CN101389352B - 治疗或预防消化道溃疡的药物 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是提供一种治疗或预防消化道溃疡的药物，对于对质子泵抑制剂之类的可抑制胃酸分泌的胃·十二指肠溃疡治疗剂不显示出有效性的小肠溃疡等，本发明的药物也是有效的，而且，与别嘌呤醇相比，该药物具有优异的效果和高的安全性。以非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂作为有效成分的本发明的药物组合物，能够用作治疗或预防由胃酸、胃蛋白酶、应激、幽门螺杆菌或NSAID等的攻击而产生的消化道溃疡的药物。尤其是，对于对质子泵抑制剂之类的可抑制胃酸分泌的胃·十二指肠溃疡治疗剂不显示出有效性的小肠溃疡，本发明的药物组合物也是有效的，这一点是以往的溃疡治疗剂所不具备的。

Description

治疗或预防消化道溃疡的药物
技术领域
本发明涉及一种以具有非嘌呤结构的黄嘌呤氧化酶抑制剂作为有效成分的治疗或预防消化道溃疡的药物，尤其是，本发明涉及由于胃酸、胃蛋白酶、应激、幽门螺杆菌或NSAID(非甾体类抗炎药)等的攻击而产生的消化道溃疡的治疗或预防用药物。
背景技术
所谓消化道溃疡，是指在消化道的粘膜层中上皮组织的部分性缺损达到深层程度的溃疡。作为其发病的原因，下述的平衡学说是基本的看法，该平衡学说为：胃酸、胃蛋白酶、应激、幽门螺杆菌或NSAID等攻击因子与消化道的粘膜防御因子(即，粘液·粘膜障碍或血流量·微循环、生长因子、前列腺素)的机能失衡，由此引发溃疡(治疗学.2005；39(5)：8-10.，Can J Gastroenterol.1999年11月；13(9)：753-9)。对于这种疾病来说，已知胃、十二指肠等上消化道是主要的发病位置，不过近年来，由于胶囊内窥镜和双气囊内窥镜等技术的发展，在过去难以检查到的小肠中也可以明显地发现溃疡(WorldJ Gastroenterol.2005年8月21日；11(31)：4861-4)。然而，有报道称，对于小肠溃疡来说，即使给予患者作为治疗胃、十二指肠溃疡的标准药物的质子泵抑制剂，也未表现出有效性(Gastroenterology.2005年5月；128(5)：1172-8)。由此可以看出，人们期待一种对不限于胃、十二指肠溃疡的消化道溃疡广泛有效的药物。
已知别嘌呤醇是痛风·高尿酸血症的治疗药物，已发现该化合物通过抑制黄嘌呤氧化酶而具有降低血清尿酸值的作用(Am J ManagCare.2005 Nov；11(15 Suppl)：S451-8)。另一方面，已有报道，由于该化合物具有源于核酸的结构(嘌呤状结构)，所以其具有多种被认为是基于核酸代谢障碍的副作用(Am J Med.1984 Jan；76(1)：47-56、Isr MedAssoc J.2005 Oct；7(10)：656-60、Biol Pharm Bull.1999Aug；22(8)：810-5)。为此，近年来，开发具有非核酸结构的黄嘌呤氧化酶抑制剂的研究已经深入开展，例如可以列举2-苯基噻唑衍生物(专利文献1～3)、3-苯基异噻唑衍生物(专利文献4及专利文献5)、苯基吡唑衍生物(专利文献6、专利文献7及专利文献8)、2-苯基噁唑衍生物(专利文献9)、2-苯基咪唑衍生物(专利文献9)等的苯基唑类羧酸衍生物。但是目前还没有关于将这些黄嘌呤氧化酶抑制剂用作治疗消化道溃疡的报道。
有报道显示，别嘌呤醇在非常高的剂量下，对上消化道溃疡及下消化道溃疡的模型有效(非专利文献1～3)。在非专利文献1中记述了这样的内容：别嘌呤醇具有抑制黄嘌呤氧化酶的作用，推测别嘌呤醇通过抑制自由基的产生，从而显示出治疗消化道溃疡的效果。有临床试验报道显示，别嘌呤醇与西咪替丁合用，能够增强十二指肠溃疡的治疗效果(非专利文献4)。另一方面，也有报道称，别嘌呤醇在人的临床给药剂量条件下不能抑制NSAIDS溃疡(非专利文献5)。而且，有报道显示，别嘌呤醇具有嘌呤状结构，该结构本身具有强的自由基补充作用(非专利文献6)。根据以上所述，别嘌呤醇在消化道溃疡的动物模型中的有效性以及作用机理尚不清楚。
[专利文献1]国际公开No.92/09279号
[专利文献2]日本特开2002-105067号公报
[专利文献3]国际公开No.96/31211号
[专利文献4]日本特开昭57-85379号公报
[专利文献5]日本特开平6-211815号公报
[专利文献6]日本特开昭59-95272号公报
[专利文献7]国际公开No.98/18765号
[专利文献8]日本特开平10-310578号公报
[专利文献9]日本特开平6-65210号公报
[非专利文献1]Biochemical Pharmacology，2003年，第65卷，p.683-695
[非专利文献2]Digestive Diseases and Sciences，1998年，第43卷，第9期，(1998年9月增刊号)，p.30S-34S
[非专利文献3]Journal of Pediatric Gastroenterology andNutrition，1995年，第21卷，p.154-157
[非专利文献4]Journal of Surgical Research，1994年，第56卷，第1期，p.45-52
[非专利文献5]Gut，1996年，第38卷，p.518-524
[非专利文献6]FEBS LETTERS，1987年，第213卷，第1期，p.23-28
发明内容
本发明所要解决的问题
本发明的目的是提供一种治疗或预防消化道溃疡的药物，该药物对给予质子泵抑制剂等胃酸分泌抑制剂却不显示效果的小肠等的溃疡也有效，而且，与别嘌呤醇相比，具有优异的效果和高的安全性。
解决问题采用的手段
本发明人进行了深入研究，结果发现，与具有基于其嘌呤状结构的自由基补充作用的别嘌呤醇相比较，非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂显示出强的抗溃疡作用，并且对NSAID溃疡等消化道溃疡显示出优异的治疗效果，基于以上发现完成本发明。在上述非专利文献1～3中，虽然记载了别嘌呤醇对消化道溃疡模型有效，但是对人却不表现出有效性(非专利文献1)，而且，在动物模型中显示的作用需要给予100mg/kg这样的大剂量。可是，由于别嘌呤醇具有嘌呤状结构，所以有报道称它具有副作用(Am J Med.1984 Jan；76(1)：47-56、Isr MedAssoc J.2005 Oct；7(10)：656-60、Biol Pharm Bull.1999Aug；22(8)：810-5)，而在消化道溃疡模型中有效所需要的100mg/kg这样的高剂量在临床上是无法应用的。在上述非专利文献4中，记载了通过将别嘌呤醇与西咪替丁并用，能够增强对人的十二指肠溃疡的治疗效果。另一方面，在上述非专利文献5中，记载了别嘌呤醇在人体内不能抑制NSAIDS引起的溃疡。而且，已经知道，别嘌呤醇由于其嘌呤状结构而引起的自由基补充作用是很强的(非专利文献6)，而基于何种机制使得别嘌呤醇对动物的消化道溃疡显示出抑制效果尚不清楚。所以，将仅具有黄嘌呤氧化酶抑制作用的化合物用于消化道溃疡的治疗，尚未引起人们的关注。本发明人发现，一组不具有嘌呤状结构、与别嘌呤醇类型不同的、具有黄嘌呤氧化酶抑制作用的化合物，在不显示出由结构所产生的自由基补充作用的情况下，对消化道溃疡具有优异的治疗效果，基于以上发现完成本发明。
此外，后述制造例中记载的化合物，已记载于在本申请的申请日之前由本申请人自己所申请的专利申请(国际公开号为WO2006/022374、WO2006/022375、国际申请号为PCT/JP2006/320061)文件中。在这些在先申请中记载了这些化合物在炎症性肠疾病等自身免疫性疾病中的应用，但是并没有公开本申请中所述的在消化道溃疡中的应用。
即，本发明涉及一种以非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂作为有效成分的治疗或预防消化道溃疡的药物。
另外，本发明涉及一种治疗或预防消化道溃疡的药物，其中作为有效成分的所述非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂为下述通式(I)所表示的羧酸衍生物或其盐。
Figure G2007800064533D00041
(式中的符号的意义如下：
R1：H或卤素；
R2：-CN、-NO2、卤代低级烷基或-CO-低级烷基；
A：碳原子数1～8的直链或支链烷基、碳原子数2～8的直链或支链烯基、-Y-环烷基、-Y-含氮饱和杂环基、-Y-含氧饱和杂环基、-Y-可以稠合的芳基或-Y-杂芳基，
这里，碳原子数1～8的直链或支链烷基、以及碳原子数2～8的直链或支链烯基，可以被选自下述G1组中的1到3个相同或不同的基团所取代；环烷基、含氮饱和杂环基及含氧饱和杂环基，可以被从下述G1组所示的基团和低级烷基中选择出的1到4个相同或不同的基团所取代；可以稠合的芳基、以及杂芳基，可以被选自下述G2组中的1到3个相同或不同的基团所取代，
G1组：羟基、-CN、-O-低级烷基、-S-低级烷基、-NR3R4、-(CO)NR3(R4)、-CO2-R5及卤素；
G2组：卤素、-CN、-NO2、低级烷基、卤代低级烷基、-O-R5、-O-卤代低级烷基、-O-CO-R5、-O-苄基、-O-苯基、-NR3R4、-NH-CO-R5、-CO2-R5、-CO-R5、-CO-NR3R4、-CO-苯基、-S-R5、-SO2-低级烷基、-SO2-苯基、-NH-SO2-萘-NR3R4、苯基、环烷基及-低级亚烷基-O-R5；
R5：H或低级烷基；
R3及R4：可以相同或不同，各自表示H或低级烷基。这里，R3及R4连同与其结合的氮原子一起可形成单环的含氮饱和杂环基；
Y：化学键、低级亚烷基、低级亚烯基、-(低级亚烷基)-O-或-(低级亚烷基)-O-(低级亚烷基)-；
X：化学键、-O-、-N(R6)-或-S-；
R6：H或低级烷基；
B环：单环的杂芳基；这里，该单环的杂芳基可以被选自低级烷基、-OH及卤素中的基团所取代；以及，
R7：H或低级烷基。这些基团的定义在下文中同样适用。)
此外，本发明也包含以下的实施方案。
1.非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂用于制造治疗或预防消化道溃疡的药物的用途。
2.一种消化道溃疡的治疗或预防方法，其中包括将有效量的非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂给药于患者。
3.一种以非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂作为有效成分的治疗或预防消化道溃疡的药物，其中将所述药物给药于正服用非甾体类抗炎药的患者。
4.一种含有非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂和非甾体类抗炎药的合剂。
5.一种治疗或预防消化道溃疡的组合药剂，由以非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂作为有效成分的制剂以及以非甾体类抗炎药作为有效成分的制剂组成，所述制剂可以同时给药，也可以分别给药。
发明效果
本发明的药物组合物，能够用作治疗或预防由于胃酸、胃蛋白酶、应激、幽门螺杆菌或NSAID等的攻击而产生的消化道溃疡的药物。对于对质子泵抑制剂之类的可抑制胃酸分泌的胃·十二指肠溃疡治疗剂不显示出有效性的小肠等的溃疡，本发明的药物组合物也是有效的，在这一点上，本发明的药物组合物优于质子泵抑制剂之类的以往的溃疡治疗剂。
本发明的最佳实施方式
以下，对本发明进行详细叙述。
所谓“消化道溃疡”，是指在消化道的粘膜层中上皮组织的部分性缺损达到深层程度的溃疡。尤其是指由于胃酸、胃蛋白酶、应激、幽门螺杆菌或NSAID等的攻击引发的在消化道发生的溃疡。“消化道溃疡”与在炎症性肠疾病等自身免疫疾病中产生于消化道的溃疡是完全不同的疾病。所谓“上消化道溃疡”，是指发生于食道、胃及十二指肠的上述消化道溃疡；所谓“下消化道溃疡”，是指发生于小肠及大肠的上述消化道溃疡。本发明的治疗或预防消化道溃疡的药物，是指治疗或预防上述“消化道溃疡”的药物，特别优选的是，能够治疗采用以往的胃酸分泌抑制剂而无法达到治疗效果的小肠溃疡的药物。
所谓“非嘌呤类”，是指分子内不具有嘌呤骨架。本说明书中所谓的嘌呤骨架，是指由5元环和6元环稠合得到的双环类不饱和烃环的环骨架，其包含4个氮原子。在嘌呤骨架中，除了作为嘌呤核苷的基本结构的“嘌呤”(即，“吡啶环与咪唑环稠合得到的环骨架”)之外，也包括氮原子位置不同的类似物，例如，吡唑并嘧啶等。所以，所谓“非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂”，是指分子内不含上述嘌呤骨架的黄嘌呤氧化酶抑制剂，即除了别嘌呤醇(allopurinol)或羟基嘌呤醇(oxypurinol)等的具有嘌呤骨架的黄嘌呤氧化酶抑制剂(嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂)以外的黄嘌呤氧化酶抑制剂。作为非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂，其共同的特征是由于不具有嘌呤状结构，因此，其对酶的抑制方式与嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂的抑制方式不同，而且由结构导致的副作用也相对较弱。作为非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂，可以列举例如上述式(I)记载的化合物以及上述专利文献1～9中记载的化合物，除此之外，还有苯并噁唑衍生物(WO03/042185记载)、三唑衍生物(WO03/064410记载))及四唑衍生物(WO2004/009563记载))等化合物，但是，所述非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂并不仅限于此，只要它们不具有嘌呤骨架、并且基本上不具有嘌呤生物合成抑制作用即可。
为了减轻NSAID(非甾体类抗炎药)的副作用，在将本发明的治疗或预防消化道溃疡的药物与NSAID形成合剂或作为组合药剂而使用的场合，作为该NSAID，可以列举水杨酸类(阿斯匹林、水杨酸)、邻氨基苯甲酸类(甲芬那酸)、苯乙酸类(双氯芬酸、芬布芬)、吲哚乙酸类(吲哚美辛、舒林酸)、异噁唑乙酸类(莫苯唑酸)、吡喃乙酸类(依托度酸)、萘类(萘丁美酮)、二乙基甲酮乙酸类(布洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、萘普生、扎托洛芬)、奥昔康(Oxicam)类(吡罗昔康、美洛昔康、氯诺昔康)、及碱性抗炎药物(盐酸噻拉米特、依莫法宗)等。其他的NSAID可以列举在文献“今日の治療薬”2005，p86-115，南江堂或Drugs 49(1)：51-70.1995，Drugs 52(Suppl.5)：13-23.1996中记载的NSAID。但是，并不局限于此，只要是给药后可能引发溃疡的NSAID即可。
在本说明书的通式的定义中，术语“低级”如果没有特别的限定，指的是碳原子数1～6(以后简称为C1-6)的直链或支链的碳链。因此，“低级烷基”是指C1-6的烷基，优选是甲基、乙基、正丙基、正丁基等直链烷基，以及异丙基、异丁基、叔丁基、新戊基等支链的烷基。其中，更优选C1-4的烷基，特别优选甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。“低级亚烷基”是C1-6的亚烷基，优选是亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基等直链的亚烷基，以及1，2-亚丙基、乙基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、1，1，2，2-四甲基亚乙基等支链的亚烷基。其中，更优选C1-4的亚烷基。
在A中，作为碳原子数1～8的直链或支链烷基，优选乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、异戊基、新戊基。
所谓“烯基”，是指在“烷基”的任意位置上具有一个以上的双键的基团，优选C2-8的烯基、更优选支链在3个以下的C2-8的烯基，进一步优选有一个双键的C3-6的烯基。
所谓“低级亚烯基”，是指在C2-6的亚烷基的任意位置上具有一个以上的双键的基团，优选亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基、1，3-亚丁二烯基，更优选C3-4的亚烯基。
在A中，作为碳原子数2～8的直链或支链烯基，优选丙烯基、丁烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、1，3-丁二烯基、异戊二烯基、3，3-二甲基丙烯-2-基等基团。
“卤素”表示F、Cl、Br和I。优选是F和Cl。所谓“卤代低级烷基”，是指被一个以上的卤素取代的C1-6的烷基，优选为被一个以上的F取代的C1-6的烷基，更优选三氟甲基。
所谓“环烷基”，是指C3-10的饱和环烃基，也可以有桥键。优选C3-8的环烷基，更优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和金刚烷基，特别优选环戊基、环己基和环庚基。
所谓“芳基”，是指C6-14的单环至三环芳香环烃基，优选苯基、萘基，特别优选苯基。“可以稠合的芳基”是个总称，除了上述“芳基”之外，还包括与含一个或两个O原子的5～7元饱和的单环杂环稠合的苯基、以及与C3-8的饱和烃环稠合的苯基。作为“可以稠合的芳基”，优选的是，与选自四氢呋喃、1，3-二氧戊环、1，4-二氧杂卓(dioxepin)环、环己烷及环戊烷中的一个环稠合的苯基，或者未被稠合的苯基，更优选未被稠合的苯基。
所谓“杂芳基”是含有1～3个选自O、S和N的杂原子的5～6元单环芳环基(单环杂芳基)，以及单环杂芳基之间相互稠合或者苯基与单环杂芳基稠合而成的双环或三环杂芳基的总称。作为单环杂芳基，优选为吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基，更优选噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯-3-基、吡唑-4-基。作为双环杂芳基，优选苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲哚基、苯并咪唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基及酞嗪基，更优选苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲唑基和吲哚基。三环杂芳基优选咔唑基、二苯并[b，d]呋喃基和二苯并[b，d]噻吩基。
在上述“杂芳基”中，环原子S可以被氧化形成氧化物或二氧化物，或者环原子N可以被氧化成氧化物。
作为B环中的单环杂芳基，优选为吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、噁唑基及异噁唑基，更优选为吡啶基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基以及异噁唑基。此外，为了方便起见，上述“B环中的单环杂芳基”采用一价基团的命名法来记载，但是，实际上该环基为连接有苯环和羧基的二价基团。
所谓“含氧饱和杂环基”是指含有1个或2个O原子的5～7元饱和单环杂环，优选环氧乙基(オキシラニル)、环氧丙基(オキセタニル)、四氢呋喃基及四氢吡喃基。
所谓“含氮饱和杂环基”是指含有一个N原子、并且还可以含有1个选自N、S和O的杂原子的5～8元饱和或部分不饱和的单环杂环(单环含氮饱和杂环基)，或者，是指该单环含氮饱和杂环基与苯环稠合后形成的环基。其中，优选吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡啶基、吲哚基、异吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基及二氢苯并噁嗪基。特别优选吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基及吗啉基。
在上述“含氮饱和杂环基”中，环原子S可以被氧化形成氧化物或二氧化物，或者环原子N可以被氧化形成氧化物。此外，任意一个碳原子均被氧代取代。
在作为本发明的药物的有效成分的通式(I)所表示的化合物中，其优选的实施方式如下所示。
1)一种化合物，其中结合在B环上的苯环以及-COOR7处在B环的两个彼此不相邻的位置上。
2)一种化合物，其中结合在B环上的苯环以及-COOR7的相对位置为1，3-位。
3)更优选的是，在上述2)所述的化合物中，B环为下式所示的二价基团。
(式中的符号的意义如下：
W：CH或N；
Z：O、S或NRd；
Ra～Rc：H、低级烷基或卤素；以及，
Rd：H或低级烷基。这些基团定义在下文同样适用。)
4)更优选的是，在上述3)所述的化合物中，B为选自吡啶、噻吩、噻唑及吡唑环的环基。
5)更优选的是，在上述4)记载的化合物中，X为-O-并且A为可以被G1组中所示基团取代的碳原子数1～8的直链或支链烷基；在上述4)记载的化合物中，X为化学键并且A为可以被G1组中所示基团取代的单环含氮饱和杂环基；或者，在上述4)记载的化合物中，X为化学键并且A为可以被G2组中所示基团取代的芳基或杂芳基。
6)更优选的是，在上述4)记载的化合物中，X为-O-并且A为低级烷基；在上述4)记载的化合物中，X为化学键并且A为单环含氮饱和杂环基；或者，在上述4)记载的化合物中，X为化学键并且A为可以被G2组中所示基团取代的苯基。
7)作为其他的优选实施方式，在上述4)记载的化合物中，R1为H、R2为CN、R7为H、Ra～Rc为H或甲基、X为-O-或化学键、A为被(-O-低级烷基)取代的苯基、苯基、或低级烷基。
8)特别优选的是，选自下组中的化合物：2-(2-氰基联苯基-4-基)异烟酸、5-(2-氰基联苯基-4-基)噻吩-2-羧酸、2-(2-氰基联苯基-4-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸、2-(2-氰基-4′-甲氧基联苯基-4-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸、1-(2-氰基联苯基-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸、1-(2-氰基-4′-甲氧基联苯基-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸、2-(2-氰基联苯基-4-基)-1，3-噻唑-5-羧酸、2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸、及1-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸。
这里，单环含氮饱和杂环基，优选为吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基或吗啉基。G2组中所示的基团优选为卤素、-CN、低级烷基、卤代低级烷基、-O-R5、-O-卤代低级烷基、-S-R5、-NR3R4、-CO2-R5、及-低级亚烷基-O-R5。在Ra～Rc所示的取代基中，优选为H及甲基。
X优选化学键或-O-。A优选低级烷基、单环含氮饱和杂环基及苯基。R2优选-CN及-NO2，更优选-CN。R7优选H。
并且，在作为本发明药物的有效成分的化合物中，根据取代基种类，有时候存在有互变异构体和旋光异构体等。本发明包括这些异构体的混合物和单独分离出来的异构体。
另外，在作为本发明药物的有效成分的化合物中，还包括“可药用的前药”。所谓“可药用的前药”是指这样的化合物，该化合物在生物体内被代谢从而转化为CO2H、NH2、OH等基团，进而生成作为本发明药物的有效成分的化合物。可以形成前药的基团如文献Prog.Med.，5，2157-2161(1985)或“医薬品の開発”(癀川書店、1990年)第7卷分子设计163-198页中所列举的基团。
作为本发明药物的有效成分的化合物的盐是可药用盐，具体来说，可以列举该化合物与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，或与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸形成的酸加成盐等。此外，根据取代基的种类，也存在该化合物与碱形成盐的情况，例如，可以列举该化合物与含有钠、钾、镁、钙、铝或锂等金属的无机碱形成的盐，或与甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱形成的盐，或者铵盐等。
此外，在作为本发明药物的有效成分的化合物及其盐中，还包括各种水合物和溶剂合物及多晶形物质。
(制备方法)
以下，关于作为本发明药物的有效成分的化合物，对其代表性的制备方法进行说明。在公知的非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂中，上述专利文献1～9中所示的化合物可以参照相关公报记载的合成法来制备。此外，苯并噁唑衍生物(WO03/042185)、三唑类衍生物(WO03/064410)、及四唑衍生物(WO2004/009563)，可以分别参照相关公报记载的合成法来制备。
另一方面，用作本发明药物的有效成分的通式(I)所表示的化合物，可以利用基于其基本骨架或其取代基种类的特征，适当地采用各种公知的合成方法来制备。此时，根据官能团的种类，可以在原料至中间体的阶段中以适当的保护基来保护该官能团，或者将该官能团修饰成能够容易地转化为该官能团的基团，这在制备该化合物时是有技术效果的。这样的官能团例如有氨基、羟基、羧基等，所述保护基例如可以列举在T.W.Greene和P.G.M.Wuts所著的“Protective Groupsin Organic Synthesis(第3版、1999年)”中所记载的保护基，根据反应条件，可以适当地选择使用这些保护基。在这样的方法中，在导入该保护基并进行反应之后，可根据需要除去该保护基，或将其转化为所期望的基团，从而得到所需的化合物。
此外，可以采用与导入上述保护基同样的方法，通过在原料至中间体的阶段中导入特定的基团，或者直接使用通式(I)所示的化合物进行反应，来制备通式(I)所示的化合物的前药或其盐的前药。反应可以通过采用通常的酯化、酰胺化、酰化等本领域技术人员所公知的方法来进行。第1制法
(式中，Q1表示-B(OH)2或-B(OR11)OR12，L1表示离去基团。此处，R11及R12可以相同或不同，各自代表低级烷基，或者R11及R12合起来表示低级亚烷基。该基团的定义在下文中同样适用)
本制备方法是通过使化合物(1)和化合物(2)发生偶合反应从而得到本发明化合物(I)的方法。
L1所表示的离去基团，例如为卤素、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等。本制法是这样进行的：通过使用等量的化合物(1)和(2)或者使其中一方过量，在对本反应呈惰性的溶剂中，在碱和钯催化剂的存在下，在室温～加热回流的条件下，通常进行反应0.1小时～5天。本反应优选在惰性气体气氛下进行。并且，优选采用微波辐射对本反应进行加热。此处，对所述溶剂没有特别的限制，例如可以列举苯、甲苯、二甲苯等芳香烃类，二乙基醚、四氢呋喃(THF)、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷等醚类，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类，甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等醇类，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、水或它们的混合溶剂等。所述碱优选为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、甲醇钠等无机碱等。另外，也可以采用氟化钾、氟化铯等碱，但是在这种情况下，优选在非质子性溶剂中进行反应。所述钯催化剂优选为四(三苯基膦)钯、二(三苯基膦)二氯化钯、氯化钯-1，1′-双(二苯基膦)二茂铁等。
第2制法
Figure G2007800064533D00131
(式中，A1表示在上述式(I)中的A所表示的基团中的芳基或杂芳基。Q2、L2分别表示与上述Q1、L1相同的基团。该基团的定义在下文中同样适用。)
本制备方法是通过使化合物(3)和化合物(4)发生偶合反应从而制备上述式(I)中的A为芳基或杂芳基的本发明化合物(Ia)的方法。上述第1制法的反应试剂及反应条件也适用于本制法。
第3制法
Figure G2007800064533D00132
(式中，X1表示-O-、-N(R6)-或-S-，L3表示离去基团或OH。该基团的定义在下文中同样适用。)
本制备方法是通过使通式(5)所示的化合物发生烷基化反应从而制备得到上述式(I)中的X为-O-、-N(R6)-或-S-的本发明化合物(Ib)的方法。
作为L3所示的离去基团，可以列举卤素、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等基团。
在L3为离去基团的情况下，本制法是这样进行的：通过使用等当量的化合物(5)和烷基化试剂(6)或者使用过量的烷基化试剂(6)，在对本反应呈惰性的溶剂中，在室温～加热回流的条件下通常进行反应0.1小时～5天。此处，对所述溶剂没有特别的限制，例如，可采用如上所述的芳香烃类、醚类、卤代烃类、DMF、NMP、DMSO或它们的混合溶剂等。本反应优选在有碱或相转移催化剂存在的情况下进行。此时作为所述碱，可以列举三乙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯(DBU)等有机碱，碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠等无机碱。此外，所述相转移催化剂例如有四正丁基氯化铵、四正丁基溴化铵、18-冠醚-6等。
另外，在L3为OH并且X1为O的情况下，烷基化反应是这样进行的：使用等当量的化合物(5)和烷基化试剂(6)或者使用过量的烷基化试剂(6)，并使用偶氮二甲酸衍生物(例如，偶氮二甲酸乙酯、1，1’-(偶氮二甲酰)二哌啶等)和膦化合物(例如，三苯基膦、三丁基膦等)进行处理。具体的反应条件及反应试剂可以参考文献“OrganicReactions 42，335-656，(1992)”及“有机合成化学協会誌53，631-641(1997)”中详细记载的方法。可以按照该方法或参照该方法进行该烷基化反应。
第4制法
Figure G2007800064533D00141
(式中，A2表示在上述式(I)中的A所表示的基团中的含氮饱和杂环基或含有一个以上的氮原子的杂芳基，并且该含氮饱和杂环基或含有一个以上的氮原子的杂芳基通过该氮原子与苯环结合。该基团的定义在下文中同样适用。)
本制备方法是通过使化合物(7)和化合物(8)发生原位取代反应从而制备得到本发明化合物(Ic)的方法。本制法可采用与上述第3制法中记载的L3为离去基团时的烷基化的条件相同的反应条件。
使用A-N(R6)H(A及R6与上述定义相同)表示的化合物代替式(7)表示的化合物，进行同样的反应，可以制得式(I)中的X为-N(R6)-的化合物。
此外，在上述第1至第4制法所述的反应中，在采用具有CO2H的化合物的情况下，优选预先用保护基将该基团保护起来，待目标反应完成后再将该保护基脱除。关于该保护基的选择、及其保护和脱除的条件，可以参考已经出版的“Protective Groups in Organic Synthesis(第3版、1999年)”中记载的方法。
其他的制法
可以通过适当使用本领域技术人员所了解的方法或公知的制备方法或其改变后的方法来制备含有各种不同官能团的本发明化合物。例如，对通过上述制法所得到的本发明化合物进一步进行取代基修饰反应，可以制备得到所希望的本发明化合物。代表性的反应如下所述。
(1)酰胺化和酯化
本发明化合物(I)中，具有酰胺基的化合物或者具有酯基的化合物可以以具有羟基或氨基的相应化合物为原料，通过将该原料与羧酸或其反应性衍生物进行反应来制备。例如，可以参考日本化学会编著的“实验化学讲座(第4版)”22卷(1992年)(丸善)等中记载的方法来进行所述反应。
(2)氧化
本发明化合物(I)中，具有磺酰基或亚磺酰基的化合物可以通过含有硫原子的相应化合物的氧化反应来制备。例如，可以参考日本化学会编著的“实验化学讲座(第4版)”22卷(1992年)(丸善)等中记载的方法来进行所述反应。
(3)烷基化
本发明化合物(I)中，具有低级烷氧基或低级烷基氨基的化合物可以通过对具有羟基或氨基的相应化合物进行烷基化反应来制备。该反应可以按照与第3制法相同的条件来进行。
原料化合物的制备方法
Figure G2007800064533D00161
(式中，Hal表示Br或Cl。该基团的定义在下文中同样适用。)
在上述第1制法中，在式(1)所示的原料化合物中，X为X1的化合物(1a)、及X为化学键并且A为A2的化合物(1a)、及X为化学键并且A为A1的化合物(1c)，能够通过上述的反应路线制备得到。
在上述的反应路线中，烷基化反应可以采用与上述第3制法相同的条件。另外，原位取代反应可以采用与上述第3制法中所述的L3为离去基团时的烷基化条件相同的条件进行反应。偶合反应可以采用与上述第1制法相同的条件进行。硼化反应可以按照文献“Chem.Rev.95，2547-2483(1995)”、“J.Org.Chem.67，5394-5397(2002)”、“J.Org.Chem.65，164-168(2000)”或“J.Org.Chem.60，7508-7510(1995)”中记载的方法进行。
通过将化合物(1a)、(1a)及(1c)进行水解，能够制得R11及R12均为氢原子的化合物。该水解反应可以按照文献“Chem.Rev.95，2547-2483(1995)”或“J.Org.Chem.67，5394-5397(2002)”中记载的方法进行。
Figure G2007800064533D00171
(式中，L4表示甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基等磺酰氧基。)
通过上述的反应路线可以制备原料化合物(4a)。
在上述的反应路线中，硼化反应及水解反应可以按照与上述原料合成法相同的方法进行，偶合反应可采用在上述第1制法中记载的条件进行。磺酰酯化反应可以采用常规的方法实施。在上述的反应路线中，化合物的酚羟基及羧基优选预先用保护基保护起来。关于该保护基的选择及其保护、脱除的条件，可以参考已经出版的“ProtectiveGroups in Organic Synthesis(第3版、1999年)”中记载的方法。
采用化合物(14)的羟基被卤素取代后而得到的化合物，通过进行相同的反应，能够制得化合物(17)的羟基被卤素取代后而得到的化合物。
采用以上方法所制备的化合物可以其游离状态直接进行分离纯化，亦可按照常规的成盐方法进行处理，并对其盐进行分离纯化。可以采用提取、浓缩、蒸馏、结晶、过滤、重结晶、各种色谱法等通常的化学操作来进行所述分离纯化。
可以利用异构体之间的物理化学性质的差异采用常规方法来分离各种异构体。例如，对于光学异构体，可以通过将外消旋化合物转化为与具有光学活性的有机酸(酒石酸等)所形成的非对映异构体的盐，然后再采用分步结晶的方法或采用手性填料的柱色谱法等方法分别进行分离纯化。此外，也可以通过采用合适的光学活性化合物作为原料来制备光学活性化合物。另外，对于非对映异构体的混合物，也可以采用分步结晶或色谱法等进行分离。
本发明中，含有以非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂作为有效成分的药物组合物可以使用在通常制剂时所采用的载体或赋形剂、其他添加剂来制备。
给药时可以采用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液体制剂等经口给药的剂型，或采用静脉注射、肌肉注射等的注射剂，或栓剂、经皮剂、经鼻剂或吸入剂等非经口给药的剂型中的任何形式。给药量应考虑症状、给药对象的年龄、性别等，根据不同的情况来适当确定，通常来说，在经口给药的情况下，成人每日为0.001mg/kg至100mg/kg、更优选为0.01mg/kg至30mg/kg，并将该剂量一次或分为2～4次给药。另外，在根据症状采用静脉给药的情况中，通常来说，成人按照每次0.0001mg/kg至10mg/kg、更优选为0.001mg/kg至1mg/kg的剂量范围，每日一次至多次给药。另外，在采用吸入剂给药的情况中，通常来说，成人按照每次0.0001mg/kg至1mg/kg的剂量范围，每日一次至多次给药。制剂中有效成分的含量为0.0001～80％、更优选为0.001～50％。
在本发明中，用于经口给药的固体组合物可以采用片剂、散剂、颗粒剂等剂型。在这种固体组合物中，将一种或一种以上的活性物质与至少一种惰性赋形剂(例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸镁铝等)混合。按照常规方法，组合物中也可以含有惰性添加剂、诸如硬脂酸镁等的润滑剂和羧甲基淀粉钠等崩解剂、溶解助剂。根据需要，片剂或丸剂也可以被糖衣或者胃溶性或肠溶性包衣剂所包覆。
用于经口给药的液体组合物包括药学上可用的乳液剂、溶液制剂、混悬剂、糖浆剂、酏剂等，并含有一般可使用的惰性溶剂(例如纯化水、乙醇等)。除所述惰性溶剂以外，该组合物中也可以含有诸如增溶剂、润湿剂、悬浮剂之类的助剂以及甜味剂、矫味剂、芳香剂、防腐剂等其它添加剂。
用于非经口给药的注射剂包括无菌的水性或非水性溶液制剂、混悬剂、乳剂。水性溶剂例如包括注射用蒸馏水和生理食盐水。非水性溶剂例如包括丙二醇、聚乙二醇、橄榄油之类的植物油、乙醇等醇类、聚山梨醇酯80(药典名)等。这样的组合物中还可以含有等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、溶解助剂。可以采用(例如)通过可截留细菌的过滤器进行过滤、添加杀菌剂或进行光辐射的方法来对所述组合物进行灭菌。此外，也可以将这些组合物制成无菌的固体组合物，在使用前再用无菌水或无菌的注射用溶剂来使其溶解、混悬而使用。
吸入剂和经鼻剂等经粘膜剂，可以以固体、液体、半固体的状态使用，可以按照以往公知的方法来制备这些经粘膜剂。例如，可以适当添加乳糖和淀粉等赋形剂，另外还可以适当添加pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂和增稠剂等。给药时可以使用合适的吸入或吹送用装置。例如，可以使用计量给药吸入装置等公知的装置或喷雾器，将化合物单独地或作为配方后的混合物粉末来给药，或者将化合物与药学上可用的载体组合后，作为溶液或混悬液来给药。干燥粉末吸入器等可以用于单次给药或多次给药，可以使用干燥粉末或含有粉末的胶囊。或者，也可以采用加压气溶胶喷雾等形式，通过使用适当的抛射剂(例如，氯氟烷烃、氢氟烷烃或二氧化碳等适当的气体)来给药。
在制造栓剂时，将低熔点的蜡(例如，脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂)熔化，加入活性成分，搅拌以均匀分散。之后，注入到合适的模具中并冷却固化。液体状制剂包括溶液、混悬液、保留灌肠用液体和乳液(例如水或丙二醇水溶液)。
在本发明的药物组合物为治疗或预防消化道溃疡的药物与非甾体类抗炎药的合剂或组合药剂的情况下，它们各自的配方量为在分别作为单剂时开处方的情况下的临床有效剂量，并根据不同患者的症状适当决定。
本发明的治疗或预防消化道溃疡的药物，也可以与在治疗上有效的其他的胃酸分泌抑制剂(例如，质子泵抑制剂或H2阻滞剂)进行适当地组合以合用。在它们合用的情况下，既可以作为复方剂同时给药，也可以分别作为单个的制剂各自独立地给药。
(制造例)
以下，在制造例中具体说明作为本发明药物的有效成分的如式(I)所示的化合物的制备方法。此外，在制造参考例中记述了原料化合物的制备方法。
另外，制造参考例、制造例和后述表中使用的缩写含义如下。
Ex：制造例编号、REx：制造参考例编号、Dat：理化数据(F：FAB-MS(M+H)+、FN：FAB-MS(M-H)-、ES：ESI-MS(M+H)+、ESN：ESI-MS(M-H)-、EI：EI-MS(M)+、AP：API-ES-MS(M+H)+、APN：API-ES-MS(M-H)-[在上述质谱分析测定值之后记载有(Na)的化合物表示测定的是其Na盐或其Na加成物，而记载有(G-2W)的化合物表示测定的是其甘油加成物的二脱水物]；NMR：在DMSO-d6中的1H NMR的特征峰的δ(ppm)；NMRC：在CDCl3中的1H NMR的特征峰的δ(ppm))；Anal：元素分析；Calc.：计算值；Found：实测值；H：在后述条件下用HPLC测定时的保留时间(分钟)，[HPLC条件：色谱柱：Wakosil-II 5C18AR 5μm 2.0×30mm，检测波长：254nm，测定温度：35.0℃，溶剂：初始为5mM三氟乙酸水溶液/MeOH＝9/1，4分钟内比例变到0/10，之后保持0/10的比例洗脱0.5分钟，流速为1.2ml/min])；Str：结构式；Syn：制备方法(数字表示制备方法所参考的制造例编号)；Sal：盐(没有该标记的化合物表示的是游离体。另外，记载为0.3HCl的化合物是指它是一种单盐酸盐与游离体[摩尔比为0.3：0.7]所组成的混合物；Me：甲基；Et：乙基；nPr：正丙基；iPr：异丙基；cPr：环丙基；nBu：正丁基；iBu：异丁基；tBu：叔丁基；cBu：环丁基；nPen：正戊基；iPen：异戊基；cPen：环戊基；nHex：正己基；cHex：环己基；cHep：环庚基；cOct：环辛基；Bn：苄基；Ph：苯基；2Py：2-吡啶基；3Py：3-吡啶基；4Py：4-吡啶基；2Thie：2-噻吩基；3Thie：3-噻吩基；2Fur：2-呋喃基；3Fur：3-呋喃基；1Naph：1-萘基；2Naph：2-萘基；Ac：乙酰基及Tf：三氟甲磺酰基。另外，具有取代基的苯基在表中以“表示取代位置的数字-取代基的缩写-Ph”这样的形式记载。此外，在取代基的缩写前的“di”表示有2个该取代基。例如，4-MeO-3，5-diMe-Ph-表示4-甲氧基-3，5-二甲基苯基。
在后面表中的与制备方法相关的「Syn」一栏中，在成盐过程中，对于虽然所形成的盐的形式不同，但是可以通过相同的反应来制备的那些化合物给予同一个制造例编号。游离体与其盐之间的相互转换对于本领域技术人员来说是一种技术常识。
制造参考例1
在四正丁基溴化铵的存在下，将5-溴-2-羟基苄腈、异丁基溴和碳酸钾在DMF中在80℃下加热，得到5-溴-2-异丁氧基苄腈。F：254，256。
制造参考例2
将2，2-二甲基-1-丙醇和氢化钠在DMF中在0℃下搅拌，之后，加入5-溴-2-氟苄腈，在室温下反应，得到5-溴-2-(2，2-二甲基丙氧基)苄腈。NMRC：3.67(2H，s)，6.83(1H，d)，7.64(1H，d)。
制造参考例3
在碳酸铯存在下，将5-溴-2-氟苄腈和哌啶在DMSO中在80℃下加热，得到5-溴-2-哌啶-1-基苄腈。F：265。
制造参考例4
将5-溴-2-异丁氧基苄腈和硼酸三异丙酯溶解于THF和甲苯的混合溶剂中，并在-60℃以下的温度下向该溶液中滴加正丁基锂-己烷溶液。升温到-20℃后，向该反应混合物中加入1M盐酸，在室温下搅拌，得到(3-氰基-4-异丁氧基苯基)硼酸。F：220。
制造参考例5
将[4-(苄氧基)-3-氰基苯基]硼酸和2-氯异烟酸甲酯溶解于甲苯与2M碳酸钠水溶液的混合液中，在四(三苯基膦)钯的存在下，在氩气气氛中，在100℃下加热该溶液并搅拌，得到2-[4-(苄氧基)-3-氰基苯基]异烟酸甲酯。F：345。
制造参考例6
将2-[4-(苄氧基)-3-氰基苯基]异烟酸甲酯和五甲基苯在三氟乙酸中加热回流，得到2-(3-氰基-4-羟基苯基)异烟酸甲酯。F：255。
制造参考例7
将3-氟异烟酸甲酯用3-氯过氧苯甲酸氧化后，在氯化磷存在下进行加热。生成物通过硅胶色谱柱进行分离，得到2-氯-5-氟异烟酸甲酯(EI：189)及2-氯-3-氟异烟酸甲酯(EI：189)。
制造参考例8
将2-(3-氰基-4-羟基苯基)异烟酸甲酯和N-氯琥珀酰亚胺在乙腈中于室温下搅拌，得到2-(3-氯-5-氰基-4-羟基苯基)异烟酸甲酯。ES：289。
制造参考例9
将2-(3-氰基-4-羟基苯基)异烟酸甲酯和N-溴琥珀酰亚胺在乙腈中于室温下搅拌，得到2-(3-溴-5-氰基-4-羟基苯基)异烟酸甲酯。FN：333。
制造参考例10
向2，3-二氟苄腈和2-(甲基磺酰基)乙醇的DMF溶液中加入氢化钠，在室温下搅拌，得到3-氟-2-羟基苄腈。FN：136。
将3-氟-2-羟基苄腈和N-溴琥珀酰亚胺在乙腈中于室温下搅拌，得到5-溴-3-氟-2-羟基苄腈。EI：215，217。
制造参考例11
将(3-氰基-4-苄氧基-5-氟苯基)硼酸和2-氯异烟酸甲酯溶解在甲苯和2M碳酸钠的水溶液的混合液中，在四(三苯基膦)钯的存在下，加热回流3小时，得到2-(3-氰基-4-苄氧基-5-氟苯基)异烟酸甲酯。F：363。
在钯-碳存在下，将2-(3-氰基-4-苄氧基-5-氟苯基)异烟酸甲酯在甲醇-THF(1∶1)中，在常压的氢气氛围中于室温下搅拌，得到2-(3-氰基-5-氟-4-羟基苯基)异烟酸甲酯。FN：271。
制造参考例12
向(3-氰基-4-氟苯基)硼酸和2-氯异烟酸甲酯的1，2-二甲氧基乙烷溶液中加入氟化铯及四(三苯基膦)钯，将混合物在氩气氛围下加热回流，得到2-(3-氰基-4-氟苯基)异烟酸甲酯。F：257。
制造参考例13
将(4-苄氧基-3-氰基苯基)硼酸和4，5-二溴-3-氟噻吩-2-羧酸甲酯溶解在甲苯和1M碳酸钠水溶液的混合液中，在四(三苯基膦)钯的存在下，在110℃下加热2.5天，得到4-溴-5-(4-苄氧基-3-氰基苯基)-3-氟噻吩-2-羧酸甲酯。将4-溴-5-(4-苄氧基-3-氰基苯基)-3-氟噻吩-2-羧酸甲酯和三乙胺溶解在1，4-二氧六环中，在钯-碳存在下，在常压的氢气氛围中，在室温下搅拌，得到5-(3-氰基-4-羟基苯基)-3-氟噻吩-2-羧酸甲酯。FN：276。
制造参考例14
向4-(苄氧基)间苯二腈和硫代乙酰胺的DMF溶液中加入4MHCl/1，4-二氧六环溶液，在60℃下搅拌，得到4-(苄氧基)-3-氰基苯硫代甲酰胺。AP：291(Na)。
制造参考例15
将4-(苄氧基)-3-氰基苯硫代甲酰胺和2-氯乙酰乙酸乙酯在乙醇中于75℃下搅拌，得到2-[4-(苄氧基)-3-氰基苯基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯。AP：401(Na)。
制造参考例16
在分子筛4A的存在下，将4-(苄氧基)-3-氰基苯硫代甲酰胺和2-氯-3-羟基丙酸甲酯在1-丁醇中加热回流，得到2-[4-(苄氧基)-3-氰基苯基]-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯。AP：373(Na)。
制造参考例17
将2-[4-(苄氧基)-3-氰基苯基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯混悬于THF和乙醇的混合液中，然后向其中加入钯-碳，将混合物在氢气气氛中于室温下搅拌，得到2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯。APN：287。
制造参考例18
在二异丙基乙胺的存在下，将2-(3-氰基-4-羟基苯基)异烟酸甲酯和三氟甲磺酸酐在二氯甲烷中于0℃下反应，得到2-(3-氰基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯基)异烟酸甲酯。F：387。
制造参考例19
将5-溴-2-碘苄腈和3-吡啶基硼酸溶解于2M碳酸钠水溶液与甲苯的混合溶液中，然后向其中加入四(三苯基膦)钯，在氩气气氛中将混合物于100℃下加热搅拌3天，得到5-溴-2-吡啶-3-基苄腈。EI：258，260。
制造参考例20
将2-(3-氰基-4-氟苯基)异烟酸甲酯和叠氮化钠溶解在DMF的溶液中，然后在50℃下搅拌4小时，得到2-(4-叠氮基-3-氰基苯基)异烟酸甲酯。NMRC：7.38(1H，d)，7.84(1H，dd)，8.46(1H，d)。
制造参考例21
将5-甲酰基-2-甲氧基苄腈、乙酸钠和羟胺溶解在乙醇中，然后在80℃下搅拌6小时，得到5-[(羟基亚氨基)甲基]-2-甲氧基苄腈。APN：175。
制造参考例22
将5-[(羟基亚氨基)甲基]-2-甲氧基苄腈、4M盐酸和Oxon(注册商标)溶解在DMF的溶液中，然后在室温下搅拌12小时，得到氯化3-氰基-N-羟基-4-甲氧基苯羰亚胺(3-cyano-N-hydroxy-4-methoxybenzenecarboxyimidoyl chloride)。NMRC：7.01(1H，d)，8.03(1H，dd)，8.07(1H，d)。
制造参考例23
将氯化3-氰基-N-羟基-4-甲氧基苯羰亚胺、丙炔酸乙酯和三乙胺溶解在THF的溶液中，然后在40℃下搅拌，得到3-(3-氰基-4-甲氧基苯基)-5-异噁唑羧酸乙酯。AP：295。
制造参考例24
将3-(3-氰基-4-甲氧基苯基)-5-异噁唑羧酸乙酯和三溴硼烷溶解在二氯甲烷的溶液中，然后在冰浴下搅拌2小时，再于40℃下搅拌该混合物30分钟，得到3-(3-氰基-4-羟基苯基)-5-异噁唑羧酸乙酯。APN：257。
制造参考例25
向2-(4-叠氮基-3-氰基苯基)异烟酸甲酯的甲醇溶液中加入钯-碳，然后在氢气存在的条件下将混合物于室温下搅拌5小时，得到2-(4-氨基-3-氰基苯基)异烟酸甲酯。AP：254。
制造参考例26
采用5-(4-苄氧基苯基)噻吩-2-羧酸甲酯和五甲基苯，按照制造参考例6的方法，得到5-(4-羟基苯基)噻吩-2-羧酸甲酯。FN：233。
向5-(4-羟基苯基)噻吩-2-羧酸甲酯的THF溶液中加入氢化钠和乙酸酐，在室温下搅拌，得到5-[4-(乙酰氧基)苯基]噻吩-2-羧酸甲酯。ES：277。
向5-[4-(乙酰氧基)苯基]噻吩-2-羧酸甲酯的氯苯溶液中加入氯化铝，在120℃下搅拌，得到5-(3-乙酰基-4-羟基苯基)噻吩-2-羧酸甲酯。F：277。
制造参考例27～65
使用各自对应的原料，采用和制造参考例1相同的方法制备了制造参考例27～31的化合物；采用和制造参考例2相同的方法制备了制造参考例32～36的化合物；采用和制造参考例3相同的方法制备了制造参考例37的化合物；采用和制造参考例4相同的方法制备了制造参考例38～50的化合物；采用和制造参考例5相同的方法制备了制造参考例51的化合物；采用和制造参考例6相同的方法制备了制造参考例52的化合物；采用和制造参考例11相同的方法制备了制造参考例53的化合物；采用和制造参考例12相同的方法制备了制造参考例54的化合物；采用和制造参考例15相同的方法制备了制造参考例55的化合物；采用和制造参考例17相同的方法制备了制造参考例56～57的化合物；采用和制造参考例18相同的方法制备了制造参考例58～65的化合物。此外，制造参考例62及64的原料分别采用的是专利文献7和8中记载的苯酚类化合物。制造参考例27～65的化合物的结构和理化数据如下列表1～2所示。
制造参考例66
向5-(氰基甲基)-2-甲氧苄腈的乙醇溶液中加入20％乙醇钠和亚硝酸异戊酯，使其溶解，然后向该溶液中加入异丙醇，之后，过滤出生成的沉淀。将所得到的固体与4-甲基苯磺酰氯溶解在乙醇中，将此溶液回流5小时，得到5-[氰基({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}亚氨基)甲基]-2-甲氧基苄腈。AP：378。
制造参考例67
将巯基乙酸乙酯(ethyl sulfanylacetate)和三乙胺溶解在5-[氰基({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}亚氨基)甲基]-2-甲氧基苄腈的乙醇溶液中，然后在冰浴冷却下搅拌5小时，得到4-氨基-3-(3-氰基-4-甲氧基苯基)异噻唑-5-羧酸乙酯。AP：378。
制造参考例68
将硝酸3-甲基丁酯溶解在4-氨基-3-(3-氰基-4-甲氧基苯基)异噻唑-5-羧酸乙酯的四氢呋喃溶液中，然后加热回流5小时，得到3-(3-氰基-4-甲氧基苯基)异噻唑-5-羧酸乙酯。AP：311。
制造参考例69
向3-(3-氰基-4-甲氧基苯基)异噻唑-5-羧酸乙酯的二氯甲烷溶液中加入三溴化硼，在冰浴下搅拌1小时，然后再于40℃下搅拌3小时，得到3-(3-氰基-4-羟基苯基)异噻唑-5-羧酸乙酯。AP：297。
制造例1
(1)将(3-氰基-4-异丁氧基苯基)硼酸1.46g和2-氯异烟酸甲酯1.86g溶解在50mL的甲苯和30mL的2M碳酸钠水溶液的混合液中，在0.49g的四(三苯基膦)钯的存在下，将该溶液在100℃下加热1小时。反应液用乙酸乙酯萃取，将有机层用食盐水洗涤后，进行干燥、减压浓缩。将所得物用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯∶氯仿＝70∶15∶15)纯化，得到2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)异烟酸甲酯1.98g。
(2)将1.98g该化合物溶解在30mL甲醇和70mL THF的混合液中，加入1M氢氧化钠水溶液9mL，在50℃下加热1小时。
放置冷却后，采用1M盐酸中和，之后用氯仿提取，用食盐水洗涤。将溶液干燥后，进行减压浓缩。将得到的残留物用乙醇和水的混合溶剂进行重结晶，得到2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)异烟酸1.66g。
制造例2
(1)将2-(3-氰基-4-羟基苯基)异烟酸甲酯82mg和异丙基碘66mg溶解在5mL DMF中，在72mg碳酸钾和10mg四正丁基溴化铵的存在下，将该溶液在80℃下加热3小时。将反应液冷却后，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用食盐水洗涤后，进行干燥、减压浓缩。将残留物用混合溶剂(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)洗涤，得到2-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)异烟酸甲酯91mg。
(2)将86mg该化合物溶解在3mL甲醇和3mL THF的混合液中，加入0.35mL的1M氢氧化钠水溶液，在60℃加热1小时。将反应液冷却至室温后，用二异丙基醚和水稀释，并分离出水层。将水层用1M盐酸中和之后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用食盐水洗涤后，干燥、减压浓缩，得到2-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)异烟酸55mg。
制造例3
(1)将3-(甲硫基)-1-丙醇63mg和2-(3-氰基-4-羟基苯基)异烟酸甲酯100mg溶解在5mL THF中，在0.15mL三丁基膦和149mg的1，1’-(偶氮二甲酰基)二哌啶的存在下，在0℃搅拌10分钟。接着将反应液温度升至室温，搅拌过夜。除去溶剂后，加入水，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用食盐水洗涤后，干燥、减压浓缩。将残留物用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝95∶5)纯化，得到2-{3-氰基-4-[3-(甲硫基)丙氧基]苯基}异烟酸甲酯92mg。
(2)将92mg该化合物溶解在3mL甲醇和3mL THF的混合溶液中，加入0.32mL的1M氢氧化钠水溶液，在60℃加热1小时。将反应液冷却后，用二异丙基醚稀释，分离出水层。将水层用1M盐酸中和之后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用食盐水洗涤后，干燥、减压浓缩，得到2-{3-氰基-4-[3-(甲硫基)丙氧基]苯基}异烟酸81mg。
制造例4
(1)将2-(3-氰基-4-氟苯基)异烟酸甲酯2.22g溶解在7mLDMSO中，加入2.44mL六亚甲基亚胺，在50℃加热5小时。放冷后，将反应液用乙酸乙酯稀释，依次用1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及食盐水洗涤。将有机层干燥后，进行减压浓缩，将得到的残留物溶解在乙酸乙酯和二异丙基醚的混合溶剂中。向其中加入活性碳，搅拌1小时之后，滤掉活性碳，并用乙酸乙酯洗涤。将得到的滤液与洗液合并，浓缩，得到2-(4-氮杂环庚烷-1-基-3-氰基苯基)异烟酸甲酯2.58g。
(2)将2.49g该化合物溶解在15mL甲醇和30mL THF的混合溶剂中，加入11mL的1M氢氧化钠水溶液，在80℃加热1小时。
放冷后，将反应液减压浓缩，然后加入水，用二异丙基醚洗涤。过滤所得到的水层后，用1M盐酸中和。过滤出析出的晶体，依次用水和乙醇洗涤。将该粗晶体用DMSO和水的混合溶剂进行重结晶，得到2-(4-氮杂环庚烷-1-基-3-氰基苯基)异烟酸的游离体2.07g。将通过相同方法得到的游离体295mg混悬于4mL乙醇和2mL THF的混合溶剂中，加入4M氯化氢-乙酸乙酯溶液0.46mL。在室温下搅拌30分钟后，过滤出析出的晶体，得到2-(4-氮杂环庚烷-1-基-3-氰基苯基)异烟酸单盐酸盐279mg。
制造例5
(1)将2-(3-氰基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯基)异烟酸甲酯237mg和七亚甲基亚胺0.4mL溶解在0.4mL的1，4-二氧六环中，在90℃加热1小时。将反应液冷却后，通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯∶氯仿＝80∶10∶10)纯化，得到2-(4-氮杂环辛烷-1-基-3-氰基苯基)异烟酸甲酯23mg。
(2)将22mg该化合物溶解在2mL甲醇和2mL THF的混合溶液中，加入0.15mL的1M氢氧化钠水溶液，在室温下反应20小时。向反应液中加入0.15mL的1M盐酸和20mL水，过滤出生成的析出物。将析出物用水洗涤后，干燥，得到2-(4-氮杂环辛烷-1-基-3-氰基苯基)异烟酸16mg。
制造例6
(1)在氩气氛围下，将4-溴-1-异丁氧基-2-硝基苯820mg及双嚬哪醇合二硼(bis(pinacolato)diboron)830mg溶解在甲苯中，在60mg双(三苯基膦)二氯化钯、50mg三苯基膦及350mg乙酸钾的存在下，将溶液加热回流15小时。冷却至室温后，向该溶液中加入660mg的5-溴噻吩-2-羧酸甲酯、150mg四(三苯基膦)钯、7.5mL的2M碳酸钠水溶液，在100℃下加热6小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯萃取，将有机层干燥、减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10)纯化，得到5-(3-硝基-4-异丁氧基苯基)噻吩-2-羧酸甲酯790mg。
(2)将570mg该化合物溶解在10mL乙醇和10mL THF的混合溶液中，加入1M氢氧化钠水溶液3mL，在60℃下加热18小时。冷却至室温后，用水、乙酸乙酯稀释，分离出水层。将水层用1M盐酸中和后，用乙酸乙酯萃取，将有机层干燥、减压浓缩，得到5-(3-硝基-4-异丁氧基苯基)噻吩-2-羧酸350mg。
制造例7
(1)使用(3-氰基-4-异丁氧基苯基)硼酸和4，5-二溴-3-氟噻吩-2-羧酸甲酯，按照制造例1中(1)的方法，制得4-溴-5-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-3-氟噻吩-2-羧酸甲酯。向1.75g该化合物的60mL乙醇混悬液中加入1.00g的10％钯-碳，在常压的氢气氛围中于室温下搅拌4小时。过滤除去不溶物后，将滤液减压浓缩，将得到的残留物通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1→5∶1)纯化，得到5-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-3-氟噻吩-2-羧酸甲酯0.39g。
(2)将该化合物溶解在15mL THF中，加入2.5mL的1M氢氧化钠水溶液，在60℃下搅拌5小时。将反应液冷却至室温后，加入1M盐酸2.5mL及水，并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥、减压浓缩，将得到的固体用乙酸乙酯和己烷进行重结晶，得到5-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-3-氟噻吩-2-羧酸252mg。
(3)向5-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-3-氟噻吩-2-羧酸1.81g的60mL乙醇溶液中加入215mg氢氧化钠，在80℃下搅拌过夜。将反应液冷却至室温后，过滤出析出物，得到5-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-3-氟噻吩-2-羧酸钠1.60g。
制造例8
(1)向2-(3-氰基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯基)异烟酸甲酯966mg、苯基硼酸610mg及碳酸钾518mg的25mL甲苯混悬液中加入87mg四(三苯基膦)钯，在氩气氛围中，在100℃下加热2小时。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用食盐水洗涤后，干燥、减压浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5-70∶30)纯化，得到2-(2-氰基联苯基-4-基)异烟酸甲酯758mg。
(2)将758mg该化合物溶解在10mL甲醇和10mL THF的混合溶液中，加入7.2mL的1M氢氧化钠水溶液，在60℃下加热13小时。将反应混合物冷却至室温后，用1M盐酸中和，减压浓缩，将得到的残留物用乙醇和水的混合溶液进行重结晶，得到2-(2-氰基联苯基-4-基)异烟酸472mg。
(3)将414mg该化合物溶解在15mL乙醇中，加入1.5mL的1M氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌30分钟。将反应液减压浓缩，得到2-(2-氰基联苯基-4-基)异烟酸钠430mg。
制造例9
(1)将2-(3-氰基-4-氟苯基)异烟酸甲酯212mg和68mg吡唑溶解在4mL DMSO中，加入102mg叔丁醇钾，在室温下搅拌30分钟。将反应液用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用食盐水洗涤后，干燥、减压浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝67∶33)纯化，得到2-[3-氰基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]异烟酸甲酯251mg。
(2)将236mg该化合物溶解在10mL甲醇和5mL THF的混合液中，加入1.16mL的1M氢氧化钠水溶液，在80℃下加热40分钟。将反应液冷却至室温后，用水稀释，将有机溶剂减压蒸掉。将反应液用乙醚洗涤，得到水层。将水层用1M盐酸中和后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用食盐水洗涤后，干燥、减压浓缩。将得到的残留物用乙醇和水的混合溶液进行重结晶，得到2-[3-氰基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]异烟酸103mg。
(3)将92mg该化合物溶解在乙醇中，加入0.317mL的1M氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌15分钟。将反应液浓缩后，将残留物悬浮在2-丙醇中，过滤出析出物，得到2-[3-氰基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]异烟酸钠93mg。
制造例10
(1)使用[4-(苄氧基)-3-氰基苯基]硼酸和2-(3-氰基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯基)异烟酸甲酯，按照与制造例8中(1)同样的方法，制得2-[4’-(苄氧基)-2，3’-二氰基联苯基-4-基]异烟酸甲酯1.32g，将该化合物溶解于50mL THF和50mL甲醇的混合溶液中，加入0.5g钯-碳，在氢气氛围中，在室温下搅拌12小时。将反应混合物过滤后，将滤液减压浓缩，得到2-(2，3’-二氰基-4’-羟基联苯基-4-基)异烟酸甲酯0.5g。
(2)将230mg该化合物溶解在DMF中，加入50μL碘甲烷及108mg碳酸钾，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用食盐水洗涤后，干燥、减压浓缩。向得到的残留物中加入氯仿，过滤出析出的晶体，用氯仿洗涤，得到2-(2，3’-二氰基-4’-甲氧基联苯基-4-基)异烟酸甲酯73mg。
(3)将73mg该化合物溶解在2mL甲醇和2mL THF的混合溶液中，加入220μL的1M氢氧化钠水溶液，在60℃下加热2小时。冷却后，减压除去溶剂，向得到的残留物中加入水，用1M盐酸中和。过滤出析出的晶体，用乙醇和水的混合溶液洗涤，得到2-(2，3’-二氰基-4’-甲氧基联苯基-4-基)异烟酸64mg。
制造例11
(1)向2-(3-氰基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯基)异烟酸甲酯386mg和1-(三异丙基甲硅烷基)吡咯-3-硼酸534mg的10mL甲苯溶液中加入58mg四(三苯基膦)钯和208mg碳酸钾，在氮气氛围中进行微波辐射，在130℃下加热1小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用食盐水洗涤后，干燥、减压浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5-70∶30)纯化，得到2-{3-氰基-4-[1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯-3-基]苯基}异烟酸甲酯24mg。
(2)将24mg该化合物溶解在1mL THF中，加入63μL的1M四丁基氟化铵/THF溶液，在室温下搅拌15小时。将反应混合物减压浓缩，将残留物通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10-70∶30)纯化，得到2-[3-氰基-4-(1H-吡咯-3-基)苯基]异烟酸甲酯6mg。
(3)将6mg该化合物溶解在0.5mL甲醇和0.5mL THF的混合溶液中，加入22μL的1M氢氧化钠水溶液，在60℃下加热2小时。将反应混合物冷却后，减压除去溶剂，向得到的残留物中加入水，用1M盐酸中和。过滤出析出的晶体，用乙醇和水的混合溶液洗涤，得到2-[3-氰基-4-(1H-吡咯-3-基)苯基]异烟酸1.5mg。
制造例12
(1)将2-(4-氨基-3-氰基苯基)异烟酸甲酯131mg、67μL的2，5-二甲氧基四氢呋喃溶解在1.3mL乙酸溶液中，在100℃下加热搅拌4小时。将该溶液注入到水中，并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层的溶剂减压蒸去之后，将得到的残留物通过柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1-1∶1)纯化，得到2-[3-氰基-4-(1H-吡咯-1-基)苯基]异烟酸甲酯100mg。
(2)将2-[3-氰基-4-(1H-吡咯-1-基)苯基]异烟酸甲酯100mg溶解在2mL甲醇和3mL THF的混合溶液中，加入66μL的1M氢氧化钠水溶液，加热回流3小时。将反应混合物冷却后，用66μL的1M盐酸中和，用2-丙醇和氯仿(1∶4)的混合溶液萃取。将有机层用食盐水洗涤，将有机层的溶剂减压蒸去后，将得到的残留物用2-丙醇和氯仿(1∶4)的混合溶液进行重结晶，得到2-[3-氰基-4-(1H-吡咯-1-基)苯基]异烟酸95mg。
制造例13
(1)向3-氨基苯硼酸一水合物15mg中，加入5-(3-氰基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯基)噻吩-2-羧酸甲酯20mg和碳酸钾10mg的0.5ml甲苯混悬液，在氩气氛围中，加入8mg四(三苯基膦)钯。将反应混合物在100℃下搅拌过夜，放冷至室温后，用硅藻土过滤。然后，减压蒸去溶剂，得到5-(3′-氨基-2-氰基联苯基-4-基)噻吩-2-羧酸甲酯。
(2)将5-(3′-氨基-2-氰基联苯基-4-基)噻吩-2-羧酸甲酯溶解在0.25mL甲醇和0.25mL四氢呋喃中，向所得溶液中加入0.2mL的1M氢氧化钠水溶液，于60℃下搅拌过夜。向反应液中加入1M盐酸进行酸化后，减压蒸去溶剂。残留物采用HPLC法(色谱柱：サンフアイア[SunFire](注册商标)C18 5μm 19mm×100mm，溶剂：以MeOH/0.1％甲酸水溶液＝10/90洗脱1分钟，在8分钟内比例变到95/5，之后保持95/5的比例洗脱3分钟，流速：25mL/min)分离纯化，得到5-(3′-氨基-2-氰基联苯基-4-基)噻吩-2-羧酸2.5mg。
制造例14
采用与制造例13相同的方法进行反应，不同之处在于用25mg{4-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-氟苯基}硼酸代替3-氨基苯硼酸一水合物，得到了5-{4′-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-氰基-3′-氟联苯基-4-基}噻吩-2-羧酸。将该化合物溶解在0.5mL二氯甲烷和0.5mL三氟乙酸的混合溶剂中，于室温下搅拌2小时。减压蒸去反应液后，采用和制造例13同样的纯化方法进行分离提纯，得到了5-(4′-氨基-2-氰基-3′-氟联苯基-4-基)噻吩-2-羧酸9.2mg。
制造例15
(1)将(3-氰基-4-吡啶-3-基-苯基)硼酸450mg和2-氯异烟酸甲酯412mg的15mL甲苯溶液中，加入6mL的2M碳酸钠水溶液和70mg四(三苯基膦)钯。在氩气氛围中于100℃加热2小时。加入3mL乙醇，再于100℃加热1小时。向反应混合物中加入水，用氯仿萃取。有机层用食盐水洗涤后，干燥，减压浓缩。残留物采用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝99∶1-93∶7)纯化，得到2-(3-氰基-4-吡啶-3-基-苯基)异烟酸乙酯127mg。F：330。
(2)将100mg该化合物溶解在10mL甲醇和3mL THF的混合溶液中，再向其中加入3mL的1M氢氧化钠水溶液，于60℃下加热1.5小时。冷却至室温后，用1M盐酸将反应混合物的pH调至3～4，减压浓缩。残留物用乙醇和水的混合溶液洗涤，得到2-(3-氰基-4-吡啶-3-基苯基)异烟酸0.3盐酸盐54mg。
制造例16～269
使用各自对应的原料，采用与制造例1至15同样的方法，制备了下列表3至表20中所示的制造例16～269中的化合物。制造例1～269中的化合物的结构和理化数据如下列表3至表20所示。
通过以上各方法制备的作为本发明药物的有效成分的如式(I)所示的化合物，可以通过例如以下所示的配方而做成制剂。
(配方例)
称取100g药物，将其与652g乳糖和163g玉米淀粉混合。使用流动层造粒机，利用300g的10％羟丙基纤维素(例如，商品名为HPC-SL，日本曹達株式会社制造)水溶液，将上述混合物造粒并干燥。向该干燥物中混入50g低取代度的羟丙基纤维素(例如商品名为L-HPC，信越化学株式会社制造)，并进一步与5g硬脂酸镁混合，作为压片用混合粉末。使用旋转式压片机(例如，菊水株式会社制造)、直径8mm的压片用冲杆和冲模，将该混合粉末压片，得到200mg的片剂。
[表1]
Figure G2007800064533D00341
Figure G2007800064533D00351
[表2]
[表3]
Figure G2007800064533D00361
Figure G2007800064533D00362
Figure G2007800064533D00371
[表4]
Figure G2007800064533D00372
Figure G2007800064533D00381
[表5]
Figure G2007800064533D00383
Figure G2007800064533D00391
[表6]
Figure G2007800064533D00392
Figure G2007800064533D00393
Figure G2007800064533D00401
[表7]
Figure G2007800064533D00402
[表8]
Figure G2007800064533D00411
[表9]
Figure G2007800064533D00421
[表10]
Figure G2007800064533D00432
[表11]
Figure G2007800064533D00441
Figure G2007800064533D00442
[表12]
Figure G2007800064533D00451
[表13]
Figure G2007800064533D00461
[表14]
Figure G2007800064533D00462
  Ex   Syn   A-X-   Sal   Dat
  13   13   3-H2N-Ph-   ES：321；H：1.93
  14   14   4-H2N-3-F-Ph-   ES：339；H：2.51
  183   8   Ph-   Na   FN：304；NMR：7.23(1H，d)，7.99(1H，dd)，8.21(1H，d)
  184   8   4-Me-Ph-   Na   FN：318；NMR：2.39(3H，s)，7.24(1H，d)，7.35(2H，d)
  185   8   4-MeO-Ph-   Na   FN：334；NMR：3.84(3H，s)，7.22(1H，d)，7.95(1H，dd)
  186   8   4-CF3-Ph-   Na   F：374；NMR：7.25(1H，d)，8.03(1H，dd)，8.27(1H，d)
187 8 4-Cl-Ph- Na   FN：338；NMR：7.20(1H，d)，7.58-7.68(5H，m)，8.22(1H，d)
  188   13   3Py-   ES：307
  189   13   3-Me-Ph-   ES：320
  190   13   2-Me-Ph-   ES：320；H：2.94
  191   13   3-HO-Ph-   ES：322；H：2.50
  192   13   2，3-diMe-Ph-   ES：334
  193   13   3-MeO-Ph-   ES：336；H：2.91
[表15]
Figure G2007800064533D00471
[表16]
Figure G2007800064533D00481
[表17]
Figure G2007800064533D00491
  Ex   Syn   A-X-   Rb-  Sal   Dat
  237   8   Ph-   Me- AP：321；NMR：2.71(3H，s)，7.78(1H，d)，8.49(1H，d)
238 8 4-Me-Ph- Me- Na   F：335；NMR：2.40(3H，s)，7.37(2H，d)，8.20(1H，dd)
  239   8   4-Et-Ph-   Me- AP：349；NMR：2.65-2.76(5H，m)，7.41(2H，d)，8.47(1H，d)
240 8 4-(CF3)O-Ph- Me-   AP：405；NMRC：2.70(3H，s)，7.58(2H，d)，8.51(1H，d)
  241   8   4-MeO-Ph-   Me- AP：351；NMR：2.70(3H，s)，3.85(3H，s)，8.44(1H，d)
242 8 3-MeO-Ph- Me-   AP：373(Na)；NMR：2.71(3H，s)，3.84(3H，s)，8.48(1H，d)
  243   8   3-Me-Ph-   Me-   AP：335；NMR：2.41(3H，s)，2.70(3H，s)，8.32(1H，dd)
  244   8   4-tBu-Ph-   Me- APN：375；NMR：1.35(9H，s)，2.71(3H，s)，7.77(1H，d)
  245   8   3Fur-   Me-   APN：309；NMR：2.70(3H，s)，7.10(1H，dd)，8.29(1H，dd)
  246   8   3Thie-   Me-   APN：325；NMR：2.70(3H，s)，7.57(1H，dd)，7.87(1H，d)
247 8 4-Me2N-Ph- Me-   APN：362；NMR：2.70(3H，s)，3.00(6H，s)，7.71(1H，d)
  248   8   Ph-   Et-   AP：357(Na)；NMR：3.14(2H，q)，7.52-7.70(5H，m)，7.78(1H，d)
  249   8   4-Me-Ph-   Et- AP：371(Na)；NMR：1.29(3H，t)，2.40(3H，s)，7.75(1H，d)
  250   8   Ph-   H- APN：305；NMR：7.52-7.61(3H，m)，7.81(1H，d)，8.50(1H，s)
[表18]
Figure G2007800064533D00501
Figure G2007800064533D00502
[表19]
Figure G2007800064533D00503
  Ex   Syn   A-X-  Z   Dat
  260   8   Ph-  NMe AP：326(Na)；NMR：4.16(3H，s)，8.25(1H，dd)，8.39(1H，d)
  261   8   Ph-  O   APN：289；NMR：7.81(1H，d)，7.97(1H，s)，8.57(1H，d)
  262   8   4-Me-Ph-  O   APN：303；NMR：2.40(3H，s)，7.78(1H，d)，7.91(1H，s)
  263   8   4-tBu-Ph-  O   APN：345；NMR：1.35(9H，s)，7.80(1H，d)，7.97(1H，s)
  264   8   3Thie-  O   APN：295；NMR：7.67(1H，dd)，7.98(1H，d)，8.03(1H，s)
  265   8   3Fur-  O   APN：279；NMR：7.91(2H，s)，7.93(1H，s)，8.50(1H，d)
[表20]
Figure G2007800064533D00511
[实施例]
以下，通过实施例对本发明的非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂的药理作用进行说明。此外，对于通式(I)所示的化合物，确认其黄嘌呤氧化酶抑制作用的试验结果如参考例所示。
参考例黄嘌呤氧化酶抑制活性
(1)受试化合物的配制
将待试化合物溶解在DMSO(ナカライ社生产)中，使其浓度为10mM。之后，在使用时配制成目标浓度。
(2)测定方法
对文献中记载的方法(Free Radic.Biol.Med.6，607-615，1992)进行部分改变后对本发明化合物的黄嘌呤氧化酶抑制活性进行评价。即，用50mM磷酸缓冲液将黄嘌呤氧化酶(得自酪浆，Sigma公司生产)配制成0.03单位/ml，加入到96孔板中，加入量为50μl/孔。按照2μl/孔的量加入稀释至最终浓度的各受试化合物，在室温下处理20分钟。再按照50μl/孔的加入量加入蝶呤(Sigma公司生产)，使最终浓度为5μM，并在室温下反应10分钟。在激发波长为345nm、发光波长为390nm(蝶呤被黄嘌呤氧化酶氧化为异黄蝶呤，并使其在该条件下发光)的条件下，使用酶标仪蓝宝石(Tacan公司生产)进行测定。
将有黄嘌呤氧化酶的条件下和无黄嘌呤氧化酶的条件下的异黄蝶呤的发光量分别设定为0％抑制和100％抑制，计算出50％抑制时受试化合物的浓度(IC50值)。
通式(I)所示的化合物具有良好的黄嘌呤氧化酶抑制活性。具有代表性的制造例化合物的IC50值如下表21所示。
[表21]
  制造例   IC50(nM)   制造例   IC50(nM)   制造例   IC50(nM)   制造例   IC50(nM)
  1   3.6   3   5.0   4   1.2   6   6.9
  7   2.2   16   2.6   20   10   21   4.1
  30   6.3   37   4.2   40   7.3   51   4.3
  53   2.5   55   1.3   59   2.8   67   3.1
  73   1.1   77   2.2   82   3.1   83   3.2
  85   4.0   86   5.8   92   3.2   95   4.1
  96   2.9   106   2.8   109   5.1   110   13
  111   2.5   113   1.8   116   2.0   117   5.9
  118   6.3   132   3.7   119   1.5   209   0.5
此外，制造例8～14、133、138、141、143、145、153、158～164、166、169、172、179、197、199、216、219、221、226、237、240、243、250、251及252中的化合物的IC50值均为20nM以下。
下述实施例中所述的化合物A(上述专利文献1的实施例77)的黄嘌呤氧化酶抑制活性的IC50值在该文献中记载为1.8nM。另外，化合物B(上述专利文献7的实施例12)的黄嘌呤氧化酶抑制活性的IC50值在文献中报道为5.8nM(Bioorganic Medicinal Chemistry Letters，11，2001，879-882，化合物编号5e)。
化合物A：2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
化合物B：1-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸
通过以上的试验，可以确认作为本发明药物的有效成分的化合物具有强的黄嘌呤氧化酶抑制活性。
通过以下的试验方法，对作为本发明药物的有效成分的化合物对胃溃疡及小肠溃疡的治疗效果进行评价。
实施例1.在胃溃疡模型中的药理作用
将测试化合物混悬在0.5％甲基纤维素(MC)溶液中，按照5mL/kg的量将配制好的药液经口给药于SD大鼠(每组n＝12只)。将测试化合物配制成10mg/kg或30mg/kg。此外，另外准备一组将0.5％MC溶液按照5mL/kg的量经口施予的组作为对照组。1小时后，将作为NSAID的双氯芬酸(Sigma公司)以40mg/kg的剂量混悬在0.5％MC溶液中，并按照5mL/kg的量经口给药于全体组的动物。在双氯芬酸给药后的6小时后，使用实体显微镜(Nicon株式会社制造)和千分尺(Olympus株式会社制造)测定在胃部生成的溃疡的长度，计算出12例的平均值。通过下式算出测试化合物的溃疡抑制能力(％)。
溃疡抑制能力(％)：〔1-(各化合物给药组的平均溃疡长度/0.5％MC施予组的平均溃疡长度)〕×100
其结果是，与对照组相比，作为本发明药物的有效成分的化合物显示出显著的抑制能力(student的t检验，p＜0.05)。各化合物的抑制能力在制造例编号后的括弧内示出。
制造例8(72％：30mg/kg)、183(27％：30mg/kg)、237(32％：10mg/kg)、251(43％：30mg/kg)、254(32％：30mg/kg)、化合物A(36％：30mg/kg)、化合物B(43％：30mg/kg)。
另一方面，在给予30mg/kg别嘌呤醇的组中完全没有发现抑制能力。以上的结果显示，作为本发明药物的有效成分的化合物具有优异的抑制胃溃疡的作用。
实施例2.在小肠溃疡模型中的药理作用
将测试化合物混悬在0.5％甲基纤维素(MC)溶液中，按照5mL/kg的量将配制好的药液经口给药于SD大鼠(每组n＝10只)。将各测试化合物均配制成10mg/kg。此外，再准备一组将0.5％MC溶液按照5mL/kg的量经口施予的组作为对照组。1小时后，将作为NSAID的吲哚美辛(Sigma公司)按照10mg/kg的剂量混悬在0.5％MC溶液中，并按照5mL/kg的量经口给药。在吲哚美辛给药后的9小时后，将各测试化合物按照与上述相同的剂量再次经口给药，24小时后，使用实体显微镜(Nicon株式会社制造)和千分尺(Olympus株式会社制造)测定在小肠生成的溃疡的面积，算出10例的平均值。通过下式算出测试化合物的溃疡抑制能力(％)。
溃疡抑制能力(％)：〔1-(各化合物给药组的平均溃疡面积/0.5％MC施予组的平均溃疡面积)〕×100
其结果是，与对照组相比，各测试化合物的10mg/kg的给药量均显示出显著的抑制能力(student的t检验，p＜0.05)。各化合物的抑制能力在制造例编号后的括弧内示出。
制造例8(29％)、183(30％)、237(59％)、250(73％)、251(41％)、254(46％)。
另一方面，在给予10mg/kg别嘌呤醇的组中完全没有发现抑制能力。此外，用作胃溃疡的治疗药物的质子泵抑制剂-奥美拉唑(Sigma公司)在本试验中也没有显示出效果。以上的结果显示，作为本发明药物的有效成分的化合物具有优异的抑制小肠溃疡的作用。
根据以上所述，本发明的化合物在胃溃疡模型和小肠溃疡模型中同时显示出治疗效果，而该效果是以往的治疗药物所没有的。
根据上述实施例中所示的试验结果，能够确定作为本发明药物的有效成分的化合物具有强的黄嘌呤氧化酶抑制作用，并且在动物实验中也显示出优异的改善消化道溃疡的作用。所以，本发明中的化合物有望成为治疗或预防由胃酸、胃蛋白酶、应激、幽门螺杆菌或NSAID等的攻击而产生的消化道溃疡的药物。而且，作为本发明药物的有效成分的化合物不具有嘌呤结构，因此毒性低，并且如上所述，与别嘌呤醇相比，具有更高的有效性。
产业上的利用可能性
本发明的药物组合物能够用作治疗或预防由胃酸、胃蛋白酶、应激、幽门螺杆菌或NSAID等的攻击而产生的消化道溃疡的药物。尤其是，对于对质子泵抑制剂之类的可抑制胃酸分泌的胃·十二指肠溃疡治疗剂不显示出有效性的小肠溃疡，本发明的药物组合物也是有效的，这一点是以往的溃疡治疗剂所不具备的。而且，与别嘌呤醇相比，本发明的药物组合物具有优异的效果和高的安全性。

Claims (8)

1.一种非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂在用于制造治疗或预防消化道溃疡的药物中的用途，其中所述非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂为下述通式(I)所表示的羧酸衍生物或其盐：
Figure FSB00000725835100011
其中R1为H、R2为CN、R7为H，
B环是下式所示的二价基团，
Figure FSB00000725835100012
式中的符号的含义如下：
W：CH或N；
Z：NRd；
Ra～Rc为H或甲基；
Rd：H或C1-6烷基；
X为-O-或化学键，A为被-O-C1-6烷基取代的苯基、苯基或C1-6烷基。
2.权利要求1所述的用途，其中所述非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂为选自下组的化合物或其盐，所述组为：2-(2-氰基联苯基-4-基)异烟酸、5-(2-氰基联苯基-4-基)噻吩-2-羧酸、2-(2-氰基联苯基-4-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸、2-(2-氰基-4′-甲氧基联苯基-4-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸、1-(2-氰基联苯基-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸、1-(2-氰基-4′-甲氧基联苯基-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸、2-(2-氰基联苯基-4-基)-1，3-噻唑-5-羧酸、2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸、及1-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸。
3.权利要求1所述的用途，其中所述消化道溃疡发生于下消化道。
4.权利要求3所述的用途，其中所述消化道溃疡发生于小肠。
5.权利要求1所述的用途，其中所述消化道溃疡发生于胃。
6.权利要求1所述的用途，其中所述药物给药于正接受非甾体类抗炎药给药的患者。
7.权利要求1所述的用途，其中所述药物还包含非甾体类抗炎药。
8.一种非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂在用于制造治疗或预防消化道溃疡的药物中的用途，其中所述非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂为选自下组的化合物或其盐，所述组为：2-[2-氰基-4′-(三氟甲氧基)联苯基-4-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸、2-(2-氰基-3′-甲氧基联苯基-4-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸、及2-[2-氰基-4′-(二甲氨基)联苯基-4-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸。
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