WO2010098396A1 - フェニル置換複素環誘導体の製造方法 - Google Patents

フェニル置換複素環誘導体の製造方法 Download PDF

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WO2010098396A1
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phenyl
substituted heterocyclic
heterocyclic derivative
producing
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PCT/JP2010/052992
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健一郎 伊丹
潤一郎 山口
ジェロム カニベ
育哉 伴
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国立大学法人名古屋大学
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a phenyl-substituted heterocyclic derivative using a novel coupling method of a phenyl derivative and a heterocyclic derivative using a nickel catalyst. More specifically, the present invention relates to an excellent method for producing a phenyl-substituted heterocyclic derivative useful as a xanthine oxidase inhibitor such as gout and hyperuricemia treatment or an intermediate thereof.
  • Gout is based on hyperuricemia, and improvement therapy for hyperuricemia is performed after remission of seizures.
  • the therapeutic agents for hyperuricemia are roughly classified into uric acid excretion promoters and uric acid synthesis inhibitors (xanthine oxidase inhibitors), and are appropriately selected according to the mode and degree of the disease.
  • Xanthine oxidase (XOD) inhibitors include 2-phenylthiazole derivatives (Patent Documents 1 to 6, Non-Patent Document 1), 3-phenylisothiazole derivatives (Patent Documents 7 and 8), phenylpyrazole derivatives (Patent Documents 9 to 11). ), 2-phenyloxazole derivatives (Patent Document 12), and phenylheteroaryl derivatives (Patent Document 13).
  • the production methods described in Patent Literatures 1 to 12 have a long number of steps as a method of constructing a heterocyclic ring by a production method in which reactions are linearly continued.
  • Patent Document 13 The production method described in Patent Document 13 is a method in which a skeleton is constructed by directly coupling a phenyl ring and a heterocyclic ring, and the number of steps is short. However, since this method requires the production of a boron compound, the cost is high, and it is still not sufficient in terms of a short process and a low cost production method.
  • Non-patent Documents 2 to 4 As a production method in which a C—H bond on a heterocyclic ring is directly bonded to a phenyl ring without using a boron compound, palladium (Non-patent Documents 2 to 4), rhodium (Non-patent Document 5), or iridium is used as a catalyst. Examples using (Non-patent Document 6) and the like have been reported, but all are expensive metal catalysts. In recent years, coupling using inexpensive copper (Non-patent Document 7) has also been reported. A coupling reaction using an inexpensive nickel catalyst (Non-Patent Documents 8 to 11) has been reported so far, but it has not been reported for use in biaryl coupling at a C—H bond.
  • the problem to be solved by the present invention is a low-cost and short process of a phenyl-substituted heterocyclic derivative or an intermediate thereof, which is a xanthine oxidase inhibitor such as a therapeutic agent for gout / hyperuricemia, which is different from the known production method. It is to provide an excellent manufacturing method.
  • the present inventors have used an inexpensive nickel compound as a catalyst to directly couple the phenyl ring of the phenyl derivative and the CH bond on the heterocyclic derivative. I got the knowledge that I can ring.
  • a method for producing a phenyl-substituted heterocyclic derivative represented by the following general formula (3) A method for producing a phenyl-substituted heterocyclic derivative, comprising reacting a compound represented by the following general formula (1) with a compound represented by the following general formula (2) in the presence of a nickel compound.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 2 represents a hydrogen atom, a cyano group, a nitro group, a halogen atom, a formyl group, or a halomethyl group
  • A represents a hydrogen atom, C 1 -C 8 alkyl group, C 3 -C 6 cycloalkyl group, phenyl group, fluorine atom (only when X is a bond), or hydroxyl protecting group (only when X is an oxygen atom)
  • A is a C 1 -C 8 alkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, or a phenyl group
  • the A may be substituted with 1 to 3 substituents, Selected from the group consisting of a halogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a C 1 -C 4 alkoxy group, a C 1 -C 4 alkylthio group,
  • H represents a hydrogen atom
  • B represents a divalent group selected from any of the following General Formulas (11) to (13)
  • R 3 represents —COOR 3a or —COR 3b , wherein R 3a represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, or a protecting group for a carboxyl group, and R 3b represents an amide-based protecting group for a carboxyl group.
  • R 4 represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a C 1 -C 4 alkyl group
  • W represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • A, X, R 1, and R 2 are as defined in formula (1)
  • B, and R 3 are as defined in formula (2).
  • [2] The method for producing a phenyl-substituted heterocyclic derivative according to the above [1], wherein A in the general formulas (1) and (3) is a C 1 -C 5 alkyl group.
  • [3] The method for producing a phenyl-substituted heterocyclic derivative according to the above [1], wherein A in the general formulas (1) and (3) is an isobutyl group.
  • [4] The method for producing a phenyl-substituted heterocyclic derivative according to any one of the above [1] to [3], wherein X in the general formulas (1) and (3) is an oxygen atom.
  • Y in the general formula (1) is a halogen atom, —OCOOR 11 , —OCOOR 12 , —OSO 2 R 13 , —OSO 2 R 14 , or a diazonium group
  • R 11 and R 13 are C 1 to C 4 alkyl groups, or one in which 1 to 3 hydrogen atoms bonded to carbon atoms constituting the alkyl group are substituted with halogen atoms.
  • the above R 12 and R 14 are those in which 1 to 3 hydrogen atoms of a phenyl group or a hydrogen atom bonded to a carbon atom constituting the phenyl group are substituted with a halogen atom.
  • an inexpensive nickel catalyst is used to couple a phenyl derivative (a compound represented by the above general formula (1)) and a heterocyclic derivative (a compound represented by the above general formula (2)).
  • a phenyl-substituted heterocyclic derivative a compound represented by the general formula (3)
  • a phenyl-substituted heterocyclic derivative (compound represented by the above general formula (3)) can be produced in a high yield.
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • C 1 -C 8 alkyl group means a saturated linear or branched aliphatic hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms, such as a methyl group, ethyl group, n-propyl group.
  • examples include 2,2-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl group, n-heptyl group, and n-octyl group.
  • the “C 1 -C 4 alkoxy group” means a group consisting of a “C 1 -C 4 alkyl group” and an oxy group.
  • a methoxy group, an ethoxy group, an n-propyloxy group, an isopropyl group examples thereof include an oxy group, an n-butyloxy group, an isobutyloxy group, and a tert-butyloxy group.
  • C 3 -C 6 cycloalkyl group means a cyclic alkyl group composed of 3 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutanyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group. It is done.
  • the “C 1 -C 4 alkylthio group” means a group composed of a “C 1 -C 4 alkyl group” and a thio group.
  • halomethyl group means methyl substituted with one or more halogen atoms, and examples thereof include trifluoromethyl group, difluoromethyl group, fluoromethyl group, trichloromethyl group, dichloromethyl group, chloromethyl group. Group, tribromomethyl group, dibromomethyl group, bromomethyl group and the like.
  • the “leaving group” means an atom or an atomic group (consisting of an atomic group) that moves away from a reaction substrate (for example, the compound represented by the general formula (1)) in a substitution reaction or elimination reaction. Group).
  • a reaction substrate for example, the compound represented by the general formula (1)
  • Examples of such “leaving group” include a halogen atom, —OCOOR 11 , —OCOOR 12 , —OSO 2 R 13 , —OSO 2 R 14 , and a diazonium group (—N + ⁇ N).
  • R 11 and R 13 constituting the leaving group are C 1 to C 4 alkyl groups, or 1 to 3 of hydrogen atoms bonded to carbon atoms constituting the C 1 to C 4 alkyl groups.
  • a hydrogen atom is substituted with a halogen atom.
  • R 12 and R 14 are each a phenyl group or a hydrogen atom bonded to a carbon atom constituting the phenyl group, wherein 1 to 3 hydrogen atoms are substituted with a halogen atom. That is, the C 1 -C 4 alkyl group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, and the phenyl group is substituted with 1 to 3 halogen atoms or C 1 -C 4 alkyl groups. May be. However, the leaving group is not limited to these.
  • the “hydroxyl-protecting group” means a group for protecting a hydroxyl group. That is, the hydroxyl protecting group is a group that is substituted with a hydrogen atom constituting a hydroxyl group and bonded to an oxygen atom constituting the hydroxyl group.
  • Such “hydroxyl protecting groups” are well known in the art, but are ether-based protective groups, silyl ether-based protective groups, ester-based protective groups, carbonate-based protective groups, phosphine-based protective groups, sulfonate-based protective groups.
  • the hydroxyl protecting group as A in the general formulas (1) and (3) is used as a hydroxyl protecting group when X is an oxygen atom.
  • AX- becomes PhCH 2 -O-.
  • Ph means a phenyl group.
  • the “protecting group for carboxyl group” means a group for protecting a carboxyl group. That is, the protecting group for a carboxyl group is a group that is substituted for a hydrogen atom that constitutes a hydroxyl group in the carboxyl group and is bonded to an oxygen atom that constitutes the hydroxyl group.
  • Such “carboxyl protecting groups” are well known in the art and are classified into ester protecting groups, amide protecting groups and the like.
  • the “carboxyl-protecting group” in the present invention means an ester-based protecting group as distinguished from the “carboxyl-amide-protecting group” described later.
  • Examples of such “carboxyl-protecting group” include C 1 -C 6 alkyl group, 9-fluorenylmethyl group, methoxymethyl group, methylthiomethyl group, tetrahydropyranyl group, tetrahydrofuranyl group, methoxyethoxy group, and the like.
  • Methyl group 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl group, benzyloxymethyl group, pivaloyloxymethyl group, phenylacetoxymethyl group, triisopropylsilylmethyl group, p-bromophenacyl group, ⁇ -methylphenacyl group, p-methoxy Fanacyl group, decyl group, carboxamidomethyl group, p-azobenzenecarboxamidomethyl group, N-phthalimidomethyl group, 2,2,2-trichloroethyl group, 2-haloethyl group, ⁇ -chloroalkyl group, 2- (triethylsilyl) ) Ethyl group, 2-methylthioethyl Group, 1,3-dithianyl-2-methyl group, 2- (p-nitrophenylsulfenyl) ethyl group, 2- (p-toluenesulfonyl) ethyl group, 2- (2′-pyrid
  • the “amide protecting group for carboxyl group” in the present invention is classified into amide protecting groups among well-known “carboxyl protecting groups” such as N, N-dimethylamino group, pyrrolidinyl. Group, piperidinyl group, 5,6-dihydrophenanthridyl group, o-nitrophenylamino group, N-7-nitroindolyl group, N-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydroquinolyl group, N-Phenylhydrazyl group, N, N′-diisopropylhydrazyl group, etc., by TW Greene and PGM Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis (3rd edition) , 1994), (4th edition, 2006) ". Kill.
  • TW Greene and PGM Wuts “Protective Groups in Organic Synthesis (3rd edition) , 1994), (4th edition, 2006) ". Kill.
  • TW Greene and PGM Wuts “Protective Group
  • C such as “C 1 ” represents a carbon atom, and the number attached thereafter represents the number of carbon atoms.
  • “C 1 -C 6 ” represents a range from 1 to 6 carbon atoms.
  • the number of carbon atoms is different, it means that group having that number of carbon atoms.
  • “C 1 -C 4 alkyl group” means an alkyl group defined by “C 1 -C 8 alkyl group” having 1 to 4 carbon atoms. The treatment of the number of carbon atoms in other groups is the same.
  • the “C 1 -C 8 alkyl group” is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms
  • the “C 1 -C 4 alkyl group” is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • “C 1 -C 4 alkoxy group” is an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms
  • “C 3 -C 6 cycloalkyl group” is a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms.
  • the “C 1 -C 4 alkylthio group” is an alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the “diazonium group” in the present invention forms a salt, and examples of the salt include a fluoride salt, a chloride salt, a bromide salt, an iodide salt, and a tetrafluoroborane salt.
  • TfO trifluoromethanesulfonyloxy group
  • MsO methanesulfonyloxy group
  • TsO toluenesulfonyloxy group
  • Me methyl group
  • Et ethyl group
  • n-Pr n-propyl group
  • i-Pr isopropyl group
  • i- Bu isobutyl group
  • t-Bu tert-butyl group
  • MeO methoxy group
  • Ph phenyl group
  • OAc acetyloxy group
  • 4-MeO-Ph 4-methoxy-phenyl group
  • the present invention is a method for producing a phenyl-substituted heterocyclic derivative represented by the following general formula (3)
  • the present invention relates to a method for producing a phenyl-substituted heterocyclic derivative, which comprises reacting a compound represented by the following general formula (1) with a compound represented by the following general formula (2) in the presence of a nickel compound.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 2 represents a hydrogen atom, a cyano group, a nitro group, a halogen atom, a formyl group, or a halomethyl group
  • A represents a hydrogen atom, C 1 -C 8 alkyl group, C 3 -C 6 cycloalkyl group, phenyl group, fluorine atom (only when X is a bond), or hydroxyl protecting group (only when X is an oxygen atom)
  • A is a C 1 -C 8 alkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, or a phenyl group
  • the A may be substituted with 1 to 3 substituents, Selected from the group consisting of a halogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a C 1 -C 4 alkoxy group, a C 1 -C 4 alkylthio group,
  • H represents a hydrogen atom
  • B represents a divalent group selected from any of the following General Formulas (11) to (13)
  • R 3 represents —COOR 3a or —COR 3b , wherein R 3a represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, or a protecting group for a carboxyl group, and R 3b represents an amide-based protecting group for a carboxyl group.
  • R 4 represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a C 1 -C 4 alkyl group
  • W represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • A, X, R 1, and R 2 are as defined in formula (1)
  • B, and R 3 are as defined in formula (2).
  • R 1 represents a hydrogen atom or a halogen atom.
  • the “halogen atom” in R 1 is preferably a chlorine atom or a fluorine atom, and more preferably a fluorine atom.
  • R 1 as a whole is preferably a hydrogen atom.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a cyano group, a nitro group, a halogen atom, a formyl group, or a halomethyl group.
  • the “halogen atom” in R 2 is preferably a bromine atom.
  • the “halomethyl group” in R 2 is preferably a chloromethyl group, a dichloromethyl group, a trichloromethyl group, or a trifluoromethyl group.
  • a cyano group, a nitro group, or a formyl group is preferable, and among them, a cyano group is preferable.
  • A is a hydrogen atom, a C 1 -C 8 alkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, a phenyl group, or a fluorine atom (limited to the case where X is a bond) Or a hydroxyl-protecting group (limited to the case where X is an oxygen atom).
  • the hydroxyl-protecting group as A is used as a hydroxyl-protecting group when X is an oxygen atom.
  • AX- becomes PhCH 2 -O-.
  • A is a C 1 -C 8 alkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, or a phenyl group
  • 1 to 3 hydrogen atoms may be substituted with 1 to 3 substituents.
  • substituents include halogen atoms, C 1 -C 4 alkyl groups, C 1 -C 4 alkoxy groups, C 1 -C 4 alkylthio groups, C 3 -C 6 cycloalkyl groups, phenyl groups, phenoxy groups, and pyridyl groups. Examples include groups selected from the group consisting of groups.
  • the “C 1 -C 8 alkyl group” in A is a methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, or A neopentyl group is preferable, among which an isobutyl group or a neopentyl group is preferable, and an isobutyl group is more preferable.
  • the whole A is preferably a C 1 -C 5 alkyl group.
  • X represents a bond or an oxygen atom.
  • an oxygen atom is preferable. That is, X represents a bond (single bond) or an oxygen atom (—O—).
  • X represents a bond (single bond) or an oxygen atom (—O—).
  • bonded with said X is a fluorine atom
  • X is a bond.
  • said A is a hydroxyl protective group
  • said X is an oxygen atom.
  • A is a hydrogen atom, a C 1 -C 8 alkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, or a phenyl group
  • X can be a bond or an oxygen atom.
  • Y represents a leaving group.
  • —OCOOR 11 —OCOOR 12 , —OSO 2 R 13 , —OSO 2 R 14 , or a diazonium group is preferable.
  • R 11 and R 13 are C 1 to C 4 alkyl groups or hydrogen atoms bonded to carbon atoms constituting the alkyl groups, wherein 1 to 3 hydrogen atoms are substituted with halogen atoms.
  • R 12 and R 14 are each a phenyl group or a hydrogen atom bonded to a carbon atom constituting the phenyl group, wherein 1 to 3 hydrogen atoms are substituted with a halogen atom.
  • the “C 1 -C 4 alkyl group” in R 11 and R 13 in Y is Of the hydrogen atoms bonded to the carbon atoms constituting the alkyl group, 1 to 3 hydrogen atoms may be substituted with a halogen atom.
  • a “halogen atom” is preferably a fluorine atom, particularly preferably substituted with three fluorine atoms.
  • the “phenyl group” in R 12 and R 14 in the Y constitutes the phenyl group.
  • 1 to 3 hydrogen atoms may be substituted with a halogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group.
  • the “C 1 -C 4 alkyl group” is preferably a methyl group.
  • the “halogen atom” is preferably an iodine atom, a bromine atom, or a chlorine atom, more preferably an iodine atom or a bromine atom, and particularly preferably an iodine atom.
  • the “diazonium group” may form a salt.
  • the salt of the “diazonium group” is preferably a tetrafluoroborane salt.
  • Y as a whole is preferably an iodine atom, a bromine atom, a trifluoromethanesulfonyloxy group, or the like.
  • H represents a hydrogen atom.
  • B represents a divalent group selected from any one of the following general formulas (11) to (13).
  • R 3 represents —COOR 3a or —COR 3b .
  • R 3a represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, or a protecting group for a carboxyl group.
  • the protective group of the carboxyl group as R 3a are those of protecting the carboxyl group of R 3a are substituted.
  • R 3a is preferably a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group.
  • R 3b represents an amide-type protecting group for a carboxyl group. As the entire R 3 , —COOR 3a is preferable.
  • R 4 in the general formulas (11) to (13) represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a C 1 -C 4 alkyl group.
  • the “halogen atom” in R 4 is preferably a fluorine atom.
  • the “C 1 -C 4 alkyl group” for R 4 is preferably a methyl group.
  • R 4 as a whole is preferably a C 1 -C 4 alkyl group, and more preferably a methyl group.
  • W represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • the compound represented by the general formula (3) is obtained.
  • the compound represented by the said General formula (3) is a compound (phenyl substituted heterocyclic derivative) obtained by the manufacturing method of the phenyl substituted heterocyclic derivative of this invention.
  • the definitions and preferred groups of A, X, R 1 and R 2 are the same as those in the general formula (1), respectively.
  • the definitions and preferred groups of B and R 3 are the same as those described above. These are the same as those in the general formula (2).
  • the method for producing a phenyl-substituted heterocyclic derivative of the present invention comprises reacting the compound represented by the general formula (1) with the compound represented by the general formula (2) in the presence of a nickel compound. It is characterized by using a nickel compound as a catalyst.
  • the nickel compound to be used is not particularly limited, but among them, a zero-valent Ni (0) or a divalent Ni (II) salt is preferable. These can be used alone or in combination of two or more.
  • Ni (0) salt examples include bis (1,5-cyclooctadiene) nickel (0), bis (triphenylphosphine) nickel dicarbonyl, nickel carbonyl, and the like.
  • Ni (II) salt examples include nickel acetate (II), nickel trifluoroacetate (II), nickel nitrate (II), nickel chloride (II), nickel bromide (II), nickel (II) acetylacetonate.
  • the zero-valent Ni (0) or divalent Ni (II) salt a compound in which a ligand is coordinated in advance may be used.
  • a ligand capable of coordinating to nickel may be present together with the nickel compound.
  • the ligand used in the production method of the present invention include carboxylic acid, amide, phosphine, oxime, sulfonic acid, 1,3-diketone, Schiff base, oxazoline, diamine, Examples thereof include carbon oxide and carbene-based ligands. These can be used alone or in combination of two or more. However, this is not the case.
  • the coordination atom in the above ligand is a nitrogen atom, a phosphorus atom, an oxygen atom, a sulfur atom, or the like. There are bidentate ligands.
  • carbon monoxide and carbene are ligands having a carbon atom as a coordination atom.
  • Examples of the monodentate ligand include triphenylphosphine, trimethoxyphosphine, triethylphosphine, tri (i-propyl) phosphine, tri (tert-butyl) phosphine, tri (n-butyl) phosphine, tri (isopropoxy) phosphine , Tri (cyclopentyl) phosphine, tri (cyclohexyl) phosphine, tri (ortho-tolyl) phosphine, tri (mesityl) phosphine, tri (phenoxy) phosphine, tri- (2-furyl) phosphine, bis (p-sulfonate phenyl) Examples include phenylphosphine potassium, di (tert-butyl) methylphosphine, methyldiphenylphosphine, dimethylphenylphosphine, triethylamine, and pyridine.
  • bidentate ligand examples include 2,2′-bipyridyl, 4,4 ′-(tert-butyl) bipyridyl, phenanthroline, 2,2′-bipyrimidyl, 1,4-diazabicyclo [2,2,2].
  • Octane 2- (dimethylamino) ethanol, tetramethylethylenediamine, N, N-dimethylethylenediamine, N, N'-dimethylethylenediamine, 2-aminomethylpyridine, or (NE) -N- (pyridin-2-ylmethylidene) aniline 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, 1,1′-bis (tert-butyl) ferrocene, diphenylphosphinomethane, 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane, 1,3-bis ( Diphenylphosphino) propane, 1,5-bis (diphenylphosphino) pentane, 1,2 Bis (dipentafluorophenylphosphino) ethane, 1,2-bis (dicyclohexylphosphino) ethane, 1,3- (dicyclohexylphosphino) propane, 1,2-bis (di-ter
  • BINAP also includes derivatives of BINAP.
  • Specific examples include 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, 2,2′-bis (di-p-tolylphosphino) -1 , 1′-binaphthyl, 2,2′-bis (di-p-tertiarybutylphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, 2,2′-bis (di-m-tolylphosphino) -1,1 '-Binaphthyl, 2,2'-bis (di-3,5-dimethylphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl, 2,2'-bis (di-p-methoxyphenylphosphino) -1,1 '-Binaphthyl, 2,2'-bis (dicyclopentylphosphino) -1,1'-
  • BIPHEMP also includes derivatives of BIPHEMP.
  • Specific examples include 2,2′-dimethyl-6,6′-bis (diphenylphosphino-1,1′-biphenyl, 2,2′-dimethyl-6, 6′-bis (dicyclohexylphosphino) -1,1′-biphenyl, 2,2′-dimethyl-4,4′-bis (dimethylamino) -6,6′-bis (diphenylphosphino) -1,1 '-Biphenyl, 2,2', 4,4'-tetramethyl-6,6'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-biphenyl, 2,2'-dimethoxy-6,6'-bis ( Diphenylphosphino) -1,1′-biphenyl, 2,2 ′, 3,3′-tetramethoxy-6,6′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-
  • the ligand that can be used in the reaction of the present invention may not be used in some cases. Moreover, you may use a ligand as a mixture.
  • a base may be used in combination with the nickel compound.
  • the base used in the production method of the present invention is not particularly limited, but among them, lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, C 1 -C 6 alkoxide metal salt (lithium salt, sodium salt, potassium salt), C 1 -C 6 alkyl anion, such as potassium fluoride, cesium fluoride, tripotassium phosphate, sodium acetate, potassium acetate, etc.
  • Metal salts lithium salt, sodium salt, potassium salt
  • diisopropylethylamine tributylamine
  • N-methylmorpholine diazabicycloundecene, diazabicyclooctane, or imidazole
  • diazabicycloundecene diazabicyclooctane
  • imidazole imidazole
  • alkoxide C 1 ⁇ C 6 in the “alkoxide metal salt of C 1 ⁇ C 6 (lithium salt, sodium salt, potassium salt)" as the base used in the production method of the present invention, methoxide, ethoxide, n -Propyl oxide, isopropyl oxide, n-butyl oxide, isobutyl oxide, tert-butyl oxide, n-pentyl oxide, isopentyl oxide, neopentyl oxide, 1-methylpropyl oxide, n-hexyl oxide, isohexyl oxide, 1, Examples thereof include 1-dimethylbutyl oxide, 2,2-dimethylbutyl oxide, and 3,3-dimethylbutyl oxide. Moreover, you may use these mixtures.
  • alkyl anion C 1 ⁇ C 6 in the “alkyl anion of the metal salt of C 1 ⁇ C 6 (lithium salt, sodium salt, potassium salt)" as the base used in the reaction of the present invention, methyl anion, ethyl Anion, n-propyl anion, isopropyl anion, n-butyl anion, isobutyl anion, tert-butyl anion, n-pentyl anion, isopentyl anion, neopentyl anion, 1-methylpropyl anion, n-hexyl anion, isohexyl anion Examples include 1,1-dimethylbutyl anion, 2,2-dimethylbutyl anion, and 3,3-dimethylbutyl anion. Moreover, you may use these mixtures.
  • the base used in the production method of the present invention is preferably a metal salt (lithium salt, sodium salt, potassium salt) of a C 1 -C 6 alkoxide, and among them, tert-butoxy lithium is preferable.
  • the base that can be used in the reaction of the present invention may not be used in some cases.
  • the production method of the present invention may use a reducing agent that reduces Ni (II) to Ni (0) together with a nickel compound.
  • a reducing agent that reduces Ni (II) to Ni (0) together with a nickel compound.
  • the reducing agent include zinc.
  • a silver salt may be added.
  • examples of such a silver salt include silver carbonate.
  • the production method of the present invention can be carried out within a wide temperature range. Generally, it is 0 ° C to 200 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C, more preferably 0 ° C to 80 ° C.
  • the reaction is preferably performed under normal pressure, but can be operated under pressure or reduced pressure.
  • the reaction time is 0.1 to 72 hours, preferably 0.1 to 48 hours. Reaction in air is possible, but a gas atmosphere that does not adversely affect the reaction such as argon gas or nitrogen gas is desirable.
  • microwaves may be irradiated.
  • Solvents used in the production method of the present invention include aliphatic hydrocarbons (hexane, cyclohexane, heptane, etc.), aliphatic halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, etc.), aromatic hydrocarbons.
  • Benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, etc. ethers (diethyl ether, dibutyl ether, dimethoxyethane (DME), cyclopentyl methyl ether (CPME), tert-butyl methyl ether, tetrohydrofuran, dioxane, etc.), esters (Ethyl acetate, ethyl propionate, etc.), acid amides (dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA), N-methylpyrrolidone (NMP), etc.), nitriles (acetonitrile, propionitrile, etc.), dimethyl Sulfo Sid (DMSO), and can be mixtures of these solvents. These can be used alone or in combination of two or more.
  • ethers diethyl ether, dibutyl ether, dimethoxyethane (DME), cyclopentyl methyl ether (CP
  • the amounts of the compound represented by the general formula (1) and the compound represented by the general formula (2) are as follows. That is, the amount of the compound represented by the general formula (2) is preferably 0.1 to 5 mol, more preferably 0.8 mol, relative to 1 mol of the compound represented by the general formula (1). -4 mol, more preferably 1-2 mol.
  • the amount of nickel compound used in the production method of the present invention is usually 0.001 mol% or more and 100 mol% or less with respect to 100 mol% of the compound represented by the general formula (1). May be used in Preferably it is the range of 20 mol% or less. You may use the usage-amount of the ligand used for the manufacturing method of this invention in the range of 100 mol% or less with respect to 100 mol% of compounds represented by the said General formula (1). Preferably it is the range of 20 mol% or less. Moreover, when using a ligand, although it is 0.001 mol% or more normally, a ligand may not be used depending on the case.
  • the amount of the base used in the production method of the present invention may be used within a range of 1000 mol% or less with respect to 100 mol% of the compound represented by the general formula (1). Preferably it is the range of 200 mol% or less. When a base is used, it is usually 0.001 mol% or more.
  • the amount of solvent used in the production method of the present invention is usually 0.001 part by weight or more and 1000 parts by weight or less based on 1 part by weight of the compound represented by the general formula (1). . Preferably, it is 100 parts by weight or less. More preferably, it is 20 parts by weight or less.
  • the order of adding the compound of the formula (1), the compound of the formula (2), the nickel compound, the ligand, the base and the solvent used in the production method of the present invention is arbitrary, and is optimal depending on the combination of reagents used. The order may be selected.
  • the compound represented by the formula (1) used in the production method of the present invention can be produced, for example, by the methods shown in the following synthesis methods (1) and (2).
  • the synthesis method (1) can be represented by the following reaction formula (scheme) (31).
  • reaction formula (31) X is an oxygen atom, and R 1 , R 2 , A, and Y are the same as defined in the general formula (1), and the description in the general formula (1) is applied as it is. it can.
  • L 1 represents a leaving group, and examples of the leaving group include a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group, and a p-toluenesulfonyloxy group.
  • the synthesis method (1) specifically comprises reacting the compound (a) in the above reaction formula (31) with the compound (b) in the presence of a suitable base in a suitable solvent under a suitable temperature condition.
  • the compound shown by General formula (1) can be manufactured.
  • the solvent used is not particularly limited.
  • aliphatic hydrocarbons hexane, cyclohexane, heptane, etc.
  • aliphatic halogenated hydrocarbons diichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, Dichloroethane, etc.
  • aromatic hydrocarbons benzene, toluene, xylene, chlorobenzene
  • ethers diethyl ether, dibutyl ether, dimethoxyethane (DME), cyclopentyl methyl ether (CPME), tetrohydrofuran, dioxane, etc.
  • esters Ethyl acetate, ethyl propionate, etc.
  • acid amides dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA), N-methylpyrrolidone (NMP), etc.
  • nitriles acetonitrile, propionitrile, etc
  • Examples of the base used in the synthesis method (1) include lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium fluoride, Cesium fluoride, tripotassium phosphate, sodium acetate, potassium acetate, etc., C 1 -C 6 alkoxide metal salt (lithium salt, sodium salt, potassium salt), C 1 -C 6 alkyl anion metal salt (lithium Salt, sodium salt, potassium salt), diisopropylethylamine, tributylamine, N-methylmorpholine, diazabicycloundecene, diazabicyclooctane, and imidazole.
  • the synthesis method (2) can be represented by the following reaction formula (scheme) (32).
  • reaction formula (32) X is an oxygen atom, and R 1 , R 2 , A, and Y are the same as defined in the general formula (1), and the description in the general formula (1) is not changed. Applicable.
  • the Mitsunobu reaction can be used for this reaction.
  • diethyl azodicarboxylate DEAD
  • diisopropyl azodicarboxylate DIAD
  • 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine ADDP
  • 1,1′-azobis N, N-dimethylformamide
  • TMAD 1,1′-azobis (N, N-dimethylformamide)
  • triphenylphosphine or tributylphosphine in a solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dichloromethane, or toluene at a temperature range of 0 to 150 ° C. It can be performed.
  • the compound represented by the general formula (1) can be synthesized using an existing general ether synthesis method.
  • it can be synthesized with reference to books of general organic synthetic chemistry such as “Maruzen Co., Ltd., Chemical Society of Japan, 4th edition, Experimental Chemistry Course 20, Organic Synthesis II Alcohol / Amine—p187-205”.
  • a compound in which B is a thiazole ring may be commercially available.
  • the compound can be synthesized with reference to the following reaction scheme (33).
  • R 3 and R 4 are the same as defined in the general formulas (2) and (11) to (13), and the general formulas (2) and (11) to (11) The description in 13) can be applied as it is.
  • X ′ represents a halogen atom.
  • thiazole derivative represented by the above general formula (2) can be synthesized with reference to “International Publication No. 2002/051849 Pamphlet” and “International Publication No. 2001/062250 Pamphlet”.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10 mL) and ethyl acetate (20 mL) were added to the resulting crude product. After separating ethyl acetate, ethyl acetate was further added to saturated aqueous sodium carbonate solution. Extracted twice (2 ⁇ 20 mL). The organic phases were combined, washed with saturated brine (20 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 1 Synthesis of tert-butyl 2- (3-cyano-4-isobutoxyphenyl) -4-methylthiazole-5-carboxylate which is a compound represented by the above general formula (3)
  • the reaction scheme (34) produced tert-butyl 2- (3-cyano-4-isobutoxyphenyl) -4-methylthiazole-5-carboxylate.
  • a 20 mL glass reaction vessel equipped with J.
  • the phenyl derivative represented by the formula (1) of the present invention and the heterocyclic derivative represented by the formula (2) are coupled in the presence of a nickel compound, and the phenyl-substituted heterocyclic derivative represented by the formula (3)
  • the novel coupling method for obtaining the above is useful for producing a xanthine oxidase inhibitor or an intermediate thereof, which is a therapeutic agent for hyperuricemia, at low cost and in a short process.

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Abstract

　本発明は、式（１）で表される化合物と式（２）で表される化合物とを、ニッケル化合物存在下でカップリング反応させて、高尿酸血症の治療薬であるキサンチンオキシダーゼ阻害剤又はその中間体である式（３）で表されるフェニル置換複素環誘導体を、低コストかつ短工程で、効率的に製造する方法である。

Description

フェニル置換複素環誘導体の製造方法
　本発明は、ニッケル触媒を用いたフェニル誘導体と複素環誘導体との新規なカップリング法を用いたフェニル置換複素環誘導体の製造方法に関するものである。更に詳細には、本発明は例えば痛風、高尿酸血症治療剤等のキサンチンオキシダーゼ阻害剤又はその中間体として有用なフェニル置換複素環誘導体の優れた製造方法に関するものである。
　痛風は高尿酸血症を基礎疾患とし、発作の寛解後は高尿酸血症の改善療法が行なわれる。高尿酸血症の治療薬は大別して尿酸排泄促進剤と尿酸合成阻害剤（キサンチンオキシダーゼ阻害剤）に分けられ、疾患の態様や程度に応じて適宜選択される。
　キサンチンオキシダーゼ（ＸＯＤ）阻害剤としては、２－フェニルチアゾール誘導体（特許文献１～６、非特許文献１）、３－フェニルイソチアゾール誘導体（特許文献７、８）フェニルピラゾール誘導体（特許文献９～１１）、２－フェニルオキサゾール誘導体（特許文献１２）、及びフェニルヘテロアリール誘導体（特許文献１３）が挙げられる。特許文献１～１２で記載されている特許文献記載の製造方法は、反応を直線的に連続させた製造方法で複素環を構築していく方法で工程数が長い。特許文献１３に記載されている製造法はフェニル環と複素環を直接カップリングして骨格を構築する方法で工程数が短い。しかしながら、この方法ではボロン化合物を製造する必要があるためコストが高く、短工程、低コストの製造方法という観点ではまだ十分とは言えないものである。
　ボロン化合物を用いることなく、複素環上のＣ－Ｈ結合を直接フェニル環と結合させる製造法としては、触媒として、パラジウム（非特許文献２～４）、ロジウム（非特許文献５）、又はイリジウム（非特許文献６）等を使用した例が報告されているが、いずれも高価な金属触媒である。近年、安価な銅（非特許文献７）を用いたカップリングも報告されてきている。安価なニッケル触媒を用いたカップリング反応（非特許文献８～１１）はこれまでも報告されているが、Ｃ－Ｈ結合でのビアリールカップリングに用いることについては報告されていない。
国際公開第１９９２／０９２７９号パンフレット 特開平６－２９３７４６号公報 特開平６－３２６７４号公報 特開平６－３４５７２４号公報 特開平１０－１３９７７０号公報 特開平１１－６０５５２号公報 特開昭５７－８５３７９号公報 特開平６－２１１８１５号公報 特開昭５９－９５２７２号公報 国際公開第１９９８／１８７６５号パンフレット 特開平１０－３１０５７８号公報 特開平６－６５２１０号公報 国際公開第２００７／０９７４０３号パンフレット
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ　１９９８：４７８５７ Ｊ．　ＡＭ．Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　２００３：１２５，１７００ J.　ＡＭ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　２００６：１２８，１６４９６ Ａｎｇｅｗ．　Ｃｈｅｍ．，　Ｉｎｔ．　Ｅｄ．２００７：４６，７９９６ Ｊ．　ＡＭ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．２００８：１３０，１４９２６ ｃｈｅｍ．　Ｃｏｍｍ．　２００４：１９２６ Ｊ．　ＡＭ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　２００７：１２９，１２４０４ Ａｎｇｅｗ．　Ｃｈｅｍ．，　Ｉｎｔ．　Ｅｄ．　２００４：４３，２４２８ Ａｎｇｅｗ．　Ｃｈｅｍ．，　Ｉｎｔ．　Ｅｄ．　２００８：４７，４８６６ Ｊ．　ＡＭ．　ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　２００８：１３０，１４４６８ Ｊ．　ＡＭ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　２００８：１３０，１４４２２
　本発明が解決しようとする課題は、前記公知製造法とは異なる、痛風・高尿酸血症治療剤等のキサンチンオキシダーゼ阻害剤であるフェニル置換複素環誘導体又はその中間体の、低コストかつ短工程の優れた製造方法を提供することである。
　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、触媒として安価なニッケル化合物を使用して、フェニル誘導体のフェニル環と複素環誘導体上のＣ－Ｈ結合とを直接カップリングできるという知見を得た。
　すなわち本発明は、以下のものに関する。
［１］　下記一般式（３）で表されるフェニル置換複素環誘導体の製造方法であって、
　下記一般式（１）で表される化合物と、下記一般式（２）で表される化合物とを、ニッケル化合物の存在下において反応させることを特徴とするフェニル置換複素環誘導体の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 ［式（１）において、Ｒ１は、水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ２は、水素原子、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、ホルミル基、又はハロメチル基を表し、Ａは、水素原子、Ｃ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、フッ素原子（Ｘが結合手の場合に限る）、又は水酸基の保護基（Ｘが酸素原子の場合に限る）を表し、ＡがＣ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、又はフェニル基の場合、該Ａは、１～３個の置換基で置換されていてもよく、該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、フェノキシ基及びピリジル基からなる群から選ばれる少なくとも１種の基であり、Ｘは、結合手又は酸素原子を表し、Ｙは、脱離基を表す。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 ［式（２）において、Ｈは、水素原子を表し、Ｂは、下記一般式（１１）乃至（１３）のうちのいずれかから選択される２価の基を表し、Ｒ３は、－ＣＯＯＲ３ａ、又は－ＣＯＲ３ｂを表し、該Ｒ３ａは、水素原子、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、又はカルボキシル基の保護基を表し、該Ｒ３ｂは、カルボキシル基のアミド系保護基を表す。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 ［式（１１）、（１２）及び（１３）において、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１～Ｃ４アルキル基を表し、Ｗは、酸素原子、又は硫黄原子を表す。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 ［式（３）において、Ａ、Ｘ、Ｒ１、及びＲ２は上記一般式（１）の定義と同じであり、Ｂ、及びＲ３は上記一般式（２）の定義と同じである。］
［２］　上記一般式（１）及び（３）におけるＡが、Ｃ１～Ｃ５アルキル基である上記［１］記載のフェニル置換複素環誘導体の製造方法。
［３］　上記一般式（１）及び（３）におけるＡが、イソブチル基である上記［１］記載のフェニル置換複素環誘導体の製造方法。
［４］　上記一般式（１）及び（３）におけるＸが、酸素原子である上記［１］～［３］のいずれかに記載のフェニル置換複素環誘導体の製造方法。
［５］　上記一般式（１）及び（３）におけるＲ１が、水素原子である上記［１］～［４］のいずれかに記載のフェニル置換複素環誘導体の製造方法。
［６］　上記一般式（１）及び（３）におけるＲ２が、シアノ基である上記［１］～［５］のいずれかに記載のフェニル置換複素環誘導体の製造方法。
［７］　上記一般式（１）におけるＹが、ハロゲン原子、－ＯＣＯＯＲ１１、－ＯＣＯＯＲ１２、－ＯＳＯ２Ｒ１３、－ＯＳＯ２Ｒ１４、又はジアゾニウム基であり、
　上記Ｒ１１及びＲ１３は、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、又は該アルキル基を構成する炭素原子に結合する水素原子のうち、１～３個の水素原子がハロゲン原子で置換されたものであり、
　上記Ｒ１２及びＲ１４は、フェニル基、又は該フェニル基を構成する炭素原子に結合する水素原子のうち、１～３個の水素原子がハロゲン原子で置換されたものである上記［１］～［６］のいずれかに記載のフェニル置換複素環誘導体の製造方法。
［８］　上記一般式（２）及び（３）におけるＢが、下記一般式（１１）で表される２価の基である上記［１］～［７］のいずれかに記載のフェニル置換複素環誘導体の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
［９］　上記一般式（１１）～（１３）におけるＲ４が、メチル基である上記［１］～［８］のいずれかに記載のフェニル置換複素環誘導体の製造方法。
［１０］　上記ニッケル化合物が、０価のニッケル、又は２価のニッケルの塩である上記［１］～［９］のいずれかに記載のフェニル置換複素環誘導体の製造方法。
［１１］　上記ニッケル化合物が、酢酸ニッケル（ＩＩ）、ビス（１，５‐シクロオクタジエン）ニッケル（ＩＩ）、塩化ニッケル（ＩＩ）又はそれらの水和物である上記［１］～［９］のいずれかに記載のフェニル置換複素環誘導体の製造方法。
［１２］　反応中、さらにニッケル化合物に配位し得る配位子が存在する上記［１］～［１１］のいずれかに記載のフェニル置換複素環誘導体の製造方法。
［１３］　上記配位子が、２，２’－ビピリジルである上記［１２］記載のフェニル置換複素環誘導体の製造方法。
［１４］　反応中、さらに塩基が存在する上記［１］～［１３］のいずれかに記載のフェニル置換複素環誘導体の製造方法。
［１５］　上記塩基が、ｔｅｒｔ－ブトキシリチウムである上記［１４］記載のフェニル置換複素環誘導体の製造方法。
　本発明によれば、安価なニッケル触媒を用いて、フェニル誘導体（上記一般式（１）で表される化合物）と複素環誘導体（上記一般式（２）で表される化合物）とをカップリング反応することにより、低コストかつ短工程で、フェニル置換複素環誘導体（上記一般式（３）で表される化合物）を得ることができる。
　また、短工程であることから、フェニル置換複素環誘導体（上記一般式（３）で表される化合物）を高収率で製造することができる。
　本明細書で単独又は組み合わせて用いられる用語を以下に説明する。特段の記載がない限り、各置換基の説明は、各部位において共通するものとする。なお、置換基及び変数（置換基の数）の組み合わせは、そのような組み合わせが化学的に安定な化合物をもたらす場合にだけ許される。置換基自身が２個以上の基で置換される場合、これらの多数の基は、安定な構造が生じる限り、同じ炭素原子又は異なる炭素原子に存在（結合）し得る。
　本発明において「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子を意味する。
　本発明において「Ｃ１～Ｃ８アルキル基」とは、炭素数が１～８個の飽和の直鎖又は分岐状脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１－メチルプロピル基、ｎ－ヘキシル基、イソヘキシル基、１,１－ジメチルブチル基、２,２－ジメチルブチル基、３,３－ジメチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、及びｎ－オクチル基等が挙げられる。
　本発明において「Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基」とは、「Ｃ１～Ｃ４アルキル基」とオキシ基とからなる基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ－ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、及びｔｅｒｔ－ブチルオキシ基等が挙げられる。
　本発明において「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基」とは、３～６個の炭素原子からなる環状アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブタニル基、シクロペンチル基、及びシクロヘキシル基等が挙げられる。
　本発明において「Ｃ１～Ｃ４アルキルチオ基」とは、「Ｃ１～Ｃ４アルキル基」とチオ基とからなる基を意味し、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ－プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ－ブチルチオ基、イソブチルチオ基、及びｔｅｒｔ－ブチルチオ基等が挙げられる。
　本発明において「ハロメチル基」とは、１個以上のハロゲン原子で置換されたメチルを意味し、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、フルオロメチル基、トリクロロメチル基、ジクロロメチル基、クロロメチル基、トリブロモメチル基、ジブロモメチル基、及びブロモメチル基等が挙げられる。
　本発明において、「脱離基」とは、置換反応又は脱離反応等において、反応基質（例えば、上記一般式（１）に示される化合物）から離れていく原子又は原子団（原子集団からなる基）を意味する。かかる「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子、－ＯＣＯＯＲ１１、－ＯＣＯＯＲ１２、－ＯＳＯ２Ｒ１３、－ＯＳＯ２Ｒ１４、及びジアゾニウム基（－Ｎ＋≡Ｎ）等が挙げられる。
　また、脱離基を構成する、上記Ｒ１１及びＲ１３は、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、又は該Ｃ１～Ｃ４アルキル基を構成する炭素原子に結合する水素原子のうち、１～３個の水素原子がハロゲン原子で置換されたものである。
　また、上記Ｒ１２及びＲ１４は、フェニル基、又は該フェニル基を構成する炭素原子に結合する水素原子のうち、１～３個の水素原子がハロゲン原子で置換されたものである。
　即ち、上記Ｃ１～Ｃ４アルキル基は１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、上記フェニル基は１～３個の、ハロゲン原子又はＣ１～Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい。ただし、脱離基は、これらに限定されない。
　「水酸基の保護基」とは、水酸基を保護する基を意味する。即ち、水酸基の保護基とは、水酸基を構成する水素原子と置換され、その水酸基を構成する酸素原子と結合する基である。このような「水酸基の保護基」は、当技術分野に周知であるが、エーテル系保護基、シリルエーテル系保護基、エステル系保護基、カルボナート系保護基、ホスフィン系保護基、スルホナート系保護基等に分類され、例えば、ベンジルオキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、フェニルチオメチル基、フェナシルメチル基、４－ブロモフェナシルメチル基、シクロプロピルメチル基、アリル基、プロパルギル基、シクロヘキシル基、ベンジル基、ｏ－ニトロベンジル基、４－（ジメチルアミノ）カルボニルベンジル基、４－メチルスルフィニルベンジル基、９－アントラニルメチル基、４－ピコリル基、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ホルミル基、－（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ４アルキル基）、ベンゾイル基、４－オキソ－ペンタノイル基、ピバロイル基、メチルエステル基、１－アダマンチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、４－メチルスルフィニルベンジルオキシカルボニル基、２，４－ジメチルペント－３－イルオキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ４アルキル基）、メタンスルホニル基、及びトルエンスルホニル基等、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版、１９９４年）、（第４版、２００６年）」のフェノールの保護基に記載される基等を挙げることができる。ただし、ここに例示した基に限定されず、水酸基の保護基として利用される基であればよい。ここで、上記一般式（１）及び（３）におけるＡとしての水酸基の保護基は、Ｘが酸素原子の場合に水酸基の保護基として用いられるものである。例えば、ベンジル基が水酸基の保護基の場合（即ち、上記Ａがベンジル基であり、上記Ｘが酸素原子の場合）、Ａ－Ｘ－は、ＰｈＣＨ２－Ｏ－となる。但し、Ｐｈはフェニル基を意味する。
　「カルボキシル基の保護基」とは、カルボキシル基を保護する基を意味する。即ち、カルボキシル基の保護基とは、カルボキシル基におけるヒドキシル基を構成する水素原子と置換され、そのヒドキシル基を構成する酸素原子と結合する基である。このような「カルボキシル基の保護基」は、当技術分野に周知であり、エステル系保護基、アミド系保護基等に分類される。ただし、本発明における「カルボキシル基の保護基」とは、後述する「カルボキシル基のアミド系保護基」と区別して、エステル系保護基を意味する。このような「カルボキシル基の保護基」としては、例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、９－フルオレニルメチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、メトキシエトキシメチル基、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、フェニルアセトキシメチル基、トリイソプロピルシリルメチル基、ｐ－ブロモフェナシル基、α－メチルフェナシル基、ｐ－メトキシファナシル基、デシル基、カルボキサミドメチル基、ｐ－アゾベンゼンカルボキサミドメチル基、Ｎ－フタルイミドメチル基、２，２，２－トリクロロエチル基、２－ハロエチル基、ω－クロロアルキル基、２－（トリエチルシリル）エチル基、２－メチルチオエチル基、１，３－ジチアニル－２－メチル基、２－（ｐ－ニトロフェニルスルフェニル）エチル基、２－（ｐ－トルエンスルホニル）エチル基、２－（２‘－ピリジル）エチル基、２－（ｐ－メトキシフェニル）エチル基、２－（ジフェニルホスフィノ）エチル基、１－メチル－１－フェニルエチル基、２－（４－アセチル－２－ニトロフェニル）エチル基、２－シアノエチル基、ジシクロプロピルメチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、アリル基、メタリル基、２－メチルブト－３－エン－２－イル基、３－メチルブト－２－（プレニル）基、３－ブテン－１－イル基、４－（トリメチルシリル）－２－ブテン－１－イル基、シンナミル基、α－メチルシンナミル基、プロプ－２－インイル（プロパルギル）基、フェニル基、２，６－ジメチルフェニル基、２，６－ジイソプロピルフェニル基、２，６－ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－メチルフェニル基、２，６－ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－メトキシフェニル基、ｐ－（メチルチオ）フェニル基、ペンタフルオロフェニル基、ベンジル基、トリフェニルメチル基、ジフェニルメチル基、ビス（ｏ－ニトロフェニル）メチル基、９－アントラニルメチル基、２－（９，１０－ジオキソ）アントラニルメチル基、５－ジベンゾスベリル基、１－ピレニルメチル基、２－（トリフルオロメチル）－６－クロモニルメチル基、２，４，６－トリメチルベンジル基、ｐ－ブロモベンジル基、ｏ－ニトロベンジル基、ｐ－ニトロベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、２，６－ジメトキシベンジル基、４－（メチルスルフィニル）ベンジル基、４－スルホベンジル基、４－アジドメトキシベンジル基、ピペロニル基、４－ピコニル基、ｐ－Ｐ－ベンジル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、ｉ－プロピルジメチルシリル基、フェニルジメチルシリル基、ジ－（ｔｅｒｔ－ブチル）メチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ基、オキサゾール基、２－アルキル－１，３－オキサゾリン基、４－アルキル－５－オキソ－１，３－オキサゾリジン基、２，２－ビストリフルオロメチル－４－アルキル－５－オキソ－１，３－オキサゾリジン基、５－アルキル－４－オキソ－１，３－ジオキソラン基、及びジオキサノン基等、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版、１９９４年）、（第４版、２００６年）」のカルボキシル基の保護基に記載される基を挙げることができる。ただし、ここに例示した基に限定されず、カルボキシル基の保護基として利用される基であればよい。ここで例示した保護基は、保護するカルボキシル基の酸素原子と結合する。
　本発明における「カルボキシル基のアミド系保護基」とは、周知の「カルボキシル基の保護基」のうちアミド系保護基等に分類されるものであり、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、５，６－ジヒドロフェナントリジル基、ｏ－ニトロフェニルアミノ基、Ｎ－７－ニトロインドリル基、Ｎ－８－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリル基、Ｎ－フェニルヒドラジル基、及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルヒドラジル基等、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版、１９９４年）、（第４版、２００６年）」のカルボキシル基の保護基に記載される基を挙げることができる。ただし、ここに例示した基に限定されず、カルボキシル基の保護基として利用されるアミノ基であればよい。
　本発明のうち、例えば「Ｃ１」等の「Ｃ」は炭素原子を表し、その後に付く数字は炭素数を表す。例えば、「Ｃ１～Ｃ６」は炭素数１から炭素数６までの範囲を表す。もちろんであるが、本発明において、炭素数が異なれば、その炭素数を有するその基を意味することとなる。例えば、「Ｃ１～Ｃ４アルキル基」は、「Ｃ１～Ｃ８アルキル基」で定義するアルキル基の炭素数が１から４であるものを意味する。他の基における炭素数の扱いも同様である。
　即ち、「Ｃ１～Ｃ８アルキル基」とは、炭素数が１～８個のアルキル基であり、「Ｃ１～Ｃ４アルキル基」とは、炭素数が１～４個のアルキル基であり、「Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基」とは、炭素数が１～４個のアルコキシ基であり、「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基」とは、炭素数が３～６個のシクロアルキル基であり、「Ｃ１～Ｃ４アルキルチオ基」とは、炭素数が１～４個のアルキルチオ基である。
　本発明における「ジアゾニウム基」は塩を形成し、かかる塩としては、フッ化塩、塩化塩、臭化塩、ヨウ化塩、及びテトラフルオロボラン塩等を挙げることができる。
　本発明で使用する略称は以下の通りである。
ＴｆＯ：トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ＭｓＯ：メタンスルホニルオキシ基、ＴｓＯ：トルエンスルホニルオキシ基、Ｍｅ：メチル基、Ｅｔ：エチル基、ｎ－Ｐｒ：ｎ－プロピル基、ｉ－Ｐｒ：イソプロピル基、ｉ－Ｂｕ：イソブチル基、ｔ－Ｂｕ：ｔｅｒｔ－ブチル基、ＭｅＯ：メトキシ基、Ｐｈ：フェニル基、ＯＡｃ：アセチルオキシ基、４－ＭｅＯ－Ｐｈ：４－メトキシ－フェニル基
　本発明は、下記一般式（３）で表されるフェニル置換複素環誘導体の製造方法であって、
　下記一般式（１）で表される化合物と、下記一般式（２）で表される化合物とを、ニッケル化合物の存在下において反応させることを特徴とするフェニル置換複素環誘導体の製造方法に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 ［式（１）において、Ｒ１は、水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ２は、水素原子、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、ホルミル基、又はハロメチル基を表し、Ａは、水素原子、Ｃ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、フッ素原子（Ｘが結合手の場合に限る）、又は水酸基の保護基（Ｘが酸素原子の場合に限る）を表し、ＡがＣ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、又はフェニル基の場合、該Ａは、１～３個の置換基で置換されていてもよく、該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、フェノキシ基及びピリジル基からなる群から選ばれる少なくとも１種の基を表し、Ｘは、結合手又は酸素原子を表し、Ｙは、脱離基を表す。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 ［式（２）において、Ｈは、水素原子を表し、Ｂは、下記一般式（１１）乃至（１３）のうちのいずれかから選択される２価の基を表し、Ｒ３は、－ＣＯＯＲ３ａ、又は－ＣＯＲ３ｂを表し、該Ｒ３ａは、水素原子、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、又はカルボキシル基の保護基を表し、該Ｒ３ｂは、カルボキシル基のアミド系保護基を表す。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 ［式（１１）、（１２）及び（１３）において、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１～Ｃ４アルキル基を表し、Ｗは、酸素原子、又は硫黄原子を表す。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 ［式（３）において、Ａ、Ｘ、Ｒ１、及びＲ２は上記一般式（１）の定義と同じであり、Ｂ、及びＲ３は上記一般式（２）の定義と同じである。］
　上記一般式（１）及び（３）中、Ｒ１は、水素原子、又はハロゲン原子を表す。
　Ｒ１における「ハロゲン原子」としては、塩素原子、又はフッ素原子が好ましく、さらにはフッ素原子が好ましい。
　Ｒ１全体としては、水素原子が好ましい。
　上記一般式（１）及び（３）中、Ｒ２は、水素原子、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、ホルミル基、又はハロメチル基を表す。
　Ｒ２における「ハロゲン原子」としては、臭素原子が好ましい。
　Ｒ２における「ハロメチル基」としては、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、又はトリフルオロメチル基が好ましい。
　Ｒ２全体としては、シアノ基、ニトロ基、又はホルミル基が好ましく、中でもシアノ基が好ましい。
　上記一般式（１）及び（３）中、Ａは、水素原子、Ｃ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、フッ素原子（Ｘが結合手の場合に限る）、又は水酸基の保護基（Ｘが酸素原子の場合に限る）を表す。ここで、Ａとしての水酸基の保護基は、Ｘが酸素原子である場合に水酸基の保護基として用いられるものである。例えば、Ａが水酸基の保護基であり、その水酸基の保護基がベンジル基である場合、Ａ－Ｘ－は、ＰｈＣＨ２－Ｏ－となる。
　また、ＡがＣ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、又はフェニル基である場合、上記アルキル基、上記シクロアルキル基、又は上記フェニル基を構成する炭素原子に結合する水素原子のうち、１～３個の水素原子が、１～３個の置換基で置換されていてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、フェノキシ基、及びピリジル基からなる群から選ばれる基が挙げられる。
　Ａにおける「Ｃ１～Ｃ８アルキル基」としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、又はネオペンチル基が好ましく、中でもイソブチル基、又はネオペンチル基が好ましく、さらにはイソブチル基が好ましい。
　Ａ全体としては、Ｃ１～Ｃ５アルキル基が好ましい。
　上記一般式（１）及び（３）中、Ｘは、結合手又は酸素原子を表す。中でも、酸素原子が好ましい。即ち、上記Ｘは、結合手（単結合）又は酸素原子（－Ｏ－）を示す。そして、上記Ｘに結合する上記Ａがフッ素原子の場合は、Ｘは結合手である。また、上記Ａが水酸基の保護基である場合、上記Ｘは、酸素原子である。また、上記Ａが、水素原子、Ｃ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、又はフェニル基である場合、上記Ｘは、結合手又は酸素原子となりうる。
　前記式（１）中、Ｙは、脱離基を表す。中でも、－ＯＣＯＯＲ１１、－ＯＣＯＯＲ１２、－ＯＳＯ２Ｒ１３、－ＯＳＯ２Ｒ１４、又はジアゾニウム基が好ましい。
　また、上記Ｒ１１及びＲ１３は、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、又はそのアルキル基を構成する炭素原子に結合する水素原子のうち、１～３個の水素原子がハロゲン原子で置換されたものである。上記Ｒ１２及びＲ１４は、フェニル基、又は該フェニル基を構成する炭素原子に結合する水素原子のうち、１～３個の水素原子がハロゲン原子で置換されたものである。
　Ｙとしての脱離基が「－ＯＣＯＯＲ１１」、又は「－ＯＳＯ２Ｒ１３」である場合、かかるＹ中の、Ｒ１１及びＲ１３における「Ｃ１～Ｃ４アルキル基」としては、メチル基が好ましい。
　また、Ｙとしての脱離基が「－ＯＣＯＯＲ１１」、又は「－ＯＳＯ２Ｒ１３」である場合、かかるＹ中の、Ｒ１１及びＲ１３における「Ｃ１～Ｃ４アルキル基」は、そのアルキル基を構成する炭素原子に結合する水素原子のうち、１～３個の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。かかる「ハロゲン原子」としては、フッ素原子が好ましく、特に３個のフッ素原子で置換されていることが好ましい。
　また、Ｙとしての脱離基が「－ＯＣＯＯＲ１２」、又は「－ＯＳＯ２Ｒ１４」である場合、かかるＹ中の、Ｒ１２及びＲ１４における「フェニル基」は、そのフェニル基を構成する炭素原子に結合する水素原子のうち、１～３個の水素原子がハロゲン原子又はＣ１～Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい。かかる「Ｃ１～Ｃ４アルキル基」としては、メチル基が好ましい。
　Ｙとしての脱離基が「ハロゲン原子」である場合、「ハロゲン原子」としては、ヨウ素原子、臭素原子、又は塩素原子が好ましく、中でもヨウ素原子、又は臭素原子が好ましく、特にヨウ素原子が好ましい。　
　また、上記「ジアゾニウム基」は塩を形成し得る。Ｙとしての脱離基が「ジアゾニウム基」である場合、「ジアゾニウム基」の塩としては、テトラフルオロボラン塩が好ましい。
　Ｙ全体としては、ヨウ素原子、臭素原子、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が好ましい。
　上記一般式（２）中、Ｈは、水素原子を表す。
　また、上記一般式（２）及び（３）中、Ｂは、下記一般式（１１）乃至（１３）のうちのいずれかから選択される２価の基を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　上記一般式（１１）～（１３）の中でも、以下の、一般式（１１）で表される２価の基が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　また、上記一般式（２）及び（３）中、Ｒ３は、－ＣＯＯＲ３ａ、又は－ＣＯＲ３ｂを表す。
　上記Ｒ３ａは、水素原子、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、又はカルボキシル基の保護基を表す。ここで、Ｒ３ａとしてのカルボキシル基の保護基は、Ｒ３ａが置換するカルボキシル基を保護するものである。
　Ｒ３ａとしては、水素原子、又はＣ１～Ｃ４アルキル基が好ましい。
　Ｒ３ｂは、カルボキシル基のアミド系保護基を表す。
　Ｒ３全体としては、－ＣＯＯＲ３ａが好ましい。
　また、上記一般式（２）及び（３）での、上記一般式（１１）乃至（１３）におけるＲ４は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１～Ｃ４アルキル基を表す。
　Ｒ４における「ハロゲン原子」としては、フッ素原子が好ましい。
　Ｒ４における「Ｃ１～Ｃ４アルキル基」としては、メチル基が好ましい。
　Ｒ４全体としては、Ｃ１～Ｃ４アルキル基が好ましく、中でもメチル基が好ましい。
　上記一般式（２）及び（３）における上記一般式（１３）中、Ｗは、酸素原子、又は硫黄原子を表す。
　本発明のフェニル置換複素環誘導体の製造方法では、上記一般式（３）で表される化合物が得られる。そして、上記一般式（３）で表される化合物は、本発明のフェニル置換複素環誘導体の製造方法により得られる化合物（フェニル置換複素環誘導体）である。
　上記一般式（３）において、Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２の定義及び好ましい基は、上記一般式（１）のものとそれぞれ同じであり、Ｂ、Ｒ３の定義及び好ましい基は、上記一般式（２）のものとそれぞれ同じである。即ち、上記一般式（３）における、Ａ、Ｘ、Ｒ１、及びＲ２についての説明は、上記一般式（１）におけるＡ、Ｘ、Ｒ１、及びＲ２についての説明をそのまま適用できる。また、上記一般式（３）における、Ｂ、Ｒ３についての説明は、上記一般式（２）における、Ｂ、Ｒ３についての説明をそのまま適用できる。
　上記一般式（１）に表される化合物の具体的な例を表１～表４に列挙する。また、上記一般式（２）に表される化合物の具体的な例を表５～表７に列挙する。
　尚、表１～表４では、一般式（１）におけるＡ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、及びＹに示される原子又は基を示す。また、表５～表７では、一般式（２）に表される化合物である、一般式（２１）、（２２）及び（２３）で表される化合物におけるＲ３ａ、Ｒ４、Ｗに示される原子又は基を示す。また、表３及び表４における「ｂｏｎｄ」とは、結合手（単結合）を示す。また、表６において、「５－ＣＨ３」とは、一般式（２２）に示される化合物を構成するピリジン環の５位の位置の炭素に、メチル基（－ＣＨ３）が結合していることを示す。また、同様に「３－Ｆ」とは、ピリジン環の３位の位置の炭素に、フッ素原子が結合していることを示し、「５－Ｃｌ」とは、ピリジン環の５位の位置の炭素に、塩素原子が結合していることを示す。
　ただし、上記一般式（１）及び上記一般式（２）に表される化合物は、かかる具体例に限定されるものではない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
　本発明のフェニル置換複素環誘導体の製造方法は、上記一般式（１）で表される化合物と、上記一般式（２）で表される化合物とを、ニッケル化合物の存在下において反応さるものであり、触媒としてニッケル化合物を用いることが特徴である。本発明の製造方法において、使用するニッケル化合物としては、特に限定されないが、中でも、０価のＮｉ（０）、又は２価のＮｉ（ＩＩ）の塩が好ましい。これらは、１種単独であるいは２種以上を組み合わせて用いることができる。
　上記Ｎｉ（０）の塩としては、ビス（１，５‐シクロオクタジエン）ニッケル（０）、ビス（トリフェニルフォスフィン）ニッケルジカルボニル、ニッケルカルボニル等が挙げられる。
　上記Ｎｉ（ＩＩ）の塩としては、酢酸ニッケル（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸ニッケル（ＩＩ）、硝酸ニッケル（ＩＩ）、塩化ニッケル（ＩＩ）、臭化ニッケル（ＩＩ）、ニッケル（ＩＩ）アセチルアセトナート、過塩素酸ニッケル（ＩＩ）、クエン酸ニッケル（ＩＩ）、シュウ酸ニッケル（ＩＩ）、シクロヘキサン酪酸ニッケル（ＩＩ）、安息香酸ニッケル（ＩＩ）、ステアリン酸ニッケル（ＩＩ）、ステアリン酸ニッケル（ＩＩ）、スルファミンニッケル（ＩＩ）、炭酸ニッケル（ＩＩ）、チオシアン酸ニッケル（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸ニッケル（ＩＩ）、ビス（１，５‐シクロオクタジエン）ニッケル（ＩＩ）、ビス（４ ‐ジエチルアミノジチオベンジル）ニッケル（ＩＩ）、シアン化ニッケル（ＩＩ）、フッ化ニッケル（ＩＩ）、ホウ化ニッケル（ＩＩ）、ホウ酸ニッケル（ＩＩ）、次亜リン酸ニッケル（ＩＩ）、硫酸アンモニウムニッケル（ＩＩ）、水酸化ニッケル（ＩＩ）、シクロペンタジエニルニッケル（ＩＩ）、及びこれらの水和物、ならびにこれらの混合物等が挙げられる。
　０価のＮｉ（０）、２価のＮｉ（ＩＩ）の塩としては、配位子を事前に配位させた化合物を使用してもよい。
　本発明の製造方法において、ニッケル化合物とともに、ニッケル（ニッケル原子）に配位し得る配位子を存在させてもよい。かかる本発明の製造方法に使用する配位子としては、カルボン酸系、アミド系、ホスフィン系、オキシム系、スルホン酸系、１，３－ジケトン系、シッフ塩基系、オキサゾリン系、ジアミン系、一酸化炭素、及びカルベン系、の配位子等が挙げられる。これらは、１種単独であるいは２種以上を組み合わせて用いることができる。ただし、この限りではない。上記配位子における配位原子は窒素原子、リン原子、酸素原子及び硫黄原子等であり、これらの配位子には配位原子を１箇所のみ有する単座配位子と２箇所以上を有する多座配位子がある。また、一酸化炭素、カルベン系に関しては、炭素原子を配位原子とする配位子である。
　上記単座の配位子としては、トリフェニルホスフィン、トリメトキシホスフィン、トリエチルホスフィン、トリ（ｉ－プロピル）ホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ－ブチル）ホスフィン、トリ（ｎ－ブチル）ホスフィン、トリ（イソプロポキシ）ホスフィン、トリ（シクロペンチル）ホスフィン、トリ（シクロヘキシル）ホスフィン、トリ（オルト－トルイル）ホスフィン、トリ（メシチル）ホスフィン、トリ（フェノキシ）ホスフィン、トリ－（２－フリル）ホスフィン、ビス（ｐ－スルホナートフェニル）フェニルホスフィンカリウム、ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）メチルホスフィン、メチルジフェニルホスフィン、ジメチルフェニルホスフィン、トリエチルアミン、及びピリジン等が挙げられる。
　上記二座の配位子としては、２，２’－ビピリジル、４，４’－（ｔｅｒｔ－ブチル）ビピリジル、フェナントロリン、２，２’－ビピリミジル、１，４－ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン、２－（ジメチルアミノ）エタノール、テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン、２－アミノメチルピリジン、又は（ＮＥ）－Ｎ－（ピリジン－２－イルメチリデン）アニリン、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，１’－ビス（ｔｅｒｔ－ブチル）フェロセン、ジフェニルホスフィノメタン、１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン、１，２－ビス（ジペンタフルオロフェニルホスフィノ）エタン、１，２－ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）エタン、１，３－（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン、１，２－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）エタン、１，３－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）プロパン、１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）ベンゼン、１，５－シクロオクタジエン、ＢＩＮＡＰ、ＢＩＰＨＥＭＰ、ＰＲＯＰＨＯＳ、ＤＩＯＰ、ＤＥＧＵＰＨＯＳ、ＤＩＰＡＭＰ、ＤｕＰＨＯＳ、ＮＯＲＰＨＯＳ、ＰＮＮＰ、ＳＫＥＷＰＨＯＳ、ＢＰＰＦＡ、ＳＥＧＰＨＯＳ、ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ、ＪＯＳＩＰＨＯＳ等、及びこれらの混合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 　ＢＩＮＡＰとしては、ＢＩＮＡＰの誘導体も含まれ、具体例としては、２，２’－ビス(ジフェニルホスフィノ)－１,１’－ビナフチル、２，２’－ビス(ジ―ｐ―トリルホスフィノ)－１，１’－ビナフチル、２，２’－ビス(ジ―ｐ―第３級ブチルフェニルホスフィノ) －１,１’－ビナフチル、２，２’－ビス(ジ－ｍ－トリルホスフィノ)－１，１’－ビナフチル、２，２’－ビス(ジ－３，５－ジメチルフェニルホスフィノ)－１，１’－ビナフチル、２，２’－ビス(ジ－ｐ－メトキシフェニルホスフィノ)－１，１’－ビナフチル、２，２’－ビス(ジシクロペンチルホスフィノ)－１，１’－ビナフチル、２，２’－ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)－１，１’－ビナフチル、２－ジ(β－ナフチル)ホスフィノ－２’－ジフェニルホスフィノ－１，１’－ビナフチル、及び２－ジフェニルホスフィノ－２’－ジ( p -トリフルオロメチルフェニル)ホスフィノ－１，１’－ビナフチル等が挙げられる。
　ＢＩＰＨＥＭＰとしては、ＢＩＰＨＥＭＰの誘導体も含まれ、具体例としては、２，２’－ジメチル－６，６’－ビス(ジフェニルホスフィノ－１，１’－ビフェニル、２，２’－ジメチル－６，６’－ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)－１，１’－ビフェニル、２，２’－ジメチル－４，４’－ビス(ジメチルアミノ)－６，６’－ビス(ジフェニルホスフィノ)－１，１’－ビフェニル、２，２’，４，４’－テトラメチル－６，６‘－ビス(ジフェニルホスフィノ)－１，１’－ビフェニル、２，２’－ジメトキシ－６，６’－ビス(ジフェニルホスフィノ)－１，１’－ビフェニル、２，２’，３，３’－テトラメトキシ－６，６’－ビス(ジフェニルホスフィノ)－１，１’－ビフェニル、２，２’，４，４’－テトラメチル－３，３’ジメトキシ－６，６’－ビス(ジフェニルホスフィノ)－１，１’－ビフェニル、２，２’－ジメチル－６，６’－ビス(ジ－ｐ－トリルホスフィノ)－１，１’－ビフェニル、２，２’－ジメチル－６，６’－ビス(ジ－ｐ－第３級ブチルフェニルホスフィノ)－１，１’－ビフェニル、及び２，２’，４，４’－テトラメチル－３，３’－ジメトキシ－６，６’－ビス(ジ－ｐ－メトキシフェニルホスフィノ)－１，１’－ビフェニル等が挙げられる。
　本発明の反応に使用することができる配位子は、場合によっては使用しなくてもよい。また、配位子は、混合物として使用してもよい。
　本発明の製造方法は、ニッケル化合物とともに塩基を併用してもよい。このような本発明の製造方法に用いる塩基としては、特に限定されないが、中でも、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、リン酸三カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等、Ｃ１～Ｃ６のアルコキシドの金属塩（リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩）、Ｃ１～Ｃ６のアルキルアニオンの金属塩（リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩）、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロオクタン、又はイミダゾール等が好ましい。これらは、１種単独であるいは２種以上を組み合わせて用いることができる。
　本発明の製造方法に用いる塩基としての「Ｃ１～Ｃ６のアルコキシドの金属塩（リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩）」における「Ｃ１～Ｃ６のアルコキシド」としては、メトキシド、エトキシド、ｎ－プロピルオキシド、イソプロピルオキシド、ｎ－ブチルオキシド、イソブチルオキシド、ｔｅｒｔ－ブチルオキシド、ｎ－ペンチルオキシド、イソペンチルオキシド、ネオペンチルオキシド、１－メチルプロピルオキシド、ｎ－ヘキシルオキシド、イソヘキシルオキシド、１,１－ジメチルブチルオキシド、２,２－ジメチルブチルオキシド、及び３,３－ジメチルブチルオキシド等が挙げられる。また、これらの混合物を用いてもよい。
　本発明の反応に用いる塩基としての「Ｃ１～Ｃ６のアルキルアニオンの金属塩（リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩）」における「Ｃ１～Ｃ６のアルキルアニオン」としては、メチルアニオン、エチルアニオン、ｎ－プロピルアニオン、イソプロピルアニオン、ｎ－ブチルアニオン、イソブチルアニオン、ｔｅｒｔ－ブチルアニオン、ｎ－ペンチルアニオン、イソペンチルアニオン、ネオペンチルアニオン、１－メチルプロピルアニオン、ｎ－ヘキシルアニオン、イソヘキシルアニオン、１,１－ジメチルブチルアニオン、２,２－ジメチルブチルアニオン、及び３,３－ジメチルブチルアニオン等が挙げられる。また、これらの混合物を用いてもよい。
　本発明の製造方法に用いる塩基としては、Ｃ１～Ｃ６のアルコキシドの金属塩（リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩）が好ましく、中でも、ｔｅｒｔ－ブトキシリチウムが好ましい。
　本発明の反応に使用することができる塩基は、場合によっては使用しなくてもよい。
　本発明の製造方法は、ニッケル化合物とともにＮｉ（ＩＩ）をＮｉ（０）に還元する還元剤を併用してもよい。上記還元剤としては、例えば、亜鉛等が挙げられる。
　本発明の反応において、銀塩を添加してもよい。かかる銀塩としては、例えば、炭酸銀等が挙げられる。
　本発明の製造方法は広い温度範囲内において実施することができる。一般には、０℃～２００℃、好ましくは０℃～１００℃、さらに好ましくは、０℃～８０℃である。また、反応は常圧の下で行うことが望ましいが、加圧又は減圧下で操作することもできる。
　また、反応時間は、０．１～７２時間であり、好ましくは、０．１～４８時間である。空気中での反応も可能だが、アルゴンガス、窒素ガス等の反応に悪影響のないガス雰囲気下が望ましい。また、本発明の反応では、マイクロ波を照射してもよい。
　本発明の製造方法に使用する溶媒としては、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン等）、脂肪族ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、テトロヒドロフラン、ジオキサン等）、エステル類（酢酸エチル、プロピオン酸エチル等）、酸アミド類（ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセタミド（ＤＭＡ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）等）、ニトリル類（アセトニトリル、プロピオニトリル等）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、及びこれらの混合溶媒等を挙げることができる。これらは、１種単独であるいは２種以上を組み合わせて用いることができる。
　本発明の製造方法において、上記一般式（１）で表される化合物及び上記一般式（２）で表される化合物の使用量については、以下のとおりである。即ち、上記一般式（２）で表される化合物の使用量は、上記一般式（１）で表される化合物１モルに対して、好ましくは０．１～５モル、より好ましくは０．８～４モル、更に好ましくは１～２モルである。
　本発明の製造方法に使用するニッケル化合物の使用量は、上記一般式（１）で表される化合物１００モル％に対して、通常、０．００１モル％以上であり、１００モル％以下の範囲で使用してよい。好ましくは２０モル％以下の範囲である。
　本発明の製造方法に使用する配位子の使用量は、上記一般式（１）で表される化合物１００モル％に対して、１００モル％以下の範囲で使用してよい。好ましくは２０モル％以下の範囲である。また、配位子を使用する場合、通常、０．００１モル％以上であるが、配位子は場合によっては使用しなくてもよい。
　本発明の製造方法に使用する塩基の使用量は、上記一般式（１）で表される化合物１００モル％に対して、１０００モル％以下の範囲で使用してよい。好ましくは２００モル％以下の範囲である。また、塩基を使用する場合、通常、０．００１モル％以上である
　本発明の製造方法に使用する溶媒量は、上記一般式（１）で表される化合物１重量部に対して、通常、０．００１重量部以上であり、１０００重量部以下で使用してよい。好ましくは、１００重量部以下である。さらに好ましくは、２０重量部以下である。
　本発明の製造方法で使用する、式（１）の化合物、式（２）の化合物、ニッケル化合物、配位子、塩基、溶媒の加える順序については任意であり、使用する試薬の組み合わせにより、最適な順序が選択されてよい。
　本発明の製造方法に使用される式（１）で表される化合物は、例えば、以下の合成法（１）及び（２）で示される方法で製造することが可能である。
　合成法（１）
　例えば、合成法（１）としては、下記反応式（スキーム）（３１）で示されるものとすることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 　上記反応式（３１）中、Ｘは酸素原子であり、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｙは、上記一般式（１）の定義と同じであり、上記一般式（１）における説明をそのまま適用できる。
　また、Ｌ１は脱離基を表し、この脱離基としては、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
　上記合成法（１）は、具体的には、上記反応式（３１）における、化合物（ａ）を適当な塩基存在下、適当な溶媒中、適当な温度条件下で、化合物（ｂ）と反応させることで、一般式（１）に示される化合物を製造することができる。
　上記合成法（１）で、使用する上記溶媒は特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン等）、脂肪族ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、テトロヒドロフラン、ジオキサン等）、エステル類（酢酸エチル、プロピオン酸エチル等）、酸アミド類（ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセタミド（ＤＭＡ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）等）、ニトリル類（アセトニトリル、プロピオニトリル等）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水、及びこれらの混合溶媒等を挙げることができる。
　上記合成法（１）で、使用する上記塩基としては、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、リン酸三カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等、Ｃ１～Ｃ６のアルコキシドの金属塩（リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩）、Ｃ１～Ｃ６のアルキルアニオンの金属塩（リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩）、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロオクタン、及びイミダゾール等を挙げることができる。
　例えば、本発明の参考例、又は「Ｂｉｏｏｒｇ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．　Ｌｅｔｔ．　２００４：１４，２５４７－２５５０」等を参考に合成することができる。
合成法（２）
　例えば、合成法（２）としては、下記反応式（スキーム）（３２）で示されるものとすることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 　上記反応式（３２）中、Ｘは酸素原子であり、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｙは、上記一般式（１）の定義と同じであり、上記式一般式（１）における説明をそのまま適用できる。
　この反応は光延反応を使用することができる。例えば、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、又は１，１’－アゾビス（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）（ＴＭＡＤ）等の存在下、かつトリフェニルホスフィン、又はトリブチルホスフィン等の存在下、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジクロロメタン、又はトルエン等の溶媒中、０℃から１５０℃の温度範囲で反応を行うことができる。
　光延反応及びその類縁反応「Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１９６７年，第４０巻，ｐ．２３８０」、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１年，Ｐ．１」、「Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，１９９２年，第４２巻，ｐ．３３５」を用いて反応させることで、上記一般式（１）に示される化合物を製造することができる。
　上記一般式（１）で表される化合物は他にも、既存の一般的なエーテル合成の手法を用いて合成可能である。例えば、「丸善（株）社団法人日本化学会編　第４版　実験化学講座２０　有機合成ＩＩアルコール・アミン－　ｐ１８７－２０５」等の一般的な有機合成化学の書物を参考に合成することができる。
　上記一般式（２）で表される化合物のうち、Ｂがチアゾール環である化合物は、市販されている場合もあるが、例えば、以下の反応スキーム（３３）を参考に合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 　上記反応スキーム（３３）中、Ｒ３、及びＲ４は、上記一般式（２）並びに（１１）～（１３）における定義と同じであり、上記式一般式（２）並びに（１１）～（１３）における説明をそのまま適用できる。Ｘ’はハロゲン原子を示す。
　上記工程１のチアゾール環化反応による２-アミノチアゾール誘導体は、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｊｏｕｒｎａｌ，　２００７年，第４１巻，ｐ．１０５－１０８」、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｊｏｕｒｎａｌ，　２００１年，第３５巻，ｐ．９６－９８」、「国際公開第２００５／０７５４３５号パンフレット」、「国際公開第２００５／０２６１３７号パンフレット」等を参考に合成できる。工程２の反応は、「Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８５年，第２２巻，ｐ．１６２１－１６３０」、「Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ１：Ｏｒｇａｎｉｃ　ａｎｄ　Ｂｉｏ－Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８２年，第１巻，ｐ．１５９－１６４」、「Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００８年，第１８巻，ｐ．６２３１－６２３５」を参考に実施可能である。他にも、例えば、「国際公開第２００２／０５１８４９号パンフレット」、「国際公開第２００１／０６２２５０号パンフレット」を参考に上記一般式（２）に示されるチアゾール誘導体を合成することができる。
　上記一般式（２）で表される化合物のうち、Ｂがピリジン環である化合物は、種々市販されており、購入可能であるとともに広く合成法が報告されており、それらの技術を利用することにより合成できる。
　上記一般式（２）で表される化合物のうち、Ｂがイソキサゾール環、又はイソチアゾール環［上記一般式（２）中、Ｗが酸素原子、又は硫黄原子］である化合物は市販されている場合もあるが、例えば、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９６８年，ｐ．５２０９－５２１３」、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７０年，ｐ．３４４－３５０」、「Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ　Ｃｈｅｍｉｅ，１９６７年，第７９巻，ｐ．４７１－４７２」、「Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ　Ｂｅｒｉｃｈｔｅ，１９７３年，第１０６巻，ｐ．３２９１－３３１１」記載の方法を参考に合成できる。
　本発明を以下に実施例等によって具体的に説明する。しかし、本発明の範囲はこれらの実施例によっていかなる意味においても制限されるものではない。
本実施例において、分析、精製は以下の機器等を使用した。
ＴＬＣ：Ｅ．Ｍｅｒｃｋ　ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ　６０　Ｆ２５４　（０．２５ｍｍ）
Ｆｌａｓｈ　ｃｏｌｕｍｎ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ：Ｅ．Ｍｅｒｃｋ　ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ　６０　（２３０－４００ｍｅｓｈ）
Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ　ｔｈｉｎ－ｌａｙｅｒ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（ＰＴＬＣ）：Ｗａｋｏｇｅｌ　Ｂ５－Ｆ　ｓｉｌｉｃａ　ｃｏａｔｅｄ　ｐｌａｔｅｓ（０．７５ｍｍ）
ＧＣＭＳ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ　ＧＣ－２０１０，ＨＰ－５　ｃｏｌｕｍｎ（３０ｍ×０．２５ｍｍ，Ｈｅｗｌｅｔｔ－Ｐａｃｋａｒｄ）
Ｈｉｇｈ－ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ　ｍａｓｓ　ｓｐｅｃｔｒａ（ＨＲＭＳ）：ＪＥＯＬ　ＪＭＳ－７００（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ　Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ　Ｈｉｇｈ　Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ　Ｍａｓｓ　Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ，ＥＩＨＲＭＳ）
Ｎｕｃｌｅａｒ　ｍａｇｎｅｔｉｃ　ｒｅｓｏｎａｎｃｅ（ＮＭＲ）：ＪＥＯＬ　ＪＮＡ－ＥＣＡ－６００（１Ｈ　６００ＭＨｚ，１３Ｃ　１５０ＭＨｚ）；ＪＥＯＬ　Ａ－４００（１Ｈ　４００ＭＨｚ，１３Ｃ　１００ＭＨｚ）
１Ｈ－ＮＭＲのシフト値は、ｐｐｍ表示、テトラメチルシランのシフト値（δ０．０ｐｐｍ）を基準として表示した。１３Ｃ－ＮＭＲのシフト値はＣＤＣｌ３のシフト値（δ７７．０ｐｐｍ）を基準として表示した。データは以下の略称で表示した。
ｓ＝ｓｉｎｇｌｅｔ，ｄ＝ｄｏｕｂｌｅｔ，ｄｄ＝ｄｏｕｂｌｅｔ　ｏｆ　ｄｏｕｂｌｅｔｓ，ｔ＝ｔｒｉｐｌｅｔ，ｑ＝ｑｕａｒｔｅｔ，ｍ＝ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ，ｂｒ＝ｂｒｏａｄ　ｓｉｇｎａｌ）．
　なお、参考例及び実施例の１Ｈ－ＮＭＲにおいて、カルボン酸におけるプロトンシグナルは溶媒等の測定条件により、確認できない場合もある。
［参考例１］
　下記式（２５）で示されるｔｅｒｔ－ブチル　４－メチルチアゾール－５－カルボキシレートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 　４－メチル－５－チアゾールカルボン酸（２３８ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（５ｍＬ）との混合物を加熱し均一溶液とした。溶液を減圧濃縮して塩化チオニルを除去して、４－メチル－５－チアゾールカルボン酸の酸クロリドを得た。得られた酸クロリドのジクロロメタン（１ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ－ブタノール（０．５ｍＬ）とピリジン（３ｍＬ）を加え、６０℃で５時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた粗体に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルを分離後、さらに飽和炭酸ナトリウム水溶液に酢酸エチルを加え、２回抽出（２×２０ｍＬ）した。有機相を合わせて、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた粗体をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８３／１７）で精製し、上記一般式（２）で表される化合物である表題化合物（ｔｅｒｔ－ブチル　４－メチルチアゾール－５－カルボキシレート）（２３０ｍｇ）を得た。収率は６９％であった。
　上記表題化合物（ｔｅｒｔ－ブチル　４－メチルチアゾール－５－カルボキシレート）の化学シフト等は以下の通りである。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ　８．６８（ｓ，１Ｈ），　２．６９（ｓ，３Ｈ），　１．５２（ｓ，９Ｈ）．
１３Ｃ－ＮＭＲ（１００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）　δ　１７．２，　２０．２，　８２．４，　１２４．１，　１５４．６，　１５９．５，　１６１．３．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）　ｍ／ｚ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ９Ｈ１３ＮＯ２Ｓ：１９９．０６６７，ｆｏｕｎｄ　１９９．０６６７．
［参考例２］
　下記式（２６）で示される５－ヨード－２－イソブトキシベンゾニトリルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 　２－メチル－１－プロパノール（０．５６ｍＬ，６．０６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（２４２ｍｇ，６０％　ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ　ｉｎ　ｍｉｎｅｒａｌ　ｏｉｌ，６．０６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。懸濁した反応液を０℃で５分間攪拌した後、　１０分間かけて温度を２３℃にした後、再び０℃に冷却した。反応液に２－フルオロ－５－ヨードベンゾニトリル（１．０ｇ，４．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２３℃まで温度上昇させ、その後室温で８時間攪拌した。反応終了後、反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた粗体をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製し、上記一般式（１）で表される化合物である表題化合物（５－ヨード－２－イソブトキシベンゾニトリル）（１．１５ｇ）を得た。収率は９５％であった。
　上記表題化合物（５－ヨード－２－イソブトキシベンゾニトリル）の化学シフト等は以下の通りである。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ　７．８０（ｓ，１Ｈ），　７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），　６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），　３．８０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），　２．１１－２．２１（ｍ、１Ｈ），　１．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
１３Ｃ－ＮＭＲ（１００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）　δ　１９．０，　２８．１，　７５．４，　８０．９，　１０４．３，　１１４．３，　１１４．７，　１４１．４,　１４２．９，　１６０．６．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）　ｍ／ｚ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１１Ｈ１２ＮＯ２Ｉ：３００．９９６４，ｆｏｕｎｄ　３００．９９５０．
［実施例１］
　上記一般式（３）で表される化合物であるｔｅｒｔ－ブチル　２－（３－シアノ－４－イソブトキシフェニル）－４－メチルチアゾール－５－カルボキシレートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 　上記反応スキーム（３４）により、ｔｅｒｔ－ブチル　２－（３－シアノ－４－イソブトキシフェニル）－４－メチルチアゾール－５－カルボキシレートを製造した。
　攪拌子を入れた２０ｍＬのガラス反応容器（Ｊ．Ｙｏｕｎｇ（登録商標）　Ｏ－ｒｉｎｇ　ｔａｐ装備）に、酢酸ニッケル（ＩＩ）（５．３ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，１０ｍｏｌ％）、２，２’－ビピリジル（４．７ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，１０ｍｏｌ％）、ｔｅｒｔ－ブトキシリチウム（３６ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、上記参考例１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　４－メチルチアゾール－５－カルボキシレート（８９．６ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、上記参考例２で得られた５－ヨード－２－イソブトキシベンゾニトリル（７６．２ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、及び無水１，４－ジオキサン（１．２ｍＬ）を加えた。反応容器をＯ－ｒｉｎｇで蓋をし、１００℃に加熱し、４０時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって粗精製した。得られた粗体を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／６　×３回）で精製し、表題化合物（ｔｅｒｔ－ブチル　２－（３－シアノ－４－イソブトキシフェニル）－４－メチルチアゾール－５－カルボキシレート）（５９．７ｍｇ）を得た。収率は５１％であった。
　上記表題化合物（ｔｅｒｔ－ブチル　２－（３－シアノ－４－イソブトキシフェニル）－４－メチルチアゾール－５－カルボキシレート）の化学シフト等は以下の通りである。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ　８．１６（ｄ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），　８．０８（ｄｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，　１Ｈ），　７．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），　３．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），　２．７３（ｓ，３Ｈ），　２．１６－２．２４（ｍ，１Ｈ），　１．５９（ｓ，９Ｈ），　１．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．
１３Ｃ－ＮＭＲ（１００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）　δ　１７．４，　１９．０，　２８．１，２８．２，　７５．６，　８２．５，　１０２．９，　１１２．５，　１１５．４，　１２３．６，　１２６．１，　１３１．９，　１３２．４，　１６０．１，　１６１．３，　１６２．３，　１６６．５．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）　ｍ／ｚ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ３Ｓ：３７２．１５０８，ｆｏｕｎｄ　３７２．１５１１．
［参考例３］
２－（３－シアノ－４－イソブトキシフェニル）－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸［Ｆｅｂｕｘｏｓｔａｔ（ＴＭＸ－６７）］の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 　上記反応スキーム（３５）により、２－（３－シアノ－４－イソブトキシフェニル）－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸［Ｆｅｂｕｘｏｓｔａｔ（ＴＭＸ－６７）］を以下の通り製造した。
　実施例１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　２－（３－シアノ－４－イソブトキシフェニル）－４－メチルチアゾール－５－カルボキシレート（３４．６ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応終了後、トルエン（１ｍＬ）を加えて、共沸して減圧濃縮した。この操作を３回行い、表題化合物［Ｆｅｂｕｘｏｓｔａｔ（ＴＭＸ－６７）］（２９．４ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）を定量的に得た。
　上記表題化合物［Ｆｅｂｕｘｏｓｔａｔ（ＴＭＸ－６７）］の化学シフト等は以下の通りである。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ　８．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），　８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，　２．４Ｈｚ，１Ｈ），　７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），　３．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），　２．７９（ｓ，３Ｈ），　２．２５－２．１５（ｍ，１Ｈ），　１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
１３Ｃ－ＮＭＲ（１００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）　δ　１７．６，　１９．０，　２８．１，　７５．７，　１０２．９，　１１２．６，　１１５．３，　１２５．６，　１２９．０，　１３２．１，　１３２．７，　１６２．６，　１６２．６，　１６２．９，　１６８．５．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）　ｍ／ｚ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏ３Ｓ：３１６．０８８２，ｆｏｕｎｄ　３１６．０８７９．
　本発明の式（１）で表されるフェニル誘導体と式（２）で表される複素環誘導体とを、ニッケル化合物存在下でカップリングし、式（３）で表されるフェニル置換複素環誘導体を得る新規のカップリング法は、高尿酸血症の治療薬であるキサンチンオキシダーゼ阻害薬又はその中間体を低コストかつ短工程で製造するのに有用である。

Claims (15)

  1. 　下記一般式（３）で表されるフェニル置換複素環誘導体の製造方法であって、
    　下記一般式（１）で表される化合物と、下記一般式（２）で表される化合物とを、ニッケル化合物の存在下において反応させることを特徴とするフェニル置換複素環誘導体の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式（１）において、Ｒ１は、水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ２は、水素原子、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、ホルミル基、又はハロメチル基を表し、Ａは、水素原子、Ｃ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、フッ素原子（Ｘが結合手の場合に限る）、又は水酸基の保護基（Ｘが酸素原子の場合に限る）を表し、ＡがＣ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、又はフェニル基の場合、該Ａは、１～３個の置換基で置換されていてもよく、該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、フェノキシ基及びピリジル基からなる群から選ばれる少なくとも１種の基を表し、Ｘは、結合手又は酸素原子を表し、Ｙは、脱離基を表す。］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式（２）において、Ｈは、水素原子を表し、Ｂは、下記一般式（１１）乃至（１３）のうちのいずれかから選択される２価の基を表し、Ｒ３は、－ＣＯＯＲ３ａ、又は－ＣＯＲ３ｂを表し、該Ｒ３ａは、水素原子、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、又はカルボキシル基の保護基を表し、該Ｒ３ｂは、カルボキシル基のアミド系保護基を表す。］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式（１１）、（１２）及び（１３）において、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１～Ｃ４アルキル基を表し、Ｗは、酸素原子、又は硫黄原子を表す。］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式（３）において、Ａ、Ｘ、Ｒ１、及びＲ２は上記一般式（１）の定義と同じであり、Ｂ、及びＲ３は上記一般式（２）の定義と同じである。］
  2. 　上記一般式（１）及び（３）におけるＡが、Ｃ１～Ｃ５アルキル基である請求項１記載のフェニル置換複素環誘導体の製造方法。
  3. 　上記一般式（１）及び（３）におけるＡが、イソブチル基である請求項１記載のフェニル置換複素環誘導体の製造方法。
  4. 　上記一般式（１）及び（３）におけるＸが、酸素原子である請求項１～３のいずれかに記載のフェニル置換複素環誘導体の製造方法。
  5. 　上記一般式（１）及び（３）におけるＲ１が、水素原子である請求項１～４のいずれかに記載のフェニル置換複素環誘導体の製造方法。
  6. 　上記一般式（１）及び（３）におけるＲ２が、シアノ基である請求項１～５のいずれかに記載のフェニル置換複素環誘導体の製造方法。
  7. 　上記一般式（１）におけるＹが、ハロゲン原子、－ＯＣＯＯＲ１１、－ＯＣＯＯＲ１２、－ＯＳＯ２Ｒ１３、－ＯＳＯ２Ｒ１４、又はジアゾニウム基であり、
    　上記Ｒ１１及びＲ１３は、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、又は該アルキル基を構成する炭素原子に結合する水素原子のうち、１～３個の水素原子がハロゲン原子で置換されたものであり、
    　上記Ｒ１２及びＲ１４は、フェニル基、又は該フェニル基を構成する炭素原子に結合する水素原子のうち、１～３個の水素原子がハロゲン原子で置換されたものである請求項１～６のいずれかに記載のフェニル置換複素環誘導体の製造方法。
  8. 　上記一般式（２）及び（３）におけるＢが、下記一般式（１１）で表される２価の基である請求項１～７のいずれかに記載のフェニル置換複素環誘導体製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
  9. 　上記一般式（１１）～（１３）におけるＲ４が、メチル基である請求項１～８のいずれかに記載のフェニル置換複素環誘導体の製造方法。
  10. 　上記ニッケル化合物が、０価のニッケル、又は２価のニッケルの塩である請求項１～９のいずれかに記載のフェニル置換複素環誘導体の製造方法。
  11. 　上記ニッケル化合物が、酢酸ニッケル（ＩＩ）、ビス（１，５‐シクロオクタジエン）ニッケル（ＩＩ）、塩化ニッケル（ＩＩ）又はそれらの水和物である請求項１～９のいずれかに記載のフェニル置換複素環誘導体の製造方法。
  12. 　反応中、さらにニッケル化合物に配位し得る配位子が存在する請求項１～１１のいずれかに記載のフェニル置換複素環誘導体の製造方法。
  13. 　上記配位子が、２，２’－ビピリジルである請求項１２記載のフェニル置換複素環誘導体の製造方法。
  14. 　反応中、さらに塩基が存在する請求項１～１３のいずれかに記載のフェニル置換複素環誘導体の製造方法。
  15. 　上記塩基が、ｔｅｒｔ－ブトキシリチウムである請求項１４記載のフェニル置換複素環誘導体の製造方法。
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