CN101142193B - 1,3-丙二酮衍生物或其盐 - Google Patents

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Abstract

本发明提供作为GnRH受体拮抗剂有用的化合物。本发明者等对1，3-丙二酮衍生物进行了进一步研究，结果确认在具有2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)的1，3-丙二酮衍生物中，具有由-SO2-R3表示的基团取代的苯环或噻吩环的化合物具有优良的GnRH受体拮抗作用，从而完成了本发明。本发明化合物具有强的GnRH受体拮抗作用，因此对于性激素依赖性疾病、特别是GnRH关联疾病的治疗是有用的。另外，本发明化合物在人体中的代谢稳定性优良，药物相互作用也少，因此作为可用于上述疾病的医药品具有更好的性质。

Description

1，3-丙二酮衍生物或其盐 
技术领域
本发明涉及可以用作药物、特别是性激素依赖性疾病的治疗剂的新型1，3-丙二酮衍生物。 
背景技术
已知视丘下部激素或垂体激素参与末梢激素(末梢ホルモン)的分泌控制机制。一般，垂体前叶激素的分泌是由从作为其上位中枢的视丘下部分泌的分泌促进激素或者从分泌抑制激素或各种激素的目标脏器分泌的末梢激素进行调节的。 
促性腺激素释放激素(Gonadotropin Releasing Hormone，以下简记为GnRH，另外，GnRH也称为促黄体素释放激素(Luteinizing HormoneReleasing Hormone；LHRH))作为在最上位控制性激素分泌的激素为人所知，通过垂体前叶存在的受体(以下也简记为GnRH受体)，控制作为垂体前叶激素的促黄体生成激素(以下简永为LH)、促卵泡激素(以下简记为FSH)以及性腺中性激素类的分泌(ホルモンと臨床春季增刊号，46，46-57(1998))。对该GnRH受体的特异选择性拮抗药物，调节GnRH的作用，并且控制下位LH、FSH以及性激素的分泌，故期待作为性腺依赖性疾病(例如，前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜异位症、子宫肌瘤等)的预防、治疗药物(前述、ホルモンと臨床春季增刊号(1998)；Cancer Res.1，293-297(1941)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87，7100-7104(1990))。 
作为GnRH受体拮抗剂目前上市销售的有作为肽化合物的セトロレリクス(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，85，1637-1641，1988)、アバレリクス(J.Urol.167，1670-1674，2002)，根据这些知识，控制性激素分泌的药剂也期待作为前列腺肥大症的治疗剂(J.Clinical Endocrinology and Metabolism(1998)，83，11，3826-3831)。 
另一方面，作为具有GnRH受体拮抗作用的非肽化合物，例如作为尿嘧啶衍生物的NBI-42092(J.Med.Chem.，48，1169-1178，2005)正处于临床试验中，但是开发已中止。 
另外，专利文献1中公开了1，3-丙二酮衍生物具有GnRH受体拮抗作用。 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00021
(式中，A和B相同或不同，表示可被取代的芳基、或者可被取代的杂环。具体地请参照上述公报。) 
但是，未记载取代的磺酰基(-SO2-R3)作为A环或B环上的取代基，并且也未公开具有该基团的具体化合物。 
另外，在本申请的优先权日后公开的专利文献2中公开了1，3-丙二酮衍生物具有GnRH受体拮抗作用。 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00022
(式中，A环表示可被取代的苯环、可被取代的吡啶环或者噻吩环，B环表示苯环或噻吩环，具体地请参照上述公报)。 
但是，在B环上具有由1-羟基烷基衍生的取代基这一点上与本发明化合物结构不同。 
专利文献1：国际公开第02/02533号小册子 
专利文献2：国际公开第05/118556号小册子 
发明的公开 
发明要解决的课题 
本发明的课题是提供作为在生物体内取得优良的GnRH受体拮抗作用的药物、特别是前列腺癌或前列腺肥大症等的治疗剂有用的新型化合物。 
解决课题的手段 
本发明者等对1，3-丙二酮衍生物进行了进一步研究，结果确认在具有2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)的1，3-丙二酮衍生物中，具有由-SO2-R3表示的基团取代的苯环或噻吩环的化合物具有优良的GnRH受体拮抗作用以及经口给用时具有优良的活性，从而完成了本发明。 
即，本发明涉及： 
 [1]通式(I)表示的1，3-丙二酮衍生物或其制药学上容许的盐， 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00031
式中的符号表示以下含义： 
A环：可以被取代的芳基或可以被取代的杂芳基 
B环：苯环或噻吩环 
C环：苯环或环内可以具有双键的5至7元脂肪族烃环 
R1：相同或相互不同，表示卤素、可以被取代的烃基、-O-(可以被取代的烃基)、可以被取代的杂环基、-S-(可以被取代的烃基)、-CO-(可以被取代的烃基)、-CO2-(可以被取代的烃基)、-O-CO-(可以被取代的烃基)、-SO-(可以被取代的烃基)、-SO2-(可以被取代的烃基)、-NO2、-CN、-CO2H、可以被取代的氨基甲酰基、可以被取代的氨磺酰基或可以被取代的氨基 
R2：相同或相互不同，表示卤素、R0、-O-R0或卤代低级烷基 
m、n：相同或相互不同，表示0、1或2 
R3：表示R0、-OH、-O-可以被取代的杂芳基、-N(R51)(R52)、-N(R73)-N(R74)(R75) 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00041
或者与R2成为一体形成-N＝C(R45)-NH-或-NH-C(R45)＝N-D环：表示可以被取代的选自下述组的杂环 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00042
或者 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00044
R0：相同或相互不同，表示低级烷基 
R00：相同或相互不同，表示低级亚烷基 
k：表示1、2、3或4 
p：表示0、1或2 
R41、R42和R43：相同或相互不同，表示H、可以被取代的低级烷基、-CHO、-CO-(可以被取代的低级烷基)、可以被取代的环烷基、-CO2H、-CO2-R0、-CONH2、-CO-NH(R0)、-CO-N(R0)2、-R00-CONH(R0)、-R00-CON(R0)2、可以被取代的芳基、可以被取代的杂环基、-R00-O-芳基、-R00-SO-R0、-R00-SO2-R0、-R00-N(OH)-R0或-R00-N(O-R0)-R0
R44和R45：相同或相互不同，表示R0或-R00-芳基 
R51和R52：相同或相互不同，表示H、可以被取代的低级烷基、-R00-(可以被取代的环烷基)、-R00-(可以被取代的芳基)、可以被取代的杂芳基、-CO-R0-、-CO2-R0、-OH、-O-R0、-O-苄基、-R00-O-R00-OH或可以被取代的环烷基 
R54、R55、R57、R58、R61、R64、R67、R68、R70、R72、R73和R74：相同或相互不同，表示H或R0
R56、R59、R66、R69和R71：相同或相互不同，表示H、R0或-CO-R0
R60：表示H、R0、-R00-OH或-CO-R0
R62：表示H、R0、-O-R0或-O-苄基 
R63：表示H、R0、-NH2或-CO-R0
R65：表示H、R0、-R00-OH、-CONH2或-CO-R0
R75：表示H、R0、-R00-芳基、芳基或杂芳基 
或者 
R54与R41、R57与R58、R61与R42、R68与R44、R62与R63、R62与R65以及R63与R65分别可以成为一体形成可以由氧代基取代的低级亚烷基， 
但是，A为由-CH(OH)-CH2-OH取代的苯基并且m和n同时为0时，R3表示-N(CH3)2以外的基团，以下相同； 
 [2] [1]所述的化合物，其中C环为苯环； 
 [3] [2]所述的化合物，其中B环为苯环； 
 [ 4 ] [3]所述的化合物，其中A为可以被取代的苯基、可以被取代 的萘基、可以被取代的噻吩基、可以被取代的吡啶基、可以被取代的噻唑基、苯并呋喃基或二氢苯并呋喃基； 
[4]所述的化合物，其中R3为-N(R51)(R52)或选自以下组的基团： 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00061
或者 
[5]所述的化合物，其中m为0； 
由通式(Ia)表示的1，3-丙二酮衍生物或其制药学上容许的盐 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00063
式中的符号表示如下含义 
A1：表示可以由选自下述G组的相同或不同的1至3个取代基取代的苯基或可以由该取代基取代的噻吩基 
G组：卤素、低级烷基或-O-低级烷基 
R2a：表示卤素、低级烷基或-O-低级烷基 
R3a、R3b：相同或相互不同，表示H或低级烷基 
R4：表示H、-C(＝O)-低级烷基或-C(＝O)-杂芳基 
n1：表示0或1； 
[1]所述的化合物，其选自以下化合物组成的组： 
(2R)-N-({3-[2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-(3-氟苯基)-3-氧代丙酰基]苯基}磺酰基)-2-羟基丙亚氨酸酰胺； 
N-({3-[2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-(3-氟苯基)-3-氧代丙酰基]苯基}磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙亚氨酸酰胺； 
N-({5-[2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-(3-氟苯基)-3-氧代丙酰基]-2-氟苯基}磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙亚氨酸酰胺； 
(2R)-N-({5-[2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-(3-氟苯基)-3-氧代丙酰基]-2-氟苯基}磺酰基)-2-羟基丙亚氨酸酰胺； 
(2R)-N-({5-[2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-(3-甲基苯基)-3-氧代丙酰基]-2-氟苯基}磺酰基)-2-羟基丙亚氨酸酰胺； 
N-({5-[3-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰基]-2-氟苯基}磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙亚氨酸酰胺； 
(2R)-N-({5-[3-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰基]-2-氟苯基}磺酰基)-2-羟基丙亚氨酸酰胺； 
(2R)-N-({5-[3-(3-氯苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰基]-2-氟苯基}磺酰基)-2-羟基丙亚氨酸酰胺； 
N-({5-[2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代-3-(2，4，5-三氟苯基)丙酰基]-2-氟苯基}磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙亚氨酸酰胺； 
(2R)-N-({5-[2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代-3-(2，4，5-三氟苯基)丙酰基]-2-氟苯基}磺酰基)-2-羟基丙亚氨酸酰胺； 
(2R)-N-({5-[2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-(3-氟-4-甲基苯基)-3-氧代丙酰基]-2-氟苯基}磺酰基)-2-羟基丙亚氨酸酰胺； 
(2R)-N-({5-[3-(2，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰基]-2-氟苯基}磺酰基)-2-羟基丙亚氨酸酰胺； 
N-({5-[3-(2，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰基]-2-氟苯基}磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙亚氨酸酰胺； 
(2R)-N-({5-[3-(5-氯-2-噻吩基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰基]-2-氟苯基}磺酰基)-2-羟基丙亚氨酸酰胺； 
N-({5-[3-(5-氯-2-噻吩基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰基]-2-氟苯基}磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙亚氨酸酰胺； 
一种医药组合物，其含有[1]所述的化合物作为有效成分； 
[9]所述的医药组合物，其为促性腺激素释放激素(GnRH)受体拮抗剂； 
[10]所述的医药组合物，其为前列腺癌、前列腺肥大症、乳腺 癌、子宫内膜异位症和/或子宫肌瘤的治疗药； 
[1]所述的化合物在制造促性腺激素释放激素(GnRH)受体拮抗剂、前列腺癌、前列腺肥大症、乳腺癌、子宫内膜异位症和/或子宫肌瘤的治疗药中的应用； 
一种前列腺癌、前列腺肥大症、乳腺癌、子宫内膜异位症和/或子宫肌瘤的治疗方法，包括向患者给用治疗有效量的[1]所述的化合物。 
发明效果 
本发明化合物不仅具有强的GnRH受体拮抗作用而且具有优良的经口活性，故可以用于治疗性激素依赖性疾病、特别是与GnRH有关的疾病，例如前列腺癌、前列腺肥大症、乳腺癌、子宫内膜异位症、子宫肌瘤等。另外，本发明化合物在人体中的代谢稳定性优良，药物相互作用也少，所以作为可以在上述疾病中使用的医药品具有更好的性质。 
具体实施方式
以下，详细地说明本发明。 
本说明书中，所谓“烷基”和“亚烷基”是指直链或支链的饱和烃链。所谓“低级烷基”，是指碳数1至6个的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、己基等。所谓“低级亚烷基”是指除去上述“低级烷基”的任意一个氢原子得到的二价基团，优选碳数1至4个的亚烷基，更优选亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基和亚丙基。所谓“低级亚烯基”是指具有一个以上双键的碳数2至6个的亚烯基，具体地可以列举亚乙烯基、亚丙烯基、1-亚丁烯基、2-亚丁烯基等。所谓“低级亚炔基”是指具有一个以上三键的碳数2至6个的亚炔基。 
所谓“卤素”是指F、Cl、Br及I，优选F、Cl。所谓“卤代低级烷基”是指由1个以上的卤素取代的碳数1至6个的烷基，优选由1 个以上的F取代的C1-6烷基，更优选氟甲基、二氟甲基、三氟甲基及三氟乙基。 
所谓“环烷基”是指碳数3至10个的环烷基，可以发生交联。优选碳数3至7个的环烷基，更优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基。所谓“芳基”是指碳数6至14个的单环、二环或三环芳烃基，包括与“环烷基”缩合的苯基，例如茚满基、四氢萘基、芴基。优选苯基和萘基，更优选苯基。 
所谓“烃基”是指碳数1至15个的由碳与氢组成的基团，包含前述的烷基、环烷基及芳基，以及芳基-低级亚烷基-、芳基-低级亚烯基-、芳基-低级亚炔基-、环烷基-低级亚烷基-、环烷基-低级亚烯基-和环烷基-低级亚炔基-。 
所谓“5至7元脂肪烃环”是指碳数5至7个的由碳与氢组成的饱和烃环，具体地可以列举环戊烷、环己烷及环庚烷。 
所谓“杂芳基”是含有1至4个选自O、S和N的杂原子的5至6元单环芳环基(单环杂芳基)、以及单环杂芳基相互之间或者苯环与单环杂芳基缩合而成的二环杂芳基的总称，作为环原子的S或N可以被氧化而形成氧化物或二氧化物。作为单环杂芳基，具体地可以列举吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、
Figure DEST_PATH_2006800083582_0
唑基、异
Figure DEST_PATH_2006800083582_1
 唑基、噻二唑基、
Figure DEST_PATH_2006800083582_2
二唑基等。另外，象2-氧代-1H-吡啶基这样，被视为2-羟基吡啶基的互变异构体的基团也包含在内。优选噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基。作为二环杂芳基，具体地可以列举，苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并
Figure DEST_PATH_2006800083582_3
唑基、喹唑啉基(キナゾリル)、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基。优选苯并呋喃基和苯并噻吩基。 
所谓“杂环基”是指含有1至4个选自O、S和N的杂原子的3至7元单环或二环杂环基，包括饱和环基、上述杂芳基及其部分氢化而成的环基。可以列举例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并
Figure DEST_PATH_2006800083582_4
唑基、苯并异
Figure DEST_PATH_2006800083582_5
唑基、吡咯基、吡咯烷基、噻吩基、呋喃基、二
Figure DEST_PATH_2006800083582_6
烷基、二氧戊环基、三嗪基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、二唑基、吡唑基、吡唑烷基、异噻唑基、 
Figure DEST_PATH_2006800083582_8
唑基、异唑基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基(アゼパニル)、二氮杂环庚烷基(ジアゼパニル)、四氢呋喃基、吗啉基、亚甲基二氧苯基、亚乙基二氧苯基、三噻烷基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、吲唑基、四氢苯并咪唑基、苯并二氢吡喃基、色酮基(4-氧代-4H-1-苯并吡喃基)、苯并咪唑酮基(2，3-二氢-2-氧代苯并咪唑基)、2-氧代-1H-吡啶基。优选5至6元单环杂芳基，更优选呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基或吡啶基。 
所谓“酰基”，可以列举HCO-、烃基-CO-、杂环基-CO-、杂环基-亚烷基-CO-、杂环基-亚烯基-CO-、杂环基-亚炔基-CO-、烃基-CS-、杂环基-CS-、杂环基-亚烷基-CS-、杂环基-亚烯基-CS-、杂环基-亚炔基-CS-。优选HCO-、烃基-CO-和杂环基-CO-，更优选HCO-、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、烟酰基、噻吩甲酰基(テノイル)、吡咯烷基羰基或哌啶基羰基。 
所谓“可以被取代”，表示“未取代”或者“具有1至5个相同或不同的取代基”。另外，具有多个取代基时，这些取代基可以相同也可以相互不同。同样地，m和/或n为2时，2个R1和/或2个R2可以相同也可以相互不同。 
“可以被取代的烃基”中的取代基，优选-OH、-NO2、-CO2H、卤素、芳基、杂环基、R101 3SiO-、R101-T101-。 
在此，R101表示(1)H、(2)C3-8环烷基、(3)杂环基、(4)可以由[可以由R102中所述的基团取代的C6-14芳基、-OH、-NO2、-CO2H、卤素、杂环基、-CO-C1-10烷基、-O-C1-10烷基或-CO-O-C1-10烷基]取代的C1-10 烷基、(5)可以由[-OH、-CN、-NO2、卤素或-NR103-CO-C1-10烷基]取代的C6-14芳基， 
R102表示卤素、-NO2、-OH、-CO2H、-O-C1-10烷基或-CO-O-C1-10 烷基， 
R103表示(a)H、(b)C3-8环烷基、(c)杂环基、(d)可以由[可以由R102 中所述的基团取代的C6-14芳基、可以由R102中所述的基团取代的杂环基、-OH、-NO2、-CO2H、卤素、杂环基、-CO-C1-10烷基、-O-C1-10烷基或-CO-O-C1-10烷基]取代的C1-10烷基、(e)可以由[-OH、-CN、-NO2、卤素或-NR104-CO-C1-10烷基]取代的C6-14芳基， 
R104表示(a)H、(b)C3-8环烷基、(c)杂环基、(d)可以由[-CO2H、-CO-O-C1-10烷基、C6-14芳基或杂环基]取代的C1-10烷基、(e)可以由[-OH、-CN、-NO2或卤素]取代的C6-14芳基， 
T101表示-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NR103、-NR103-CO-或-NR103-。下同。 
其中，作为“可以被取代的低级烷基”中的取代基，更优选卤素、-OH、-O-R0、-O-CO-R0、-S-R0、-CO-R0、-O-CO-芳基、-O-SO2-R0、-O-SO2-芳基、-O-SO2-甲苯基、-N3、-NH2、-NH(R0)、-N(R0)2、-CN、-CO2H、-CO2-R0、-CONH2、环烷基、芳基，进一步更优选卤素、-OH、-O-R0、-S-R0、环烷基、芳基。作为“可以被取代的芳基”中的取代基，更优选卤素、R0、-OH、-O-R0、-S-R0、卤代低级烷基。另外，作为“可以被取代的环烷基”中的取代基，更优选R0、-OH、-O-R0。 
“可以被取代的杂环”中的取代基，优选(1)C3-8环烷基、(2)可以由C1-10烷基-O-取代的C6-14烷基、(3)杂环基、(4)可以由[R106中所述的基团取代的C6-14芳基、-OH、-NO2、卤素、杂环基、-NR101R103、-O-C1-10 烷基、-CO-烃基或-CO-杂环基]取代的C1-10烷基。更优选卤素、R0、-OH、-O-R0、-R00-OH、-CO-R0、-CO2-R0、卤代低级烷基、-O-R00-芳基、-CO2-R00-芳基、芳基、杂芳基，更优选卤素、R0、-OH、-O-R0、-R00-OH、卤代低级烷基、-O-苄基、杂芳基。另外，作为D环中的“可以被取代的杂环”的取代基，优选-OH、R0、-NH2、-R00-OH、卤代低级烷基。 
所谓“可以被取代的氨基甲酰基”、“可以被取代的氨磺酰基”或“可以被取代的氨基”，是指氮原子上的一个或二个氢原子可以被其它基团取代，该取代基可以相同或者也可以相互不同。作为这些的取代基，优选“可以被取代的杂环”中的取代基中所述的基团。 
作为A环中的“可以被取代的芳基”和“可以被取代的杂芳基”的取代基，优选(1)-CN、(2)-NO2、(3)卤素、(4)-OH、(5)-CO2H、(6)-T104-[可以由(-OH、卤素、杂环基、可以由卤素取代的C6-14芳基、-NR101R103、-CO-R101、-CO-T101-R101或-T101-R101)取代的C1-10烷基]、(7)-CO-[可以由R105中所述的基团取代的烃基]、(8)-CO-[可以由R105中所述的基团取代的杂环基]、(9)-O-[可以由R105中所述的基团取代的酰基]、(10)-NR106R107或(11)-CO-NR106R107。 
在此，T104表示键、-O-、-CO-O-或-O-CO-， 
R105表示-OH、-CO2H、-CN、-NO2、卤素、杂环基、-NR101R103、可以由卤素取代的C1-10烷基、-O-C1-10烷基、-CO-O-C1-10烷基、可以由[C1-10烷基、-O-C1-10烷基或-NR101酰基]取代的C6-14芳基、酰基、-NR101-酰基或-NR101-SO2-(可以由C1-10烷基取代的C6-14芳基)， 
R106和R107相同或不同，分别表示H或R105中所述的基团。下同。 
另外，本发明的优选方式如下所述。 
(1)作为A环，优选可以被取代的苯基、可以被取代的萘基、可以被取代的吡啶基、可以被取代的吡嗪基(ピラジル)、可以被取代的噻唑基、可以被取代的二氢苯并呋喃基、可以被取代的苯并呋喃基和可以被取代的噻吩基，更优选可以被取代的苯基、可以被取代的萘基、可以被取代的吡啶基、可以被取代的噻唑基、可以被取代的二氢苯并呋喃基、可以被取代的苯并呋喃基和可以被取代的噻吩基，进一步优选可以被取代的苯基、可以被取代的萘基、可以被取代的吡啶基和可以被取代的噻吩基。作为这些A环上的取代基，优选卤素、R0、-O-R0、-OH、-O-芳基、-S-R0、-SO2-R0、-CO-R0、芳基、杂芳基、-CN、卤代低级烷基，更优选卤素、R0、-O-R0、-OH、-S-R0、芳基、卤代低级烷基，进一步优选F、Cl、R0、-O-R0、卤代低级烷基。 
(2)作为m，优选0或1，更优选0。作为R1，优选卤素、可以被取代的烃基、-O-(可以被取代的烃基)、-S-(可以被取代的烃基)、-CO-(可以被取代的烃基)、-NO2、可以被取代的氨基，更优选卤素、R0、-O-R0，进一步优选卤素。 
(3)作为n，优选0或1。作为R2，优选卤素、R0、-O-R0，更优选卤素、R0，进一步更优选F。另外，作为R2的取代位置，优选-SO2-R3 基的邻位或对位，更优选邻位。 
(4)-SO2-R3优选相对于丙酰基在间位结合。 
(5)作为R3，优选R0、-N(R51)(R52)、 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00141
更优选R0、-N(R51)(R52)、式(i)、式(ii)、式(iii)、式(iv)，进一步优选式(i)、式(iii)。 
另外，作为R3的其它优选方式，为下述的杂环，该环可以由选自-OH、R0、-NH2、-R00-OH、卤代低级烷基的基团取代。 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00142
(6)作为R41和R42，优选H、可以被取代的低级烷基、-CO-(可以被取代的低级烷基)、可以被取代的环烷基、-CONH2、可以被取代的杂环、-R00-N(OH)-R0、-R00-N(O-R0)-R0，更优选H、可以被取代的低级烷基、-CO-(可以被取代的低级烷基)、可以被取代的环烷基，进一步更优选可以被取代的低级烷基。作为R41和R42中的“可以被取代的低级烷基”上的取代基，优选-NH2、-N(R0)2、-OH、-O-R0、-O-CO-R0、-O-CO-杂芳基，更优选-OH、-O-CO-R0或-O-CO-杂芳基，进一步更优选-OH。另外，作为杂环，优选吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基。 
(7)作为R43，优选R0，更优选甲基。 
(8)作为R51和R52，优选H、可以被取代的低级烷基、可以被取代的杂芳基、-O-R0，更优选H、可以被取代的低级烷基。这里，作为该低级烷基和杂芳基上的取代基，优选-OH或-O-R0，更优选-OH。另外， 作为杂芳基，优选吡啶基或噻唑基。 
(9)作为R54、R55、R60和R61，优选H、甲基，更优选H。 
(10)作为R56、R57、R58和R59，优选H、甲基、-CO-R0，更优选H或乙酰基，更优选H。 
(11)作为R62，优选H、-O-R0，更优选H。 
(12)作为R63，优选H、-NH2、-CO-R0，更优选H。 
(13)作为R64和R65，优选H、甲基、-R00-OH、-CONH2、乙酰基，更优选H、甲基，进一步更优选H。 
(14)作为R66、R67、R68、R69、R70和R72，优选H。 
(15)作为R44，优选R0，更优选甲基。 
(16)作为R71，优选H、R0。 
作为本发明的特别优选的方式，为由上述(1)至(16)中所述的各优选基团的组合构成的化合物。 
本发明的化合物(I)中，如下所述，存在通过互变异构体的几何异构体及与丙烷2位的双键相关的几何异构体。另外，根据取代基的种类，有时也存在其它的互变异构体或几何异构体。本说明书中，有时仅记载这些异构体的一种形态，但是，本发明包含这些异构体，也包括异构体的分离产物或者混合物。 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00161
另外，化合物(I)有时具有不对称碳原子或轴不对称，据此可以存在(R)体、(S)体等光学异构体。本发明包含所有这些光学异构体的混合物或分离产物。 
另外，本发明中，也包含化合物(I)的药理学上容许的前药。所谓药理学上容许的前药，是指具有通过溶剂分解或者在生理学条件下可以转变为本发明的氨基、OH、CO2H等的基团的化合物。作为形成前药的基团，可以列举例如，Prog.Med.，5，2157-2161(1985)及《医薬品の開発》(广川书店，1990年)第7卷分子设计163-198中记载的基团。 
另外，本发明的化合物有时形成酸加成盐或者根据取代基的种类与碱形成盐，所述的盐只要是制药学上可以容许的盐就包含在本发明中。具体地，可以列举，与无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、 硝酸、磷酸等或有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸或谷氨酸等的酸加成盐，与无机碱如钠、钾、镁、钙、铝等、有机碱如甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等的盐或铵盐等。 
本发明也包括本发明化合物及其制药学上可以容许的盐的各种水合物或溶剂化物、以及具有多晶型的物质。 
(制造方法) 
本发明的化合物及其制药学上可以容许的盐，可以通过利用基于其基本骨架或取代基种类的特征，应用各种公知的合成法来制造。此时，根据官能团的种类，在原料或中间体的阶段用适当的保护基(可以容易转变为该官能团的基团)置换该官能团的方法有时在制造技术上有效。作为这样的官能团，可以列举例如氨基、羟基、羧基等，作为它们的保护基，可以列举例如Greene及Wuts著《Protective Groups inOrganic Synthesis》(第3版，1999年)中记载的保护基等，这些基团可以根据反应条件适当选择使用。在这样的方法中，引入该保护基进行反应后，根据需要除去保护基，由此可以得到所需的化合物。 
另外，化合物(I)的前药，与上述保护基同样，可以通过在原料或中间体的阶段引入特定的基团或者使用得到的化合物(I)进行反应来制造。反应可以应用通常的酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员公知的方法来进行。 
以下，说明本发明化合物的代表性制造方法。本发明的制造方法不限于以下所示的例子。 
第1制造方法 
(式中，L1表示离去基，下同)。 
本制造方法中，2-甲基苯并咪唑化合物(II)与化合物(III)反应后，接着与苯磺酰基化合物(VI)反应，得到通式(Ib)表示的本发明化合物。作为L1的离去基，可以列举甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基等有机磺酸基、卤素等。或者，作为(III)，可以使用各种酸酐。 
反应可以在无溶剂下或者在对反应呈惰性的溶剂中，在冷却下至加热回流下进行。反应温度根据化合物适当设定。溶剂可以单独使用或者2种以上混用以下溶剂：苯、甲苯、二甲苯等芳烃类，二乙醚、四氢呋喃(THF)、二氧杂环己烷、二甘醇二甲醚、1，2-二甲氧基乙烷、2-甲氧基二乙醚等醚类，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类，乙腈，乙酸乙酯等。另外，化合物(II)、化合物(III)及化合物(VI)根据反应或化合物可以适当使用等摩尔量或者过量。根据化合物，有时在有机碱(优选二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、三乙胺、吡啶、三甲基吡啶、吗啉、2，6-二甲基吡啶)或者无机碱(优选氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢化钾)的存在下进行是有利的。碱性溶剂也可以作为碱使用。 
化合物(IV)可以分离后进行反应、或者不分离直接进行反应。 
本说明书中，化合物(IV)、(V)及对应的参考例化合物的结构为了方便起见，在关于因双键引起的几何异构性方面是作为单一结构进行记载的，但是根据化合物也可能存在与双键相关的几何异构体，也包含该几何异构体及它们的混合物。 
第2制造方法 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00191
本制造方法是向原料化合物(VII)引入与R3对应的基团的反应，作为化合物(VIII)，可以使用具有各种碱性氮的化合物或具有羟基的化合物。 
反应可以在无溶剂下或者在对反应呈惰性的溶剂中，在冷却下至加热回流下进行。反应温度根据化合物适当设定。溶剂可以单独使用或者2种以上混用以下溶剂：芳烃类，醚类，卤代烃类，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，乙酸乙酯，乙腈，吡啶等。化合物(VIII)可以使用等摩尔量或者过量使用。根据化合物，有时在有机碱或无机碱的存在下进行反应是有利的。 
原料化合物(VII)可以根据前述第1制造方法制造。或者，也可以通过根据前述第1制造方法得到磺酸化合物(L1＝OH)，利用二氯亚砜、草酰氯或磷酰氯等的卤化试剂来制造。 
第3制造方法 
通式(I)中的基团R1、R2或R3上或者环A上具有各种取代基的化 合物，可以通过使用本发明化合物(I)为原料，根据本领域技术人员公知的反应或者其变化方法容易地进行合成。例如，可以应用以下反应。 
(1)酰胺化、磺酰胺化及酯化 
以具有羟基或氨基的本发明化合物为原料，使用羧酸或磺酸化合物或它们的反应性衍生物，由此可以制造各种酰胺化合物或酯化合物。或者，可以以具有羧酸或磺酸的本发明化合物为原料，使其与具有羟基或氨基的化合物反应。 
反应可以使用羧酸或磺酸化合物的反应性衍生物(例如，酰卤、酸酐、活性酯等)，可以应用前述第1制造方法及第2制造方法中记载的方法。或者，可以在缩合剂(例如，二环己基碳化二亚胺(DCC)、二异丙基碳化二亚胺(DIPC)、3-乙基-1-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺(WSC)、1，1’-羰基双-1H-咪唑(CDI)等)、根据情况进一步在添加剂(例如，N-羟基琥珀酰亚胺(HONSu)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、二甲氨基吡啶(DMAP)等)的存在下进行。反应也可以通过例如日本化学会编著的《实验化学讲座(第4版)》22卷(1992年)(丸善)等中记载的方法进行。 
另外，磺酰胺的氮原子的酰化反应可以同样地进行。 
(2)氧化 
通过对具有伯羟基或仲羟基的化合物进行氧化反应，可以得到具有对应的醛或酮的本发明化合物。 
反应通过公知的方法进行(J.March著，ADVANCED ORGANICCHEMISTRY(John WILEY&SONS(1992)))，例如可以在卤代烃等的对反应呈惰性的溶剂中，使用间氯过苯甲酸、过氧化氢、过钌酸四丙基铵或Dess-Martin试剂等的氧化剂。 
(3)酰脲化 
具有氨基或磺酰胺基的本发明化合物，与异氰酸酯化合物或氰酸钾等反应，可以得到作为对应的脲衍生物的本发明化合物。 
反应在芳烃类、卤代烃类、DMF、NMP、乙腈等对反应呈惰性的溶剂中，在室温至加热回流下进行。有时添加有机碱或无机碱、或者乙酸等的酸对反应有利。 
异氰酸酯化合物可以通过由作为其原料的羧酸或其反应性衍生物进行公知的重排反应(例如，J.March著，ADVANCED ORGANICCHEMISTRY(John WILEY&SONS(1992)))而得到。 
(4)水解 
通过把羧酸酯化合物水解，可以制造具有羧基的本发明化合物。反应可以使用常用的水解方法，例如，可以应用前述的《ProtectiveGroups in Organic Synthesis(第3版)》的羧基的脱保护反应等中记载的方法。 
(5)还原 
硝基还原为氨基的反应、叠氮基还原为氨基的反应、卤素取代的芳香族化合物的脱卤反应等的反应可以应用公知的还原反应(COMPREHENSIVE ORGANIC SYNTHESIS 8 REDUCTION(PergamonPress(1991)))。 
例如，可以列举，(1)在氢气氛下或在甲酸铵等的氢提供剂存在下，使用钯、铂或镍等的催化剂，在甲醇、乙醇等的醇类，氯仿，乙酸乙酯或乙酸等的溶剂中，在室温至加温下进行的接触还原，(2)在乙酸或盐酸等酸存在下，使用铁或二氯化锡等的金属的反应，或者(3)在水、醇类、THF等的混合溶剂中，在室温至加温下使用连二亚硫酸钠等的还原剂的反应。 
(6)氨基化或N-烷基化 
通过具有烷基卤化物或磺酰氧基的化合物与各种胺类反应，可以制造具有氨基的本发明化合物。另外，具有氨基的本发明化合物通过与其它烷基化剂反应，可以引入烷基。作为烷基化剂，优选烷基卤化物或醇的有机磺酸酯等。 
反应通过在芳烃类、卤代烃类、醚类、酮类(丙酮、2-丁酮等)、乙腈、乙酸酯、DMF、DMA或NMP等的对反应呈惰性的溶剂中，在冷却下至加热下混合来进行。有时在有机碱或无机碱的存在下进行反应在使反应顺利进行方面是有利的。 
(7)脒基及胍基 
具有脒基或胍基的化合物可以通过公知的制造方法得到。例如，具有脒基的化合物可以应用日本化学会编著的《实验化学讲座(第4版)》20卷(1992年)(丸善)等中记载的方法来制造，另外，具有胍基的化合物可以应用A.R.Katritzky等编著的《COMPREHENSIVE ORGANICFUNCTIONAL GROUP TRANSFORMATIONS》(Pergamon Press(1995))等中记载的方法来制造。 
第4制造方法 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00231
(式中，L2表示-S-低级烷基，L3表示-S-低级烷基或咪唑)。 
步骤I：该步骤是使甲基酮衍生物(IX)与化合物(VI)在碱存在下反应，然后用各种具有碱性氮的化合物(VIII)处理，由此得到1，3-二酮衍生物(X)的步骤。反应在二异丙基氨基锂(LDA)等的强碱存在下，在四氢呋喃(THF)等醚类溶剂等的对反应呈惰性的溶剂中，在冷却下至加热下进行。 
步骤2：该步骤是在碱存在下，使1，3-二酮衍生物(X)与二硫化碳(CS2)反应，然后用甲基碘等低级烷基卤化物处理，由此得到L2、L3均为-S-低级烷基的化合物(XI)的步骤。反应可以在诸如氢化钠(NaH)等的碱存在下，在诸如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等非质子极性溶剂等的对反应呈惰性的溶剂中，在冷却下至加热下进行。在本反应中，有时添加诸如氟化钾这样的添加剂是有利的。另外，在上述的一系列操作中，通过使用1，1’-硫羰基二咪唑代替二硫化碳(CS2)，也可以得到L2为-S-低级烷基并且L3为咪唑的化合物(XI)。 
步骤3：该步骤是使具有2个离去基的化合物(XI)与二胺化合物(XII)反应，得到通式(I)表示的本发明化合物的步骤。 
反应可以在乙醇等的醇类、二甲亚砜(DMSO)等的非质子极性溶剂等的对反应呈惰性的溶剂中，在冷却下至加热回流下进行。 
本发明化合物可以作为游离化合物、其制药学上容许的盐、水合物、溶剂化物或者多晶型的物质的形式进行分离、提纯。本发明化合物(I)的制药学上容许的盐可以通过通常的制盐反应来制造。 
分离、提纯通过萃取、分级结晶、各种分级色谱等通常的化学操作来进行。 
各种异构体可以通过选择适当的原料化合物或者利用异构体间物理化学性质的差异进行分离。例如，光学异构体通过一般的光学拆分法(例如，导入与光学活性碱或酸的非对映体盐的分级结晶或使用手性柱等的色谱等)，可以得到立体化学纯的异构体。另外，也可以由适当的光学活性原料化合物来制造。 
本发明化合物的药理活性通过以下的试验得以确认。 
试验例1：GnRH受体拮抗作用试验 
根据专利文献1第56页“1.GnRH受体拮抗作用试验”的记载，通过计算将125I-D-Trp6-LHRH与人GnRH受体的结合抑制50％的浓度(IC50值)评价来本发明化合物的GnRH受体拮抗作用。结果如表1所示。 
表1 
    化合物     IC<sub>50</sub>(nM)
    实施例211     0.094
    实施例245     0.058
    实施例302     0.092
    实施例482     0.16
    实施例662     0.24
    实施例696     0.18
尽管前述专利文献1中公开了羰基作为丙酰基苯基的苯基上的取代基，但是没有公开磺酰基。在此，为了确认“-SO2-R3表示的基团”的有用性，与具有-CO-R3的比较化合物的活性进行了比较。结果如表2所示。 
表2 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00251
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00252
如上所述，具有“-SO2-R3表示的基团”的本发明化合物，显示了比具有-CO-R3的比较化合物显著强的GnRH受体拮抗活性。 
试验例2：对GnRH引发血中睾丸甾酮上升反应的拮抗作用试验 
化合物的体内促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗作用通过对于向大鼠给用GnRH而引发的血中睾丸甾酮上升反应的抑制作用进行评价(专利文献1第57页)。实验中使用9周大的Wistar雄性大鼠(日本エスエルシ一)。GnRH(ペプチド研，LH-RH(人))给用到大鼠的臀部肌肉中(30ng/大鼠)。将试验化合物溶解或悬浮于0.5％甲基纤维素(MC)水溶液 中，在GnRH给用的2或6小时前以3mg/kg的用量经口给用。GnRH给用1小时后采血，通过特异性放射性免疫测定法(ヤトロン公司RIA试剂盒)测定血清中的睾丸甾酮浓度。 
将未给用GnRH的大鼠的血清中睾丸甾酮浓度设定为Tn、将给用溶剂代替试验化合物的大鼠的血清中睾丸甾酮浓度设定为Tc、将给用试验化合物的大鼠的血清中睾丸甾酮浓度设定为Ts，通过式：IA＝(Tc-Ts)/(Tc-Tn)×100计算试验化合物的抑制活性(％)(IA)(降低至Tn时IA＝100％)。结果，例如，实施例211、302、662及696的化合物其以3mg/kg给用时的抑制活性为90％以上。 
根据以上的试验结果可以看出，由于本发明化合物具有强的GnRH受体拮抗作用，因此作为前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、前列腺肥大症等各种性激素依赖性疾病的预防、治疗药是有用的。 
含有本发明化合物(I)或其盐的1种或2种以上作为有效成分的制剂，可以使用本领域通常使用的药剂用载体、赋形剂，通过通常使用的方法来制备。 
给药中，通过片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂等的经口给用，或者通过关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、点眼剂、眼软膏、经皮用液剂、软膏剂、经皮用贴剂、经粘膜液剂、经粘膜贴剂、吸入剂等的非经口给用的任何一种形态均可。 
作为用于本发明经口给用的固体组合物，可以使用片剂、散剂、颗粒剂等。在这样的固体组合物中，将1种或2种以上的有效成分与至少1种非活性赋形剂例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮和/或偏硅酸铝酸镁等混合。组合物根据常规方法可以含有非活性添加剂例如诸如硬脂酸镁等的润滑 剂或诸如羧甲基淀粉钠等的崩解剂、稳定剂、溶解助剂。片剂或丸剂根据需要可以用糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的膜进行包衣。 
用于经口给用的液体组合物，含有药剂上容许的乳浊剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂或酏剂等，含有通常可以使用的非活性稀释剂例如纯化水或乙醇。该液体组合物除非活性稀释剂以外可以含有增溶剂、湿润剂、悬浮剂等的助剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。 
用于非经口给用的注射剂，含有无菌的水性或非水性溶液剂、悬浮剂或乳浊剂。作为水性的溶剂，含有例如注射用蒸馏水或生理盐水。作为非水溶性的溶剂，例如有丙二醇、聚乙二醇或橄榄油等的植物油、乙醇等的醇类、或者聚山梨酯80(ポリソルベ一ト80)(药典名)等。这样的组合物进一步可以含有等渗剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂或者溶解助剂。这些例如可以通过细菌保留过滤器(バクテリア保留フイルタ一)进行过滤、配合灭菌剂或者照射进行灭菌。另外，这些也可以制造无菌的固体组合物，在使用前溶解或悬浮于无菌水或无菌的注射用溶剂中进行使用。 
吸入剂或经鼻剂等的经粘膜剂可以以固体、液体或半固体状使用，可以根据以往公知的方法来制造。例如，可以适当添加公知的赋形剂、并且进一步可以添加pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂或增稠剂等。给用时可以使用用于适当吸入或吹送的装置。例如，使用计量给用吸入装置等公知的装置或喷雾器，以化合物单独形式或者作成处方的混合物粉末进行给用，或者与医药上可以容许的载体组合作成溶剂或者悬浮液进行给用。干燥粉末吸入器等可以用于单次或者多次给用，可以利用干燥粉末或含粉末的胶囊。或者，可以以使用适当的排出剂例如氯氟烷烃、氢氟烷烃或二氧化碳等适当的气体的加压气溶胶喷射等的形式。 
经口给用时，通常1日的给用量按体重平均为约0.001至约 100mg/kg，优选0.1至30mg/kg，更优选0.1至10mg/kg是适当的，可以将其分1次、2次至4次给用。静脉内给用时，1日的给用量按体重平均为约0.0001至约10mg/kg是适当的，1天可以分1次或者多次给用。另外，作为经粘膜剂，按体重平均将约0.001至约100mg/kg的量1日分1次或多次给用。给用量考虑症状、年龄、性别等以后根据各种情况适当确定。 
实施例 
以下，根据实施例更详细地说明本发明化合物(I)的制造方法。本发明化合物不限于下述实施例中记载的化合物。另外，原料化合物的制造方法如参考例所示。 
另外，参考例、实施例及后述表中使用以下的符号。Ex：实施例编号，REx：参考例编号，No：化合物编号，Dat：物理化学数据(FA：FAB-MS(M+H)+，FN：FAB-MS(M-H)-，ES+：ESI-MS(M+H)+，ES-：ESI-MS(M-H)-，EI：EI-MS(M+)，AP+：APCI-MS(M+H)+，AP-：APCI-MS(M-H)-，N1：DMSO-d6中的1H NMR中的特征峰的δ(ppm)，N2：CDCl3中的1H NMR中的特征峰的δ(ppm)，Sal：盐(HCl：盐酸盐，无记载：游离形式))，Str：结构式，pos：取代位置，Syn：制造方法(仅有数字的表示同样制造的实施例编号，带R的数字表示同样制造的参考例编号，例如，R1表示与参考例1相同)，Not Isolated：未分离，Me：甲基，Et：乙基，Pr：丙基，iPr：2-丙基，cPr：环丙基，Bu：丁基，tBu：叔丁基，Boc：叔丁氧羰基，cBu：环丁基，Ms：甲磺酰基，Ts：对甲苯磺酰基，Ph：苯基，2Py：2-吡啶基，3Py：3-吡啶基，4Py：4-吡啶基，1Naph：1-萘基，2Naph：2-萘基，Ac：乙酰基，Piv：三甲基乙酰基，Bn：苄基，2Fur：2-呋喃基，3Fur：3-呋喃基，4THP：四氢吡喃-4-基，2THF：四氢呋喃-2-基，Pyra：吡嗪-2-基，2Thi：2-噻吩基，3Thi：3-噻吩基。另外，取代基前的数字表示取代位置，数字有多个的表示多个取代。例如，3，5-diMe-Ph表示3，5-二甲基苯基。 
参考例1 
在2-甲基苯并咪唑、三乙胺和二
Figure DEST_PATH_2006800083582_10
烷的混合物中加入3-氟苯甲酰氯，加热回流3小时后，在室温中放冷。加入吗啉，在70℃进一步加热搅拌1小时，然后进行后处理，得到1-(3-氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)乙酮。 
参考例2 
将1-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)乙酮和3-(氯磺酰基)苯甲酰氯在二
Figure DEST_PATH_2006800083582_11
烷中加热回流1小时，然后放冷。用乙酸乙酯稀释，并滤出不溶物后，将滤液减压浓缩，通过硅胶柱层析对生成的残渣进行提纯。进一步用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤然后用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压馏去溶剂，得到3-[3-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰基]苯磺酰氯。 
参考例3 
在77％间氯过苯甲酸的氯仿溶液中，在0℃滴加四氢-2H-噻喃-4-腈的氯仿溶液，在室温下搅拌3小时。加入过量的饱和亚硫酸钠水溶液，并进行后处理，得到四氢-2H-噻喃-4-腈1，1-二氧化物。 
参考例4 
将参考例3得到的化合物悬浮于乙醇与二乙醚的混合液中，在0℃吹入氯化氢30分钟。进一步在0℃搅拌15小时后，滤出不溶物，并减压浓缩滤液，得到四氢-2H-噻喃-4-亚氨羧酸乙酯1，1-二氧化物的盐酸盐。 
参考例5 
在饱和氨/乙醇溶液中，在0℃加入参考例4得到的化合物的乙醇悬浮液，在室温下搅拌13小时。滤出不溶物后，减压浓缩滤液，得到四氢-2H-噻喃-4-亚氨羧酸酰胺1，1-二氧化物盐酸盐。 
参考例6 
在硫酸氢钠与水的混合物中，在0℃下激烈搅拌的情况下加入3，3，3-三氟丙醛，进一步搅拌10分钟。滴加氰化钾的水溶液，进一步在0℃在搅拌下反应1小时后，进行后处理、提纯。得到4，4，4-三氟-2-羟基丁腈。 
参考例7 
向2-甲基-3-硝基苯甲酸苄酯的乙酸溶液中加入铁粉，在室温下搅拌1.5小时。滤出不溶物，并减压浓缩滤液。用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液中和后，滤出不溶物。用乙酸乙酯萃取滤液，用饱和食盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂，进一步加入乙酸乙酯，在0℃滴加4M盐酸/乙酸乙酯溶液。滤出析出物，得到3-氰基-2-甲基苯甲酸苄酯。 
参考例8 
向参考例7得到的化合物的乙酸(40mL)和浓盐酸(12.5mL)悬浮液中在0℃滴加亚硝酸钠(2.19g)的水溶液(15mL)，并搅拌30分钟。向注入了10分钟二氧化硫的氯化铜(II)二水合物的乙酸悬浮液中，在0℃滴加先前制备的反应液，在室温下搅拌19小时。将反应混合物注入冰水中，进行后处理、提纯，得到3-(氯磺酰基)-2-甲基苯甲酸苄酯。 
参考例9 
将参考例8得到的化合物的三氟乙酸溶液在60℃加热搅拌下反应17小时，得到3-(氯磺酰基)-2-甲基苯甲酸。 
参考例10 
向3-氰基苯甲酸的甲醇溶液中加入50％羟胺水溶液，加热回流11小时。浓缩反应液，用水稀释后，用1M盐酸将pH调节至2至3，滤出析出物，得到3-[(羟胺基)(亚氨基)甲基]苯甲酸。ES+：181。 
参考例11 
将参考例10得到的化合物、对甲苯磺酸和三乙氧基甲烷的混合物加热回流30分钟。放冷后，用乙腈稀释，滤出不溶物，得到3-(1，2，4-
Figure DEST_PATH_2006800083582_12
 二唑-3-基)苯甲酸。FA：191。 
参考例71 
向2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-1-(3-氟苯基)乙酮(1.50g)的二 
Figure DEST_PATH_2006800083582_13
烷(75mL)悬浮液中，在室温下加入3-(氯磺酰基)-4-氟苯甲酰氯(3.19g)，升温至110℃，并搅拌1小时。将反应液冷却至室温，滤出不溶物，然后减压蒸馏。通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)对残渣进行提纯，得到5-[2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-(3-氟苯基)-3-氧代丙酰基]-2-氟苯磺酰氯(2.10g)。 
参考例207 
向在Ar气流下冷却至-78℃的二异丙基胺(3.087mL)的无水THF(30mL)溶液中，滴加1.58M正丁基锂-己烷溶液(13.8mL)，制备了LDA溶液。将该溶液暂时升温至-20℃，再次冷却至-78℃，然后滴加3-氟乙酰苯(2.07g)，在-78℃搅拌30分钟。然后，滴加3-(氯磺酰基)苯甲酰氯(2.44g)，搅拌15分钟。另外，向氢化钠(60％纯度，0.88g)的THF(40mL)溶液中，在室温下加入2-羟基-2-甲基丙亚氨酸酰胺·盐酸盐(3.05g)，搅拌30分钟，然后一次性加入冷却至0℃的刚才制备的溶液，并在室温搅拌1小时。加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取。水洗、干燥有机层后，减压蒸馏。用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝50∶1)对残渣进行提纯，得到N-({3-[3-(3-氟苯基)-3-氧代丙酰基]苯基}磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙亚氨酸酰胺(2.17g)。 
参考例208 
向N-({3-[3-(3-氟苯基)-3-氧代丙酰基]苯基}磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙亚氨酸酰胺(1.13g)的DMF(20mL)溶液中，加入氟化钾(3.30g)，然后冷却至0℃，并滴加二硫化碳(1.06g)。然后，滴加含有甲基碘(0.95g) 的DMF(4mL)溶液，然后升温至室温，并搅拌15分钟。加入纯化水，并用乙酸乙酯萃取。水洗、干燥有机层后，减压蒸馏。用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)对残渣进行提纯，得到N-({3-[2-(3-氟苯甲酰基)-3，3-双(甲硫基)丙烯酰基]苯基}磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙亚氨酸酰胺(1.32g)。 
参考例209 
向2-甲氧基-3-硝基苯甲酸(9.80g)的DMF(150mL)溶液中，在室温下加入苄基溴(8.85mL)和碳酸钾(10.3g)，搅拌70分钟。滤出不溶物后，进行减压蒸馏。加入乙酸乙酯、碳酸氢钠水溶液、己烷进行分液操作，并依次用水和饱和食盐水洗涤有机层，干燥后进行减压蒸馏，得到2-甲氧基-3-硝基苯甲酸苄酯(14.3g)。N2：3.92(3H，s)，5.39(2H，s)，7.23-7.47(6H，s)，7.90(1H，dd，J＝8Hz，2Hz)，8.05(1H，dd，J＝8Hz，2Hz)。 
向2-甲氧基-3-硝基苯甲酸苄酯(14.3g)的乙酸(150mL)溶液中，加入铁(13.9g)，在室温下搅拌17.5小时。滤出不溶物，然后减压蒸馏。加入碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯及硅藻土(セライト)，滤出不溶物，然后进行分液操作，并分取有机层。在室温下加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(12.5mL)并搅拌30分钟，然后减压蒸馏。通过用甲苯共沸，得到3-氨基-2-甲氧基苯甲酸苄酯盐酸盐(14.4g)。FA：258 
向3-氨基-2-甲氧基苯甲酸苄酯盐酸盐(14.4g)的乙酸(110mL)、盐酸(35mL)混合悬浮液中，维持内部温度为0℃滴加亚硝酸钠(3.55g)水溶液(20mL)，搅拌30分钟。另外，制备在0℃向乙酸(125mL)中鼓泡二氧化硫气1小时后加入氯化铜(II)二水合物(2.09g)的溶液。向其中加入刚才制备的重氮盐悬浮液，在0℃搅拌35分钟并在室温下搅拌17小时。注入冰水中，加入乙酸乙酯-己烷(1∶1)进行分液操作，用纯化水、饱和食盐水洗涤有机层后，进行减压蒸馏。用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)对残渣进行提纯，得到3-(氯磺酰基)-2-甲氧基苯甲酸苄酯(12.9g)。N1：3.77(3H，s)，5.34(2H，s)，7.15(1H，t，J＝8Hz)，7.35-7.50(5H， m)，7.68(1H，dd，J＝8Hz，2Hz)，7.93(1H，dd，J＝8Hz，2Hz)。 
将3-(氯磺酰基)-2-甲氧基苯甲酸苄酯(12.9g)的三氟乙酸(95mL)溶液在70℃搅拌5小时。倾析溶液部分，并减压蒸馏。向残渣中加入甲苯，再次蒸馏。滤出生成的固体，并用甲苯洗涤，干燥，得到3-(氯磺酰基)-2-甲氧基苯甲酸(6.52g)。N1：3.84(3H，s)，7.13(1H，t，J＝8Hz)，7.67(1H，dd，J＝8Hz，2Hz)，7.91(1H，dd，J＝8Hz，2Hz)，13.86(1H，brs)。 
向3-(氯磺酰基)-2-甲氧基苯甲酸(3.00g)的二氯亚砜(4.37mL)悬浮液中加入3滴N，N-二甲基甲酰胺，在60℃搅拌2小时。蒸馏除去溶剂，并用甲苯共沸，得到3-(氯磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰氯(3.22g)。 
参考例210 
向3-氟-5-硝基苯甲酸(2.20g)的DMF(30mL)溶液中在10℃加入碳酸铯(5.81g)，并搅拌30分钟。然后，用30分钟滴加苄基溴(2.07g)，再搅拌10分钟。滤出不溶物后进行减压蒸馏。加入乙醚和水进行分液操作，并且干燥有机层后进行蒸馏，由此得到3-氟-5-硝基苯甲酸苄酯(3.11g)。EI：275 
向3-氟-5-硝基苯甲酸苄酯(3.11g)的乙酸(31mL)溶液中，加入铁(3.16g)，并在室温下搅拌1小时(放热，升温至40℃)。滤出不溶物后进行减压蒸馏。加入碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯及硅藻土(セライト)，滤出不溶物后进行分液操作，并分取有机层。在室温下加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(4mL)并搅拌30分钟，然后滤出生成的固体，得到3-氨基-5-氟苯甲酸苄酯盐酸盐(2.18g)。FA：246 
向3-氨基-5-氟苯甲酸苄酯盐酸盐(2.18g)的乙酸(17mL)、浓盐酸(0.65mL)混合悬浮液中，维持内部温度为5至10℃滴加亚硝酸钠(561mg)水溶液，并搅拌1小时。另外，制备在0℃向乙酸(100mL)中鼓泡二氧化硫气1小时后加入氯化铜(II)二水合物(330mg)的溶液。向其中一次性 加入刚才制备的重氮盐悬浮液，在0℃搅拌1小时并在室温下搅拌14小时。注入冰水中，加入乙酸乙酯进行分液操作，用纯化水、饱和食盐水洗涤有机层后进行减压蒸馏。用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)对残渣进行提纯，得到3-(氯磺酰基)-5-氟苯甲酸苄酯(2.30g)。 
N1：5.37(2H，s)，7.36-7.50(5H，m)，7.58(1H，m)，7.68(1H，m)，8.03(1H，m) 
将3-(氯磺酰基)-5-氟苯甲酸苄酯(2.30g)的三氟乙酸(18mL)溶液在60℃搅拌18小时。将液面上漂浮的油状物质除去后，倾析溶液部分，并进行减压蒸馏。向残渣中加入己烷，进行10分钟超声波处理，并滤出生成的固体，得到3-(氯磺酰基)-5-氟苯甲酸(1.37g)。EI：238 
向3-(氯磺酰基)-5-氟苯甲酸(1.36g)的二氯亚砜(2.03g)悬浮液中加入1滴N，N-二甲基甲酰胺，在75℃搅拌1小时。蒸馏除去溶剂，并用甲苯共沸，得到3-(氯磺酰基)-5-氟苯甲酰氯(1.47g)。 
参考例211 
向2-氨基-3-硝基苯甲酸(0.36g)的DMF(3mL)溶液中，加入N，N’-二环己基亚胺氨基甲酸苄酯(0.82g)，升温至70℃搅拌2小时。将反应液冷却至室温，注入乙酸乙酯-乙醚(1∶1)溶液并滤出不溶物。依次用碳酸氢钠水溶液和纯化水洗涤滤液，并减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)对残渣进行提纯，得到2-氨基-3-硝基苯甲酸苄酯(0.42g)。FA：273 
向2-氨基-3-硝基苯甲酸苄酯(0.38g)的乙醇-水(4∶1)溶液(40mL)中依次加入铁粉(0.78g)和氯化铵(0.15g)，边激烈搅拌边加热回流20分钟。热过滤不溶物，将滤液减压蒸馏至约1/5，然后注入碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。水洗、干燥有机层后，进行减压蒸馏，得到2，3-二氨基苯甲酸苄酯(0.33g)。 
通过与参考例1至11、71、207至211的方法同样地使用各自对应的原料制造后述表3至18所示的参考例化合物。各参考例化合物的 结构、制造方法和物理化学数据分别如表中所示。 
实施例1 
向甲脒盐酸盐(1.92g)的DMF(30mL)溶液中加入60％氢化钠(809mg)，在室温下搅拌15分钟。加入3-[3-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰基]苯磺酰氯(以下称为原料化合物A，1.13g)的DMF(10mL)溶液，在室温下搅拌1.5小时。将反应液注入过量的氯化铵水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。水洗有机层后，减压浓缩。用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝10∶1)提纯后，利用二乙醚/正己烷进行结晶，得到3-[3-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰基]-N-(亚氨基甲基)苯磺酰胺(81mg)。 
实施例2 
向甘氨酸乙酯盐酸盐(733mg)和三乙胺(0.73mL)的DMF(10mL)溶液中加入原料化合物A(300mg)的DMF(3mL)溶液，并在室温下搅拌30分钟。用水稀释，滤出析出物，并减压浓缩，得到[({3-[3-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰基]苯基}磺酰基)氨基]乙酸乙酯(505mg)。 
实施例3 
向原料化合物A(300mg)的DMF(10mL)中在0℃加入氨基乙腈(177mg)，在室温下搅拌1.5小时。加入过量的饱和氯化铵水溶液，滤出不溶物，并减压干燥，得到N-(氰基甲基)-3-[3-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰基]-苯磺酰胺(242mg)。 
实施例4 
向原料化合物A(250mg)的吡啶(10mL)溶液中，加入2-氨基吡啶(248mg)，在室温下搅拌1小时，然后减压浓缩反应液。用硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)对生成的残渣进行提纯后，利用乙酸乙酯/正己烷进行重结晶，得到3-[3-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2- 亚基)-3-氧代丙酰基]-N-吡啶-2-基苯磺酰胺(36mg)。 
实施例5 
将3-[3-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰基]苯磺酰胺(以下，称为原料化合物B，500mg)、乙酸酐(5mL)、吡啶(10mL)和DMF(20mL)的混合物在55℃加热搅拌2小时。将反应液减压浓缩，并用乙酸乙酯稀释后，用饱和碳酸氢钠水溶液、然后用水进行洗涤。减压蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝10∶1)对生成的残渣进行提纯后，通过乙酸乙酯/正己烷进行重结晶，得到N-({3-[3-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰基]苯基}磺酰基)乙酰胺(58mg)。 
实施例6 
向原料化合物B(240mg)及异氰酸异丙酯(0.4mL)的1-甲基-2-吡咯烷酮(6mL)溶液中加入60％氢化钠(21mg)，在室温下搅拌1.5小时。用1M盐酸稀释，用乙酸乙酯萃取，然后水洗有机层，并减压蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)对残渣进行提纯后，利用乙酸乙酯/正己烷进行重结晶，得到3-[3-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰基]-N-[(异丙基氨基)羰基]苯磺酰胺(14mg)。 
实施例7 
将原料化合物B(797mg)、氰酸钾(994mg)、乙酸(10mL)、水(25mL)和N-甲基吡咯烷酮(30mL)的混合物在100℃加热搅拌31小时。室温下放冷后，加水，滤出不溶物，通过硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝10∶1)进行提纯，并用二乙醚洗涤，得到N-(氨基羰基)-3-[3-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰基]苯磺酰胺(15mg)。 
实施例8 
向实施例2得到的化合物(300mg)的THF(10mL)溶液中加入1M氢 化钠水溶液(3.1mL)，在室温下搅拌3.5小时。减压蒸馏除去THF，加入过量的1M盐酸，滤出析出物，并减压干燥，得到[({3-[3-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰基]苯基}磺酰基)氨基]乙酸(250mg)。 
实施例9 
向[({3-[3-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰基]苯基}磺酰基)氨基](亚氨基)乙酸(40mg)的DMF(5mL)溶液中加入二甲胺盐酸盐(31mg)、三乙胺(0.05mL)、HOBt(51mg)和WSC.HCl(73mg)，在室温下搅拌1.5小时。向反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。利用乙酸乙酯/正己烷对残渣进行重结晶，得到2-[({3-[3-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰基]苯基}磺酰基)氨基]-2-亚氨基-N，N-二甲基乙酰胺(28mg)。 
实施例10 
向N-({3-[3-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰基]苯基}磺酰基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-亚氨羧酸酰胺(205mg)的乙腈(5mL)溶液中，在0℃加入哌嗪-1-羧酸苄酯(1.37g)，加热回流3天。放冷后，加入乙酸乙酯，依次用饱和氯化铵水溶液、水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)对所得到的残渣进行提纯，得到4-[[({3-[3-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰基]苯基}磺酰基)氨基](亚氨基)甲基]哌嗪-1-羧酸苄酯(76mg)。 
实施例11 
向实施例10得到的化合物(205mg)的乙醇(20mL)溶液中，加入10％Pd-C(210mg)，在1大气压氢气氛下，在室温下搅拌19小时。滤出不溶物后，减压浓缩滤液。通过硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝50∶1)对残渣进行提纯，并利用乙酸乙酯/正己烷进行重结晶，得到N-({3-[3-(3，5-二 氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰基]苯基}磺酰基)哌嗪-1-亚氨羧酸酰胺(46mg)。 
实施例12 
向N-({3-[3-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰基]苯基}磺酰基)-2-羟基丙亚氨酸酰胺(90mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中，加入Dess-Martin试剂(15wt％二氯甲烷溶液，0.73mL)，在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯，水洗，并用无水硫酸镁进行干燥，然后减压浓缩有机层。通过硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)对生成的残渣进行提纯，然后利用乙酸乙酯/正己烷进行重结晶，得到N-({3-[3-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰基]苯基}磺酰基)-2-氧代丙亚氨酸酰胺(57mg)。 
实施例13 
向2-氯-N-({3-[3-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰基]苯基}磺酰基)乙亚氨酸酰胺(181mg)的DMF(5mL)溶液中，加入2M二甲胺/THF溶液(0.85mL)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤有机层，然后减压浓缩。通过硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝50∶1)对残渣进行提纯，并利用乙酸乙酯/正己烷进行重结晶，得到N-({3-[3-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰基]苯基}磺酰基)-2-(二甲氨基)乙亚氨酸酰胺(76mg)。 
实施例14 
向1-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)乙酮(865mg)、三乙胺(1.6mL)及2-甲氧基乙醚(10mL)的混合物中，加入3-[(二甲氨基)磺酰基]苯甲酰氯(1.97g)，在110℃加热搅拌30分钟。加入水(0.06mL)，进一步加热回流30分钟。放冷后加水，并用乙酸乙酯萃取。水洗有机层后，减压浓缩。通过硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)对残渣进行提纯，并利用乙酸乙酯/正己烷进行重结晶，得到3-[3-(3，5- 二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰基]-N，N-二甲基苯磺酰胺(391mg)。 
实施例15 
向60％氢化钠的DMF(20mL)悬浮液中，加入原料化合物B(500mg)，在室温下搅拌。加入N，N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛(0.48mL)，进一步在室温下搅拌15小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，滤出生成的析出物，得到(1E)-N’-({3-[3-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰基]苯基}磺酰基)-N，N-二甲基乙亚氨酸酰胺(267mg)。 
实施例16 
向N-({3-[3-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰基]苯基}磺酰基)-2-羟基乙亚氨酸酰胺(225mg)的吡啶(5mL)溶液中，加入乙酸酐(90mg)，并在室温下搅拌2小时。加入过量的饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取。水洗有机层后，进行减压浓缩。通过硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝80∶1)对残渣进行提纯，并利用乙酸乙酯/正己烷进行重结晶，得到2-[({3-[3-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰基]苯基}磺酰基)氨基]-2-亚氨基乙基乙酸(150mg)。 
实施例17 
向N-({3-[3-(3，5-二氟苯基)-2-(5-硝基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰基]苯基}磺酰基)乙亚氨酸酰胺(845mg)的乙酸乙酯(150mL)悬浮液中，加入10％Pd-C(85mg)，在1大气压氢气氛下，在室温下搅拌22小时。滤出不溶物后，用乙醇洗涤，并减压浓缩滤液。通过硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝30∶1)对残渣进行提纯，然后利用乙酸乙酯/正己烷进行重结晶，得到N-({3-[2-(5-氨基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-(3，5-二氟苯基)-3-氧代丙酰基]苯基}磺酰基)乙亚氨酸酰胺(667mg)。 
实施例18 
向N-[(3-{2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-[3-(甲硫基)苯基]-3-氧代丙酰基}苯基)磺酰基]乙亚氨酸酰胺(100mg)的二氯甲烷(10mL)悬浮液中，在-20℃下加入77％间氯过苯甲酸(132mg)，并搅拌3小时。加入过量的饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取。水洗有机层后，减压浓缩。通过硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝60∶1)对残渣进行提纯，并利用乙酸乙酯/正己烷进行重结晶，得到N-[(3-{2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-[3-(甲磺酰基)苯基]-3-氧代丙酰基}苯基)磺酰基]乙亚氨酸酰胺(64mg)。 
实施例19 
向N-({3-[3-(2-氯吡啶-4-基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰基]苯基})乙亚氨酸酰胺(500mg)的DMF(25mL)溶液中，加入甲酸铵(260mg)和10％Pd-C(250mg)，并在室温下搅拌3小时。滤出不溶物后，减压浓缩滤液。用乙酸乙酯洗涤残渣，得到N-({3-[2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代-3-吡啶-4-基丙酰基]苯基}磺酰基)乙亚氨酸酰胺(372mg)。 
实施例532 
向N-[(3-{2-[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)羰基]-3，3-双(甲硫基)丙烯酰基}苯基)磺酰基]-2-羟基-2-甲基丙亚氨酸酰胺(370mg)的EtOH(20mL)溶液中，加入1，2-苯二胺(81mg)，并加热回流13小时。放冷后，将反应液减压浓缩。通过硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝50∶1)对生成的残渣进行提纯，然后通过乙酸乙酯/正己烷进行重结晶，得到N-({3-[2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)-3-氧代丙酰基]苯基}磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙亚氨酸酰胺(310mg)。 
实施例533 
向N-({3-[2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-(2-甲氧基吡啶-4- 基)-3-氧代丙酰基]苯基}磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙亚氨酸酰胺(127mg)的EtOH/二烷(2∶1)混合溶液(4mL)中，在冰冷却下加入4N-HCl/乙酸乙酯(0.09mL)并搅拌1小时。减压浓缩反应液。向生成的残渣中加入碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取，然后减压浓缩。通过硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝10∶1)对生成的残渣进行提纯，得到N-({3-[2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代-3-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)-丙酰基]苯基}磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙亚氨酸酰胺(18mg)。 
实施例696 
向(2R)-2-羟基丙亚氨酸酰胺·盐酸盐(1.65g)的THF(70mL)悬浮液中，在室温下加入氢化钠(579mg)，升温至60℃并搅拌30分钟。将反应液冷却至室温，加入5-[2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-(3-氟苯基)-3-氧代丙酰基]-2-氟苯磺酰氯(2.10g)的THF(35mL)溶液，并搅拌20分钟。然后，加入纯化水和乙酸乙酯并进行分液操作。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层后，减压蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝50∶1)对残渣进行提纯，得到(2R)-N-({5-[2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-(3-氟苯基)-3-氧代丙酰基]-2-氟苯基}磺酰基)-2-羟基丙亚氨酸酰胺(1.95g)。 
与实施例1至19、532、533及696的方法同样地使用各自对应的原料制造表19至57所示的实施例化合物。各实施例化合物的结构、制造方法及物理化学数据如表中所示。 
另外，表58至70显示了本发明的其它化合物的结构。这些化合物可以通过上述制造方法或实施例中记载的方法及本领域的技术人员公知的方法、或者它们的变体容易地进行合成。另外，在表58至70中，使用以下的符号作为R3基团。 
C2：-NH(CH2)2OH、C3：-NH(CH2)3OH、GN：-N＝C(NH2)2、 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00421
表3 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00431
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00432
表4 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00441
 REx  Syn     A   R<sup>1a</sup>   R<sup>1b</sup>   R<sup>2</sup>  Dat
 2  R2     3，5-diF-Ph   H   H   H  ES+：475
 62  R2     Ph   H   H   H  ES+：439
 63  R2     Ph   H   H   2-Me  Not Isolated
 64  R2     Ph   BnS   H   H  ES+：561
 65  R2     2-F-Ph   H   H   H  ES+：457
 66  R2     3-F-Ph   H   H   H  ES+：457
 67  R2     3-F-Ph   H   H   2-Me  FA：471
 68  R2     3-F-Ph   H   H   6-Me  FA：471
 69  R2     3-F-Ph   H   H   4-Me  FA：471
 70  R2     3-F-Ph   H   H   2-Cl  FA：491
 71  R2     3-F-Ph   H   H   4-F  FA：475
 72  R2     3-F-Ph   H   H   4-Cl  FA：491
 73  R2     3-F-Ph   PhCO   H   H  ES+：561
 74  R2     3-F-Ph   MeO   MeO   H  ES+：517
 75  R2     4-F-Ph   H   H   H  Not Isolated
 76  R2     2-Cl-Ph   H   H   H  ES+：473
 77  R2     2-Cl-Ph   H   H   2-Me  Not Isolated
 78  R2     3-Cl-Ph   H   H   H  ES+：473
 79  R2     3-Cl-Ph   H   H   2-Me  Not Isolated
 80  R2     3-Cl-Ph   H   H   4-Me  Not Isolated
 81  R2     4-Cl-Ph   H   H   H  ES+：473
 82  R2     4-Cl-Ph   H   H   2-Me  Not Isolated
 83  R2     3-Br-Ph   H   H   H  ES+：519
 84  R2     2-OMe-Ph   H   H   H  ES+：469
 85  R2     3-OMe-Ph   H   H   H  Not Isolated
 86  R2     4-OMe-Ph   H   H   H  ES+：469
 87  R2     3-SMe-Ph   H   H   H  ES+：485
 88  R2     3-Ac-Ph   H   H   H  ES+：481
表5 
 89  R2     2-Me-Ph   H   H   H  Not Isolated
 90  R2     3-Me-Ph   H   H   H  ES+：453
 91  R2     3-Me-Ph   H   H   2-Me  NotIsolated
 92  R2     3-Me-Ph   H   H   6-Me  ES+：467
 93  R2     3-Me-Ph   H   H   4-Me  ES+：467
 94  R2     3-Me-Ph   H   H   2-Cl  FA：487
 95  R2     4-Me-Ph   H   H   H  FA：453
 96  R2     3-OH-Ph   H   H   H  ES+：455
 97  R2     3-OEt-Ph   H   H   H  Not Isolated
 98  R2     3-OPr-Ph   H   H   H  Not Isolated
 99  R2     3-OiPr-Ph   H   H   H  Not Isolated
 100  R2     3-OPh-Ph   H   H   H  ES+：531
 101  R2     2-CF<sub>3</sub>-Ph   H   H   H  Not Isolated
 102  R2     3-CF<sub>3</sub>-Ph   H   H   H  Not Isolated
 103  R2     4-CF<sub>3</sub>-Ph   H   H   H  Not Isolated
 104  R2     3-CN-Ph   H   H   H  Not Isolated
 105  R2     3，5-diF-Ph   H   H   2-Me  FA：489
 106  R2     3，5-diF-Ph   H   H   4-Me  FN：487
 107  R2     3，5-diF-Ph   H   H   6-Me  ES+：489
 108  R2     3，5-diF-Ph   H   H   4-Me  ES+：489
 109  R2     3，5-diF-Ph   H   H   2-Cl  FA：509
 110  R2     3，5-diF-Ph   H   H   6-OMe  Not Isolated
 111  R2     2，3-diF-Ph   H   H   H  Not Isolated
 112  R2     2，3-diF-Ph   H   H   2-Me  ES+：489
 113  R2     3，4-diF-Ph   H   H   H  Not Isolated
 114  R2     2，5-diF-Ph   H   H   H  FA：475
 115  R2     2，5-diF-Ph   H   H   2-Me  ES+：489
 116  R2     2-Cl-3-F-Ph   H   H   H  FN：489
 117  R2     3-Cl-4-F-Ph   H   H   H  ES+：491
 118  R2     2-Cl-5-F-Ph   H   H   H  ES+：491
 119  R2     3-Cl-5-F-Ph   H   H   H  ES+:491
 120  R2     2-Cl-4，5-diF-Ph   H   H   H  FA：509
 121  R2     3，4-diCl-Ph   H   H   H  Not Isolated
 122  R2     3，5-diCl-Pb   H   H   H  Not Isolated
 123  R2     2，3-diCl-Ph   H   H   H  Not Isolated
 124  R2     2，5-diCl-Ph   H   H   H  Not Isolated
表6 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00461
表7 
表8 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00481
表9 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00491
表10 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00501
表11 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00511
REx  Syn   A  Dat
212  R1   3-Cl-4，5-diF-Ph  ES+：307
213  R1   3-F-5-Me-Ph  ES+：269
214  R1   6-Cl-3Py  ES+：272
215  R1   2，4，5-triF-Ph  FA：291
216  R1   2，3，4-triF-Ph  ES+：291
217  R1   5，6-diCl-3Py  ES+：306
218  R1   2-Cl-6-Me-4Py  FA：286
219  R1   2，5-diF-4-Cl-Ph  ES+：307
220  R1   2，4-diCl-5-F-Ph  ES+：323
221  R1   2-Cl-6-OMe-4Py  FA：302
222  R1   2，5-diCl-4Py  FA：306
223  R1   2，4-diF-3-Cl-Ph  ES+：307
224  R1   6-Cl-2Py  FA：272
225  R1   3-Cl-4-Me-Ph  ES-：283
226  R1   6-CN-3Py  N1：6.07(1H，s)，7.20(2H，m)，7.48(2H，m)，8.10(1H，d，J＝8Hz)，8.40(1H，dd，J＝8，2Hz)，9.17(1H，s)
227  R1   3-F-4-Me-Ph  ES+：269
228  R1   2，6-diCl-5-F-3Py  ES+：324
229  R1   2-F-5-Cl-Ph  ES+：289
230  R1   2-Me-3-Cl-Ph  ES+：285
231  R1   2-Cl-3-F-4Py  FA：290
232  R1   2-Cl-3-Me-4Py  FA：286
233  R1   2，5-diF-Ph  FA：273
234  R1   2-Cl-4，5-diF-Ph  FA：307
235  R1   5-Cl-2Thi  ES+：277
236  R1   2-F-3-Cl-Ph  ES+：289
表12 
 REx  Syn     A   R<sup>1a</sup>   R<sup>1b</sup>   R<sup>2</sup>  Dat
 237  R2     2-F-5-Cl-Ph   H   H   H  ES+：493
 238  R2     3-Cl-4，5-diF-Ph   H   H   H  ES+：509
 239  R2     3-Cl-4-Me-Ph   H   H   H  Not Isolated
 240  R2     3-F-5-Me-Ph   H   H   H  ES+：471
 241  R2     5，6-diCl-3Py   H   H   H  Not Isolated
 242  R2     3-F-Ph   H   H   4-iPr  Not Isolated
 243  R2     2-Me-5-Cl-Ph   H   H   H  ES+：487
 244  R2     3-F-Ph   H   H   H  ES+：457
 245  R2     6-Cl-3Py   H   H   H  ES+：474
 246  R2     6-Cl-3Py   H   H   4-F  ES+：492
 247  R2     2，4，5-triF-Ph   H   H   H  EA：493
 248  R2     2，3，4-triF-Ph   H   H   H  ES+：493
 249  R2     2-Cl-6-Me-4Py   H   H   H  ES+：488
 250  R2     3-F-Ph   H   H   4-F  ES+：475
 251  R2     2，5-diF-4-Cl-Ph   H   H   H  ES+：509
 252  R2     2，4-diCl-5-F-Ph   H   H   H  ES-：525
 253  R2     Ph   H   H   4-F  ES+：457
 254  R2     3-Me-Ph   H   H   4-F  ES+：471
 255  R2     2-Cl-6-OMe-4Py   H   H   H  ES+：504
 256  R2     3，5diF-Ph   H   H   4-F  ES+：493
 257  R2     2，5-diCl-4Py   H   H   4-F  FA：528
 258  R2     2，4-diF-3-Cl-Ph   H   H   H  ES+：509
 259  R2     2，5-diCl-4Py   H   H   H  FA：507
 260  R2     6-Cl-2Py   H   H   4-F  FA：492
 261  R2     2，4-diCl-5-F-Ph   H   H   4-F  FN：541
 262  R2     3-Cl-4-Me-Ph   H   H   4-F  ES+：505
 263  R2     4-Cl-Ph   H   H   4-F  FA：491
表13 
 264  R2   6-CN-3Py   H   H   H  ES-：463
 265  R2   3，4-diMe-Ph   H   H   4-F  FA：485
 266  R2   2，4，5-triF-Ph   H   H   4-F  ES+：511
 267  R2   2，4-diCl-5-F-3Py   H   H   H  ES+：528
 268  R2   3-F-4-Me-Ph   H   H   4-F  ES+：489
 269  R2   3，4，5-triF-Ph   H   H   4-F  ES+：511
 270  R2   2-F-5-Cl-Ph   H   H   4-F  ES+：509
 271  R2   2-Me-5-F-Ph   H   H   4-F  ES+：489
 272  R2   2-Me-3-F-Ph   H   H   4-F  ES+：489
 273  R2   2-Me-3-Cl-Ph   H   H   4-F  ES+：505
 274  R2   2-Cl-5-F-Ph   H   H   4-F  FN：507
 275  R2   3-F-5-Me-Ph   H   H   4-F  FA：489
 276  R2   2-Cl-6-OMe-4Py   H   H   4-F  ES+：522
 277  R2   2-Cl-4，5-diF-Ph   H   H   4-F  Not Isolated
 278  R2   3-Cl-Ph   H   H   4-F  FA：491
 279  R2   2-Cl-3-F-4Py   H   H   H  Not Isolated
 280  R2   2-Cl-3-Me-4Py   H   H   4-F  FA：506
 281  R2   2，5-diF-4-Cl-Ph   H   H   4-F  ES+：527
 282  R2   2，5-diF-Ph   H   H   4-F  ES+：493
 283  R2   3-F-4-Me-Ph   H   H   H  ES+：471
 284  R2   2，5-diF-Ph   H   H   H  ES+：475
 285  R2   3-F-Ph   H   H   6-F  Not Isolated
 286  R2   3-F-Ph   H   H   5-F  ES+：475
 287  R2   3-Cl-4，5-diF-Ph   H   H   4-F  ES+：527
 288  R2   3，4，5-triF-Ph   H   H   H  ES+：493
 289  R2   5-Cl-2Thi   H   H   H  ES+：481
 290  R2   5-Cl-2Thi   H   H   4-F  FA：497
 291  R2   2，6-diCl-4Py   H   H   H  Not Isolated
 292  R2   3-F-Ph   CO<sub>2</sub>Bn   H   H  FA：591
 293  R2   3-CO<sub>2</sub>Me-Ph   H   H   H ES+：497
 294  R2   3-F-4-Me-Ph   H   H   2-Me  ES+：485
 295  R2   3-F-Ph   H   H   4-OMe  FA：487
 296  R2   3-F-Ph   H   H   2-OMe  FA：487
 297  R2   2-F-3-Cl-Ph   H   H   H  Not Isolated
表14 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00541
表15 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00551
表16 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00562
表17 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00571
表18 
(1) 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00581
(2) 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00582
表19 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00591
(1) 
  Ex   Syn  R<sup>3</sup> Dat
  20   3  -NH(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>OH FA：496；N1： 1.47-1.59(2H，m)，2.58-2.68(2H，m)，3.34-3.42(2H，m)，4.44(1H，t，J＝5.2Hz)，6.88-6.98(1H，m)，7.02-7.15(3H，m)，7.24-7.36(3H，m)，7.49-7.57(3H，m)7.66-7.79(3H，m)，13.13(2H，s)
  21   3  (R)-NHCH<sub>2</sub>CH(Me)OH FA：496；N1：1.02(3H，d，J＝6.4Hz)，2.41-2.59(2H，m)，3.53-3.67(1H，m)，4.70(1H，br)，6.87-7.82(13H，m)，13.13(2H，s)
  22   2  -NHCH<sub>2</sub>C(Me)<sub>2</sub>OH FA：510；N1：1.06(6H，s)，2.43-2.55(2H，m)，4.41(1H，s)，6.87-7.17(4H，m)，7.22-7.38(3H，m)7.44-7.60(3H，m)，7.67-7.81(3H，m)，13.13(2H，s)
(2) 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00592
表20 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00601
表21 
(1) 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00612
表22 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00621
表23 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00631
(2) 
表24 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00641
表25 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00651
(3) 
表26 
表27 
(1) 
Ex  Syn     A Dat
211   1     3-F-Ph N1：1.25(6H，s)，5.78(1H，s)，6.85-6.94(1H，m)，6.99-7.12(3H，m)，7.24(1H，t，J＝7.5Hz)，7.27-7.35(2H，m)，7.44-7.58(2H，m)，7.68-7.78(3H，m)，7.98(1H，br)，8.13(1H，br)，13.12(2H，s)
212   1     3-Me-Ph FA：519；N1：1.25(6H，s)，2.12(3H，s)，5.77(1H，s)，6.82-6.97(2H，m)，7.00-7.23(3H，m)，7.25-7.55(4H，m)，7.66-7.79(3H，m)，7.97(1H，br)，8.11(1H，br)，13.12(2H，s)
213   1     3-Cl-Ph FA：539；N1：1.26(6H，s)，5.77(1H，s)，7.00-7.35(7H，m)，7.43-7.60(2H，m)，7.67-7.79(3H，m)，7.98(1H，br)，8.14(1H，br)，13.12(2H，s)
(2) 
表28 
(1) 
  Ex     Syn   A Dat
  241     1   3，4-diMe-Ph FA：489；N1：1.99(3H，s)，2.01(3H，s)，2.02(3H，s)，6.76-6.83(1H，m)，6.99-7.06(2H，m)，7.18(1H，t，J＝7.8Hz)，7.26-7.33(2H，m)，7.37-7.43(1H，m)，7.46-7.52(1H，m)，7.62-7.67(1H，m)，7.69-7.76(2H，m)，8.09(1H，br)，8.47(1H，br)，13.08(2H，s)
  242     1   6-Cl-3Py ES+：496；N1：2.04(3H，s)，7.13(1H，d，J＝8.3Hz)，7.25-7.38(3H，m)，7.49-7.81(6H，m)，8.15(1H，br)，8.22(1H，d，J＝2.2Hz)，8.56(1H，br)，13.20(2H，s)
  243     1   3-Br-Ph FA：541；N1：2.02(3H，s)，6.99(1H，t，J＝7.8Hz)，7.22-7.43(6H，m)，7.45-7.51(1H，m)，7.53-7.60(1H，m)，7.63-7.68(1H，m)，7.72-7.79(2H，m)8.09(1H，br)，8.49(1H，br)，13.11(2H，s)
  244     1   3-CF3-Ph FA：529；N1：2.01(3H，s)，7.16-7.36(4H，m)，7.38-7.60(5H，m)，7.62-7.66(1H，m)，7.70-7.80(2H，m)，8.08(1H，br)，8.49(1H，br)，13.15(2H，s)
  245     1   3-F-Ph FA：479；N1：2.01(3H，s)，6.87-6.98(1H，m)，6.99-7.15(3H，m)，7.21-7.34(3H，m)，7.45-7.58(2H，m)，7.64-7.81(3H，m)，8.09(1H，br)，8.50(1H，br)，13.11(2H，s)
  246     1   3，4，5-triF-Ph FA：515；N1：2.02(3H，s)，7.06-7.20(2H，m)，7.27-7.38(3H，m)，7.48-7.67(3H，m)，7.72-7.81(2H，m)，8.08(1H，br)，8.52(1H，br)，13.16(2H，s)
(2) 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00682
表29 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00691
表30 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00701
(1) 
Ex   Syn     A Dat
300   1    1Naph FA：541；N1：1.20(3H，d，J＝6.4Hz)，4.04-4.16(1H，m)，5.87(1H，d，J＝5.2Hz)，6.53-6.65(1H，m)，7.05-7.60(10H，m)，7.64-7.71(1H，m)，7.73-7.83(2H，m)，7.94(1H，br)，8.10-8.22(2H，m)，13.26(2H，s)
301   1    3-Me-Ph ES+：505；N1：1.21(3H，d，J＝6.8Hz)，2.11(3H，s)，4.05-4.18(1H，m)，5.85(1H，d，J＝4.8Hz)，6.81-6.97(2H，m)，7.00-7.56(7H，m)，7.66-7.79(3H，m)，8.02(1H，br)，8.17(1H，br)，13.12(2H，s)
302   1    3-F-Ph ES+：509；N1：1.21(3H，d，J＝6.6Hz)，4.06-4.17(1H，m)，5.86(1H，d，J＝5.3Hz)，6.84-6.96(1H，m)，6.99-7.12(3H，m)，7.20-7.37(3H，m)，7.45-7.61(2H，m)，7.68-7.80(3H，m)，8.03(1H，br)，8.18(1H，br)，13.12(2H，s)
303   1    3-Cl-Ph FA：525；N1：1.21(3H，d，J＝6.0Hz)，4.07-4.18(1H，m)，5.86(1H，d，J＝4.8Hz)，7.00-7.36(7H，m)，7.42-7.62(2H，m)，7.67-7.80(3H，m)，8.03(1H，br)，8.19(1H，br)，13.12(2H，s)
304   1    3，4，5-triF-Ph FA：545；N1：1.20(3H，d，J＝6.4Hz)，4.05-4.17(1H，m)，5.85(1H，d，J＝4.4Hz，7.08-7.20(2H，m)，7.28-7.40(3H，m)，7.51-7.59(1H，m)，7.62-7.70(2H，m)，7.72-7.82(2H，m)，8.09(1H，br)，8.16(1H，br)，13.17(2H，s)
305   1    2，5-diF-Ph FA：527；N1：1.23(3H，d，J＝6.8Hz)，4.07-4.20(1H，m)，5.87(1H，d，J＝4.8Hz)，6.67-6.79(1H，m)，6.84-7.08(2H，m)，7.22-7.40(3H，m)，7.46-7.66(2H，m)，7.68-7.82(3H，m)，8.04(1H，br)，8.20(1H，br)，13.22(2H，s)
(2) 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00702
表31 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00703
表32 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00711
(1) 
 Ex     Syn  A R<sup>3</sup> Dat
 329     1 3-F-Ph -NH-C(＝NH)-iPr FA：507；N1：1.01(6H，d，J＝7.3Hz)，2.45-2.55(1H，m)，6.85-6.95(1H，m)，6.99-7.13(3H，m)，7.20-7.33(3H，m)，7.42-7.60(2H，m)，7.70-7.80(3H，m)，7.85(1H，br)，8.57(1H，br)，13.12(2H，s)
 330     1 4-OMe-Ph -NH-C(＝NH)-Me FA：491；N1：1.99(3H，s)，3.63(3H，s)，6.52-6.65(2H，m)，7.18-7.37(3H，m)，7.43-7.56(2H，m)，7.64-7.77(3H，m)，8.14(1H，br)，8.50(1H，br)，13.06(2H，s)
 331     1 4-Cl-Ph -NH-C(＝NH)-Me FA：495；N1：2.01(3H，s)，7.05-7.11(2H，m)，7.20-7.35(5H，m)，7.44-7.50(1H，m)，7.53-7.59(1H，m)，7.65-7.79(3H，m)，8.15(1H，br)，8，54(1H，br)，13.12(2H，s)
 332     1 3-Cl-4-F-Ph -NH-C(＝NH)-Me FA：513；N1：2.02，(3H，s)，6.97-7.10(1H，m)，7.20-7.43(5H，m)，7.45-7.81(5H，m)，8.10(1H，br)，8.51(1H，br)，13.14(2H，s)
 333     1 4-Me-Ph -NH-C(＝NH)-Me FA：475；N1：1.99(3H，s)，2.12(3H，s)，6.85(2H，d，J＝8.3Hz)，7.15-7.35(5H，m)，7.43-7.55(2H，m)，7.67-7.77(3H，m)，8.15(1H，br)，8.52(1H，br)，13.09(2H，s)
 334     3 2，5-diF-Ph -NH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>OH FA：500；N1：2.61-2.74(2H，m)，334-3.44(2H，m)，4.71(1H，t，J＝5.6Hz)，6.72-6.84(1H，m)，6.85-6.99(1H，m)，7.00-7.14(1H，m)，7.25-7.40(3H，m)，7.46-7.66(3H，m)，7.68-7.82(3H，m)，13.22(2H，s)
 335     3  3，4，5-triF-Ph -NH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>OH FA：518；N1：2.60-2.72(2H，m)，3.16-3.48(2H，m)，4.71，(1H，br)，7.14-7.46(5H，m)，7.53-7.82(6H，m)，13.17(2H，s)
表33 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00721
(2) 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00722
表34 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00731
表35 
 384   3   2-Cl-4，5-diF-Ph     -NH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>OH  FA：534
 385   3   2-Cl-4，5-diF-Ph     -NH(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>OH  FA：548
 386   3   3-F-4-OMe-Ph     -NH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>OH  ES+：512
 387   3   3-F-4-OMe-Ph     -NH(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>OH  FA：526
 388   1   3-F-4-Me-Ph     -NH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>OH  FA：496
 389   3   3-F-4-Me-Ph     -NH(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>OH  FA：510
 390   3   2-Cl-3-F-Ph     -NH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>OH  FA：516
 391   3   3-Cl-5-F-Ph     -NH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>OH  FA：516
 392   3   2-Cl-5-F-Ph     -NH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>OH  FA：516
 393   3   2-Cl-5-F-Ph     -NH(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>OH  FA：530
 394   3   5-F-2-OMe-Ph     -NH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>OH  FA：512
 395   3   5-F-2-OMe-Ph     -NH(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>OH  FA：526
 396   3   5-Cl-2-OMe-Ph     -NH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>OH  FA：528
 397   3   5-Cl-2-OMe-Ph     -NH(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>OH  FA：542
 398   3   3-Cl-4-OMe-Ph     -NH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>OH  FN：526
 399   3   3-Cl-4-OMe-Ph     -NH(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>OH  FA：540
 400   3   3-Cl-2-Me-Ph     -NH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>OH  FA：512
 401   3   3-Cl-2-Me-Ph     -NH(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>OH  FA：526
 402   1   3-Cl-Ph     -NH-C(＝NH)-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>OH  FA：525
 403   3   3，5-diOMe-Ph     -NH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>OH  FA：524
 404   3   3，5-diOMe-Ph     -NH(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>OH  FN：536
 405   3   3-SMe-Ph     -NH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>OH  FA：510
 406   3   3-Ac-Ph     -NH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>OH  FA：506
 407   3   3-Cl-Ph     -NH(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>OH  FA：512
 408   3   2-F-Ph     -NH(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>OH  ES+：496
表36 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00751
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00752
表37 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00753
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00754
表38 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00761
表39 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00762
Ex     Syn     A  R<sup>2</sup> R<sup>3</sup> Dat
454     3     3-F-Ph  2-Me -NH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>OH ES+：496；N1：2.51(3H，s)，2.63-2.76(2H，m)，3.38-3.46(2H，m)，4.72(1H，t，J＝5.6Hz)，6.83-7.12(5H，m)，7.20-7.37(3H，m)，7.47-7.63(2H，m)，7.71-7.81(2H，m)，13.23 (2H，s)
455     3     3-Me-Ph  2-Me -NH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>OH ES+：492
456     3     3-F-Ph  2-Me -NH(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>OH FA：510；N1：1.52-1.64(2H，m)，2.51(3H，s)，2.64-2.75(2H，m)，3.38-3.48(2H，m)，4.46(1H，t，J＝4.8Hz)，6.84-7.13(5H，m)，7.20-7.37(3H，m)，7.45-7.57(2H，m)，7.71-7.82(2H，m)，13.23(2H，s)
457     3     3，5-diF-Ph  2-Me -NH(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>OH FA：528；N1：1.50-1.66(2H，m)，2.50(3H，s)，2.64-2.84(2H，m)，3.36-3.46(2H，m)，4.46(1H，t，J＝5.0Hz)，6.79-6.94(3H，m)，7.13(1H，t，J＝7.6Hz)，7.25-7.38(3H，m)，7.50-7.64(2H，m)，7.73-7.82(2H，m)，13.25(2H，s)
458     3     3-Cl-Ph  2-Me -NH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>OH FA：512；N1：2.62-2.82(2H，m)，3.42(2H，t，J＝6.4Hz)，4.71(1H，br)，6.99-7.41(8H，m)，7.46-7.65(2H，m)，7.70-7.85(2H，m)，13.23(2H，s)
459     1     Ph  2-Me -NH-C(＝NH)-Me FA：475
460     1     3-Cl-Ph  2-Me -NH-C(＝NH)-Me FA：509；N1：1.97(3H，s)，2.52(3H，s)，6.96-7.25(6H，m)，7.28-7.37(2H，m)，7.56-7.64(1H，m)，7.72-7.81(2H，m)，8.04(1H，br)，8.44(1H，br)，13.19(2H，s)
461     1     3-Me-Ph  2-Me -NH-C(＝NH)-Me ES+：489
462     1     3，4，5-triF-Ph  2-Me -NH-C(＝NH)-Me FA：529
表40 
463  3     3，4，5-triF-Ph  2-Me      -NH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>OH FA：532
464  3     3-F-Ph  6-Me     -NH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>OH FA：496
465  3     3-F-Ph  6-Me     -NH(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>OH FA：510
466  3     3，5-diF-Ph  6-Me     -NH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>OH FA：514
467  14     3，5-diF-Ph  4-Cl     -N(Me)<sub>2</sub> FA：518；N1：2.76(6H，s)，6.94-7.12(3H，m)，7.28-7.39(2H，m)，7.47(1H，d，J＝8.3Hz)，7.54-7.62(1H，m)，7.71-7.82(2H，m)，7.85(1H，d，J＝1.5Hz)，13.19(2H，s)
468  14     3，5-diF-Ph  6-OMe     -N(Me)<sub>2</sub> FA：514
469  1     3，5-diF-Ph  6-OMe     -NH-C(＝NH)-Me FA：527；N1：2.01(3H，s)，3.73(3H，s)，6.72-6.83(3H，m)，6.90-7.00(1 H，m)，7.27-7.36(2H，m)，7.4 1(1H，d，J＝2.5Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.8Hz，2.4Hz)，7.72-7.80(2H，m)，7.99(1H，br)，8.44(1H，br)，13.17(2H，s)
470  3     3，5-diF-Ph  2-Me     -NH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>OH ES+；514；N1：2.49(3H，s)，2.68-2.84(2H，m)，3.37-3.45(2H，m)，4.72(1H，t，J＝5.6Hz)，6.78-6.92(3H，m)，7.08-7.16(1H，m)，7.25-7.38(3H，m)，7.52-7.60(1H，m)，7.62-7.68(1H，m)，7.73-7.82(2H，m)，13.24(2H，s)
471  3     3.5-diF-Ph  6-Me     -NH(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>OH FA：528
472  1     3，5-diF-Ph  2-Me     -NH-C(＝NH)-Me FA：511；N1：2.00(3H，s)，2.51(3H，s)，6.77-6.92(3 H，s)，7.05-7.14(1H，m)，7.20-7.38(3H，m)，7.62-7.69(1H，m)，7.72-7.82(2H，m)，8.00(1H，br)，8.45(1H，br)，13.21(2H，s)
473  1     3-F-Ph  2-Cl     -NH-C(＝NH)-Me FA：531
474  1     3-Me-Ph  2-Cl     -NH-C(＝NH)-Me ES+：509
475  1     1Naph  2-Me     -NH-C(＝NH)-Me FA：525；N1：1.90(3H，s)，2.45(3H，br)，6.28(1H，br)，6.94-7.19(3H，m)，7.23-7.72(7H，m)，7.75-7.85(2H，m)，8.01(2H，br)，8.44(1H，br)，13.40(2H，s)
476  1     2Naph  2-Me     -NH-C(＝NH)-Me FA：525
477  1     2，5-diF-Ph  2-Me     -NH-C(＝NH)-Me ES+：511
478  1     2，3-diF-Ph  2-Me     -NH-C(＝NH)-Me ES+：511
479  1     2-Me-5-F-Ph  2-Me     -NH-C(＝NH)-Me FA：507
480  1     3，4-diMe-Ph  2-Me     -NH-C(＝NH)-Me ES+：503
481  1     3-F-Ph  4-Cl     -NH-C(＝NH)-Me FA：513
482  1     3-F-Ph  4-F     -NH-C(＝H)-Me FA：497
483  2     3-F-Ph  2-Me     -NH-C(＝NH)-Me FA：493
484  2     3-F-Ph  4-Me     -NH-C(＝NH)-Me FA：493
表41 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00781
表42 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00791
表43 
 523   1  3，5-diF-Ph     O<sub>2</sub>N  H   3   -NH-C(＝NH)-Me   FN：540
 524   3  3-F-Ph     MeO  MeO   3   -NH-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>OH   FA：542
 525   3  3，5-diF-Ph     O<sub>2</sub>N  H   3   -NH-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>OH   FA：545
 526   9  3，5-diF-Ph     (4-(AcNH)-Ph)-       CONH-  H   3   -NH-C(＝NH)-Me   FA：673
 527   17  3，5-diF-Ph     H<sub>2</sub>N  H   3   -NH-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>OH   FA：515
 528   1  3，5-diF-Ph     H  H   4   -NH-C(＝NH)-Me   ES+：497
 529   3  3，5-diF-Ph     H  H   4   -NH-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>OH   FA：500
 530   3  3，5-diF-Ph     H  H   4   -NH-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>OH   FA：514
表44 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00801
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00802
表45 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00811
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00812
表46 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00821
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00822
表47 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00831
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00832
表48 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00841
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00842
表49 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00851
表50 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00861
表51 
(1) 
   Ex  Syn  A   R<sup>2</sup> Dat
   662  696  3-F-Ph   4-F 541：FA；N1：1.25(6H，s)，5.83(1H，m)，6.94(1H，m)，7.04(1H，m)，7.10(3H，m)，7.32(2H，m)，7.56(1H，m)，7.76(3H，m)，8.12(1H，m)，8.22(1H，m)，13.14(2H，m)
   672  696  3，5-diF-Ph   4-F 559：FA；N1：1.25(6H，s)，5.82(1H，s)，6.90-6.99(3H，m)，7.15-7.20(1H，m)，7.31-7.35(2H，m)，7.60-7.64(1H，m)，7.74-7.77(3H，m)，8.15-8.17(2H，m)，13.15(2H，m)
   677  696  2，4，5-triF-Ph   4-F  577：FA；N1：1.27(6H，s)，5.84(1H，s)，7.05(1H，m)，7.19(1H，m)，7.31-7.39(3H，m)，7.63(1H，m)，7.78(3H，1)，8.16(1H，m)，8.25(1H，m)，13.23(2H，m)
   691  696  2，5-diF-Ph   4-F 559：FA；N1：1.27(6H，s)，5.83(1H，m)，6.79(1H，m)，6.95(1H，m)，7.05(1H，m)，7.13(1H，m)，7.33(2H，m)，7.60(1H，m)，7.77(3H，m)，8.13(1H，m)，8.24(1H，m)，13.21(2H，m)
   695  696  5-Cl-2Thi   4-F 563：FA；N1：1.27(6H，s)，3.40-3.48(1H，m)，5.85(1H，s)，6.71(1H，d，J＝4.0Hz)，6.84(1H，d，J＝4.0Hz)，7.19-7.34(3H，m)，7.61-7.75(3H，m)，7.99-8.04(1H，m)，8.13(1H，br)，8.28(1H，br)，13.01(2H，s)
表52 
(2) 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00881
表53 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00891
(1) 
Ex  Syn  A   R<sup>2</sup> Dat
696  696  3-F-Ph   4-F 527：FA；N1：1.20(3H，m)，4.13(1H，m)，5.92(1H，m)，6.94-7.12(5H，m)，7.32(2H，m)，7.56(1H，m)，7.73-7.78(3H，m)，8.16(1H，m)，8.29(1H，m)，13.13(2H，m)
704  696  3-Me-Ph   4-F 523：FA；N1：1.20(3H，m)，2.14(3H，s)，4.12(1H，m)，5.91(1H，m)，6.90-7.08(5H，m)，7.30(2H，m)，7.48(1H，m)，7.71-7.75(3H，m)，8.14(1H，m)，8.26(1H，m)，13.13(2H，m)
706  696  3，5-diF-Ph   4-F 545：FA；N1：1.20(3H，d，J＝4.0Hz)，4.11-4.13(1H，m)，5.91(1H，d，J＝4.0Hz)，6.89-6.91(2H，m)，6.97-7.02(1H，m)，7.15-7.20(1H，m)，7.31-7.34(2H，m)，7.61-7.65(1H，m)，7.73-7.77(3H，m)，8.18(1H，m)，8.24(1H，m)，13.15(2H，s)
711  696  3-ClPh   4-F 543：FA：N1：1.20(3H，m)，4.13(1H，m)，5.91(1H，m)，7.07-7.24(5H，m)，7.31(2H，m)，7.55(1H，m)，7.75(3H，m)，8.15(1H，m)，8.29(1H，m)，13.3(2H，m)
712  696  2，4，5-triF-Ph   4-F 563：FA；N1：1.21(3H，m)，4.13(1H，m)，5.93(1H，m)，7.05(1H，m)，7.19(1H，m)，7.28-7.37(3H，m)，7.63(1H，m)，7.75-7.78(3H，m)，8.19(1H，m)，8.31(1H，m)，13.23(2H，m)
717  696  3-F-4-Me-Ph   4-F 541：FA；N1：1.19(3H，m)，2.07(3H，s)，4.12(1H，m)，5.93(1H，m)，6.93-7.01(3H，m)，7.10(1H，m)，7.31(2H，m)，7.55(1H，m)，7.72-7.78(3H，m)，8.16(1H，m)，8.29(1H，m)，13.11(2H，m)
726  696  2，5-diF-Ph   4-F 545：FA；N1：1.22(3H，m)，4.14(1H，m)，5.93(1H，m)，6.78(1H，m)，6.97-7.13(3H，m)，7.33(2H，m)，7.59(1H，m)，7.77(3H，m)，8.16(1H，m)，8.30(1H，m)，13.21(2H，m)
730  696  5-Cl-2Thi   4-F 549：FA；N1：1.20(3H，d，J＝6.8Hz)，4.10-4.18(1H，m)，5.93(1H，d，J＝5.2Hz)，6.72(1H，d，J＝4.0Hz)，6.84(1H，d，J＝4.0Hz)，7.19-7.33(3H，m)，7.62-7.75(3H，m)，8.00-8.04(1H，m)，8.16(1H，brs)，8.37(1H，brs)，13.00(2H，s)
表54 
(2) 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00901
表55 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00912
表56 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00921
表57 
表58 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00941
 No     A  R<sup>2</sup>  R<sup>3</sup>  No   A  R<sup>2</sup>  R<sup>3</sup>  No   A  R<sup>2</sup>  R<sup>3</sup>
 1     3-F-Ph  H  SM  30   3-Cl-Ph  6-Me  GN  59   3-Me-Ph  4-F  C2
 2     3-F-Ph  2-Me  SM  31   3-Cl-Ph  4-F  SM  60   3-Me-Ph  4-F  C3
 3     3-F-Ph  2-Me  GN  32   3-Cl-Ph  4-F  C2  61   3-Me-Ph  4-F  GN
 4     3-F-Ph  4-Me  SM  33   3-Cl-Ph  4-F  C3  62   3-Me-Ph  2-Cl  SM
 5     3-F-Ph  4-Me  GN  34   3-Cl-Ph  4-F  GN  63   3-Me-Ph  2-Cl  DM
 6     3-F-Ph  6-Me  SM  35   3-Cl-Ph  2-Cl  RM  64   3-Me-Ph  2-Cl  C2
 7     3-F-Ph  6-Me  GN  36   3-Cl-Ph  2-Cl  SM  65   3-Me-Ph  2-Cl  C3
 8     3-F-Ph  4-F  GN  37   3-Cl-Ph  2-Cl  DM  66   3-Me-Ph  2-Cl  GN
 9     3-F-Ph  2-Cl  SM  38   3-Cl-Ph  2-Cl  C2  67   3-Me-Ph  4-Cl  RM
 10     3-F-Ph  2-Cl  DM  39   3-Cl-Ph  2-Cl  C3  68   3-Me-Ph  4-Cl  SM
 11     3-F-Ph  2-Cl  C2  40   3-Cl-Ph  2-Cl  GN  69   3-Me-Ph  4-Cl  DM
 12     3-F-Ph  2-Cl  C3  41   3-Cl-Ph  4-Cl  RM  70   3-Me-Ph  4-Cl  C2
 13     3-F-Ph  2-Cl  GN  42   3-Cl-Ph  4-Cl  SM  71   3-Me-Ph  4-Cl  C3
 14     3-F-Ph  4-Cl  SM  43   3-Cl-Ph  4-Cl  DM  72   3-Me-Ph  4-Cl  GN
 15     3-F-Ph  4-Cl  GN  44   3-Cl-Ph  4-Cl  C2  73   3-F-4-Me-Ph  H  SM
 16     3-Cl-Ph  H  SM  45   3-Cl-Ph  4-Cl  C3  74   3-F-4-Me-Ph  H  GN
 17     3-Cl-Ph  H  GN  46   3-Cl-Ph  4-Cl  GN  75   3-F-4-Me-Ph  2-Me  RM
 18     3-Cl-Ph  2-Me  SM  47   3-Me-Ph  H  C3  76   3-F-4-Me-Ph  2-Me  SM
 19     3-Cl-Ph  2-Me  C3  48   3-Me-Ph  H  GN  77   3-F-4-Me-Ph  2-Me  DM
 20     3-Cl-Ph  2-Me  GN  49   3-Me-Ph  2-Me  SM  78   3-F-4-Me-Ph  2-Me  GN
 21     3-Cl-Ph  4-Me  SM  50   3-Me-Ph  2-Me  GN  79   3-F-4-Me-Ph  4-Me  RM
 22     3-Cl-Ph  4-Me  C2  51   3-Me-Ph  4-Me  SM  80   3-F-4-Me-Ph  4-Me  SM
 23     3-Cl-Ph  4-Me  C3  52   3-Me-Ph  4-Me  C2  81   3-F-4-Me-Ph  4-Me  DM
 24     3-Cl-Ph  4-Me  GN  53   3-Me-Ph  4-Me  C3  82   3-F-4-Me-Ph  4-Me  C2
 25     3-Cl-Ph  6-Me  RM  54   3-Me-Ph  4-Me  GN  83   3-F-4-Me-Ph  4-Me  C3
 26     3-Cl-Ph  6-Me  SM  55   3-Me-Ph  6-Me  SM  84   3-F-4-Me-Ph  4-Me  GN
 27     3-Cl-Ph  6-Me  DM  56   3-Me-Ph  6-Me  C2  85   3-F-4-Me-Ph  6-Me  RM
 28     3-Cl-Ph  6-Me  C2  57   3-Me-Ph  6-Me  C3  86   3-F-4-Me-Ph  6-Me  SM
 29     3-Cl-Ph  6-Me  C3  58   3-Me-Ph  6-Me  GN  87   3-F-4-Me-Ph  6-Me  DM
表59 
 No  A  R<sup>2</sup>  R<sup>3</sup>  No  A  R<sup>2</sup>  R<sup>3</sup>  No  A  R<sup>2</sup>  R<sup>3</sup>
 88  3-F-4-Me-Ph  6-Me  C2  124  2，5-diF-Ph  6-Me  C3  160  2，4，5-triF-Ph  H  SM
 89  3-F-4-Me-Ph  6-Me  C3  125  2，5-diF-Ph  6-Me  GN  161  2，4，5-triF-Ph  H  C3
 90  3-F-4-Me-Ph  6-Me  GN  126  2，5-diF-Ph  4-F  C2  162  2，4，5-triF-Ph  H  GN
 91  3-F-4-Me-Ph  4-F  SM  127  2，5-diF-Ph  4-F  C3  163  2，4，5-triF-Ph  2-Me  RM
 92  3-F-4-Me-Ph  4-F  C2  128  2，5-diF-Ph  4-P  GN  164  2，4，5-triF-Ph  2-Me  SM
 93  3-F-4-Me-Ph  4-F  C3  129  2，5-diF-Ph  2-Cl  RM  165  2，4，5-triF-Ph  2-Me  DM
 94  3-F-4-Me-Ph  4-F  GN  130  2，5-diF-Ph  2-Cl  SM  166  2，4，5-triF-Ph  2-Me  C2
 95  3-F-4-Me-Ph  2-Cl  RM  131  2，5-diF-Ph  2-Cl  DM  167  2，4，5-triF-Ph  2-Me  C3
 96  3-F-4-Me-Ph  2-Cl  SM  132  2，5-diF-Ph  2-Cl  C2  168  2，4，5-triF-Ph  2-Me  GN
 97  3-F-4-Me-Ph  2-Cl  DM  133  2，5-diF-Ph  2-Cl  C3  169  2，4，5-triF-Ph  4-Me  RM
 98  3-F-4-Me-Ph  2-Cl  C2  134  2，5-diF-Ph  2-Cl  GN  170  2，4，5-triF-Ph  4-Me  SM
 99  3-F-4-Me-Ph  2-Cl  C3  135  2，5-diF-Ph  4-Cl  RM  171  2，4，5-triF-Ph  4-Me  DM
 100  3-F-4-Me-Ph  2-Cl  GN  136  2，5-diF-Ph  4-Cl  SM  172  2，4，5-triF-Ph  4-Me  C2
 101  3-F-4-Me-Ph  4-Cl  RM  137  2，5-diF-Ph  4-Cl  DM  173  2，4，5-triF-Ph  4-Me  C3
 102  3-F-4-Me-Ph  4-Cl  SM  138  2，5-diF-Ph  4-Cl  C2  174  2，4，5-triF-Ph  4-Me  GN
 103  3-F-4-Me-Ph  4-Cl  DM  139  2，5-diF-Ph  4-Cl  C3  175  2，4，5-triF-Ph  6-Me  RM
 104  3-F-4-Me-Ph  4-Cl  C2  140  2，5-diF-Ph  4-Cl  GN  176  2，4，5-triF-Ph  6-Me  SM
 105  3-F-4-Me-Ph  4-Cl  C3  141  3，5-diF-Ph  2-Me  SM  177  2，4，5-triF-Ph  6-Me  DM
 106  3-F-4-Me-Ph  4-Cl  GN  142  3，5-diF-Ph  2-Me  GN  178  2，4，5-triF-Ph  6-Me  C2
 107  2，5-diF-Ph  H  SM  143  3，5-diF-Ph  4-Me  SM  179  2，4，5-triF-Ph  6-Me  C3
 108  2，5-diF-Ph  H  GN  144  3，5-diF-Ph  4-Me  GN  180  2，4，5-triF-Ph  6-Me  GN
 109  2，5-diF-Ph  2-Me  SM  145  3，5-diF-Ph  6-Me  SM  181  2，4，5-triF-Ph  4-F  C2
 110  2，5-diF-Ph  2-Me  DM  146  3，5-diF-Ph  6-Me  GN  182  2，4，5-triF-Ph  4-F  C3
 111  2，5-diF-Ph  2-Me  C2  147  3，5-diF-Ph  4-F  C3  183  2，4，5-triF-Ph  4-F  GN
 112  2，5-diF-Ph  2-Me  C3  148  3，5-diF-Ph  4-F  GN  184  2，4，5-triF-Ph  2-Cl  RM
 113  2，5-diF-Ph  2-Me  GN  149  3，5-diF-Ph  2-Cl  SM  185  2，4，5-triF-Ph  2-Cl  SM
 114  2，5-diF-Ph  4-Me  RM  150  3，5-diF-Ph  2-Cl  DM  186  2，4，5-triF-Ph  2-Cl  DM
 115  2，5-diF-Ph  4-Me  SM  151  3，5-diF-Ph  2-Cl  C2  187  2，4，5-triF-Ph  2-Cl  C2
 116  2，5-diF-Ph  4-Me  DM  152  3，5-diF-Ph  2-Cl  C3  188  2，4，5-triF-Ph  2-Cl  C3
 117  2，5-diF-Ph  4-Me  C2  153  3，5-diF-Ph  2-Cl  GN  189  2，4，5-triF-Ph  2-Cl  GN
 118  2，5-diF-Ph  4-Me  C3  154  3，5-diF-Ph  4-Cl  RM  190  2，4，5-triF-Ph  4-Cl  RM
 119  2，5-diF-Ph  4-Me  GN  155  3，5-diF-Ph  4-Cl  SM  191  2，4，5-triF-Ph  4-Cl  SM
 120  2，5-diF-Ph  6-Me  RM  156  3，5-diF-Ph  4-Cl  DM  192  2，4，5-triF-Ph  4-Cl  DM
 121  2，5-diF-Ph  6-Me  SM  157  3，5-diF-Ph  4-Cl  C2  193  2，4，5-triF-Ph  4-Cl  C2
 122  2，5-diF-Ph  6-Me  DM  158  3，5-diF-Ph  4-Cl  C3  194  2，4，5-triF-Ph  4-Cl  C3
 123  2，5-diF-Ph  6-Me  C2  159  3，5-diF-Ph  4-Cl  GN  195  2，4，5-triF-Ph  4-Cl  GN
表60 
 No   A   R<sup>2</sup>  R<sup>3</sup>  No   A  R<sup>2</sup>  R<sup>2</sup>  No   A  R<sup>2</sup>  R<sup>3</sup>
 196   4-F-2Thi   H  RM  232   4-F-2Thi  4-Cl  RM  268   5-F-2Thi  2-Cl  RM
 197   4-F-2Thi   H  SM  233   4-F-2Thi  4-Cl  SM  269   5-F-2Thi  2-Cl  SM
 198   4-F-2Thi   H  DM  234   4-F-2Thi  4-Cl  DM  270   5-F-2Thi  2-Cl  DM
 199   4-F-2Thi   H  C2  235   4-F-2Thi  4-Cl  C2  271   5-F-2Thi  2-Cl  C2
 200   4-F-2Thi   H  C3  236   4-F-2Thi  4-Cl  C3  272   5-F-2Thi  2-Cl  C3
 201   4-F-2Thi   H  GN  237   4-F-2Thi  4-Cl  GN  273  5-F-2Thi  2-Cl  GN
 202   4-F-2Thi   2-Me  RM  238   5-F-2Thi  H  RM  274   5-F-2Thi  4-Cl  RM
 203   4-F-2Thi   2-Me  SM  239   5-F-2Thi  H  SM  275   5-F-2Thi  4-Cl  SM
 204   4-F-2Thi   2-Me  DM  240   5-F-2Thi  H  DM  276   5-F-2Thi  4-Cl  DM
 205   4-F-2Thi   2-Me  C2  241   5-F-2Thi  H  C2  277   5-F-2Thi  4-Cl  C2
 206   4-F-2Thi   2-Me  C3  242   5-F-2Thi  H  C3  278   5-F-2Thi  4-Cl  C3
 207   4-F-2Thi   2-Me  GN  243   5-F-2Thi  H  GN  279   5-F-2Thi  4-Cl  GN
 208   4-F-2Thi   4-Me  RM  244   5-F-2Thi  2-Me  RM  280   5-Cl-2Thi  H  SM
 209   4-F-2Thi   4-Me  SM  245   5-F-2Thi  2-Me  SM  281   5-Cl-2Thi  H  C2
 210   4-F-2Thi   4-Me  DM  246   5-F-2Thi  2-Me  DM  282   5-Cl-2Thi  H  C3
 211   4-F-2Thi   4-Me  C2  247   5-F-2Thi  2-Me  C2  283   5-Cl-2Thi  H  GN
 212   4-F-2Thi   4-Me  C3  248   5-F-2Thi  2-Me  C3  284   5-Cl-2Thi  2-Me  RM
 213   4-F-2Thi   4-Me  GN  249   5-F-2Thi  2-Me  GN  285   5-Cl-2Thi  2-Me  SM
 214   4-F-2Thi   6-Me  RM  250   5-F-2Thi  4-Me  RM  286   5-Cl-2Thi  2-Me  DM
 215   4-F-2Thi   6-Me  SM  251   5-F-2Thi  4-Me  SM  287   5-Cl-2Thi  2-Me  C2
 216   4-F-2Thi   6-Me  DM  252   5-F-2Thi  4-Me  DM  288   5-Cl-2Thi  2-Me  C3
 217   4-F-2Thi   6-Me  C2  253   5-F-2Thi  4-Me  C2  289   5-Cl-2Thi  2-Me  GN
 218   4-F-2Thi   6-Me  C3  254   5-F-2Thi  4-Me  C3  290   5-Cl-2Thi  4-Me  RM
 219   4-F-2Thi   6-Me  GN  255   5-F-2Thi  4-Me  GN  291   5-Cl-2Thi  4-Me  SM
 220   4-F-2Thi   4-F  RM  256   5-F-2Thi  6-Me  RM  292   5-Cl-2Thi  4-Me  DM
 221   4-F-2Thi   4-F  SM  257   5-F-2Thi  6-Me  SM  293   5-Cl-2Thi  4-Me  C2
 222   4-F-2Thi   4-F  DM  258   5-F-2Thi  6-Me  DM  294   5-Cl-2Thi  4-Me  C3
 223   4-F-2Thi   4-F  C2  259   5-F-2Thi  6-Me  C2  295   5-Cl-2Thi  4-Me  GN
 224   4-F-2Thi   4-F  C3  260   5-F-2Thi  6-Me  C3  296   5-Cl-2Thi  6-Me  RM
 225   4-F-2Thi   4-F  GN  261   5-F-2Thi  6-Me  GN  297   5-Cl-2Thi  6-Me  SM
 226   4-F-2Thi   2-Cl  RM  262   5-F-2Thi  4-F  RM  298   5-Cl-2Thi  6-Me  DM
 227   4-F-2Thi   2-Cl  SM  263   5-F-2Thi  4-F  SM  299   5-Cl-2Thi  6-Me  C2
 228   4-F-2Thi   2-Cl  DM  264   5-F-2Thi  4-F  DM  300   5-Cl-2Thi  6-Me  C3
 229   4-F-2Thi   2-Cl  C2  265   5-F-2Thi  4-F  C2  301   5-Cl-2Thi  6-Me  GN
 230   4-F-2Thi   2-Cl  C3  266   5-F-2Thi  4-F  C3  302   5-Cl-2Thi  4-F  SM
 231   4-F-2Thi   2-Cl  GN  267   5-F-2Thi  4-F  GN  303   5-Cl-2Thi  4-F  C2
表61 
 No   A   R<sup>2</sup>   R<sup>3</sup>   No   A   R<sup>2</sup>   R<sup>3</sup>   No   A  R<sup>2</sup>  R<sup>3</sup>
 304   5-Cl-2Thi   4-F   C3   309   5-Cl-2Thi   2-Cl   C2   314   5-Cl-2Thi  4-Cl  DM
 305   5-Cl-2Thi   4-F   GN   310   5-Cl-2Thi   2-Cl   C3   315   5-Cl-2Thi  4-Cl  C2
 306   5-Cl-2Thi   2-Cl   RM   311   5-Cl-2Thi   2-Cl   GN   316   5-Cl-2Thi  4-Cl  C3
 307   5-Cl-2Thi   2-Cl   SM   312   5-Cl-2Thi   4-Cl   RM   317   5-Cl-2Thi  4-Cl  GN
 308   5-Cl-2Thi   2-Cl   DM   313   5-Cl-2Thi   4-Cl   SM
表62 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00971
 No   A  R<sup>2</sup>  R<sup>3</sup>  No   A  R<sup>2</sup>  R<sup>3</sup>  No  A  R<sup>2</sup>  R<sup>3</sup>
 318   3-F-Ph  H  C3  340   3-Me-Ph  H  DM  362  2，5-diF-Ph  H  RM
 319   3-F-Ph  H  GN  341   3-Me-Ph  H  C2  363  2，5-diF-Ph  H  SM
 320   3-F-Ph  Me  RM  342   3-Me-Ph  H  C3  364  2，5-diF-Ph  H  DM
 321   3-F-Ph  Me  SM  343   3-Me-Ph  H  GN  365  2，5-diF-Ph  H  C2
 322   3-F-Ph  Me  DM  344   3-Me-Ph  Me  RM  366  2，5-diF-Ph  H  C3
 323   3-F-Ph  Me  C2  345   3-Me-Ph  Me  SM  367  2，5-diF-Ph  H  GN
 324   3-F-Ph  Me  C3  346   3-Me-Ph  Me  DM  368  2，5-diF-Ph  Me  RM
 325   3-F-Ph  Me  GN  347   3-Me-Ph  Me  C2  369  2，5-diF-Ph  Me  SM
 326   3-Cl-Ph  H  RM  348   3-Me-Ph  Me  C3  370  2，5-diF-Ph  Me  DM
 327   3-Cl-Ph  H  SM  349   3-Me-Ph  Me  GN  371  2，5-diF-Ph  Me  C2
 328   3-Cl-Ph  H  DM  350   3-F-4-Me-Ph  H  RM  372  2，5-diF-Ph  Me  C3
 329   3-Cl-Ph  H  C2  351   3-F-4-Me-Ph  H  SM  373  2，5-diF-Ph  Me  GN
 330   3-Cl-Ph  H  C3  352   3-F-4-Me-Ph  H  DM  374  3，5-diF-Ph  H  RM
 331   3-Cl-Ph  H  GN  353   3-F-4-Me-Ph  H  C2  375  3，5-diF-Ph  H  SM
 332   3-Cl-Ph  Me  RM  354   3-F-4-Me-Ph  H  C3  376  3，5-diF-Ph  H  DM
 333   3-Cl-Ph  Me  SM  355   3-F-4-Me-Ph  H  GN  377  3，5-diF-Ph  H  C2
 334   3-Cl-Ph  Me  DM  356   3-F-4-Me-Ph  Me  RM  378  3，5-diF-Ph  H  C3
 335   3-Cl-Ph  Me  C2  357   3-F-4-Me-Ph  Me  SM  379  3，5-diF-Ph  H  GN
 336   3-Cl-Ph  Me  C3  358   3-F-4-Me-Ph  Me  DM  380  3，5diF-Ph  Me  RM
 337   3-Cl-Ph  Me  GN  359   3-F-4-Me-Ph  Me  C2  381  3，5-diF-Ph  Me  SM
 338   3-Me-Ph  H  RM  360   3-F-4-Me-Ph  Me  C3  382  3，5-diF-Ph  Me  DM
 339   3-Me-Ph  H  SM  361   3-F-4-Me-Ph  Me  GN  383  3，5-diF-Ph  Me  C2
表63 
 No  A  R<sup>2</sup>  R<sup>3</sup>  No   A   R<sup>2</sup>  R<sup>3</sup>  No   A  R2  R<sup>3</sup>
 384  3，5-diF-Ph  Me  C3  400   4-F-2Thi   H  DM  416   5-F-2Thi  Me  RM
 385  3，5-diF-Ph  Me  GN  401   4-F-2Thi   H  C2  417   5-F-2Thi  Me  SM
 386  2，4，5-triF-Ph  H  RM  402   4-F-2Thi   H  C3  418   5-F-2Thi  Me  DM
 387  2，4，5-triF-Ph  H  SM  403   4-F-2Thi   H  GN  419   5-F-2Thi  Me  C2
 388  2，4，5-triF-Ph  H  DM  404   4-F-2Thi   Me  RM  420   5-F-2Thi  Me  C3
 389  2，4，5-triF-Ph  H  C2  405   4-F-2Thi   Me  SM  421   5-F-2Thi  Me  GN
 390  2，4，5-triF-Ph  H  C3  406   4-F-2Thi   Me  DM  422   5-Cl-2Thi  H  DM
 391  2，4，5-triF-Ph  H  GN  407   4-F-2Thi   Me  C2  423   5-Cl-2Thi  H  C2
 392  2，4，5-triF-Ph  Me  RM  408   4-F-2Thi   Me  C3  424   5-Cl-2Thi  H  C3
 393  2，4，5-triF-Ph  Me  SM  409   4-F-2Thi   Me  GN  425   5-Cl-2Thi  H  GN
 394  2，4，5-triF-Ph  Me  DM  410   5-F-2Thi   H  RM  426   5-Cl-2Thi  Me  RM
 395  2，4，5-triF-Ph  Me  C2  411   5-F-2Thi   H  SM  427   5-Cl-2Thi  Me  SM
 396  2，4，5-triF-Ph  Me  C3  412   5-F-2Thi   H  DM  428   5-Cl-2Thi  Me  DM
 397  2，4，5-triF-Ph  Me  GN  413   5-F-2Thi   H  C2  429   5-Cl-2Thi  Me  C2
 398  4-F-2Thi  H  RM  414   5-F-2Thi   H  C3  430   5-Cl-2Thi  Me  C3
 399  4-F-2Thi  H  SM  415   5-F-2Thi   H  GN  431   5-Cl-2Thi  Me  GN
表64 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D00981
 No     A  R<sup>2</sup>  R<sup>3</sup>  No   A  R<sup>2</sup>  R<sup>3</sup>  No   A   R<sup>2</sup>  R<sup>3</sup>
 432     3-F-Ph  H  RM  443   3-F-Ph  Me  GN  454   3-Cl-Ph   Me  C3
 433     3-F-Ph  H  SM  444   3-Cl-Ph  H  RM  455   3-Cl-Ph   Me  GN
 434     3-F-Ph  H  DM  445   3-Cl-Ph  H  SM  456   3-Me-Ph   H  RM
 435     3-F-Ph  H  C2  446   3-Cl-Ph  H  DM  457   3-Me-Ph   H  SM
 436     3-F-Ph  H  C3  447   3-Cl-Ph  H  C2  458   3-Me-Ph   H  DM
 437     3-F-Ph  H  GN  448   3-Cl-Ph  H  C3  459   3-Me-Ph   H  C2
 438     3-F-Ph  Me  RM  449   3-Cl-Ph  H  GN  460   3-Me-Ph   H  C3
 439     3-F-Ph  Me  SM  450   3-Cl-Ph  Me  RM  461   3-Me-Ph   H  GN
 440     3-F-Ph  Me  DM  451   3-Cl-Ph  Me  SM  462   3-Me-Ph   Me  RM
 441     3-F-Ph  Me  C2  452   3-Cl-Ph  Me  DM  463   3-Me-Ph   Me  SM
 442     3-F-Ph  Me  C3  453   3-Cl-Ph  Me  C2  464   3-Me-Ph   Me  DM
表65 
 No  A  R<sup>2</sup>  R<sup>3</sup>  No   A  R<sup>2</sup>  R<sup>3</sup>  No   A  R<sup>2</sup>  R<sup>3</sup>
 465  3-Me-Ph  Me  C2  494   3，5-diF-Ph  H  DM  523   4-F-2Thi  Me  SM
 466  3-Me-Ph  Me  C3  495   3，5-diF-Ph  H  C2  524   4-F-2Thi  Me  DM
 467  3-Me-Ph  Me  GN  496   3，5-diF-Ph  H  C3  525   4-F-2Thi  Me  C2
 468  3-F-4-Me-Ph  H  RM  497   3，5-diF-Ph  H  GN  526   4-F-2Thi  Me  C3
 469  3-F-4-Me-Ph  H  SM  498   3，5-diF-Ph  Me  RM  527   4-F-2Thi  Me  GN
 470  3-F-4-Me-Ph  H  DM  499   3，5-diF-Ph  Me  SM  528   5-F-2Thi  H  RM
 471  3-F-4-Me-Ph  H  C2  500   3，5-diF-Ph  Me  DM  529   5-F-2Thi  H  SM
 472  3-F-4-Me-Ph  H  C3  501   3，5-diF-Ph  Me  C2  530   5-F-2Thi  H  DM
 473  3-F-4-Me-Ph  H  GN  502   3，5-diF-Ph  Me  C3  531   5-F-2Thi  H  C2
 474  3-F-4-Me-Ph  Me  RM  503   3，5-diF-Ph  Me  GN  532   5-F-2Thi  H  C3
 475  3-F-4-Me-Ph  Me  SM  504   2，4，5-triF-Ph  H  RM  533   5-F-2Thi  H  GN
 476  3-F-4-Me-Ph  Me  DM  505   2，4，5-triF-Ph  H  SM  534   5-F-2Thi  Me  RM
 477  3-F-4-Me-Ph  Me  C2  506   2，4，5-triF-Ph  H  DM  535   5-F-2Thi  Me  SM
 478  3-F-4-Me-Ph  Me  C3  507   2，4，5-triF-Ph  H  C2  536   5-F-2Thi  Me  DM
 479  3-F-4-Me-Ph  Me  GN  508   2，4，5-triF-Ph  H  C3  537   5-F-2Thi  Me  C2
 480  2，5-diF-Ph  H  RM  509   2，4，5-triF-Ph  H  GN  538   5-F-Thi  Me  C3
 481  2，5-diF-Ph  H  SM  510   2，4，5-triF-Ph  Me  RM  539   5-F-2Thi  Me  GN
 482  2，5-diF-Ph  H  DM  511   2，4，5-triF-Ph  Me  SM  540   5-Cl-2Thi  H  RM
 483  2，5-diF-Ph  H  C2  512   2，4，5-triF-Ph  Me  DM  541   5-Cl-2Thi  H  SM
 484  2，5-diF-Ph  H  C3  513   2，4，5-triF-Ph  Me  C2  542   5-Cl-2Thi  H  DM
 485  2，5-diF-Ph  H  GN  514   2，4，5-triF-Ph  Me  C3  543   5-Cl-2Thi  H  C2
 486  2，5-diF-Ph  Me  RM  515   2，4，5-triF-Ph  Me  GN  544   5-Cl-2Thi  H  C3
 487  2，5-diF-Ph  Me  SM  516   4-F-2Thi  H  RM  545   5-Cl-2Thi  H  GN
 488  2，5-diF-Ph  Me  DM  517   4-F-2Thi  H  SM  546   5-Cl-2Thi  Me  RM
 489  2，5-diF-Ph  Me  C2  518   4-F-2Thi  H  DM  547   5-Cl-2Thi  Me  SM
 490  2，5-diF-Ph  Me  C3  519   4-F-2Thi  H  C2  548   5-Cl-2Thi  Me  DM
 491  2，5-diF-Ph  Me  GN  520   4-F-2Thi  H  C3  549   5-Cl-Thi  Me  C2
 492  3，5-diF-Ph  H  RM  521   4-F-2Thi  H  GN  550   5-Cl-2Thi  Me  C3
 493  3，5-diF-Ph  H  SM  522   4-F-2Thi  Me  RM  551   5-Cl-2Thi  Me  GN
表66 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D01001
 No   A   R<sup>2</sup>  R<sup>3</sup>  No   A   R<sup>2</sup>  R<sup>3</sup>  No  A  R<sup>2</sup>  R<sup>3</sup>
 552   3-F-Ph   H  RM  582   3-Me-Ph   Cl  RM  612  3，5-diF-Ph  H  RM
 553   3-F-Ph   H  SM  583   3-Me-Ph   Cl  SM  613  3，5-diF-Ph  H  SM
 554   3-F-Ph   H  DM  584   3-Me-Ph   Cl  DM  614  3，5-diF-Ph  H  DM
 555   3-F-Ph   H  C2  585   3-Me-Ph   Cl  C2  615  3，5-diF-Ph  H  C2
 556   3-F-Ph   H  C3  586   3-Me-Ph   Cl  C3  616  3，5-diF-Ph  H  C3
 557   3-F-Ph   H  GN  587   3-Me-Ph   Cl  GN  617  3，5-diF-Ph  H  GN
 558   3-F-Ph   Cl  RM  588   3-F-4-Me-Ph   H  RM  618  3，5-diF-Ph  Cl  RM
 559   3-F-Ph   Cl  SM  589   3-F-4-Me-Ph   H  SM  619  3，5-diF-Ph  Cl  SM
 560   3-F-Ph   Cl  DM  590   3-F-4-Me-Ph   H  DM  620  3，5-diF-Ph  Cl  DM
 561   3-F-Ph   Cl  C2  591   3-F-4-Me-Ph   H  C2  621  3，5-diF-Ph  Cl  C2
 562   3-F-Ph   Cl  C3  592   3-F-4-Me-Ph   H  C3  622  3，5-diF-Ph  Cl  C3
 563   3-F-Ph   Cl  GN  593   3-F-4-Me-Ph   H  GN  623  3，5-diF-Ph  Cl  GN
 564   3-Cl-Ph   H  RM  594   3-F-4-Me-Ph   Cl  RM  624  2，4，5-triF-Ph  H  RM
 565   3-Cl-Ph   H  SM  595   3-F-4-Me-Ph   Cl  SM  625  2，4，5-triF-Ph  H  SM
 566   3-Cl-Ph   H  DM  596   3-F-4-Me-Ph   Cl  DM  626  2，4，5-triF-Ph  H  DM
 567   3-Cl-Ph   H  C2  597   3-F-4-Me-Ph   Cl  C2  627  2，4，5-triF-Ph  H  C2
 568   3-Cl-Ph   H  C3  598   3-F-4-Me-Ph   Cl  C3  628  2，4，5-triF-Ph  H  C3
 569   3-Cl-Ph   H  GN  599   3-F-4-Me-Ph   Cl  GN  629  2，4，5-triF-Ph  H  GN
 570   3-Cl-Ph   Cl  RM  600   2，5-diF-Ph   H  RM  630  2，4，5-triF-Ph  Cl  RM
 571   3-Cl-Ph   Cl  SM  601   2，5-diF-Ph   H  SM  631  2，4，5-triF-Ph  Cl  SM
 572   3-Cl-Ph   Cl  DM  602   2，5-diF-Ph   H  DM  632  2，4，5-triF-Ph  Cl  DM
 573   3-Cl-Ph   Cl  C2  603   2，5-diF-Ph   H  C2  633  2，4，5-trif-Ph  Cl  C2
 574   3-Cl-Ph   Cl  C3  604   2，5-diF-Ph   H  C3  634  2，4，5-triF-Ph  Cl  C3
 575   3-Cl-Ph   Cl  GN  605   2，5-diF-Ph   H  GN  635  2，4，5-triF-Ph  Cl  GN
 576   3-Me-Ph   H  RM  606   2，5-diF-Ph   Cl  RM  636  4-F-2Thi  H  RM
 577   3-Me-Ph   H  SM  607   2，5-diF-Ph   Cl  SM  637  4-F-2Thi  H  SM
 578   3-Me-Ph   H  DM  608   2，5-diF-Ph   Cl  DM  638  4-F-2Thi  H  DM
 579   3-Me-Ph   H  C2  609   2，5-diF-Ph   Cl  C2  639  4-F-2Thi  H  C2
 580   3-Me-Ph   H  C3  610   2，5-diP-Ph   Cl  C3  640  4-F-2Thi  H  C3
 581   3-Me-Ph   H  GN  611   2，5-diF-Ph   Cl  GN  641  4-F-2Thi  H  GN
表67 
 No   A   R<sup>2</sup>  R<sup>3</sup>  No   A   R<sup>2</sup>  R<sup>3</sup>  No   A   R<sup>2</sup>  R<sup>3</sup>
 642   4-F-2Thi   Cl  RM  652   5-F-2Thi   H  C3  662   5-Cl-2Thi   H  DM
 643   4-F-2Thi   Cl  SM  653   5-F-2Thi   H  GN  663   5-Cl-2Thi   H  C2
 644   4-F-2Thi   Cl  DM  654   5-F-2Thi   Cl  RM  664   5-Cl-2Thi   H  C3
 645   4-F-2Thi   Cl  C2  655   5-F-2Thi   Cl  SM  665   5-Cl-2Thi   H  GN
 646   4-F-2Thi   Cl  C3  656   5-F-2Thi   Cl  DM  666   5-Cl-2Thi   Cl  RM
 647   4-F-2Thi   Cl  GN  657   5-F-2Thi   Cl  C2  667   5-Cl-2Thi   Cl  SM
 648   5-F-2Thi   H  RM  658   5-F-2Thi   Cl  C3  668  5-Cl-2Thi   Cl  DM
 649   5-F-2Thi   H  SM  659  5-F-2Thi   Cl  GN  669  5-Cl-2Thi   Cl  C2
 650   5-F-2Thi   H  DM  660   5-Cl-2Thi   H  RM  670   5-Cl-2Thi   Cl  C3
 651   5-F-2Thi   H  C2  661   5-Cl-2Thi   H  SM  671   5-Cl-2Thi   Cl  GN
表68 
Figure DEST_PATH_S2006800083582D01011
 No     A   R<sup>2</sup>  R<sup>3</sup>  No   A   R<sup>2</sup>  R<sup>3</sup>  No   A  R<sup>2</sup>  R<sup>3</sup>
 672     3-F-Ph   H  RM  689   3-F-Ph   Me  GN  706   3-Cl-Ph  Me  C3
 673     3-F-Ph   H  SM  690   3-Cl-Ph   H  RM  707   3-Cl-Ph  Me  GN
 674     3-F-Ph   H  DM  691   3-Cl-Ph   H  SM  708   3-Me-Ph  H  RM
 675     3-F-Ph   H  C2  692   3-Cl-Ph   H  DM  709   3-Me-Ph  H  SM
 676     3-F-Ph   H  C3  693   3-Cl-Ph   H  C2  710   3-Me-Ph  H  DM
 677     3-F-Ph   H  GN  694   3-Cl-Ph   H  C3  711   3-Me-Ph  H  C2
 678     3-F-Ph   Cl  RM  695   3-Cl-Ph   H  GN  712   3-Me-Ph  H  C3
 679     3-F-Ph   Cl  SM  696   3-Cl-Ph   Cl  RM  713   3-Me-Ph  H  GN
 680     3-F-Ph   Cl  DM  697   3-Cl-Ph   Cl  SM  714   3-Me-Ph  Cl  RM
 681     3-F-Ph   Cl  C2  698   3-Cl-Ph   Cl  DM  715   3-Me-Ph  Cl  SM
 682     3-F-Ph   Cl  C3  699   3-Cl-Ph   Cl  C2  716   3-Me-Ph  Cl  DM
 683     3-F-Ph   Cl  GN  700   3-Cl-Ph   Cl  C3  717   3-Me-Ph  Cl  C2
 684     3-F-Ph   Me  RM  701   3-Cl-Ph   Cl  GN  718   3-Me-Ph  Cl  C3
 685     3-F-Ph   Me  SM  702   3-Cl-Ph   Me  RM  719   3-Me-Ph  Cl  GN
 686     3-F-Ph   Me  DM  703   3-Cl-Ph   Me  SM  720   3-Me-Ph  Me  RM
 687     3-F-Ph   Me  C2  704   3-Cl-Ph   Me  DM  721   3-Me-Ph  Me  SM
 688     3-F-Ph   Me  C3  705   3-Cl-Ph   Me  C2  722   3-Me-Ph  Me  DM
表69 
 No  A  R<sup>2</sup>  R<sup>3</sup>  No   A  R<sup>2</sup>  R<sup>3</sup>  No   A   R<sup>2</sup>  R<sup>3</sup>
 723  3-Me-Ph  Me  C2  759   2，5-diF-Ph  Me  C2  795   2，4，5-triF-Ph   Me  C2
 724  3-Me-Ph  Me  C3  760   2，5-diF-Ph  Me  C3  796   2，4，5-triF-Ph   Me  C3
 725  3-Me-Ph  Me  GN  761   2，5-diF-Ph  Me  GN  797   2，4，5-triF-Ph   Me  GN
 726  3-F-4-Me-Ph  H  RM  762   2，5-diF-Ph  H  RM  798   4-F-2Thi   H  RM
 727  3-F-4-Me-Ph  H  SM  763   3，5-diF-Ph  H  SM  799   4-F-2Thi   H  SM
 728  3-F-4-Me-Ph  H  DM  764   3，5-diF-Ph  H  DM  800   4-F-2Thi   H  DM
 729  3-F-4-Me-Ph  H  C2  765   3，5-diF-Ph  H  C2  801   4-F-2Thi   H  C2
 730  3-F-4-Me-Ph  H  C3  766   3，5-diF-Ph  H  C3  802   4-F-2Thi   H  C3
 731  3-F-4-Me-Ph  H  GN  767   3，5-diF-Ph  H  GN  803   4-F-2Thi   H  GN
 732  3-F-4-Me-Ph  Cl  RM  768   3，5-diF-Ph  Cl  RM  804   4- F-2Thi   Cl  RM
 733  3-F-4-Me-Ph  Cl  SM  769   3，5-diF-Ph  Cl  SM  805   4-F-2Thi   Cl  SM
 734  3-F-4-Me-Ph  Cl  DM  770   3，5-diF-Ph  Cl  DM  806   4-F-2Thi   Cl  DM
 735  3-F-4-Me-Ph  Cl  C2  771   3，5-diF-Ph  Cl  C2  807   4-F-2Thi   Cl  C2
 736  3-F-4-Me-Ph  Cl  C3  772   3，5-diF-Ph  Cl  C3  808   4-F-2Thi   Cl  C3
 737  3-F-4-Me-Ph  Cl  GN  773   3，5-diF-Ph  Cl  GN  809   4-F-2Thi   Cl  GN
 738  3-F-4-Me-Ph  Me  RM  774   3，5-diF-Ph  Me  RM  810   4-F-2Thi   Me  RM
 739  3-F-4-Me-Ph  Me  SM  775   3，5-diF-Ph  Me  SM  811   4-F-2Thi   Me  SM
 740  3-F-4-Me-Ph  Me  DM  776   3，5-diF-Ph  Me  DM  812   4-F-2Thi   Me  DM
 741  3-F-4-Me-Ph  Me  C2  777   3，5-diF-Ph  Me  C2  813   4-F-2Thi   Me  C2
 742  3-F-4-Me-Ph  Me  C3  778   3，5-diF-Ph  Me  C3  814   4-F-2Thi   Me  C3
 743  3-F-4-Me-Ph  Me  GN  779   3，5-diF-Ph  Me  GN  815   4-F-2Thi   Me  GN
 744  2，5-diF-Ph  H  RM  780   2，4，5-triF-Ph  H  RM  816   5-F-2Thi   H  RM
 745  2，5-diF-Ph  H  SM  781   2，4，5-triF-Ph  H  SM  817   5-F-2Thi   H  SM
 746  2，5-diF-Ph  H  DM  782   2，4，5-triF-Ph  H  DM  818   5-F-2Thi   H  DM
 747  2，5-diF-Ph  H  C2  783   2，4，5-triF-Ph  H  C2  819   5-F-2Thi   H  C2
 748  2，5-diF-Ph  H  C3  784   2，4，5-triF-Ph  H  C3  820   5-F-2Thi   H  C3
 749  2，5-diF-Ph  H  GN  785   2，4，5-triF-Ph  H  GN  821   5-F-2Thi   H  GN
 750  2，5-diF-Ph  Cl  RM  786   2，4，5-triF-Ph  Cl  RM  822   5-F-2Thi   Cl  RM
 751  2，5-diF-Ph  Cl  SM  787   2，4，5-triF-Ph  Cl  SM  823   5-F-2Thi   Cl  SM
 752  2，5-diF-Ph  Cl  DM  788   2，4，5-triF-Ph  Cl  DM  824   5-F-2Thi   Cl  DM
 753  2，5-diF-Ph  Cl  C2  789   2，4，5-triF-Ph  Cl  C2  825   5-F-2Thi   Cl  C2
 754  2，5-diF-Ph  Cl  C3  790   2，4，5-triF-Ph  Cl  C3  826   5-F-2Thi   Cl  C3
 755  2，5-diF-Ph  Cl  GN  791   2，4，5-triF-Ph  Cl  GN  827   5-F-2Thi   Cl  GN
 756  2，5-diF-Ph  Me  RM  792   2，4，5-triF-Ph  Me  RM  828   5-F-2Thi   Me  RM
 757  2，5-diF-Ph  Me  SM  793   2，4，5-triF-Ph  Me  SM  829   5-F-2Thi   Me  SM
 758  2，5-diF-Ph  Me  DM  794   2，4，5-triF-Ph  Me  DM  830   5-F-2Thi   Me  DM
表70 
 No   A   R<sup>2</sup>  R<sup>3</sup>  No   A   R<sup>2</sup>  R<sup>3</sup>  No   A   R<sup>2</sup>   R<sup>3</sup>
 831   5-F-2Thi   Me  C2  838   5-Cl-2Thi   H  C3  845   5-Cl-2Thi   Cl   GN
 832   5-F-2Thi   Me  C3  839   5-Cl-2Thi   H  GN  846   5-Cl-2Thi   Me   RM
 833   5-F-2Thi   Me  GN  840   5-Cl-2Thi   Cl  RM  847   5-Cl-2Thi   Me   SM
 834   5-Cl-2Thi   H  RM  841   5-Cl-2Thi   Cl  SM  848   5-Cl-2Thi   Me   DM
 835   5-Cl-2Thi   H  SM  842   5-Cl-2Thi   Cl  DM  849   5-Cl-2Thi   Me   C2
 836   5-Cl-2Thi   H  DM  843   5-Cl-2Thi   Cl  C2  850   5-Cl-2Thi   Me   C3
 837   5-Cl-2Thi   H  C2  844   5-Cl-2Thi   Cl  C3  851   5-Cl-2Thi   Me   GN
产业上利用的可能性 
本发明化合物除具有强的GnRH受体拮抗作用以外还具有优良的经口活性，所以作为性激素依赖性疾病、特别是与GnRH相关的疾病例如前列腺癌、前列腺肥大症、乳腺癌、子宫内膜异位症、子宫肌瘤等的治疗药是有用的。 

Claims (8)

1.由通式(Ia)表示的1，3-丙二酮衍生物或其制药学上容许的盐，
Figure FSB00000218010800011
式中的符号表示如下含义
A1：表示可以由选自下述G组的相同或不同的1至3个取代基取代的苯基或可以由该取代基取代的噻吩基
G组：卤素、C1-6烷基或-O-C1-6烷基
R2a：表示卤素、C1-6烷基或-O-C1-6烷基
R3a、R3b：相同或相互不同，表示H或C1-6烷基
R4：表示H、-C(＝O)-C1-6烷基或-C(＝O)-吡啶基
n1：表示0或1。
2.权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐，其中，
A1为由1或2个F取代的苯基；R2a为F；R3a和R3b相同或相互不同，为H或C1-6烷基；R4为H；n1为0或1。
3.权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐，其选自以下组：
(2R)-N-({3-[2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-(3-氟苯基)-3-氧代丙酰基]苯基}磺酰基)-2-羟基丙亚氨酸酰胺；
N-({3-[2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-(3-氟苯基)-3-氧代丙酰基]苯基}磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙亚氨酸酰胺；
N-({5-[2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-(3-氟苯基)-3-氧代丙酰基]-2-氟苯基}磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙亚氨酸酰胺；
(2R)-N-({5-[2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-(3-氟苯基)-3-氧代丙酰基]-2-氟苯基}磺酰基)-2-羟基丙亚氨酸酰胺；
(2R)-N-({5-[2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-(3-甲基苯基)-3-氧代丙酰基]-2-氟苯基}磺酰基)-2-羟基丙亚氨酸酰胺；
N-({5-[3-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰基]-2-氟苯基}磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙亚氨酸酰胺；
(2R)-N-({5-[3-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰基]-2-氟苯基}磺酰基)-2-羟基丙亚氨酸酰胺；
(2R)-N-({5-[3-(3-氯苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰基]-2-氟苯基}磺酰基)-2-羟基丙亚氨酸酰胺；
N-({5-[2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代-3-(2，4，5-三氟苯基)丙酰基]-2-氟苯基}磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙亚氨酸酰胺；
(2R)-N-({5-[2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代-3-(2，4，5-三氟苯基)丙酰基]-2-氟苯基}磺酰基)-2-羟基丙亚氨酸酰胺；
(2R)-N-({5-[2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-(3-氟-4-甲基苯基)-3-氧代丙酰基]-2-氟苯基}磺酰基)-2-羟基丙亚氨酸酰胺；
(2R)-N-({5-[3-(2，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰基]-2-氟苯基}磺酰基)-2-羟基丙亚氨酸酰胺；
N-({5-[3-(2，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰基]-2-氟苯基}磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙亚氨酸酰胺；
(2R)-N-({5-[3-(5-氯-2-噻吩基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰基]-2-氟苯基}磺酰基)-2-羟基丙亚氨酸酰胺；
N-({5-[3-(5-氯-2-噻吩基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰基]-2-氟苯基}磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙亚氨酸酰胺。
4.一种医药组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐作为有效成分。
5.权利要求4所述的医药组合物，其为促性腺激素释放激素受体拮抗剂。
6.权利要求5所述的医药组合物，其为前列腺癌、前列腺肥大症、乳腺癌、子宫内膜异位症和/或子宫肌瘤的治疗药。
7.权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐在制造促性腺激素释放激素受体拮抗剂中的应用。
8.权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐在制造前列腺癌、前列腺肥大症、乳腺癌、子宫内膜异位症和/或子宫肌瘤的治疗药中的应用。
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