) fosfina, terc- terc- terc- fosfina, tri(n- tri(ciclopentil)fosfina, tri(ciclobutil)fosfina, tri(ciclopropil)fosfma, di(terc- butil)metilfosfina, di(terc-butil)etilfosfma, di(terc-butil)n-prθpilfθsfina, di(terc- butil)isopropilfosfma, di (terc-butil) n-butilfosfma, di(terc- butil)isobutilfosfma, di(terc-butil)neopentilfosfina, trifenilfosfina, tri(o- toluil)fosfina, tri(mesitil)fosfina, tri(fenóxi)fosfina, tri(2-furil)fosfina, trimetoxifosfina, trietoxifosfina, tri(n-propilóxi)fosfina, tri(isopropilóxi)fosfina, tri (n- butiloxi)fosfma, tri(isobutilóxi) fosfma, tri(terc-butilóxi) fosfma, di(terc- butil)cicloexilfosfma, di(isobutil)cicloexilfosfina, di(n-butil)cicloexilfosfina, di(isopropil)cicloexilfosfina, di(n-propil)cicloexilfosfina, dietilcicloexilfosfma, dimetilcicloexilfosfina, di (terc-butil)ciclopentilfosfina, di(isobutil)ciclopentilfosfina, di(n-butil)ciclopentilfosfma, di(isopropil)ciclopentilfosfina, di(n-propil) ciclopentilfosfina, dietilciclopentilfosfina, dimetilciclopentilfosfina, di(terc-butil)ciclooctilfosfma, di(trc-butil)ciclobutilfosfina, di(terc-butil)ciclopropilfosfina, dimetilfenilfosfina, dietilfenilfosfma, di(n-propil)fenilfosfina, di(isopropil)fenilfosfina, di(n-butil)fenilfosfina, di(isobutil)fenilfosfma, di(terc-butil)fenilfosfina, diciclooctilfenilfosfina, dicicloeptilfenilfosfina, dicicloexilfenilfosfma, diciclopentilfenilfosfina, diciclobutilfenilfosfma, diciclopropilfenilfosfma, dicicloexil-(P-toluil)fosfina, dicicloexil-(o-toluil)fosfina, dicicloexil -(p-toluil) fosfma, dicicloexil- (2,4,6-trimetilfenil) fosfina, metildifenil fosfina, etildifenilfosfína, (n- propildifenilfosfma, isopropildifenilfosfína, (n-butil)difenilfosfína, isobutildifenilfosfma, (terc-butil) difenilfosfina, ciclooctildifenilfosfina, cicloeptildifenilfosfína, ciclobutildifenilfosfma, ciclopropildifenilfosfma, bis(p-sulfonatofenil)fenilfosfina potássio, 2-(2'-dicicloexilfosfínofenil)-l,3-dioxolano, CBRIDP, Xphos(2-dicicloexilfosfmo-2', 4', 6'-tri-isopropil-l,r-bifenil), t-Bu-XPhos, 10 JohnPhos, Cy-JohnPhos, MePhos, t-Bu-MePhos, Sphos, RuPhos (2-dicicloexilfosfmo-2',66-di-isopropóxi-1,1'-bifenil) cataCXium A, cataCXium Abn, cataCXium PtB, cataCXium Pcy, cataCXium POMetB, cataCXium POMeCy, cata Cxium PintB, cataCXium PinCy, cataCXium PICy, Q-Phos, JOSIPHOS, e os similares.

Dentre os exemplos do ligante tipo fosfina representado por R P(R )R como acima mencionado, as estruturas químicas de uma parte dos exemplos indicados coo abreviações são apresentadas a seguir. Composto 12

O ligante bidentado inclui um ligante do tipo fosfina representado por R8(R9)PR10P(Rn)R12, um ligante do tipo amina-fosfma, representado por R8(R9)PR10P(Rπ)R12, um ligante do tipo amina representado 5 por R8(R9)PR10P(RΠ)R12 (em que R8, R9, R11 e R12, cada qual independentemente, representam um grupo alquila Ci a Cs, um grupo alcóxi Ci a C4, um grupo hidrocarboneto alicíclico, um grupo arila C6 a C12, um grupo heteroarila, um grupo ariloxila C6 a C12, ou um grupo heteroarilóxi. R10 representa um grupo alquileno Ci a C8, um grupo hidrocarboneto alicíclico 10 divalente, um grupo arileno a C12, ou um grupo heteroarileno. Além disso, quando R e R são ligados a um átomo de nitrogênio, o átomo de nitrogênio ligado a R e R , R , e R podem formar um grupo heteroarila em conjunto), heteroareno, 1,5-ciclooctadieno, 2- (dimetilamino)etanol, e os similares. Além disso, como o ligante do tipo amina, exemplos do grupo heteroarila, que pode 15 ser formado pelo átomo de nitrogênio ligado a R e R , R , e R incluem, de um modo conjunto, um grupo pirrolila, um grupo isoxazolila, um grupo isotiazolila, um grupo pirazolila, um grupo oxazolila, um grupo imidazolila, um grupo triazolila, um grupo tetrazolila, um grupo piridila, um grupo pirimidila, um grupo piridazila, um grupo pirazila, um tiazolila, e os similares.

O ligante tipo fosfina representado por R8(R9)PR1OP(R")R12 inclui, por exemplo, l-r-bis(difenilfosfíno) ferroceno, 1, l'-bis(terc- butil)ferroceno, difenilfosfinometano, 1,2- bis(difenilfosfmo)etano, 1,3- bis(difenilfosfino) propano, l,5-bis(difenilfosfino) pentano, 1,2- bis(dipentafluorofenilfosfino)etano, 1,2-bis(dicicloexilfosfino)etano, 1,3- (dicicloexilfosfino) propano, 1,4- bis(dicicloexilfosfmo)butano, 1,2-bis(di- terc-butilfosfino)etano, l,3-bis(di-terc-butilfosfino) propano, 1,4-bis(di-terc- butilfosfino) butano, 1,2-bis (difenilfosifno)benzeno, BINAP, BIPHEMP, PROPHOS, DIOP, DEGUPHOS, DIPAMP, DuPHOS, NORPHOS, PNNP, SKEWPHOS, BPPFA, SEGPHOS, CHIRAPHOS, DPEphos, Xantphos, e os similares.

O ligante do tipo amina-fosfina representado por R8(R9)PR10P(Rn)R12 inclui, por exemplo, 2-di(terc-butil)fosfino-2'-(N,N- dimetilamino)bifenila, DavePhos, t-Bu-DavePhos, TrippyPhos, BippyPhos, e os similares.

O ligante do tipo amina representado por R8(R9)PR10P(RH)R12 inclui, por exemplo, 1,4-diazabiciclo [2,2,2]octano, tetrametiletilenodiamina, N,N- dimetiletilenodiamina, N,N'- dimetiletilenodiamina, 2- aminometilpiridina, (NE)-N-(piridin-2-ilmetilideno)anilina, e os similares.

Os heteroarenos incluem, por exemplo, 2,2'-bipiridila, 4,4'- (terc-butil)bipiridila, fenantrolina, 2,2'-bipirimidila, e os similares.

Dentre os exemplos do ligante do tipo fosfina, representado por R8(R9)PRIOP(R11)R12, tal como citado acima, as estruturas químicas de uma parte dos exemplos decritos como abreviações são apresentadas abaixo: Composto 13

Os derivados de BINAP são também incluídos como BINAP, e os exemplos específicos incluem: 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftila, 2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1 '-binaftila, 2,2'-bis(di-p-terc-butilfenilfosfino)-1,1 '-binaftila, 2,2'-bis(di-m-tolilfosfino)-1,1 '-binaftila, 2,2'-bis(di-3,5-dimetilfenilfosfmo)-1,1 '-binaftila, 2,2'-bis(di-p-metoxifenilfosfino)-1,1 '-binaftila, 2,2'-bis(diciclopentilfosfino)-1,1 '-binaftila, 2,2'-bis(dicicloexilfosfino)-1,1 '-binaftila, 2-di(β-naftil)fosfino-2'-difheilfosfino-1,1 '-binaftila, 2-difenilfosfino-2'-di(p-trifluorometilfenil)fosfino-1,1'- binaftila, e os similares.

Os derivados de BIHEMP são também incluídos como BIHEMP, e os exemplos específicos incluem 2,2'-dimetil-6,6'-bis(difenilfosfino)-1 ,'-bifenila, 2,2'-dimetil-6,6'-bis(dicicloexilfosfino)-1,1 '-bifenila, 2,2'-dimetil-4,4'-bis(dimetilamino)-6,6'-bis(difenilfosfino)- l,l'-bifenila, 2,2',4,4'-tetrametil-6,6'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-bifenila, 2,2'-dimetóxi-6,6'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-bifenila, 2,2',3,3'-tetrametóxi-6,6'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-bifenila, 2,2',4,4'-tetrametil-3,3'-dimetóxi-6,6'-bis(duifenilfosfino)-1,1'- bifenila, 2,2'-dimetil6,6'-bis(di-p-tolilfosiôio)-1 /-bifenila, 2,2'-dimetil-6,6'-bis(di-p-terc-butilfenilfosfino)-l,'-bifenila, 2,2',4,4'-tetrametil-3,3'-dimetóxi-6,6'-bis(di-p- metoxifenilfosfino)-1,1 '-bifenila, e os similares.

O ligante usado no método de produção da presente invenção pode ser usado como um sal. Um tal sal inclui, por exemplo, um hidrocloreto, um hidrobrometo, um tetrafenil borato, um tetrafluoro borato, e os similares.

Como o ligante usado no método de produção da presente invenção, acima de tudo, o ligante tipo fosfina é preferível, além disso, o ligante tipo fosfina representado por R P(R )R e o ligante tipo fosfina representado por R8(R9)PR10P(RH)R12, e o ligante tipo amina-fosfina representado por R8(R9)PR10P(Rn)R12 são preferíveis.

Como o ligante tipo fosfina representado por R5P(R6) R7, R5e R6 são, cada qual independentemente, de um modo preferido, um grupo alquila C3 a C8 ou um grupo hidrocarboneto alicíclico, e, em adição, de um modo mais preferido R7 é um grupo alquila C| a C8, um grupo hidrocarboneto alicíclico, um grupo arila C6 a C]2, ou um grupo heteroarila. Os exemplos específicos incluem tri(terc-butil) fosfina, tri(cicloexil) fosfina, terc-butil dicicloexil fosfina, di(terc-butil) cicloexilfosfma, di(terc-butil) metil fosfina, 2- (2'-dicicloexilfosfinofeniL)-l,3- dioxolano, Xphos, Sphos, RuPHos, cataCXium A, cataCXium Abn, cataCXium PtB, cataCXium Pcy, cata Cxium POMetB, cataCXium POMeCy, cataCXium PintB, cataCXium PinCy, cataCXium PICy, Q-PHos, JOSIPHOS tri(n-butil)fosfma, tri(n-octil)fosfma, sais dos mesmos, e os similares. Acima de tudo, fosfina tendo 0 ou 1 átomos de hidrogênio ligados a cada átomo de carbono de R5 e R6 é preferível, em que R5 e R6 são ligados a um átomo de fósforo. Os exemplos específicos incluem tri(terc-butil) fosifna, tri(cicloexil) fosfina, terc- butildicicloexilfosfina, di(terc-butil)cicloexilfosfina, di-terc-butil)metilfosfina, 2- (2'-dicicloexilfosfmofenil)-1,3-dioxolano, Xphos, Sphos, RuPhos, cataCXium A, cataCXium Abn, cataCXium PtB, cataCXium Pcy, cataCXium POMetB, cataCXium POMeCy, cataCXium PintB, cataCXium PinCy, cataCXium PICu, Q-Phos, JOSIPHOS, sais dos mesmos, e os similares. Além disso, R é, de um modo preferido, um grupo alquila C a C ou um grupo hidrocarboneto alicíclico. Por exemplo, tri(terc-butil)fosfma, di(terc- butil)metilfosfina, di(terc-butil)cicloexilfosfma, terc-butildicicloexilfosfina, tricicloexilfosfina, ou sais dos mesmos são preferíveis, e, de um modo particular, di(terc-butil)cicloexilfosfina ou um sal do mesmo é preferível.

Como o ligante tipo fosfina representado por R8(R9)PR1OP(R”)R12 e do ligante tipo amina- fosfina representado por R8(R9)PR10P(RH)R12, R8 e R9, cada qual independentemente, são, de um modo preferido, um grupo alquila C3 a C8 ou um grupo hidrocarboneto alicíclico. Além disso, o ligante tendo 0 ou 1 átomos de hidrogênio ligados a cada átomo de carbono de R8 e de R9 é preferível, em que R8 e R9 são ligados a um átomo de fósforo ou a um átomo de nitrogênio. Os exemplos incluem 1,1 '-bis(terc-butil)feroceno, 1,2-bis(dicicloexilfosfmo)etano, 1,3- (dicicloexilfosfíno)propano, 1,4-bis(dicicloexilfosfino)butano, 1,2-bis(di-terc- butilfosfino)etano, 1,3-bis (di-terc-butilfosfmo) propano, 1,4-bis(di-terc- butilfosfino) butano, DavePhos, t-Bu-DavePhos, TrippyPhos, BippyPHos, sais dos mesmos e os similares.

Além disso, o ligante pode ser usado através da coordenação ao composto de paládio anteriormente. Em um tal caso, é preferível o uso através da coordenação de um ligante preferível.

Estes ligantes ou sais podem ser usados em uma combinação mista.

[Uma base]

No curso da reação, o rendimento do composto representado pela fórmula (3) pode ser aumentado através do uso concomitante de bases. Tais bases usadas no método de produção da presente invenção são, embora não estejam limitadas a estes, dentre todos, hidreto de lítio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, um hidróxido de metal alcalino (hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, e hidróxido de césio), um hidróxido de um elemento do Grupo 2 (hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio e hidróxido de bário), um fluoreto de um metal alcalino (fluoreto de lítio, fluoreto de sódio, fluoreto de potássio e fluoreto de césio), um fosfato de um metal alcalino (fosfato de trilítio, fosfato trissódico, fosfato trissódico, e fosfato de tricésio), acetato de lítio, acetato de sódio, acetato de potássio, um carbonato de um metal alcalino ou de um elemento do Grupo 2 (carbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de magnésio, carbonato de cálcio e carbonato de bário), um hidrogeno carbonato de um metal alcalino ou de um elemento do Grupo 2 (hidrogeno carbonato de lítio, hidrogeno carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de potássio, hidrogeno carbonato de césio, hidrogeno carbonato de magnésio, hidrogeno carbonato de cálcio, e hidrogeno carbonato de bário), um sal metálico de um alcóxido Ci a C6 ( um sal de lítio, um sal de sódio, um sal de potássio e um sal de magnésio), um sal metálico de um ânion de alquila C] a C6 ( um sal de lítio, um sal de sódio, um sal de potássio, e um sal de magnésio), um halogeneto de tetra (alquil Ci a C4) amónio (fluoreto, cloreto, e brometo), di-isopropiletilamina, tributilamina, N-metil morfolina, diazabicicloundeceno, diazabiciclooctano, imidazol, e os similares.

O “alcóxido Ci a C6” no “sal metálico do alcóxido Ci a C6 (um sal de lítio, um sal de sódio, um sal de potássio, e um sal de magnésio)”, usado como a base no método de produção da presente invenção inclui metóxido, etóxido, n-propilóxido, isopropilóxido, n-butilóxido, isobutilóxido, terc-butlóxido, n-pentilóxido, isopentilóxido, neopentilóxido, 1- metilpropilóxido, n-hexilóxido, isoexilóxido, 1,1-dimetilbutilóxido, 2,2- dimetilbutilóxido, 3,3-dimetilbutilóxido, e os similares.

O “ânion de alquila Ci a C6” no “sal metálico do ânion de alquila C] a Cβ(um sal de lítio, um sal de sódio, um sal de potássio, e um sal de magnésio)”, usados como a base no método de produção da presente invenção inclui ânion de metila, ânion de etila, ânion de n-propila, ânion de isopropila, ânion de n-butila, ânion de isobutila, ânion deterc-butila, ânion de n-pentila, ânion de isopentila, ânion de neopentila, ânion de 1-metilpropila, ânion de n-hexila, ânion de isoexila, ânion de 1,1-dimetilbutila, ânion de 2,2- dimetilbutila, ânion de 3,3- dimetilbutila, e os similares.

Como a base no método de produção da presente invenção, o hidróxido do metal alcalino ou do elemento do Grupo 2, o fluoreto do metal alcalino, o fosfato do metal alcalino, o carbonato do metal alcalino ou do elemento do grupo 2, o carbonato de hidrogênio do metal alcalino ou do elemento do grupo 2 são preferíveis, acima de tudo, o carbonato do metal alcalino ou o hidrogeno carbonato do metal alcalino são preferíveis. Além disso, carbonato de potássio, hidrogeno carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de sódio, ou carbonato de césio são preferíveis, de um modo particular, carbonato de potássio, hidrogeno carbonato de potássio, carbonato de sódio ou hidrogeno carbonato de sódio são preferíveis, e de um modo adicional, carbonato de potássio ou hidrogeno carbonato de potássio são em particular preferíveis.

Estas bases podem ser usadas em uma combinação mista.

[Ácido carboxílico C, a C40 ou um sal do mesmo]

No curso da reação, através da adição do ácido carboxílico Ci a C4o, o rendimento do composto apresentado pela fórmula (3) e/ ou a taxa de reação podem ser ainda mais aumentados. O ácido carboxílico Ci a C40 pode ser usado como um sal. Um tal sal inclui, por exemplo, sais de metal alcalino, tais que um sal de sódio, um sal de potássio, um sal de lítio e os similares; sais do elemento do Grupo 2, tais que um sal de cálcio, um sal de magnésio, e os similares; sais metálicos, tais que um sal de alumínio, um sal de ferro, um sal de cobre, um sal de prata, e os similares, sais inorgânicos, tais que o sal de amónio e os similares; sais orgânicos, tais que os sais de amina, tais que um sal de terc-octil amina, um sal de dibenzil amina, um sal de morfolina, um sal de glucosamina, um sal do éster fenil glicil alquílico, um sal de etileno diamina, um sal de N-metil glucamina, um sal de guanidina, um sal de dietil amina, um sal de trietil amina, um sal de dicicloexilamina, um sal de N,N'-dibenziletilenodiamina, um sal de cloroprocaína, um sal de procaína, um sal de dietanol amina, um sal de N- benzilfenil amina, um sal de piperazina, um sal de tetrametil amónio, um sal de tris(hidroximetil)aminometano, e os similares.

O ácido carboxílico Ci a C4o possui de 1 a 40 átomos de carbono, que incluem o carbono do grupo carboxila, e podem conter um átomo de halogênio, um grupo oxo, e uma ligação éter. Os exemplos incluem o ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido butanoico, ácido 2- metil propanoico, ácido pentanoico, ácido 3-metil butanoico, ácido 2-metil butanoico, ácido piválico, ácido 3,3-dimetil butanoico, ácido 2-metil pentanoico, ácido 2-metil hexanoico, ácido 2-metil heptanoico, ácido pentano carboxílico, ácido hexanoico, ácido 4-metil pentanoico, ácido 3,3-dimetil butanoico, ácido 2-etil butanoico, ácido 3-metil pentanoico, ácido 2,2-dimetil butanoico, ácido 2,3-dimetil butanoico, ácido heptanoico, ácido 3-metil hexanoico, ácido 4-metil hexanoico, ácido 5-metil hexanoico, ácido 2,2- dimetil pentanoico, ácido 2,3,3-trimetil butanoico, ácido octanoico, ácido 2- propil pentanoico, pácido 2-etil hexanoico, ácido 3-metil heptanoico, ácido 4- metil heptanoico, ácido 6-metil heptanoico, ácido 2,2-dimetil heptanoico, ácido 3-metil heptanoico, ácido 2,2-dietil butanoico, ácido 2,2,4- trimetil pentanoico, ácido 2-metil octanoico, ácido 2-metil undecanoico, ácido 2-metil nonanoico, ácido 2-metildecanoico, ácido 2-etil decanoico, ácido 2,2- dimetil undecanoico, ácido 2-etil undecanoico, ácido 2-propil decanoico, ácido 2,2- dimetil undecanoico, ácido 2-etil undecanoico, ácido 2-propil decanoico, ácido 2-hexil decanoico, ácido 2-metil pentadecanoico, ácido 2-metil hexadecanoico, ácido 2-heptil undecanoico, ácido 2-metil octadecanoico, ácido pristânico, ácido 2-decil dodecanoico, ácido 2-dodecil tetradecanoico, ácido 2-tetradecil hexadecanoico, ácido 2-hexadecil-octadecanoico, ácido 2- octadecil eicosanoico, ácido alfa-metil cinâmico, ácido ciclopropil acético, ácido 3-ciclopropil propiônico, ácido ciclobutil acético, ácido ciclopentil acético, ácido cicloexil acético, ácido ciclopentil propiônico, ácido (2- metilciclopentil)acético, ácido ciclopentano carboxílico, ácido 3- oxociclopentano carboxílico, ácido ciclopropano carboxílico, ácido ciclobutano carboxílico, ácido cicloexano carboxílico, ácido cicloeptano carboxílico, ácido 1-metilciclopropano carboxílico, ácido 2-metilciclopropano carboxílico, ácido 2,2-dimetilciclopropano carboxílico, ácido 2,2,3,3- tetrametilciclopropano carboxílico, ácido 2-octilciclopropano carboxílico, ácido 1 -(4-metilfenil)-1 -ciclopropano carboxílico, ácido 2-p- toluil-ciclopropano carboxílico, ácido 1-(2-fluorofenil) ciclopropano carboxílico, ácido 1-(3-fluorofenil) ciclopropano carboxílico, ácido l-(4- fluorofeniL) ciclopropano carboxílico, ácido l-(4-clorofenil) ciclopropano carboxílico, ácido 1-(3-clorofenil) ciclopropano carboxílico, ácido 2-(4- clorofenil) ciclopropano carboxílico, ácido l-(2,4-diclorofenil) ciclopropano carboxílico, ácido l-(3,4-diclorofenil) ciclopropano carboxílico, ácido 2- fluoro-2-fenil ciclopropano carboxílico, ácido l-(4-metoxifenil) ciclopropano carboxílico, ácido 2-(4-(terc-butil)fenil) ciclopropano carboxílico, ácido 2,2- difluorociclopropano carboxílico, ácido 2,2-diclorociclopropano carboxílico, ácido 2-cloro-2-fluorociclopropano carboxílico, ácido 1- trifluorometilciclopropano carboxílico, ácido 2,2-dicloro-l-metilciclopropano carboxílico, ácido ciclopropano-1,1,1-dicarboxílico, ácido 2,2'-oxidiacético, ácido 2,3-dimetil ciclopropano dicarboxílico, ácido 2,2- dimetil malônico, ácido 2,3- dimetil succínico, ácido 2,2,3-trimetil succínico, ácido 2,2,3,3- tetrametil succínico, ácido 2,4-dimetil glutárico, ácido 2,2,4-trimetil glutárico, ácido 2,2,4,4-tetrametil glutárico, ácido 2,5-dimetil adípico, ácido 2,2,5- trimetil adípico, ácido 2,2,5,5-tetrametil adípico, ácido 2,6- dimetil pimélico, ácido 2,2,6-trimetil pimélico, ácido 2,2,6,6-tetrametil pimélico, ácido 4- metilciclobutano carboxílico, ácido 4-etilciclopropano carboxílico, ácido 3- metóxiciclobutano carboxílico, ácido 3-clorociclobutano carboxílico, ácido 4- clorobutano carboxílico, ácido 3-oxo-ciclobutano carboxílico, ácido 3,3- dimetilciclobutano carboxílico, ácido 1-metilciclopentano carboxílico, ácido 3-ciclopenteno carboxílico, ácido 1-metil ciclopentano carboxílico, ácido 1-metil cicloexano carboxílico, ácido 4-metil cicloexano carboxílico, ácido 2-metil cicloexano carboxílico, ácido 3-metil cicloexano carboxílico, ácido ciclooctano carboxílico, ácido espiro [2.2]pentano-l-carboxílico, ácido espiro [2.3]hexano-l-carboxílico, ácido biciclo [4.1.0]heptano-7-carboxílico, ácido triciclo [3.2.1.02’4]octano-3-carboxílico, ácido biciclo [6.1.0] nonano-9- carboxílico, ácido biciclo [2.2.1] heptano-1-carboxílico, ácido biciclo [2.2.1] heptano-2-carboxílico, ácido 7,7-dimetiltriciclo [2.2.1.02’6] heptano-1- carboxílico, ácido 5-norbomeno-2-carboxílico, ácido norbomano-2- carboxílico, ácido 1-damantano carboxílico, ácido 3-metil-adamantano-l- carboxílico, ácido 3-fluoro adamantano-1 -carboxílico, ácido 3,5-dimetil adamantano-1-carboxílico, ácido 3-etiladamantano -1-carboxílico, ácido 3- cloro adamantano-1-carboxílico, ácido 3,5,7-trimetil adamantano-1 - carboxílico, ácido 3-bromo adamantano-1-carboxílico, ácido 5-bromo-3-metil adamantano-1 -carboxílico, ácido 5-bromo-3-etiladamantano-1 -carboxílico, ácido tetraidrofuran-2-carboxílico, ácido tetraidrofuran-3-carboxílico, ácido tetraidropiran-4- carboxílico, ácido tetraidropiran-3- carboxílico, ácido metoxiacético, ácido tricloroacético, ácido dicloroacético, ácido cloroacético, ácido fluoroacético, ácido 2-fluoro-2-metil propanoico, ácido difluoroacético, ácido 2-cloro propanoico, ácido 3-fluoro propiônico, ácido 2-fluoro propiônico, ácido 2-cloro propiônico, ácido 3-cloro propiônico, ácido 2-cloro butanoico, ácido 3-cloro butanoico, ácido 4-cloro butanoico, ácido 2-cloro-2- metil propanoico, ácido 3-cloro-2,2-dimetil propanoico, ácido 5-cloro pentanoico, ácido 2-cloro-3-metil butanoico, ácido dicloro acético, ácido 1- fluoro-1-cloro acético, ácido 2,2- difluoro propiônico, ácido 2,2-difluoro butanoico, ácido 2,2-dicloro propiônico, ácido 2,3- dicloro propiônico, ácido clorodifluoro acético, ácido trifluoro acético, ácido 3,3,3-trifluoro propiônico, ácido 2-metil-4,4,4-trifluoro butanoico, ácido 4,4,4-trifluoro butanoico, ácido 2,2,3,3-tetrafluoro propiônico, ácido 2,3,3,3- tetrafluoro propiônico, e os similares. No entanto, a presente invenção não está limitada a estes.

Como o ácido carboxílico Q a C4o no método de produção da presente invenção, é preferido o ácido carboxílico, em que o átomo de carbono do grupo carboxílico na posição α não é o átomo de carbono no anel aromático. Os exemplos incluem o ácido acético, ácido propiônico, ácido 2- metil propanoico, ácido 2-etil butanoico, ácido piválico, ácido 2-metil butanoico, ácido 2-metil pentanoico, ácido 2-metil hexanoico, ácido 2-metil heptanoico, ácido 2,2-dimetil butanoico, ácido 2,3- dimetil butanoico, ácido 2,2- dimetil pentanoico, ácido 2,3,3-dimetil butanoico, ácido 2-etil hexanoico, ácido 2,2- dietil butanoico, ácido 2,2,4-trimetil pentanoico, ácido 2-metil octanoico, ácido 2-metil undecanoico, ácido 2-metil nonanoico, ácido 2-metil decanoico, ácido 2-etil decanoico, ácido 2,2- dimetil undecanoico, ácido 2- etilundecanoico, ácido 2-propil decanoico, ácido 2-hexil decanoico, ácido 2- metil pentadecanoico, ácido 2-metil hexadecanoico, ácido 2-heptil unbdecanoico, ácido 2-metil octadecanoico, ácido pristânico, pácido 2-decil dodecanoico, ácido 2-dodecil tetradecanoico, ácido 2-tetradecil hexadecanoico, ácido 2-hexadecil octadecanoico, ácido 2-octadecil eicosanoico, ácido 3,5-dimetil adamantano-1-carboxílico, ácido ciclopropanoico, 2,2,3,3-tetrametil ciclopropanoico, ácido ciclopentanoico, ácido 1-adamantano carboxílico, ácido 2-cloro-2-metil propanoico, ácido tetraidrofurano-2-carboxílico, ácido 2,2'-oxidiacético, ácido 2,3-dimetil ciclopropano dicarboxílico, ácido 2,2-dimetil malônico, ácido 2,3-dimetil succínico, ácido 2,23-trimetil succínico, 2,2,3,3-tetrametil succínico, ácido 2,4-dimetil glutárico, ácido 2,2,4-trimetil glutárico, ácido 2,2,4,4-tetrametil glutárico, ácido 2,5-dimetil adípico, ácido 2,2,5- trimetil adípico, ácido 2,2,5,5-tetrametila dpípico, ácido 2,6-dimetil pimélico, ácido 2,2,6-trimetil pimélico, ácido 2,2,6,6-tetrametil pimélico, ácido ciclopropano-1,1- dicarboxílico, e os similares.

Acima de tudo, o ácido carboxílico Ci a C40 tendo 0 ou 1 átomos de hidrogênio ligados ao grupo carboxila na posição α é o mais preferível. Os exemplos incluem o ácido 2-metil propanoico, ácido 2-etil butanoico, ácido piválico, ácido 2-metil heptanoico, ácido 2,2-dimetil butanoico, ácido 2,3-dimetil butanoico, ácido 2,2-dimetil pentanoico, ácido 2,3,3- trimetil butanoico, ácido 2-etil hexanoico, ácido 2,2 dietil butanoico, ácido 2,2,4- trimetil pentanoico, ácido 2-metil octanoico, ácido 2-metil undecanoico, ácido 2-metil nonanoico, ácido 2-metil decanoico, ácido 2-etil decanoico, ácido 2,2- dimetil undecanoico, ácido 2-etil undecanoico, ácido 2- propil decanoico, ácido 2-hexil decanoico, ácido 2-metil pentadecanoico, ácido 2-metil hexadecanoico, ácido 2-heptil undecanoico, ácido 2-metil octadecanoico, ácido pristânico, ácido 2-decil dodecanoico, ácido 2-dodecil tetradecanoico, ácido 2-tetradecil hexadecanoico, ácido 2-hexadecil octadecanoico, ácido 2-octadecil eicosanoico, ácido 3,5-dimetil adamantano- 1-carboxílico, ácido ciclopropanoico, ácido 2,2,3,3-tetrametil ciclopropanoico, ácido ciclopentanoico, ácido 1-adamantano carboxílico, ácido 2-cloro-2-metil propanoico, ácido tetraidrofurano-2-carboxílico, ácido 2,3- dimetil- ciclopropano dicarboxílico, ácido 2,2-dimetil malônico, ácido 2,3-dimetil succínico, ácido 2,2,3-trimetil succínico, ácido 2,2,3,3-tetrametil succínico, ácido 2,4-dimetil glutárico, ácido 2,2,4- trimetil glutárico, ácido 2,2,4,4-tetrametil glutárico, ácido 2,5- dimetil adípico, ácido 2,2,5- trimetila dípico, ácido 2,2,5,5- tetrametil adípico, ácido 2,6- dimetil pimélico, ácido 2,2,6- trimetil pimélico, ácido 2,2,6,6-tetrametil pimélico, ácido ciclopropano- 1,1-dicarboxílico, e os similares.

Além disso, o ácido carboxílico Ci a C40 tendo um grupo carboxila é preferível. Os exemplos incluem o ácido 2-metil propanoico, ácido 2-etil butanoico, ácido piválico, ácido 2-metil butanoico, ácido 2-metil pentanoico, ácido 2-metil hexanoico, ácido 2-metil heptanoico, ácido 2,2- dimetil butanoico, ácido 2,3-dimetil butanoico, ácido 2,2-dimetil pentanoico, ácido 2,3,3-trimetil butanoico, ácido 2-etil hexanoico, ácido 2,2-dietil butanoico, ácido 2,2,4-trimetil pentanoico, ácido 2-metil octanoico, ácido 2- metil undecanoico, ácido 2-metil nonanoico, ácido 2-metil decanoico, ácido 2-etil decanoico, ácido 2,2-dimetil undecanoico, ácido 2-etil undecanoico, ácido 2-propil decanoico, ácido 2-hexil decanoico, ácido 2-metil pentadecanoico, ácido 2-metil hexadecanoico, ácido 2-heptil undecanoico, ácido 2-metil octadecanoico, ácido pristânico, ácido 2-decil dodecanoico, ácido 2-dodecil tetradecanoico, ácido 2-tetradecil hexadecanoico, ácido 2- hexadecil octadecanoico, ácido 2-octadecil eicosanoico, ácido 3,5-dimetil adamntano-1-carboxílico, ácido ciclopropanoico, ácido 2,2,3,3-tetrametil ciclopropanoico, ácido ciclopentanoico, ácido 1-adamantano carboxílico, ácido 2- cloro-2-metil propanoico, ácido tetraidrofuran-2-carboxílico, e os similares.

De um modo particular, o ácido carboxílico Ci a C40 que consiste apenas de átomos de carbono e de átomos de hidrogênio, exceto o grupo carboxila, é o mais preferível. Os exemplos incluem o ácido 2-metil propanoico, ácido 2-etil butanoico, ácido piválico, ácido 2-metil butanoico, ácido 2-metil pentanoico, ácido 2-metil hexanoico, ácido 2-metil heptanoico, ácido 2,2- dimetil butanoico, ácido 2,3- dimetil butanoico, ácido 2,2-dimetil pentanoico, ácido 2,3,3-trimetil butanoico, ácido 2-etil hexanoico, ácido 2,2- dietil butanoico, ácido 2,2,4-trimetil pentanoico, ácido 2-metil octanoico, ácido 2-metil undecanócico, ácido 2-metil nonanoico, ácido 2-metil decanoico, ácido 2-etil decanoico, ácido 2,2- dimetil undecanoico, ácido 2-etil undecanoico, ácido 2-propil decanoico, ácido 2-hexil decanoico, ácido 2-metil pentadecanoico, ácido 2-metil hexadecanoico, ácido 2-heptil undecanoico, ácido 2-metil octadecanoico, ácido pristânico, ácido 2-decil dodecanoico, ácido 2- dodecil tetradecanoico, ácido 2-tetradecil hexadecanoico, ácido 2-hexadecil octadecanoico, ácido 2-octadecil eicosanoico, ácido 3,5- dimetil admantano-1- carboxílico, pácido ciclopropanoico, ácido 2,2,3,3-tetrametil ciclopropanoico, ácido ciclopentanoico, ácido 1-adamantano carboxílico, e os similares.

Acima de tudo, o ácido carboxílico Ci a C34 é o mais preferível; de um modo particular, o ácido carboxílico Ci a C12 é o mais preferível. Os exemplos incluem o ácido 2-metil propanoico, ácido 2-etil butanoico, ácido piválico, ácido 2-metil butanoico, ácido 2-metilpentanoico, ácido 2-metil hexanoico, ácido 2-metil heptanoico, ácido 2,2-dimetil butanoico, ácido 2,3-dimetil butanoico, ácido 2,2- dimetil pentanoico, ácido 2,3,3-trimetil butanoico, ácido 2-etil hexanoico, ácido 2,2- dietil butanoico, ácido 2,2,4-trimetil petnanóiico, ácido 2-metil octanoico, ácido 2-metil undecanoico, ácido 2-metil nonanoico, ácido ciclopropanoico, ácido 2,2,3,3- tetrametil ciclopropanoico, ácido ciclopentanoico, ácido 1-adamantano

carboxílico, e os similares. Acima de tudo, o ácido 2-metil propanoico ou o ácido piválico são os preferíveis.

Como um ácido carboxílico Ci a C40 ou como um sal do mesmo, estes ácidos carboxílicos C] a C4o, ou os sais dos mesmos, podem ser usados de um modo combinado.

[Um aditivo]

No curso da reação, através da adição de pelo menos um aditivo, selecionado a partir do grupo, que consiste de cobre, prata, e de um sal dos mesmos, a melhora do rendimento do composto representado pela fórmula (3), a melhora da taxa de reação, a redução na quantidade do composto de paládio, e/ ou a supressão das reações colaterais, e os similares podem ser alcançados.

Cobre e os sais do mesmo incluem cobre zero valente, um sal de cobre monovalente, e um sal de cobre divalente. De um modo particular, o cobre zero valente ou um sal de cobre monovalente é preferido. Os sais de cobre monovalente incluem, por exemplo, halogenetos de cobre (I) (fluoreto de cobre (I), cloreto de cobre (I), brometo de cobre (I), e iodeto de cobre (I), carboxilatos de cobre (I) (formato de cobre (I), acetato de cobre (I), propionato de cobre (I), 2-metil propanoato de cobre (I), 2-etil butanoato de cobre (I), 2-metil butanoato de cobre (I), 2-metil pentanoato de cobre (I), 2- metil hexanoato de cobre (I), 2-metil heptanoato de cobre (I), 2,2-dimetil butanoato de cobre (I), 2,3-dimetil butanoato de cobre (I), 2,2-dimetil pentanoto de cobre (I), 2,3,3-trimetil butanoato de cobre (I), 2-etil hexanoato de cobre (I), 2,2-dietil butanoato de cobre (I), 2,2,4- trimetil pentanoato de cobre (I), 2-metil octanoato de cobre (I), 2-metil undecanoato de cobre (I), 2- metil nonanoato de cobre (I), pivalato de cobre (I), ciclopropanoato de cobre (I), 2,2,3,3-tetrametil ciclopropanoato de cobre (I), ciclopentanoato de cobre (I), 1-adamantano carboxilato de cobre (I)), e os similares, embora não limitados a este), tetrafluoroborato de cobre (I), sulfato de cobre (I), nitrato de cobre (1), cianeto de cobre (I), tiocianeto de cobre (I), fosfato de cobre (I), óxido de cobre (I), sulfeto de cobre (I), hidratos dos mesmos, e os similares.

Acima de tudo, óxido de cobre (I), halogenetos de cobre (I), carboxilatos de cobre (I) são preferíveis. De um modo particular, cloreto de cobre (I), brometo de cobre (I), 2-metilpropanoato de cobre (I) ou pivalato de cobre (I) são preferíveis.

A prata e os sais da mesma incluem prata zero valente, um sal de prata monovalente, e um sal de prata divalente, e, acima de tudo, prata zero valente ou um sal de prata monovalente é preferido. Sais de prata monovalentes incluem, por exemplo, os halogenetos de prata (fluoreto de prata (I), cloreto de prata (I), brometo de prata (I), iodeto de prata (I), carboxilatos de prata (I) (formato de prata (I), acetato de prata (I), propionato de prata (I), 2-metil propanoato de prata (I), 2-etil butanoato de prata (I), 2- metil butanoato de prata (I), 2- metil pentanoato de prata (I), 2-metil hexanoato de prata (I), 2-metil heptanoato de prata (I), 2,2-dimetil butanoato de prata (I), 2,3-dimetil butanoato de prata (I), 2,2- dimetil pentanoato de prata (I), 2,3,3-trimetil butanoato de prata (I), 2- etil hexanoato de prata (I), 2,2-dietil butanoato de prata (I), 2,2,4- trimetil pentanoato de prata (I), 2-metil octanoato de prata (I), 2-metil undecanoato de prata (I), 2-metil nonanoato de prata (I), pivalato de prata (I), ciclopropanoato de prata (I), 2-metil nonanoato de prata (I), pivalato de prata (I), ciclopropanoato de prata (I), 2,2,3,3- tetrametil ciclopropanoato de prata (I), ciclopentanoato de prata (I), 1- adamantano carboxilato de prata (I), e os similares, embora não limitados a estes), tetrafluoroborato de prata (I), sulfato de prata (I), nitrato de prata (I), cianeto de prata (I), tiocianeto de prata (I), carbonato de prata (I), fosfato de prata (I), óxido de prata (I), sulfeto de prata (I), alcoxilato de prata (I) Ci a C6, hidratos dos mesmos, e os similares.

Acima de tudo, óxido de prata (I), halogeneto de prata (I), ou carboxilato de prata (I) é preferível. De um modo particular, cloreto de prata (I), brometo de prata (I), 2-metil propanoato de prata (I), ou pivalato de prata (I) é preferível.

Cobre, prata, e sais dos mesmos, usados no método de produção da presente invenção como o aditivo podem ser usados para a formação de complexos. Tais exemplos incluem um complexo de sulfeto de dimetila, um complexo de trifenil fosfina, um complexo de trimetil fosfina, um complexo de tetraidrofurano, e os similares.

Estes aditivos podem ser usados de um modo combinado.

Em vez do uso do “composto de paládio” e do “ácido carboxílico Ci a C40 ou sais dos mesmos”, de um modo independente, os sais de ácido carboxílico do composto de paládio, por exemplo, propionato e paládio (II) ou complexos dos mesmos, podem ser usados quando eles estão comercialmente disponíveis ou são fáceis de ser preparados. De um modo similar, o sal do ácido carboxílico de cobre ou prata, ou os complexos dos mesmos podem ser usados, em vez do uso do “ácido carboxílico Ci a C4o ou sais dos mesmos” e do “aditivo” independentemente. Tais sais de ácido carboxílico Ci a C4o incluem os sais de paládio di valente, cobre mono valente, ou prata monovalente.

Quando um sal de composto de paládio, um sal de cobre, um sal de prata do ácido carboxílico Ci a C4o, ou um complexo do mesmo é usado, o “ácido carboxílico Ci a C4o ou um sal do mesmo” pode ser adicionalmente usado.

No sal de paládio divalente, um sal de cobre monovalente, ou um sal de prata monovalente do ácido carboxílico Ci a C40, que está comercialmente disponível ou é fácil de preparar, os exemplos do ácido carboxílico Ci a C40 incluem o ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido 2-metil propanoico, ácido 2-etil butanoico, ácido 2-metil butanoico, ácido 2-metil pentanoico, ácido 2-metil hexanoico, ácido 2-metil heptanoico, ácido 2,2- dimetil butanoico, ácido 2,3 dimetil butanoico, ácido 2,2- dimetil pentanoico, ácido 2,3,3-trimetil butanoico, ácido 2-etil hexanoico, ácido 2- dietil butanoico, ácido 2,2,4-trimetil pentanoico, ácido 2-metil octanoico, ácido 2-metil undecanoico, ácido 2-metil nonanoico, ácido piválico, ácido ciclopropanoico, ácido 2,2,3,3-tetrametil ciclopropanoico, ácido ciclopentanoico, ácido 1-adamantano carboxílico, e os similares.

No método de produção da presente invenção, um agente de redução para a redução dos compostos de paládio pode ser usado em conjunção com o composto de paládio. Os exemplos incluem zinco, magnésio, trietil silano, e silano suportado por uma resina ou sílica gel, e os similares.

No método de produção da presente invenção, um antioxidante, que evita a oxidação dos compostos de paládio, pode ser usado em conjunção com o composto de paládio. Os exemplos incluem o ácido ascórbico e os similares.

O método de produção da presente invenção pode ser executado em uma ampla faixa de temperaturas. De um modo geral, o método de produção é executado em de 0°C a 200°C, e de um modo preferido em de 0°C a 150°C. Além disso, a reação sob pressão ordinária é desejável, no entanto, o processo pode ser executado sob pressão reduzida ou sob pressão aumentada. O período de tempo de reação é de 0,1 a 144 horas, e de um modo preferido de 0,1 a 48 horas. A reação pode ser executada em ar, no entanto, a reação sob um gás, que não apresente efeitos adversos sobre a reação, tal que um gás de argônio, um gás de nitrogênio, e os similares é desejável. Além disso, a irradiação com micro-ondas pode ser aplicada na reação da presente invenção.

Os solventes usados na presente invenção incluem, embora não estejam particularmente limitados a estes, os hidrocarbonetos alifáticos (pentano, hexano, cicloexano, heptano, octano, nonano, decano, undecano, dodecano, cicloeptano, ciclooctano, e os similares), hidrocarbonetos halogenados alifáticos (diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, e os similares), hidrocarbonetos aromáticos (benzeno, tolueno, xileno, mesitileno, clorobenzeno, e os similares), éteres ( éter dietílico, éter dibutílico, dimetoxietano (DME), éter ciclopentil metílico (CPME), éter terc- butil metílico, tetraidrofurano, dioxano, éter dimetílico de dietileno glicol, e os similares), cetonas (acetona, metil isobutil cetona, e os similares), ésteres (acetato de etila, propionato de etila, e os similares), amidas ácidas (dimetil formamida (DMF), dimetil acetamida (DMA), N-metil pirrolidona (NM)), e os similares), nitrilas (acetonitrila, propionitrila, e os similares), sulfóxido de dimetila (DMSO), água, solventes mistos dos mesmos, e os similares.

Acima de tudo, hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos aromáticos, éteres, cetonas, ésteres, solventes mistos dos mesmos, ou os similares, são preferíveis.

A quantidade do composto da fórmula (2) em relação ao composto da fórmula (1), usado no método de produção da presente invenção, pode estar em uma faixa de a partir de 1 mol % a 1000 mol %. A faixa é, de um modo preferido, de 50 mol % a 200 mol %, e de um modo particular a faixa a partir de 75 mol % a 125 mol % é preferível.

A quantidade do composto de paládio, do ligante ou de sais do mesmo, ou o ácido carboxílico Ci a C40, ou os sais do mesmo, usados no método de produção da presente invenção, podem estar em uma faixa de 100 mol %, ou menos, em relação ao composto da fórmula (1) ou ao composto da fórmula (2). De um modo preferido, a faixa é de 0,001 mol % a 20 mol %, e de um modo ainda mais preferido, de 0,01 mol % a 5 mol %.

A quantidade de aditivo, usada no método de produção da presente invenção, pode estar em uma faixa de 1000 mol %, ou menos, em relação ao composto da fórmula (1) ou ao composto da fórmula (2). De um modo preferido, ela é de 0,001 mol % a 100 mol %, e de um modo ainda mais preferido, de 0,01 mol % a 20 mol %.

A quantidade da base usada no método de produção da presente invenção pode estar em uma faixa de 1000 mol %, ou menos, em relação ao composto da fórmula (1) ou ao composto da fórmula (2). De um modo preferido, ela está em uma faixa de 25 mol % a 500 mol %.

A quantidade de solvente, usada no método de produção da presente invenção, pode ser de 1000 vezes, ou menos, em peso, em relação ao composto da fórmula (1) ou ao composto da fórmula (2). De um modo preferido, ela é de 0,1 vezes a 100 vezes. De um modo ainda mais preferido, ela é de 0,1 vezes a 20 vezes. Além disso, de 0,5 vezes a 20 vezes é ainda mais preferível.

A ordem de adição do composto da fórmula (1), do composto da fórmula (2), do composto de paládio, do ligante, ou de um sal do mesmo, da base, do ácido carboxílico Ci a C40 ou de um sal do mesmo, do aditivo, e do solvente, usados no processo de produção da presente invenção, é arbitrária e a ordem mais apropriada pode ser selecionada dependendo da combinação dos reagentes usados.

O “% molar” representa uma concentração de um certo material, que é calculado pela divisão do número de moles do material por 100 moles do material relevante.

O composto representado pela fórmula (1), usado no método de produção da presente invenção, pode ser preparado através dos métodos que se seguem. Método de síntese (1) Composto 14

R2 (a) Na fórmula da reação, X representa um átomo de oxigênio, e a 1 *2 1 definição de R , R , A e Y é a mesma que definida na fórmula (1). L representa um grupo de partida e inclui um átomo de halogênio, um grupo metano sulfonilóxi, um grupo trifluorometano sulfonilóxi, um grupo p- tolueno sulfonilóxi, e os similares.

De um modo específico, o composto representado pela fórmula (1) pode ser produzido através da reação do composto (a) com o composto (b) na presença de uma base adequada, em um solvente adequado, sob uma condição de temperatura adequada.

Os solventes usados não estão, em particular, limitados e incluem, por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos (hexano, cicloexano, heptano, e os similares), hidrocarbonetos halogenados alifáticos (diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, e os similares), hidrocarbonetos aromáticos (benzeno, tolueno, xileno, clorobenzeno, mesitileno, e os similares), éteres (éter dietílico, éter dibutílico, dimetoxietano (DME), éter ciclopentil metílico (CPME), tetraidrofurano, dioxano, e os similares), ésteres (acetato de etila, propionato de etila, e os similares), amidas ácidas (dimetil formamida (DMF), dimetil acetamida (SMA), N-metil pirrolidona (NMP), e os similares), nitrilas (acetonitrila, propionitrila, e os similares), sulfóxido de dimetila (DMSO), água, solvente misto dos mesmos, e os similares.

As bases usadas incluem, por exemplo, hidreto de lítio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fluoreto de potássio, fluoreto de césio, fosfato tripotássico, acetato de sódio, acetato de potássio, e os similares, os sais metálicos de alcóxidos Q a C6 (sal de lítio, sal de sódio, e sal de potássio), sais metálicos de um anion de alquila Cj aQ, (sal de lítio, sal de sódio, e sal de potássio), di-isopropiletil amina, tributil amina, N-metil morfolina, diazabicicloundeceno, diazabiciclo octano, imidazol, e os similares.

Por exemplo, a síntese pode ser executada com referência aos Exemplos de Referência da presente invenção ou aos métodos descritos em “Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004: 14, 2547- 2550”, e os similares. Método de Síntese (2) Composto 15

Na fórmula da reação acima, X representa um átomo de oxigênio, e a definição deR,R,AeYéa mesma que definida na fórmula (1). Nesta reação, a reação de Mitsunobu pode ser empregada. Por exemplo, a reação pode ser executada na presença de azodicarboxilato de dietila (DEAD), aozdicarboxilato de di-isopropila (DIAD), 1,l'-(azodicarbonil) dipiperidina (ADDP), l,l'-azobis (N,N- dimetilformamida) (TMAD) ou os similares, e na presença de trifenil fosfina, tirbutil fosfina ou os similares, em um solvente, tal que tetraidrofurano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, dicloroetano, ou tolueno e os similares, em uma temperatura em uma faixa de a partir de 0°C a 150°C.

O composto representado pela fórmula (1) pode ser sintetizado através de reação usando a reação de Mitsunobu e suas reações relacionadas, descritas em “Buli. Chem. Soc. Jpn. 1967: 40, 2380”, “Synthesis 1981: 1”, e “Org. React. 1992: 42, 335”.

O composto representado pela fórmula (1) pode ser também sintetizado através do uso de outros métodos de síntese geralmente conhecidos. Por exemplo, através de referência a livros texto sobre síntese orgânica, tais que “Jikken kagaku Koza 20, 4aEd., Organic synthesis II, alcohols and amines, pp. 187-205, Ed., The Chemical Society of Japan (Maruzen Co., Ltd.)” e os similares.

Dentre os compostos representados pela fórmula (2), o composto tendo um anel tiazol como B pode ser sintetizado, por exemplo, através de referência aos esquemas que se seguem, embora eles estejam comercialmente disponíveis em alguns casos. Composto 16

No esquema de reação acima mencionado, a definição de R e R4 é a mesma que definida na fórmula (2) da presente invenção. X' representa um átomo de halogênio.

Os derivados de 2-aminotiazol, sintetizados pela reação de ciclização de tiazol do Estágio 1 no esquema acima mencionado, podem ser sintetizados por referência aos métodos descritos em “Pharmaceutical Chemistry Journal 2007, 41, 105-108”, “Pharmaceutical Chemistry Journal 2001: 35, 96-98”, “WO 2005/075435”, “WO 2005/ 026137”, e os similares. A reação do Estágio 2 no esquema acima mencionado pode ser executada com referência ao “Journal of Heterocyclic Chemistry, 1985: 22, 1621 -1630”, “Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio- Organic Chemistry, 1982: 1, 159-164”, e “Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2008: 18, 6231 - 6235”. Em adição, por exemplo, o derivado tiazol representado pela fórmula (2) pode ser sintetizado de acordo com a “WO 2002/051849” e com a “WO 2001/062250”.

Dentre os compostos representados pela fórmula (2), vários compostos tendo um anel piridina como B estão comercialmente disponíveis, e muitos métodos sintéticos destes compostos foram relatados, assim como estão disponíveis para a compra, deste modo, estes compostos podem ser sintetizados através do uso daquelas técnicas.

Dentre os compostos representados pela fórmula (2), o composto, em que B é um anel isoxazol ou um anel isotiazol (na fórmula (2), W representa um átomo de oxigênio ou unm átomo de enxofre), embora eles estejam, em alguns casos, comercialmente disponíveis, podem ser sintetizados por referência, por exemplo, aos métodos descritos em “Tetrahedron Letters 1968: 5209- 5213”, “Synthesis 1970: 344- 350”, Angewandte Chemie 1967: 79, 471-472” e “Chemische Berichte, 1973: 106,3291-3311”.

Quando o composto representado pela fórmula (3) na presente invenção é usado como um intermediário, o derivado heterocíclico fenil substituído como o produto final pode ser obtido através de uma reação de hidrólise, e os similares.

[EXEMPLOS]

A presente invenção será ilustrada, de um modo específico através dos exemplos que se seguem. No entanto, o escopo da presente invenção não está limitado, em qualquer sentido, por estes exemplos.

Nos presentes exemplos, os instrumentos que se seguem, e os similares, foram usados para a análise e a purificação. TLC: Sílica gel E. Merck 60 F254 (0,25 mm)

Cromatografia de coluna de cintilação: Biotage Flash, Si40 Cromatografia Líquida/ Espectrometria de Massa ( LC/MS) Sistema Analítico: SHIMAZU LCMS - 2010 A Software: Solução LCMS Condição Experimental: Coluna: Phenomenex Gemini 3 μm 4, 6 mm x 30 mm Taxa de fluxo: 1,2 ml/ minuto Temperatura de medição: 40°C Solvente A: 5% MeCN/ 95% H2O+ 0,05 % TFA Solvente B: 95% MeCN/ 5 % H2O = 0,05 % TFA Modo MS: ESI + Voltagem ESI: 4,5 KV T emperatura da F onte: 13 0°C Tempo de dessolvação: 320°C Tabela 8

Um sistema de coluna dupla foi empregado. Cromatografía Líquida de Alto Desempenho (HPLC) Sistema Analítico: Hewlett Packard G1315A série 1100 Software: ChemStation para LC 3D Condição Experimental: Coluna: Phenomenex Luna Fenil-Hexila 5 μm 4,6 x 100 mm Taxa de Fluxo: 1,0 ml/ minuto Comprimento de Onda: 240 nm Temperatura de Medição: 40°C Solvente A: 5% MeCN/ 95% H2O + 0,05% TFA Solvente B: 95% MeCN/ 5% H2O + 0,05% TFA Gradiente: 0 1 minuto 10 % Solvente B 1 —> 14 minutos 10 —> 70 % Solvente B 14 —* 24 minutos 70 —* 80 % Solvente B 24 —> 25 minutos 80 100% Solvente B 25 30 minutos 100 % Solvente B 30 32 minutos 100 —*■ 10% Solvente B 32 35 minutos 10% Solvente B

Ressonância Magnética Nuclear (RMN): JEOL JNM - AL400 (400 MHz *H).

Os valores de desvio de RMN ’H são apresentados em ppm através do uso do valor de desvio de tetrametil silano (δ 0,0 ppm) como um valor padrão. Os dados foram descritos como as abreviações que se seguem. S = singleto, d = dubleto, dd = dubleto de dubletos, t = tripleto, q = quarteto, m = multípleto, br = sinal amplo). O sinal de próton do ácido carboxílico nos espetros de RMN 'H nos Exemplos de Referência e nos Exemplos pode não ser possível de ser confirmado, dependendo da condição de medição, tal que o solvente e os similares.

[Exemplo de Referência 1]

Síntese de 5-bromo-2-isobutoxibenzonitrila Composto 17

Após o resfriamento de uma suspensão de hidreto de sódio (1,64 g, 60% de suspensão em óleo mineral, 37,5 mmol) em N,N- dimetil formamida (50 ml) a 0°C, foi adicionado 2-metil-1-propanol (3,47 ml, 37,5 mmol), em porções. E a mistura da reação foi agitada a 25°C durante 20 minutos. De novo, a mistura da reação foi resfriada a 0°C, 2-fluoro-5- bromobenzonitrila (5,00 g, 25, 0 mmol) foi adicionado, em porções, à mistura da reação, e a mistura foi agitada a 25°C durante 15 horas. Após a reação ser completada, foi adicionada água (100 ml) e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 50 ml), e secada com sulfato de sódio anidro. Após a remoção de sulfato de sódio através de filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o composto bruto resultante foi purificado em cromatografia em sílica gel (hexano/ acetato de etila = 9/1), de um modo a que seja obtido o composto do título (6,04 g). Rendimento: 95%.

[Exemplo 1]

Síntese de 2-(3-ciano-4-isobutooxifenil)-4- metiltiazol-5- carboxilato de etila

A um vaso de reação, foram adicionados 5-bromo-2- isobutoxibenzonitrila (5,08 g, 20,0 mmol) obtidos no Exemplo de Referência 1, 4-metil tiazol-5-carboxilato de etila (3, 60 g, 21,0 mmol), cloreto de paládio (5,3 mg, 0,030 mmol), di (terc-butil) cicloexil fosfina (27,4 mg, 0,120 mmol), ácido 2-metil propanoico (10,6 mg, 0,120 mmol), complexo de brometo de cobre (I)- sulfeto de dimetila (41,1 mg, 0,20 mmol), carbonato de potássio (5,80 g, 42,0 mmol), e tolueno (15,2 ml), e a mistura foi agitada a 25°C, durante 5 minutos, sob uma atmosfera de gás de nitrogênio, adicionalmente aquecida até o refluxo, seguido por agitação durante 21 horas. Após a reação ser completada, a filtração a quente foi executada, de um modo a que a matéria insolúvel fosse removida. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o composto bruto resultante foi purificado, de um modo a que fosse obtido o composto do título (6,11 g). Rendimento: 89%. RMN ’H (400 MHz, CDC13) δ 8,18 (d, J = 2,44 Hz, 1 H), 8,09 (dd, J = 8,78 Hz, 2,20 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 8,78 Hz, 1 H), 4,36 (q, J = 7.07 Hz, 2 H), 3,90 (d, J = 6,34 Hz, 2 H), 2,77 (s, 3 H), 2,26 - 2,16 (m, 1 H), 1,39 (t, J = 7,19 Hz, 3 H), 1,09 (d, J = 6,83 Hz, 6 H).

[Exemplo 2]

Síntese de 2-(3-ciano-4-isobutoxifenil)-4-metiltiazol-5- carboxilato de etila Composto 19

A um vaso de reação, foram adicionados 5-bromo-2- isobutoxibenzonitrila (5,08 g, 20,0 mmol obtidos no Exemplo de Referência 1, 4-metiltiazol-5-carboxilato de etila (3,60 g, 21,0 mmol), cloreto de paládio (3,5 mg, 0,020 mmol), di (terc-butil)cicloexilfosfina (11,0 mg, 0,048 mmol), 5 ácido 2-metil propanoico (7,0 mg, 0,080 mmol), brometo de cobre (I) (28,7 mg, 0,20 mmol) hidrogeno carbonato de potássio (4,21 g, 42,0 mmol), e tolueno (15,2 ml), a mistura foi agitada a 25°C durante 5 minutos sob uma atmosfera de gás de nitrogênio, aquecida adicionalmente até o refluxo, e agitada durante 8 horas. Após a reação ter sido completada, a mistura foi 10 filtrada a quente, de um modo a que o material insolúvel fosse removido. O composto bruto resultante foi purificado, de um modo a que fosse obtido o composto do título (6,38 g). Rendimento 93%.

[Exemplo 3]

Síntese de 2-(3-ciano-4-isobutoxifenil)-4-metiltiazol-5- 15 carboxilato de etila Composto 20

A um vaso de reação do tipo tubo de teste (60 ml) foram adicionados 4-metiltiazol-5-carboxilato de etila (2,24 g, 12,5 mmol), 5- bromo-2-isobutoxibenzonitrila (2,54 g, 10,0 mmol), obtido no Exemplo de Referência 1 e xileno (7,6 ml). Após a adição dos compostos relacionados na Tabela 9, como um composto de paládio (0,025 mmol), um ligante (0,10 mmol), uma base (21,0 mmol), um ácido carboxílico (0,10 mmol) e um aditivo (1,0 mmol), o vaso de reação foi enchido com gás de nitrogênio e vedado hermeticamente a ar. A mistura da reação foi aquecida a 140°CV e agitada durante 24 horas. Após a reação ter sido completada, uma parte da solução da reação foi diluída com xileno e DMSO e a solução resultante foi analisada através de medição de HPLC. A área % de HPLC total dos compostos A e D e TM (TM significa composto objetivado) foi ajustada para 100%, o rendimento calculado do material em questão foi calculado a partir de cada área % de HPLC. O cálculo do rendimento a partir da área % de HPLC do material em questão foi executado através da aplicação dos números correspondentes na fórmula de cálculo que se segue.

Rendimento (%) de TM = quantidade total de TM (mol)/ [{quantidade total de A (mol) + quantidade total de C (mol x 2 + quantidade total de TM (mol)}] x 100

Quantidade total de cada composto (mol) = valor da área de HPLC (mAU) de cada composto/ valor de área de HPLC (mAU/ mol) por mol de cada composto.

Os resultados são apresentados na Tabela 9. [Tabela 9]

As abreviações na tabela são as que se seguem: não usado tBu2PCy: di(terc-butil)cicloexilfosfina iPrCO2H: ácido 2-metil propanoico CuBr-Sme2: complexo de brometo de cobre (I) - sulfeto de dimetila Tal como mostrado nos números experimentais 1 a 4, a base, o composto de paládio, o ligante, e o ácido carboxílico são elementos necessário para que a reação seja executada. Além disso, a reação é executada sem aditivos, tal como é conhecidos nos números experimentais 5 e 6; no entanto, o rendimento do composto objetivado na reação foi dramaticamente melhorado através da adição de aditivos.

[Exemplo 4]

Síntese de 2-(3-ciano-4-isobutoxifenil)-4-metiltiazol-5- carboxilato de etila Composto 21

A um vaso de reação do tipo tubo de teste (60 ml) foram adicionados 4-metiltiazol-5-carboxilato de etila (2,14 g, 12,5 mmol), 5- bromo-2-isobutoxibenzonitrila (2,54 g, 10,0 mmol), obtido no Exemplo de 5 Referência 1, e um solvente (7,6 ml), um composto de paládio (0,025 mmol), um ligante (0,10 mmol), uma base (21,0 mmol), ácido carboxílico (0,10 mmol), um aditivo (0,10 mmol) e um agente de redução (0,10 mmol), relacionados na Tabela 10. Depois disso, o vaso da reação foi enchido com gás de nitrogênio e hermeticamente vedado a ar e a solução misturada foi 10 aquecida a 140°C, e agitada durante 24 horas. Após a reação ser completada, uma porção da solução da reação foi diluída com xileno e DMSO e a solução resultante foi analisada através de medição de HPLC. A área % total de HPLC dos compostos A e D e de TM foi ajustada para 100%, o rendimento calculado do material em questão foi computado para cada área % de HPLC.

O cálculo do rendimento a partir da área % de HPLC do material em questão foi executado através da aplicação dos números correspondentes na fórmula de cálculo que se segue.

Rendimento (% de TM = quantidade total de TM (mol) / [{quantidade total de A (mol) + quantidade total de C (mol) x 2 + quantidade total de TM (mol} x 100.

A quantidade total de cada composto (mol) = valor da área de HPLC (mAU) de cada composto/ valor de área de HPLC (mAU/ mol) por 5 mol de cada composto.

Os resultados são apresentados na Tabela 10. Observe-se que o número experimental 22 na Tabela 10 foi executado por meio do uso de acetato de n-butila como o solvente, causando a conversão de uma parte dos ésteres de etila no composto TM, B e D para ésteres butílicos. Deste modo, a 10 área % de HPLC dos ésteres de etila e dos ésteres de butila correspondentes foi adicionada e apresentada. [Tabela 10]

Como mostrado na Tabela 10, a presente invenção pode ser conduzida por meio do uso de vários solventes, bases, compostos de paládio, ligantes, ácidos carboxílicos, e aditivos.

Tal como mostrado no número experimental 14, a reação é executada eficientemente quando o sal de ácido carboxílico do composto de paládio é usado, em vez do uso do composto de paládio e do ácido carboxílico de um modo independente.

As abreviações na Tabela 10 são as que se seguem: Pcy3-HBF4: tetrafluoroborato de tricicloexil fosfina tBuPCy2: terc-butildicicloexil fosfina l-ad-CO2H: ácido 1-adamantano carboxílico tBu3P-HBF4: tetrafluoroborato de tri-terc-butil fosfina PivOH: ácido piválico Cu(OAc): acetato de cobre (I) 2-Me-BuCO2H: ácido 2-metil butanoico Pd(OPiv)2: pivalato de paládio (II)

Dímero Crotil: dímero de cloreto de crotil paládio (II) Pd(dba)2: bis(dibenzilideno acetona) paládio (0) Et3SiH: trietil silano

Diglima: éter dimetílico de dietileno glicol n-Hexadec. N-octadec. CO2H: ácido 2-hexadecil octadecanoico 3,5-diMe-l-ad-CO2H: ácido 3,5-dimetil-1-adamantano carboxílico Cy2P(C6H4)-1,3-dioxorano: 2-(2'-dicicloexilfosfinofenil)-1,3- dioxolano Cy2P(CH2)4PCy2: l,4-bis(dicicloexilfosfmo) butano [Aplicabilidade Industrial]

Um novo método de acoplamento, que compreende um acoplamento entre um derivado de fenila representado pela fórmula (1) e um derivado heterocílico representado pela fórmula (2), na presença de um composto de paládio, um ligante capaz de coordenar o composto de paládio, uma base, e ácido carboxílico C] a C40, além de um tipo de aditivo, ou mais, 5 de um modo a que seja obtido um derivado heterocíclico fenil substituído, representado pela fórmula (3) da presente invenção, é útil para a produção de um inibidor de xantina oxidase, que é um agente terapêutico para a hiperurecemia, ou intermediários do mesmo, em um processo curto, com um alto rendimento e com um baixo custo.

Claims

1. Método de produção, caracterizadopelo fato de que compreende reagir um composto representado pela fórmula que se segue (1):

(em que na fórmula (1), R1 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio; R2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo ciano, um grupo nitro, um átomo de halogênio, um grupo formila ou um grupo halometila, A representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1 a C8, um grupo cicloalquila C3 a C6, um grupo fenila, um átomo de flúor (apenas quando X é uma ligação), ou um grupo protetor para um grupo hidroxila (apenas quando X é um átomo de oxigênio), A pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes, tais substituintes incluindo um grupo selecionado a partir do grupo, que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1 a C4, um grupo alcóxi C1 a C4, um grupo cicloalquila C3 a C6, um grupo fenila, um grupo fenóxi, e um grupo piridila; X representa uma ligação (apenas quando A é um grupo fenila ou um átomo de flúor), ou um átomo de oxigênio; e Y representa um grupo de partida), e um composto representado pela fórmula (2) que se segue:

em que na fórmula (2), H representa um átomo de hidrogênio; R3 representa um -COOR3a ou -COR3b; R3a representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1 a C4, ou um grupo de proteção de éster de um grupo carboxila; R3b representa um grupo de proteção do tipo amida de um grupo carboxila formado por uma amida com um grupo carbonila adjacente; R4 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, ou alquila C1 a C4; na presença de: (i) um composto de paládio, (ii) um ligante capaz de ser coordenado ao composto de paládio ou um sal do mesmo, (iii) uma base, (iv) um ácido carboxílico C1 a C40 ou um sal do mesmo, (v) pelo menos um aditivo, selecionado a partir do grupo, que consiste de cobre, e de sais dos mesmos, e de complexos dos mesmos, e prata e complexos dos mesmos; de um modo a produzir um derivado heterocíclico fenil substituído, representado pela fórmula (3) que se segue:

(em que na fórmula (3), a definição de A, X, R1 e R2 são as mesmas que definidas na fórmula (1), e aquela de R3 e R4 é a mesma que na fórmula (2)).

2. Método de produção de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é um grupo alquila C1 a C5.

3. Método de produção de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é um grupo isobutila.

4. Método de produção de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que X é um átomo de oxigênio.

5. Método de produção de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R1 é um átomo de hidrogênio.

6. Método de produção de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo ciano.

7. Método de produção de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que Y representa um átomo de halogênio, -OCO2- ( grupo alquila C1 a C4), -OCO2- (grupo fenila), -OSO2- (grupo alquila C1 a C4), -OSO2- (grupo fenila), ou um grupo diazônio, e, em Y, o grupo alquila C1 a C4 pode ser substituído por de 1 a 3 átomos de halogênio, e o grupo fenila pode ser substituído por de 1 a 5 substituintes opcionais, selecionados a partir de átomos de halogênio e de grupos alquila C1 a C4.

8. Método de produção de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R3 é COOR3a e R3a é um grupo alquila C1 a C4.

9. Método de produção de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R4 é um grupo metila.

10. Método de produção de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o composto de paládio é paládio zero valente, ou um sal de paládio monovalente ou divalente.

11. Método de produção de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o composto de paládio é acetato de paládio (II) (Pd(OAc)2), propionato de paládio (II (Pd(O=O)CH2CH3)2), 2-metil propanoato de paládio (II) (Pd(O(C=O)CH(CH3)2)2), pivalato de paládio (II) (Pd(OPiv)2), cloreto de paládio (II) (PdCl2), brometo de paládio (II) (PdBr2), ou paládio (0).

12. Método de produção de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o composto de paládio é 2-metil propanoato de paládio (II) (Pd(O(C=O)CH (CH3)2)2), pivalato de paládio (II) (Pd(OPiv)2), cloreto de paládio (II) (PdCl2), brometo de paládio (II) (PdBr2), ou paládio (0).

13. Método de produção de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o ligante é um ligante do tipo fosfina.

14. Método de produção de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o ligante do tipo fosfina é um ligante do tipo fosfina representado por R5P(R6)R7 (R5 e R6 são cada qual independentemente um grupo alquila C3 a C8 ou um grupo hidrocarboneto alicíclico, em que o número de átomos de hidrogênio ligados a cada átomo de carbono de R5 e R6, que é ligado a um átomo de fósforo, é 0 ou 1, R7 é um grupo alquila C1 a C8, um grupo hidrocarboneto alicíclico, um grupo arila C6 a C12, ou um grupo heteroarila).

15. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o ligante do tipo fosfina é tri(terc-butil)fosfina, di(terc- butil)metil fosfina, terc-butildicicloexil fosfina, di(terc-butil) cicloexil fosfina, ou tri(cicloexil) fosfina.

16. Método de produção de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que a base é um hidróxido de metal alcalino ou um elemento do Grupo 2, um fluoreto de metal alcalino, um fosfato de metal alcalino, ou um carbonato ou hidrogeno carbonato de metal alcalino, ou um elemento do grupo 2.

17. Método de produção de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a base é carbonato de potássio, hidrogeno carbonato de potássio, carbonato de sódio, ou hidrogeno carbonato de sódio.

18. Método de produção de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que o átomo de carbono do grupo carboxila na posição α no ácido carboxílico C1 a C40 não é o átomo de carbono no anel aromático e o número de átomos de hidrogênio ligados ao átomo de carbono do grupo carboxila na posição α é 0 ou 1.

19. Método de produção de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o ácido carboxílico CI a C40 contém um grupo carboxila e consiste apenas de átomos de carbono e de átomos de hidrogênio como átomos constituintes para o grupo carboxila.

20. Método de produção de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o ácido carboxílico CI a C40 é o ácido 2-metil propanoico ou o ácido piválico.

21. Método de produção de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que um sal de paládio divalente do ácido carboxílico C1 a C40 é usado em vez do uso de (i) o composto de paládio e (iv) o ácido carboxílico C1 a C40 e um sal do mesmo, de um modo independente.

22. Método de produção de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que um sal de cobre monovalente do ácido carboxílico C1 a C40 é usado em vez do uso de (iv) o ácido carboxílico C1 a C40 ou um sal do mesmo e (v) o aditivo, de um modo independente.

23. Método de produção de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que o aditivo é cobre zero valente ou um sal de cobre monovalente.

24. Método de produção de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que o aditivo é pelo menos um aditivo selecionado a partir do grupo, que consiste de óxido de cobre (I), fluoreto de cobre (I), cloreto de cobre (I), brometo de cobre (I), iodeto de cobre (I), formato de cobre (I), acetato de cobre (I), propionato de cobre (I), 2- metil propanoato de cobre (I), 2-etil butanoato de cobre (I), 2-metil butanoato de cobre (I), 2-metil pentanoato de cobre (I), 2-metil hexanoato de cobre (I), 2-metil heptanoato de cobre (I), 2,2-dimetil butanoato de cobre (I), 2,3- dimetil butanoato de cobre (I), 2,2-dimetil pentanoato de cobre (I), 2,3,3- trimetil butanoato de cobre (I), 2-etil hexanoato de cobre (I), 2,2-dietil butanoato de cobre (I), 2,2,4-trimetil pentanoato de cobre (I), 2-metil octanoato de cobre (I), 2-metil undecanoato de cobre (I), 2-metil nonanoato de cobre (I), pivalato de cobre (I), ciclopropanoato de cobre (I), 2,2,3,3- tetrametil ciclopropanoato de cobre (I), ciclopentanoato de cobre (I), e 1- adamantano carboxilato de cobre (I).

25. Método de produção de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que o aditivo é prata zero valente.