JPWO2010098428A1 - 遷移金属触媒を用いたカップリング法によるフェニル置換複素環誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

本発明の課題は、高尿酸血症の治療薬であるキサンチンオキシダーゼ阻害剤又はその中間体の、短工程の効率的な製造法を提供することである。本発明は、式（１）で表される化合物と式（２）で表される化合物とを、遷移金属化合物存在下でカップリング反応させることによる、式（３）で表される化合物を得る新規のカップリング法に関する。【化１】

Description

本発明は、遷移金属触媒を用いたフェニル誘導体と複素環誘導体との新規なカップリング法を用いたフェニル置換複素環誘導体の製造方法に関するものである。更に詳細には、本発明は、例えば痛風、高尿酸血症治療剤等のキサンチンオキシダーゼ阻害剤として有用なフェニル置換複素環誘導体又はその中間体の優れた製造方法に関するものである。

痛風は高尿酸血症を基礎疾患とし、発作の寛解後は高尿酸血症の改善療法が行なわれる。高尿酸血症の治療薬は大別して尿酸排泄促進剤と尿酸合成阻害剤（キサンチンオキシダーゼ阻害剤）に分けられ、疾患の態様や程度に応じて適宜選択される。

キサンチンオキシダーゼ（ＸＯＤ）阻害剤としては、２−フェニルチアゾール誘導体（特許文献１〜６、非特許文献１）、３−フェニルイソチアゾール誘導体（特許文献７、８）、フェニルピラゾール誘導体（特許文献９〜１１）、２−フェニルオキサゾール誘導体（特許文献１２）、フェニルヘテロアリール誘導体（特許文献１３）が挙げられる。特許文献１〜１２で記載されている特許文献記載の製造法は、反応を直線的に連続させた製造方法により複素環を構築していく方法で工程数が長い。特許文献１３に記載されている製造法はフェニル環と複素環を直接カップリングして骨格を構築する方法で工程数が短い。しかしながら、この方法ではボロン化合物を製造する必要があるためコストが高く、短工程、低コストの製造方法という観点ではまだ十分とは言えないものである。

ボロン化合物を用いることなく、複素環上のＣ−Ｈ結合を直接フェニル環と結合させる製造法としては、触媒として、パラジウム（非特許文献２〜１０）、ロジウム（非特許文献１１）、イリジウム（非特許文献１２）、銅（非特許文献１３）、ニッケル（非特許文献１４〜１５）、コバルト（非特許文献１６）、パラジウム−銅（非特許文献１７〜１９）、パラジウム−銀（非特許文献２０）を用いたカップリングが報告されている。その中で、ニッケル触媒による製造法は、キサンチンオキシダーゼ（ＸＯＤ）阻害剤であるフェニル置換複素環誘導体の合成法に関するものである（非特許文献９）。しかしながら、ニッケル触媒以外の金属触媒を用いて本発明のフェニル置換複素環誘導体を合成した例は報告されていない。また、いずれも基質面での制約、コスト面、収率面で満足できる反応ではない。

国際公開第92/09279号パンフレット 特開平6-293746号公報 特開平6-329647号公報 特開平6-345724号公報 特開平10-139770号公報 特開平11-60552号公報 特開昭57-85379号公報 特開平6-211815号公報 特開昭59-95272号公報 国際公開第98-18765号パンフレット 特開平10-310578号公報 特開平6-65210号公報 国際公開第2007-097403号パンフレット

Heterocycles 1998:47,857 J. Am. Chem. Soc. 2003:125,1700 J. Am. Chem. Soc. 2006:128,16496 Angew. Chem., Int. Ed. 2007:46,7996 J. Org. Chem. 2009:74,1826 Org. Lett. 2009：10(13), 2909 Tetrahedron Letters, 2008：49(6), 1045 Tetrahedron Letters, 2003：59(30), 5685 Bull. Chem. Soc. Jpn., 1998：71, 467 Chem. A. Eur. J., 2009：15(6), 1337 J. Am. Chem. Soc. 2008:130,14926 Chem. Comm. 2004:1926 J. Am. Chem. Soc. 2007:129(41),12404 Org. Lett. 2009：11(8), 1733 Org. Lett. 2009：11(8), 1737 Org. Lett. 2003：5(20), 3607 Tetrahedron, 2007：63(9), 1970 Org. Lett. 2004：6(12), 2011 J. Am. Chem. Soc. 2003:125,1700 Angew. Chem. Int. Ed. 2007:46,7996

本発明が解決しようとする課題は、前記公知製造法とは異なる、痛風・高尿酸血症治療剤等のキサンチンオキシダーゼ阻害剤であるフェニル置換複素環誘導体又はその中間体の、短工程の優れた製造法を提供することである。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、遷移金属化合物を使用して、フェニル誘導体のフェニル環と複素環誘導体上のＣ−Ｈ結合とを選択性良く直接カップリングできるという知見を得た。

すなわち本発明は、以下のものに関する。
［１］下記式（１）

［式（１）において、
Ｒ^１は、水素原子又はハロゲン原子を表し；
Ｒ^２は、水素原子、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、ホルミル基、又はハロメチル基を表し；
Ａは、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基、フェニル基、フッ素原子（Ｘが結合手の場合に限る）、又は水酸基の保護基（Ｘが酸素原子の場合に限る）を表し、
Ａは１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かかる置換基は、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルチオ基、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基、フェニル基、フェノキシ基、及びピリジル基からなる群から選ばれる基を表し；
Ｘは、結合手(ただし、Ａが、フェニル基、又はフッ素原子の場合に限る)、又は酸素原子を表し；
Ｙは、脱離基を表す。］
で表される化合物と、下記式（２）

［式（２）において、
Ｈは、水素原子を表し；
Ｂは、下記式から選択される基を表し；

Ｒ^３は、ＣＯＯＲ^３ａ、又はＣＯＲ^３ｂを表し；
Ｒ^３ａは、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、又はカルボキシル基のエステル系保護基を表し；
Ｒ^３ｂは、隣接するカルボニル基とアミドを形成する、カルボキシル基のアミド系保護基を表し；
Ｒ^４は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ_１〜Ｃ_４アルキル基を表し；
Ｗは、酸素原子、又は硫黄原子を表す。］
で表される化合物とを、遷移金属化合物存在下において反応させることによる、
下記式（３）

［式（３）において、
Ａ、Ｘ、Ｒ^１、及びＲ^２は式（１）の定義と同じであり、Ｂ、及びＲ^３は式（２）の定義と同じである。］で表されるフェニル置換複素環誘導体の製造法。
［２］ Ａが、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル基である［１］記載の製造法。
［３］ Ａが、イソブチル基である［１］記載の製造法。
［４］ Ｘが、酸素原子である［１］〜［３］のいずれかに記載の製造法。
［５］ Ｒ^１が、水素原子である［１］〜［４］のいずれかに記載の製造法。
［６］ Ｒ^２が、シアノ基である［１］〜［５］のいずれかに記載の製造法。
［７］ Ｙが、ハロゲン原子、−ＯＣＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基）、−ＯＣＯ_２−（フェニル基）、−ＯＳＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基）、−ＯＳＯ_２−（フェニル基）、又はジアゾニウム基を表し、
Ｙ中の、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、フェニル基は１〜３個の、ハロゲン原子又はＣ_１〜Ｃ_４アルキル基で置換されていてもよい［１］〜［６］のいずれかに記載の製造法。
［８］ Ｂが、以下の基で表される［１］〜［７］のいずれかに記載の製造法。

［９］ Ｒ^４が、メチル基である［１］〜［８］のいずれかに記載の製造法。
［１０］ 遷移金属化合物が、０価の銅、又は１価の銅の塩である［１］〜［９］のいずれかに記載の製造法。
［１１］ 遷移金属化合物が、０価のパラジウム、又は1価もしくは２価のパラジウムの塩である［１］〜［９］のいずれかに記載の製造法。
［１２］ 遷移金属化合物が、０価のパラジウム、又は２価のパラジウムの塩である［１］〜［９］のいずれかに記載の製造法。
［１３］ 遷移金属化合物が、０価のコバルト、又は２価のコバルトの塩である［１］〜［９］のいずれかに記載の製造法
［１４］ 遷移金属化合物が、ヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）である［１］〜［９］のいずれかに記載の製造法。
［１５］ 遷移金属化合物が、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ(ＯＡｃ)_２）、プロピオン酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ(Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３)_２）、２−メチルプロパン酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ(Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２)_２）、ピバル酸パラジウム（Ｐｄ(ＯＰｉｖ)_２）、塩化パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ_２）、臭化パラジウム（Ｉ）（Ｐｄ_２Ｂｒ_２）、又は水酸化パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＨ）_２）である［１］〜［９］のいずれかに記載の製造法。
［１６］ 遷移金属化合物が、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ(ＯＡｃ)_２）、プロピオン酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ(Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３)_２）、２−メチルプロパン酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ(Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２)_２）、又はピバル酸パラジウム（Ｐｄ(ＯＰｉｖ)_２）である［１］〜［９］のいずれかに記載の製造法。
［１７］ 遷移金属化合物が、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ(ＯＡｃ)_２）、塩化パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ_２）、又は水酸化パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＨ）_２）である［１］〜［９］のいずれかに記載の製造法。
［１８］ 遷移金属化合物が、酢酸コバルト（ＩＩ）（Ｃｏ(ＯＡｃ)_２）である［１］〜［９］のいずれかに記載の製造法。
［１９］ 反応中、さらに遷移金属化合物に配位し得る配位子が存在する［１］〜［１８］のいずれかに記載の製造法。
［２０］ 該配位子が、トリフェニルホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）メチルホスフィン、ｔｅｒｔ−ブチルジシクロヘキシルホスフィン、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシルホスフィン、トリ（シクロヘキシル）ホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、フェナントロリン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、又はそれらの塩である［１９］記載の製造法。
［２１］ 該配位子が、トリフェニルホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）メチルホスフィン、ｔｅｒｔ−ブチルジシクロヘキシルホスフィン、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシルホスフィン、トリ（シクロヘキシル）ホスフィン、フェナントロリン、又は１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンである［１９］記載の製造法。
［２２］ 該配位子が、トリフェニルホスフィン、フェナントロリン、又は１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンである［１９］記載の製造法。
［２３］ 該配位子が、ホスフィン系配位子である［１９］記載の製造法。
［２４］ 該配位子が、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、ｔｅｒｔ−ブチルジシクロヘキシルホスフィン、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）メチルホスフィン、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシルホスフィン、トリ（シクロヘキシル）ホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、又はそれらの塩である［２３］記載の製造法。
［２５］ 該配位子が、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、ｔｅｒｔ−ブチルジシクロヘキシルホスフィン、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）メチルホスフィン、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシルホスフィン、又はトリ（シクロヘキシル）ホスフィンである［２３］記載の製造法。
［２６］ 反応中、さらに塩基が存在する［１］〜［２５］のいずれかに記載の製造法。
［２７］ 該塩基が、ｔｅｒｔ−ブトキシリチウムである［２６］記載の製造法。
［２８］ 該塩基が、炭酸カリウム、又は炭酸セシウムである［２６］記載の製造法。
［２９］ 反応中、さらに銀塩が存在する［１］〜［２８］のいずれかに記載の製造法。
［３０］ 該銀塩が、炭酸銀である［２９］記載の製造法。
［３１］ 反応中、さらにＣ_１〜Ｃ_１２のカルボン酸又はその塩が存在する［１］〜［３０］のいずれかに記載の製造法。
［３２］ 反応中、さらにＣ_１〜Ｃ_６のカルボン酸又はその塩が存在する［１］〜［３０］のいずれかに記載の製造法。
［３３］ 該カルボン酸又はその塩が、２−メチルプロパン酸、ピバル酸、又はそれらの塩である［３２］記載の製造法。
［３４］ 該カルボン酸又はその塩が、ピバル酸である［３２］記載の製造法。

本発明によれば、遷移金属触媒を用いて、フェニル誘導体（式（１）で表される化合物）と複素環誘導体（式（２）で表される化合物）とを選択的にカップリング反応することにより、短工程で、フェニル置換複素環誘導体（式（３）で表される化合物）を得ることができる。

また、短工程であることから、フェニル置換複素環誘導体（式（３）で表される化合物）を高収率かつ低コストで製造することができる。

本明細書で単独又は組み合わせて用いられる用語を以下に説明する。特段の記載がない限り、各置換基の説明は、各部位において共通するものとする。なお、置換基及び変数の組み合わせは、そのような組み合わせが化学的に安定な化合物をもたらす場合にだけ許される。置換基自身が２個以上の基で置換される場合、これらの多数の基は、安定な構造が生じる限り、同じ炭素又は異なる炭素に存在し得る。

本発明において「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子を意味する。

本発明において「Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル基」とは、炭素数が１〜８個の飽和の直鎖又は分岐状脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、１,１−ジメチルブチル基、２,２−ジメチルブチル基、３,３−ジメチルブチル基、ｎ−ヘプチル基、及びｎ−オクチル基等が挙げられる。

本発明において「Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ基」とは、「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基」とオキシ基とからなる基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、及びｔｅｒｔ−ブチルオキシ基等が挙げられる。

本発明において「Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基」とは、３〜６個の炭素原子からなる環状アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、及びシクロヘキシル基等が挙げられる。

本発明において「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルチオ基」とは、「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基」とチオ基とからなる基を意味し、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、及びｔｅｒｔ−ブチルチオ基等が挙げられる。

本発明において「ハロメチル基」とは、１個以上のハロゲン原子で置換されたメチル基を意味し、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、フルオロメチル基、トリクロロメチル基、ジクロロメチル基、クロロメチル基、トリブロモメチル基、ジブロモメチル基、及びブロモメチル基等が挙げられる。

本発明において、「脱離基」とは、置換反応又は脱離反応等において、反応基質から離れていく原子又は原子団を意味する。かかる「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子、−ＯＣＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基）、−ＯＣＯ_２−（フェニル基）、−ＯＳＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基）、−ＯＳＯ_２−（フェニル基）、又はジアゾニウム基（−Ｎ^＋≡Ｎ）等が挙げられる。また、脱離基を構成する、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、フェニル基は１〜３個の、ハロゲン原子又はＣ_１〜Ｃ_４アルキル基で置換されていてもよい。ただし、これらに限定されない。

「水酸基の保護基」とは、水酸基を保護する基を意味する。このような「水酸基の保護基」は、当技術分野に周知であるが、エーテル系保護基、シリルエーテル系保護基、エステル系保護基、カルボナート系保護基、ホスフィン系保護基、スルホナート系保護基等に分類され、例えば、ベンジルオキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、フェニルチオメチル基、フェナシルメチル基、４−ブロモフェナシルメチル基、シクロプロピルメチル基、アリル基、プロパルギル基、シクロヘキシル基、ベンジル基、オルト−ニトロベンジル基、４−（ジメチルアミノ）カルボニルベンジル基、４−メチルスルフィニルベンジル基、９−アントラニルメチル基、４−ピコリル基、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ホルミル基、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基）、ベンゾイル基、４−オキソ−ペンタノイル基、ピバロイル基、メチルエステル基、１−アダマンチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、４−メチルスルフィニルベンジルオキシカルボニル基、２，４−ジメチルペント−３−イルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基）、メタンスルホニル基、及びトルエンスルホニル基等、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版、１９９４年）、（第４版、２００６年）」のフェノールの保護基に記載される基等を挙げることができる。ただし、ここに例示した基に限定されず、水酸基の保護基として利用される基であればよい。ここで、Ａとしての水酸基の保護基は、Ｘが酸素原子の場合に水酸基の保護基として用いられるものである。例えば、ベンジル基が保護基の場合、Ａ−Ｘ−はＰｈＣＨ_２−Ｏ−となる。

本発明における「カルボキシル基のエステル系保護基」とは、保護するカルボキシル基の酸素原子と結合し、エステルを形成する、カルボキシル基を保護する基を意味する。このような「カルボキシル基のエステル系保護基」としては、例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、９−フルオレニルメチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、メトキシエトキシメチル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、フェニルアセトキシメチル基、トリイソプロピルシリルメチル基、パラ−ブロモフェナシル基、α−メチルフェナシル基、パラ−メトキシファナシル基、デシル基、カルボキサミドメチル基、パラ−アゾベンゼンカルボキサミドメチル基、Ｎ−フタルイミドメチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２−ハロエチル基、ω−クロロアルキル基、２−（トリエチルシリル）エチル基、２−メチルチオエチル基、１，３−ジチアニル−２−メチル基、２−（パラ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル基、２−（パラ−トルエンスルホニル）エチル基、２−（２‘−ピリジル）エチル基、２−（パラ−メトキシフェニル）エチル基、２−（ジフェニルホスフィノ）エチル基、１−メチル−１−フェニルエチル基、２−（４−アセチル−２−ニトロフェニル）エチル基、２−シアノエチル基、ジシクロプロピルメチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、アリル基、メタリル基、２−メチルブト−３−エン−２−イル基、３−メチルブト−２−（プレニル）基、３−ブテン−１−イル基、４−（トリメチルシリル）−２−ブテン−１−イル基、シンナミル基、α−メチルシンナミル基、プロプ−２−インイル（プロパルギル）基、フェニル基、２，６−ジメチルフェニル基、２，６−ジイソプロピルフェニル基、２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルフェニル基、２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシフェニル基、パラ−（メチルチオ）フェニル基、ペンタフルオロフェニル基、ベンジル基、トリフェニルメチル基、ジフェニルメチル基、ビス（オルト−ニトロフェニル）メチル基、９−アントラニルメチル基、２−（９，１０−ジオキソ）アントラニルメチル基、５−ジベンゾスベリル基、１−ピレニルメチル基、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチル基、２，４，６−トリメチルベンジル基、パラ−ブロモベンジル基、オルト−ニトロベンジル基、パラ−ニトロベンジル基、パラ−メトキシベンジル基、２，６−ジメトキシベンジル基、４−（メチルスルフィニル）ベンジル基、４−スルホベンジル基、４−アジドメトキシベンジル基、ピペロニル基、４−ピコニル基、パラ−Ｐ−ベンジル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、フェニルジメチルシリル基、ジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）メチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ基、オキサゾール基、２−アルキル−１，３−オキサゾリン基、４−アルキル−５−オキソ−１，３−オキサゾリジン基、２，２−ビストリフルオロメチル−４−アルキル−５−オキソ−１，３−オキサゾリジン基、５−アルキル−４−オキソ−１，３−ジオキソラン基、及びジオキサノン基等、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版、１９９４年）、（第４版、２００６年）」のカルボキシル基のエステル系保護基に記載される基を挙げることができる。ただし、ここに例示した基に限定されず、カルボキシル基の保護基として利用される基であればよい。

本発明における「カルボキシル基のアミド系保護基」とは、保護するカルボキシル基のカルボニル炭素原子に結合し、アミドを形成する、カルボキシル基を保護する基を意味する。このような「カルボキシル基のアミド系保護基」としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、５，６−ジヒドロフェナントリジル基、オルト−ニトロフェニルアミノ基、Ｎ−７−ニトロインドリル基、Ｎ−８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリル基、Ｎ−フェニルヒドラジル基、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルヒドラジル基等、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版、１９９４年）、（第４版、２００６年）」のカルボキシル基の保護基に記載される基を挙げることができる。ただし、ここに例示した基に限定されず、カルボキシル基の保護基として利用されるアミノ基であればよい。

本発明のうち、例えば「Ｃ_１」等の「Ｃ」は炭素原子を表し、その後に付く数字は炭素数を表す。例えば、「Ｃ_１〜Ｃ_６」は炭素数１から炭素数６までの範囲を表す。もちろんであるが、本発明において、炭素数が異なれば、その炭素数を有するその基を意味することとなる。例えば、「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基」は、「Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル基」で定義するアルキル基の炭素数が１から４であるものを意味する。他の基における炭素数の扱いも同様である。

本発明における「ジアゾニウム基」は塩を形成し得る。かかる塩としては、フッ化塩、塩化塩、臭化塩、ヨウ化塩、及びテトラフルオロボラン塩等を挙げることができる。

本発明で使用する略称は以下の通りである。
ＴｆＯ：トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ＭｓＯ：メタンスルホニルオキシ基、ＴｓＯ：トルエンスルホニルオキシ基、Ｍｅ：メチル基、Ｅｔ：エチル基、ｎ−Ｐｒ：ｎ−プロピル基、ｉ−Ｐｒ：イソプロピル基、ｉ−Ｂｕ：イソブチル基、ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル基、ＭｅＯ：メトキシ基、Ｐｈ：フェニル基、ＯＡｃ：アセチルオキシ基、４−ＭｅＯ−Ｐｈ：４−メトキシ−フェニル基、Ｃｙ：シクロヘキシル基、Ｐｉｖ：ピバロイル基

本発明は、前記式（１）

で表される化合物と、下記式（２）

で表される化合物とを、遷移金属化合物存在下において反応させることによる、下記式（３）

で表されるフェニル置換複素環誘導体を製造する方法に関する。

前記式（１）及び（３）中、Ｒ^１は、水素原子、又はハロゲン原子を表す。

Ｒ^１における「ハロゲン原子」としては、塩素原子、又はフッ素原子が好ましく、さらにはフッ素原子が好ましい。

Ｒ^１全体としては、水素原子が好ましい。

前記式（１）及び（３）中、Ｒ^２は、水素原子、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、ホルミル基、又はハロメチル基を表す。

Ｒ^２における「ハロゲン原子」としては、臭素原子が好ましい。

Ｒ^２における「ハロメチル基」としては、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、又はトリフルオロメチル基が好ましい。

Ｒ^２全体としては、シアノ基、ニトロ基、又はホルミル基が好ましく、中でもシアノ基が好ましい。

前記式（１）及び（３）中、Ａは、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基、フェニル基、フッ素原子（Ｘが結合手の場合に限る）、又は水酸基の保護基（Ｘが酸素原子の場合に限る）を表す。ここで、Ａとしての水酸基の保護基は、Ｘが酸素原子である場合に水酸基の保護基として用いられるものである。例えば、保護基がベンジル基の場合、Ａ−Ｘ−はＰｈＣＨ_２−Ｏ−となる。

また、Ａは、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かかる置換基は、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルチオ基、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基、フェニル基、フェノキシ基、及びピリジル基からなる群から選ばれる基を表す。

Ａにおける「Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル基」としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、又はネオペンチル基が好ましく、中でもイソブチル基、又はネオペンチル基が好ましく、さらにはイソブチル基が好ましい。

Ａ全体としては、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル基が好ましい。

前記式（１）及び（３）中、Ｘは、結合手(ただし、Ａが、フェニル基、又はフッ素原子の場合に限る。)、又は酸素原子を表す。中でも、酸素原子が好ましい。

前記式（１）中、Ｙは、脱離基を表す。中でも、ハロゲン原子、−ＯＣＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基）、−ＯＣＯ_２−（フェニル基）、−ＯＳＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基）、−ＯＳＯ_２−（フェニル基）、又はジアゾニウム基が好ましい。

Ｙとしての脱離基が、「−ＯＣＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基）」、又は「−ＯＳＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基）」である場合、かかるＹ中の「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基」としては、メチル基が好ましい。

Ｙとしての脱離基が「−ＯＣＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基）」、又は「−ＯＳＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基）」である場合、かかるＹ中の「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基」は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。かかる「ハロゲン原子」としては、フッ素原子が好ましく、特に３個のフッ素原子で置換されていることが好ましい。

Ｙとしての脱離基が「−ＯＣＯ_２−（フェニル基）」、又は「−ＯＳＯ_２−（フェニル基）」である場合、かかるＹ中の「フェニル基」は１〜３個の、ハロゲン原子又はＣ_１〜Ｃ_４アルキル基で置換されていてもよい。かかる「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基」としては、メチル基が好ましい。

Ｙとしての脱離基が「ハロゲン原子」である場合、「ハロゲン原子」としては、ヨウ素原子、臭素原子、又は塩素原子が好ましく、中でもヨウ素原子、又は臭素原子が好ましい。

「ジアゾニウム基」は塩を形成し得る。Ｙとしての脱離基が「ジアゾニウム基」を表す場合、「ジアゾニウム基」の塩としては、テトラフルオロボラン塩が好ましい。

Ｙ全体としては、ヨウ素原子、臭素原子、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が好ましい。

前記式（２）中、Ｈは、水素原子を表す。

前記式（２）及び（３）中、Ｂは、下記式から選択される基を表す。なお、下記の各式の右側の結合手はＲ^３に結合するものであり、左側の結合手は、式（２）では水素原子に、式（３）ではフェニル基に結合するものである。

中でも、以下の基が好ましい。

前記式（２）及び（３）中、Ｒ^３は、ＣＯＯＲ^３ａ、又はＣＯＲ^３ｂを表す。

Ｒ^３ａは、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、又はカルボキシル基のエステル系保護基を表す。ここで、Ｒ^３ａとしてのカルボキシル基のエステル系保護基は、Ｒ^３ａが置換するカルボキシル基を保護するものである。

Ｒ^３ａとしては、水素原子、又はＣ_１〜Ｃ_４アルキル基が好ましい。

Ｒ^３ｂは、隣接するカルボニル基とアミドを形成する、カルボキシル基のアミド系保護基を表す。

Ｒ^３全体としては、ＣＯＯＲ^３ａが好ましい。

前記式（２）及び（３）中、Ｒ^４は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ_１〜Ｃ_４アルキル基を表す。

Ｒ^４における「ハロゲン原子」としては、フッ素原子が好ましい。

Ｒ^４における「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基」としては、メチル基が好ましい。

Ｒ^４全体としては、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基が好ましく、中でもメチル基が好ましい。

前記式（２）及び（３）中、Ｗは、酸素原子、又は硫黄原子を表す。

前記式（３）において、Ａ、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２の定義及び好ましい基は、式（１）のものとそれぞれ同じであり、Ｂ、Ｒ^３の定義及び好ましい基は式（２）のものとそれぞれ同じである。

式（１）に表される化合物の具体的な例を表１〜４に、式（２）に表される化合物の具体的な例を表５〜７に、列挙する。ただし、式（１）及び式（２）に表される化合物は、かかる具体例に限定されるものではない。

本発明の製造法は、触媒として遷移金属化合物を用いることが特徴である。本発明の製造法において、使用する遷移金属化合物における遷移金属はニッケル以外であり、銅、パラジウム、コバルト、鉄、ロジウム、ルテニウム、及びイリジウム等が挙げられる。中でも、銅、パラジウム、又はコバルトが好ましい。銅においては、０価のＣｕ（０）、１価のＣｕ（Ｉ）、及び２価のＣｕ（ＩＩ）が挙げられ、０価のＣｕ（０）、又は１価のＣｕ（Ｉ）が好ましい。パラジウムにおいては、０価のＰｄ（０）、１価のＰｄ（Ｉ）、又は２価のＰｄ（ＩＩ）が好ましい。コバルトにおいては、０価のＣｏ（０）、１価のＣｏ（Ｉ）、２価のＣｏ（ＩＩ）、及び３価のＣｏ（ＩＩＩ）が挙げられ、０価のＣｏ（０）、１価のＣｏ、又は２価のＣｏ（ＩＩ）が好ましい。鉄においては、０価のＦｅ（０）、２価のＦｅ（ＩＩ）、及び３価のＦｅ（ＩＩＩ）が挙げられ、２価のＦｅ（ＩＩ）、又は３価のＦｅ（ＩＩＩ）が好ましい。ロジウムとしては、０価のＲｈ（０）、又は１価のＲｈ（Ｉ）が好ましい。ルテニウムとしては、０価のＲｕ（０）、又は２価のＲｕ（ＩＩ）が好ましい。イリジウムとしては、０価のＩｒ（０）、１価のＩｒ（Ｉ）、２価のＩｒ（ＩＩ）、３価のＩｒ（ＩＩＩ）、及び４価のＩｒ（ＩＶ）が挙げられ、３価のＩｒ（ＩＩＩ）が好ましい。

Ｃｕ（Ｉ）の塩としては、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、酢酸銅（Ｉ）、テトラフルオロホウ酸銅、チオフェン−２−カルボン酸銅、及びこれらの水和物、ならびにこれらの混合物等が挙げられる。

Ｃｕ（ＩＩ）の塩としては、フッ化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ），ヨウ化銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、ギ酸銅（ＩＩ）、水酸化銅（ＩＩ）、硝酸銅（ＩＩ）、炭酸銅（ＩＩ）、銅（ＩＩ）アセチルアセトナート、ホウ酸銅（ＩＩ）、シュウ酸銅（ＩＩ）、フタル酸銅（ＩＩ）、酒石酸銅（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、安息香酸銅（ＩＩ）、及びこれらの水和物、ならびにこれらの混合物等が挙げられる。

中でも、ヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）が好ましい。

Ｐｄ（Ｉ）の塩としては、ジブロモジパラジウム（Ｉ）、及びその水和物等が挙げられる。

Ｐｄ（ＩＩ）の塩としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、プロピオン酸パラジウム（ＩＩ）、ブタン酸パラジウム（ＩＩ）、２−メチルプロパン酸パラジウム（ＩＩ）、３−メチルブタン酸パラジウム（ＩＩ）、２−メチルブタン酸パラジウム（ＩＩ）、２−エチルブタン酸パラジウム（ＩＩ）、ピバル酸パラジウム（ＩＩ）、３，３−ジメチルブタン酸パラジウム（ＩＩ）、２，２，３，３−テトラメチルブタン酸パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、硝酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）、ヨウ化パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（ＩＩ）アセチルアセトナート、過塩素酸パラジウム（ＩＩ）、クエン酸パラジウム（ＩＩ）、シュウ酸パラジウム（ＩＩ）、シクロヘキサン酪酸パラジウム（ＩＩ）、安息香酸パラジウム（ＩＩ）、ステアリン酸パラジウム（ＩＩ）、スルファミンパラジウム（ＩＩ）、炭酸パラジウム（ＩＩ）、チオシアン酸パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸パラジウム（ＩＩ）、ビス（ ４ ‐ジエチルアミノジチオベンジル）パラジウム（ＩＩ）、シアン化パラジウム（ＩＩ）、フッ化パラジウム（ＩＩ）、ホウ化パラジウム（ＩＩ）、ホウ酸パラジウム（ＩＩ）、次亜リン酸パラジウム（ＩＩ）、硫酸アンモニウムパラジウム（ＩＩ）、水酸化パラジウム（ＩＩ）、シクロペンタジエニルパラジウム（ＩＩ）、及びこれらの水和物、ならびにこれらの混合物等が挙げられる。中でも、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ(ＯＡｃ)_２）、プロピオン酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ(Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３)_２）、２−メチルプロパン酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ(Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２)_２）、ピバル酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ(ＯＰｉｖ)_２）、塩化パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ_２）、臭化パラジウム（Ｉ）（Ｐｄ_２Ｂｒ_２）、又は水酸化パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＨ）_２）が好ましく、特に酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ(ＯＡｃ)_２）、プロピオン酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ(Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３)_２）、２−メチルプロパン酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ(Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２)_２）、又はピバル酸パラジウム（Ｐｄ(ＯＰｉｖ)_２）が好ましい。

コバルト（ＩＩ）の塩としては、酢酸コバルト（ＩＩ）、硝酸コバルト（ＩＩ）、塩化コバルト（ＩＩ）、臭化コバルト（ＩＩ）、ヨウ化コバルト（ＩＩ）、コバルト（ＩＩ）アセチルアセトナート、過塩素酸コバルト（ＩＩ）、クエン酸コバルト（ＩＩ）、シュウ酸コバルト（ＩＩ）、フマル酸コバルト（ＩＩ）、グルコン酸コバルト（ＩＩ）、安息香酸コバルト（ＩＩ）、乳酸コバルト（ＩＩ）、ステアリン酸コバルト（ＩＩ）、スルファミン酸コバルト（ＩＩ）、炭酸コバルト（ＩＩ）、チオシアン酸コバルト（ＩＩ）、フッ化コバルト（ＩＩ）、リン酸コバルト（ＩＩ）、硫酸コバルト（ＩＩ）、水酸化コバルト（ＩＩ）、硫化コバルト（ＩＩ）、及びこれらの水和物、ならびにこれらの混合物等が挙げられる。中でも、酢酸コバルト（ＩＩ）（Ｃｏ(ＯＡｃ)_２）が好ましい。

コバルト（ＩＩＩ）の塩としては、フッ化コバルト（ＩＩＩ）、塩化コバルト（ＩＩＩ）、臭化コバルト（ＩＩＩ）、ヨウ化コバルト（ＩＩＩ）、コバルト（ＩＩＩ）アセチルアセトナート、硫酸コバルト（ＩＩＩ）、硝酸コバルト（ＩＩＩ）、リン酸コバルト（ＩＩＩ）、過塩素酸コバルト（ＩＩＩ）、クエン酸コバルト（ＩＩＩ）、及びこれらの水和物、ならびにこれらの混合物等が挙げられる。

鉄（ＩＩ）の塩としては、フッ化鉄（ＩＩ）、塩化鉄（ＩＩ）、臭化鉄（ＩＩ）、ヨウ化鉄（ＩＩ）、硫酸鉄（ＩＩ）、硝酸鉄（ＩＩ）、シュウ酸鉄（ＩＩ）、フマル酸鉄（ＩＩ）、酢酸鉄（ＩＩ）、乳酸鉄（ＩＩ）、グルコン酸鉄（ＩＩ）、安息香酸鉄（ＩＩ）、ステアリン酸鉄（ＩＩ）、鉄（ＩＩ）アセチルアセトナート、硫化鉄（ＩＩ）、及びこれらの水和物、ならびにこれらの混合物等が挙げられる。

鉄（ＩＩＩ）の塩としては、フッ化鉄（ＩＩＩ）、塩化鉄（ＩＩＩ）、臭化鉄（ＩＩＩ）、ヨウ化鉄（ＩＩＩ）、硫酸鉄（ＩＩＩ）、リン酸鉄（ＩＩＩ）、過塩素酸鉄（ＩＩＩ）、及びこれらの水和物、ならびにこれらの混合物等が挙げられる。

ロジウム（Ｉ）の塩としては、塩化ロジウム（Ｉ）、及びこれらの水和物、ならびにこれらの混合物等が挙げられる。

ルテニウム（ＩＩ）の塩としては、塩化ルテニウム（ＩＩ）、及びこれらの水和物、ならびにこれらの混合物等が挙げられる。

イリジウム（ＩＩＩ）の塩としては、塩化イリジウム（ＩＩＩ）、臭化イリジウム（ＩＩＩ）、酢酸イリジウム（ＩＩＩ）、イリジウム（ＩＩＩ）カルボニル、アセチルアセトナトイリジウム（ＩＩＩ）、ヘキサクロロイリジウム（ＩＩＩ）酸カリウム、ペンタクロロニトロシルルイリジウム（ＩＩＩ）カリウム、２，４−ペンタンジオン酸イリジウム（ＩＩＩ）、ペンタメチルシクロペンタジエニルイリジウム（ＩＩＩ）ジクロリドニ量体、二塩化（ペンタメチルシクロペンタジエニル）イリジウム（ＩＩＩ）ニ量体、［（ペンタメチルシクロペンタジエニル）塩化水素イリジウム］二量体及びこれらの水和物、ならびにこれらの混合物等が挙げられる。

これらの遷移金属化合物は、混合物として使用してもよい。

これら遷移金属化合物のうち、特に好ましい金属種としては、パラジウムである。

これら遷移金属化合物としては、配位子を事前に配位させた化合物を使用してもよい。そのような配位子が配位した遷移金属化合物としては、例えば、以下の遷移金属化合物が挙げられる。ただし、この限りではない。

本発明の製造法において、遷移金属化合物とともに、遷移金属に配位し得る配位子を存在させてもよい。反応中、遷移金属化合物に配位し得る配位子が存在することにより、フェニル誘導体のフェニル環と複素環誘導体上のＣ−Ｈ結合とを選択性が良くカップリングでき、式（３）で表される化合物の収率を上げることができる。かかる本発明の製造法に使用する配位子としては、カルボン酸系、アミド系、ホスフィン系、オキシム系、スルフィド系、スルホン酸系、１，３−ジケトン系、シッフ塩基系、オキサゾリン系、ジアミン系、炭化水素系、一酸化炭素、及びカルベン系の配位子等が挙げられる。ただし、この限りではない。配位子における配位原子は窒素原子、リン原子、酸素原子及び硫黄原子等であり、配位子には配位原子を１箇所のみ有する単座配位子と２箇所以上を有する多座配位子がある。炭化水素系、一酸化炭素、カルベン系に関しては、炭素原子を配位原子とする。これら配位子は塩として使用してもよい。

単座の配位子としては、ＰＲ^５Ｒ^６Ｒ^７で表されるホスフィン系配位子（ここで、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は、それぞれ独立して、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル基、フェニル基、ビフェニル基、フェノキシ基、フリル基を表す。Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル基はさらにＣ_１〜Ｃ_４アルキル基で置換されてもよい。フェニル基はさらにメチル基、スルホン酸またはその塩で置換されてもよい。ビフェニル基はさらにそれぞれ独立して、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ基、ジメチルアミノ基で置換されてもよい。）、トリエチルアミン、及びピリジン等が挙げられる。

ＰＲ^５Ｒ^６Ｒ^７で表されるホスフィン系配位子としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジシクロヘキシルホスフィン、イソブチルジシクロヘキシルホスフィン、（ｎ−ブチル）ジシクロヘキシルホスフィン、イソプロピルジシクロヘキシルホスフィン、（ｎ−プロピル）ジシクロヘキシルホスフィン、エチルジシクロヘキシルホスフィン、メチルジシクロヘキシルホスフィン、シクロプロピルジシクロヘキシルホスフィン、シクロブチルジシクロヘキシルホスフィン、ｔｅｒｔ−ブチルジシクロオクチルホスフィン、ｔｅｒｔ−ブチルジシクロヘプチルホスフィン、ｔｅｒｔ−ブチルジシクロペンチルホスフィン、ｔｅｒｔ−ブチルジシクロブチルホスフィン、ｔｅｒｔ−ブチルジシクロプロピルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリ（ｎ−プロピル）ホスフィン、トリ（イソプロピル）ホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、トリ（ｎ−ブチル）ホスフィン、トリ（ｎ−オクチル）ホスフィン、トリ（シクロオクチル）ホスフィン、トリ（シクロヘプチル）ホスフィン、トリ（シクロヘキシル）ホスフィン、トリ（シクロペンチル）ホスフィン、トリ（シクロブチル）ホスフィン、トリ（シクロプロピル）ホスフィン、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）メチルホスフィン、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）エチルホスフィン、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ｎ−プロピルホスフィン、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）イソプロピルホスフィン、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ｎ−ブチルホスフィン、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）イソブチルホスフィン、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ネオペンチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ（オルト−トルイル）ホスフィン、トリ（メシチル）ホスフィン、トリ（フェノキシ）ホスフィン、トリ−（２−フリル）ホスフィン、トリメトキシホスフィン、トリエトキシホスフィン、トリ（ｎ−プロピルオキシ）ホスフィン、トリ（イソプロピルオキシ）ホスフィン、トリ（ｎ−ブチルオキシ）ホスフィン、トリ（イソブチルオキシ）ホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）ホスフィン、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシルホスフィン、ジ（イソブチル）シクロヘキシルホスフィン、ジ（ｎ−ブチル）シクロヘキシルホスフィン、ジ（イソプロピル）シクロヘキシルホスフィン、ジ（ｎ−プロピル）シクロヘキシルホスフィン、ジエチルシクロヘキシルホスフィン、ジメチルシクロヘキシルホスフィン、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロペンチルホスフィン、ジ（イソブチル）シクロペンチルホスフィン、ジ（ｎ−ブチル）シクロペンチルホスフィン、ジ（イソプロピル）シクロペンチルホスフィン、ジ（ｎ−プロピル）シクロペンチルホスフィン、ジエチルシクロペンチルホスフィン、ジメチルシクロペンチルホスフィン、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロオクチルホスフィン、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘプチルホスフィン、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロペンチルホスフィン、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロブチルホスフィン、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロプロピルホスフィン、ジメチルフェニルホスフィン、ジエチルフェニルホスフィン、ジ（ｎ−プロピル）フェニルホスフィン、ジ（イソプロピル）フェニルホスフィン、ジ（ｎ−ブチル）フェニルホスフィン、ジ（イソブチル）フェニルホスフィン、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルホスフィン、ジシクロオクチルフェニルホスフィン、ジシクロヘプチルフェニルホスフィン、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン、ジシクロペンチルフェニルホスフィン、ジシクロブチルフェニルホスフィン、ジシクロプロピルフェニルホスフィン、ジシクロヘキシル−（パラ−トルイル）−ホスフィン、ジシクロヘキシル−（オルト−トルイル）ホスフィン、ジシクロヘキシル−（パラ−トルイル）ホスフィン、ジシクロヘキシル−（２，４，６−トリメチルフェニル）ホスフィン、メチルジフェニルホスフィン、エチルジフェニルホスフィン、（ｎ−プロピル）ジフェニルホスフィン、イソプロピルジフェニルホスフィン、（ｎ−ブチル）ジフェニルホスフィン、イソブチルジフェニルホスフィン、（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルホスフィン、シクロオクチルジフェニルホスフィン、シクロヘプチルジフェニルホスフィン、シクロヘキシルジフェニルホスフィン、シクロペンチルジフェニルホスフィン、シクロブチルジフェニルホスフィン、シクロプロピルジフェニルホスフィン、ビス（パラ−スルホナートフェニル）フェニルホスフィンカリウム、ｃＢＲＩＤＰ、ＢｉｐｐｙＰｈｏｓ、ＴｒｉｐｐｙＰｈｏｓ、ＸＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）、ｔ−Ｂｕ−ＸＰｈｏｓ、ＪｏｈｎＰｈｏｓ、Ｃｙ−ＪｏｈｎＰｈｏｓ、ＭｅＰｈｏｓ、ｔ−Ｂｕ−ＭｅＰｈｏｓ、ＤａｖｅＰｈｏｓ、ｔ−Ｂｕ−ＤａｖｅＰｈｏｓ、ＳＰｈｏｓ、ＲｕＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ、ｃａｔａＣＸｉｕｍ ＡＢｎ、ｃａｔａＣＸｉｕｍ ＰｔＢ、ｃａｔａＣＸｉｕｍ ＰＣｙ、ｃａｔａＣＸｉｕｍ ＰＯＭｅｔＢ、ｃａｔａＣＸｉｕｍ ＰＯＭｅＣｙ、ｃａｔａＣＸｉｕｍ ＰＩｎｔＢ、ｃａｔａＣＸｉｕｍ ＰＩｎＣｙ、ｃａｔａＣＸｉｕｍ ＰＩＣｙ、Ｑ−Ｐｈｏｓ、ＪＯＳＩＰＨＯＳ等、及びこれらの混合物が挙げられる。

二座の配位子としては、２，２’−ビピリジル、４，４’−（ｔｅｒｔ−ブチル）ビピリジル、フェナントロリン、２，２’−ビピリミジル、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン、２−（ジメチルアミノ）エタノール、テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、２−アミノメチルピリジン、（ＮＥ）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチリデン）アニリン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，１’−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）フェロセン、ジフェニルホスフィノメタン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン、１，２−ビス（ジペンタフルオロフェニルホスフィノ）エタン、１，２−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）エタン、１，３−（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン、１，２−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）プロパン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）ベンゼン、１，５−シクロオクタジエン、ＢＩＮＡＰ、ＢＩＰＨＥＭＰ、ＰＲＯＰＨＯＳ、ＤＩＯＰ、ＤＥＧＵＰＨＯＳ、ＤＩＰＡＭＰ、ＤｕＰＨＯＳ、ＮＯＲＰＨＯＳ、ＰＮＮＰ、ＳＫＥＷＰＨＯＳ、ＢＰＰＦＡ、ＳＥＧＰＨＯＳ、ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ、ＤＰＥｐｈｏｓ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ等、及びこれらの混合物が挙げられる。

ＢＩＮＡＰとしては、ＢＩＮＡＰの誘導体も含まれ、具体例としては、２，２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１’−ビナフチル、２，２’−ビス(ジ−パラ−トリルホスフィノ)−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス(ジ−パラ−第３級ブチルフェニルホスフィノ) −１,１’−ビナフチル、２，２’−ビス(ジ−メタ−トリルホスフィノ)−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス(ジ−３，５−ジメチルフェニルホスフィノ)−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス(ジ−パラ−メトキシフェニルホスフィノ)−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス(ジシクロペンチルホスフィノ)−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)−１，１’−ビナフチル、２−ジ(β−ナフチル)ホスフィノ−２’−ジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフチル、及び２−ジフェニルホスフィノ−２’−ジ( p パラ−トリフルオロメチルフェニル)ホスフィノ−１，１’−ビナフチル等が挙げられる。

ＢＩＰＨＥＭＰとしては、ＢＩＰＨＥＭＰの誘導体も含まれ、具体例としては、２，２’−ジメチル−６，６’−ビス(ジフェニルホスフィノ−１，１’−ビフェニル、２，２’−ジメチル−６，６’−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)−１，１’−ビフェニル、２，２’−ジメチル−４，４’−ビス(ジメチルアミノ)−６，６’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１，１’−ビフェニル、２，２’，４，４’−テトラメチル−６，６‘−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１，１’−ビフェニル、２，２’−ジメトキシ−６，６’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１，１’−ビフェニル、２，２’，３，３’−テトラメトキシ−６，６’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１，１’−ビフェニル、２，２’，４，４’−テトラメチル−３，３’ジメトキシ−６，６’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１，１’−ビフェニル、２，２’−ジメチル−６，６’−ビス(ジ−パラ−トリルホスフィノ)−１，１’−ビフェニル、２，２’−ジメチル−６，６’−ビス(ジ−パラ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルホスフィノ)−１，１’−ビフェニル、及び２，２’，４，４’−テトラメチル−３，３’−ジメトキシ−６，６’−ビス(ジ−パラ−メトキシフェニルホスフィノ)−１，１’−ビフェニル等が挙げられる。

本発明の反応に使用する配位子は、塩として使用してもよく、そのような塩として、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、及びテトラフルオロホウ酸塩等が挙げられる。

パラジウム触媒を用いる場合、配位子としては、ホスフィン系配位子が好ましい。中でも、ＰＲ^５Ｒ^６Ｒ^７で表されるホスフィン系配位子が好ましい。具体的には、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、トリ（シクロヘキシル）ホスフィン、ｔｅｒｔ−ブチルジシクロヘキシルホスフィン、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシルホスフィン、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）メチルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、又はそれらの塩が好ましく、さらにはトリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシルホスフィン、又はそれらの塩が好ましく、特にジ（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシルホスフィン、又はその塩が好ましい。

配位子を事前に配位させる場合も、好ましい配位子をパラジウムに配位子させて使用することができる。

配位子は、混合物として使用してもよい。また、配位子は、事前に遷移金属化合物に配位させて使用することもできる。なお、本発明の反応に使用する配位子は、場合によっては使用しなくてもよい。

本発明の製造法は、遷移金属化合物とともに塩基を併用してもよい。塩基を併用することにより、式（３）で表される化合物の収率を上げることができる。このような本発明の製造法に用いる塩基としては、特に限定されないが、中でも、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、リン酸三カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルコキシドの金属塩（リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩）、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキルアニオンの金属塩（リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩）、テトラ（Ｃ_１〜Ｃ_４のアルキル）アンモニウム塩（フッ化物塩、塩化物塩、臭化物塩）、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロオクタン、又はイミダゾール等が好ましい。

本発明の製造法に用いる塩基としての「Ｃ_１〜Ｃ_６のアルコキシドの金属塩（リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩）」における「Ｃ_１〜Ｃ_６のアルコキシド」としては、メトキシド、エトキシド、ｎ−プロピルオキシド、イソプロピルオキシド、ｎ−ブチルオキシド、イソブチルオキシド、ｔｅｒｔ−ブチルオキシド、ｎ−ペンチルオキシド、イソペンチルオキシド、ネオペンチルオキシド、１−メチルプロピルオキシド、ｎ−ヘキシルオキシド、イソヘキシルオキシド、１,１−ジメチルブチルオキシド、２,２−ジメチルブチルオキシド、及び３,３−ジメチルブチルオキシド等が挙げられる。また、これらの混合物を用いてもよい。

本発明の反応に用いる塩基としての「Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキルアニオンの金属塩（リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩）」における「Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキルアニオン」としては、メチルアニオン、エチルアニオン、ｎ−プロピルアニオン、イソプロピルアニオン、ｎ−ブチルアニオン、イソブチルアニオン、ｔｅｒｔ−ブチルアニオン、ｎ−ペンチルアニオン、イソペンチルアニオン、ネオペンチルアニオン、１−メチルプロピルアニオン、ｎ−ヘキシルアニオン、イソヘキシルアニオン、１,１−ジメチルブチルアニオン、２,２−ジメチルブチルアニオン、及び３,３−ジメチルブチルアニオン等が挙げられる。また、これらの混合物を用いてもよい。

パラジウム触媒を用いる場合、塩基としては、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、又はフッ化 テトラｎ−ブチルアンモニウムが好ましく、特に、炭酸カリウム、又は炭酸セシウムが好ましい。

銅触媒を用いる場合の好ましい塩基は、リン酸カリウムであり、コバルト触媒を用いる場合の好ましい塩基はフッ化セシウムである。

本発明の反応に使用する塩基は、場合によっては使用しなくてもよい。

本発明の製造法は、遷移金属化合物とともに遷移金属を還元する還元剤を併用してもよい。例えば、亜鉛等が挙げられる。

本反応の製造法において、銀塩を添加してもよい。銀塩を添加することにより、式（３）で表される化合物の収率をさらに上げることができる。かかる銀塩としては、例えば、炭酸銀等が挙げられる。

本反応の製造法において、Ｃ_１〜Ｃ_１２のカルボン酸又はその塩を添加してもよい。Ｃ_１〜Ｃ_１２のカルボン酸又はその塩を添加することにより、式（３）で表される化合物の収率、及び／又は反応速度をさらに上げることができる。これらのＣ_１〜Ｃ_１２のカルボン酸又はその塩は混合物を用いてもよい。Ｃ_１〜Ｃ_１２のカルボン酸は、カルボキシル基の炭素を含めて炭素数が１〜１２個のものであり、ハロゲン原子、オキソ基、エーテル結合を含んでもよい。例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、２−メチルプロパン酸、ペンタン酸、３−メチルブタン酸、２−メチルブタン酸、ピバル酸、３，３−ジメチルブタン酸、２−メチルペンタン酸、２−メチルヘキサン酸、２−メチルヘプタン酸、ペンタンカルボン酸、ヘキサン酸、４−メチルペンタン酸、３，３−ジメチルブタン酸、２−エチルブタン酸、２-メチルペンタン酸、３−メチルペンタン酸、２，２−ジメチルブタン酸、２，３−ジメチルブタン酸、ヘプタン酸、２−メチルヘキサン酸、３−メチルヘキサン酸、４−メチルヘキサン酸、５−メチルヘキサン酸、２，２−ジメチルペンタン酸、２，３，３−トリメチルブタン酸、オクタン酸、２−プロピルペンタン酸、２−エチルヘキサン酸、２-メチルヘプタン酸、３−メチルヘプタン酸、４−メチルヘプタン酸、６−メチルヘプタン酸、２，２−ジメチルヘプタン酸、３−メチルヘプタン酸、２，２−ジエチルブタン酸、２，２，４−トリメチルペンタン酸、２-メチルオクタン酸、２−メチルウンデカン酸、２-メチルノナン酸、α−メチルシンナミル酸、シクロプロピル酢酸、３−シクロプロピルプロピオン酸、シクロブチル酢酸、シクロペンチル酢酸、シクロヘキシル酢酸、シクロペンチルプロピオン酸、（２−メチルシクロペンチル）酢酸、シクロペンタンカルボン酸、３−オキソシクロペンタンカルボン酸、シクロプロパンカルボン酸、シクロブタンカルボン酸、シクロヘキサンカルボン酸、シクロヘプタンカルボン酸、１−メチルシクロプロパンカルボン酸、２−メチルシクロプロパンカルボン酸、２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸、２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボン酸、２−オクチル−シクロプロパンカルボン酸、１−（４−メチルフェニル）−１−シクロプロパンカルボン酸、２−パラ−トルイル−シクロプロパンカルボン酸、１−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、１−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、１−（４−クロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸、１−（３−クロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸、２−（４−クロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸、１−（２，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸、１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸、２−フルオロ−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸、１−（４−メトキシフェニル）−シクロプロパンカルボン酸、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸、２，２−ジクロロシクロプロパンカルボン酸、２−クロロ−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸、１−トリフルオロメチルシクロプロパンカルボン酸、２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロパンカルボン酸、シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸、２，２’−オキシジ酢酸、１，２-ジメチル−シクロプロパンジカルボン酸、４−メチルシクロブタンカルボン酸、４−エチルシクロプロパンカルボン酸、３−メトキシシクロブタンカルボン酸、３−クロロシクロブタンカルボン酸、４−クロロブタンカルボン酸、３−オキソ−シクロブタンカルボン酸、３，３−ジメチルシクロブタンカルボン酸、１−メチルシクロペンタンカルボン酸、３−シクロペンテンカルボン酸、１−メチルシクロペンタンカルボン酸、１−メチルシクロヘキサンカルボン酸、４−メチルシクロヘキサンカルボン酸、２−メチルシクロヘキサンカルボン酸、３−メチルシクロヘキサンカルボン酸、シクロオクタンカルボン酸、スピロ［２．２］ペンタン−１−カルボン酸、スピロ［２．３］ヘキサン−１−カルボン酸、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸、トリシクロ［３．２．１．０＊２，４＊］オクタン−３−カルボン酸、ビシクロ［６．１．０］ノナン−９−カルボン酸、ビシクロ［２．２．１］へプタン−１−カルボン酸、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸、７，７−ジメチルトリシクロ［２．２．１．０（２，６）］ヘプタン−１−カルボン酸、５−ノルボルネン−２−カルボン酸、ノルボルナンー２カルボン酸、１−アダマンタンカルボン酸、３−メチル−アダマンタン−１−カルボン酸、３−フルオロ−アダマンタン−１−カルボン酸、３，５−ジメチル−アダマンタン−１−カルボン酸、３−エチル−アダマンタン−１−カルボン酸、３−クロロアダマンタン−１−カルボン酸、３，５，７−トリメチル−アダマンタン−１−カルボン酸、３−ブロモアダマンタン−１−カルボン酸、５−ブロモ−３−メチル−アダマンタン−１−カルボン酸、５−ブロモ−３−エチル−アダマンタン−１−カルボン酸、テトラヒドロフラン−２−カルボン酸、テトラヒドロフラン−３−カルボン酸、テトラヒドロピラン−４−カルボン酸、テトラヒドロピラン−３−カルボン酸、メトキシ酢酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、クロロ酢酸、フルオロ酢酸、２−フルオロ−２−メチルプロパン酸、ジフルオロ酢酸、２−クロロプロパン酸、３−フルオロプロピオン酸、２−フルオロプロピオン酸、２−クロロプロピオン酸、３−クロロプロピオン酸、２−クロロブタン酸、３−クロロブタン酸、４−クロロブタン酸、２−クロロ−２−メチルプロパン酸、３−クロロ−２，２−ジメチルプロパン酸、５−クロロペンタン酸、２−クロロ−３−メチルブタン酸、ジクロロ酢酸、１−フルオロ―１−クロロ酢酸、２，２−ジフルオロプロピオン酸、２，２−ジフルオロブタン酸、２，２−ジクロロプロピオン酸、２，３−ジクロロプロピオン酸、クロロジフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸、３，３，３−トリフルオロプロピオン酸、２−メチル−４，４，４−トリフルオロブタン酸、４，４，４−トリフルオロブタン酸、２，２，３，３−テトラフルオロプロピオン酸、及び２，３，３，３−テトラフルオロプロピオン酸等が挙げられる。但し、この限りではない。

Ｃ_１〜Ｃ_１２のカルボン酸としては、カルボキシル基のα位の炭素原子が芳香環上の炭素原子でないカルボン酸が好ましく、ハロゲン原子およびエーテル結合を含んでもよいカルボン酸がより好ましい。例えば、酢酸、プロピオン酸、２−メチルプロパン酸、２−エチルブタン酸、ピバル酸、シクロプロパン酸、２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパン酸、シクロペンタン酸、１−アダマンタンカルボン酸、２−クロロ−２−メチルプロパン酸、テトラヒドロフラン−２−カルボン酸、２，２’−オキシジ酢酸、及びシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸等が挙げられる。

中でも、カルボキシル基が一つであるカルボン酸が好ましい。例えば、酢酸、プロピオン酸、２−メチルプロパン酸、２−エチルブタン酸、ピバル酸、シクロプロパン酸、２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパン酸、シクロペンタン酸、１−アダマンタンカルボン酸、２−クロロ−２−メチルプロパン酸、及びテトラヒドロフラン−２−カルボン酸等が挙げられる。

さらには、カルボキシル基のα位の炭素原子に結合する水素原子数が０もしくは１であるカルボン酸がより好ましい。例えば、２−メチルプロパン酸、２−エチルブタン酸、ピバル酸、シクロプロパン酸、２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパン酸、シクロペンタン酸、１−アダマンタンカルボン酸、２−クロロ−２−メチルプロパン酸、及びテトラヒドロフラン−２−カルボン酸等が挙げられる。

特には、カルボキシル基以外は炭素原子、及び水素原子のみで構成されるカルボン酸がより好ましい。例えば、２−メチルプロパン酸、２−エチルブタン酸、ピバル酸、シクロプロパン酸、２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパン酸、シクロペンタン酸、及び１−アダマンタンカルボン酸等が挙げられる。

さらに特には、炭素数が１〜８のカルボン酸が好ましく、炭素数が１〜６のカルボン酸がより好ましい。例えば、２−メチルプロパン酸、２−エチルブタン酸、ピバル酸、シクロプロパン酸、及びシクロペンタン酸等が挙げられる。より特に、２−メチルプロパン酸、又はピバル酸が好ましい。

本発明の反応に使用するＣ_１〜Ｃ_１２カルボン酸は、塩として使用してもよい。そのような塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、鉄塩などの金属塩、アンモニウム塩などのような無機塩；ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシルアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ‘−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジルフェネルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩などの有機塩などのアミン塩が挙げられる。

本発明の反応に使用するＣ_１〜Ｃ_１２カルボン酸及びその塩は、通常、添加剤として使用し得るが、遷移金属化合物のカルボン酸塩（例えば、プロピオン酸パラジウム（ＩＩ））として入手可能又は製造が容易であれば、遷移金属化合物のカルボン酸塩を使用してもよい。

本発明の製造法は、広い温度範囲内において実施することができる。一般には、０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃である。また、反応は常圧の下で行うことが望ましいが、加圧又は減圧下で行なうこともできる。反応時間は、０．１〜７２時間であり、好ましくは、０．１〜４８時間である。空気中での反応も可能だが、アルゴンガス、窒素ガス等の反応に悪影響のないガス雰囲気下が望ましい。また、本反応においてマイクロ波を照射してもよい。

本発明の製造法に使用する溶媒としては、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン 等）、脂肪族ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン 等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン 等）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトロヒドロフラン、ジオキサン 等）、エステル類（酢酸エチル、プロピオン酸エチル 等）、酸アミド類（ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセタミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ） 等）、ニトリル類（アセトニトリル、プロピオニトリル 等）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、及びこれらの混合溶媒等を挙げることができる。

本発明の製造法で使用する、式（１）の化合物に対する式（２）の化合物の使用量は１モル％〜１０００モル％の範囲で使用してよい。好ましくは５０モル％〜２００モル％の範囲であり、さらに好ましくは、８０モル％〜１２０モル％の範囲である。

本発明の製造法に使用する遷移金属化合物、配位子の使用量は、使用する式（１）の化合物又は式（２）の化合物の１００モル％以下の範囲で使用してよい。好ましくは２０モル％以下の範囲である。配位子は場合によっては使用しなくてもよい。

本発明の製造法に使用する塩基の使用量は、式（１）の化合物又は式（２）の化合物の１０００モル％以下の範囲で使用してよい。好ましくは５００モル％以下の範囲である。

本発明の製造法に使用する溶媒量は、式（１）の化合物又は式（２）の化合物の重量の１０００倍以下の重量で使用してよい。好ましくは、１００倍以下である。さらに好ましくは、２０倍以下である。

本発明の製造法で使用する、式（１）の化合物、式（２）の化合物、遷移金属化合物、配位子、塩基、Ｃ_１〜Ｃ_１２のカルボン酸、溶媒の加える順序については任意であり、使用する試薬の組み合わせにより、最適な順序が選択されてよい。

本発明の製造法で使用する、Ｃ_１〜Ｃ_１２のカルボン酸の使用量は使用する遷移金属化合物の５００００モル％以下で使用してよい。好ましくは５０００モル％以下であり、さらに好ましくは１０００モル％以下であり、特に好ましくは５００モル％以下である。

本発明の製造法で使用する、銀塩の使用量は式（１）の化合物の５００モル％以下である。好ましくは２００モル％以下である。

「モル％」は、ある物質のモル数を関係物質１００モルで割って表されるその物質の濃度を表す。

本発明の製造法に使用される式（１）で表される化合物は以下の方法で製造することが可能である。
合成法（１）

反応式中、Ｘは酸素原子であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａ、Ｙは式（１）の定義と同じである。Ｌ^１は脱離基を表し、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、及びパラ−トルエンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
具体的には、化合物（ａ）を適当な塩基存在下、適当な溶媒中、適当な温度条件下で化合物（ｂ）と反応させることで、式（１）に示される化合物を製造することができる。

使用する溶媒は特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン 等）、脂肪族ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン 等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、メシチレン 等）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、テトロヒドロフラン、ジオキサン 等）、エステル類（酢酸エチル、プロピオン酸エチル 等）、酸アミド類（ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセタミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ） 等）、ニトリル類（アセトニトリル、プロピオニトリル 等）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水、及びこれらの混合溶媒等を挙げることができる。

使用する塩基としては、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、リン酸三カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルコキシドの金属塩（リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩）、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキルアニオンの金属塩（リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩）、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロオクタン、及びイミダゾール等を挙げることができる。

例えば、本発明の参考例、又は「Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004:14,2547-2550」等を参考に合成することができる。

合成法（２）

反応式中、Ｘは酸素原子であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａ、Ｙは式（１）の定義と同じである。この反応は光延反応を使用することができる。例えば、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、又は１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（ＴＭＡＤ）等の存在下、かつトリフェニルホスフィン、又はトリブチルホスフィン等の存在下、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、又はトルエン等の溶媒中、０℃から１５０℃の温度範囲で反応を行うことができる。

光延反応及びその類縁反応「Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１９６７年，第４０巻，ｐ．２３８０」、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１年，Ｐ．１」、「Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，１９９２年，第４２巻，ｐ．３３５」を用いて反応させることで、式（１）に示される化合物を製造することができる。

式（１）で表される化合物は他にも、既存の一般的なエーテル合成の手法を用いて合成可能である。例えば、「丸善（株）社団法人日本化学会編 第４版 実験化学講座２０ 有機合成ＩＩアルコール・アミン− ｐ１８７−２０５」等の一般的な有機合成化学の書物を参考に合成することができる。

式（２）で表される化合物のうち、Ｂがチアゾール環である化合物は、市販されている場合もあるが、例えば、以下のスキームを参考に合成できる。

上記反応スキーム中、Ｒ^３、及びＲ^４は本発明の式（２）における定義と同じである。Ｘ’はハロゲン原子を示す。

工程１のチアゾール環化反応による２-アミノチアゾール誘導体は、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｊｏｕｒｎａｌ， ２００７年，第４１巻，ｐ．１０５−１０８」、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｊｏｕｒｎａｌ， ２００1年，第３５巻，ｐ．９６−９８」、「国際公開第２００５／０７５４３５号パンフレット」、「国際公開第２００５／０２６１３７号パンフレット」等を参考に合成できる。工程２の反応は、「Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８５年，第２２巻，ｐ．１６２１−１６３０」、「Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ１：Ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ,１９８２年，第１巻，ｐ．１５９−１６４」、「Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００８年，第１８巻，ｐ．６２３１−６２３５」を参考に実施可能である。他にも、例えば、「国際公開第２００２／０５１８４９号パンフレット」、「国際公開第２００１／０６２２５０号パンフレット」を参考に式（２）に示されるチアゾール誘導体を合成することができる。

式（２）で表される化合物のうち、Ｂがピリジン環である化合物は、種々市販されており、購入可能であるとともに広く合成法が報告されており、それらの技術を利用することにより合成できる。

式（２）で表される化合物のうち、Ｂがイソキサゾール環、イソチアゾール環［式（２）中、Ｗが酸素原子、又は硫黄原子］は市販されている場合もあるが、例えば、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９６８年，ｐ．５２０９−５２１３」、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７０年，ｐ．３４４−３５０」、「Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ，１９６７年，第７９巻，ｐ．４７１−４７２」、「Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ，１９７３年，第１０６巻，ｐ．３２９１−３３１１」記載の方法を参考に合成できる。

本発明を以下に実施例等によって具体的に説明する。しかし、本発明の範囲はこれらの実施例によっていかなる意味においても制限されるものではない。

本実施例において、分析、精製は、以下の機器等を使用した。

ＴＬＣ：Ｅ．Ｍｅｒｃｋ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０ Ｆ_２５４ （０．２５ｍｍ）
Ｆｌａｓｈ ｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ：Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ，Ｓｉ４０
Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ｔｈｉｎ−ｌａｙｅｒ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（ＰＴＬＣ）：Ｍｅｒｃｋ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０ Ｆ_２５４ （１ｍｍ）

Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ／Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ（ＬＣ／ＭＳ）
Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍ：ＳＨＩＭＡＺＵ ＬＣＭＳ−２０１０Ａ
Ｓｏｆｔｗａｒｅ：ＬＣＭＳ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ
Ｅｘｐｅｒｉｍａｎｔａｌ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ３μｍ ４．６ｍｍ×３０ｍｍ
流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ
測定温度：４０℃
ＡＳｏｌｖ：５％ＭｅＣＮ／９５％Ｈ_２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ
Ｂｓｏｌｖ：９５％ＭｅＣＮ／５％Ｈ_２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ
ＭＳ−ｍｏｄｅ：ＥＳＩ＋
ＥＳＩ Ｖｏｌｔａｇｅ：４．５ＫＶ
Ｓｏｕｒｃｅ Ｔｅｍｐ：１３０℃
Ｄｅｓｏｌｖａｔｉｏｎ Ｔｅｍｐ：３２０℃

Ｎｕｃｌｅａｒ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ（ＮＭＲ）：ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＡＬ４００（^１Ｈ ４００ＭＨｚ）^１Ｈ−ＮＭＲのシフト値は、ｐｐｍ表示、テトラメチルシランのシフト値（δ０．０ｐｐｍ）を基準として表示した。データは以下の略称で表示した。
ｓ＝ｓｉｎｇｌｅｔ，ｄ＝ｄｏｕｂｌｅｔ，ｄｄ＝ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔｓ，ｔ＝ｔｒｉｐｌｅｔ，ｑ＝ｑｕａｒｔｅｔ，ｍ＝ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ，ｂｒ＝ｂｒｏａｄ ｓｉｇｎａｌ）．

なお、参考例及び実施例の^１Ｈ−ＮＭＲにおいて、カルボン酸におけるプロトンシグナルは溶媒等の測定条件により、確認できない場合もある。
［参考例１］
ｔｅｒｔ−ブチル ４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートの合成

４−メチル−５−チアゾールカルボン酸（１．３６ｇ，９．４８ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（２８．７ｍＬ）との混合物を８０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して塩化チオニルを除去し、得られた粗体を減圧乾燥した。この粗体のジクロロメタン（５．６８ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブタノール（２．８４ｍＬ）とピリジン（１６．９ｍＬ）を加えて、６０℃で終夜攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた粗体に飽和炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチルを分離後、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に酢酸エチルを加え、抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ別除去した後、溶媒を減圧濃縮し、得られた粗体をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５）で精製し、表題化合物（９６４ｍｇ）を得た。収率５１％。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．７２（ｓ，１Ｈ）， ２．７４（ｓ，３Ｈ）， １．５８（ｓ，９Ｈ）．

［参考例２］
５−ヨード−２−イソブトキシベンゾニトリルの合成

２−メチル−１−プロパノール（０．５６ｍＬ，６．０６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（２４２ｍｇ，６０％ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ ｉｎ ｍｉｎｅｒａｌ ｏｉｌ，６．０６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。懸濁した反応液を０℃で５分間攪拌した後、温度を２３℃まで上昇させた後、室温で１０分間攪拌し、再び０℃に冷却した。反応液に２−フルオロ−５−ヨードベンゾニトリル（１．０ｇ，４．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温まで温度上昇させ、１．５時間攪拌した。反応終了後、反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ別除去した後、溶媒を減圧濃縮し、得られた粗体をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２）で精製し、表題化合物（９５０ｍｇ）を得た。収率７８％。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．８１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）， ７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ）， ６．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）， ３．８０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）， ２．２１−２．１１（ｍ、１Ｈ）， １．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．

［参考例３］
５−ブロモ−２−イソブトキシベンゾニトリルの合成

水素化ナトリウム（１．６４ｇ，６０％ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ ｉｎ ｍｉｎｅｒａｌ ｏｉｌ，３７．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）懸濁液を０℃に冷却した後、２−メチル−１−プロパノール（３．４７ｍＬ，３７．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応液を室温で２０分間攪拌した。再び、反応液を０℃に冷却し、２−フルオロ−５−ブロモベンゾニトリル（５．００ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた後、反応液を室温で１５時間攪拌した。反応終了後、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別除去した後、溶媒を減圧濃縮し、得られた粗体をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製し、表題化合物（６．０４ｇ）を得た。収率９５％。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）， ６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）， ３．８１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）， ２．２２−２．１２（ｍ、１Ｈ）， １．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．

［実施例１］
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートの合成

反応容器に、参考例１で得られたｔｅｒｔ−ブチル ４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート（４９．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、参考例２で得られた５−ヨード−２−イソブトキシベンゾニトリル（１１２．９ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）、及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２５ｍＬ）を加えた。窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブトキシリチウム（４０．０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（Ｉ）（９．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加えた後、１４０℃に加熱し、３０分間攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ別除去した後、有機溶媒を減圧濃縮し、得られた粗体を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、表題化合物（２９．２ｍｇ）を得た。収率３１％。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．１６（ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）， ８．０８（ｄｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）， ３．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）， ２．７３（ｓ，３Ｈ）， ２．２４−２．１６（ｍ，１Ｈ）， １．５９（ｓ，９Ｈ）， １．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．

［実施例２］
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートの合成

反応容器に、参考例１で得られたｔｅｒｔ−ブチル ４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート（４９．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、参考例２で得られた５−ヨード−２−イソブトキシベンゾニトリル（１１２．９ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）、及び水（０．５ｍＬ）を加えた。窒素雰囲気下、塩化パラジウム（ＩＩ）の２配位の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン錯体［ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）］（２０．７ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３９．３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）と炭酸銀（１３８．４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加えた後、６０℃に加熱し、２４時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、反応液に酢酸エチル（２．５ｍＬ）を加え、不溶物をろ別し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ別除去した後、有機溶媒を減圧濃縮し、得られた粗体を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、表題化合物（８７．６ｍｇ）を得た。収率９４％。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．１６（ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）， ８．０８（ｄｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）， ３．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）， ２．７３（ｓ，３Ｈ）， ２．２４−２．１６（ｍ，１Ｈ）， １．５９（ｓ，９Ｈ）， １．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．

［実施例３］
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートの合成

試験管型反応容器（５０ｍＬ）に、参考例１で得られたｔｅｒｔ−ブチル ４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート（５９８ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）、参考例３で得られた５−ブロモ−２−イソブトキシベンゾニトリル（７６２ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６７．４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、トリ（シクロヘキシル）ホスフィン（１６８ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．９５ｇ，６．０ｍｍｏｌ）、トルエン（１１ｍＬ）を加えた後、反応容器に窒素を充填し密栓した状態で、１２０℃に加熱し、１９時間攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、不溶物をろ別除去した。ろ液に０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２０ｍＬ）を加え、有機相を抽出・分離した。さらに水相を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別除去した後、有機溶媒を減圧濃縮し、得られた粗体をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７／１）で精製し、表題化合物（９３０ｍｇ）を得た。収率８３％。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．１６（ｄ， Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）， ８．０８（ｄｄ， Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２．２０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）， ３．９０（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，２Ｈ）， ２．７３（ｓ，３Ｈ）， ２．２５−２．１６（ｍ，１Ｈ）， １．５９（ｓ，９Ｈ）， １．０９（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，６Ｈ）．

［実施例４］
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートの合成

試験管型反応容器に、参考例１で得られたｔｅｒｔ−ブチル ４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート（１８０ｍｇ，０．９０３ｍｍｏｌ）、参考例３で得られた５−ブロモ−２−イソブトキシベンゾニトリル（２３０ｍｇ，０．９０３ｍｍｏｌ）、水酸化パラジウム（３１．７ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）、トリ（シクロヘキシル）ホスフィン（１２．７ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５０ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１７２ｍｇ，０．９０３ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（３．０ｍＬ）を加えた後、反応容器に窒素を充填し密栓した状態で、１２０℃に加熱し、２０時間攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。溶液をセライトを通じてろ過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液から有機相を分離し、水相をさらに酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別除去した後、有機溶媒を減圧濃縮し、得られた粗体をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４９／１〜４／１）で精製し、表題化合物の粗体（１８８ｍｇ）を得た。これをさらにエタノール（３ｍＬ）に加熱溶解後（８０℃）、１０℃まで冷却した後、析出した固体をろ別し、エタノール（２ｍＬ）で洗浄した。固体を室温で減圧乾燥し、表題化合物（１３２ｍｇ）を得た。収率３９％。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．１７（ｄ， Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）， ８．０８（ｄｄ， Ｊ＝８．９０Ｈｚ，２．３２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）， ３．９０（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，２Ｈ）， ２．７３（ｓ，３Ｈ）， ２．２４−２．１５（ｍ，１Ｈ）， １．５９（ｓ，９Ｈ）， １．０９（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，６Ｈ）．

［実施例５］
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートの合成

反応容器に、参考例１で得られたｔｅｒｔ−ブチル ４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート（５９８ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）、参考例３で得られた５−ブロモ−２−イソブトキシベンゾニトリル（７６２ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６７．４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、トリ（シクロヘキシル）ホスフィン（１６８ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８２９ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ）、ピバル酸（９２ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）を加えた後、窒素雰囲気下、室温で３０分攪拌し、さらに加熱還流させて、９時間攪拌した。反応終了後、反応液に水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、有機相を抽出・分離した。さらに水相を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ別除去した後、有機溶媒を減圧濃縮し、得られた粗体をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→０／１００）で精製し、表題化合物（８８０ｍｇ）を得た。収率７９％。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．１６（ｄ， Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）， ８．０８（ｄｄ， Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２．２０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）， ３．９０（ｄ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ，２Ｈ）， ２．７３（ｓ，３Ｈ）， ２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ）， １．５９（ｓ，９Ｈ）， １．０９（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，６Ｈ）．

［実施例６］
エチル ２−（３−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートの合成

反応容器に、エチル ４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート（５１４ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）、参考例３で得られた５−ブロモ−２−イソブトキシベンゾニトリル（７６２ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６７．４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、トリ（シクロヘキシル）ホスフィン（１６８ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８２９ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ）、ピバル酸（９２ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）を加えた後、窒素雰囲気下、室温で３０分攪拌し、さらに加熱還流させて、１０時間攪拌した。反応終了後、反応液に水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、有機相を抽出・分離した。さらに水相を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ別除去した後、有機溶媒を減圧濃縮し、得られた粗体をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→０／１００）で精製し、表題化合物（７３４ｍｇ）を得た。収率７１％。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．１８（ｄ， Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）， ８．０９（ｄｄ， Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２．２０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）， ４．３６（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ，２Ｈ）， ２．７７（ｓ，３Ｈ）， ２．２６−２．１６（ｍ，１Ｈ）， １．３９（ｔ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，３Ｈ）， １．０９（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，６Ｈ）．

［実施例７］
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートの合成

反応容器に、参考例１で得られたｔｅｒｔ−ブチル ４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート（５９８ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）、参考例３で得られた５−ブロモ−２−イソブトキシベンゾニトリル（８０１ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６７．４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシルホスフィン（１３７ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８２９ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ）を加えた後、窒素雰囲気下、室温で３０分攪拌し、さらに加熱還流させて、２４時間攪拌した。反応終了後、反応液に水（１５ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、有機相を抽出・分離した。さらに水相を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ別除去した後、有機溶媒を減圧濃縮し、粗体を得た。この粗体にトルエン（１ｍＬ）を加えて、７０℃で溶解した後、ヘプタン（９ｍＬ）を７０℃で加え、室温まで放冷し、さらに０℃に冷却した。析出した固体をろ別し、ヘプタン（２０ｍＬ）で洗浄し、表題化合物（６１１ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を得た。さらにろ液を減圧濃縮し、得られた粗体をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→０／１００）で精製し、表題化合物（４０５ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を得た。収率９１％。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．１７（ｄ， Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）， ８．０９（ｄｄ， Ｊ＝８．９０Ｈｚ，２．３２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）， ３．９０（ｄ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ，２Ｈ）， ２．７３（ｓ，３Ｈ）， ２．２４−２．１７（ｍ，１Ｈ）， １．５９（ｓ，９Ｈ）， １．０９（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，６Ｈ）．

［実施例８］
エチル ２−（３−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートの合成

反応容器に、エチル ４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート（１．７１ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、参考例３で得られた５−ブロモ−２−イソブトキシベンゾニトリル（２．５４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２２．４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンの４フッ化ホウ酸塩（８７．０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４５ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）、キシレン（１０ｍＬ）を加えた後、窒素雰囲気下、室温で３０分攪拌し、さらに加熱還流させて、１７時間攪拌した。反応終了後、熱時ろ過を行い、トルエンとジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、得られた粗体を精製し、表題化合物（２．６９ｇ）を得た。収率７８％。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．１８（ｄ， Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）， ８．０９（ｄｄ， Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２．２０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）， ４．３６（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ，２Ｈ）， ２．７７（ｓ，３Ｈ）， ２．２６−２．１６（ｍ，１Ｈ）， １．３９（ｔ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，３Ｈ）， １．０９（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，６Ｈ）．

［実施例９］
エチル ２−（３−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートの合成

反応容器に、エチル ４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート（１．７１ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、参考例３で得られた５−ブロモ−２−イソブトキシベンゾニトリル（２．６９ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２２．４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシルホスフィン（６８．５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４５ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）、キシレン（１０ｍＬ）を加えた後、窒素雰囲気下、室温で３０分攪拌し、さらに加熱還流させて、２４時間攪拌した。反応終了後、熱時ろ過を行い、トルエンとジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、得られた粗体を精製し、表題化合物（２．８３ｇ）を得た。収率８２％。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．１８（ｄ， Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）， ８．０９（ｄｄ， Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２．２０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）， ４．３６（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ，２Ｈ）， ２．７７（ｓ，３Ｈ）， ２．２６−２．１６（ｍ，１Ｈ）， １．３９（ｔ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，３Ｈ）， １．０９（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，６Ｈ）．

［実施例１０］
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートの合成

試験管型反応容器（１０ｍＬ）に、参考例１で得られたｔｅｒｔ−ブチル ４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート（５９．８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、参考例３で得られた５−ブロモ−２−イソブトキシベンゾニトリル（７６．２ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６．７ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）、配位子、塩基（０．６０ｍｍｏｌ）、溶媒（１ｍＬ）を加えた後、反応容器に窒素を充填し密栓した状態で、１２０℃に加熱し、攪拌した。反応終了後、反応液の一部をＤＭＳＯで希釈し、得られた溶液をＨＰＬＣで測定し、化合物Ａ〜ＤおよびＴＭのＨＰＬＣ ａｒｅａ％合計を１００％に補正し、目的物のＨＰＬＣ ａｒｅａ％から、目的物の計算収率を算出した。目的物のＨＰＬＣ ａｒｅａ％からの、目的物の計算収率の算出は、以下の計算式に当てはめることにより行った。

ＴＭの収率（％）＝ＴＭの総量（ｍｏｌ）／［｛Ｂの総量（ｍｏｌ）＋Ｄの総量（ｍｏｌ）×２＋ＴＭの総量（ｍｏｌ）｝／２＋｛Ａの総量（ｍｏｌ）＋Ｃの総量（ｍｏｌ）×２＋ＴＭの総量（ｍｏｌ）｝／２］×１００

各化合物の総量（ｍｏｌ）＝ＨＰＬＣでの面積値（ｍＡＵ）／各化合物の１ｍｏｌあたりのＨＰＬＣでの面積値（ｍＡＵ／ｍｏｌ）

Ｈｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ
Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍ：Ｇ１３１５Ａ Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ｓｅｒｉｅｓ１１００
Ｓｏｆｔｗａｒｅ：ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ ＬＣ ３Ｄ
Ｅｘｐｅｒｉｍａｎｔａｌ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｉｍｔａｋｔ Ｃａｄｅｎｚａ ＣＤ−Ｃ１８ ４．６×１００ｍｍ
Ｆｌｏｗ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
Ｗａｖｅ＿Ｌｅｎｇｈｔ：２５４ｎｍ
Ｔｅｍｐａｒａｔｕｒｅ：４０℃
Ａ＿Ｓｏｌｖｅｎｔ：５％ＭｅＣＮ／９５％Ｈ_２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ
Ｂ＿Ｓｏｌｖｅｎｔ：９５％ＭｅＣＮ／５％Ｈ_２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ：
０⇒１ｍｉｎ １０％ Ｂ＿Ｓｏｌｖ．
１⇒７ｍｉｎ １０⇒５０％ Ｂ＿Ｓｏｌｖ．
７⇒１４ｍｉｎ ５０⇒８０％ Ｂ＿Ｓｏｌｖ．
１４⇒１６ｍｉｎ ８０⇒１００％ Ｂ＿Ｓｏｌｖ．
１６⇒２０ｍｉｎ １００％ Ｂ＿Ｓｏｌｖ．
２０⇒２２ｍｉｎ １００⇒１０％ Ｂ＿Ｓｏｌｖ．
２２⇒２５ｍｉｎ １０％ Ｂ＿Ｓｏｌｖ．


本実施例における結果を以下に示す。

表中の略称は以下を表す。
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
ＥＡ：酢酸エチル
ＣＰＭＥ：シクロペンチルメチルエーテル
ＨＢＦ_４：テトラフルオロホウ酸
ｄｐｐｐ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン
ｄｐｐｅ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン
ｄｐｐｂ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン
ｄｐｐｆ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＰＣｙ３：トリシクロヘキシルホスフィン
ＰｉｖＯＨ：ピバル酸
ｎ−Ｏｃｔ．：ｎ−オクチル

［実施例１１］
エチル ２−（３−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートの合成

試験管型反応容器（１０ｍＬ）に、エチル ４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート（８５．５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、参考例３で得られた５−ブロモ−２−イソブトキシベンゾニトリル（１２７．１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、パラジウム種、配位子、塩基（１．０ｍｍｏｌ）、添加物（０．１５ｍｍｏｌ）、溶媒（１．７ｍＬ）を加えた後、反応容器に窒素を充填し密栓した状態で、１２０℃に加熱し、攪拌した。反応終了後、反応液の一部をＤＭＳＯで希釈し、得られた溶液をＨＰＬＣで測定し、化合物Ａ〜ＤおよびＴＭのＨＰＬＣ ａｒｅａ％合計を１００％に補正し、目的物のＨＰＬＣ ａｒｅａ％から、目的物の計算収率を算出した。結果を表１０に示す。

Ｈｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ
Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍ：Ｇ１３１５Ａ Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ｓｅｒｉｅｓ１１００
Ｓｏｆｔｗａｒｅ：ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ ＬＣ ３Ｄ
Ｅｘｐｅｒｉｍａｎｔａｌ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｐｈｅｎｙｌ−Ｈｅｘｙｌ ５ｕｍ ４．６×１００ｍｍ
Ｆｌｏｗ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
Ｗａｖｅ Ｌｅｎｇｔｈ：２４０ｎｍ
Ｔｅｍｐａｒａｔｕｒｅ：４０℃
ＡＳｏｌｖｅｎｔ：５％ＭｅＣＮ／９５％Ｈ_２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ
Ｂｓｏｌｖｅｎｔ：９５％ＭｅＣＮ／５％Ｈ_２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ：
０⇒１ｍｉｎ １０％ Ｂ＿Ｓｏｌｖ．
１⇒１４ｍｉｎ １０⇒７０％ Ｂ＿Ｓｏｌｖ．
１４⇒２４ｍｉｎ ７０⇒８０％ Ｂ＿Ｓｏｌｖ．
２４⇒２５ｍｉｎ ８０⇒１００％ Ｂ＿Ｓｏｌｖ．
２５⇒３０ｍｉｎ １００％ Ｂ＿Ｓｏｌｖ．
３０⇒３２ｍｉｎ １００⇒１０％ Ｂ＿Ｓｏｌｖ．
３２⇒３５ｍｉｎ １０％ Ｂ＿Ｓｏｌｖ．

［実施例１２］
エチル ２−（３−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートの合成

試験管型反応容器（２０ｍＬ）に、エチル ４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート（３８１．２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、参考例３で得られた５−ブロモ−２−イソブトキシベンゾニトリル（２５６．８ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６．７ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシルホスフィン（１３．７ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１４．６ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）、添加物（０．４５ｍｍｏｌ）、キシレン（５．０ｍＬ）を加えた後、反応容器に窒素を充填し密栓した状態で１２０℃に加熱し、５時間攪拌した。反応終了後、反応液の一部をＤＭＳＯで希釈し、得られた溶液をＨＰＬＣで測定し、化合物Ａ〜ＤおよびＴＭのＨＰＬＣ ａｒｅａ％合計を１００％に補正し、目的物のＨＰＬＣ ａｒｅａ％から、目的物の計算収率を算出した。結果を表１１に示す。

Ｈｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ
Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍ：Ｇ１３１５Ａ Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ｓｅｒｉｅｓ１１００
Ｓｏｆｔｗａｒｅ：ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ ＬＣ ３Ｄ
Ｅｘｐｅｒｉｍａｎｔａｌ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｐｈｅｎｙｌ−Ｈｅｘｙｌ ５ｕｍ ４．６×１００ｍｍ
Ｆｌｏｗ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
Ｗａｖｅ Ｌｅｎｇｔｈ：２４０ｎｍ
Ｔｅｍｐａｒａｔｕｒｅ：４０℃
ＡＳｏｌｖｅｎｔ：５％ＭｅＣＮ／９５％Ｈ_２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ
Ｂｓｏｌｖｅｎｔ：９５％ＭｅＣＮ／５％Ｈ_２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ：
０⇒１ｍｉｎ １０％ Ｂ＿Ｓｏｌｖ．
１⇒１４ｍｉｎ １０⇒７０％ Ｂ＿Ｓｏｌｖ．
１４⇒２４ｍｉｎ ７０⇒８０％ Ｂ＿Ｓｏｌｖ．
２４⇒２５ｍｉｎ ８０⇒１００％ Ｂ＿Ｓｏｌｖ．
２５⇒３０ｍｉｎ １００％ Ｂ＿Ｓｏｌｖ．
３０⇒３２ｍｉｎ １００⇒１０％ Ｂ＿Ｓｏｌｖ．
３２⇒３５ｍｉｎ １０％ Ｂ＿Ｓｏｌｖ．

本発明の式（１）で表されるフェニル誘導体と式（２）で表される複素環誘導体とを、遷移金属化合物存在下でカップリングし、式（３）で表されるフェニル置換複素環誘導体を得る新規のカップリング法は、高尿酸血症の治療薬であるキサンチンオキシダーゼ阻害薬又はその中間体を短工程で、ひいては高収率かつ低コストで製造するのに有用である。

Claims (21)

1. 下記式（１）
   

   

   ［式（１）において、
   Ｒ^１は、水素原子又はハロゲン原子を表し；
   Ｒ^２は、水素原子、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、ホルミル基、又はハロメチル基を表し；
   Ａは、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基、フェニル基、フッ素原子（Ｘが結合手の場合に限る）、又は水酸基の保護基（Ｘが酸素原子の場合に限る）を表し、
   Ａは１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かかる置換基は、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルチオ基、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基、フェニル基、フェノキシ基、及びピリジル基からなる群から選ばれる基を表し；
   Ｘは、結合手(ただし、Ａが、フェニル基、又はフッ素原子の場合に限る。)、又は酸素原子を表し；
   Ｙは、脱離基を表す。］
   で表される化合物と、下記式（２）
   

   

   ［式（２）において、
   Ｈは、水素原子を表し；
   Ｂは、下記式から選択される基を表し；
   

   

   
   Ｒ^３は、ＣＯＯＲ^３ａ、又はＣＯＲ^３ｂを表し；
   Ｒ^３ａは、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、又はカルボキシル基のエステル系保護基を表し；
   Ｒ^３ｂは、隣接するカルボニル基とアミドを形成する、カルボキシル基のアミド系保護基を表し；
   Ｒ^４は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルを表し；
   Ｗは、酸素原子、又は硫黄原子を表す。］
   で表される化合物とを、遷移金属化合物存在下において反応させることによる、下記式（３）
   

   

   
   ［式（３）において、
   Ａ、Ｘ、Ｒ^１、及びＲ^２は式（１）の定義と同じであり、Ｂ、及びＲ^３は式（２）の定義と同じである。］で表されるフェニル置換複素環誘導体を製造する方法。
2. Ａが、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル基である請求項１記載の製造法。
3. Ａが、イソブチル基である請求項１記載の製造法。
4. Ｘが、酸素原子である請求項１〜３のいずれかに記載の製造法。
5. Ｒ^１が、水素原子である請求項１〜４のいずれかに記載の製造法。
6. Ｒ^２が、シアノ基である請求項１〜５のいずれかに記載の製造法。
7. Ｙが、ハロゲン原子、−ＯＣＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基）、−ＯＣＯ_２−（フェニル基）、−ＯＳＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基）、−ＯＳＯ_２−（フェニル基）、又はジアゾニウム基を表し、
   Ｙ中の、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、フェニル基は１〜３個の、ハロゲン原子又はＣ_１〜Ｃ_４アルキル基で置換されていてもよい請求項１〜６のいずれかに記載の製造法。
8. Ｂが、以下の基で表される請求項１〜７のいずれかに記載の製造法。
   

   
9. Ｒ^４が、メチル基である請求項１〜８のいずれかに記載の製造法。
10. 遷移金属化合物が、０価のパラジウム、又は１価もしくは２価のパラジウムの塩である請求項１〜９のいずれかに記載の製造法。
11. 遷移金属化合物が、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ(ＯＡｃ)_２）、プロピオン酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ(Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３)_２）、２−メチルプロパン酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ(Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２)_２）、ピバル酸パラジウム（Ｐｄ(ＯＰｉｖ)_２）、塩化パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ_２）、臭化パラジウム（Ｉ）（Ｐｄ_２Ｂｒ_２）、又は水酸化パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＨ）_２）である請求項１〜９のいずれかに記載の製造法。
12. 遷移金属化合物が、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ(ＯＡｃ)_２）、プロピオン酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ(Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３)_２）、２−メチルプロパン酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ(Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２)_２）、又はピバル酸パラジウム（Ｐｄ(ＯＰｉｖ)_２）である請求項１〜９のいずれかに記載の製造法。
13. 反応中、さらに遷移金属化合物に配位し得る配位子が存在する請求項１〜１２のいずれかに記載の製造法。
14. 該配位子が、ホスフィン系配位子である請求項１３記載の製造法。
15. 該ホスフィン系配位子が、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）メチルホスフィン、ｔｅｒｔ−ブチルジシクロヘキシルホスフィン、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシルホスフィン、トリ（シクロヘキシル）ホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、又はそれらの塩である請求項１４記載の製造法。
16. 反応中、さらに塩基が存在する請求項１〜１５のいずれかに記載の製造法。
17. 該塩基が、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、又はフッ化 テトラｎ−ブチルアンモニウムである請求項１６記載の製造法。
18. 反応中、さらに銀塩が存在する請求項１〜１７のいずれかに記載の製造法。
19. 該銀塩が、炭酸銀である請求項１８記載の製造法。
20. 反応中、さらにＣ_１〜Ｃ_１２のカルボン酸又はその塩が存在する請求項１〜１７のいずれかに記載の製造法。
21. 該カルボン酸又はその塩が、２−メチルプロパン酸、ピバル酸、又はそれらの塩である請求項２０記載の製造法。