TWI359809B - - Google Patents

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TWI359809B
TWI359809B TW095111211A TW95111211A TWI359809B TW I359809 B TWI359809 B TW I359809B TW 095111211 A TW095111211 A TW 095111211A TW 95111211 A TW95111211 A TW 95111211A TW I359809 B TWI359809 B TW I359809B
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compound
dihydro
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TW095111211A
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Masaaki Hirano
Isao Kinoyama
Shunichiro Matsumoto
Eiji Kawaminami
Kei Ohnuki
Hirofumi Yamamoto
Kazuhiko Osoda
Tatsuhisa Takahashi
Takashi Shin
Takanori Koike
Itsuro Shimada
Hiroyuki Hisamichi
Toshiyuki Kusayama
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Astellas Pharma Inc
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Description

1359809 九、發明說明： 【韻'明所屬技術領域^ 發明領域 本發明係有關於可作為醫藥、特別是性激素相依性疾 5病之治療劑之有效新穎丙-1，3-二酮衍生物。 ' .發明背景 φ 目前已知’ T視丘激钱釘腺激素倾末梢激素之 分泌控制機制有關。一般而言，腦下垂體前葉激素之分泌， 10是藉由其上位令樞下視丘所分泌之分泌促進激素或分泌抑 • 制激素、或從各個激素之標的臟器所分泌之末梢激素來調 ΛΑ* 即° 激性腺素釋放素（Gonadotropin Releasing Hormone，以 下略§己為GnRH。又，GnRH亦稱為促黃體激素釋放激素 15 Luteinizing Hormone Releasing Hormone; LHRH)是已知在 φ 最上位控制性腺分泌之激素，經由存在於腦下垂體前葉之 受體（以下略記為GnRH受體），控制著腦下垂體前葉激素之 促黃體激素（以下略記為LH)、促濾泡素（以下略記為FSH) 以及在性腺之性激素類之分泌（激素與臨床春季增刊號，46, 20 46-57 (1998)) ^對該GnRH受體之特異且選擇性之擷抗藥， 因可調節GnRH之作用、控制下位LH、FSH及性激素之分 泌，故期待可成為性激素相依性疾病（例如攝護腺癌、乳 癌、子宮内膜症、子宮肌瘤等）之預防、治療藥（如前，激素 與臨床春季增刊號（1998); Cancer Res.l, 293-297 (1941); 6 1359809
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87, 7100-7104 (1990))。 現在，胜肽性化合物Cetrorelix (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 1637-1641，1988)、Abrarelix (J.Urol. 167, 1670-1674, 2002)已作為GnRH受體擷抗劑上市，而根據這 5 些知識用以控制性激素分泌之藥劑，也期待可作為攝護腺 肥大症之治療藥（J. Clinical Endocrinology and Metabolism (1998)83, 11， 3826-3831)。 另一方面，作為具有GnRH受體擷抗作用之非胜肽性 化合物，例如尿嘧啶衍生物之NBI-42902 (J. Med. Chem·， 10 48, 1169-1178, 2005)原本已在臨床實驗中，但開發卻中止 了。 又’專利文獻1中揭示了丙-1,3-二酮衍生物具有GnRH 受體擷抗作用。 [化1】
(式中’ A及B為相同或相異，表示可取代之芳基、或可 取代之雜環基。詳情參考上述公報。） 然而’ A環或B環上的取代基，並沒有取代磺醯基 (-SCVR3)之記載，未揭示具有該取代基之具體化合物。 20 又’本申請案之優先權日後所公開的專利文獻2中，揭 示了丙-1,3-二酮衍生物具有GnRH受體擷抗作用。 7 1359809 【化2】
(式中，A環表示可取代之苯、可取代之吡啶、或噻吩 環，又，B環表示苯或噻吩環。詳情參考上述公報。）
5 然而，B環上具有從1-羥烷基衍生之取代基，這一點與 本發明化合物構造相異。 【專利文獻1】 國際公開第02/02533號冊 【專利文獻2】 10 國際公開第05/11856號冊 【發明内容】 發明揭示 發明欲解決之問題 本發明課題係提供在活體内可發揮優異GnRH受體擷 15 抗作用之醫藥，特別是可作為攝護腺肥大症等治療劑之有 用且新穎之化合物。 解決問題之方法 本發明人等就丙-1,3-二酮衍生物進一步檢討，結果確 認，在具有2-(1,3-二羥-2H-苯并咪唑-2-二烯）之丙-1,3-二酮 20 衍生物中，具有被以-S02-R3表示之基所取代之苯環或噻吩 環之化合物，其具有優異之GnRH受體擷抗作用，以及經由 8 經口投藥具有優異活性，因而完成本發明。 亦及，本發明係： tl] 一種丙-1，3-二酮衍生物或其製藥學上可容許之 鹽，係以一般式（I )所示者： 【化3】
(式中之符號係表示以下意義，即 A :可取代之芳基或"^Γ取代之雜方基； Β環：笨環或噻吩環； C環：在苯環或環内可具有雙鍵之5~7員脂肪族烴環； R1 :為相同或相異，表示鹵素原子、可取代之烴基、 -0-(可取代之烴基）、可取代之雜環基、_s_(可取代之烴基）、 -CO-(可取代之煙基）、_c〇2_(可取代之烴基）、_〇_c〇 (可取 代之烴基）、-so-(可取代之烴基）、_s〇2 (可取代之烴基）、 -N〇2、_CN、、可取代之胺甲醯基、可取代之胺磺醯 基或可取代之胺基； R .為相同或相異，表示鹵素原子、R〇、-0-R〇或鹵代 低級烷基； m、n.為相同或相異，表示〇、1或2; R .表不R〇、-0H、可取代之雜芳基、-N(R5])(R52)、 -N(R73)-N(R74)(r75); 【化4】 1359809
或者，與R3成為一體而為-N=C(R45)-NH-或 -NH-C(R45)=N-; 5 D環··可取代之選自於下述群之雜環： 【化5】
—N
Λ Ο -N S(C)p -N NH
一 N NH —N
-N
—N
—N N-1
N
-N 或
—N
10 rg :為相同或相異，表示低級烷基； rgg :為相同或相異，表示低級伸烷基； k : 1、2、3或4 ; p : 0、1或2 ; .42 .43 R41、R42及R4j :為相同或相異，表示Η、可取代之低級 烷基、-CHO、-CO-(可取代之低級烷基）、可取代之環烷基、 15 -C02H、-C02-R。、-CONH2、-CO-NH(R°)、-CO-N(R0)2、 -R00-CONH(R0)、-R00-CON(R〇)2、可取代之芳基、可取代之 雜環基、-R00-O-芳基、-R00-SO-R0、-R00-S〇2-R0、 -R00-N(OH)-R0或-R00-N(O-R0)-R0 ; 10 R及R45 .达上 •為相同或相異，表示芳基； R51 及 R52 · A 上 _R〇〇 .為相同或相異，表示Η、可取代之低級烷基、 (可取代之環统基）、_rG。《可取代之芳基）、可取代之雜 方基、 、-C〇2-R0、-OH、-O-R0、_〇·$ 基、_r0°_〇-R00-〇h 或可取代之環燒基； R54、p55 „ co K、R、R58、R61、R64、r67、r68、R7〇、R72、 R及R74 ‘关1
% .馮相同或相異，表示H4R〇; , R、R66、r69及R71 :為相同或相異，表示H、R〇 或-C〇-R〇 ; R6〇 . ± _ •表示H、Rg'_，Oj^_c〇r0; R62 . * .表示Η、R〇、_〇_R〇或_〇_苄基； R63 .主 .表示 Η、R°、-NH2 或-CO-R0 ; R65 ·主 _ .表示 Η、R〇、-R00_〇h、_c〇NH2或-CO-R0 ; R75 :表示H、R0、_R〇〇_芳基、芳基或雜芳基； 或
R 4與坟41、R57與 R58、R61 與 R42、R68與 R44、R62與 R63、 R62盘设65 , ^ 、以及R與尺65各自成為一體，在側氧基形成可取 代之低級伸院基； 唯’ 表示以-CH(OH)-CH2-〇H取代之苯基，且m及η 20同為0時’尺3即表示-n(ch3)2以外之基）。 [2] 如[1]之化合物，其中前述C環為苯環。 [3] 如[2]之化合物，其中前述b環為苯環。 [4] 如[3]之化合物，其中前述a為可取代之笨基、可 取代之萘基、可取代之噻嗯基、可取代之吡啶基、可取代 11 1359809 之噻唑基、苯并呋喃基、或二氫苯并呋喃基。 [5]如[4]之化合物，其中前述R3為-N(R51)(R52)或選自 於下述群之基： 【化6】 56
R I —N ,54 55 -N=(
R 5 N-R 60 N-R R59 58 —N={ R' N-R' ,61
R i —N ,62
R 42 或 丫xR P&4'N、r65 [6] 如[5]之化合物，其中前述m為0。 [7] —種丙-1，3-二酮衍生物或其製藥學上可容許之 鹽，係以一般式（I a)所示者： 【化7】
(式中之符號係表示以下意義，即 A1:可被選自於下述G群之相同或相異之1到3個取代基 所取代之苯基或可取代之噻嗯基； G群：鹵素原子、低級烷基或-Ο-低級烷基； 15 R2a :鹵素原子、低級烷基、或-0-低級烷基； R3a、R3b :為相同或相異，表示Η、或低級烷基； R4 : H、-C(=0)-低級烷基或-C(=0)-雜芳基； nl : 0或 1)。 [8] ·如[1]之化合物，係選自於由： 12 (2R)-N-({3-[2-(l,3-jL^_2H-^^f 苯基）3-側氧丙酿基]苯基}確醯基)·2經基丙烧酿亞胺酿、 N-({3-[2-(l，3-二氫-2H-笨并 _。坐 _2•二烯）_3_(3_ 敗苯 基)-3-侧氧丙ϋ基]苯基}續醯基)2經基_2·甲基丙烧醯亞胺 5 酿、 n-({5-[2-(1,3-二氯-2H-苯并咪唑 _2_ 二烯）_3·(3_ 氟苯 基)-3-側氧丙醯基]_2_氟苯基}磺醯基)2羥基_2曱基丙烷 醯亞胺醯、 (2R)-N-({5-[2-(l，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-二烯)-3-(3-氟 10苯基)-3_側氡丙醯基]-2-氟苯基}磺醯基)_2_羥基丙烷醯亞胺 酿、 (2R)-N-({5-[2-(l，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-二烯)-3-(3-甲 基苯基)-3-側氧丙醯基]_2_氟苯基}續醯基)_2-經基丙烷醯亞 胺酿、 15 \_({5-[3-(3,5-二氟笨基)-2-(1，3-二氫-211-苯并咪唑-2- 二烯)-3-側氧丙醯基]_2_氟苯基}磺醯基)_2_羥基-2-甲基丙 烷醯亞胺醯、 (2R)-N-({5-[3-(3,5-二氟笨基)-2-(1，3-二氫-2H-笨并咪 。坐-2-二烯)-3-側氧丙醯基]-2-氟笨基}磺醯基)-2-羥基丙烷 20 醯亞胺醯、 (2R)-N-({5-[3-(3-氣苯基)-2-(l，3-二氫-2H-笨并咪唑-2-二烯）-3-側氧丙醯基]-2-氟苯基}磺醯基)-2-羥基丙烷醯亞胺 酿、 Ν-({5-[2-(1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-二烯）-3-側氧 13 1359809 -3-(2,4,5-三氟苯基）丙醯基]-2-氟苯基丨磺醯基)-2-羥基-2-甲 基丙烧酿亞胺酸、 (2R)-N-({5-[2-(l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-二稀)-3-側氧 -3-(2,4,5-三氟苯基）丙醯基]-2-氟苯基}磺醯基)-2-羥基丙烷 5 醯亞胺醯、 (2R)-N-({5-[2-(l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-二烯)-3-(3-氟 -4-曱基苯基)-3-側氧丙醯基]-2-氟苯基}磺醯基)-2-羥基丙 烧醯亞胺醯、 (2R)-N-({5-[3-(2,5-二氟苯基)-2-(1,3-二氫-2H-苯并咪 10 唑-2-二烯）-3-側氧丙醯基]-2-氟苯基}磺醯基)-2-羥基丙烷 酿亞胺酿、 N-({5-[3-(2,5-二氟苯基)-2-(l，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-二烯）-3-側氧丙醯基]-2-氟苯基}磺醯基)-2-羥基-2-曱基丙 炫醯亞胺酸、 15 (2R)-N-({5-[3-(5-氣-2-噻嗯基)-2-(1,3-二氫-2H-苯并咪 唑-2-二烯)-3-侧氧丙醯基]-2-氟苯基}磺醯基)-2-羥基丙烷 酿亞胺酿、 N-({5-[3-(5-氣-2-噻嗯基)-2-(1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-二烯）-3-側氧丙醯基]-2-氟苯基}磺醯基)-2-羥基-2-曱基丙 '20 烷醯亞胺醯所構成之群。 [9] 一種醫藥組成物，係以[1]之化合物作為有效成分 者。 [10] 如[9]之醫藥組成物，係激性腺素釋放素(GnRH)受 體擷抗劑。 14 1359809 [11] 如[10]之醫藥組成物，係攝護腺癌、攝護腺肥大 症、乳癌、子宮内膜症、及/或子宮肌瘤之治療藥。 [12] —種[1]之化合物之用途，係用以製造激性腺素釋 放素(GnRH)受體摘抗劑、攝護腺癌、攝護腺肥大症、乳癌、 5子宮内膜症、及/或子宮肌瘤之治療藥。 [13] —種攝護腺癌、攝護腺肥大症、乳癌、子宮内膜 症、及/或子宮肌瘤之治療方法’包含將[丨]之化合物之治療 有效量投藥於患者。 發明效果 10 本發明化合物有強力的GnRH受體擷抗作用，加上優異 的經口活性，故可有效用於性腺素相依性疾病，例如攝護 腺癌、攝護腺肥大症、乳癌、子宮⑽症、子宮肌瘤等之 治療。又，本發明化合物在人體之代謝穩定性極為優異， 藥物相互作用少，故具有用於上述疾病之醫藥品之更適宜 15 性質。
Γ：實施方式J 較佳實施例之詳細說明 以下，詳細說明本發明。 本說明書中，「烷基」及「伸烷基」，係 2〇鏈狀之飽和烴鏈。「低級烷基」係指碳數個之烷基/，適 當者有曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、己基等。「低級 伸烧基」係指除去上述「低級院基」之任意t個氣原子而成 之二價基’適當者有亞曱基、伸乙基、伸丙基甲基亞甲 基及伸丙基。「低級伸稀基」係、指具有一個以上之雙二之碳 15 1359809 數2~6個之伸烯基’具體可舉伸乙烯基、伸丙烯基、1-伸丁 烯基、2-伸丁烯基等。「低級伸炔基」係指具有一個以上之 三鍵之碳數2〜6個之伸炔基。 「齒素」係指F、Cl、Br及I，又以F、C1為佳。「鹵化 5低級烷基」係指被1個以上之鹵素取代之碳數1~6之烷基， φ 又以被1個以上之F所取代之(：16烷基為佳，更以氟甲基、二 氟曱基、二氟甲基及三氟乙基為佳。 • 環烧基」係指碳數3~1〇個的環烧基，亦可交聯。又 以碳數3~7個的環烷基為佳，更以環丙基、環丁基、環戊基、 10锿己基及環庚基為佳。「芳基」係指碳數6〜14個之單環式、 二環式或三環式之芳香族烴基’與「環烷基」縮環之苯基， 包含例如二氫茚基、四氫蔡基、第基。又以苯基及蔡基為 佳，更以苯基為佳。 所谓「烴基」係指碳數丨〜；^個之由碳及氫所形成之基， !5包含前述烧基、魏基及芳基、以及芳基低級伸絲、芳 • 基-低級伸烯基一芳基-低級伸块基_、環院基-低級伸烧基·、 環烷基-低級伸烯基-、及環烷基低級伸炔基。 ，所明5〜7員脂肪族烴環」係指由碳數5〜7個之碳及氫 w ㈣成之飽和烴環，具體來說可舉環献、環己 2〇烷。 所謂「雜芳基」係指含有w個之選自於〇、WN之雜 原子之5~6員單環式芳香環基(單環式雜芳基）、以及單環式 雜芳基彼此或苯環與單環式雜芳基縮環之二環式之 總稱，環原子S·亦可氧化形成氧化物或二氧化物。I體 16 5 的早環式”基可舉対基、鱗基、基、射基、 °答啡基、三縣、輕基、三絲、时基、g嗯基1 夫 喃基、料基、t坐基、異㈣基、μ基、異十坐基、 嚷二°坐基1二°坐基°又，也包含2,氧·ιη·μ基這馳 視為2·㈣叙互變異構物^較佳者為嗟嗯基、七南基、 料基、如基、㈣基、財基。二環式雜芳基之具體 例可舉I并嗯基、笨^基、，唾基、基、苯并 咪唾基、科射基、苯并料基、料基料基、啥 10 琳基、異料基、时基。較佳者為苯并料基及苯并喧 嗯基。 所明「雜環基」係指含有1~4個之選自於〇、s、Ν之雜 原子之3〜7員單環或二環式雜環基，包含飽和環基、上述雜 芳基、及該等之部分氫化之環基。例如，吡啶基、吡畊基、 嘧啶基、嗒畊基、咪唑基、笨并咪唑基、笨并呋喃基、苯 15并喧嗯基、苯并嗟二°坐基、苯并°塞。坐基 '苯并異嗟吐基、 笨并°f "坐基、苯并異巧唾基、„比σ各基、D比略π定基、嗟嗯基、 呋喃基、二喝基、二噚四氫呋喃基、三畊基、三唑基、四 唑基、嚷唑基、嗟二唑基、噚二唑基、D比嗤基、吼嗤咬基、 異噻唑基、。号唑基、異噚唑基、喹啉基、異喹啉基、四氫 20喹啉基、四氫異喹啉基、喹喏啉基、酞畊基、哌啶基、六 氫氮雜卓基(azepanyl)、二六氫氮雜卓基(diazepanyi)、四氫 呋喃基、抹啉基、亞曱基二氧苯基、伸乙基二氧苯基、三 °山基、吲哚基、異吲哚基、印哚滿基、吲唑基、四氫苯并 味。坐基、咬基、咬烯基、（4-側氧-4H-1-苯并吼喃基）、苯并 17 咪唑酮基(2,3-二羥-2-側氢贫、， 夷齡、^去 开咪唑基）、2、側氧-1H-吡啶 广者為5,單環式雜芳基，又以七南基、㈣基、 咪唑基、噻唑基或。比啶基為佳。 土 所謂「酿基」可 、fe基-CO-、雜環美c〇、味 環基-伸烧基-CO-、雜A佔㈣ 衣基-CO-雜 m 伸稀基-co-、雜環基-伸炔基 -CO-、烴基-CS-、雜環基_cs_、 雜％基-伸燒基_cs_、雜環 基-伸烯基-CS-、雜環基_伸炔雜农 土呷炔基-CS-。較佳者為HC〇、烴 基-CO-及雜環基-ca，更佳者為跡、乙酿基丙酿基、 10 笨醯基、祕醯基、嚷吩甲_ "叫咬基錄或派咬基 羰基。 所謂「可取代」，表示「無取代」或「具有卜5個相同 或相異之取代基」。又’具有多數個取代基時，該等取代基 可相同或相異。同樣地，爪及/或η為2時，兩個Ri及/或兩個 R2可相同或相異。 15 「可取代之經基」中之取代基，較佳者有-OH、-N〇2、 -C02H、鹵素原子、芳基、雜環基、R1013SiO-、R101-T10〗-。 在此，R1()1表示⑴Η，（2)c3-8環烷基，（3)雜環基、⑷ 可以[以R丨02中記載之基所取代之c6-u芳基、-OH、-N02、 -C02H、鹵素原子、雜環基、-CO-Ci-io烷基、-O-C^o烷基 20或-CO-O-CM0烷基]所取代之Cl-〗。烷基，（5)可以[-OH、 -CN、-no2、i 素原子或-nr1G3-c〇-Cm。烷基]取代之c6_14 芳基， R102表示-N〇2、-OH、-C02H、-O-Cmo烷基、或 -CO-O-Cmo 烷基’ 18 1359809 R表示（a)H ’（b)C3-8環烧基’（c)雜環基，⑷可以[以 R102中記載之基所取代之C<5·丨4芳基、可以Ri〇2中所*己載之基 所取代之雜環基、-OH ' -N〇2、-C〇2H、鹵素原子、雜環基、 -CO-Ci-i〇烧基、-Ο-Cl·]。烧基或-CO-O-q 10烧其]所取代之 5 C!-io烷基’（e)可以[-OH、-CN、-n〇2、画素肩子或 -NRW-CO-Cu烷基]取代之C6_14芳基， R 表示⑷Η ’（b)C3_s環烧基，（c)雜環基，⑷可以 [-C〇2H、-CO-O-Cu。烧基、CVm芳基或雜環基]所取代之 Cwo烧基’（e)可以[-OH、-CN、-N〇2或鹵素原子]所取代之 10 C6.14芳基， T 表不-〇-、-CO-、-C0-0-、-〇-c〇_、-co-NR·1。^、 _NR103-CO-或-NR103-。以下相同。 其中，「可取代之低級烷基」中之取代基，較適當者為 鹵素原子、-OH、-O-R0、-0-CO-R0、-S-R0、-CO_R〇、-0-CO-15 方基、_〇-S〇2_R0、-O-SO2-芳基、-0-S〇2_ 曱苯基、-N3、 -NH2-、-NH(R°)、-N(RQ)2、-CN、-C02H、-C〇2-R0、-CONH2、 環炫基、^基，更適宜者為鹵素原子、_〇H、_〇_R0、_S-R〇、 環烧基、芳基。「可取代之芳基」中之取代基，較適宜者為 鹵素原子、R°、-OH、-O-R0、-S-R0、鹵代低級烧基。又， 20 「可取代之環烷基」中之取代基，更適宜者為R〇、-OH、 -0-R0。 「可取代之雜環」中之取代基’適宜者為（1)c38環烷 基’⑵可以CM〇炫基-0-取代之C6-14芳基，⑶雜環基，（4) 可以[Rl06中記載之基所取代之C6_丨4芳基、_〇H、-N02、鹵 19 1359809 素原子、雜環基、-NR1G1R1G3、-O-C丨-丨〇烷基、-CO-烴基或-C 雜環基]所取代之C^G烷基。更適宜者為鹵素原子、Rg、 -OH、-0-R°、、-CO-R°、-C02-R。、齒代低級烷基、 -O-R'芳基、-CCVR'芳基、芳基、雜芳基，最適宜者為 5鹵素原子、R0、-OH、-O-R0' -R00-OH、鹵代低級烷基、·〇· 苄基、雜芳基。又，D環上之「可取代之雜環」之取代基較 適宜者為-OH、R°、-NH2-、-R00-OH、鹵代低級烧基。 所謂「可取代之胺甲醯基」、「可取代之胺續醯基」或 「可取代之胺基」，係指氮原子上之1個或2個氫原子可被其 10 他基取代之意，該取代基可相同或相異。該等取代基宜為 「可取代之雜環」中之取代基中所記載之基。
A環上之「可取代之芳基」及「可取代之雜芳基」之取 代基，適宜者為（l)-CN，（2)-N02，（3)鹵素原子，（4)-0H， (5)-C02H，（6)-T]04-[(-〇H、鹵素原子、雜環基、可被_素 原子取代之C6_14芳基、-NR1Q1R1()3、-CO-R丨01、-CO-T101-Ri〇i 或_Ti〇LRi〇i)所取代之C^o烷基]’（7)-CO-[可被R105中所記 栽之基所取代之烴基]’（8)-CO-[可被R105中所記載之基所取 代之雜環基]，（9)-0-[可被R1Q5中所記載之基所取代之酿 基]，（io)-nr106R107 ’ 或（ii)-co-nr106r107 〇 在此，T104表示鍵、-Ο-、-CO-O…或-O-CO-， R105表示-OH、-CO2H、-CN、-N〇2、齒素原子、雜淨 基、-NR101R103、可以鹵素原子取代之C]_丨〇烷基、_〇_Γ ^1-10 烷基、-CO-O-Cm。烷基、可以[Cmo烷基、-〇_Cl 1〇燒基或 -NR101醯基]取代之C0-M芳基、醯基、可以_NRi〇i酿基咬 20 1359809 -NR1Q1-s〇2_(Cl-10烷基)所取代之c6-14芳基）， R1G6Ri〇7^相同或相異，Η表示R105所記載之基。以下相 同。 進〜步顯示本發明之適當態樣於下。 5 (1) Α環適當者為可取代之苯基、萘基、。比咬基、派啶 基、養唑基、二羥苯并呋喃基、笨并呋喃基及噻嗯基，而 較適且者為可取代之苯基、萘基、β比咬基、嚷嗤基、二氫 苯并°夫嘀基、苯并呋喃基及噻嗯基，更適宜者為可取代之 苯基、萘基、吼啶基及噻嗯基。該等基在Α環上之取代基， 10適當者為i素原子、R0、-O-R0、-OH、-Ο-芳基、-S-R0、 -S〇2-R〇、-CO-R0、芳基、雜芳基、-CN、鹵代低級烷基， 較適宜者為鹵素原子、R0、-〇-R0、-OH、-S-R0、芳基、鹵 代低級烷基，更適宜者為F、Cl、R0、-〇-R〇、鹵代低級烷 基。 15 (2)'m適當者為0或1，而以〇較佳。R1之適當者為鹵素 原子、可取代之烴基、-0-(可取代之烴基）、-S-(可取代之烴 基）、-co-(可取代之烴基）、_N〇2、可取代之胺基，而較適 宜者為鹵素原子、R0、-Ο-R0，更適當者為鹵素原子。 (3) ·η適當者為0或1。R2之適當者為鹵素原子、R0、 20 -〇_rG，較適宜者為鹵素原子、R0，更適宜者為F。又，R2 之取代位置適當者為相對於-S02-R3基而為鄰位或對位，更 適宜者為鄰位。 (4) -S〇2、R3基宜結合在相對於丙醯基鏈之間位。 (5) R3適當者為r〇、_n(r51)(r52)， 21 1359809
較適宜者為R0、-N(R5】)(R52)、式⑴、式⑼、式(iii)、 式(iv)，更適宜者為式⑴、式(沿）。 又，R3之其他適當態樣為下述雜環，該環玎為選自於 -OH、R〇、-NH2、-R0()-〇h、鹵代低級烧基之基所取代。 【化9】 ·〇 10 (6) R41及R42之適當者為Η、可取代之低級烷基、 -CO-(可取代之低級烷基）、可取代之環烷基、_C〇NH2、可 取代之雜環、-R^-NiOID-R0、-R'NCO-R0)-!^，較適宜者 為Η、可取代之低級烷基、-CO-(可取代之低級烷基）、可取 代之環烷基，更適宜者為可取代之低級烷基。R41及R42中之 「町取代之低級烷基」上之取代基，適當者為-ΝΗ2、 、-OH、-O-R0、-O-CO-R0、-O-CO-雜芳基，較適當 者為-OH、-〇-CO-R0或-0-C0-雜芳基，更適當者為-OH。又， 雜環適當者為吼啶基、嘧啶基、噻嗯基、呋喃基、吼咯基。 (7) R43較適宜者為R0’更適宜者為曱基。 22 15 1359809 (8) · R51及R52適宜者為Η、可取代之低級烷基、可取代 之雜芳基、-〇-RG，更適宜者為Η、可取代之低級烷基。在 此，該低級烷基及雜芳基上之取代基以-ΟΗ或-0-RG為佳， 又以-OH更佳。又，雜芳基以吡啶基或噻唑基為佳。 5 (9).R54 ' R55、R60及R61宜為Η、甲基，又以Η為佳。 (10) R56、R57、R58及R59宜為Η、甲基、-CO-R0，又以Η 或乙酿基為佳，更以Η為佳。 (11) R62宜為Η、-Ο-R。，又以Η為佳。 (12) R63宜為Η、-NH2、-CO-R°，又以Η為佳。 10 (13)R64及R65宜為Η、甲基、R00-OH、-CONH2、乙醯基， 又以Η、曱基為佳，更以Η為佳。 (14) R66、R67、R68、R69 及R70宜為 Η。 (15) R44宜為Μ，更宜為曱基。 (16) R71宜為 Η、RG。 15 本發明特別適當之態樣為由上述（1)~(16)中記載之各 適當基所組合而成之化合物。 本發明化合物（I )係如下所述地，存在了經由互變異構 物之幾何異構物、及關於丙烷2位之雙鍵之幾何異構物。更 依據取代基之種類之不同，而存在有其他互變異構物或幾 20 何異構物。本說明書中，僅記載了該等異構物之一型態， 本發明中亦包含了該等之異構物，也包含了異構物之分離 者或混合物。 【化10】 23 1359809
又，當化糾勿⑴具有不對稱碳原子或輪不對稱時，可 5存在有依據該等之(R)體、⑸體等光學異構物。本發明包含 所有該等之光學異構物之混合物或業已單獨離析者。
又，本發明中，也包含化合物（j )之藥理學上可容許之 先驅藥物。所謂藥理學上可容許之先驅藥物，係指具有可 藉加溶劑分解或生理學條件下變換為本發明之胺基、〇H、 10 co2h等之基之化合物。形成先驅藥物之基，可舉例如prog Med.，5,2157-2161 (1985)或「醫藥品之開發」（廣川書店、 1990年）第7卷分子設計163-198中所記載之基。 又，本發明化合物也可能依據酸附加鹽或取代基之種 類，形成與鹼之鹽，該鹽只要是製藥學上可容許之鹽，皆 15 包含於本發明。具體而言，可舉與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、 硫酸、硝酸、磷酸等無機酸，或與蟻酸、醋酸、丙酸、草 24 酸、丙一酸、琥拍酸、延胡索酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、 酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、對_甲苯磺酸、天冬醯 胺酸、或麩胺酸等有機酸之酸附加鹽，與鈉、鉀'鎂、鈣、 鋁等之無機鹼，與曱胺、乙胺、乙醇胺、甘胺酸、鳥胺酸 5 等有機驗之鹽或録鹽等。 本發明包含本發明化合物及其製藥學上可容許之鹽之 各種水合物或溶劑合物、及具有結晶多形之物質。 (製造法） 本發明化合物及藥學上可容許之鹽，可利用依據其基 10本骨架或取代基之種類特徵，使用各種已知之合成法來製 造。這時，可能為求製造技術上有效，而依據官能基之種 類，在原料到中間體階段將該官能基取代為適當之保護基 (可拳工易轉化成§玄g能基之基）。這種官能基可舉例如胺基、 經基' 羧基等，該等保護基可舉例如格林(Greene)及烏茲 15 (wms)著、「Protective Gr〇ups in 〇rganic Sy她esis ⑻版、 999年）」中所§己載之保護基等，並依據反應條件適當選擇 該等保護基即可。該方法中，導入該保護基進行反應後， 可因應需要而藉由除去該保護基，得到所希望之化合物。 又化合物（I )之先驅藥物，係與上述保護基同樣地， 2〇可在原料到中間體階段導入特定基' 或使用業已得到之化 σ物（I )進行反應來製造。反應可藉由—般的醋化、酿胺 化、脫氣等在該技術領域中具有專門知識者所習知之方法 來進行。 以下，說明本發明化合物之代表性製造法。又，本發 25 明之製造法並不限定於以下所例示者。 第1製法 【化12】
(式中，L1表示脫離基。以下相同。） 本製法係將2-甲基苯并咪唑化合物（Π)與化合物（m)反應 後，接著使之與苯磺醯基化合物(VI)反應，得到一般式（lb) 所示之本發明化合物。L〗脫離基可舉甲磺醯氧基或對甲苯 續醯氧基等有機續酸基、鹵素等。或者，可使用各種酸酐 10 作為（皿）。 反應可在無溶劑中或對反應非活性之溶劑中，在冷卻 下到加熱回流下進行。反應溫度可依據化合物適當設定。 溶劑可使用苯、甲笨、二曱苯等芳香族煙類，二乙鍵、四 氮咬喃(THF)、二。等燒、二甘醇二甲喊、u二甲氧乙烧、 15 2_甲氧二乙峻等_，二氯甲烧、u二氣乙烧、氣仿等齒 代炫類’乙腈、醋酸乙醋等，可單獨或混合2種以上來使用。 又’化合物⑻、化合物㈤及化合物（γι)可依據反應或化 合物，適當使用等莫耳或過剩量。依據化合物，可在有機 26 驗(適當有二異丙基乙胺、N-曱基嗎福琳、4(NN二甲胺基) °比。定、三乙胺、岭三甲基°比咬、嗎福琳、2,6-二甲基二 咬)或無機驗(適當有氫化鈉、碳酸_、碳酸納、碳酸氣納、 氣氧化納、氫氧储)之存在下進行較為有利。祕溶劑也 可作為鹼使用。 化合物（IV)可單獨離析出或在不單獨離析下直接進行 後述反應。 又，本說明書中，化合物（IV)、（v)及對紅參考例化 合物之結構，權宜上將關於起因於雙鍵之幾何異構物也視 為單一者記載’不過因考慮到隨化合物不同而有與雙鍵有 關之幾何異構物存在’故也包含該幾何異構物及該等之混 合物。 第2製法 【化13】
本製造法是於原料化合物（W)導入對應於R3之基之反 應’可使用各種具有鹼性氮之化合物或具有羥基之化合物 作為化合物(VH)。 反應可在無溶劑中或對反應非活性之溶劑中，在冷卻 下到加熱回流下進行。反應溫度可依據化合物適當設定。 溶劑可使用芳香族烴類、醚類、鹵代烴類、N，N-二曱基甲 醯胺(DMF)、N，N-二甲基乙醯胺(DMA)、N-甲基吡咯啶酮 1359809 (證）、錯睃乙自旨、乙腈"比唆等，可單獨或混合2種以上 來使用。化合物㈤可使用等莫耳或過剩量。依據化合物， 可在有機驗或無機鹼之存在下進行較為有利 原料化合物㈤可依據前述第1製法來製造。或者可依 據前述第1製法得到賴化合物(Ll=C)H)，、& 一酿氣、氧鼠化碟等齒化試劑來製造。 第3製法 • -般式（1)巾之基R1、R2或R3上，或環基A上具有各種 取代基之化合物，可以本發明化合物⑴為原料並利用對 10該技術領域中具有專門知識者所清楚之反應、或使用該等 反應之變化法，來輕易合成。例如可使用以下反應。 (1)酿胺化、磺醯胺化及酯化 以/、有L基或胺基之本發明化合物作為原料，使用缓 酸或續酸化合物或該等之反應性衍生物，可製造各種醯胺 15化合物或醋化合物。或者，亦可以具有紐或石黃酸之本發 • Μ化合物作為原料’使具有録或胺基之化合物反應。 反應可使用羧酸或磺酸化合物之反應性衍生物（例如 . Μ '酸if '活性g旨等）’並採用前述第丨製法及第2製法所 己載之方法或者’可在縮合劑(例如二環己基叛二醯亞胺 20 (DCC)、一異丙基幾二醯亞胺(DIPC)、3-乙基-1-(3-二甲胺 基丙基）羧一醯亞胺(WSC)、1，1，_羰基雙-1H-咪唑(CDI)等） 存在下’甚或依據情況更在添加劑（例如N-羥基琥珀醯亞胺 (H〇NSU)、1_羥基笨并三唑(HOBt)、二曱胺基吼啶(DMAP) 等）之存在下進行。反應可依據例如日本化學會編「實驗化 28 1359809 學講座（第4版）」22卷（1992年)(丸善）等所記載之方法來進 行。 又，氮原子對續酿胺之酿基化反應，也可以相同方法 進行。 5 (2)氧化 將具有一級或二級羥基之化合物賦予氧化反應，可得 到具有對應之醛或酮之本發明化合物。 反應可以眾所週知之方法來進行（j.March著， ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY (j〇hn WILEY & 10 SONS (1992)))，例如，可在對鹵代烴類等之反應非活性之 溶劑中，使用間-氣過苯曱酸、過氧化氫、四丙基過釕酸録 或戴斯-馬丁（Dess-Martin)試劑等之氧化劑。 (3)脲基化 具有胺基或續醯胺基之本發明化合物，與異氰酸醋化 15 合物或氰酸鉀等反應，可得到對應之尿素衍生物之本發明 化合物。 反應可在芳香族烴類、齒代烴類、DMF、NMP等對反 應非活性之溶劑中，於室溫到加熱回流下進行。添加有機 驗或無機驗、或醋酸等酸，可有利反應。 20 異氫酸酯化合物可由作為其原料之竣酸或其反應性衍 生物，供於眾所週知之重排反應（例如j· March著， ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY (John WILEY & SONS(1992)))，藉此獲得。 (4)水解 29 藉由將羧酸酯體水解，可製造具有羧基之本發明化合 物。反應可使用水解之常法，例如可採用前述之「Protective Groups in Organic Synthesis (第3版）」之羧基之脫保護反應 等中所記載之方法。 5 (5)還原 硝基朝胺基之還原、疊氮基朝胺基之還原、齒代芳香 族之脫函素反應等之反應，可採用眾所週知之還原反應 (COMPREHENSIVE ORGANIC SYNTHESIS 8 REDUCTION (Pergamon Press (1991)))。 10 例如，可舉（1)在氫環境下或蟻酸銨等氫供給劑存在 下，使用鈀、鉑或鎳等催化劑，於甲醇、乙醇等醇類、氣 仿、醋酸乙酯或醋酸等溶劑中，在室溫或加溫下進行之接 觸還原；（2)在醋酸或鹽酸等酸存在下，使用鐵或二氣化錫 等金屬之反應；或(3)在水、醇類、THF等混合溶劑中，於 15 室溫或加溫下使用亞硫酸鈉鹽等還原劑之反應。 (6)胺基化或N-烧基化 具有烷基函化物或磺醯氧基之化合物，可藉由使各種 胺類反應，製造具有胺基之本發明化合物。又，具有胺基 之本發明化合物，藉由使其他烷基化劑反應，可導入烷基。 2〇 作為烷基化劑者以烷基齒化物或醇等有機磺酸酯等為佳。 反應可在芳香族烴類、鹵代烴類、醚類、酮類（丙酮、 2-丁酮等）、乙腈、醋酸乙酯、dMF、DMA或NMP等對反應 非活性之溶劑中，於冷卻下〜加熱下使之混合來進行。在有 機鹼或無機鹼之存在下反應，對於使反應順利進行上極為 30 1359809 有利。 (7)脒基及脈基 具有脒基及胍基之化合物可藉由眾所週知之製造方法 來得到。例如，具有脒基之化合物，可採用日本化學會編 5 「實驗化學講座（第4版）」20卷(1992年)(丸善）等所記載之方 法’又，具有胍基之化合物，可採用A.R. Katritzky等編 「COMPREHENSIVE ORGANIC FUNCTIONAL GROUP TRANSFORMATIONS」（Pergamon Press (1995))等所記載之 方法，分別來製造。 10 第4製法 【化14】
(式中，L2表示-S-低級烷基，L3表示-S-低級烷基或咪唑 基。） 15 步驟1本步驟係使曱酮衍生物（K)與化合物（vi)在鹼存 在下反應’接著利用各種具有鹼性氮之化合物(WI)處理，得 到1,3-二酮衍生物（X)之步驟。該反應可在二異丙基醯胺鋰 31 1359809 (LDA)等強鹼存在下，於四氫呋喃(THF)等醚類等對反應非 活性之溶劑中，於冷卻下到加熱下進行。 步驟2本步驟係在鹼存在下使1,3-雙酮衍生物（X)與二 硫化碳(CS2)反應’接著.以曱基峨等_化低級统基處理，得 5 到L2、L3同為低級烷基之化合物（XI)之步驟。該反應可 在氫化納(NaH)等強驗存在下，於N，N-二甲基甲酿胺(DMF) 等非質子性極性溶劑等對反應非活性之溶劑中，於冷卻下 到加熱下進行。本反應中’添加如氟化鉀之添加劑會很有 利。又，在上述一連串之操作中，藉由使用丨山硫羰基二咪 10唑取代二硫化碳(CS2)，可得到L2為-S-低級烷基、且L3為咪 唑之化合物（XI)。 步驟3本步驟是使具有2個脫離基之化合物（XI)與二 胺化合物（ΧΠ)反應，得到以一般式（j )表示之本發明化合 物之步驟。 15 反應可在乙醇等醇類、二甲基硫化物(DMSO)等非質子 性極性溶劑等對反應非活性之溶劑中，於冷卻下到加熱下 進行。 本發明化合物可作為游離化合物、其製藥學上可容許 之鹽、水合物、溶劑合物、或結晶多形物質而被單獨離析、 20純化。本發明化合物（I )之製藥學上可容許之鹽，可藉由交 付於常法之造鹽反應來製造。 離析、純化可採用萃取、分別結晶化、各種分級層析 等一般的化學操作來進行。 各種異構物可藉由選擇適當的原料化合物，或利用異 32 1359809 構物間之物理化學性質差異來分離。例如，光學異構物可 藉由一般的光學分割法（例如使用導入與光學活性之鹼或 酸之非鏡像異構物鹽之分別結晶化或手性管柱等之色譜層 析等），導入立體化學性純粹之異構物。又，可由適當之光 5 學活性原料化合物製造。 本發明化合物之藥理活性可藉以下試驗確認。 試驗例1. GnRH受體擷抗作用試驗 本發明化合物之GnRH受體擷抗作用係依據專利文獻1 56頁「l.GnRH受體擷抗作用試驗」之記載，藉由計算出可 10 阻礙125I-D-Trp6-LHRH結合於人類GnRH受體50%之濃度 (IC50值）來評價。結果顯示於表1。 【表1】 化合物 IC5〇(nM) 實施例211 0.094 實施例245 0.058 實施例302 0.092 實施例482 0.16 實施例662 0.24 實施例696 0.18 前述專利文獻1中，雖揭示了羰基作為丙醯苯基在苯基 15 上之取代基，卻無磺醯基之揭示。因此，為了確認「以 - -S02-R3所示之基」之有用性，故與具有-CO-R3基之比較化 合物進行活性比較。結果顯示於表2。 33 1359809 【表2】
F
化合物 X R3 IC5〇 (nM) 實施例73 S〇2 -NH-C(=NH)-Me 0.053 比較例1 CO 7.1 實施例89 S〇2 -N=C(NH2)2 0.022 比較例2 CO 5.0 實施例74 S〇2 NHAc — NH2 0.56 比較例3 CO 16 實施例77 S〇2 -NH(CH2)2OH 0.066 比較例4 CO 9.6
如上所述，具有「以_S〇2_R3所示之基」之本發明化合 5物，比具有-co-r3基之比較化合物更顯著展現出強力的 GnRH受體擷抗活性。 试驗例2. GnRH對誘發血中睪固酮上升反應之擷抗作用試驗 化合物之活體(in vi vo)中之激性腺素釋放素(GnRH)擷 抗作用，係依據化合物在對大鼠投藥GnRH所誘發之血中睪 10固酮上升反應之阻礙作用來評價（專利文獻1 57頁）。實驗中 係使用9週齡之Wistar系雄性大鼠（日本愛司艾爾西）。GnRH (肽研、LH-RH(human))投藥於大鼠臀部肌肉内（3〇ng/大 鼠）。被驗化合物係溶解或懸浮於〇 5 %甲基纖維素(MC)水溶 34 1359809 液中，在GnRH投藥之2或6小時前以3mg/kg之用量經口投 藥。在GnRH投藥1小時後採血，藉由特異性放射性免疫測 定法（亞投龍社RIA套組）測定金清中睪固酮濃度。 設未投藥GnRH之大鼠血清中睪固酮濃度為Tn，投藥溶 5劑取代被驗化合物之大鼠血清中睪固酮濃度為Tc，業已投 藥被驗化合物之大鼠血清中睪固酮濃度為Ts，藉由式： IA=(Tc-Ts)/(Tc-Tn)xlOO算出被驗化合物之阻礙活性 (%)(IA)(使之低下到Τη時即ΙΑ=1〇〇%)。結果，例如實施例 211、302 ' 662及696之化合物，在3mg/kg投藥時之阻礙活 10 性達90%以上。 依據以上之試驗結果可清楚得知，本發明化合物具有 強力的GnRH受體擷抗作用，故可作為對於攝護腺癌、乳 癌、子宮内膜症、子宮肌瘤、攝護腺肥大症等各種性腺素 相依性疾病之預防、治療藥。 15 含有本發明化合物（I)或其鹽之1種或2種以上作為有 效成分之製劑，可使用該領域中通常使用之藥劑用載體、 賦形劑等，依據通常使用之方法來調製。 投藥可以是錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、液 劑等經口投藥；或關節内、靜脈内、肌肉内等注射劑，栓 20 劑、點眼劑、眼軟膏、經皮用液劑、軟膏劑、經皮用貼劑、 經黏膜液劑、經黏膜貼劑、吸入劑等非經口投藥之任何型 態。 依據本發明之用以經口投藥之固體組成物，可使用錠 劑、粉劑、顆粒劑等。這種固體組成物中，係將1種或2種 35 1359809 以上之有效成分，與至少1種非活性賦形劑例如乳糖、甘露 糖醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微結晶纖維素、澱粉、聚 乙烯吡咯啶酮、及/或偏矽酸鋁酸鎂等混合。組成物亦可依 據常法，含有非活性添加劑例如硬脂酸鎂這種潤滑劑或羧 5 曱基殿粉納等崩解劑、安定化劑、溶解補助劑。錠劑或丸 劑可依據需要，由糖衣、或者胃溶性或腸溶性物質之薄膜 被膜。 用以經口投藥之液體組成物，含有藥劑上可容許之乳 濁劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑或驰劑等，含有一般性可 10 使用之非活性稀釋劑，例如精製水或乙醇。該液體組成物， 除了非活性稀釋劑以外，亦可含有可溶化劑、濕潤劑、懸 浮劑之補助劑、甘味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑。 用以非經口投藥之注射劑，含有無菌之水性或非水性 溶液劑、懸浮劑或乳濁劑。水性溶劑可含有例如注射用蒸 15 餾水或生理食鹽液。非水溶性溶劑有例如丙二醇、聚乙二 醇或橄欖油這種植物油，乙醇這種醇類，或聚°山梨醇酯 80(藥方名）等。該種組成物可更含有張化劑、防腐劑、濕潤 劑、乳化劑、分散劑、安定化劑、或溶解補助劑。該等可 經由例如通過細菌保留濾器之過濾、殺菌劑之混合或照射 20 而無菌化。又，該等可製成無菌之固體組成物，而在使用 前溶解或懸浮於無菌水或無菌注射用溶劑中來使用。 吸入劑或經鼻劑等經黏膜劑可使用固體、液體或半固 體狀者，可依據以往習知之方法來製造。例如可適當添加 習知之賦形劑、甚或pH調整劑、防腐劑、界面活性劑、滑 36 1359809 澤劑、安定劑或增黏劑等。投藥時可使用適當之用以吸入 或吹送之元件。例如，可使用計量投藥吸入元件等習知元 件或喷霧器’將化合物以單獨或作成經處方之混合物粉 末’或與醫藥上可容許之載體組合作成溶液或懸浮液進行 5投藥。乾燥粉末吸入器等，可作成單次或多數次之投藥用 者’利用乾燥粉末或含粉末膠囊。或者，可使用適當之驅 除劑，例如氣氟鏈烷、氫氟鏈烷或二氧化碳等適當氣體， 作成加壓氣體噴霧劑等型態。 通常經口投藥時，一天的投藥量為每體重約 10 0 001 〜100mg/kg，又以〇.l~30mg/kg為佳，又以0.1 〜10mg/kg 更為適當，將之以1次或分成2到4次投藥。採取靜脈内投藥 時’一天的投藥量為每體重約〇.〇〇〇l~l〇mg/kg為適當，1天 1次到分為多數次投藥。又，經黏膜劑之情況，將每體重約 0.001〜100mg/kg以1天1次到分為多數次投藥。投藥量可考 15 量症狀、年齡、性別等而因應各種情況來適當決定。 【實施例】 以下，依據實施例更詳細說明本發明化合物（I )之製 法。本發明化合物並不限定於下述實施例中所記載之化合 物。又，參考例中顯示原料化合物之製法。 20 又，參考例、實施例及後述表中係使用以下之略號。
Ex:實施例編號、REx:參考例編號、No:化合物編號、；Dat: 物理化學性數據(FA:FAB-MS(M+H)+、FN:FAB-MS(M-H)-、 ES+:ESI-MS(M+H)+、ES-:ESI-MS(M-H).、EI:EI-MS(M+)、 AP+:APCI-MS(M+H)+、AP-:APCI-MS(M-H)、Nl:DMS〇-d6 37 1359809 中之1HNMR其特徵性峰值之5 (ppm)、N2:CDC13中之 】1^]\^其特徵性峰值之(5(??111)、531:鹽(11(：1:鹽酸鹽、無記 載:無鹽體)）、Str:結構式、Pos:取代位置、Syn:製造法(僅數 字者顯示以同樣方法製造之實施例編號，附R之數字表示以 5 同樣方法製造之參考例編號。例如，R1表示與參考例1相 同。）、Not Isolated:未單獨離析、Me:曱基、Et:乙基、Pr: 丙基、iPr:2-丙基、cPr:環丙基、Bu:丁基、tBu:第三-丁基、 Boc:第三-丁氧羰基、cBu:環丁基、Ms:甲磺醯基、Ts:對-曱 苯磺醯基、Ph:苯基、2Py:2-吡啶基、3Py:3-吡啶基、4Py:4-10 吡啶基、lNaph:l-萘基、2Naph:2-萘基、Ac:乙醯基、Piv: 三甲基乙醯基、Bn:苄基、2Fur:2-呋喃基、3Fur:3-呋喃基、 4THP:四氫。比喃-4-基、2THF:四氫。夫喃-2-基、Pyra:旅讲-2-基、2Thi:2-噻嗯基、3Thi:3-噻嗯基。又，取代基前的數字 表示取代位置，數字有多數個時表示多數取代。例如 15 3,5-出1^-?11係表示3,5-二甲苯基。 參考例1 在2-曱基苯并咪唑、三乙胺及二嘮唑混合物中添加3-敦苯醢氣化物，進行3小時加熱回流後，在室溫中冷卻。加 入嗎福啉，在70°C再加熱攪拌1小時後，進行後處理，獲得 20 1-(3-氟苯基)-2-(1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-二烯）乙酮。 參考例2 使1-(3,5-二氟苯基)-2-(1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-二烯) 乙酮及3-(氯磺醯基）苯醯氯化物在二哼烷中加熱回流1小時 後，將之放冷。以醋酸乙酯稀釋，過濾除去不溶物後，將 38 1359809 遽液在賴下濃縮，利时料柱層㈣取生成後之殘 潰。再以醋酸乙醋稀釋，以飽和碳酸氫納水溶液繼之以水 洗淨，再以脫水硫酸鎂乾燥後，在$ 仕减Μ下餾去溶劑，得到 3-[3-(3,5-二敗苯基)-2-(1，3-二氫_2只贫丑』 择 ^ Η本开味唾-2-二烯）-3-側 氧丙醯基]苯續醯氯化物。 參考例3 在77%間-氣過苯甲酸之氯仿溶液中，於(TC滴定四氫 秦塞喃·4·腈之氯仿溶液，並在室溫下攪拌3小時。添加過 10 剩之飽和亞硫_水溶液，進行後處理，得心氫.嘆 喃-4-猜1,1-二氧化物。 參考例4 將參考例3中獲得之化合物懸浮於乙醇及二乙酸混合 物中，在0C進行吹入氣化氫3〇分 ,,,,各 更在〇C攪拌15小時 15 後，慮去#物’在減壓下濃輯液，得到乙基四氮. 嗔喃-4-m基亞胺酸鹽仏二氧化物鹽酸鹽。 參考例5 i 在飽和氨/乙醇溶液中，於〇〇Γ 如 ' C添加參考例4中所得化合 物 Γ 室溫下_13小時。據去不溶物後，
在減壓下濃_'液，得到四氫_2H 20 二氧化物鹽酸鹽。 “，基醯亞胺醯U- 參考例6 在1酸氣鈉與水之混合物中，於代激 3,3,3-三氟㈣，再搜拌1〇分鐘。滴定 午下杰加 CTC再麟H'時下反應後，進行 39 二氟-2-羥丁腈。 參考例7 在2-甲基-3-硝基笨甲酸苄酯之醋酸溶液中添加鐵粉， 於至/凰下授摔I·5小時。過濾除去不溶物，並在減壓下濃縮 •"液再以醋酸乙酯稀釋’以飽和碳酸氫鈉水中和後， 、°心矛、去不/谷物。利用醋酸乙酯萃取濾液再以飽和食鹽 水洗净有機層’以脫水硫酸鎮乾燥後，在減壓下館去溶劑， 再添加醋^"乙0旨’於QC>C滴定4M氣化氫/醋酸乙g旨溶液。過 渡取出析出物，得到3_胺基_2甲基笨曱酸节醋。 10 參考例8 在參考例7中所得化合物之醋酸（40mL)及濃鹽酸 (12.5mL)懸浮液中，於代滴定亞硝酸納（Μ%)之水溶液 (^虹）’攪拌3G分鐘。在業已將二氧化硫以10分鐘注入而 得之氯化銅（H)二水合物之醋酸懸浮液中，於代滴定之前 15業已調整之反應液，並在室溫下擾摔19小時。將反應混合 物/主入冰水中’進彳了後處理、純化，得到3_(氣磺酿基)_2_ 甲基苯曱酸苄酯。 參考例9 將參考例8巾所得之化合物之三氟醋酸溶液 ，於60°C花 20 Π小時加_拌下反應，得到3_(氣伽基)_2曱基苯甲酸。 參考例10 在3-氰基苯甲酸之甲醇溶液中，添加鄕經基胺水溶 液，加熱回流η小時。將反應液濃縮，以水稀釋後，以im 鹽酸調整為pH2〜3 ’過滤取出析出物，得到3 [(經胺基)(亞 40 1359809 胺基）甲基]笨甲酸。ES+: 181。 參考例11 將參考例10中所得到之化合物、對-甲苯磺酸及三乙氧 基甲院之混合物，加熱回流3〇分鐘。放冷後，以乙腈稀釋， 5過渡取出不溶物，得到3-(1,2,4-哼二唑-3-基）苯甲酸。 FA:19 卜 參考例71 在2-(1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-二烯)-1-(3-氟苯基）乙酮 (1.50g)之二喝唾(75 mL)之懸浮液中，於室溫添加3 (氣磺醯 10基)-4-氟笨甲醯基氣化物(3.19g)，升溫至ll〇t攪拌丨小時。 將反應液冷卻到室溫，過濾除去不溶物後，減壓餾去。利 用矽膠管柱層析（己烷：醋酸乙酯3 : υ將殘渣純化，藉此得 到5-[2-(1,3-二羥基-2Η-苯并咪唑-2-二烯)-3-(3-氟笨基)_3_ 側氧丙醯基]-2-氟苯磺醯氣化物(2.1〇g)。 15 參考例207 於業已在Ar氣體氣流下冷卻至_78 °C之二異丙胺 (3.08mL)之脫水THF(30mL)溶液中’滴定1.58M正-丁基链_ 己烷溶液（13.8mL)，藉此調製LDA溶液。將該溶液暫時升 溫至-20°C，之後再次冷卻至-78°C後，滴定3-氟笨乙酮 20 (2.07幻，於攪拌30分鐘。接著滴定3_(氣磺醯基）笨甲 酿基氯化物（2.44g)，撲摔15分鐘。另外，於礼化納 (60%purity、0.88g)之THF(40mL)溶液中，於室溫下添加之 羥基-2-甲基丙烷醯亞胺醯·鹽酸鹽（3.〇5g)，攪拌3〇分铲 後，冷卻到0°C，將先前之溶液一口氣加入並於室溫下攪拌 41 1小時。添加飽和氣化銨水溶液，以醋酸乙酯萃取。將有機 層水洗、乾燥、減壓餾去。將殘渣以矽膠管柱層析（氯仿. 甲醇=50: 1)純化’得到N-({3-[3-(3-氟苯基)-3-側氧丙隨基] 笨基}磺醯基)-2-羥基-2-甲基丙烷醯亞胺醯(2.17g)。 參考例208 在N-({3-[3-(3-氣苯基)-3-側氧丙醯基]笨基}項酿基 經基-2-曱基丙烷醯亞胺醯（i.i3g)之DMF(20mL)溶液中，添 加氟化鉀（3.30g)後，冷卻到〇。(：滴定二硫化碳（l.〇6gh接著 滴定含有甲基硪(0.95g)之DMF(4mL)溶液後，升溫到室溫並 攪拌15分鐘。添加純化水，以醋酸乙酯萃取。將有機層水 洗、乾燥後，減壓餾去。將殘渣以矽膠管柱層析（己烷：錯 酸乙酯=1 : 2)純化，得到n-({3-[2-(3-氟苯曱醯基)-3,3-雙（甲 基硫）丙烯醯基]苯基}磺醯基)_2_羥基-2-甲基丙烷醯亞胺酿 (1.32g)。 參考例209 在2-甲氡基-3-硝基苯甲酸(9.08g)之DMF(150mL)溶液 中，於室溫添加溴化苄（8.85mL)及碳酸鉀（10.3g)，攪拌70 分鐘。將不溶物過濾後減壓餾去。添加醋酸乙酯、碳酸氫 鈉、己燒進行分離操作，並依序以水及飽和食鹽水洗淨有 機層’乾燥後減壓餾去，藉此得到2-甲氧基-3-硝基苯甲酸 酯（I4.3g)。N2:3.92 (3H,s)’5.39(2H，s)，7.23-7.47(6H’m)，7.90 (lH,dd,J=8Hz,2Hz),8.05(lH,dd,J=8Hz,2Hz) 在节基2·甲氧基-3-硝基苯曱酸酯（14.3g)之醋酸(150mL) 溶液中’添加鐵（13.9g)，於室溫下攪拌17.5小時。將不溶物 1359809 過濾後減壓餾去。添加碳酸氫鈉、醋酸乙酯及石夕舞石，將 不溶物過濾後進行分離操作’分取出有機層。在室溫下添 加4N鹽酸/醋酸乙醋溶液（i2.5mL)攪拌30分鐘後，減壓鶴 去。藉由以甲苯共沸，得到苄基3-胺基-2_曱氧基苯甲酸酯 5 鹽酸鹽（14.4g)。FA:258 在苄基3-胺基-2-曱氧基苯甲酸酯鹽酸鹽（14 4g)之醋酸 (110mL)、鹽酸(35mL)混合懸浮液中，使内溫維持〇。〇，並滴 定亞硝酸鈉(3.55g)水溶液(20mL)，攪拌30分鐘。另外，在〇 °C醋酸(125mL)中將二氧化硫氣體以丨小時進行光散射儀法 1〇後，調製業已添加氣化酮（Π)· 2水合杨(2.〇9g)之溶液。在 此，將先前之偶氮鹽懸浮液加入並以0^、35分鐘、及室溫 下17小時進行授拌。注入冰水，添加醋酸乙酯己院（I.〗）進 行分離，將有機層以精製水、飽和食鹽水洗淨後，減壓餾 去。利用矽膠管柱層析（己烷：醋酸乙酯=4: 1}將殘渣純化， 15藉此得到苄基孓(氣磺醯基)2_甲氧基苯甲酸鹽（12.9g)。N1: 3.77(3H，s)，5.34 (2H，s)，7.15(lH,t，J=8Hz)，7.35-7.50(5H，m)， 7.68(lH，dd，J=8Hz，2Hz)，7.93(lH，dd，J=8Hz，2Hz) 將苄基3-(氯磺醯基)2-甲氧基苯甲酸鹽（12 9g)之三氟 醋酸(95mL)溶液，在7(rc授拌5小時。將溶液部傾析減壓餾 20去。於殘渣中加入甲苯，再度餾去。濾取所生成之固體， 以甲苯洗淨、乾燥，藉此得到3_(氣磺醯基)_2甲氧基苯甲酸 (6.52g)。N1: 3.84(3H，S)，7.13(m，t，J=8Hz)，7 67(ih，^ J=8Hz, 2Hz), 7.91(lH,dd, J=8Hz, 2Hz), 13.86(lH,brs) 3-(氣磺醯基）_2_甲氧基苯甲酸（3〇〇g)之亞硫醯氯 43 1359809 (4.37mL)懸浮液中’加入3滴N，N-二甲基甲醯胺，於6〇°C攪 拌2小時。餾去溶劑’藉由以甲苯共沸得到3-(氯磺醯基)_2_ 甲氧基苯甲酸氯化物(3.22g)。 參考例210 5 在3-氟-5-硝基苯甲酸(2.20g)之DMF(30mL)溶液中，於 10°c添加碳酸鉋(5.81g)，攪拌30分鐘。接著花30分鐘滴定 溴化苄（2_07g)，再攪拌10分鐘。濾去不溶物後減壓德去。 添加酯與水進行分離操作，將有機層乾燥餾去，得到苄基 3-氟-5-硝基苯甲酸鹽(3.11g)。EI: 275 10 在苄基3-氟-5_硝基苯曱酸鹽（3.11g)之醋酸(30 mL)溶 液中，添加鐵(3.16g)，在室溫下攪拌丨小時(發熱並升溫到 40C)。濾去不溶物後減壓餾去。添加碳酸氫鈉、醋酸乙酯 及矽鈣石，將不溶物過濾後進行分離操作，分取出有機層。 在室溫下添加4N鹽酸/醋酸乙酯溶液(4mL)攪拌3〇分鐘後， 15濾取生成之固體。藉此得到苄基3-胺基-5-氟苯甲酸鹽酸鹽 (2.15g)。FA: 246 在苄基3-胺基-5-氟苯甲酸鹽酸鹽（2 18g)之醋酸 (17mL)、濃鹽酸(〇.65mL)混合懸浮液中，使内溫維持^⑴ °C，並滴定亞硝酸鈉(561mg)水溶液，攪拌〗小時。另外， 2〇在(TC醋酸⑽mL)中將二氧化硫氣體以w、時進行光散射 儀法後，調t業已添加氯化綱⑻· 2水合物(33〇mg)之溶 液。在此，將先前之偶氮鹽懸浮液一口氣加入並以吖、i 小時、及室溫下進行攪拌14小時。注入冰水，添加錯酸乙 醋進行分轉作，將有機層以料水、飽和食鹽水洗淨後， 44 1359809 減壓餾去。利用矽膠管柱層析（己烷：醋酸乙酯=6 : U將殘 渣純化，藉此得到苄基3-(氣磺醯基)_5_氟苯甲酸鹽(2 3〇g)。 Nl: 5.37(2H,s), 7.36-7.50(5H,m), 7.58(lH,m), 7.68(lH,m), 8.03(lH,m) 5 將节基3-(氣橫醯基)-5-氟笨甲酸鹽（2.30g)之三氣醋酸 (18mL)溶液，在60C攪拌18小時。除去浮游於液面之油狀 物質後，將溶液部傾析並減壓餾去。於殘渣中加入己烷， 賦予10分鐘超音波後，濾取生成之固體，得到3_(氣磺醯 基)-5-氟苯甲酸(1.37g)。EI: 238 10 3-(氣磺醯基)-5-氟苯曱酸（l.36g)之亞硫醯氣(2 〇3g)懸 浮液中，加入1滴N，N-二甲基曱醯胺，於75。(：攪拌1小時。 餾去溶劑，藉由以甲苯共沸得到3-(氯磺醯基)-5-氟笨甲酸氣 化物（1.47g)。 參考例211 15 胺基-3-确基苯曱酸(〇.36g)之DMF(3mL)溶液中，添加 苄基N，N’-二環己基亞醯胺基碳酸鹽(〇.82g)，升溫到7〇。(：攪 拌2小時。將反應液冷卻到室溫，注入醋酸乙酯_醚（1 : u 溶液濾去不溶物。將·濾液依序以碳酸氫鈉及純水洗淨，減 屢餾去溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析（己烷：醋酸乙酯3 : 20 U純化，得到节基2-胺基-3-硝基苯曱酸鹽(0.42g)。FA: 273 在苄基2-胺基-3-硝基苯甲酸鹽（0.38g)之乙醇-水(4:1) 之溶液(4〇mL)中，依序添加鐵粉(〇.78g)及氯化銨(0.15g)， —面激烈攪拌一面加熱回流20分鐘。將不溶物進行熱時過 攄’並減Μ德去滤液直到5分之1為止後，注入碳酸氫納水， 45 1359809 並以醋酸乙醋萃取。將有機層水洗、乾燥後，減壓館去， 藉此得到苄基2,3-二胺基苯甲酸鹽(〇33幻。 利用同於參考例卜η、7卜2〇7〜川之方法，使用分別 對應之原料，製造後述表3〜18所示之參考例化合物。各參 5考例化合物之結構、製造法及物理化學性數據分別顯示於 表中。 實施例1 .
在甲胍鹽酸鹽（1.92g)之DMF(30mL)溶液中，添加60% 氮化鈉（809mg) ’在室溫下授拌15分鐘。添加3_[3 (3 5二氟 本基)-2-(1,3-二氫-2H-苯并咪唑_2_二烯)_3h則氧丙醯基]苄 續酿基氯化物⑽下稱原料化合物A，1.13g)之DMF(10mL) /奋液’在室溫下授拌15小時。將反應液注入過飽和之氯化 I女水/合液中，以醋酸乙酯萃取。將有機層水洗後，於減壓 下濃縮，以石夕膠管柱層析（氣仿：甲醇=1〇 : ^純化後，藉二 乙_/正-己淀結晶化，得到3_[3 (3,5_二氟笨基)2 (1，3_二氫 2Η·苯并°米°坐二稀)_3-側氧丙ϋ基]-N-(亞胺基甲基)节磺 酸酿胺（81 mg)。 實施例2 在甘胺酸乙酯鹽酸鹽（733mg)及三乙胺（0.73mL)之 20 DMP(lOmL)溶液中’添加原料化合物a⑼之DMF(3mL) *液’在至溫下授拌3Q分鐘。以水稀釋，過滤取出析出物， f減壓下乾燥’得到[({3_[3·(3,5·二氟苯基)·2·(1，3-二氫-2H- ' 稀側氧丙酿基]苯基}確g盘基）胺基]醋酸 乙酯（505mg)。 46 1359809 實施例3 在原料化合物A(300mg)之DMF(l〇mL)溶液中，於〇。〇 添加胺基乙腈（177mg)，並於其中添加業已在室溫下攪拌ι 5 小時之過剩量之飽和氣化銨水溶液，過濾取出析出物，在 5減壓下乾燥，得到N-(氰甲基)-3-[3-(3,5-二氟笨基)_2_(1，3_ 二氫-2H-苯并咪唑-2-二烯）-3·側氧丙醯基]苄確醜胺 (242mg) ° 實施例4 在原料化合物A(250mg)之吡啶（l〇mL)溶液中，添加2 10 胺基11比啶(248mg)，在室溫下攪拌1小時後，在減壓下濃縮 反應液。將生成之殘渣以矽膠管柱層析（正-己烷：醋酸乙西旨 =1 : 2)純化後，藉醋酸乙酯/正-己烷再結晶，得到3_[3_(3 5 二氟苯基）-2-(1,3-二氫-2H-苯并咪"坐-2-二烯)-3-側氧丙_ 基]-N-吡啶-2-基苄磺醯胺(36mg)。 15 實施例5 將 3-[3-(3,5-二氟苯基)-2-(1，3-二氫-2H-苯并 η米 u坐 _ ^ 解·丨· 烯）-3-側氧丙醯基]苄磺醯胺（以下稱原料化合物Β， 500mg)、醋酸酐(5mL)、^^(10mL)及DMF(20mL)混合物， 在55°C加熱攪拌2小時。將反應液於減壓下濃縮，以醋酸乙 20 酯稀釋後’以飽和碳酸氫鈉水繼之以水洗淨。將溶劑在減 壓下餾去，將所生成之殘渣以矽膠管柱層析（氣仿：甲醇 =10 : 1)純化後，藉醋酸乙酯/正-己烷再結晶，得到 N-({3-[3-(3,5-二氟苯基）-2-(1,3-二氫-2H-苯并咪唑 _2_ 二 烯)-3-側氧丙醯基]苯基}磺醯基）乙醯胺(58mg)。 47 實施例6 原料化合物B(240mg)及異氰酸異丙酯（〇.4mL)之1 -甲 基-2-。比咯啶酮（6mL)溶液中，添加6〇%氫化鈉(21mL)，在室 溫下攪拌1.5小時。以1M鹽酸稀釋，以醋酸乙酯萃取後，將 5有機層水洗，將溶劑在減壓下餾去。將殘渣以矽膠管柱層 析（正-己烧：醋酸乙醋=1 : ”純化後，藉醋酸乙g旨/正·己院 再結晶，得到3-[3-(3,5-二氟苯基)-2-(1，3-二氫-2只-苯并咪唑 二烯）-3-側氧丙醯基]-N-(異丙胺基）羰基]节磺酸醯胺 (14mg)。 1〇 貫施例7 將原料化合物B(797mg)、氰酸鉀（994mg)、醋酸 (10mL)、水(25mL)及N-甲基吡咯啶酮（3〇mL)之混合物，在 1〇〇 C加熱攪拌31小時。在室溫下放冷後，添加水，過瀘取 出不〉谷物’以石夕膠管柱層析（氣仿：曱醇=1〇 :丨)純化，再藉 15二乙峻洗淨，得到N-(胺基羰基)-3-[3-(3,5-二氟苯基)·2·(ι，3- 二氫-2Η-苯并咪唑-2-二烯）_3_側氧丙醯基]苄磺酸醯胺 (15mg) 〇 實施例8 在實施例2中所得之化合物（3〇〇mg)之THF( 1 OmL)溶液 20中，添加1M氫化鈉水溶液(3.lmL)，在室溫下攪拌3.5小時。 減壓餾去THF，並過飽和添加1M鹽酸，過濾取出析出物， 在減壓下乾燥，得到[({3-[3-(3,5-二氟苯基)-2·(1，3-二氫_2H_ 笨并米η坐_2_二稀)_3_側氧丙酿基]苯基}績酿基）胺基]醋酸 (250mg) 〇 48 1359809 實施例9 在[({3-[3-(3,5-二氟苯基)-2-(l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-二烯）-3-側氧丙醯基]苯基丨磺醯基）胺基K亞胺基）醋酸 (40mg)之DMF(5mL)溶液中，添加二甲胺鹽酸鹽（31mg)、三 5 乙胺（0.05mL)、HOBt(51mg)及WSC · HCl(73mg)，在室溫 下攪拌1.5小時。於反應混合物中加水，以醋酸乙烯萃取， 將有機層以飽和食鹽水洗淨，再以脫水硫酸鎂乾燥後，在 減壓下濃縮。將殘渣藉醋酸乙酯/正-己烷再結晶，得到 2-[({3-[3-(3,5-二氟苯基)-2-(1,3-二羥基-2H-苯并咪唑-2-二 10 烯)-3-側氧丙醯基]苯基}磺醯基）胺基]-2-亞胺基-N，N-二甲 基乙醯胺(28mg)。 實施例10 N-({3-[3-(3,5 -二氣苯基)-2-(1,3-二 JL-2H-苯并 n米 η坐 _2_ 二烯)-3-側氧丙醯基]苯基}磺醯基)-3,5-二曱基-1H-吡唑-i_ 15 缓基酿亞胺酿(205mg)之乙腈(5mL)溶液中，於0°C添加节基 派畊-1-缓酸酯（1.37g) ’加熱回流3日。放冷後，添加醋酸乙 酯，依序以飽和氣化錢水溶液、水及飽和食鹽水洗淨後， 以脫水硫酸鎂乾燥。在減壓下餾去溶劑得到殘渣，將該殘 渣以矽膠管柱層析（正-己烷：醋酸乙酯=1 : 4)純化，得到节 20 基4-[[({3-[3-(3,5-二氟苯基)-2-(1,3-二氫-211-苯并咪唑_2_二 烯)-3-側氧丙醯基]苯基}磺醯基）胺基](亞胺基）甲基]哌啡 -1-缓酸酯（76mg)。 實施例11 在實施例10中所得之化合物（205mg)之乙醇（2〇mL)溶 49 1359809 液中’添加10%Pd-C(210mg)，在1氣壓氫環境下，於室溫 下授拌19小時。將不溶物過濾後，將濾液在減壓下濃縮。 將殘渣以矽膠管柱層析（氣仿：甲醇=50 : 1)純化後，藉醋酸 乙酯/正-已烷再結晶，得到N-({3-[3-(3,5-二氟苯基)-2-(1,3- 5二氫-2H-苯并咪唑-2-二烯)-3-側氧丙醯基]苯基}磺醯基)哌 讲-l-羧酸醯亞胺醯(46mg)。 實施例12 在 N-({3-[3-(3,5-二氟苯基)-2-(1，3-二氫-2H-苯并咪唑 -2-二烯)-3-側氧丙醯基]苯基}磺醯基)_2_羥基丙烷醯亞胺醯 10 (90mg)之一亂甲烧（2mL)溶液中，添加戴斯-馬丁 (Dess-Martin)試劑（15w%二氣曱烷溶液，73mL)，在室溫下 攪拌4小時。於反應混合物中添加醋酸乙酯並水洗，以脫水 硫酸鎂乾燥後，在減壓下濃縮有機層。將生成之殘渣以矽 膠管柱層析(正-己烷：醋酸乙酯=2 : 1)純化後，藉醋酸乙酯 I5 /正-己烷再結晶，得到N-({3-[3-(3,5-二氟苯基)-2-(1,3-二氳 -2H-苯并咪唑-2-二烯)-3-側氧丙醯基]苯基}磺醯基)-2-側氧 丙烧醯亞胺醯(57mg)。 實施例13 在2-氯-N-({3-[3-(3,5-二氟苯基)-2-(1，3-二氫-211-苯并 2〇 咪唑-2-二烯）-3-側氧丙醯基]苯基丨磺醯基）乙烷醯亞胺醯 (181mg)之DMF(5mL)溶液中，添加2M二甲胺/THF溶液 (0.85mL) ’於室溫下攪拌丨小時。於反應混合物中加水，以 醋酸乙酯萃取’將有機層以飽和食鹽水洗淨後，減壓下濃 縮，將殘渣以矽膠管柱層析（氣仿：曱醇=50: 1)純化後，藉 50 1359809 醋酸乙酯/正-己烷再結晶，得到n_({3_[3_(3 5二氟笨 基)-2-(1,3-二氫-2H-笨并咪唑_2_二烯)_3·側氧丙醯基]苯基} 磺醯基)-2-(二甲胺基）乙烷醯亞胺醯(76mg)。 實施例14 5 在1_(3,5_一氟笨基)-2-(1，3-二氫-211-苯并咪唑-2-二烯) 乙酮（865mg)、二乙胺（i.6mL)及2-甲氧基乙醚（i〇mL)混合物 中，添加3-[(二甲胺基)磺醯基]苯甲醯基氣化物（1 97g)，在 110C加熱攪拌30分鐘。添加水(〇.〇6mL)，再加熱回流30分 鐘。放冷卻後加水，以醋酸乙酯萃取。將有機層水洗後， 10減壓下濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析（正-己烷：醋酸乙酯 =1 . 1)純化後’藉醋酸乙酯/正·己烧再結晶，得到3_[3_(3,5_ 二氟苯基)-2-(1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-二烯)_3·側氧丙醯 基]-N，N-^—甲基卞續酿胺(391mg)。 實施例15 15 在60%氫化鈉之DMF(20mL)懸浮液中，添加原料化合 物B(500mg) ’在室溫下搜拌。添加ν，ν·二曱基乙醯胺二曱 基乙縮醛(0.48mL)，更在室溫下攪拌15小時。於反應混合 物中添加飽和氣化銨水溶液，過濾取出生成之析出物，得 到（1E)-N -({3-[3-(3,5-一 氟苯基)-2-(1，3-二氫_21"1-苯并0米0坐 20 -2-二烯）-3-側氧丙醯基]苯基}續醯基)_n,n，-二曱基乙炫醯 亞胺醢(267mg)。 實施例16 在1^-({3-[3-(3,5-二氟苯基)-2-(1，3-二氫_2^1-苯并'1米〇坐 -2-二稀)-3-側氧丙酿基]苯基}續醯基)_2_經基乙烧酿亞胺醢 51 1359809 (225mg)iD比咬(5mL)溶液中，添加醋酸酐(90mg)，在室溫 下攪拌2小時。添加過剩量之飽和氯化銨水溶液，以醋酸乙 酯萃取。將有機層水洗後，減壓下濃縮，將殘渣以矽膠管 柱層析（氣仿：甲醇=80 : 1)純化後，藉醋酸乙酯/正-己烷再 5 結晶，得到2-[({3-[3-(3,5-二氟苯基)-2-(1，3-二氫-2沁苯并咪 唑-2-二烯）-3-側氧丙醯基]苯基}磺醯基）胺基]-2-亞胺乙基 醋酸（150mg)。 實施例17 在N-({3-[3-(3,5-二氟苯基）-2-(5-硝基-1,3-二氫-2H-笨 10 并咪唑-2-二烯)-3-侧氧丙醯基]苯基}磺醯基）胺基]乙烷醯 亞胺醯（845mg)之醋酸乙酯（150mL)懸浮液中，添加 10%Pd-C(85mg) ’在1氣壓氫環境下，於室溫下攪拌22小 時。過濾除去不溶物後，以乙醇洗淨，將濾液在減壓下濃 縮。將殘渣以矽膠管柱層析（氣仿：甲醇=3〇 : 1)純化後，藉 15醋酸乙酯/正-己烷結晶化，得到N-({3-[2-(5-胺基-1,3-二氫 -2H-苯并咪唑_2-二烯)-3-(3,5-二氟苯基)-3-側氧丙醯基]苯 基}磺醯基）乙烷醯亞胺醯(667mg)。 實施例18 Ν-[(3-{2-(1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-二烯)-3-[3-(甲基磺 20醯基）苯基]-3_側氧丙醯基}苯基）磺醯基]乙烷醯亞胺醯 (lOOmg)之二氣甲烷（i〇mL)懸浮液中，於_2〇°c添加77%間_ 氣過苯甲酸（132mg)，攪拌3小時。添加過飽和之飽和氣化 銨水溶液，以醋酸乙酯萃取。將有機層水洗後，減壓下濃 縮，將殘渣以矽膠管柱層析（氣仿：甲醇=6〇 :丨)純化後，藉 52 1359809 醋酸乙酯/正-己烷結晶化，得到Ν-[(3-{2-(1,3-二氫-2H-苯并 咪唑-2-二烯)-3-[3-(曱烷磺醯基)苯基]_3_側氧丙醯基}苯基) 續酿基]乙烧酿亞胺酿(64mg)。 實施例19 5 在N-({3-[3-(2-氣啶吼-4-基)-2-(1，3-二氫-211-苯并咪唑 -2-二烯）-3_侧氧丙醯基]苯基乙烷醯亞胺醯（5〇〇mg)之 DMF(25mL)溶液中’加入蟻酸銨（26〇mg)及1〇%pd_c (250mg) ’在至溫下授拌3小時。將不溶物過濾、除去後，將 濾液在減壓下濃縮’將殘渣以醋酸乙酯洗淨，得到 10 Ν-({3-[2-(1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-二烯)·3-側氧-3-啶吡-4- 基丙醯基]苯基}項酿基）乙烧醢亞胺醯(372mg)。 實施例532 在 N-[(3-{2-[(2,4-二曱基-1，3-赛唑 _5_基）羰基]_3,3-雙 (甲基硫）丙稀醯基}苯基）項醯基]-2-羥基_2_曱基丙烧醯亞 15 胺醢（370mg)之EtOH(20mL)溶液中，添加苯二胺 (81mg)，加熱回流13小時。放冷後，將反應液在減壓下濃 縮。將生成之殘渣以矽膠管柱層析（氣仿：甲醇=5〇: υ純化 後’藉醋酸乙S旨/正-己炫·再結晶，得到ν-({3-[2-(1 3-- ^ -2H-笨并σ米°坐-2-二嫦）-3-(2,4-一甲基_1，3_賽嗤_5_基)_3_側 20氧丙醯基]苯基）磺醯基經基-2-甲基丙烷醯亞胺醯 (310mg) 〇 實施例533 在Ν-({3-[2-(1，3-二 JL-2H-本并 π米唾_2-二浠)_3_(2_ 甲氧 基啶。比-4-基)-3-側氧丙醯基]苯基μ黃醯基)_2_經基·2_甲基 53 1359809 丙炫醯亞胺醒（127mg)之EtOH/二。号炫㈣混合溶液(4mL) 中，於冰冷下添加4N-NC1/醋酸乙酯（〇〇9mL)攪拌丨小時。 將反應液在減壓下濃縮。於所生成之殘渣中加入碳酸氨納 水，以醋酸乙醋萃取後，在減壓下濃縮。將所生成之殘渣 5以石夕膠管柱層析（氯仿：甲醇=1〇:1)純化，得到n_({3-[2_(1,3_ 二氫-2H-苯并η米嗤_2_二烯)冬側氧_3 (2側氧-12二氮咬吼 -4-基）丙醯基]苯基}確醯基)_2，基·2甲基丙烧酿亞胺酿 (310mg) 實施例696 10 在（2R)_2-羥基丙烷醯亞胺醯•鹽酸鹽（165g)之 THF(70mL)懸浮液十，於室溫下添加氫化鈉（579mg)，升溫 到60°C攪拌30分鐘。將反應液於室溫冷卻，添加 二氫-2H-苯并咪唑-2-二烯)-3-(3-氟苯基)_3_側氧丙醯基]_2_ I笨續酿基氣化物(2.10g)之THF(35mL)溶液授拌20分鐘。 15之後，添加精製水與醋酸乙酯進行分離操作，將有機層以 飽和乳化納水洛液洗淨後，減壓顧去溶劑。將殘造以石夕膠 管柱層析（氣仿：甲醇=50 : 純化後，得到 (2R)-N-({5-[2-(l，3·二氫-2H-苯并咪唑-2-二烯）-3-(3-氟苯 基）-3-側氧丙醯基]_2-氟苯基μ黃醯基）-2-羥丙烷醯亞胺醯 2〇 (1.95g) 〇 利用同於實施例1〜19、532、533及696之方法，分別使 用各自對應之原料’製造後述表19〜57所示之實施例化合 物。各實施例化合物之結構、製造法及物理化學數據顯示 於表中。 54 1359809 又，表58~70中顯示本發明其他化合物之結構，該等化 合物可藉由使用上述製造法或實施例中所記載之方法及在 該專門領域中具有相關知識者而言明顯之方法、或該等之 變化方法，來輕易合成。又，表58〜70中，使用以下略號作 為R3基。 C2:-NH(CH2)2OH、C3:-NH(CH2)3OH、GN>N(NH2)2、 【化15】
RM： -KV^OH
NH SM:
NH DM :
NH
O
55 1359809 【表3】
Η
REx Syn A Dat REx Syn A Dat 1 R1 3-F-Ph FA: 255 36 R1 3,4-diCl-Ph ES-: 303 12 R1 2-F-Ph FA: 255 37 R1 3,5-diCl-Ph FA: 305 13 R1 4-F-Ph ES+: 255 38 R1 2,3-diCl-Ph ES-: 303 14 R1 2-Cl-Ph ES+: 271 39 R1 2,5-diCl-Ph ES-: 303 15 R1 3-Cl-Ph ES+: 271 40 R1 3,5-diMe-Ph ES+: 265 16 R1 2-OMe-Ph ES+: 267 41 R1 2,3-diMe-Ph ES+: 265 17 R1 3-OMe-Ph ES-: 265 42 R1 3,4-diMe-Ph FA: 265 18 R1 3-OH-Ph ES+: 253 43 R1 2-Me-3-F-Ph ES+: 269 19 R1 3-OEt-Ph ES+: 281 44 R1 2-Me-5-F-Ph ES+: 269 20 R1 3-OiPr-Ph ES+: 295 45 R1 3-F-4-OMe-Ph FA: 285 21 R1 3-OPr-Ph ES+: 295 46 R1 2-OMe-5-Cl-Ph FA: 301 22 R1 3-OPh-Ph ES+: 329 47 R1 3-Cl-4-OMe-Ph FA: 301 23 R1 2-Me-Ph ES+: 251 48 R1 3,4,5-triF-Ph FA: 291 24 R1 3-Me-Ph ES+: 251 49 R1 2-Cl-4,5-diF-Ph FA: 307 25 R1 4-Me-Ph ES+: 251 50 R1 2-Ph-Ph ES+: 313 26 R1 3-CN-Ph ES+: 262 51 R1 3-Ph-Ph AP+: 313 27 R1 2-CF3-Ph FA: 305 52 R1 2Naph ES+: 287 28 R1 .3-CF3-Ph ES+: 305 53 R1 INaph ES+: 287 29 R1 4-CF3-Ph FA: 305 54 R1 4-F-lNaph AP+: 305 30 R1 2,3-diF-Ph FA: 273 55 R1 6-Cl-3Py ES+: 272 31 R1 3,4-diF-Ph FA: 273 56 R1 2-Cl-4Py ES+: 272 32 R1 2,5-diF-Ph ES+: 273 57 R1 Pyra ES+: 239 33 R1 3-Cl-4-F-Ph ES+: 289 58 R1 2Thi ES+: 243 34 R1 Vn -o ES+: 305 59 R1 3Thi ES+: 243 60 R1 ES+: 305 35 R1 -S ES+: 279 61 R1 ES+: 277 56 1359809 【表4】
REx Syn A Rla Rlb R2 Dat 2 R2 3,5-diF-Ph H H H ES+: 475 62 R2 Ph H H H ES+: 439 63 R2 Ph H H 2-Me Not Isolated 64 R2 Ph BnS H H ES+: 561 65 R2 2-F-Ph H H H ES+: 457 66 R2 3-F-Ph H H H ES+: 457 67 R2 3-F-Ph H H 2-Me FA: 471 68 R2 3-F-Ph H H 6-Me FA: 471 69 R2 3-F-Ph H H 4-Me FA: 471 70 R2 3-F-Ph H H 2-C1 FA: 491 71 R2 3-F-Ph H H 4-F FA: 475 72 R2 3-F-Ph H H 4-C1 FA: 491 73 R2 3-F-Ph PhCO H H ES+: 561 74 R2 3-F-Ph MeO MeO H ES+: 517 75 R2 4-F-Ph H H H Not Isolated 76 R2 2-Cl-Ph H H H ES+: 473 77 R2 2-Cl-Ph H H 2-Me Not Isolated 78 R2 3-Cl-Ph H H H ES+: 473 79 R2 3-Cl-Ph H H 2-Me Not Isolated 80 R2 3-Cl-Ph H H 4-Me Not Isolated 81 R2 4-Cl-Ph H H H ES+: 473 82 R2 4-Cl-Ph H H 2-Me Not Isolated 83 R2 3-Br-Ph H H H ES+: 519 84 R2 2-OMe-Ph H H H ES+: 469 85 R2 3-OMe-Ph H H H Not Isolated 86 R2 4-OMe-Ph H H H ES+: 469 87 R2 3-SMe-Ph H H H ES+: 485 88 R2 3-Ac-Ph H H H ES+: 481 57 1359809 【表5】
89 R2 2-Me-Ph H H H Not Isolated 90 R2 3-Me-Ph H H H ES+: 453 91 R2 3-Me-Ph H H 2-Me Not Isolated 92 R2 3-Me-Ph H H 6-Me ES+: 467 93 R2 3-Me-Ph H H 4-Me ES+: 467 94 R2 3-Me-Ph H H 2-C1 FA: 487 95 R2 4-Me-Ph H H H FA: 453 96 R2 3-OH-Ph H H H ES+: 455 97 R2 3-OEt-Ph H H H Not Isolated 98 R2 3-OPr-Ph H H H Not Isolated 99 R2 3-OiPr-Ph H H H Not Isolated 100 R2 3-OPh-Ph H H H ES+: 531 101 R2 2-CF3-Ph H H H Not Isolated 102 R2 3-CF3-Ph H H H Not Isolated 103 R2 4-CF3-Ph H H H Not Isolated 104 R2 3-CN-Ph H H H Not Isolated 105 R2 3,5-diF-Ph H H 2-Me FA: 489 106 R2 3,5-diF-Ph H H 4-Me FN: 487 107 R2 3,5-diF-Ph H H 6-Me ES+: 489 108 R2 3,5-diF-Ph H H 4-Me ES+: 489 109 R2 3,5-diF-Ph H H 2-C1 FA: 509 110 R2 3,5-diF-Ph H H 6-OMe Not Isolated 111 R2 2,3-diF-Ph H H H Not Isolated 112 R2 2,3-diF-Ph H H 2-Me ES+: 489 113 R2 3,4-diF-Ph H H H Not Isolated 114 R2 2,5-diF-Ph H H H FA: 475 115 R2 2,5-diF-Ph H H 2-Me ES+: 489 116 R2 2-Cl-3-F-Ph H H H FN: 489 117 R2 3-Cl-4-F-Ph H H H ES+: 491 118 R2 2-Cl-5-F-Ph H H H ES+: 491 119 R2 3-Cl-5-F-Ph H H H ES+: 491 120 R2 2-Cl-4,5-diF-Ph H H H FA: 509 121 R2 3,4-diCl-Ph H H H Not Isolated 122 R2 3,5-diCl-Ph H H H Not Isolated 123 R2 2,3-diCl-Ph H H H Not Isolated 124 R2 2,5-diCl-Ph H H H Not Isolated 58 1359809 【表6】
125 R2 2-Me-3-F-Ph H H H ES+: 471 126 R2 2-Me-5-F-Ph H H H Not Isolated 127 R2 2-Me-5-F-Ph H H 2-Me Nl:2.10(3H，s)，2.42(3H，s), 6.62-6.86 (4H, m), 6.89-6.98 (1H, m), 7.26-7.38 (2H, m), 7.47 (1H, dd, J=7.7Hz, 1.5Hz), 7.73-7.82 (2H, m), 13.32 (2H, s) 128 R2 3-F-4-Me-Ph H H H FN: 469 129 R2 3,5-diMe-Ph H H H Not Isolated 130 R2 3,4-diMe-Ph H H H FA: 467 131 R2 3,4-diMe-Ph H H 2-Me FA: 481 132 R2 2,3-diMe-Ph H H H Not Isolated 133 R2 3-F-4-OMe-Ph H H H FA: 487 134 R2 2-OMe-5-F-Ph H H H ES+: 487 135 R2 2-OMe-5-Cl-Ph H H H FA: 503 136 R2 3-Cl-4-OMe-Ph H H H FA: 503 137 R2 2-Me-3-Cl-Ph H H H FA: 487 138 R2 3,4,5-triF-Ph H H H FA: 491 139 R2 3,4,5-triF-Ph H H 2-Me Not Isolated 140 R2 3,4,5-triF-Ph H H 4-Me Not Isolated 141 R2 2-Ph-Ph H H H Not Isolated 142 R2 3-Ph-Ph H H H ES+: 515 143 R2 Vn H H H Not Isolated 144 R2 傷。 H H H ES+: 507 145 R2 2Naph H H H Not Isolated 146 R2 2Naph H H 2-Me FA: 503 147 R2 INaph H H H Not Isolated 148 R2 INaph H H 2-Me FA: 503 149 R2 INaph H H 4-Me Not Isolated 150 R2 4-F-INaph H H H ES+: 507 59 1359809 【表7】
151 R2 H H H ES+: 481 152 R2 H H H Not Isolated 153 R2 6-Cl-3Py H H H Not Isolated 154 R2 6-Cl-3Py H H 2-Me Not Isolated 155 R2 6-Cl-3Py H H 4-Me Not Isolated 156 R2 5,6-diCl-3Py H H H Not Isolated 157 R2 2-Cl-4Py H H H ES+: 474 158 R2 Pyra H H H Not Isolated 159 R2 2Thi H H H ES+: 445 160 R2 3Thi H H H Not Isolated 161 R2 3,5-diF-Ph Me Me H Not Isolated 162 R2 3,5-diF-Ph F F H Not Isolated 163 R2 3,5-diF-Ph F H H FA: 493 164 R2 3,5-diF-Ph Cl H H Not Isolated 165 R2 3,5-diF-Ph Me H H Not Isolated 166 R2 3,5-diF-Ph 02N H H ES+: 520 167 R2 3,5-diOMe-Ph H H H FA: 499 60 1359809 【表8】
REx Syn Str Dat REx Syn Str Dat 3 R3 〇2S[^)~C 三 N ES+: 160 181 R5 HO NH Et NH2 FA: 103 Sal: HC1 4 R4 〇2sC^NH N~/ OEt Not Isolated Sal: HC1 182 R4 HO NH Et OEt FA: 132 Sal: HC1 5 R5 /~v NH N一f nh2 ES+: 177 Sal: HC1 183 R5 HO NH MeO-7 NH2 FA: 119 Sal: HC1 6 R6 HO )-〇ΞΝ F3C」 ES+: 140 184 R4 HO NH MeO」 OEt FA: 148 Sal: HC1 7 R7 Me BnO-OC^k^NH2 ϋ FA: 242 Sal: HC1 185 R5 HOx^fNH Me MeNH2 FA: 117 Sal: HC1 8 R8 Me BnO-OC^^k^SC^CI u El: 324 186 R4 Η〇χ^γ>ΝΗ Μθ M©QEt FA: 146 Sal: HC1 9 R9 Me HO-OCn^s^/S〇2CI FN: 233 187 R5 HO NH y~i iPr NH2 FA: 117 Sal: HC1 168 R9 Cl HO-OC.J^SOgCI u FN: 253 188 R4 HO NH iPr OEt FA: 146 Sal: HC1 169 R7 Cl BnO-OCNJvN.NH2 U FA: 261 Sal: HC1 189 R5 HO NH cPr NH2 FA: 115 Sal: HC1 170 9 Cl Bn0-0Cv^L-N02 u Not Isolated 190 R4 HO NH cPr OEt FA: 144 Sal: HC1 17Γ R5 cKH 〜 NH2 FA: 115 Sal: HC1 191 R5 ΗΟγ-γΝΗ Me NH2 FA: 103 Sal: HC1 172 R5 HO NH nh2 FA: 101 Sal: HC1 192 R4 Η〇γ-γΝΗ Me OEt FA: 132 Sal: HC1 61 1359809 【表9】 173 R4 HO NH ·< OEt
FA: 130 Sal: HC1 193 R5
FA: 157 Sal: HC1 174 R5 〇H NH 气 FA: 115 Sal: HC1 194 R4
FA: 186 Sal: HC1
〇H NH 175 R4 OEt FA: 144 Sal: HC1 95
5 R
H
2 Η HΝΛ o\/c H c F FA: 139 Sal: HC1 176 R5
FA: 129 Sal: HC1 196 R4 HO NH H2FC^ H0FC OEt FA: 168 Sal: HC1 177 R4
FA: 158 Sal: HC1 197 R5
HO> F,C NH NH0 FA: 143 Sal: HC1 178 R5
FA: 143 Sal: HC1 198 R4
HO> FX NH OEt ES-: 171 Sal: HC1 179 R4
Nl: 1.35 (3H, t, J=7.0Hz), 1.76-2.39 (4H, m), 3.75-4.07 (2H, m), 4.42-4.60 (2H, m), 4.75 (1H, dd, J=8.8Hz, 5.0Hz), 11.42 (1H, br) Sal: HC1 180 R8
BnO-OC
S〇2CI
Nl: 5.35 (2H, s), 7.32-7.68 (7H, m), 7.99-8.10 (1H, m) 62 1359809 【表10】
REx Syn Str Dat 199 R1 Merr0^ F ES+: 301 200 R1 r H ES+: 291 201 R1 F FA: 291 202 R1 co：!>^ H ES+: 307 203 R1 MeOc!>^^F H ES+: 287 204 R1 -^>>〇 H FA: 359 205 R1 H ES+: 359 206 R2 \^S〇2CI ES+: 475 63 1359809 【表11】
Η
REx Syn A Dat 212 R1 3-Cl-4,5-diF-Ph ES+: 307 213 R1 3-F-5-Me-Ph ES+: 269 214 R1 6-Cl-3Py ES+: 272 215 R1 2,4,5-triF-Ph FA: 291 216 R1 2,3,4-triF-Ph ES+: 291 217 R1 5,6-diCl-3Py ES+: 306 218 R1 2-Cl-6-Me-4Py FA: 286 219 R1 2,5-diF-4-Cl-Ph ES+: 307 220 R1 2,4-diCl-5-F-Ph ES+: 323 221 R1 2-Cl-6-OMe-4Py FA: 302 222 R1 2,5-diCl-4Py FA: 306 223 R1 2,4-diF-3-Cl-Ph ES+: 307 224 R1 6-Cl-2Py FA: 272 225 R1 3-Cl-4-Me-Ph ES-: 283 226 R1 6-CN-3Py Nl: 6.07 (1H, s), 7.20 (2H, m), 7.48 (2H, m), 8.10 (1H, d, J = 8 Hz), 8.40 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 9.17 (1H, s) 227 R1 3-F-4-Me-Ph ES+: 269 228 R1 2,6-diCl-5-F-3Py ES+: 324 229 R1 2-F-5-Cl-Ph ES+: 289 230 R1 2-Me-3-Cl-Ph ES+: 285 231 R1 2-Cl-3-F-4Py FA: 290 232 R1 2-Cl-3-Me-4Py FA: 286 233 R1 2,5-diF-Ph FA: 273 234 R1 2-Cl-4,5-diF-Ph FA: 307 235 R1 5-Cl-2Thi ES+: 277 236 R1 2-F-3-Cl-Ph ES+: 289 64 1359809 【表12】
REx Syn A R,a Rlb R2 Dat 237 R2 2-F-5-Cl-Ph H H H ES+: 493 238 R2 3-Cl-4,5-diF-Ph H H H ES+: 509 239 R2 3-Cl-4-Me-Ph H H H Not Isolated 240 R2 3-F-5-Me-Ph H H H ES+: 471 241 R2 5,6-diCl-3Py H H H Not Isolated 242 R2 3-F-Ph H H 4-iPr Not Isolated 243 R2 2-Me-5-Cl-Ph H H H ES+: 487 244 R2 3-F-Ph H H H ES+: 457 245 R2 6-Cl-3Py H H H ES+: 474 246 R2 6-Cl-3Py H H 4-F ES+: 492 247 R2 2,4,5-triF-Ph H H H FA: 493 248 R2 2,3,4-triF-Ph H H H ES+: 493 249 R2 2-Cl-6-Me-4Py H H H ES+: 488 250 R2 3-F-Ph H H 4-F ES+: 475 251 R2 2,5-diF-4-Cl-Ph H H H ES+: 509 252 R2 2,4-diCl-5-F-Ph H H H ES-: 525 253 R2 Ph H H 4-F ES+: 457 254 R2 3-Me-Ph H H 4-F ES+: 471 255 R2 2-Cl-6-OMe-4Py H H H ES+: 504 256 R2 3,5-diF-Ph H H 4-F ES+: 493 257 R2 2,5-diCl-4Py H H 4-F FA: 528 258 R2 2,4-diF-3-Cl-Ph H H H ES+: 509 259 R2 2,5-diCl-4Py H H H FA: 507 260 R2 6-Cl-2Py H H 4-F FA: 492 261 R2 2,4-diCl-5-F-Ph H H 4-F FN: 541 262 R2 3-Cl-4-Me-Ph H H 4-F ES+: 505 263 R2 4-Cl-Ph H H 4-F FA: 491 65 1359809 【表13】
264 R2 6-CN-3Py H H H ES-: 463 265 R2 3,4-diMe-Ph H H 4-F FA: 485 266 R2 2,4,5-triF-Ph H H 4-F ES+:511 267 R2 2,4-diCl-5-F-3Py H H H ES+: 528 268 R2 3-F-4-Me-Ph H H 4-F ES+: 489 269 R2 3,4,5-triF-Ph H H 4-F ES+: 511 270 R2 2-F-5-Cl-Ph H H 4-F ES+: 509 271 R2 2-Me-5-F-Ph H H 4-F ES+: 489 272 R2 2-Me-3-F-Ph H H 4-F ES+: 489 273 R2 2-Me-3-Cl-Ph H H 4-F ES+: 505 274 R2 2-Cl-5-F-Ph H H 4-F FN: 507 275 R2 3-F-5-Me-Ph H H 4-F FA: 489 276 R2 2-Cl-6-OMe-4Py H H 4-F ES+: 522 277 R2 2-Cl-4,5-diF-Ph H H 4-F Not Isolated 278 R2 3-Cl-Ph H H 4-F FA: 491 279 R2 2-Cl-3-F-4Py H H H Not Isolated 280 R2 2-Cl-3-Me-4Py H H 4-F FA: 506 281 R2 2,5-diF-4-Cl-Ph H H 4-F ES+: 527 282 R2 2,5-diF-Ph H H 4-F ES+: 493 283 R2 3-F-4-Me-Ph H H H ES+: 471 284 R2 2,5-diF-Ph H H H ES+: 475 285 R2 3-F-Ph H H 6-F Not Isolated 286 R2 3-F-Ph H H 5-F ES+: 475 287 R2 3-Cl-4,5-diF-Ph H H 4-F ES+: 527 288 R2 3,4,5-triF-Ph H H H ES+: 493 289 R2 5-Cl-2Thi H H H ES+: 481 290 R2 5-Cl-2Thi H H 4-F FA: 497 291 R2 2,6-diCl-4Py H H H Not Isolated 292 R2 3-F-Ph C〇2Bll H H FA: 591 293 R2 3-C02Me-Ph H H H ES+: 497 294 R2 3-F-4-Me-Ph H H 2-Me ES+: 485 295 R2 3-F-Ph H H 4-OMe FA: 487 296 R2 3-F-Ph H H 2-OMe FA: 487 297 R2 2-F-3-Cl-Ph H H H Not Isolated 66 1359809 【表14】
Gf^€ so2-r3 V • • REx Syn A R2 R3 Dat 207 R207 3-F-Ph H H Me Me —foH NH FA: 407 298 R207 2Py H H Me Me NH FA: 390 299 R207 Me nV Me H H Me Me — NH FA: 424 300 R207 Me & H H Me Me -foH NH FA: 392 301 R207 fr Me H H Me Me ^OH NH FA: 392 302 R207 3-Thi H H Me Me ^OH NH FA: 395 303 R207 2-Thi H H Me Me -Nf0H NH FA: 395 304 R207 5-Me-2Thi H H Me Me _nY5<oh NH FA: 409 305 R207 5-Me-2Fur H H Me Me 一 ΝΥ^ΟΗ NH FA: 393 67 1359809
【表15】 306 R207 广ϊ 。合 H H Me Me NH ES+: 447 307 R207 4-Me-2Thi H H Me Me -^OH NH FA: 409 308 R207 H H f -Νγ^ΟΗ NH ES+: 432 309 R207 °^r F H Me Me -n^Sh NH ES+: 465 310 R207 XT F H f —ny^h NH ES+: 451 311 R207 3-Me-2Thi H H Me Me —foH NH FA: 409 312 R207 (T Ph-f〇 0 H H Me Me —V^H NH FA: 518 313 R207 2,6-diF-3-Me-Ph H H Me Me 一 ΝΑ NH ES+: 439 68 1359809 【表16】 Ο Ο
REx Syn A R2 R3 Dat 314 R208 2Py H H Me Me -V<0H NH FA: 494 315 R208 Me nV >-s Me H H Me Me -V^H NH FA: 528 316 R208 Me & H H Me Me -ΝγΧοΗ NH FA: 496 317 R208 fr Me H H Me Me NH FA: 496 208 R208 3-F-Ph H H Me Me -νι^〇η NH FA: 511 318 R208 3-Thi H H Me Me -Νγ^ΟΗ NH FA: 499 319 R208 2-Thi H H Me Me -Νγ^ΟΗ NH FA: 499 320 R208 5-Me-2Thi H H Me Me NH FA: 513 321 R208 5-Me-2Fur H H Me Me -N^〇h NH FA: 497 322 R208 方 H H Me Me -N^〇h NH ES+: 551 69 1359809 【表17】 323 R208 4-Me-2Thi H NH FA: 513 324 R208 r? tr H H f -ny^〇h NH ES+: 537 325 R208 r"? °^r F H Me Me —V^H NH ES+: 569 326 R208 广Ϊ F H f -NY^〇h NH ES+: 555 327 R208 3-Me-2-Thi H H Me Me -f〇H NH FA: 513 328 R208 pr Ph-，〇 〇 H H Me Me -N^〇h NH FA: 622 329 R208 2,6-diF-3-Me-Ph H H Me Me NH ES+: 543 70 1359809 【表18】 (1) REx Syn Str Dat REx Syn Str Dat 330 iPrXX CIO^^^^COCI Not Isolated 333 Me CI0C\^L/S02CI XJ Not Isolated 331 CI〇C\^s^S〇2CI FXT Not Isolated 209 R209 OMe CIOC^J^SO^I u Not Isolated 210 R210 ClOCv^v^SOgCI V F Not Isolated 211 R211 C〇2Bn j^NH2 .CiNH2 EI: 242 332 XL Clocks so2ci Not Isolated
(2) REx Syn Str Dat 334 R1 H F FA: 389 335 R2 ES+: 463 336 R2 (Χ>=ζ^α ES+: 487 337 R208 IT 0 0 η η NH Wxy^y： FA: 531 71 1359809 【表19】
(1)
Ex Syn R3 Dat 20 3 -NH(CH2)3OH FA: 496; Nl: 1.47-1.59 (2H, m), 2.58-2.68 (2H, m), 3.34-3.42 (2H, m), 4.44 (1H, t, J=5.2Hz), 6.88-6.98 (1H, m), 7.02-7.15 (3H, m), 7.24-7.36 (3H, m), 7.49-7.57 (3H, m), 7.66-7.79 (3H, m), 13.13 (2H, s) 21 3 ：R)-NHCH2CH(Me)OH FA: 496; Nl: 1.02 (3H, d, J=6.4Hz), 2.41-2.59 (2H, m), 3.53-3.67 (1H, m), 4.70 (1H, br), 6.87-7.82 (13H, m), 13.13 (2H, s) 22 2 -NHCH2C(Me)2OH FA: 510; Nl: 1.06 (6H,s), 2.43-2.55 (2H, m), 4.41 (1H, s), 6.87-7.17 (4H, m), 7.22-7.38 (3H, m), 7.44-7.60 (3H, m), 7.67-7.81 (3H, m), 13.13 (2H, s) (2)
Ex Syn R3 Dat 23 3 (S)-NHCH2CH(Me)OH FA: 496 24 3 (R)-NHCH2CH(OH)CH2OH FA: 512 25 3 (S)-NHCH2CH(OH)CH2OH FA: 512 26 3 -NHCH(Me)CH2OH FA: 496 27 1 -NH-C(=NH)-CH(OH)-Et FA: 523 28 1 -NH-C(=NH)-Pyra FA: 543 29 12 -NH-C(=NH)-Ac FA: 507 30 2 -N(OMe)-C(=NH)-NH2 FA: 510 31 1 -NH-C(=NH)-CH(OH)-Me FA: 509 32 3 -NHCH2C(Me)2CH2OH FA: 524 33 4 —N~^~^~N 〇 FA: 600 34 4 N、/Me FA: 535 35 4 ~Me -Cl FA: 503
Ex Syn R3 Dat 48 3 -nh2 FA: 438 49 5 -NHAc FA: 480 50 5 -NHCOiPr FA: 508 51 4 -NH-(5-Cl-2Py) ES+: 549 52 4 -NH-(5-Me-2Py) FA: 529 53 4 -NH-(4-Me-2Py) FA: 529 54 4 -NHNH-(2-Py) FA: 530 55 4 -NH-(6-Cl-2Py) FA: 549 56 4 -NH-(4-Et-2Py) FA: 543 57 3 -NH(CH2)2OH FA: 482 58 4 -NH-(2Py) ES+: 515 59 1 —〇h H NH FA: 509 60 4 "Ο FA: 489 72 1359809 【表20】
36 4 - On FA: 490 61 4 Nc^Me —N r Me FA: 517 37 4 -NH-(5-CF3-2Py) FA: 583 62 4 -NMe-(2-Py) FA: 529 38 4 -NH-(4,6-diMe-2Py) FA: 543 63 4 -0-(2-NH2-3Py) FA: 531 39 4 -NH-(3-CH2OH-2Py) ES+: 545 64 4 -NH-Pyra FA: 516 40 2 -N(OBn)-C(=NH)-NH2 FA: 586 65 4 -N(Me)-NH2 FA: 467 41 4 — FA: 565 66 4 FA: 550 42 4 -N^ I H s^Me FA: 535 67 1 —N—^ H NH ES+: 543 43 4 N=\ _ΝηΛ) FA: 516 68 4 —N-f ] H ES+: 523 44 4 FA: 550 69 4 N^° —N—(/ T H、S 二 FA: 537 45 4 〇 FA: 603 70 4 FA: 522 46 4 _NnA Me FA: 503 71 4 N^/CF3 -Cl FA: 557 47 4 -o FA: 490 73 1359809 【表21】
(1)
Ex Syn R3 Dat 4 4 -NH-(2Py) FA: 533; Nl: 6.74-6.95 (4H, m), 7.00-7.20 (1H, m), 7.25-7.37 (3H, m), 7.45-7.57 (1H, m), 7.62-8.07 (6H, m), 13.12 (2H, s) 5 5 -NHAc FA: 498; Nl: 1.92 (3H, s), 6.85-7.04 (3H, m), 7.28-7.47 (3H, m), 7.62-7.82 (5H, m), 12.06 (1H, br), 13.16 (2H, s) 12 12 -NH-C(=NH)-Ac FA: 525; Nl: 2.35 (3H, s), 6.82-6.94 (3H, m), 7.26-7.40 (3H, m), 7.52-7.62 (1H, m), 7.70-7.81 (4H, m), 8.30 (1H, br), 8.77 (1H, br), 13.16 (2H, s) 15 15 Me —N=( _e)2 FA: 525; Nl: 2.32 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.11 (3H, s), 6.86-7.02 (3H, m), 7.25-7.36 (3H, m), 7.46-7.52 (1H, m), 7.56-7.62 (1H, m), 7.66-7.80 (3H, m), 13.12 (2H, br) 72 3 /~\ —N 0 \_/ FA: 526; Nl: 2.77 (4H, t, J=4.4Hz), 3.62 (4H, t, J=4.4Hz), 6.92-7.02 (3H, m), 7.30-7.38 (2H, m), 7.40-7.48 (1H, m), 7.53-7.82 (5H, m), 13.17 (2H, s) 73 1 -NH-C(=NH)-Me FA: 497; Nl: 2.02 (3H, s), 6.84-7.00 (3H, m), 7.25-7.37 (3H, m), 7.49-7.80 (5H, m), 8.07 (1H, br), 8.50 (1H, br), 13.13 (2H, s) 74 2 NHAc — nh2 FA: 540; Nl: 2.05 (3H, s), 6.84-6.97 (3H, m), 7.26-7.40 (3H, m), 7.53-7.80 (5H, m), 7.98 (1H, s), 8.97 (1H, s), 11.07 (1H, s), 13.13 (2H, s) 75 1 -NH-C(=NH)-2Py FA: 560; Nl: 6.73-6.90 (3H, m), 7.25-7.40 (3H, m), 7.52-7.60 (1H, m), 7.64-7.85 (5H, m), 7.95-8.05 (1H, m), 8.07-8.15 (1H, m), 8.34 (1H, br), 8.72 (1H, d, J=3.7Hz), 9.03 (1H, br), 13.14 (2H, s) 76 1 -NH-C(=NH)-OMe FA: 513; Nl: 3.66 (3H, s), 6.79-7.00 (3H, m), 7.21-7.40 (4H, m), 7.47-7.58 (1H, m), 7.62-7.82 (4H, m), 8.28 (1H, br), 13.15 (2H, s) 77 3 -NH(CH2)2〇H FA: 500; Nl: 2.65 (2H, dd, J=12.2Hz, 5.9Hz), 3.28-3.42 (2H, m), 4.69 (1H, br), 6.90-7.00 (3H, m), 7.28-7.36 (2H, m), 7.38 (1H, t, J=7.8Hz), 7.54-7.80 (6H, m), 13.15 (2H, s) 78 3 —N^V^OH H OH FA: 530; Nl: 2.65-2.83 (1H, m), 3.18-3.58 (4H, m), 4.67 (2H, br), 6.82-7.02 (3H, m), 7.21-7.43 (3H, m), 7.45-7.83 (6H, m),13.15 (2H, s) 74 1359809 【表22】
79 1 -N=C(NH2)-NH-Me FA: 512; Nl: 2.64 (3H, d, J=4.4Hz), 6.63 (2H, br), 6.82-6.96 (3H, m), 7.02 (1H, br), 7.22-7.37 (3H, m), 7.42-7.50 (1H, m), 7.52-7.60 (1H, m), 7.64 (1H, br), 7.71-7.79 (2H, m), 13.11 (2H, s) 80 1 -NH-C(=NH)-cBu FA: 537; Nl: 1.64-1.77 (1H, m), 1.78-1.92 (1H, m), 1.98-2.18 (4H, m), 3.10-3.20 (1H, m), 6.84-6.96 (3H, m), 7.26-7.36 (3H, m), 7.49-7.56 (1H, m), 7.62-7.80 (4H, m), 7.83 (1H, br), 8.45 (1H, br), 13.13 (2H, s) 81 1 -NH-C(=NH)-CH2SMe FA: 543; Nl: 2.04 (3H, s), 3.18 (2H, s), 6.82-7.02 (3H, m), 7.25-7.42 (3H, m), 7.48-7.84 (5H, m), 8.03 (1H, br), 8.64 (1H, br), 13.14 (2H, s) 82 1 -NH-C(=NH)-C(Me)2OH FA: 541; Nl: 1.25 (6H, s), 5.77 (1H, s), 6.84-6.98 (3H, m), 7.24-7.38 (3H, m), 7.47-7.64 (2H, m), 7.67-7.82 (3H, m), 8.02 (1H, br), 8.10 (1H, br), 13.14 (2H, s) 83 1 -NH-C(=NH)-CH(cPr)OH FA: 553; Nl: 0.21-0.41 (4H, m), 0.95-1.09 (1H, m), 3.69 (1H, t, J=5.4Hz), 5.79 (1H, d, J=5.4Hz), 6.84-6.98 (3H, m), 7.26-7.38 (3H, m), 7.50-7.58 (1H, m), 7.60-7.67 (1H, m), 7.69-7.80 (3H, m), 8.01 (1H, br), 8.17 (1H, br), 13.14 (2H, s) 84 1 M—OH _ H NH FA: 553; Nl: 1.64-1.85 (2H, m), 1.98-2.12 (2H, m), 2.25-2.38 (2H, m), 6.32 (1H, s), 6.85-6.96 (3H, m), 7.27-7.38 (3H, m), 7.50-7.57 (1H, m), 7.62-7.68 (1H, m), 7.70-7.80 (3H, m), 7.94 (1H, br), 8.01 (1H, br), 13.13 (2H, s) 85 1 -NH-C(=NH)-CH2OH FA: 513; Nl: 4.06 (2H, d, J=5.9Hz), 5.86 (1H, t, J=5.9Hz), 6.86-6.99 (3H, m), 7.28-7.38 (3H, m), 7.50-7.80 (5H, m), 8.18 (1H, br), 8.33 (1H, br), 13.14 (2H, s) 86 1 -NH-C(=NH)-CH(Me)OH FA: 527; Nl: 1.21 (3H, d, J=6.6Hz), 4.07-4.17 (1H, m), 5.85 (1H, d, J=4.9Hz), 6.83-6.98 (3H, m), 7.26-7.38 (3H, m), 7.48-7.82 (5H, m), 8.06 (1H, br), 8.16 (1H, br), 13.14 (2H, s) 87 3 -NH(CH2)3OH FA: 514; Nl: 1.46-1.58 (2H, m), 2.58-2.70 (2H, m), 3.26- 3.45 (2H, m), 4.43 (1H, br), 6.89-7.02 (3H, m), 7.27- 7.42 (3H, m), 7.53-7.82 (6H, m), 13.15 (2H, s) 88 3 -NHCH2CH(Me)OH FA: 514; Nl: 1.00 (3H, d, J=6.4Hz), 2.40-2.61 (2H, m), 3.50-3.68 (1H, m), 4.67 (1H, br), 6.85-7.02 (3H, m), 7.25-7.43 (3H, m), 7.47-7.83 (6H, m), 13.15 (2H, s) 89 1 -n=c(nh2)2 FA: 498; Nl: 6.70 (4H, br), 6.82-6.98 (3H, m), 7.23-7.38 (3H, m), 7.43-7.88 (5H, m), 13.11 (2H, s) 90 1 -NH-C(=NH)-CH2OMe ES+: 527; Nl: 3.32 (3H, s), 4.06 (2H, s), 6.85-6.99 (3H, m), 7.26-7.39 (3H, m), 7.49-7.82 (5H, m), 8.31 (1H, br), 8.35 (1H, br), 13.14 (2H, s) 91 1 -NH-C(=NH)-(2THF) FA: 553; Nl: 1.68-1.88 (3H, m), 2.12-2.28 (1H, m), 3.70-3.82 (1H, m), 3.86-3.97 (1H, m), 4.31-4.42 (1H, m), 6.83-6.98 (3H, m), 7.26-7.37 (3H, m), 7.48-7.80 (5H, m), 8.12 (1H, br), 8.28 (1H, br), 13.14 (2H, s) 75 1359809 【表23】 92 4 -μΛ〕 FA: 539; Nl: 6.77-6.93 (4H, m), 7.22-7.38 (4H, m), 7.45-7.85 (5H, m), 12.78 (1H, br), 13.11 (2H, s) 93 3 -NHMe FA: 470; Nl: 2.31 (3H, d, J=4.4Hz), 6.91-7.03 (3H, m), 7.27-7.45 (3H, m), 7.46-7.82 (6H, m), 13.15 (2H, s) 94 1 -NH-C(=NH)-CH2CONH； FA: 540; Nl: 3.15 (2H, s), 6.82-6.97 (3H, m), 7.10 (1H, br), 7.26-7.37 (3H, m), 7.41-7.82 (6H, m), 8.10 (1H, br), 8.66 (1H, br), 13.14 (2H, s) 95 1 Me )-OH — H NH FA: 527; Nl: Nl: 1.20 (3H, d, J=6.9Hz), 4.06-4.17 (1H, m), 5.85 (1H, d, J=4.9Hz), 6.86-6.98 (3H, m), 7.27-7.37 (3H, m), 7.50-7.57 (1H, m), 7.59-7.65 (1H, m), 7.67-7.80 (3H, m), 8.06 (1H, br), 8.16 (1H, br), 13.14 (2H, s) 96 16 Me OAc —N—^ H NH FA: 569; Nl: 1.31 (3H, d, J=7.2Hz), 2.00 (3H, s), 4.94-5.05 (1H, m), 6.83-6.97 (3H, m), 7.26-7.38 (3H, m), 7.50-7.64 (2H, m), 7.65-7.81 (3H, m), 8.09 (1H, br), 8.68(lH,br), 13.14 (2H, s) 97 10 -NH-C(=NNH2)-NH2 FA: 513; Nl: 4.46 (2H, br), 6.81-7.05 (5H, m), 7.22-7.37 (3H, m), 7.41-7.58 (2H, m), 7.60-7.67 (1H, m), 7.69-7.81 (2H, m), 8.43 (1H, br), 13.11 (2H, s)
(2)
Ex Syn R3 Dat 98 3 /^\ N\^/ΝΜθ FA: 539 Sal: HC1 99 3 /~\ —N\/"Η FA: 525 100 2 nh2 —0-N=( Me FA: 513 101 4 - FA: 523 102 4 OH —N^l 、N从 nh2 FA: 538
Ex Syn R3 Dat 120 1 <^ΟΗ H NH FA: 539 121 1 a〇H H NH FA: 567 122 1 Q Vy-〇H H NH FA: 581 123 1 MeO—y )—OH _N~^ H NH FA: 557 124 1 H ~ΝΝι^Ν/Μθ FA: 555
76 1359809 【表24】 103 4 _N—(〆 H ^ FA: 524 104 4 — Άνη2 FA: 522 105 4 HN Ko _Nd ES+: 525 106 4 -“/N/ H Me FA: 552 107 3 -¾ FA: 568 108 3 —〉_"〇H FA: 554 109 3 -On FA: 507 110 3 _nPj Me FA: 521 111 3 _nPj Me FA: 523 112 4 —N-^l H n-0 FA: 523 113 3 n\^n FA: 557 125 1 Η NH OH FA: 541 126 1 cf3-a )—0H _N—^ Η NH FA: 595 127 12 CF3~\ >〇 — H NH FN: 591 128 1 OH _N—^ ' F H NH FA: 577 129 1 Me 〉."_OH —N-^ H NH FA: 527 130 13 Me )~N(Me)2 _ H NH FA: 554 131 17 Me ^NH2 — H NH FA: 526 132 2 cf3 OH —N~^ H NH FA: 581 133 13 Me _^N、 —N-^ OH H NH FA: 542 134 13 Me —N~^ OMe H NH FA: 556 135 1 -V〇。2 NH FA: 615
77 1359809 【表25】 114 3 HO^, _Vn FA: 567 115 1 r FA: 537 116 1 HN FA: 537 117 1 HN Knh ~NvJ FA: 524 118 1 —N=< ) r FN: 536 119 2 Me H )=\ _ΝΥΝ'Ν^ΜΘ NH ES+: 577 140 1 -n=C〇 H FA: 572 136 1 Η ΝΗ FA: 568 137 2 - ΝΗ Μ FA: 548 11 11 Η Γ^Η -Ν 丫 ΝΗ FA: 567 138 2 —Ν^Ι FA: 526 139 1 η2ν FA: 538 10 10 Η Γ^Ν-0〇2Βη -Ν 丫 Nj ΝΗ ES+: 701
(3)
Ex Syn R3 Dat Ex Syn R3 Dat 141 1 -NH-C(=NH)-(3Fur) FA: 549 1 1 -NH-CH=NH FA: 483 142 1 -NH-C(=NH)-CH(iPr)OH FA: 555 2 2 -NHCH2C02Et FA: 542 143 1 -NH-C(=NH)-CONH2 FA: 526 3 3 -NHCH2CN FA: 495 144 3 -NH-C(=NH)-(2Fur) FA: 549 6 6 -NHCONH-iPr FA: 541 145 1 -NH-C(=NH)-CH(Pr)OH FA: 555 7 7 -NHCONH2 ES+: 499 146 3 (S)-NHCH2CH(Me)OH FA: 514 8 8 -NHCH2CO2H FA: 514 147 3 (R)-NHCH2CH(OH)CH2OH FA: 530 178 14 Me FA: 455 148 3 (R)-NHCH2CH(Me)OH FA: 514 179 1 -NH-C(=NH)-Ph FA: 559 149 3 (S)-NHCH2CH(OH)CH2OH FA: 530 180 1 -NH-C(=NH)-iPr FA: 525 150 1 -NH-C(=NH)-CH(Ph)OH FA: 589 181 1 -NH-C(=NH)-cPr FA: 523 78 1359809 【表26】
151 1 -NH-C(=NH)-CH2C02Et FA: 569 182 1 -NH-C(=NH)-tBu FA: 539 152 1 -NH-C(=NH)-CH2NH2 FA: 512 183 1 -NH-C(=NH)-Et FA: 511 153 3 -nh(ch2)2o(ch2)2oh FA: 544 184 3 •nh2 FA: 456 154 2 -NHCH(C02Me)CH20H FA: 558 185 1 -NH-C(=NH)-Pr FA: 525 155 6 -NHCH(C02H)CH20H FA: 544 186 4 -NH-(4Py) FA: 533 156 1 -NH-C(=NH)-CH2CH2OMe FA: 541 187 4 -NH-(3-Me-2Py) FA: 547 157 1 -NH-C(=NH)-CH2S02Me FA: 575 188 11 -NH-(3-OH-2Py) FA: 549 158 3 -NHCH2C(Me)2CH2OH FA: 542 189 4 -NH-(6-Me-2Py) FA: 547 159 3 -NHCH(Me)CH2OH FA: 514 190 3 -OH FA: 457 160 1 -NH-C(=NH)-CH2CH2OH FA: 527 191 5 -NH-COiPr FA: 526 161 1 -NH-C(=NH)-(4THP) FA: 567 192 4 -NH-(3Py) FA: 533 162 1 -NH-C(=NH)-NH(CH2)2〇H FA: 542 193 4 -NH-(3-OBn-2Py) FA: 639 163 3 -NH-C(=NH)-CH2OPh FA: 589 194 5 -NHC02Et FA: 528 164 1 -NH-C(=NH)-CH(Et)OH FA: 541 195 3 -NH(CH2)2NH2 FA: 499 165 12 -NH-C(=NH)-CO-Et FA: 539 196 3 -nh(ch2)4oh FA: 528 166 12 -NH-C(=NH)-CO-Pr FA: 553 197 3 -NH(CH2)2OMe FA: 514 167 1 -N=C(NH2)-N(Me)2 FA: 526 198 3 -N[(CH2)2OH]2 FA: 544 168 1 -NH-C(=NH)-C02Et FA: 555 199 3 -nhch(ch2oh)2 FA: 530 169 8 -NH-C(=NH)-C02H FN: 525 200 2 -NHCH2C(Me)2OH FA: 528 9 9 -NH-C(=NH)-CON(Me)2 FA: 554 201 12 -NHC(=NH)-CHO FN: 509 13 13 -NH-C(=NH)-CH2N(Me)2 FA: 540 202 3 -NHC(Me)2CH2OH FA: 528 16 16 -NH-C(=NH)-CH2OAc FA: 555 203 3 -NH-C(=NH)-CF3 ES+: 551 170 1 -NH-C(=NH)-CH2C1 FA: 531 14 14 -N(Me)2 FA: 484 171 1 -NH-C(=NH)-NHCONH2 FA: 541 204 4 -NH(CH2)2OAc FN: 540 172 1 -NH-C(=NH)-2Thi FA: 565 205 1 -NH-C(=NH)-3Py ES+: 560 173 3 -N(Me)-(CH2)2OH FA: 514 206 15 -N=CH-N(Me)2 FA: 511 174 2 -NH-CHr(3-OH-Ph) FA: 562 207 2 -NHOMe FA: 486 175 3 (S)-NH(CH2)2CH(C02Me)0H FA:572 208 2 -NHOH FA: 472 176 13 -NH-C(=NH)-CH(Me)-N3 FA: 552 209 1 -NH-C(=NH)-4Py FA: 560 177 16 -NH-C(=NH)-CH(Me)-OTs FA: 681 210 1 -NH-C(=NH)-Pyra FA: 561 79 1359809 【表27】
(1)
Ex Syn A Dat 211 1 3-F-Ph Nl: 1.25 (6H, s), 5.78 (1H, s), 6.85-6.94 (1H, m), 6.99-7.12 (3H, m), 7.24 (1H, t, J=7.5Hz), 7.27-7.35 (2H, m), 7.44-7.58 (2H, m), 7.68-7.78 (3H, m), 7.98 (1H, br), 8.13 (1H, br), 13.12 (2H, s) 212 1 3-Me-Ph FA: 519; Nl: 1.25 (6H, s), 2.12 (3H, s), 5.77 (1H, s), 6.82-6.97 (2H, m), 7.00-7.23 (3H, m), 7.25-7.55 (4H, m), 7.66-7.79 (3H, m), 7.97 (1H, br), 8.11 (1H, br), 13.12 (2H, s) 213 1 3-Cl-Ph FA: 539; Nl: 1.26 (6H, s), 5.77 (1H, s), 7.00-7.35 (7H, m), 7.43-7.60 (2H, m), 7.67-7.79 (3H, m), 7.98 (1H, br), 8.14 (1H, br), 13.12 (2H, s)
(2)
Ex Syn A Dat 214 1 2-Me-3-F-Ph FA: 537 215 1 Ph FA: 505 216 1 INaph ES+: 555 217 1 2-Cl-Ph .ES+: 539 218 1 3-F-4-OMe-Ph FA: 553 219 1 FA: 573 220 1 4-F-lNaph FA: 573 221 1 2-Cl-5-F-Ph FA: 557 222 1 ^rN〇 N==/ FA: 573 223 1 3,5-diOMe-Ph FA: 565 224 1 4-F-Ph FA: 523 225 1 5,6-diCl-3Py FA: 574 226 1 3-Cl-2-Me-Ph FA: 553 227 1 5-Cl-2-OMe-Ph FA: 569
Ex Syn A Dat 228 1 4-Cl-Ph FA 539 229 1 4-Me-Ph FA 519 230 1 3,4,5-triF-Ph FA 559 231 1 2,5-diF-Ph FA 541 232 1 2-Cl-4,5-diF-Ph FA 575 233 1 6-Cl-3Py FA: 540 234 1 2-F-Ph FA: 523 235 1 2-Me-Ph FA: 519 236 2 FA: 545 237 1 3-Cl-4Py FA 540 238 1 3-F-4-Me-Ph FA 537 239 1 5-F-2-OMe-Ph FN 551 240 1 3-Cl-4-OMe-Ph FA 569 80 1359809 【表28】 α
Η SO^-Ν^,Μθ ΝΗ (1)
Ex Syn A Dat 241 1 3,4-diMe-Ph FA: 489; Nl: 1.99 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.02 (3H, s), 6.76-6.83 (1H, m), 6.99-7.06 (2H, m), 7.18 (1H, t, J=7.8Hz), 7.26-7.33 (2H, m), 7.37-7.43 (1H, m), 7.46-7.52 (1H, m), 7.62-7.67 (1H, m), 7.69-7.76 (2H, m), 8.09 (1H, br), 8.47 (1H, br), 13.08 (2H, s) 242 1 6-Cl-3Py ES+: 496; Nl: 2.04 (3H, s), 7.13 (1H, d, J=8.3Hz), 7.25-7.38 (3H, m), 7.49-7.81 (6H, m), 8.15 (1H, br), 8.22 (1H, d, J=2.2Hz), 8.56 (1H, br), 13.20 (2H, s) 243 1 3-Br-Ph FA: 541; Nl: 2.02 (3H, s), 6.99 (1H, t, J=7.8Hz), 7.22-7.43 (6H, m), 7.45-7.51 (1H, m), 7.53-7.60 (1H, m), 7.63-7.68 (1H, m), 7.72-7.79 (2H, m), 8.09 (1H, br), 8.49 (1H, br), 13.11 (2H, s) 244 1 3-CFs-Ph FA: 529; Nl: 2.01 (3H, s), 7.16-7.36 (4H, m), 7.38-7.60 (5H, m), 7.62-7.66 (1H, m), 7.70-7.80 (2H, m), 8.08 (1H, br), 8.49(lH,br), 13.15 (2H, s) 245 1 3-F-Ph FA: 479; Nl: 2.01 (3H, s), 6.87-6.98 (1H, m), 6.99-7.15 (3H, m), 7.21-7.34 (3H, m), 7.45-7.58 (2H, m), 7.64-7.81 (3H, m), 8.09 (1H, br), 8.50 (1H, br), 13.11 (2H, s) 246 1 3,4,5-triF-Ph FA: 515; Nl: 2.02 (3H, s), 7.06-7.20 (2H, m), 7.27-7.38 (3H, m), 7.48-7.67 (3H, m), 7.72-7.81 (2H, m), 8.08 (1H, br), 8.52 (1H, br), 13.16 (2H, s)
(2)
Ex Syn A Dat 19 19 4Py ES+: 462 247 1 4-F-lNaph FA: 529 248 1 2,3-diMe-Ph FA: 489 249 1 2-CF3-Ph FA: 529 250 1 4-CF3-Ph FA: 529 251 1 3,4-diCl-Ph ES+: 529 252 1 3,5-diCl-Ph FA: 529 253 1 3,4-diF-Ph FA: 497 254 1 2,3-diF-Ph FA: 497 255 1 2,5-diF-Ph FA: 497
Ex Syn A Dat 273 1 2Thi FA: 467 274 1 3Thi FA: 467 275 1 Ph FA: 461 276 1 3-OMe-Ph FA: 491 277 1 4-F-Ph FA: 479 278 1 3-OH-Ph FA: 477 279 1 3-S02NHCMeNH-Ph FA: 581 280 1 3-CN-Ph FA: 486 281 1 3-OPh-Ph FA: 553 282 1 3,OiPr-Ph FA: 519 81 1359809 【表29】 256 1 2,3-diCl-Ph FA: 529 257 1 2,5-diCl-Ph FA: 529 258 1 2-Cl-Ph ES+: 495 259 1 3-Cl-Ph FA: 495 260 1 2-F-Ph ES+: 479 261 1 3-Me-Ph ES+: 475 262 1 2-OMe-Ph ES+: 491 263 1 2-Cl-4Py ES+: 496 264 11 3Py ES+: 462 265 1 N^/ FA: 529 266 1 名 FA: 503 267 1 2-Cl-4,5-diF-Ph FA: 531 268 1 3-F-4-Me-Ph FA: 493 269 1 5-Cl-2-OMe-Ph FA: 525 270 1 3-Cl-5-F-Ph FA: 513 271 1 5-Cl-2-Me-Ph FA: 509 272 1 3-SMe-Ph FA: 507 531 1 2-Me-Ph FA: 475 283 1 3-OPr-Ph FA 519 284 1 3-OEt-Ph FA 505 285 1 2-Me-5-F-Ph FA 493 286 1 2Naph FA 511 287 1 2-Me-3-F-Ph FA 493 288 1 3,5-diMe-Ph FA 489 289 1 2-Ph-Ph FA 537 290 1 3-Ph-Ph FA 537 291 1 Pyra FN 461 292 1 FA: 529 293 2 名 FA: 501 294 1 3-F-4-OMe-Ph FA: 509 295 1 2-Cl-3-F-Ph FA: 513 296 1 3-Cl-4-OMe-Ph FA: 525 297 1 5-F-2-OMe-Ph FA: 509 298 1 3,5-diOMe-Ph FA: 521 299 1 3-Ac-Ph FA: 503 322 1 5,6-diCl-3Py FA: 530
82 1359809 【表30】
(1)
Ex Syn A Dat 300 1 INaph FA: 541; Nl: 1.20 (3H, d, J=6.4Hz), 4.04-4.16 (1H, m), 5.87 (1H, d, J=5.2Hz), 6.53-6.65 (1H, m), 7.05-7.60 (10H, m), 7.64-7.71 (1H, m), 7.73-7.83 (2H, m), 7.94 (1H, br), 8.10-8.22 (2H, m), 13.26 (2H, s) 301 1 3-Me-Ph ES+: 505; Nl: 1.21 (3H, d, J=6.8Hz), 2.11 (3H, s), 4.05-4.18 (1H, m), 5.85 (1H, d, J=4.8Hz), 6.81-6.97 (2H, m), 7.00-7.56 (7H, m), 7.66-7.79 (3H, m), 8.02 (1H, br), 8.17 (1H, br), 13.12 (2H, s) 302 1 3-F-Ph ES+: 509; Nl: 1.21 (3H, d, J=6.6Hz), 4.06-4.17 (1H, m), 5.86 (1H, d, J=5.3Hz), 6.84-6.96 (1H, m), 6.99-7.12 (3H, m), 7.20-7.37 (3H, m), 7.45-7.61 (2H, m), 7.68-7.80 (3H, m), 8.03 (1H, br), 8.18 (1H, br), 13.12 (2H, s) 303 1 3-Cl-Ph FA: 525; Nl: 1.21 (3H, d, J=6.0Hz), 4.07-4.18 (1H, m), 5.86 (1H, d, J=4.8Hz), 7.00-7.36 (7H, m), 7.42-7.62 (2H, m), 7.67-7.80 (3H, m), 8.03 (1H, br), 8.19 (1H, br), 13.12 (2H,s) 304 1 3,4,5-triF-Ph FA: 545; Nl: 1.20 (3H, d, J=6.4Hz), 4.05-4.17 (1H, m), 5.85 (1H, d, J=4.4Hz), 7.08-7.20 (2H, m), 7.28-7.40 (3H, m), 7.51-7.59 (1H, m), 7.62-7.70 (2H, m), 7.72-7.82 (2H, m), 8.09 (1H, br), 8.16 (1H, br), 13.17 (2H, s) 305 1 2,5-diF-Ph FA: 527; Nl: 1.23 (3H, d, J=6.8Hz), 4.07-4.20 (1H, m), 5.87 (1H, d, J=4.8Hz), 6.67-6.79 (1H, m), 6.84-7.08 (2H, m), 7.22-7.40 (3H, m), 7.46-7.66 (2H, m), 7.68-7.82 (3H, m), 8.04 (1H, br), 8.20 (1H, br), 13.22 (2H, s) (2)
Ex Syn A Dat 306 1 Ph FA: 491 307 1 2-Me-5-F-Ph FA: 523 308 1 3,4-diMe-Ph FA: 519 309 1 2Naph ES+: 541 310 1 2-Cl-Ph FA: 525 311 1 2,3-diF-Ph FA: 527 312 1 4-F-Ph FA: 509 313 1 3-Cl-4-OMe-Ph FA: 555 314 1 5,6-diCl-3Py FA: 560
Ex Syn A Dat 317 1 3,5-diOMe-Ph FA: 551 318 1 2-F-Ph FA: 509 319 1 4-Me-Ph FA: 505 320 1 4-Cl-Ph ES+: 525 321 1 6-Cl-3Py FA: 526 323 1 2-Me-Ph FA: 505 324 1 3-Cl-4Py FA: 526 325 1 2-Cl-4,5-diF-Ph FA: 561 326 1 2-Cl-5-F-Ph FA: 543 83 1359809 【表31】 315 1 3-F-4-Me-Ph FA: 523 316 1 5-F-2-OMe-Ph FA: 539 327 1 5-Cl-2-OMe-Ph FA: 555 328 1 3-Cl-2-Me-Ph FA: 539 【表32】
(1)
Ex Syn A R3 Dat 329 1 3-F-Ph -NH-C(=NH)-iPr FA: 507; Nl: 1.01 (6H, d, J=7.3Hz), 2.45-2.55 (1H, m), 6.85-6.95 (1H, m), 6.99-7.13 (3H, m), 7.20-7.33 (3H, m), 7.42-7.60 (2H, m), 7.70-7.80 (3H,m), 7.85 (lH,br), 8.57 (lH,br), 13.12 (2H,s) 330 1 4-OMe-Ph -NH-C(=NH)-Me FA: 491; Nl: 1.99 (3H, s), 3.63 (3H, s), 6.52-6.65 (2H, m), 7.18-7.37 (3H, m), 7.43-7.56 (2H, m), 7.64-7.77 (3H, m), 8.14 (1H, br), 8.50 (1H, br), 13.06 (2H, s) 331 1 4-Cl-Ph -NH-C(=NH)-Me FA: 495; Nl: 2.01 (3H, s), 7.05-7.11 (2H, m), 7.20-7.35 (5H, m), 7.44-7.50 (1H, m), 7.53-7.59 (1H, m), 7.65-7.79 (3H, m), 8.15 (1H, br), 8,54 (1H, br), 13.12 (2H, s) 332 1 3-Cl-4-F-Ph -NH-C(=NH)-Me FA: 513; Nl: 2.02 (3H, s), 6.97-7.10 (1H, m), 7.20-7.43 (5H, m), 7.45-7.81 (5H, m), 8.10 (1H, br), 8.51 (1H, br), 13.14 (2H, s) 333 1 4-Me-Ph -NH-C(=NH)-Me FA: 475; Nl: 1.99 (3H, s), 2.12 (3H, s), 6.85 (2H, d, J=8.3Hz), 7.15-7.35 (5H, m), 7.43-7.55 (2H, m), 7.67-7.77 (3H, m), 8.15 (1H, br), 8.52 (1H, br), 13.09 (2H, s) 334 3 2,5-diF-Ph -NH(CH2)2OH FA: 500; Nl: 2.61-2.74 (2H, m), 3.34-3.44 (2H, m), 4.71 (1H, t, J=5.6Hz), 6.72-6.84 (1H, m), 6.85-6.99 (1H, m), 7.00-7.14 (1H, m), 7.25-7.40 (3H, m), 7.46-7.66 (3H, m), 7.68-7.82 (3H, m), 13.22 (2H, s) 335 3 3,4,5-triF-Ph -nh(ch2)2oh FA: 518; Nl: 2.60-2.72 (2H, m), 3.16-3.48 (2H, m), 4.71 (1H, br), 7.14-7.46 (5H, m), 7.53-7.82 (6H, m), 13.17 (2H, s) 84 1359809 【表33】 336 1 INaph -NH-C(=NH)-Me FA: 511; Nl: 1.97 (3H, s), 6.60 (1H, t, J=7.8Hz), 7.07-7.20 (3H, m), 7.25-7.38 (3H, m), 7.40-7.57 (4H, m), 7.65-7.71 (1H, m), 7.75-7.82 (2H, m), 8.04 (1H, br), 8.18 (1H, d, J=8.3Hz), 8.47 (1H, br), 13.26 (2H, s) 337 1 3-F-Ph -N=C(NH2)2 ES+: 480; Nl: 6.72 (4H, br), 6.85-6.94 (1H, m), 6.99-7.12 (3H, m), 7.17-7.24 (1H, m), 7.27-7.35 (2H, m), 7.39-7.44 (1H, m), 7.47-7.53 (1H, m), 7.63-7.67 (1H, m), 7.72-7.79 (2H, m), 13.11 (2H, s) 338 16 3,5-diF-Ph Me V-OAc —N—Λ Η NH ES+: 569; Nl: 1.32 (3H, d, J=6.8Hz), 2.02 (3H, s), 4.96-5.08 (1H, m), 6.67-6.81 (1H, m), 6.86-7.09 (2H, m), 7.22-7.42 (3H, m), 7.48-7.64 (2H, m), 7.70-7.84 (3H, m), 8.09 (1H, br), 8.70 (1H, br), 13.22 (2H, s) 339 1 INaph -n=c(nh2)2 FA: 512; Nl: 6.45-6.56 (1H, m), 6.69 (4H, br), 6.96 (1H, d, J=7.8Hz), 7.06-7.18 (2H, m), 7.20-7.60 (7H, m), 7.64-7.83 (3H, m), 8.16 (1H, d, J=8.8Hz), 13.26 (2H, s) 340 16 3-Cl-Ph -nh(ch2)2oh FA: 567; Nl: 1.31 (3H, d, J=6.8Hz), 2.01 (3H, s), 4.95-5.07 (1H, m), 7.00-7.38 (7H, m), 7.45-7.60 (2H, m), 7.65-7.80 (3H, m), 8.07 (1H, br), 8.69 (1H, br), 13.13 (2H, s) (2)
Ex Syn A R3 Dat 18 18 3-S02Me-Ph -NH-C(=NH)-Me ES+: 539 341 3 Ph -nh2 FA: 420 342 3 3-Cl-Ph -nh2 FA: 454 343 1 Ph -N=C(NH2)2 FA: 462 344 1 Ph -NH-C(=NH)-iPr FA: 489 345 3 Ph -NH(CH2)2OH FA: 464 346 1 3-CF3-Ph -N=C(NH2)2 FA: 530 347 1 3-Br-Ph -n=c(nh2)2 ES+: 540 348 3 3,5-diF-Ph -NHOBn FA: 562 349 1 /ΟγΝ.。 N^/ -NH-C(=NH)-iPr FA: 557 350 3 -nh2 ES+: 488 351 3 謂‘。 -nh(ch2)2oh FA: 532 352 3 2-Cl-Ph -nh(ch2)2oh FA: 498 85 1359809 【表34】
353 3 2-F-Ph -NH(CH2)2OH FA: 482 354 3 3-Cl-Ph -nh(ch2)2oh FA: 498 355 3 3-Me-Ph -nh(ch2)2oh ES+: 478 356 3 2-Me-3-F-Ph -nh(ch2)2oh FA: 496 357 3 為 -nh(ch2)2oh FA: 504 358 3 4-F-lNaph -nh(ch2)2oh FA 532 359 1 3-Cl-Ph -NH-C(=NH)-CH(OH)-Et FA 539 360 1 2,3-diMe-Ph -N=C(NH2)2 FA 490 361 1 3,4-diMe-Ph -n=c(nh2)2 FA 490 362 1 2-CF3-Ph -N=C(NH2)2 FA 530 363 1 4-CF3-Ph -N=C(NH2)2 FA 530 364 1 Ph _N"^ OH H、NH FA: 491 365 1 3-Me-Ph Me 〉…OH _N—^ H NH FA: 505 366 1 Ph FA 491 367 4 Ph -NH-(2-Py) FA 497 368 4 2-Cl-Ph -NH-(2-Py) FA 531 369 4 2-F-Ph -NH-(2-Py) FA 515 370 1 3,4-diCl-Ph -n=c(nh2)2 FA 530 371 1 3,5-diCl-Ph -n=c(nh2)2 FA 530 372 1 3,4-diF-Ph -N=C(NH2)2 FA 498 373 1 2,3-diF-Ph -N=C(NH2)2 FA 498 374 1 2,3-diCl-Ph -n=c(nh2)2 FA 530 375 1 2,5-diCl-Ph -n=c(nh2)2 FN 528 376 1 2Naph -N=C(NH2)2 FA 512 377 1 3-Me-Ph -NH-C(=NH)-CH(OH)-Me FA 505 378 12 3-Me-Ph -NH-C(=NH)-Ac FA 503 379 4 3-Cl-Ph -NH-(2Py) ES+: 531 380 1 2-CI-Ph -NH-C(=NH)-iPr FA: 523 381 1 2-Cl-Ph -NH-C(=NH)-cPr FA: 521 382 1 2-F-Ph -NH-C(=NH)-iPr ES+: 507 383 1 2-OMe-Ph -NH-C(=NH)-iPr ES+: 519 86 1359809 【表35】
384 3 2-Cl-4,5-diF-Ph -NH(CH2)2OH FA: 534 385 3 2-Cl-4,5-diF-Ph -nh(ch2)3oh FA: 548 386 3 3-F-4-OMe-Ph -nh(ch2)2oh ES+: 512 387 3 3-F-4-OMe-Ph -nh(ch2)3oh FA 526 388 1 3-F-4-Me-Ph -nh(ch2)2oh FA 496 389 3 3-F-4-Me-Ph -nh(ch2)3oh FA 510 390 3 2-Cl-3-F-Ph -NH(CH2)2〇H FA 516 391 3 3-Cl-5-F-Ph -NH(CH2)2〇H FA 516 392 3 2-Cl-5-F-Ph -nh(ch2)2oh FA 516 393 3 2-Cl-5-F-Ph -nh(ch2)3oh FA 530 394 3 5-F-2-OMe-Ph -nh(ch2)2oh FA 512 395 3 5-F-2-OMe-Ph -NH(CH2)3〇H FA 526 396 3 5-Cl-2-OMe-Ph -nh(ch2)2oh FA 528 397 3 5-Cl-2-OMe-Ph -nh(ch2)3oh FA 542 398 3 3-Cl-4-OMe-Ph -nh(ch2)2oh FN 526 399 3 3-Cl-4-OMe-Ph -nh(ch2)3oh FA 540 400 3 3-Cl-2-Me-Ph -NH(CH2)2〇H FA 512 401 3 3-Gl-2-Me-Ph -NH(CH2)3〇H FA 526 402 1 3-Cl-Ph -nh-c(=nh)-(ch2)2oh FA 525 403 3 3,5-diOMe-Ph -nh(ch2)2oh FA 524 404 3 3,5-diOMe-Ph -nh(ch2)3oh FN 536 405 3 3-SMe-Ph -NH(CH2)2〇H FA 510 406 3 3-Ac-Ph -nh(ch2)2oh FA 506 407 3 3-Cl-Ph -NH(CH2)3OH FA 512 408 3 2-F-Ph -nh(ch2)3oh ES+: 496 87 1359809 【表36】
Ex Syn A R2 Dat 409 1 3-F-Ph 2-Me FA: 537 410 1 3-F-Ph 4-Me ES+: 537 411 1 3-F-Ph 6-Me FA: 537 412 1 3,4,5-triF-Ph 2-Me FA: 573 413 1 3-Cl-Ph 2-Me FA: 553 414 1 3,5-diF-Ph 2-Me FA: 555 415 1 3,4,5-triF-Ph 4-Me FA: 573 416 1 INaph 4-Me FA: 569
Ex Syn A R2 Dat 417 1 3-Me-Ph 4-Me ES+: 533 418 1 3-Me-Ph 6-Me FA: 533 419 1 3-Me-Ph 2-Me FA: 533 420 1 3,5-diF-Ph 4-Me ES+: 555 421 1 3,5-diF-Ph 6-Me FA: 555 422 1 6-Cl-3-Py 2-Me FA: 554 423 1 3-Cl-Ph 4-Me FA: 553 424 1 3-F-Ph 4-C1 FA: 557
【表37】
Ex Syn A R2 Dat 425 1 Ph 2-Me FA: 505 426 1 3,4,5-triF-Ph 2-Me FA: 559 427 1 3-Cl-Ph 2-Me FA: 539 428 1 3-F-Ph 4-Me FA: 523 429 1 3-F-Ph 6-Me FA: 523 430 1 3,5-diF-Ph 2-Me FA: 541 431 1 3-F-Ph 2-Me FA: 523 432 1 3-F-Ph 2-C1 FA: 543 433 1 3,5-diF-Ph 2-C1 FA: 561 434 1 3-Me-Ph 2-C1 ES+: 539 435 1 2,5-diF-Ph 2-Me ES+: 541
Ex Syn A R2 Dat 440 1 2,3-diF-Ph 2-Me FA: 541 441 1 3,4-diMe-Ph 2-Me ES+: 533 442 1 2-Me-5-F-Ph 2-Me ES+: 537 443 1 3-Me-Ph 2-Me ES+: 519 444 1 3-Me-Ph 4-Me ES+: 519 445 1 3,5-diF-Ph 4-Me ES+: 541 446 1 3,5-diF-Ph 6-Me FA: 541 447 1 3-Me-Ph 6-Me FA: 519 448 1 6-Cl-3-Py 2-Me FA: 540 449 1 2-Cl-Ph 2-Me FA: 539 450 1 4-Cl-Ph 2-Me FA: 539 88 1359809 【表38】 436 1 INaph 2-Me FA: 555 437 1 2Naph 2-Me FA: 555 438 1 INaph 4-Me FA: 555 439 1 3-F-Ph 4-C1 FA: 543 451 1 3,4,5-triF-Ph 4-Me FA 559 452 1 6-Cl-3-Py 4-Me FA 540 453 1 3-Cl-Ph 4-Me FA 539
【表39】
Ex Syn A R2 R3 Dat 454 3 3-F-Ph 2-Me -NH(CH2)2OH ES+: 496; Nl: 2.51 (3H, s), 2.63-2.76 (2H, m), 3.38-3.46 (2H, m), 4.72 (1H, t, J=5.6Hz), 6.83-7.12 (5H, m), 7.20-7.37 (3H, m), 7.47-7.63 (2H, m), 7.71-7.81 (2H, m), 13.23 (2H, s) 455 3 3-Me-Ph 2-Me -nh(ch2)2oh ES+: 492 456 3 3-F-Ph 2-Me -NH(CH2)3OH FA: 510; Nl: 1.52-1.64 (2H, m), 2.51 (3H, s), 2.64-2.75 (2H, m), 3.38-3.48 (2H, m), 4.46 (1H, t, J=4.8Hz), 6.84-7.13 (5H, m), 7.20-7.37 (3H, m), 7.45-7.57 (2H, m), 7.71-7.82 (2H, m), 13.23 (2H, s) 457 3 3,5-diF-Ph 2-Me -nh(ch2)3oh FA: 528; Nl: 1.50-1.66 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.64-2.84 (2H, m), 3.36-3.46 (2H, m), 4.46 (1H, t, J=5.0Hz), 6.79-6.94 (3H, m), 7.13 (1H, t, J=7.6Hz), 7.25-7.38 (3H, m), 7.50-7.64 (2H, m), 7.73-7.82 (2H, m), 13.25 (2H, s) 458 3 3-Cl-Ph 2-Me -nh(ch2)2oh FA: 512; Nl: 2.62-2.82 (2H, m), 3.42 (2H, t, J=6.4Hz), 4.71 (1H, br), 6.99-7.41 (8H, m), 7.46-7.65 (2H, m), 7.70-7.85 (2H, m), 13.23 (2H, s) 459 1 Ph 2-Me -NH-C(=NH)-Me FA: 475 460 1 3-Cl-Ph 2-Me -NH-C(=NH)-Me FA: 509; Nl: 1.97 (3H, s), 2.52 (3H, s), 6.96-7.25 (6H, m), 7.28-7.37 (2H, m), 7.56-7.64 (1H, m), 7.72-7.81 (2H, m), 8.04 (lH,br), 8.44 (lH,br), 13.19 (2H,s) 461 1 3-Me-Ph 2-Me -NH-C(=NH)-Me ES+: 489 462 1 3,4,5-triF-Ph 2-Me -NH-C(=NH)-Me FA: 529
89 1359809 【表40】 463 3 3,4,5-triF-Ph 2-Me -NH(CH2)2〇H FA: 532 464 3 3-F-Ph 6-Me -NH(CH2)2〇H FA: 496 465 3 3-F-Ph 6-Me -NH(CH2)3〇H FA: 510 466 3 3,5-diF-Ph 6-Me -NH(CH2)2〇H FA: 514 467 14 3,5-diF-Ph 4-C1 -N(Me)2 FA: 518; Nl: 2.76 (6H, s), 6.94-7.12 (3H, m), 7.28-7.39 (2H, m), 7.47 (1H, d, J=8.3Hz), 7.54-7.62 (1H, m), 7.71-7.82 (2H, m), 7.85 (1H, d, J=1.5Hz), 13.19 (2H, s) 468 14 3,5-diF-Ph 6-OMe -N(Me)2 FA: 514 469 1 3,5-diF-Ph 6-OMe -NH-C(=NH)-Me FA: 527; Nl: 2.01 (3H, s), 3.73 (3H, s), 6.72-6.83 (3H, m), 6.90-7.00 (1H, m), 7.27-7.36 (2H, m), 7.41 (1H, d, J=2.5Hz), 7.52 (1H, dd, J=8.8Hz, 2.4Hz), 7.72-7.80 (2H, m), 7.99 (1H, br), 8.44 (1H, br)，13.17 (2H, s) 470 3 3,5-diF-Ph 2-Me -NH(CH2)2OH ES+: 514; Nl: 2.49 (3H, s), 2.68-2.84 (2H, m),3.37-3.45 (2H, m), 4.72 (1H, t, J=5.6Hz), 6.78-6.92 (3H, m), 7.08-7.16 (1H, m), 7.25-7.38 (3H, m), 7.52-7.60 (1H, m), 7.62-7.68 (1H, m), 7.73-7.82 (2H, m), 13.24 (2H, s) 471 3 3,5-diF-Ph 6-Me -nh(ch2)3oh FA: 528 472 1 3,5-diF-Ph 2-Me -NH-C(=NH)-Me FA: 511; Nl: 2.00 (3H, s), 2.51 (3H, s), 6.77-6.92 (3H, s), 7.05-7.14 (1H, m), 7.20-7.38 (3H, m), 7.62-7.69 (1H, m), 7.72-7.82 (2H, m), 8.00 (1H, br), 8.45 (1H, br), 13.21 (2H, s) 473 1 3-F-Ph 2-C1 -NH-C(=NH)-Me FA: 531 474 1 3-Me-Ph 2-C1 -NH-C(=NH)-Me ES+: 509 475 1 INaph 2-Me -NH-C(=NH)-Me FA: 525; Nl: 1.90 (3H, s), 2.45 (3H, br), 6.28 (1H, br), 6.94-7.19 (3H, m), 7.23-7.72 (7H, m), 7.75-7.85 (2H, m), 8.01 (2H,br), 8.44 (lH,br), 13.40 (2H,s) 476 1 2Naph 2-Me -NH-C(=NH)-Me FA: 525 477 1 2,5-diF-Ph 2-Me -NH-C(=NH)-Me ES+: 511 478 1 2,3-diF-Ph 2-Me -NH-C(=NH)-Me ES+: 511 479 1 2-Me-5-F-Ph 2-Me -NH-C(=NH)-Me FA: 507 480 1 3,4-diMe-Ph 2-Me -NH-C(=NH)-Me ES+: 503 481 1 3-F-Ph 4-C1 -NH-C(=NH)-Me FA: 513 482 1 3-F-Ph 4-F -NH-C(=NH)-Me FA: 497 483 2 3-F-Ph 2-Me -NH-C(=NH)-Me FA: 493 484 2 3-F-Ph 4-Me -NH-C(=NH)-Me FA: 493 90 1359809 【表41】
485 2 3-F-Ph 6-Me -NH-C(=NH)-Me FA: 493 486 2 3-F-Ph 2-C1 -NH-C(=NH)-Me ES+: 513 487 1 3,5-diF-Ph 4-Me -NH-C(=NH)-Me ES+: 511 488 1 3-Me-Ph 4-Me -NH-C(=NH)-Me ES+: 489 489 1 3,5-diF-Ph 6-Me -NH-C(=NH)-Me FA: 511 490 1 3-Me-Ph 6-Me -NH-C(=NH)-Me FA: 489 491 1 4-Cl-Ph 2-Me -NH-C(=NH)-Me FA: 509 492 1 2-Cl-Ph 2-Me -NH-C(=NH)-Me FA: 509 493 1 6-Cl-3-Py 2-Me -NH-C(=NH)-Me FA: 510 494 1 3,4,5-triF-Ph 4-Me -NH-C(=NH)-Me FA: 529 495 1 3-Cl-Ph 4-Me -NH-C(=NH)-Me FA: 509 496 3 3,5-diF-Ph 4-Me -NH-(CH2)2OH FA: 514 497 3 3,5-diF-Ph 4-Me -nh-(ch2)3oh FA: 528 498 3 3-F-Ph 4-Me -nh(ch2)2oh FA: 496 499 3 3-F-Ph 4-Me -NH(CH2)3〇H FA: 510 500 3 3-F-Ph 4-C1 -NH-(CH2)2〇H FA: 516 501 3 3-F-Ph 4-C1 -NH-(CH2)3〇H FA: 530 502 3 3,5-diF-Ph 2-Me -N 〜0H H ‘ FA: 528 503 3 3-F-Ph 2-Me FA: 510; Nl: 1.04 (3H, d, J=6.4Hz), 2.46-2.66 (2H, m), 3.54-3.71 (1H, m), 4.70 (1H, br), 6.82-7.12 (5H, m), 7.19-7.37 (3H, m), 7.44-7.62 (2H, m), 7.72-7.80 (2H, m), 13.23 (2H, s) 504 3 3,5-diF-Ph 2-Me -Ν-γ0Η H Me FA: 528 505 3 3-F-Ph 2-Me FA: 510 506 3 3-Me-Ph 2-Me -nh-(ch2)3oh FA: 506 507 14 3,5-diF-Ph 0^,0 、NH v N Me FN: 493 91 1359809 【表42】
Ex Syn A Rla Rlb "X^S〇2 R3 Dat pos R3 17 17 3,5-diF-Ph H2N H 3 -NH-C(=NH)-Me FA: 512 508 3 3,5-diF-Ph H H 4 -nh2 FA: 456 509 1 3,5-diF-Ph Me Me 3 -n=c(nh2)2 FA: 526; Nl: 2.33 (6H, s), 6.69 (4H, br), 6.84-6.96 (3H, m), 7.27 (1H t, J=7.8Hz), 7.44-7.57 (4H, m), 7.61-7.65 (1H, m), 12.97 (2H, s) 510 1 3-F-Ph F F 3 -N=C(NH2)2 FA: 516; Nl: 6.70 (4H, br), 6.84-6.94 (1H, m), 6.96-7.12 (3H,m), 7.14-7.24 (lH,m), 7.36-7.53 (2H, m), 7.60-7.78 (3H, m), 13.20 (2H, s) 511 1 3,5-diF-Ph F H 3 -N=C(NH2)2 FA: 516 512 1 3,5-diF-Ph Cl H 3 -N=C(NH2)2 FA: 532 513 1 3,5-diF-Ph Me H 3 -n=c(nh2)2 FA: 512 514 1 3-F-Ph F H 3 H f —V^H NH FA: 527 515 1 3,5-diF-Ph F H 3 ES+: 545 516 1 3,5-diF-Ph F H 3 H Me Me —ΝΎ^η NH FA: 559 517 1 3-F-Ph F H 3 FA: 541 518 1 3,5-diF-Ph F H 3 -NH-C(=NH)-Me FA: 515 519 1 3-F-Ph F H 3 -NH-C(=NH)-Me FA: 497 520 1 Ph Bn-S H 3 -NH-C(=NH)-Me FA: 583 521 1 3-F-Ph PhCO H 3 -NH-C(=NH)-Me FA: 583 522 1 3-F-Ph MeO MeO 3 -NH-C(=NH)-Me FA: 539
92 1359809 【表43】 523 1 3,5-diF-Ph o2n H 3 -NH-C(=NH)-Me FN: 540 524 3 3-F-Ph MeO MeO 3 -NH-(CH2)2〇H FA: 542 525 3 3,5-diF-Ph o2n H 3 -NH-(CH2)2〇H FA: 545 526 9 3,5-diF-Ph (4-(AcNH)-Ph)- CONH- H 3 -NH-C(=NH)-Me FA: 673 527 17 3,5-diF-Ph h2n H 3 -NH-(CH2)2OH FA: 515 528 1 3,5-diF-Ph H H 4 -NH-C(=NH)-Me ES+: 497 529 3 3,5-diF-Ph H H 4 -NH-(CH2)2OH FA: 500 530 3 3,5-diF-Ph H H 4 -nh-(ch2)3oh FA: 514
【表44】
Ex Syn A Rla R3 Dat 534 16 3-F-Ph H H Me Me -N^OAc NH 565: FA 535 1 NH 495: FA 536 16 H f _NY^OAc NH 551: FA 537 2 -NH(CH2)4OH 510: ES+ 538 2 3,5-diF-Ph H 广V〇H ~NJ 526: ES+ 539 1 3-F-Ph C〇2Bll H —N^/Me T NH 613: FA 540 11 co2h H —N^Me T NH 521: FN
93 1359809 【表45】
Ex Syn Rlc Dat 541 532 Me 537: FA 542 532 Cl 557: FA 543 532 Me ή N 1 621: FA 544 532 -ch2oh 553: FA 545 532 -C02BI1 657: FA 546 11 -co2h 567: ES+ 547 9 -CONH2 566: FA 548 9 Η \_/ 693: FA 94 1359809 【表46】
Ex Syn A Dat 549 1 2-Cl-6-OMe-4Py 570: FA 550 1 2,4-diCl-5-F-Ph 591: FA 551 1 3-Cl-4,5-diF-Ph 575: FA 552 1 2-F-3-Cl-Ph 557: FA 553 1 3-F-5-Me-Ph 537: FA 554 1 2-F-5-Cl-Ph 557: FA 555 1 3-Cl-4-Me-Ph 553: FA 556 1 2-Me-5-Cl-Ph 553: FA 557 19 5-Cl-3Py 540: FA 558 19 3Py 506: FA 559 1 2,4,5-triF-Ph 559: FA 560 1 2-Cl-6-Me-4Py 554: FA 561 19 2-Me-4Py 520: FA 562 1 2,5-diF-4-Cl-Ph 575: FA 563 1 2,5-diCl-4Py 574: FA 564 19 2-OMe-4Py 536: FA 533 533 广NH 从 522: FA 532 532 MeVN 540: FA 565 532 Me 508: FA 566 532 508: ES+
Ex Syn A Dat 567 19 3-Cl-4Py 540 FA 568 19 4Py 506 FA 569 1 2,6-diCl-5-F-3Py 592 FA 570 1 2,4-diF-3-Cl-Ph 575 FA 571 1 2-Cl-3-F-4Py 558 FA 572 19 3-F-4Py 524 FA 573 532 2Py 506 FA 574 532 3Thi 511 FA 575 532 2Thi 511 FA 576 532 5-Me-2Thi 525 FA 577 532 5-Me-2Fur 509 FA 578 532 4-Me-2Thi 525 FA 579 532 3-Me-2Thi 525 FA 580 1 5-Cl-2Thi 545 FA 581 1 2,3,4-triF-Ph 559 FA 582 532 2,6-diF-3-Me-Ph 555 FA 583 532 % 563: FA 584 532 0. .0 f S、。h 634: ES+ 585 532 494: ES+ 95 1359809 【表47】
Ex Syn A Dat 586 1 3-C02Me-Ph 519: FA 587 1 3-Cl-4,5-diF-Ph 531: FA 588 1 2,4-diCl-5-F-Ph 547: FA 589 1 2-F-3-Cl-Ph 513: FA 590 1 3-F-5-Me-Ph 493: FA 591 1 2-F-5-Cl-Ph 513: FA 592 1 3-Cl-4-Me-Ph 509: FA 593 19 5-Cl-3Py 496: FA
Ex Syn A Dat 594 1 2-Me-5-Cl-Ph 509: FA 595 1 2,4,5-triF-Ph 515: FA 596 1 2-Cl-6-Me-4Py 510: FA 597 19 2-Me-4Py 476: FA 598 1 2-Cl-6-OMe-4Py 526: FA 599 19 2-OMe-4Py 492: FA 600 1 2,5-diCl-4Py 530: FA 601 1 2,5-diF-4-Cl-Ph 531: FA
96 1359809 【表48】
Ex Syn A Dat 602 1 2-Cl-6-OMe-4Py 556: FA 603 1 2,6-diCl-4Py 560: FA 604 1 2,4-diCl-5-F-Ph 577: FA 605 1 3-Cl-4,5-diF-Ph 561: FA 606 1 2-F-3-Cl-Ph 543: FA 607 1 2-F-5-Cl-Ph 543: FA 608 1 3-Cl-4-Me-Ph 539: FA 609 1 3-F-5-Me-Ph 523: FA 610 1 2,4,5-triF-Ph 545: FA 611 1 2-Me-5-Cl-Ph 539: FA 612 19 5-Cl-3Py 526: FA 613 19 3Py 492: FA 614 1 2-Cl-6-Me-4Py 540: FA
Ex Syn A Dat 615 19 2-Me-4Py 506 FA 616 1 2,5-diF-4-Cl-Ph 561 FA 617 19 2-OMe-4Py 522 FA 618 533 广NH 从 508: FA 619 1 2,5-diCl-4Py 560 FA 620 19 3-Cl-4Py 526 FA 621 1 2,3,4-triF-Ph 545 FA 622 1 6-CN-3Py 517 FA 623 1 2,4-diF-3-Cl-Ph 561 FA 624 1 2-Cl-3-F-4Py 544 FA 625 19 3-F-4Py 510 FA 626 532 549: ES+ 627 1 5-Cl-2Thi 533: ES+ 97 1359809 【表49】
Ex Syn A R3 Dat 628 2 2,5-diF-Ph -NH(CH2)2OH 500 FA 629 2 2,4-diCl-5-F-Ph -nh(ch2)2oh 550 FA 630 2 -NH(CH2)3〇H 564 FA 631 2 3-Cl-4,5-diF-Ph -NH(CH2)2〇H 534 FA 632 2 -nh(ch2)3oh 548 FA 633 2 2-F-3-Cl-Ph -nh(ch2)2oh 516 FA 634 2 -nh(ch2)3oh 530 FA 635 2 3-F-5-Me-Ph -nh(ch2)3oh 510 FA 636 2 2-F-5-Cl-Ph -nh(ch2)2oh 516 FA 637 2 -NH(CH2)3〇H 530 FA 638 2 3-Cl-4-Me-Ph -NH(CH2)2〇H 512 FA 639 2 -nh(ch2)3oh 526 FA 640 16 Ph H Me Me _NY5<OAc NH 547: FA 641 16 6-Cl-3Py H f _NY^OAc NH 566: FN 642 2 Me >-OH — H 513: ES+ 643 2 2-Me-5-Cl-Ph -NH(CH2)2OH 512: FA 644 2 5,6-diCl-3Py -nh(ch2)2oh 533: ES+ 645 19 5-Cl-3Py -nh(ch2)2oh 499: FA 646 19 3Py -nh(ch2)2oh 465: FA 647 2 2,3,4-triF-Ph -nh(ch2)2oh 518: FA 648 2 2,4,5-triF-Ph -nh(ch2)2oh 518: ES+ 649 2 3,4,5-triF-Ph -NH(CH2)3〇H 532: ES+
98 1359809 【表50】 650 2 2,5-diF-4-Cl-Ph -NH(CH2)2OH 534: FA 651 19 2-Me-4Py -nh(ch2)2oh 479: FA 652 2 2-Cl-6-Me-4Py -NH(CH2)2〇H 511: ES- 653 2 2-Cl-6-OMe-4Py -nh(ch2)2oh 529: FA 654 19 2-OMe-4Py -nh(ch2)2oh 495: FA 655 2 3-F-4-Me-Ph Me >OH —N-^ H 510: ES+ 656 2 OH —N-^ H 526: ES+ 657 2 2,5-diF-Ph -NMe(CH2)2OH 514: ES+ 658 2 1—OH —N—( H Me 514: ES+ 659 2 Me >"OH _N J H 514: ES+ 660 2 Me >-0H — H 514: ES+ 661 2 -NH(CH2)3〇H 514: ES+
99 1359809. 【表51】
5 ο ) Ex Syn A R2 Dat 662 696 3-F-Ph 4-F 541: FA; Nl: 1.25 (6H, s), 5.83 (1H, m), 6.94 (1H, m), 7.04 (1H, m), 7.10 (3H, m), 7.32 (2H, m), 7.56 (1H, m), 7.76 (3H, m), 8.12 (1H, m), 8.22 (1H, m), 13.14 (2H, m) 672 696 3,5-diF-Ph 4-F 559: FA; Nl: 1.25 (6H, s), 5.82 (1H, s), 6.90-6.99 (3H, m), 7.15-7.20 (1H, m), 7.31-7.35 (2H, m), 7.60-7.64 (1H, m), 7.74-7.77 (3H, m), 8.15-8.17 (2H, m), 13.15 (2H, m) 677 696 2,4,5-triF-Ph 4-F 577: FA; Nl: 1.27 (6H, s), 5.84 (1H, s), 7.05 (1H, m), 7.19 (1H, m), 7.31-7.39 (3H, m), 7.63 (1H, m), 7.78 (3H, 1), 8.16 (1H, m), 8.25 (1H, m), 13.23 (2H, m) 691 696 2,5-diF-Ph 4-F 559: FA; Nl: 1.27 (6H, s), 5.83 (1H, m), 6.79 (1H, m), 6.95 (1H, m), 7.05 (1H, m), 7.13 (1H, m), 7.33 (2H, m), 7.60 (1H, m), 7.77 (3H, m), 8.13 (1H, m), 8.24 (1H, m), 13.21 (2H, m) 695 696 5-Cl-2Thi 4-F 563: FA; Nl: 1.27 (6H, s), 3.40-3.48 (1H, m), 5.85 (1H, s), 6.71 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.84 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.19-7.34 (3H, m), 7.61-7.75 (3H, m), 7.99-8.04 (1H, m), 8.13 (1H, br), 8.28 (1H, br), 13.01 (2H, s) 100 1359809 【表52】 (2)
Ex Syn A R2 Dat 663 1 3-F-Ph 6-F 541: FA 664 1 5-F 541: FA 665 1 4-iPr 565: FA 666 1 6-Cl-3Py 4-F 558: FA 667 1 2,5-diCl-4Py 4-F 592: FA 668 19 3-Cl-4Py 4-F 558: FA 669 19 4Py 4-F 524: FA 670 1 Ph 4-F 523: FA 671 1 3-Me-Ph 4-F 537: FA 673 • 1 2,4-diCl-5-F- Ph 4-F 609: FA 674 1 2-Cl-6-OMe- 4Py 4-F 588: FA 675 19 2-OMe-4Py 4-F 554: ES+ 676 1 3-Cl-Ph 4-F 557: ES+ 678 1 4-Cl-Ph 4-F 557: FA 679 1 3,4-diMe-Ph 4-F 551: FA
Ex Syn A R2 Dat 680 1 3-Cl-4-Me-Ph 4-F 571: FA 681 1 2-Me-3-F-Ph 4-F 555: FA 682 1 2-Me-3-Cl-Ph 4-F 571: FA 683 1 3-F-4-Me-Ph 4-F 555: FA 684 1 3,4,5-triF-Ph 4-F 577: FA 685 1 2-F-5-Cl-Ph 4-F 575: FA 686 1 2-Me-5-F-Ph 4-F 555: FA 687 1 2-Cl-5-F-Ph 4-F 575: FA 688 1 3-F-5-Me-Ph 4-F 555: FA 689 532 4-F 581: ES+ 690 1 2-Cl-3-Me- 4Py 4-F 572: FA 692 1 2-Cl-4,5-diF- Ph 4-F 593: FA 693 1 2,5-diF-4-Cl- Ph 4-F 593: FA 694 1 3-Cl-4,5-diF- Ph 4-F 593: FA
101 1359809 【表53】
(1) Ex Syn A R2 Dat 696 696 3-F-Ph 4-F 527: FA; Nl: 1.20 (3H, m), 4.13 (1H, m), 5.92 (1H, m), 6.94-7.12 (5H, m), 7.32 (2H, m), 7.56 (1H, m), 7.73-7.78 (3H, m), 8.16 (1H, m), 8.29 (1H, m), 13.13 (2H, m) 704 696 3-Me-Ph 4-F 523: FA; Nl: 1.20 (3H, m), 2.14 (3H, s), 4.12 (1H, m), 5.91 (1H, m), 6.90-7.08 (5H, m), 7.30 (2H, m), 7.48 (1H, m), 7.71-7.75 (3H, m), 8.14 (1H, m), 8.26 (1H, m), 13.13 (2H, m) 706 696 3,5-diF-Ph 4-F 545: FA; Nl: 1.20 (3H, d, J = 4.0 Hz), 4.11-4.13 (1H, m), 5.91 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.89-6.91 (2H, m), 6.97-7.02 (1H, m), 7.15-7.20 (1H, m), 7.31-7.34 (2H, m), 7.61-7.65 (1H, m), 7.73-7.77 (3H, m), 8.18 (1H, m), 8.24 (1H, m), 13.15 (2H, s) 711 696 3-Cl-Ph 4-F 543: FA; Nl: 1.20 (3H, m), 4.13 (1H, m), 5.91 (1H, m), 7.07-7.24 (5H, m), 7.31 (2H, m), 7.55 (1H, m), 7.75 (3H, m), 8.15 (1H, m), 8.29 (1H, m), 13.13 (2H, m) 712 696 2,4,5-triF-Ph 4-F 563: FA; Nl: 1.21 (3H, m), 4.13 (1H, m), 5.93 (1H, m), 7.05 (1H, m), 7.19 (1H, m), 7.28-7.37 (3H, m), 7.63 (1H, m), 7.75-7.78 (3H, m), 8.19 (1H, m), 8.31 (1H, m), 13.23 (2H, m) 717 696 3-F-4-Me-Ph 4-F 541: FA; Nl: 1.19 (3H, m), 2.07 (3H, s), 4.12 (1H, m), 5.93 (1H, m), 6.93-7.01 (3H, m), 7.10 (1H, m), 7.31 (2H, m), 7.55 (1H, m), 7.72-7.78 (3H, m), 8.16 (1H, m), 8.29 (1H, m), 13.11 (2H, m) 726 696 2,5-diF-Ph 4-F 545: FA; Nl: 1.22 (3H, m), 4.14 (1H, m), 5.93 (1H, m), 6.78 (1H, m), 6.97-7.13 (3H, m), 7.33 (2H, m), 7.59 (1H, m), 7.77 (3H, m), 8.16 (1H, m), 8.30 (1H, m), 13.21 (2H, m) 730 696 5-Cl-2Thi 4-F 549: FA; Nl: 1.20 (3H, d, J = 6.8 Hz), 4.10-4.18 (1H, m), 5.93 (1H, d，J = 5.2 Hz), 6.72 (1H, d, J = 4.0 Hz)，6.84 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.19-7.33 (3H, m), 7.62-7.75 (3H, m), 8.00-8.04 (1H, m), 8.16 (1H, brs), 8.37 (1H, brs), 13.00 (2H, s) 102 1359809 【表54】 (2)
Ex Syn A R2 Dat 697 1 3-F-Ph 6-F 527: FA 698 1 5-F 527: FA 699 1 4-iPr 551: FA 700 1 6-Cl-3Py 4-F 544: ES+ 701 19 3Py 4-F 510: ES+ 702 1 2,5-diCl-4Py 4-F 578: FA 703 1 Ph 4-F 509: FA 705 19 3-Cl-4Py 4-F 544: FA 707 1 2,4-diCl-5-F- Ph 4-F 595: FA 708 1 6-Cl-2Py 4-F 544: FA 709 1 2-Cl-6-OMe- 4Py 4-F 574: FA 710 19 2-OMe-4Py 4-F 540: ES+ 713 1 4-Cl-Ph 4-F 543: FA 714 1 3,4-diMe-Ph 4-F 537: FA
Ex Syn A R2 Dat 715 1 3-Cl-4-Me-Ph 4-F 557: FA 716 1 2-Me-3-F-Ph 4-F 541: FA 718 1 3,4,5-triF-Ph 4-F 563: FA 719 1 2-F-5-Cl-Ph 4-F 561: FA 720 1 2-Me-3-Cl-Ph 4-F 557: FA 721 1 2-Me-5-F-Ph 4-F 541: FA 722 1 2-Cl-5-F-Ph 4-F 559: FA 723 1 3-F-5-Me-Ph 4-F 541: FA 724 532 4-F 567: ES+ 725 1 2-Cl-3-Me- 4Py 4-F 558: FA 727 1 2-Cl-4,5-diF- Ph 4-F 579: FA 728 1 2,5-diF-4-Cl- Ph 4-F 579: ES+ 729 1 3-Cl-4,5-diF- Ph 4-F 579: FA
103 1359809 【表55】
5 Ex Syn A R2 R3 Dat 731 2 -NH(CH2)2OH 500: FA 732 2 -nh(ch2)3oh 514 FA 733 16 H ^ -Ny^OAc NH 569: FA 734 16 H俨 NH 611 FA 735 16 4-F H f 9 -N/cAp NH 632: FA 736 16 3-F-Ph H Me Me -NY^OAc NH 583 FA 737 16 H Me Me9 NH 646: FA 738 1 H f -v、 NH 527: FA 739 2 4-iPr -NH(CH2)2OH 524 FA 740 1 -NH-C(=NH)-Me 521 FA 741 1 4-OMe -NH-C(=NH)-Me 509 FA 742 1 2-OMe -NH-C(=NH)-Me 509 FA 743 1 -NH(CH2)2OH 512 FA 744 2 3-F-4-Me-Ph 2-Me -nh(ch2)2oh 510 FA 745 2 -nh(ch2)3oh 524 ES+ 746 1 6-Cl-3Py 4-F -NH-C(=NH)-Me 514 ES+ 747 1 6-Cl-2Py -NH-C(=NH)-Me 514 FA 104 1359809 【表56】
Ex Syn A R2 R3 Dat 748 2 3,5-diF-Ph 4-F -NH(CH2)2OH 518: FA 749 1 -NH-C(=NH)-Me 515: FA 750 1 H ^ —V'OH NH 545: ES+ 751 1 2,4-diCl-5-F- Ph -NH-C(=NH)-Me 565: FA 752 2 -NH(CH2)2OH 568: FA 753 16 3-Me-Ph 4-F H f -NY^OAc NH 565: FA 754 16 H f _NY^OPiv NH 607: FA 755 16 H f 9 NH 628: FA 756 1 H f -Νγ^'ΟΗ NH 523: FA 757 1 2,4,5-triF-Ph 4-F H f —V'〇H NH 563: FA 758 1 2,5-diF-Ph 4-F H V6 _V、〇h NH 545: FA 105 1359809 【表57】
Ex Syn Str Dat 759 532 十。H nh 529: FA 760 1 '~1 NH 515: FA 761 1 '~1 NH 535: FN 762 1 '~1 NH 529: FA 763 1 h \J〇-F ^ /^rs〇riJ^〇H 488: ES+ 764 1 ai>^；-v：〇H '~1 NH 515: ES+ 765 1 、~1 NH 535: ES- 106 1359809 【表58】
No A R2 R3 No A R2 R3 No A R2 R3 1 3-F-Ph H SM 30 3-Cl-Ph 6-Me GN 59 3-Me-Ph 4-F C2 2 3-F-Ph 2-Me SM 31 3-Cl-Ph 4-F SM 60 3-Me-Ph 4-F C3 3 3-F-Ph 2-Me GN 32 3-Cl-Ph 4-F C2 61 3-Me-Ph 4-F GN 4 3-F-Ph 4-Me SM 33 3-Cl-Ph 4-F C3 62 3-Me-Ph 2-C1 SM 5 3-F-Ph 4-Me GN 34 3-Cl-Ph 4-F GN 63 3-Me-Ph 2-C1 DM 6 3-F-Ph 6-Me SM 35 3-Cl-Ph 2-C1 RM 64 3-Me-Ph 2-C1 C2 7 3-F-Ph 6-Me GN 36 3-Cl-Ph 2-C1 SM 65 3-Me-Ph 2-C1 C3 8 3-F-Ph 4-F GN 37 3-Cl-Ph 2-C1 DM 66 3-Me-Ph 2-C1 GN 9 3-F-Ph 2-C1 SM 38 3-Cl-Ph 2-C1 C2 67 3-Me-Ph 4-C1 RM 10 3-F-Ph 2-C1 DM 39 3-Cl-Ph 2-C1 C3 68 3-Me-Ph 4-C1 SM 11 3-F-Ph 2-C1 C2 40 3-Cl-Ph 2-C1 GN 69 3-Me-Ph 4-C1 DM 12 3-F-Ph 2-C1 C3 41 3-Cl-Ph 4-C1 RM 70 3-Me-Ph 4-C1 C2 13 3-F-Ph 2-C1 GN 42 3-Cl-Ph 4-C1 SM 71 3-Me-Ph 4-C1 C3 14 3-F-Ph 4-C1 SM 43 3-Cl-Ph 4-C1 DM 72 3-Me-Ph 4-C1 GN 15 3-F-Ph 4-C1 GN 44 3-Cl-Ph 4-C1 C2 73 3-F-4-Me-Ph H SM 16 3-Cl-Ph H SM 45 3-Cl-Ph 4-C1 C3 74 3_F-4-Me-Ph H GN 17 3-Cl-Ph H GN 46 3-Cl-Ph 4-C1 GN 75 3-F-4-Me-Ph 2-Me RM 18 3-Cl-Ph 2-Me SM 47 3-Me-Ph H C3 76 3-F-4-Me-Ph 2-Me SM 19 3-Cl-Ph 2-Me C3 48 3-Me-Ph H GN 77 3-F4-Me-Ph 2-Me DM 20 3-Cl-Ph 2-Me GN 49 3-Me-Ph 2-Me SM 78 3-F-4-Me-Ph 2-Me GN 21 3-Cl-Ph 4-Me SM 50 3-Me-Ph 2-Me GN 79 3-F-4-Me-Ph 4-Me RM 22 3-Cl-Ph 4-Me C2 51 3-Me-Ph 4-Me SM 80 3-F-4-Me-Ph 4-Me SM 23 3-Cl-Ph 4-Me C3 52 3-Me-Ph 4-Me C2 81 3_F-4-Me-Ph 4-Me DM 24 3-Cl-Ph 4-Me GN 53 3-Me-Ph 4-Me C3 82 3-F-4-Me-Ph 4-Me C2 25 3-Cl-Ph 6-Me RM 54 3-Me-Ph 4-Me GN 83 3-F-4-Me-Ph 4-Me C3 26 3-Cl-Ph 6-Me SM 55 3-Me-Ph 6-Me SM 84 3-F-4-Me-Ph 4-Me GN 27 3-Cl-Ph 6-Me DM 56 3-Me-Ph 6-Me C2 85 3-F-4-Me-Ph 6-Me RM 28 3-Cl-Ph 6-Me C2 57 3-Me-Ph 6-Me C3 86 3-F-4-Me-Ph 6-Me SM 29 3-Cl-Ph 6-Me C3 58 3-Me-Ph 6-Me GN 87 3-F-4-Me-Ph 6-Me DM 107 1359809 【表59】
No A R2 R3 No A R2 R3 No A R2 R3 88 3-F-4-Me-Ph 6-Me C2 124 2,5-diF-Ph 6-Me C3 160 2,4,5-triF-Ph H SM 89 3-F-4-Me-Ph 6-Me C3 125 2,5-diF-Ph 6-Me GN 161 2,4,5-triF-Ph H C3 90 3-F-4-Me-Ph 6-Me GN 126 2,5-diF-Ph 4-F C2 162 2,4,5-triF-Ph H GN 91 3-F-4-Me-Ph 4-F SM 127 2,5-diF-Ph 4-F C3 163 2,4,5-triF-Ph 2-Me RM 92 3-F-4-Me-Ph 4-F C2 128 2,5-diF-Ph 4-F GN 164 2,4,5-triF-Ph 2-Me SM 93 3-F-4-Me-Ph 4-F C3 129 2,5-diF-Ph 2-C1 RM 165 2,4,5-triF-Ph 2-Me DM 94 3-F-4-Me-Ph 4-F GN 130 2,5-diF-Ph 2-C1 SM 166 2,4,5-triF-Ph 2-Me C2 95 3-F-4-Me-Ph 2-C1 RM 131 2,5-diF-Ph 2-C1 DM 167 2,4,5-triF-Ph 2-Me C3 96 3-F-4-Me-Ph 2-C1 SM 132 2,5-diF-Ph 2-C1 C2 168 2,4,5-triF-Ph 2-Me GN 97 3-F-4-Me-Ph 2-C1 DM 133 2,5-diF-Ph 2-C1 C3 169 2,4,5-triF-Ph 4-Me RM 98 3-F-4-Me-Ph 2-C1 C2 134 2,5-diF-Ph 2-C1 GN 170 2,4,5-triF-Ph 4-Me SM 99 3-F-4-Me-Ph 2-C1 C3 135 2,5-diF-Ph 4-C1 RM 171 2,4,5-triF-Ph 4-Me DM 100 3-F-4-Me-Ph 2-C1 GN 136 2,5-diF-Ph 4-C1 SM 172 2,4,5-triF-Ph 4-Me C2 101 3-F-4-Me-Ph 4-C1 RM 137 2,5-diF-Ph 4-C1 DM 173 2,4,5-triF-Ph 4-Me C3 102 3-F-4-Me-Ph 4-C1 SM 138 2,5-diF-Ph 4-C1 C2 174 2,4,5-triF-Ph 4-Me GN 103 3-F-4-Me-Ph 4-C1 DM 139 2,5-diF-Ph 4-C1 C3 175 2,4,5-triF-Ph 6-Me RM 104 3-F-4-Me-Ph 4-C1 C2 140 2,5-diF-Ph 4-C1 GN 176 2,4,5-triF-Ph 6-Me SM 105 3-F-4-Me-Ph 4-C1 C3 141 3,5-diF-Ph 2-Me SM 177 2,4,5-triF-Ph 6-Me DM 106 3-F-4-Me-Ph 4-C1 GN 142 3,5-diF-Ph 2-Me GN 178 2,4,5-triF-Ph 6-Me C2 107 2,5-diF-Ph H SM 143 3,5-diF-Ph 4-Me SM 179 2,4,5-triF-Ph 6-Me C3 108 2,5-diF-Ph H GN 144 3,5-diF-Ph 4-Me GN 180 2,4,5-triF-Ph 6-Me GN 109 2,5-diF-Ph 2-Me SM 145 3,5-diF-Ph 6-Me SM 181 2,4,5-triF-Ph 4-F C2 110 2,5-diF-Ph 2-Me DM 146 3,5-diF-Ph 6-Me GN 182 2,4,5-triF-Ph 4-F C3 111 2,5-diF-Ph 2-Me C2 147 3,5-diF-Ph 4-F C3 183 2,4,5-triF-Ph 4-F GN 112 2,5-diF-Ph 2-Me C3 148 3,5-diF-Ph 4-F GN 184 2,4,5-triF-Ph 2-C1 RM 113 2,5-diF-Ph 2-Me GN 149 3,5-diF-Ph 2-C1 SM 185 2,4,5-triF-Ph 2-C1 SM 114 2,5-diF-Ph 4-Me RM 150 3,5-diF-Ph 2-C1 DM 186 2,4,5-triF-Ph 2-C1 DM 115 2,5-diF-Ph 4-Me SM 151 3,5-diF-Ph 2-C1 C2 187 2,4,5-triF-Ph 2-C1 C2 116 2,5-diF-Ph 4-Me DM 152 3,5-diF-Ph 2-C1 C3 188 2,4,5-triF-Ph 2-C1 C3 117 2,5-diF-Ph 4-Me C2 153 3,5-diF-Ph 2-C1 GN 189 2,4,5-triF-Ph 2-C1 GN 118 2,5-diF-Ph 4-Me C3 154 3,5-diF-Ph 4-C1 RM 190 2,4,5-triF-Ph 4-C1 RM 119 2,5-diF-Ph 4-Me GN 155 3,5-diF-Ph 4-C1 SM 191 2,4,5-triF-Ph 4-C1 SM 120 2,5-diF-Ph 6-Me RM 156 3,5-diF-Ph 4-C1 DM 192 2,4,5-triF-Ph 4-C1 DM 121 2,5-diF-Ph 6-Me SM 157 3,5-diF-Ph 4-C1 C2 193 2,4,5-triF-Ph 4-C1 C2 122 2,5-diF-Ph 6-Me DM 158 3,5-diF-Ph 4-C1 C3 194 2,4,5-triF-Ph 4-C1 C3 123 2,5-diF-Ph 6-Me C2 159 3,5-diF-Ph 4-C1 GN 195 2,4,5-triF-Ph 4-C1 GN 108 1359809 【表60】
No A R2 R3 No A R2 R3 No A R2 R3 196 4-F-2Thi H RM 232 4-F-2Thi 4-C1 RM 268 5-F-2Thi 2-C1 RM 197 4-F-2Thi H SM 233 4-F-2Thi 4-C1 SM 269 5-F-2Thi 2-C1 SM 198 4-F-2Thi H DM 234 4-F-2Thi 4-C1 DM 270 5-F-2Thi 2-C1 DM 199 4-F-2Thi H C2 235 4-F-2Thi 4-C1 C2 271 5-F-2Thi 2-C1 C2 200 4-F-2Thi H C3 236 4-F-2Thi 4-C1 C3 272 5-F-2Thi 2-C1 C3 201 4-F-2Thi H GN 237 4-F-2Thi 4-C1 GN 273 5-F-2Thi 2-C1 GN 202 4-F-2Thi 2-Me RM 238 5-F-2Thi H RM 274 5-F-2Thi 4-C1 RM 203 4-F-2Thi 2-Me SM 239 5-F-2Thi H SM 275 5-F-2Thi 4-C1 SM 204 4-F-2Thi 2-Me DM 240 5-F-2Thi H DM 276 5-F-2Thi 4-C1 DM 205 4-F-2Thi 2-Me C2 241 5-F-2Thi H C2 277 5-F-2Thi 4-C1 C2 206 4-F-2Thi 2-Me C3 242 5-F-2Thi H C3 278 5-F-2Thi 4-C1 C3 207 4-F-2Thi 2-Me GN 243 5-F-2Thi H GN 279 5-F-2TM 4-C1 GN 208 4-F-2Thi 4-Me RM 244 5-F-2Thi 2-Me RM 280 5-Cl-2Thi H SM 209 4-F-2Thi 4-Me SM 245 5-F-2Thi 2-Me SM 281 5-Cl-2Thi H C2 210 4-F-2Thi 4-Me DM 246 5-F-2Thi 2-Me DM 282 5-C1-2TW H C3 211 4-F-2Thi 4-Me C2 247 5-F-2Thi 2-Me C2 283 5-Cl-2Thi H GN 212 4-F-2Thi 4-Me C3 248 5-F-2Thi 2-Me C3 284 5-Cl-2Thi 2-Me RM 213 4-F-2Thi 4-Me GN 249 5-F-2Thi 2-Me GN 285 5-Cl-2Thi 2-Me SM 214 4-F-2Thi 6-Me RM 250 5-F-2Thi 4-Me RM 286 5-Cl-2Thi 2-Me DM 215 4-F-2Thi 6-Me SM 251 5-F-2Thi 4-Me SM 287 5-Cl-2Thi 2-Me C2 216 4-F-2Thi 6-Me DM 252 5-F-2Thi 4-Me DM 288 5-Cl-2Thi 2-Me C3 217 4-F-2Thi 6-Me C2 253 5-F-2TW 4-Me C2 289 5-Cl-2Thi 2-Me GN 218 4-F-2Thi 6-Me C3 254 5-F-2Thi 4-Me C3 290 5-Cl-2Thi 4-Me RM 219 4-F-2Thi 6-Me GN 255 5-F-2Thi 4-Me GN 291 5-Cl-2Thi 4-Me SM 220 4-F-2Thi 4-F RM 256 5-F-2Thi 6-Me RM 292 5-Cl-2Thi 4-Me DM 221 4-F-2Thi 4-F SM 257 5-F-2Thi 6-Me SM 293 5-Cl-2Thi 4-Me C2 222 4-F-2Thi 4-F DM 258 5-F-2Thi 6-Me DM 294 5-Cl-2Thi 4-Me C3 223 4-F-2Thi 4-F C2 259 5-F-2Thi 6-Me C2 295 5-Cl-2Thi 4-Me GN 224 4-F-2Thi 4-F C3 260 5-F-2Thi 6-Me C3 296 5-Cl-2Thi 6-Me RM 225 4-F-2Thi 4-F GN 261 5-F-2Thi 6-Me GN 297 5-Cl-2Thi 6-Me SM 226 4-F-2Thi 2-C1 RM 262 5-F-2Thi 4-F RM 298 5-Cl-2Thi 6-Me DM 227 4-F-2Thi 2-C1 SM 263 5-F-2Thi 4-F SM 299 5-Cl-2Thi 6-Me C2 228 4-F-2Thi 2-C1 DM 264 5-F-2Thi 4-F DM 300 5-Cl-2Thi 6-Me C3 229 4-F-2Thi 2-C1 C2 265 5-F-2Thi 4-F C2 301 5-Cl-2Thi 6-Me GN 230 4-F-2Thi 2-C1 C3 266 5-F-2Thi 4-F C3 302 5-Cl-2Thi 4-F SM 231 4-F-2Thi 2-C1 GN 267 5-F-2Thi 4-F GN 303 5-Cl-2Thi 4-F C2 109 1359809 【表61】
No A R2 R3 No A R2 R3 No A R2 R3 304 5-Cl-2Thi 4-F C3 309 5-Cl-2Thi 2-C1 C2 314 5-Cl-2Thi 4-C1 DM 305 5-Cl-2Thi 4-F GN 310 5-Cl-2Thi 2-C1 C3 315 5-Cl-2Thi 4-C1 C2 306 5-Cl-2Thi 2-C1 RM 311 5-Cl-2Thi 2-C1 GN 316 5-Cl-2Thi 4-C1 C3 307 5-Cl-2Thi 2-C1 SM 312 5-Cl-2Thi 4-C1 RM 317 5-Cl-2Thi 4-C1 GN 308 5-Cl-2Thi 2-C1 DM 313 5-Cl-2Thi 4-C1 SM „ 【表62】
Η 9 • 0¾ so2-r
No A R2 R3 No A R2 R3 No A R2 R3 318 3-F-Ph H C3 340 3-Me-Ph H DM 362 2,5-diF-Ph H RM 319 3-F-Ph H GN 341 3-Me-Ph H C2 363 2,5-diF-Ph H SM 320 3-F-Ph Me RM 342 3-Me-Ph H C3 364 2,5-diF-Ph H DM 321 3-F-Ph Me SM 343 3-Me-Ph H GN 365 2,5-diF-Ph H C2 322 3-F-Ph Me DM 344 3-Me-Ph Me RM 366 2,5-diF-Ph H C3 323 3-F-Ph Me C2 345 3-Me-Ph Me SM 367 2,5-diF-Ph H GN 324 3-F-Ph Me C3 346 3-Me-Ph Me DM 368 2,5-diF-Ph Me RM 325 3-F-Ph Me GN 347 3-Me-Ph Me C2 369 2,5-diF-Ph Me SM 326 3-Cl-Ph H RM 348 3-Me-Ph Me C3 370 2,5-diF-Ph Me DM 327 3-Cl-Ph H SM 349 3-Me-Ph Me GN 371 2,5-diF-Ph Me C2 328 3-Cl-Ph H DM 350 3-F-4-Me-Ph H RM 372 2,5-diF-Ph Me C3 329 3-Cl-Ph H C2 351 3-F-4-Me-Ph H SM 373 2,5-diF-Ph Me GN 330 3-Cl-Ph H C3 352 3-F-4-Me-Ph H DM 374 3,5-diF-Ph H RM 331 3-Cl-Ph H GN 353 3-F-4-Me-Ph H C2 375 3,5-diF-Ph H SM 332 3-Cl-Ph Me RM 354 3-F-4-Me-Ph H C3 376 3,5-diF-Ph H DM 333 3-Cl-Ph Me SM 355 3-F-4-Me-Ph H GN 377 3,5-diF-Ph H C2 334 3-Cl-Ph Me DM 356 3-F-4-Me-Ph Me RM 378 3,5-diF-Ph H C3 335 3-Cl-Ph Me C2 357 3-F-4-Me-Ph Me SM 379 3,5-diF-Ph H GN 336 3-Cl-Ph Me C3 358 3-F-4-Me-Ph Me DM 380 3,5-diF-Ph Me RM 337 3-Cl-Ph Me GN 359 3-F-4-Me-Ph Me C2 381 3,5-diF-Ph Me SM 338 3-Me-Ph H RM 360 3-F-4-Me-Ph Me C3 382 3,5-diF-Ph Me DM 339 3-Me-Ph H SM 361 3-F-4-Me-Ph Me GN 383 3,5-diF-Ph Me C2
no 1359809 【表63】
No A R2 R3 No A R2 R3 No A R2 R3 384 3,5-diF-Ph Me C3 400 4-F-2Thi H DM 416 5-F-2Thi Me RM 385 3,5-diF-Ph Me GN 401 4-F-2Thi H C2 417 5-F-2Thi Me SM 386 2,4,5-triF-Ph H RM 402 4-F-2Thi H C3 418 5-F-2Thi Me DM 387 2,4,5-triF-Ph H SM 403 4-F-2Thi H GN 419 5-F-2Thi Me C2 388 2,4,5-triF-Ph H DM 404 4-F-2Thi Me RM 420 5-F-2Thi Me C3 389 2,4,5-triF-Ph H C2 405 4-F-2Thi Me SM 421 5-F-2Thi Me GN 390 2,4,5-triF-Ph H C3 406 4-F-2Thi Me DM 422 5-Cl-2Thi H DM 391 2,4,5-triF-Ph H GN 407 4-F-2Thi Me C2 423 5-Cl-2Thi H C2 392 2,4,5-triF-Ph Me RM 408 4-F-2Thi Me C3 424 5-Cl-2Thi H C3 393 2,4,5-triF-Ph Me SM 409 4-F-2Thi Me GN 425 5-Cl-2Thi H GN 394 2,4,5-triF-Ph Me DM 410 5-F-2Thi H RM 426 5-Cl-2Thi Me RM 395 2,4,5-triF-Ph Me C2 411 5-F-2Thi H SM 427 5-Cl-2Thi Me SM 396 2,4,5-triF-Ph Me C3 412 5-F-2Thi H DM 428 5-Cl-2Thi Me DM 397 2,4,5-triF-Ph Me GN 413 5-F-2Thi H C2 429 5-Cl-2Thi Me C2 398 4-F-2Thi H RM 414 5-F-2Thi H C3 430 5-Cl-2Thi Me C3 399 4-F-2Thi H SM 415 5-F-2Thi H GN 431 5-Cl-2Thi Me GN
【表64】
S
No A R2 R3 No A R2 R3 No A R2 R3 432 3-F-Ph H RM 443 3-F-Ph Me GN 454 3-Cl-Ph Me C3 433 3-F-Ph H SM 444 3-Cl-Ph H RM 455 3-Cl-Ph Me GN 434 3-F-Ph H DM 445 3-Cl-Ph H SM 456 3-Me-Ph H RM 435 3-F-Ph H C2 446 3-Cl-Ph H DM 457 3-Me-Ph H SM 436 3-F-Ph H C3 447 3-Cl-Ph H C2 458 3-Me-Ph H DM 437 3-F-Ph H GN 448 3-Cl-Ph H C3 459 3-Me-Ph H C2 438 3-F-Ph Me RM 449 3-Cl-Ph H GN 460 3-Me-Ph H C3 439 3-F-Ph Me SM 450 3-Cl-Ph Me RM 461 3-Me-Ph H GN 440 3-F-Ph Me DM 451 3-Cl-Ph Me SM 462 3-Me-Ph Me RM 441 3-F-Ph Me C2 452 3-Cl-Ph Me DM 463 3-Me-Ph Me SM 442 3-F-Ph Me C3 453 3-Cl-Ph Me C2 464 3-Me-Ph Me DM 111 1359809 【表65】
No A R2 R3 No A R2 R3 No A R2 R3 465 3-Me-Ph Me C2 494 3,5-diF-Ph H DM 523 4-F-2Thi Me SM 466 3-Me-Ph Me C3 495 3,5-diF-Ph H C2 524 4-F-2Thi Me DM 467 3-Me-Ph Me GN 496 3,5-diF-Ph H C3 525 4-F-2TW Me C2 468 3-F-4-Me-Ph H RM 497 3,5-diF-Ph H GN 526 4-F-2Thi Me C3 469 3-F-4-Me-Ph H SM 498 3,5-diF-Ph Me RM 527 4-F-2Thi Me GN 470 3-F-4-Me-Ph H DM 499 3,5-diF-Ph Me SM 528 5-F-2Thi H RM 471 3-F-4-Me-Ph H C2 500 3,5-diF-Ph Me DM 529 5-F-2Thi H SM 472 3-F-4-Me-Ph H C3 501 3,5-diF-Ph Me C2 530 5-F-2Thi H DM 473 3-F-4-Me-Ph H GN 502 3,5-diF-Ph Me C3 531 5-F-2Thi H C2 474 3-F-4-Me-Ph Me RM 503 3,5-diF-Ph Me GN 532 5-F-2Thi H C3 475 3-F-4-Me-Ph Me SM 504 2,4,5-triF-Ph H RM 533 5-F-2Thi H GN 476 3-F-4-Me-Ph Me DM 505 2,4,5-triF-Ph H SM 534 5-F-2Thi Me RM 477 3-F-4-Me-Ph Me C2 506 2,4,5-triF-Ph H DM 535 5-F-2Thi Me SM 478 3-F-4-Me-Ph Me C3 507 2,4,5-triF-Ph H C2 536 5-F-2Thi Me DM 479 3-F-4-Me-Ph Me GN 508 2,4,5-triF-Ph H C3 537 5-F-2Thi Me C2 480 2,5-diF-Ph H RM 509 2,4,5-triF-Ph H GN 538 5-F-2Thi Me C3 481 2,5-diF-Ph H SM 510 2,4,5-triF-Ph Me RM 539 5-F-2Thi Me GN 482 2,5-diF-Ph H DM 511 2,4,5-triF-Ph Me SM 540 5-Cl-2Thi H RM 483 2,5-diF-Ph H C2 512 2,4,5-triF-Ph Me DM 541 5-Cl-2Thi H SM 484 2,5-diF-Ph H C3 513 2,4,5-triF-Ph Me C2 542 5-Cl-2Thi H DM 485 2,5-diF-Ph H GN 514 2,4,5-triF-Ph Me C3 543 5-Cl-2Thi H C2 486 2,5-diF-Ph Me RM 515 2,4,5-triF-Ph Me GN 544 5-Cl-2Thi H C3 487 2,5-diF-Ph Me SM 516 4-F-2Thi H RM 545 5-Cl-2Thi H GN 488 2,5-diF-Ph Me DM 517 4-F-2Thi H SM 546 5-Cl-2Thi Me RM 489 2,5-diF-Ph Me C2 518 4-F-2Thi H DM 547 5-Cl-2Thi Me SM 490 2,5-diF-Ph Me C3 519 4-F-2Thi H C2 548 5-Cl-2Thi Me DM 491 2,5-diF-Ph Me GN 520 4-F-2Thi H C3 549 5-Cl-2Thi Me C2 492 3,5-diF-Ph H RM 521 4-F-2Thi H GN 550 5-Cl-2Thi Me C3 493 3,5-diF-Ph H SM 522 4-F-2Thi Me RM 551 5-Cl-2Thi Me GN 112 1359809 【表66】
No A R2 R3 No A R2 R3 No A R2 R3 552 3-F-Ph H RM 582 3-Me-Ph Cl RM 612 3,5-diF-Ph H RM 553 3-F-Ph H SM 583 3-Me-Ph Cl SM 613 3,5-diF-Ph H SM 554 3-F-Ph H DM 584 3-Me-Ph Cl DM 614 3,5-diF-Ph H DM 555 3-F-Ph H C2 585 3-Me-Ph Cl C2 615 3,5-diF-Ph H C2 556 3-F-Ph H C3 586 3-Me-Ph Cl C3 616 3,5-diF-Ph H C3 557 3-F-Ph H GN 587 3-Me-Ph Cl GN 617 3,5-diF-Ph H GN 558 3-F-Ph Cl RM 588 3-F-4-Me-Ph H RM 618 3,5-diF-Ph Cl RM 559 3-F-Ph Cl SM 589 3-F-4-Me-Ph H SM 619 3,5-diF-Ph Cl SM 560 3-F-Ph Cl DM 590 3-F-4-Me-Ph H DM 620 3,5-diF-Ph Cl DM 561 3-F-Ph Cl C2 591 3-F-4-Me-Ph H C2 621 3,5-diF-Ph Cl C2 562 3-F-Ph Cl C3 592 3-F-4-Me-Ph H C3 622 3,5-diF-Ph Cl C3 563 3-F-Ph Cl GN 593 3-F-4-Me-Ph H GN 623 3,5-diF-Ph Cl GN 564 3-Cl-Ph H RM 594 3-F-4-Me-Ph Cl RM 624 2,4,5-triF-Ph H RM 565 3-Cl-Ph H SM 595 3-F-4-Me-Ph Cl SM 625 2,4,5-triF-Ph H SM 566 3-Cl-Ph H DM 596 3-F-4-Me-Ph Cl DM 626 2,4,5-triF-Ph H DM 567 3-Cl-Ph H C2 597 3-F-4-Me-Ph Cl C2 627 2,4,5-triF-Ph H C2 568 3-Cl-Ph H C3 598 3-F-4-Me-Ph Cl C3 628 2,4,5-triF-Ph H C3 569 3-Cl-Ph H GN 599 3-F-4-Me-Ph Cl GN 629 2,4,5-triF-Ph H GN 570 3-Cl-Ph Cl RM 600 2,5-diF-Ph H RM 630 2,4,5-triF-Ph Cl RM 571 3-Cl-Ph Cl SM 601 2,5-diF-Ph H SM 631 2,4,5-triF-Ph Cl SM 572 3-Cl-Ph Cl DM 602 2,5-diF-Ph H DM 632 2,4,5-triF-Ph Cl DM 573 3-Cl-Ph Cl C2 603 2,5-diF-Ph H C2 633 2,4,5-triF-Ph Cl C2 574 3-Cl-Ph Cl C3 604 2,5-diF-Ph H C3 634 2,4,5-triF-Ph Cl C3 575 3-Cl-Ph Cl GN 605 2,5-diF-Ph H GN 635 2,4,5-triF-Ph Cl GN 576 3-Me-Ph H RM 606 2,5-diF-Ph Cl RM 636 4-F-2Thi H RM 577 3-Me-Ph H SM 607 2,5-diF-Ph Cl SM 637 4-F-2Thi H SM 578 3-Me-Ph H DM 608 2,5-diF-Ph Cl DM 638 4-F-2Thi H DM 579 3-Me-Ph H C2 609 2,5-diF-Ph Cl C2 639 4-F-2Thi H C2 580 3-Me-Ph H C3 610 2,5-diF-Ph Cl C3 640 4-F-2Thi H C3 581 3-Me-Ph H GN 611 2,5-diF-Ph Cl GN 641 4-F-2Thi H GN 113 1359809 【表67】
No A R2 R3 No A R2 R3 No A R2 R3 642 4-F-2Thi Cl RM 652 5-F-2Thi H C3 662 5-C1-2TW H DM 643 4-F-2Thi Cl SM 653 5-F-2Thi H GN 663 5-Cl-2Thi H C2 644 4-F-2Thi Cl DM 654 5-F-2Thi Cl RM 664 5-Cl-2Thi H C3 645 4-F-2Thi Cl C2 655 5-F-2Thi Cl SM 665 5-Cl-2Thi H GN 646 4-F-2Thi Cl C3 656 5-F-2Thi Cl DM 666 5-Cl-2Thi Cl RM 647 4-F-2Thi Cl GN 657 5-F-2Thi Cl C2 667 5-Cl-2Thi Cl SM 648 5-F-2Thi H RM 658 5-F-2Thi Cl C3 668 5-Cl-2Thi Cl DM 649 5-F-2Thi H SM 659 5-F-2Thi Cl GN 669 5-Cl-2Thi Cl C2 650 5-F-2Thi H DM 660 5-Cl-2Thi H RM 670 5-Cl-2Thi Cl C3 651 5-F-2Thi H C2 661 5-Cl-2Thi H SM 671 5-Cl-2Thi Cl GN
【表68】
No A R2 R3 No A R2 R3 No A R2 R3 672 3-F-Ph H RM 689 3-F-Ph Me GN 706 3-Cl-Ph Me C3 673 3-F-Ph H SM 690 3-Cl-Ph H RM 707 3-Cl-Ph Me GN 674 3-F-Ph H DM 691 3-Cl-Ph H SM 708 3-Me-Ph H RM 675 3-F-Ph H C2 692 3-Cl-Ph H DM 709 3-Me-Ph H SM 676 3-F-Ph H C3 693 3-Cl-Ph H C2 710 3-Me-Ph H DM 677 3-F-Ph H GN 694 3-Cl-Ph H C3 711 3-Me-Ph H C2 678 3-F-Ph Cl RM 695 3-Cl-Ph H GN 712 3-Me-Ph H C3 679 3-F-Ph Cl SM 696 3-Cl-Ph Cl RM 713 3-Me-Ph H GN 680 3-F-Ph Cl DM 697 3-Cl-Ph Cl SM 714 3-Me-Ph Cl RM 681 3-F-Ph Cl C2 698 3-Cl-Ph Cl DM 715 3-Me-Ph Cl SM 682 3-F-Ph Cl C3 699 3-Cl-Ph Cl C2 716 3-Me-Ph Cl DM 683 3-F-Ph Cl GN 700 3-Cl-Ph Cl C3 717 3-Me-Ph Cl C2 684 3-F-Ph Me RM 701 3-Cl-Ph Cl GN 718 3-Me-Ph Cl C3 685 3-F-Ph Me SM 702 3-Cl-Ph Me RM 719 3-Me-Ph Cl GN 686 3-F-Ph Me DM 703 3-Cl-Ph Me SM 720 3-Me-Ph Me RM 687 3-F-Ph Me C2 704 3-Cl-Ph Me DM 721 3-Me-Ph Me SM 688 3-F-Ph Me C3 705 3-Cl-Ph Me C2 722 3-Me-Ph Me DM
114 1359809 【表69】
No A R2 R3 No A R2 R3 No A R2 R3 723 3-Me-Ph Me C2 759 2,5-diF-Ph Me C2 795 2,4,5-triF-Ph Me C2 724 3-Me-Ph Me C3 760 2,5-diF-Ph Me C3 796 2,4,5-triF-Ph Me C3 725 3-Me-Ph Me GN 761 2,5-diF-Ph Me GN 797 2,4,5-triF-Ph Me GN 726 3-F-4-Me-Ph H RM 762 2,5-diF-Ph H RM 798 4-F-2Thi H RM 727 3-F-4-Me-Ph H SM 763 3,5-diF-Ph H SM 799 4-F-2Thi H SM 728 3-F-4-Me-Ph H DM 764 3,5-diF-Ph H DM 800 4-F-2Thi H DM 729 3-F-4-Me-Ph H C2 765 3,5-diF-Ph H C2 801 4-F-2Thi H C2 730 3-F-4-Me-Ph H C3 766 3,5-diF-Ph H C3 802 4-F-2Thi H C3 731 3-F-4-Me-Ph H GN 767 3,5-diF-Ph H GN 803 4-F-2Thi H GN 732 3-F-4-Me-Ph Cl RM 768 3,5-diF-Ph Cl RM 804 4-F-2Thi Cl RM 733 3_F-4-Me-Ph Cl SM 769 3,5-diF-Ph Cl SM 805 4-F-2Thi Cl SM 734 3-F-4-Me-Ph Cl DM 770 3,5-diF-Ph Cl DM 806 4-F-2Thi Cl DM 735 3-F-4-Me-Ph Cl C2 771 3,5-diF-Ph Cl C2 807 4-F-2Thi Cl C2 736 3-F-4-Me-Ph Cl C3 772 3,5-diF-Ph Cl C3 808 4-F-2Thi Cl C3 737 3-F-4-Me-Ph Cl GN 773 3,5-diF-Ph Cl GN 809 4-F-2Thi Cl GN 738 3-F-4-Me-Ph Me RM 774 3,5-diF-Ph Me RM 810 4-F-2Thi Me RM 739 3-F-4-Me-Ph Me SM 775 3,5-diF-Ph Me SM 811 4-F-2Thi Me SM 740 3-F-4-Me-Ph Me DM 776 3,5-diF-Ph Me DM 812 4-F-2Thi Me DM 741 3-F-4-Me-Ph Me C2 777 3,5-diF-Ph Me C2 813 4-F-2Thi Me C2 742 3-F-4-Me-Ph Me C3 778 3,5-diF-Ph Me C3 814 4-F-2Thi Me C3 743 3-F-4-Me-Ph Me GN 779 3,5-diF-Ph Me GN 815 4-F-2Thi Me GN 744 2,5-diF-Ph H RM 780 2,4,5-triF-Ph H RM 816 5-F-2Thi H RM 745 2,5-diF-Ph H SM 781 2,4,5-triF-Ph H SM 817 5-F-2Thi H SM 746 2,5-diF-Ph H DM 782 2,4,5-triF-Ph H DM 818 5-F-2Thi H DM 747 2,5-diF-Ph H C2 783 2,4,5-triF-Ph H C2 819 5-F-2Thi H C2 748 2,5-diF-Ph H C3 784 2,4,5-triF-Ph H C3 820 5-F-2Thi H C3 749 2,5-diF-Ph H GN 785 2,4,5-triF-Ph H GN 821 5-F-2Thi H GN 750 2,5-diF-Ph Cl RM 786 2,4,5-triF-Ph Cl RM 822 5-F-2Thi Cl RM 751 2,5-diF-Ph Cl SM 787 2,4,5-triF-Ph Cl SM 823 5-F-2Thi Cl SM 752 2,5-diF-Ph Cl DM 788 2,4,5-triF-Ph Cl DM 824 5-F-2Thi Cl DM 753 2,5-diF-Ph Cl C2 789 2,4,5-triF-Ph Cl C2 825 5-F-2Thi Cl C2 754 2,5-diF-Ph Cl C3 790 2,4,5-triF-Ph Cl C3 826 5-F-2Thi Cl C3 755 2,5-diF-Ph Cl GN 791 2,4,5-triF-Ph Cl GN 827 5-F-2Thi Cl GN 756 2,5-diF-Ph Me RM 792 2,4,5-triF-Ph Me RM 828 5-F-2Thi Me RM 757 2,5-diF-Ph Me SM 793 2,4,5-triF-Ph Me SM 829 5-F-2Thi Me SM 758 2,5-diF-Ph Me DM 794 2,4,5-triF-Ph Me DM 830 5-F-2Thi Me DM 115 1359809 【表70】
No A R2 R3 No A R2 R3 No A R2 R3 831 5-F-2Thi Me C2 838 5-Cl-2Thi H C3 845 5-Cl-2Thi Cl GN 832 5-F-2Thi Me C3 839 5-Cl-2Thi H GN 846 5-Cl-2Thi Me RM 833 5-F-2Thi Me GN 840 5-Cl-2Thi Cl RM 847 5-Cl-2Thi Me SM 834 5-Cl-2Thi H RM 841 5-Cl-2Thi Cl SM 848 5-Cl-2Thi Me DM 835 5-Cl-2Thi H SM 842 5-Cl-2Thi Cl DM 849 5-Cl-2Thi Me C2 836 5-Cl-2Thi H DM 843 5-Cl-2Thi Cl C2 850 5-Cl-2Thi Me C3 837 5-CI-2Thi H C2 844 5-Cl-2Thi Cl C3 851 5-Cl-2Thi Me GN 產業上可利用性 • 本發明化合物由於具有強力的GnRH受體擷抗作用，加 上優異的經口活性，故可有效用於性腺素相依性疾病，尤 其是GnRH之相關疾病，例如攝護腺癌、攝護腺肥大症、乳 癌、子宮内膜症、子宮肌瘤等之治療藥。 【圖式簡單說明3 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 116

Claims (1)

  1. 苐95111211號專利申請案中請專利範圍修正修正日期：1〇〇年8月9曰 十、申請專利範園·· 1. 一種丙_1，3-二酮衍生物或其製藥學上可接受之鹽，係如 式（I )所示者·· 【化16]
    式中之符號係表示以下意義，即： A:可經任擇取代之芳基或可經任擇取代之雜芳基; B環：苯環或噻吩環； C環：在苯環或環内可任擇具有雙鍵之5〜7員脂肪族 烴環； R1 :為相同或相異，表示鹵素原子、可經任擇取代 之烴基、-0-(可經任擇取代之烴基）、可經任擇取代之雜 環基、-S-(可經任擇取代之烴基）' _co_(可經任擇取代
    代之胺甲醯基、可經任擇取代之胺磺醯基或可經任擇取 代之胺基； R2 :為相同或相異，表示鹵素原子、R0、或 鹵代低級炫基； m、η:為相同或相異，表示〇、1或2; R3 :表不R0、-ΟΗ、可經任擇取代之雜芳基、 1359809 期：100年8月9曰 第95111211號專利申請案申請專利範圍修林 N(R51)(R52)、_n(R73)-N(R74)(R75) 【化17】 ^56 R54—V -R55 -N=^ N-R57 R60 N-R61 RSJ 66 N-Ra R59 63 r6s —〇-N=^ R' N-R' ,67 R 43 ,68 O-R44 R69 R70 R71 -N^N'R72 T -CO 'N 0 或者’與R2共同形成、㈣的狐或 -NH-C(R45)=N-; D環：可任擇地經取代且選自於下述群之雜環： 【化18】 —N
    -O、_Oj、’ 10 R° :為相同或相異，表示低級燒基； R00 :為相同或相異，表示低級伸炫基； k :卜 2、3或4 ; p : 0、1或2 ; R41、R42及R43 :為相同或相異，表示Η、可經任擇 15 取代之低級烷基、-CHO、-CO-(可經任擇取代之低級烷 基）、可經任擇取代之環院基、-CO2H、-C〇2-R°、 _C〇NH2、-CO-NH(R°)、-CO-N(R°)2、-RG°-CONH(R°)、 118 1359809 第95111211號專利申請案申請專利範圍修正本修正日期：1〇〇年8月9曰 -R'CONCR0)2、可經任擇取代之芳基、可經任擇取代之 雜環基、-R'O-芳基、-r'S〇_r〇、_R〇〇_S〇2_R〇、 -R00-N(OH)-R◦或 _R❶〇-N(0-R0)-R0 ; R及R .為相同或相異’表示或_r〇〇_芳其. R51及R52 :為相同或相異，表示H、可經任擇取代 之低級烷基、-RGG-(可經任擇取代之環烷基）、(可經 任擇取代之芳基）、可經任擇取代之雜芳基' _c〇 r0、 -CO2-R0、-OH、-Ο-R0、·0-节基、_R0Q_〇_R(K)_〇H或可經 任擇取代之環烷基； R54、R55、R57、R58、R61、R“、R67、r68 ' r70、 R72 、R73及R74 :為相同或相異，表示H或r〇 ; R 、R 、R66、R及R71:為相同或相異，表示Η、 R〇 或-CO-R0 ; R60 :表示Η、R〇、-R00-OH或-CO-R0 ; R62 :表示 H、R0、-O-R0 或-〇-苄基； R63 :表示 Η、R0、-NH2 或-CO-R0 ; R65 :表示H、R0、-R°0-OH、-CONH24-C〇-R0 ; R75 :表示H、RQ、-RQC)-芳基、芳基或雜芳基； 或 R54與 R41、R57與R58、R61 與 R42、R68與R44、R^R63、 R62與R65、以及R63與R65亦可任擇地各自共同形成可經 側氧基任擇取代之低級伸烷基； 唯，當A為經-CH(OH)-CH2-OH取代之苯基，且m及 n同為0時，R3為-N(CH3)2以外之基。 119 1359809 第95111211號專利申請案申請專利範圍修正本修正曰期：100年8月9曰 2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥學上可接受之 鹽，其中C環為苯環。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物或其製藥學上可接受之 鹽，其中B環為苯環。 5 4.如申請專利範圍第3項之化合物或其製藥學上可接受之 鹽，其中A為可取代之苯基、可取代之萘基、可取代之 噻嗯基、可取代之吡啶基、可取代之噻唑基或苯并呋喃 基。 5.如申請專利範圍第4項之化合物或其製藥學上可接受之 10 鹽，其中R3為-N(R51)(R52)或選自於下述群組之基： 【化19】 '56 54 γ .R55 —Ν=( N-R ,57 N-R L59 ,58 —N=( D60 N-R61 R' i —N 62 R ,42 64'Ν、^65 R， 63 或 6.如申請專利範圍第5項之化合物或其製藥學上可接受之 鹽，其中m為0。 15 7.如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥學上可接受之 鹽，其係選自於由： (2R)-N-({3-[2-(l，3-二氫-2H-苯并咪唾-2-二 烯)-3-(3-氟苯基)-3-側氧丙醯基]苯基}磺醯基)-2-羥基丙 20 院醯亞胺醯、 Ν-({3-[2-(1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-二烯)-3-(3-氟苯 基)-3-側氧丙醯基]苯基}磺醯基)-2-羥基-2-曱基丙烷醯 120 1359809 第95111211號專利申請案巾請專利範圍修林修正日期：1〇〇年8月9曰 亞胺醯、 Ν-({5-[2-(1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-二烯)-3-(3-氟苯 基)-3_側氧丙醯基]·2_氟苯基丨績醯基)_2-羥基-2-甲基丙 烷醯亞胺醯、 5 (2r)-N-({5-[2-(1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-二 稀)-3-(3-氟苯基)-3-側氧丙醯基]-2-氟苯基}績醯基)_2-羥基丙烷醯亞胺醯、 (2R)-N-({5-[2-(l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-二 烯）-3-(3-甲基苯基）_3-侧氧丙醯基]-2-氟苯基}磺醯 10 基)-2-經基丙院醯亞胺醯、 N-({5-[3-(3,5-二氟苯基)-2-(1,3-二氫-2士苯并咪唑 -2-二烯)-3-側氧丙醯基]-2-氟苯基}磺醯基)-2-羥基-2-甲 基丙烧亞胺醯、 (2R)-N-({5-[3-(3,5-二氟苯基)-2-(1,3-二氫-2H-苯并 15 喃°坐-2-二稀)-3-側氧丙酿基]-2-鼠苯基}績酿基)-2-¾基 丙烷醯亞胺醯、 (2R)-N-({5-[3-(3-氯苯基)-2-(1,3-二氫-2H-苯并咪唑 -2-二烯)-3-側氧丙醯基]-2-氟苯基}磺醯基)-2-羥基丙烷 酿亞胺酿、 20 N-({5-[2-(1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-二烯）-3-侧氧 -3-(2,4,5-三氣苯基）丙酿基]氣本基}靖酿基）-2-經基 -2-甲基丙烷醯亞胺醯、 (2R)-N-(丨 5-[2-(1，3-二氫_2H-苯并咪唑-2-二烯)-3_ 側 氧-3-(2,4,5-三氟苯基）丙醯基氟苯基}磺醯基)_2·經 121 1359809 第95111211號專利申請案申請專利範圍修正本修正曰期：100年8月9曰 基丙烷醯亞胺醯、 (2R)-N-({5-[2_(l，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-二 烯)-3-(3-氟-4-甲基笨基)-3-側氧丙醯基]-2-氟苯基}磺醯 基)-2-羥基丙烷醯亞胺醯、 (2R)-N-({5-[3-(2,5-二氟苯基)-2-(1,3-二氫-2H-苯并 °米°坐-2-二稀)-3-側乳丙酿基]-2 -氣苯基}績酿基)-2 -經基 丙烷醯亞胺醯、 10 N-({5-[3-(2,5-二氟苯基)-2-(1,3-二氫-2H-苯并咪哇 -2-二稀)-3-側乳丙酿基]-2 -氣苯基}續酿基)-2 -經基-2-甲 基丙烷醯亞胺醯、 (2R)-N-({5-[3-(5-氯-2-噻嗯基）-2-(1，3-二氫-2H-苯 并咪唑-2-二烯)-3-側氧丙醯基]-2-氟苯基}磺醯基)-2-羥 基丙烷醯亞胺醯、 15 N-({5-[3-(5-氣-2-噻嗯基)-2-(1,3-二氫-2H-苯并咪唑 -2 -二稀)-3-側乳丙酿基]-2-氣苯基}續酿基)-2 -經基-2-曱 基丙烷醯亞胺醯所構成之群組。 8. —種丙-1,3-二酮衍生物或其製藥學上可接受之鹽，係如 式（I a)所示者： 【化20】
    式中之符號係表示以下意義，即： 122 1359809 第95111211號專利申請案申請專利範圍修正本修正曰期：100年8月9 A1 :可被選自於下述G群之相同或相異之丨到3個取 代基所取代之苯基或可取代之噻嗯基； G群：鹵素原子、低級烷基或-0-低級烷基； R2a :鹵素原子、低級烷基、或-0-低級烷基； R3a、R3b :為相同或相異，表示Η、或低級烷基. R4 : Η、-C(=0)-低級烷基或·(：(=0)-雜芳基； nl : 0或1 〇
    9. 種醫藥組成物，係以申請專利範圍第1項之化合物 10 其製藥學上可接受之鹽作為有效成分者。 10.如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其係激性腺素 放素(GnRH)受體擷抗劑。 或 釋 11.如申請專利範圍第10項之醫藥組成物，其係攝護腺癌 攝護腺肥大症、乳癌、子宮内膜症及/或子宮肌瘤之仏 療藥。 15 12. 一種申請專利範圍第1項之化合物或其製藥學上可接受 之鹽之用途，其係將申請專利範圍第丨項之化合物或其 製藥學上可接受之鹽用以製造攝護腺癌、攝護腺肥大 症 '乳癌、子宮内膜症及/或子宮肌瘤之治療藥者。 13.—種申請專利範圍第丨項之化合物或其製藥學上可接受 20 之鹽之用途，其係將申請專利範圍第1項之化合物或其 製藥學上可接受之鹽用以製造激性腺素釋放素(GnRH) 受體擷抗劑者。 123
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