NO341019B1 - Propan-1,3-dion-derivat og salt derav, farmasøytisk preparat, anvendelse til fremstilling av et medikament, samt anvendelse i en fremgangsmåte for behandling - Google Patents

Propan-1,3-dion-derivat og salt derav, farmasøytisk preparat, anvendelse til fremstilling av et medikament, samt anvendelse i en fremgangsmåte for behandling Download PDF

Info

Publication number
NO341019B1
NO341019B1 NO20075482A NO20075482A NO341019B1 NO 341019 B1 NO341019 B1 NO 341019B1 NO 20075482 A NO20075482 A NO 20075482A NO 20075482 A NO20075482 A NO 20075482A NO 341019 B1 NO341019 B1 NO 341019B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
optionally substituted
group
alkyl
halogen
aryl
Prior art date
Application number
NO20075482A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20075482L (no
Inventor
Masaaki Hirano
Eiji Kawaminami
Isao Kinoyama
Shunichiro Matsumoto
Kei Ohnuki
Toshiyuki Kusayama
Tatsuhisa Takahashi
Hirofumi Yamamoto
Kazuhiko Osoda
Takashi Shin
Takanori Koike
Itsuro Shimada
Hiroyuki Hisamichi
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astellas Pharma Inc filed Critical Astellas Pharma Inc
Publication of NO20075482L publication Critical patent/NO20075482L/no
Publication of NO341019B1 publication Critical patent/NO341019B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Teknisk område
Den foreliggende oppfinnelse angår et nytt propan-l,3-dion-derivat som er anvendelig som farmasøytika, særlig som et terapeutisk middel for kjønnshormon-avhengige sykdommer.
Bakqrunnsteknikk
Det er kjent at hypotalamushormon eller hypofysehormon deltar i et kontroll-system med sekresjon av perifere hormoner. Generelt er sekresjon av anterior hypofysehormon regulert med sekresjonsstimulerende hormoner eller sekresjonsunder-trykkende hormoner utskilt fra sitt høyere senter, hypotalamus, eller perifere hormoner utskilt fra målorganer for de respektive hormoner.
Gonadotropinfrigjørende hormon (heretter forkortet GnRH). GnRH blir også kalt luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LHRH), kjent som et hormon som regulerer utskillelsen av kjønnshormoner i den høyeste posisjon og regulerer utskillelsen av luteiniserende hormon (heretter forkortet LH), folikkelstimulerende hormon (heretter FSH) og kjønnshormoner i gonadene gjennom sin spesifikke reseptor (heretter forkortet GnRH-reseptor) som er til stede i anterior hypofyse (Horumon to Rinsyo (Hormones and Clinical Medicine), ekstranummer vår, 46, 46-57 (1998)). En spesifikk og selektiv antagonist for GnRH-reseptoren må forventes å være et legemiddel for forhindring og behandling av kjønnshormonavhengige sykdommer (f.eks. prostatakreft, brystkreft, endometriose, myoma uteri, etc), siden det regulerer virkningen av GnRH og regulerer sekresjonen av lavere LH, FSH og kjønnshormoner (Horumon to Rinsyo (Hormones and Clinical Medicine), ekstranummer vår, 46, 46-57 (1998)), ibid.; Cancer Res. 1, 293-297
(1941); Proe. Nati. Acad. Sei. USA 87, 7100-7104, (1990)).
Fortiden blir peptidforbindelser, cetrorelix (Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 85, 1637-1641, 1988) og abarelix (J. Uroi. 167, 1670-1674, 2002) brakt på markedet som GnRH-reseptorantagonister, og på grunnlag av denne informasjon er det også forventet farmasøytika med evne til å regulere sekresjonen av kjønnshormoner som terapeutiske midler for benign prostatahyperplasi (J. Clinical Endocrinology and Metabolism (1998) 83, 11, 3826-3831).
På den annen side har ikke-peptidiske forbindelser med en GnRH-reseptorantagonistvirkning, foreksempel et urasilderivat, NBI-42902 (J. Med. Chem., 48, 1169-1178, 2005) vært under klinisk utprøving, men utviklingen er blitt stoppet.
I patentpublikasjon 1 beskrives at et propan-l,3-dion-derivat haren GnRH-reseptorantagonistvirkning.
Formel 1
R1 R5 o /^~~\
rK2i1^ x1 W
^ 1
R4R<6>O
I formelen er A og B like eller forskjellige, og hver representerer eventuelt substituert aryl eller eventuelt substituert heteroring, for detaljer henvises til publikasjonen over.
Imidlertid er det ingen beskrivelse av en substituert sulfonylgruppe (-S02-R<3>) som substituent på ring A eller ring B, eller beskrivelse av spesifikke forbindelser som har en slik gruppe.
Videre er det i patentpublikasjon 2, offentliggjort etter prioritetsdatoen for den foreliggende søknad, beskrevet at et propan-l,3-dion-derivat har en GnRH-reseptorantagonistvirkning.
Formel 2
R \ \ J A )
R103-%^NM_r^R3
r104x^n y~ fb<Y>^x_r<2>
K
I formelen representerer ring A et eventuelt substituert benzen, eventuelt substituert pyridin eller en tiofenring, og ring B representerer benzen eller tiofenring, for detaljer henvises til publikasjonen nevnt over.
Strukturen skiller seg imidlertid fra forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse ved at den førstnevnte har en substituent avledet fra en 1-hydroksyalkyl-gruppe på ring B.
Patentpublikasjon 1: Internasjonal publikasjon nr. 02-02533, pamflett
Patentpublikasjon 1: Internasjonal publikasjon nr. 05-118556, pamflett
Beskrivelse av oppfinnelsen
Problemer som skal løses med oppfinnelsen
Et mål for den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en ny forbindelse som er anvendelig som et farmasøytika som har en utmerket in vivo GnRH-reseptorantagonistvirkning, særlig som et terapeutisk middel mot prostatakreft, benign prostatahyperplasi, etc.
Tiltak for å løse problemene
De foreliggende oppfinnere har studert propan-l,3-dion-derivater nærmere. Som et resultat har de bekreftet at derivater av 2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-propan-l,3-dion som haren benzenring eller en tiofenring substituert med en gruppe - S02-R<3>, har en utmerket GnRH-reseptorantagonistvirkning og en utmerket aktivitet ved oral administrasjon, og har på denne måte fullført den foreliggende oppfinnelse.
Nærmere bestemt angår den foreliggende oppfinnelse følgende:
1. Et propan-l,3-dion-derivat representert med den generelle formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav:
Formel 3
hvor symbolene i formelen har følgende betydninger:
A: eventuelt substituert aryl eller eventuelt substituert heteroaryl
B: benzenring,
C: benzenring,
R<1>: like eller forskjellige, hver representerer halogen, eventuelt substituert hydrokarbongruppe, -0-(eventuelt substituert hydrokarbongruppe), eventuelt substituert heterosyklisk gruppe, -S-(eventuelt substituert hydrokarbongruppe), -CO-(eventuelt substituert hydrokarbongruppe), -C02-(eventuelt substituert hydrokarbongruppe), -0-CO-(eventuelt substituert hydrokarbongruppe), -SO-(eventuelt substituert hydrokarbongruppe), -S02-(eventuelt substituert hydrokarbongruppe), -N02, -CN, -C02H, eventuelt substituert karbamoyl, eventuelt substituert sulfamoyl, eller eventuelt substituert aminogruppe,
R<2>: like eller forskjellige, som hver representerer halogen, R°, -O-R<0>eller halogen-lavere alkyl,
m, n: like eller forskjellige, som hver er 0, 1 eller 2,
R<3>:R°, -OH, -O-eventuelt substituert heteroaryl, -N(R51)(R52), -N(R<73>)-N(R<7>4)(R<75>),
eller, sammen medR<2>, -N=C(R<45>)-NH- eller -NH-C(R45) = N-,
ring D: eventuelt substituert heterosyklisk ring valgt fra den følgende gruppe:
R°: like eller forskjellige, som hver representerer lavere alkyl,
R<00>: like eller forskjellige, som hver representerer lavere alkylen,
k: 1, 2, 3, eller 4,
p: 0, 1 eller 2,
R<41>, R42 09R4<3>;like eller forskjellige, som hver representerer H, eventuelt substituert lavere alkyl, -CHO, -CO-(eventuelt substituert lavere alkyl), eventuelt substituert sykloalkyl, -C02H, -C02-R°,-CONH2, -CO-NH(R°), -CO-N(R°)2, -R<00->CONH(R°), -R<00->CON(R°)2, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heterosyklisk gruppe, -R<00>-O-aryl, -R<00>-SO-R°,
-R<00->SO2-R°, -R<00->N(OH)-R° eller -R<00->N(O-R°)-R<0>,
R<44>og R<45>: like eller forskjellige, som hver representerer R° eller -R<00->aryl,
R<51>og R<52>: like eller forskjellige, som hver representerer H, eventuelt substituert lavere alkyl, -R<00->(eventuelt substituert sykloalkyl), -R<00->(eventuelt substituert aryl), eventuelt substituert heteroaryl, -CO-R<0>, -C02-R°, -OH, -O-R<0>, -O-benzyl, -R<00>-O-R<00>-OH eller eventuelt substituert sykloalkyl,
R54,R55,R57,R58,R61,R64,R67,R68,R70,R72, R<73>og R<74>: like eller forskjellige, som hver representerer H eller R°,
R<56>, R<5>9,R66,R6<9>og R<71>: like eller forskjellige, som hver representerer H, R° eller -CO-R<0>,
R<60>: H, R°, -R<00>-OH eller -CO-R<0>,
R<62>: H, R°, -0-R° eller -O-benzyl,
R<63>:H, R°, -NH2eller -CO-R<0>,
R<65>: H, R°, -R°°-OH, -CONH2eller -CO-R<0>,
R<75>: H, R°, -R<00->aryl, aryl eller heteroaryl,
og
R54ogR41,R57og R58,R61ogR42,R68ogR44,R62ogR63,R6<2>ogR65, ogR63ogR65, hver bundet sammen, kan danne lavere alkylen som eventuelt er substituert med oksogruppe; forutsatt at når A er fenyl substituert med -CH(OH)-CH2-OH, og når både m og n er 0, så betyr R<3>en gruppe unntatt -N(CH3)2, det samme skal gjelde heretter;
[2] Forbindelse [1], hvor A er eventuelt substituert fenyl, eventuelt substituert naftyl, eventuelt substituert tienyl, eventuelt substituert pyridyl, eventuelt substituert tiazolyl, eller benzofuranyl;
[3] Forbindelse [2], hvor R3 er -N(R<51>)(R<52>) eller en gruppe valgt blant de følgende, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav:
[4] Forbindelse [3], hvor m er 0, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav;
[5] Forbindelse [1] valgt fra den følgende gruppe, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav: (2R)-N-({3-[2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-(3-fluorfenyl)-3-okso-propanoyl]fenyl}sulfonyl)-2-hydroksypropanimidamid, N-({3-[2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-(3-fluorfenyl)-3-oksopropanoyl]-fenyl}sulfonyl)-2-hydroksy-2-metylpropanimidamid, N-({5-[2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-(3-fluorfenyl)-3-oksopropanoyl]-2-fluorfenyl}sulfonyl)-2-hydroksy-2-metylpropanimidamid,
(2R)-N-({5-[2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-(3-fluorfenyl)-3-okso-propanoyl]-2-fluorfenyl}sulfonyl)-2-hydroksypropanimidamid,
(2R)-N-({5-[2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-(3-metylfenyl)-3-okso-propanoyl]-2-fluorfenyl}sulfonyl)-2-hydroksypropanimidamid,
N-({5-[3-(3,5-difluorfenyl)-2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-okso-propanoyl]-2-fluorfenyl}sulfonyl)-2-hydroksy-2-metylpropanimidamid,
(2R)-N-({5-[3-(3,5-difluorfenyl)-2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-okso-propanoyl]-2-fluorfenyl}sulfonyl)-2-hydroksypropanimidamid,
(2R)-N-({5-[3-(3-klorfenyl)-2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-okso-propanoyl]-2-fluorfenyl}sulfonyl)-2-hydroksypropanimidamid,
N-({5-[2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-okso-3-(2,4,5-trifluorfenyl)-propanoyl]-2-fluorfenyl}sulfonyl)-2-hydroksy-2-metylpropanimidamid, (2R)-N-({5-[2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-okso-3-(2,4,5-trifluorfenyl)-propanoyl]-2-fluorfenyl}sulfonyl)-2-hydroksypropanimidamid,
(2R)-N-({5-[2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-(3-fluor-4-metylfenyl)-3-oksopropanoyl]-2-fluorfenyl}sulfonyl)-2-hydroksypropanimidamid, (2R)-N-({5-[3-(2,5-difluorfenyl)-2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-okso-propanoyl]-2-fluorfenyl}sulfonyl)-2-hydroksypropanimidamid,
N-({5-[3-(2,5-difluorfenyl)-2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-okso-propanoyl]-2-fluorfenyl}sulfonyl)-2-hydroksy-2-metylpropanimidamid, (2R)-N-({5-[3-(5-klor-2-tienyl)-2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-okso-propanoyl]-2-fluorfenyl}sulfonyl)-2-hydroksypropanimidamid,
N-({5-[3-(5-klor-2-tienyl)-2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-okso-propanoyl]-2-fluorfenyl}sulfonyl)-2-hydroksy-2-metylpropanimidamid;
[6] det farmasøytiske preparatet omfattende forbindelse [1], eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som en aktiv ingrediens;
[7] det farmasøytiske preparatet ifølge [6], som er et gonadotropifrigjørende hormon (GnRH)-reseptorantagonist;
[8] det farmasøytiske preparatet ifølge [7], som er et terapeutisk middel for prostatakreft, benign prostatahyperplasi, brystkreft, endometriose og/eller myoma uteri;
[9] anvendelse av forbindelse [1], eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et gonadotropinfrigjørende hormon (GnRH)-reseptorantagonist eller et medikament for behandling av prostatakreft, benign prostatahyperplasi, brystkreft, endometriose og/eller myoma uteri;
[10] forbindelsen ifølge [1], eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av prostatakreft, benign prostatahyperplasi, brystkreft, endometriose og/eller myoma uteri; hvor forbindelsen skal administreres i en terapeutisk effektiv mengde til en pasient.
Hva som oppnås med oppfinnelsen
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse har en potent GnRH-reseptor-antagonistisk virkning og i tillegg en utmerket oral aktivitet, og er derfor anvendelig for behandling av kjønnshormonavhengige sykdommer, spesielt GnRH-relaterte sykdommer, foreksempel prostatakreft, benign prostatahyperplasi, brystkreft, endometriose og/eller myoma uteri, etc, og i tillegg har forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse en utmerket metabolsk stabilitet i menneskekroppen og få legemiddelinteraksjoner, og har derfor foretrukne egenskaper som farmasøytika for anvendelse mot de ovennevnte sykdommer.
Beste måte for utførelse av oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse skal beskrives nærmere nedenfor.
I denne beskrivelse betyr "alkyl" og "alkylen" lineære eller forgrenede mettede hydrokarbonkjeder. "Lavere alkyl" er en alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer, fortrinnsvis metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, heksyl, etc. "Lavere alkylen" betyr en toverdig gruppe avledet fra det ovennevnte "lavere alkyl" ved å fjerne et hydrogenatom, fortrinnsvis et alkylen som har 1 til 4 karbonatomer, mer foretrukket metylen, etylen, metylmetylen og propylen. "Lavere alkenylen" er et alkenylen som har 2 til 6 karbonatomer og som har minst én dobbeltbinding, og som konkret innbefatter vinylen, propenylen, 1-butenylen, 2-butenylen, etc. "Lavere alkynylen" er et alkynylen som har 2 til 6 karbonatomer og som har minst én trippelbinding.
"Halogen" innbefatter F, Cl, Br og I, fortrinnsvis F, Cl. "Halogen-lavere alkyl" betyr et alkyl som har 1 til 6 karbonatomer og som er substituert med minst ett halogen, fortrinnsvis et Ci_6-alkyl som er substituert med minst ett F, mer foretrukket fluormetyl, difluormetyl, trifluormetyl og trifluoretyl.
"Sykloalkyl" er et sykloalkyl som har 3 til 10 karbonatomer, og som kan inneholde en bro. Fortrinnsvis er det et sykloalkyl som har 3 til 7 karbonatomer, mer foretrukket syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, syklohexyl og sykloheptyl. "Aryl" betyr en monosyklisk, bisyklisk eller trisyklisk aromatisk hydrokarbongruppe som har 6 til 14 karbonatomer, og som innbefatter en fenylgruppe kondensert med "sykloalkyl", for eksempel, indanyl, tetrahydronaftyl, fluorenyl. Fortrinnsvis er det fenyl eller naftyl, mer foretrukket fenyl.
"Hydrokarbongruppe" er en gruppe som har 1 til 15 karbonatomer med hydrogenatomer, og innbefatter det ovennevnte alkyl, sykloalkyl og aryl, samt aryl-lavere alkylen-, aryl-lavere alkenylen-, aryl-lavere alkynylen-, sykloalkyl-lavere alkylen-, sykloalkyl-lavere alkenylen- og sykloalkyl-lavere alkynylen-.
"5- to 7-leddet alifatisk hydrokarbonring" betyr en mettet hydrokarbonring som har 5 til 7 karbonatomer med hydrogenatomer, og innbefatter konkret syklopentan, sykloheksan og sykloheptan.
"Heteroaryl" er en generisk betegnelse på en 5- eller 6-leddet monosyklisk aromatisk gruppe som har 1 til 14 heteroatomer valgt blant O, S og N (monosyklisk
heteroaryl), og et bisyklisk heteroaryl dannet gjennom kondensasjon av monosykliske heteroaryler eller benzenring og monosyklisk heteroaryl, hvor ringatomet S eller N kan være oksidert til å danne et oksid eller dioksid. Det monosykliske aryl innbefatter konkret pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thienyl, furyl, tiazolyl, pyrazolyl, isotiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiadiazolyl, oksadiazolyl. Det innbefatter videre en tautomer av 2-hydroksypyridyl, så som 2-okso-lH-pyridyl. Foretrukket er tienyl, furyl, pyrrolyl, tiazolyl, pyridyl, pyrazinyl. Det bisykliske heteroaryl innbefatter konkret benzotienyl, benzofuryl, indazolyl, indolyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, benzoksazolyl, kinazolyl, kinoksalinyl, kinolyl, isokinolyl, ftalazinyl. Foretrukket er benzofuryl og benzotienyl.
"Heterosyklisk gruppe" er en 3- til 7-leddet, monosyklisk eller bisyklisk heterosyklisk gruppe som har fra 1 til 4 heteroatomer valgt blant O, S og N; og det innbefatter en mettet syklisk gruppe, det ovennevnte heteroaryl og en delvis hydrogenert syklisk gruppe derav. For eksempel innbefatter det pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, imidazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzotiadiazolyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, tienyl, furyl, dioksanyl, dioksolanyl, triazinyl, triazolyl, tetrazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, oksadiazolyl, pyrazolyl, pyrazolidinyl, isotiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, kinolyl, isokinolyl, tetrahydro-kinolyl, tetrahydroisokinolyl, kinazolinyl, kinoksalinyl, ftalazinyl, piperidyl, piperazinyl, azepanyl, diazepanyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, metylendioksyfenyl, etylendioksy-fenyl, tritianyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, indazolyl, tetrahydrobenzimidazolyl, kromanyl, kromonyl (4-okso-4H-l-benzopyranyl), benzimidazolonyl (2,3-dihydro-2-oksobenz-imidazolyl), 2-okso-lH-pyridyl. Foretrukket er et 5- til 6-leddet monosyklisk heteroaryl; og mer foretrukket er furyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, eller pyridyl.
"Acyl" innbefatter HCO-, hydrokarbongruppe-CO-, heterosyklisk gruppe-CO-, heterosyklisk gruppe-alkylen-CO-, heterosyklisk gruppe-alkenylen-CO-, heterosyklisk gruppe-alkynylen-CO-, hydrokarbongruppe-CS-, heterosyklisk gruppe-CS-, heterosyklisk gruppe-alkylen-CS-, heterosyklisk gruppe-alkenylen-CS-, heterosyklisk gruppe-alkynylen-CS-. Foretrukket er HCO-, hydrokarbongruppe-CO- og heterosyklisk gruppe-CO-; og mer foretrukket er HCO-, acetyl, propionyl, benzoyl, nikotinoyl, tenoyl, pyrrolidinylkarbonyl eller piperidylkarbonyl.
"Eventuelt substituert" betyr "usubstituert" eller "som har 1 til 5 like eller forskjellige substituenter". I det tilfellet at gruppen har flere substituenter, kan substituentene være like eller forskjellige. Tilsvarende, når m og/eller n er 2, så kan to R<1>og/eller to R<2>være like eller forskjellige.
Substituenten i "eventuelt substituert hydrokarbongruppe" er fortrinnsvis -OH,
-N02, -C02H, halogen, aryl, heterosyklisk gruppe, R<101>3SiO-, R<101->T101-.
I dette er R<101>lik (1) H, (2) C3.8-sykloalkyl, (3) heterosyklisk gruppe, (4) C^k,-alkyl som eventuelt er substituert med [C6.14-aryl som eventuelt er substituert med en gruppeR10<2>, -OH, -N02, -C02H, halogen, heterosyklisk gruppe, -CO-Ci-io-alkyl, -O-Ci-io-alkyl eller -CO-O-Ci-nj-alkyl], (5) C6.14-aryl som eventuelt er substituert med [-OH, -CN, -N02, halogen eller -NR<103>-CO-Ci_i0-alkyl];
R10<2>er halogen, -N02, -OH, -C02H, -O-C^^-alkyl eller -CO-O-C^o-alkyl;
R103 er (a) H, (b) C3.8-sykloalkyl, (c) heterosyklisk gruppe, (d) Ci-i0-alkyl eventuelt substituert med [C6.14-aryl som eventuelt er substituert med en gruppe R<102>, heterosyklisk gruppe som eventuelt er substituert med en gruppe R<102>, -OH, -N02, -C02H, halogen, heterosyklisk gruppe, -CO-Ci-Kj-alkyl, -O-Ci-Kj-alkyl eller -CO-O-Ci-Kj-alkyl], (e) C6.14-aryl som eventuelt er substituert med [-OH, -CN, -N02, halogen eller -NR<104>-CO-Ci-i0-alkyl];
R10<4>er (a) H, (b) C3.8-sykloalkyl, (c) heterosyklisk gruppe, (d) Ci-m-alkyl som eventuelt er substituert med [-C02H, -CO-O-C!.10alkyl, C6.14aryl eller heterosyklisk gruppe], (e) C6.14-aryl eventuelt substituert med [-OH, -CN, -N02eller halogen];
T10<1>er -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NR10<3->, -NR<103>-CO- eller -NR<103->. Det samme skal gjelde heretter.
Av disse er substituenten i "eventuelt substituert lavere alkyl", mer foretrukket halogen, -OH, -O-R<0>, -O-CO-R<0>, -S-R°, -CO-R<0>, -O-CO-aryl, -0-S02-R°, -0-S02-aryl, -0-S02-tolyl, -N3, -NH2, -NH(R°), -N(R°)2, -CN, -C02H, -C02-R°, -CONH2, sykloalkyl, aryl; enda mer foretrukket halogen, -OH, -O-R<0>, -S-R°, sykloalkyl, aryl. Substituenten i "eventuelt substituert aryl" er mer foretrukket halogen, R°, -OH, -O-R<0>, -S-R°, halogen-lavere alkyl. Substituenten i "eventuelt substituert sykloalkyl" er mer foretrukket R°,
-OH, -O-R<0>.
Substituenten i "eventuelt substituert heterosyklisk ring" er fortrinnsvis (1) C3.8-sykloalkyl, (2) C6.14-aryl som eventuelt er substituert med C!.10-alkyl-O-, (3) heterosyklisk gruppe, (4) Ci-i0-alkyl som eventuelt er substituert med [C6-i4-aryl som eventuelt er substituert med en gruppe R<106>, -OH, -N02, halogen, heterosyklisk gruppe, -NR<1>01R1<03>, -O-Ci-io-alkyl, -CO-hydrokarbongruppe eller -CO-heterosyklisk gruppe]. Mer foretrukket er den halogen, R°, -OH, -O-R<0>, -R<00>-OH, -CO-R<0>, -C02-R°, halogen-lavere alkyl, -O-R<00->aryl, -CO2-R00-aryl, aryl, heteroaryl; enda mer foretrukket halogen, R°, -OH, -O-R<0>, -R<00>-OH, halogen-lavere alkyl, -O-benzyl, heteroaryl. Substituenten i "eventuelt substituert heteroring" for ringen D er fortrinnsvis -OH, R°, -NH2, -R<00>-OH, halogen-lavere alkyl.
"Eventuelt substituert karbamoyl", "eventuelt substituert sulfamoyl" eller "eventuelt substituert aminogruppe" betyr at ett eller to hydrogenatomer på det inneholdte nitrogenatom kan være substituert med enhver annen gruppe, hvor substituentene kan være like eller forskjellige. Som substituenter er det foretrukket gruppen beskrevet for substituenter i "eventuelt substituert heteroring".
Substituenten i "eventuelt substituert aryl" og "eventuelt substituert heteroaryl" for ringen A, er (1) -CN, (2) -N02, (3) halogen, (4) -OH, (5) -C02H, (6) -T^-tCi-io-alkyl eventuelt substituert med (-OH, halogen, heterosyklisk gruppe, C6.14-aryl eventuelt substituert med halogen, -NR101R<103>, -CO-R<101>, -CO-T101-R1<01>eller -T101-R101)],(7) -CO-[hydrokarbongruppe eventuelt substituert med en gruppe R<105>], (8) -CO-[heterosyklisk gruppe eventuelt substituert med en gruppe R<105>], (9) -0-[acyl eventuelt substituert med en gruppeR10<5>], (10) -NR106R10<7>, eller (11) -CO-NR106R107.
I dette er T<104>en binding, -O-, -CO-O- eller -0-CO-;
R<105>er -OH, -C02H, -CN, -N02, halogen, heterosyklisk gruppe, -NR<1>01R103, Ci-io-alkyl som eventuelt er substituert med halogen, -O-C!.10-alkyl, -CO-O-Ci-Kj-alkyl, C6_i4-aryl som eventuelt er substituert med [Ci_i0-alkyl, -O-Ci_i0-alkyl eller -NR<101->acyl], acyl, -NR10<1->acyl, eller -NR<101->SO2-(C6.14-aryl eventuelt substituert med C!.10-alkyl);
R106 og R<107>er like eller forskjellige, som hver representerer H eller en gruppeR105. Det samme skal gjelde heretter.
I tillegg er en foretrukket utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse beskrevet nedenfor. (1) Ringen A er fortrinnsvis, eventuelt substituert, fenyl, naftyl, pyridyl, pyrazyl, tiazolyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl eller tienyl; mer foretrukket eventuelt substituert fenyl, naftyl, pyridyl, tiazolyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl eller tienyl; enda mer foretrukket, eventuelt substituert, fenyl, naftyl, pyridyl eller tienyl. Substituenten på ringen A er fortrinnsvis halogen, R°, -O-R<0>, -OH, -O-aryl, -S-R°, -S02-R°, -CO-R<0>, aryl, heteroaryl, -CN, halogen-lavere alkyl; mer foretrukket halogen, R°,
-O-R<0>, -OH, -S-R°, aryl, halogen-lavere alkyl; enda mer foretrukket F, Cl, R°,
-O-R<0>, halogen-lavere alkyl.
(2) m er fortrinnsvis 0 eller 1, mer foretrukket 0. R<1>er fortrinnsvis halogen, eventuelt substituert hydrokarbongruppe, -0-(eventuelt substituert hydrokarbongruppe), -S-(eventuelt substituert hydrokarbongruppe), -CO-(eventuelt substituert hydrokarbongruppe), -N02, eventuelt substituert aminogruppe; mer foretrukket halogen, R°, -O-R<0>; enda mer foretrukket halogen. (3) n er fortrinnsvis 0 eller 1. R<2>er fortrinnsvis halogen, R°, -O-R<0>; mer foretrukket halogen, R°; enda mer foretrukket F. Angående posisjonen, så er substituenten R<2>fortrinnsvis i orto- eller para-posisjon i forhold til gruppen -S02-R<3>; mer foretrukket i orto-posisjon. (4) -S02-R3 er fortrinnsvis bundet i meta-posisjon i forhold til propanoylkjeden.
(5) R<3>er fortrinnsvis R°, -N(R51)(R52),
Formel 8
_56
r55 Ir57 ?" 61 f N^63
-N N^R , —N=( , _n /N-R61 , "NyN #
R41 m N_r58 R42 r64'N-p65
(0 R59 (ii) (iii) R R (iv)
R<66>R<68>
—o<-n=<>' r
x 4? 1 44
R" (v) &R (vi)
mer foretrukket R°, -N(R51)(R<52>), formel (i), formel (ii), formel (iii), formel (iv); enda mer foretrukket formel (i), formel (iii).
En annen foretrukket utførelsesform av R<3>er den følgende heterosyklisk ring, og ringen kan være substituert med en gruppe valgt blant -OH, R°, -NH2, -R<00>-OH, halogen-lavere alkyl.
Formel 9
-o
(6)R<41>og R<42>er fortrinnsvis H, eventuelt substituert lavere alkyl, -CO-(eventuelt substituert lavere alkyl), eventuelt substituert sykloalkyl, -CONH2, eventuelt substituert heterosyklisk ring, -R<00->N(OH)-R°, -R<00->N(O-R°)-R<0>; mer foretrukket H, eventuelt substituert lavere alkyl, -CO-(eventuelt substituert lavere alkyl), eventuelt substituert sykloalkyl; enda mer foretrukket eventuelt substituert lavere alkyl. Substituenten i "eventuelt substituert lavere alkyl" for R<41>og R<42>er fortrinnsvis -NH2, -N(R°)2, -OH, -O-R<0>, -O-CO-R<0>, -O-CO-heteroaryl; mer foretrukket -OH, -O-CO-R<0>eller -O-CO-heteroaryl; enda mer foretrukket -OH. Den heterosykliske ringen er fortrinnsvis pyridyl, pyrimidyl, tienyl, furyl, pyrrolyl.
(7) R<43>er fortrinnsvis R°; mer foretrukket metyl.
(8) R<51>og R<52>er fortrinnsvis H, eventuelt substituert lavere alkyl, eventuelt substituert heteroaryl, -O-R<0>; mer foretrukket H, eventuelt substituert lavere alkyl. I dette er substituenten det lavere alkyl og heteroaryl er fortrinnsvis -OH eller -O-R<0>, mer foretrukket -OH. Heteroaryl er fortrinnsvis pyridyl eller thiazolyl.
(9) R<54>, R<55>, R60 og R<61>er fortrinnsvis H, metyl; mer foretrukket H.
(10) R<56>, R<57>, R<58>og R<59>er fortrinnsvis H, metyl, -CO-R<0>; mer foretrukket H eller acetyl; enda mer foretrukket H.
(11) R<62>er fortrinnsvis H, -O-R<0>; mer foretrukket H.
(12) R<63>er fortrinnsvis H, -NH2, -CO-R<0>;mer foretrukket H.
(13)R64ogR65er fortrinnsvis H, metyl, -R<00>-OH, -CONH2, acetyl; mer foretrukket H, metyl; enda mer foretrukket H.
(14) R<66>, R<6>7,R6<8>, R<6>9, R70 og R<72>er fortrinnsvis H.
(15) R<44>er fortrinnsvis R°, mer foretrukket metyl.
(16) R<71>er fortrinnsvis H, R°.
Særlig foretrukne utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse er forbindelsene som omfatter en kombinasjon av foretrukne grupper blant de ovennevnte (1) til (16).
Forbindelsen (I) ifølge den foreliggende oppfinnelse innbefatter geometriske isomerer via tautomerer, og geometriske isomerer i forhold til dobbeltbindingen i posisjon 2 i propanet, som beskrevet nedenfor. Avhengig av typen substituent, kan forbindelsen innbefatte hvilke som helst andre tautomerer og geometriske isomerer. I denne beskrivelse skal det beskrives bare én type slike isomerer, men den foreliggende oppfinnelse innbefatter disse isomerer, samt isolerte isomerer eller blandinger av disse.
Forbindelsen (I) kan ha asymmetriske karbonatomer eller aksiell asymmetri, og basert på dette kan forbindelsen innbefatte optiske isomerer så som (R)-form og (S)-form, etc. Den foreliggende oppfinnelse innbefatter alle blandinger av disse isomerer og isolerte isomerer.
Videre kan forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse danne syreaddisjonssalter eller salter dannet med baser, avhengig av typen inneholdt substituent. Så sant saltene er farmasøytisk akseptable salter, så er de innen rammen for den foreliggende oppfinnelse. De innbefatter konkret syreaddisjonssalter dannet med en uorganisk syre som saltsyre, hydrogenbrom syre, hydrogenjodsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, etc, eller med en organisk syre som maursyre, eddiksyre, propionsyre, oksalsyre, malon-syre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, metan-sulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, aspartinsyre, glutaminsyre, etc, samt salter dannet med en uorganisk base som natrium, kalium, magnesium, kalsium, aluminium, etc, eller en organisk base som metylamin, etylamin, etanolamin, lysin, ornitin, etc, og ammoniumsalter eller lignende.
Den foreliggende oppfinnelse innbefatter forskjellige hydrater, solvater og krystallinske polymorfer av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, samt farmasøytisk akseptable salter derav.
Fremstillinqsmetoder
Ved å utnytte karakteristiske egenskaper basert på forbindelsens grunnleggende skjelett eller den inneholdte type substituent, kan forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse og farmasøytisk akseptable salter derav, bli fremstilt ved å benytte forskjellige kjente syntesemetoder. Avhengig av typen funksjonell gruppe, kan den funksjonelle gruppe i trinnet fra startforbindelse til mellomprodukt bli substituert med en beskyttet gruppe (gruppe som lett kan bli konvertert til den funksjonelle gruppe), og dette kan være teknisk effektivt ved fremstillingen av forbindelsene. Den funksjonelle gruppe innbefatter for eksempel en aminogruppe, en hydroksylgruppe og en karboksylgruppe. Deres beskyttende grupper er beskrevet for eksempel i "Protective Groups in Organic Synthesis, (3. utg., 1999)" av Greene & Wuts, og de beskyttende grupper kan bli hensiktsmessig valgt og anvendt avhengig av reaksjonsbetingelsene. Ved denne fremgangsmåte blir den beskyttende gruppe fjernet om nødvendig etter at den har vært innført og reaksjonen er utført, for å oppnå den ønskede forbindelse.
Typiske fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse er beskrevet nedenfor.
Fremstillinqsmetode 1:
Formel 12
I formelen representerer L<1>en forlatende gruppe, og det samme skal gjelde heretter.
Denne fremstillingsmetode er en fremgangsmåte for å oppnå en forbindelse med generell formel (Ib) ifølge den foreliggende oppfinnelse, ved å omsette en 2-metyl-benzimidazolforbindelse (II) med en forbindelse (III) og deretter med en fenylsulfonyl-forbindelse (VI). Den forlatende gruppe L<1>omfatter en organisk sulfonsyregruppe, så som metansulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksy, et halogen eller lignende. Forskjellige syreanhydrider kan anvendes som (III).
Reaksjonen kan utføres i fravær av løsningsmiddel eller i et løsningsmiddel som er inert overfor reaksjonen, under betingelser fra kjøling til refluks. Reaksjonstemperaturen kan bli hensiktsmessig bestemt avhengig av forbindelsene. Anvendt løsningsmiddel innbefatter aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen, xylen, etere som dietyleter, tetrahydrofuran (THF), dioksan, diglym, 1,2-diemtoksyetan, 2-metoksydietyleter, halogenhydrokarboner som diklormetan, 1,2-diklormetan, kloroform, acetonitril, etylacetat eller lignende, og ett eller flere av disse kan anvendes enten alene eller i kombinasjon. Hver av forbindelse (II), forbindelse (III) og forbindelse (VI) kan anvendes i ekvimolar mengde eller i overskuddsmengde, avhengig av reaksjonsbetingelsene og forbindelsene. Med noen av forbindelsene kan det ofte være fordelaktig å utføre reaksjonen i nærvær av en organisk base (fortrinnsvis diisopropyletylamin, N-metyl-morfolin, 4-(N,N-dimetylamino)pyridin, trietylamin, pyridin, kollidin, morfolin, 2,6-lutidin) eller en uorganisk base (fortrinnsvis natriumhydrid, kaliumkarbonat, natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, natriumhydroksid, kaliumhydroksid). Det basiske løsnings-middel kan også tjene som en base.
Etter isolasjon, eller uten isolasjon, kan forbindelsen (IV) bli omsatt i det neste trinn.
I denne beskrivelse er for enkelthets skyld strukturen av forbindelse (IV), forbindelse (V) og de korresponderende forbindelser i referanseeksempler, uttrykt som én enkelt konfigurasjon med hensyn til geometriske isomerer som en følge av dobbeltbindingen som eksisterer i disse forbindelser, men noen forbindelser kan ha geometriske isomerer på grunn av den inneholdte dobbeltbinding, og derfor innbefatter den foreliggende oppfinnelse disse geometriske isomerer og blandinger av disse.
Fremstillinqsmetode 2:
Denne fremstillingsmetode gjelder en reaksjon for innføring av en gruppe R<3>i en startforbindelse (VII), og gjelder forbindelse (VIII) som er anvendelig som forskjellige basiske nitrogenholdige forbindelser og hydroksylgruppeholdige forbindelser.
Reaksjonen kan utføres i fravær av løsningsmiddel eller i et løsningsmiddel som er inert overfor reaksjonen, under betingelser fra kjøling til refluks. Reaksjonstemperaturen kan bestemmes hensiktsmessig avhengig av forbindelsene. Det anvendte løsningsmiddel innbefatter aromatiske hydrokarboner, etere, halogenhydrokarboner, N,N-dimetyl-formamid (DMF), N,N-dimetylacetamid (DMA), N-metylpyrrolidon (NMP), etylacetat, acetonitril, pyridin eller lignende, og ett eller flere av disse kan anvendes enten alene eller i kombinasjon. Forbindelsen (VIII) kan anvendes i ekvimolar mengde eller i overskuddsmengde. Avhengig av typen forbindelser kan det også være fordelaktig å utføre reaksjonen i nærvær av en organisk base eller en uorganisk base.
Utgangsforbindelsen (VII) kan fremstilles i henhold til den ovennevnte fremstillingsmetode 1. Den kan også bli fremstilt ved å tilberede en sulfonsyreforbindelse (L<1>=OH) i henhold til fremstillingsmetode 1, og behandle den med et halogenerende reagens, så som tionylklorid, oksalylklorid, fosforoksyklorid eller lignende.
Fremstillin<g>smetode 3:
Forbindelser med generell formel (I) som har forskjellig substituent på gruppe R<1>, R<2>eller R<3>eller på ringen A, kan lett fremstilles ved en reaksjon som er åpenbar for fagfolk på området, eller ved modifiserte fremgangsmåter av reaksjonen, ved å starte med forbindelsene (I) ifølge den foreliggende oppfinnelse. For eksempel er følgende
(1) Amidering, sulfonamidering og forestring:
Ved å starte med en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, som har en hydroksylgruppe eller en aminogruppe, og anvende en karboksylsyre- eller sulfonsyreforbindelse eller et reaktivt derivat derav, kan det fremstilles forskjellige amidforbindelser eller esterforbindelser. Ved alternativt å starte med en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse som har en karboksylsyre eller en sulfonsyre, så kan den bli omsatt med en forbindelse som har en hydroksylgruppe eller aminogruppe.
Reaksjonen er som følger: Ved å anvende et reaktivt derivat (f.eks. syrehalogenid, syreanhydrid, aktiv ester) av en karboksylsyre- eller sulfonsyreforbindelse, kan fremgangsmåten beskrevet for den ovennevnte fremstillingsmetode 1 og fremstillingsmetode 2 bli benyttet. Reaksjonen kan også bli oppnådd i nærvær av et kondensasjonsmiddel (f.eks. disykloheksylkarbodiimid (DCC), diisopropylkarbodiimid (DIPC), 3-etyl-l-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid (WSC), l,l'-karbonylbis-lH-imidazol (CDI), eller alt etter omstendighetene, et ytterligere additiv (f.eks. N-hydroksysuksinimid (HONSu), 1-hydroksybenzotriazol (HOBt), dimetylaminopyridin (DMAP)). Reaksjonen kan også bli oppnådd for eksempel i henhold til fremgangsmåten beskrevet i "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry, 4. utg.)", vol. 22 (1992) (Maruzen) utgitt av Chemical Society, Japan.
Acylering på nitrogenatomet i sulfonamidet kan også bli oppnådd på samme måte.
(2) Oksidasjon:
En forbindelse som har en primær eller sekundær hydroksylgruppe kan bli oksidert slik at det oppnås en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse som har det korresponderende aldehyd eller keton.
Reaksjonen kan utføres med en velkjent metode (ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, John WILEY & SONS (1992) av J. March), hvor det kan anvendes for eksempel et oksidasjonsmiddel, så som m-klorperpenzosyre, hydrogenperoksid, tetra-propylammoniumperrutenat, Dess-Martin-reagens, i et løsningsmiddel som er inert overfor reaksjonen, så som halogenhydrokarboner.
(3) Ureiddannelse:
En forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse som har en aminogruppe eller en sulfonamidgruppe kan bli omsatt med en isocyanatforbindelse eller kaliumcyanat og i det korresponderende ureaderivat som en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Reaksjonen kan utføres i et løsningsmiddel som er inert overfor reaksjonen, så som aromatiske hydrokarboner, halogenhydrokarboner, DMF, NMP, acetonitril, fra romtemperatur til reflukstemperatur. Tilsetning av en organisk base eller en uorganisk base, eller en syre så som eddiksyre, kan være fordelaktig for reaksjonen.
Isocyanatforbindelsen kan bli oppnådd fra startmaterialet, det vil si en karboksylsyre eller et reaktivt derivat derav, gjennom en velkjent omleiring (ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY (John WILEY & SONS (1992) av J. March).
(4) Hydrolyse:
Hydrolyse av en karboksylatester kan gi en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, som har en karboksylgruppe. Hydrolysen kan utføres på ordinær måte. En anvendelig fremgangsmåte er for eksempel karboksylavbeskyttelse beskrevet i ovennevnte "Protective Groups in Organic Synthesis (3. utg.)".
(5) Reduksjon:
Velkjente reduksjonsreaksjoner er anvendelig for reaksjon av nitrogruppe til aminogruppe, reduksjon av acidogruppe til aminogruppe og dehalogenering av halogen-substituerte aromatiske forbindelser (COMPREHENSIVE ORGANIC SYNTHESIS 8 REDUCTION (Pergamon Press (1991)).
Foreksempel innbefatter dette (1) katalytisk reduksjon utført i hydrogenatmosfære i nærvær av en hydrogendonor, så som ammoniumformiat, ved å anvende en katalysator som palladium, platina eller nikkel, i et løsningsmiddel så som alkoholer, for eksempel metanol, etanol eller kloroform, etylacetat eller eddiksyre, under betingelser fra kjøling til oppvarming, (2) reaksjon ved å anvende et metall, så som jern eller tinn-diklorid, i nærvær av eddiksyre eller saltsyre, eller (3) reaksjon ved å anvende et reaksjonsmiddel så som natriumhydrogensulfitt, i et blandet løsningsmiddel av vann, alkoholer, THF, under betingelser fra avkjøling til oppvarming.
(6) Aminering eller N-alkylering:
En forbindelse som har et alkylhalogenid eller en sulfonyloksygruppe kan bli omsatt med forskjellige aminer for å oppnå en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, som har en aminogruppe. Den aminogruppeholdige forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse kan bli omsatt med ethvert alkyleringsmiddel slik at det kan bli innført en alkylgruppe. Alkyleringsmidlet er fortrinnsvis alkylhalogenider, og organiske sulfonater med alkoholer.
Reaksjonen kan bli utført i et løsningsmiddel som er inert overfor reaksjonen, så som aromatiske hydrokarboner, halogenhydrokarboner, etere, ketoner (aceton, 2-butanon, etc), acetonitril, etylacetat, DMF, DMA eller NMP, under betingelser fra avkjøling til oppvarming. For å oppnå at reaksjonen skal gå glatt kan det være fordelaktig å utføre reaksjonen i nærvær av en organisk base eller en uorganisk base.
(7) Amidingruppe og guanidingruppe:
En forbindelse som har en amidingruppe eller en guanidingruppe kan bli fremstilt i henhold til en velkjent fremstillingsmetode. For eksempel kan en aminidigruppeholdig forbindelse bli fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry, 4. utg.)", vol. 20 (1992) (Maruzen) utgitt av Chemical Society of Japan; og en guanidingruppeholdig forbindelse kan bli fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i "COMPREHENSIVE ORGANIC FUNCTIONAL GROUP TRANSFORMATIONS" (Pergamon Press (1995)) av A. R. Katritzky, et al.
Fremstillin<g>smetode 4:
I formelen vil L2 representere -S-lavere alkyl, og L3 representere -S-lavere alkyl eller imidazol.
Trinn 1:
Dette trinn er for å oppnå et 1,3-diketonderivat (X) gjennom omsetning av et metylketonderivat (IX) med en forbindelse (VI) i nærvær av en base, fulgt av behandling av det med forskjellige forbindelser (VIII) som har et basisk nitrogen. Reaksjonen kan oppnås av en sterk base, så som litiumdiisopropylamid (LDA) i et løsningsmiddel som er inert overfor reaksjonen, så som etere, for eksempel tetrahydrofuran (THF), under betingelser fra avkjøling til refluks.
Trinn 2:
Dette trinn er for oppnå en forbindelse (XI) hvor både L2 og L<3>er -S-lavere alkyl, gjennom omsetning av 1,3-diketonderivatet (X) med karbondisulfid (CS2) i nærvær av en base, fulgt av behandling av det med et lavere alkylhalogenid, så som metyljodid. Reaksjonen kan oppnås i nærvær av en base, så som natriumhydrid (NAH) i et løsningsmiddel som er inert overfor reaksjonen, for eksempel et aprotisk polart løsningsmiddel som N,N-dimetylformamid (DMF), under betingelser fra avkjøling til oppvarming. I dette trinn kan tilsetning av et additiv, så som kaliumfluorid, være fordelaktig, alt etter forholdene. I reaksjonsserien nevnt over kan l,l'-tiokarbonyldi-imidazol bli anvendt i stedet for karbondisulfid (CS2) for å oppnå en forbindelse (XI) hvor L<2>er -S-lavere alkyl og L3 er imidazol.
Trinn 3:
Dette trinn er for å oppnå forbindelsen med generell formel (I) gjennom omsetning av forbindelsen (XI) som har to forlatende grupper, med en diaminforbindelse
(XII).
Reaksjonen kan bli oppnådd i et løsningsmiddel som er inert overfor reaksjonen, for eksempel alkoholer så som etanol, eller et aprotisk polart løsningsmiddel så som dimetylsulfoksid (DMSO), under betingelser fra avkjøling til refluks.
Forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse blir isolert og renset som frie forbindelser, farmasøytisk akseptable salter, hydrater, solvater eller krystallinske polymorfe substanser derav. Farmasøytisk akseptable salter av forbindelse (I) ifølge den foreliggende oppfinnelse, kan bli fremstilt gjennom en ordinær saltdannelsesreaksjon.
Isolering og rensing kan bli oppnådd med ordinære kjemiske operasjoner, så som ekstrahering, fraksjonert krystallisasjon og forskjellige typer fraksjonert kromatografi.
Forskjellige typer isomerer kan bli isolert ved å velge hensiktsmessige start-forbindelser eller ved å separere dem basert på forskjellen mellom isomerene med hensyn til deres fysikalsk-kjemiske egenskaper. For eksempel kan det av en optisk isomer bli oppnådd en kjemosterisk ren isomer gjennom ordinær racemisk oppløsning (f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon for å omdanne forbindelsen til et diastereomersalt med en optisk aktiv base eller syre, eller ved kromatografering ved anvendelse av en kiral kolonne, etc). Den kan også bli fremstilt av en egnet, optisk aktiv startforbindelse.
Forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse har farmakologiske aktiviteter bekreftet med testene nevnt nedenfor.
Testeksempel 1 - test for GnRH-reseptoantagonistvirkning: GnRH-reseptoantagonistvirkningene av forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse ble evaluert ved å beregne den konsentrasjon som inhiberte 50 % av bindingen av12<5>I-D-Trp<6->LHRH til en human GnRH-reseptor (IC50), i henhold til beskrivelsen i patentpublikasjon 1, side 56, "1. Test for GnRH-reseptoantagonistvirkning". Resultatene er vist i tabell 1.
I patentpublikasjon 1 nevnt over, beskrives en karbonylgruppe som substituenten på fenylgruppen i propanoylfenyl, men det beskrives ikke noen sulfonylgruppe. For å bekrefte anvendeligheten av "-S02-R<3->gruppe" ble følgelig aktiviteter hos forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse sammenlignet med aktiviteter hos sammenligningsforbindelsene som har -S02-R<3>-gruppe. Resultatene er vist i tabell 2.
Tabell 2
F
h
\^"N V ^^.X—R3
H O^f J
Forbindelse X R<3>^IC50( nM) Eksempel73 SQ20, 053 Sammenlign. CQ -NH-C( = NH)-Me eksempel 1 ' Eksempel 89 S020, 022 Sammenlign. -N=C(NH2)2
CO 5.0 eksempel 2
Eksempel 74 S02NHAc 0,56 Sammenlign. æ N=^NH 16
eksempel 3 Eksempel 77 SQ20, 066 Sammenlign. -NH(CH2)2OH eksempel 4 '
Som det fremgår over, viser forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse som har en "-S02-R<3->gruppe" ekstremt mer potente GnRH-reseptoantagonistaktiviteter enn sammenligningsforbindelsene som har -CH-R<3>-gruppe.
Testeksempel 2 - test av antagonistvirkning overfor GnRH-indusert reaksjon som øker testosteron i blod: Det ble evaluert antagonistvirkningen av forbindelsen in vivo på gonadotrofin-frigjørende hormon (GnRH) gjennom deres inhiberende virkninger på reaksjonen som øker testosteron i blod frembrakt ved GnRH-administrasjon hos rotter (patentpublikasjon 12, side 57). I forsøket ble det anvendt 9 uker gamle Wistar-hannrotter (Nippon SLC). GnRH (Peptide Institute, LH-RH (human)) ble administrert intramuskulært i hoften hos hver rotte (30 ng/rotte). Testforbindelsene ble oppløst eller suspendert i en 0,5 % vannløsning av metylcellulose (MC) og administrert oralt i en dose på 3 mg/kg 2 eller 6 timer før administrasjonen av GnRH. 1 time etter administrasjonen av GnRH ble det tatt blodprøver og konsentrasjonen av testosteron i serum ble målt med spesifikk radio-immunanalyse (Iatrons RIA-sett).
Den inhiberende aktivitet (%) (IA) av testforbindelsene ble beregnet ved å benytte formelen: IA = (Tc - Ts)/(Tc - Tn) x 100 (når redusert til Tn, IA = 100 %). I administrasjon, Tc står for tilsvarende, men med løsningsmiddel i stedet for administrasjon av testforbindelsene, Ts står for tilsvarende, men med administrasjon av testforbindelsene. Resultatet var blant annet at de inhiberende aktiviteter av forbindelsene i eksempler 211, 302, 662 og 696 var minst 90 % ved en dose på 3 mg/kg.
Av testresultatene over er det åpenbart at forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse er anvendelige som preventive/terapeutiske midler for forskjellige midler for forskjellige kjønnshormonavhengige sykdommer, så som prostatakreft, brystkreft, endometriose, myoma uteri, benign prostatahyperplasi, etc, siden de haren potent GnRH-reseptoantagonistvirkning.
En blanding som inneholder som aktiv ingrediens, én eller flere av forbindelsene (I) ifølge den foreliggende oppfinnelse, eller salter derav, kan bli fremstilt i henhold til en generell fremgangsmåte anvendt i faget ved å anvende farmasøytiske bærere og eksipienser som generelt er anvendt i faget.
Terapeutisk administrasjon kan utføres enten ved oral administrasjon via
tabletter, piller, kapsler, granuler, pulvere, væsker, etc, eller ved parenteral administrasjon via intraartikulær, intravenøs eller intramuskulær injeksjon, stikkpiller, øyedråper, øyesalver, transdermale væsker, salver, transdermale plastere, transmukosale oppløs-ninger, transmukosale plastere, inhalatorer, etc.
Ifølge den foreliggende oppfinnelse vil faste preparater for oral administrasjon innbefatte tabletter, pulvere eller granuler, etc, hvor én eller flere aktive ingredienser er blandet med minst én inaktiv eksipiens, så som laktose, mannitol, glukose, hydroksy-propylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse, polyvinylpyrrolidon og/eller magnesiumaluminiummetasilikat. I henhold til standardmetoder kan blandingen inneholde inaktive additiver, så som smøremidler (f.eks. magnesiumstearat), desintegratorer (f.eks. karboksymetylstivelse-natrium), stabilisatorer, og midler som påhjelper oppløseliggjøring.
Tablettene eller pillene kan om nødvendig være overtrukket med sukker eller en film av
en gastrisk eller enterisk substans.
Flytende preparater for oral administrasjon innbefatter farmasøytisk akseptable emulsjoner, oppløsninger, suspensjoner, siruper og eliksirer, og inneholder et vanlig anvendt inert fortynningsmiddel, så som renset vann eller etanol. Det flytende preparat kan i tillegg til det inerte fortynningsmiddel inneholde hjelpestoffer så som oppløselig-gjørende midler, fuktemidler og suspensjonsmidler, samt søtningsstoffer, smaksstoffer, aromatiske og antiseptiske stoffer.
Injeksjoner for parenteral administrasjon innbefatter aseptiske vandige eller ikke vandige oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Fortynningsmidler for anvendelse i vannløsninger innbefatter for eksempel destillert vann for injeksjonsbruk og fysiologisk saltvann. Fortynningsmidler for anvendelse i ikke-vandige oppløsninger innbefatter for eksempel propylenglykol, polyetylenglykol, vegetabilsk olje som olivenolje, alkoholer som etanol, polysorbat 80 (navnet i japansk farmakopé). Slike preparater kan videre inneholde tonisitetsmidler, antiseptiske midler, fuktemidler, emulgatorer, dispergeringsmidler, stabilisatorer eller oppløseliggjørende midler. Disse preparater blir sterilisert ved filtrering gjennom et filter som fanger opp bakterier, eller ved å tilsette et bakteriedrepende middel, eller ved bestråling. Videre kan de også bli fremstilt i form av sterile faste blandinger som før bruk bli oppløst eller suspendert i et sterilt løsningsmiddel for injeksjon.
Transmukosale preparater, så som inhaleringsmidler og transnasale midler, anvendes i fast, flytende eller halvfast form og kan fremstilles i henhold til konvensjonelle kjente metoder. For eksempel kan det om nødvendig bli tilsatt kjente eksipienser og videre pH-justerere, antiseptiske midler, surfaktanter, smøremidler, stabilisatorer og fortykningsmidler, etc. For administrasjon kan det anvendes hensiktsmessige innretninger for inhalering eller insufflasjon. Ved for eksempel å anvende kjente innretninger eller sprayinnretninger som doseringsinhalatorer, kan forbindelsen bli administrert som sådan eller i form av foreskrevne pulverblandinger. Videre kan forbindelsene kombinert med farmasøytisk akseptable bærere også bli administrert i form av oppløsninger eller suspensjoner. Tørrpulver-inhalatorer og lignende kan være innretninger for en enkelt eller flere administrasjoner. Tørre pulvere eller kapsler som inneholder pulver kan også bli anvendt. Videre kan innretningene være i form av en trykksatt aerosolspray eller lignende ved å anvende et egnet drivmiddel, så som klorfluoralkan eller hydrogenfluoralkan eller en egnet gass som karbondioksid.
Når det gjelder oral administrasjon er en daglig dose pr. kroppsvekt vanligvis fra ca. 0,001 til 100 mg/kg, fortrinnsvis fra 0,1 til 30 mg/kg, mer foretrukket fra 0,1 til 10 mg/kg. En dose kan bli administrert én gang daglig eller bli oppdelt i fra 2 til 4 doser. Når det gjelder intravenøs administrasjon er den daglige dose pr. kroppsvekt omtrent ca. 0,0001 til 10 mg/kg og blir administrert en gang pr. dag eller oppdelt i flere doser. Når det gjelder transmukosal administrasjon er den daglige dose pr. kroppsvekt omtrentlig ca. 0,001 til 100 mg/kg og blir administrert én gang pr. dag, eller oppdelt i flere doser. Dosene bestemmes for hvert enkelt tilfelle avhengig av symptomer, alder, kjønn, etc.
EKSEMPLER
Fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelsene (I) ifølge den foreliggende oppfinnelse, er beskrevet mer detaljert med henvisning til de følgende eksempler. Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse skal ikke være begrenset til dem beskrevet i de følgende eksempler. Fremgangsmåtene for fremstilling av utgangs-forbindelsene er vist i referanseeksempler.
Forkortelsene anvendt i referanseeksempler, eksempler og tabeller nedenfor, er som følger:
Ex: nummer på eksempel
REx: nummer på referanseeksempel
Nr.: nummer på forbindelse
Dat: fysikalsk-kjemiske data (FA: FAB-MS(M+H)<+>, FN: FAB-MS(M-H)", ES+: ESI-MS(M+H)<+>, ES-: ESI-MS(M-H)", EI: EI-MS(M<+>), AP+: APCI-MS(M+H)<+>, AP-: APCI-MS(M-H)~, NI: 8 (ppm) for karakteristiske topper i ^ NMR in DMSO-d6, N2: 8 (ppm) for karakteristiske topper i<1>H NMR in CDCI3)
Sal: salt (HCI: hydrogen klorid, ingen marking: fri form)
Str: strukturformel
pos: substituentens posisjon
Syn: fremgangsmåte for fremstilling (et nummer alene betyr nummer på eksempel det er henvist til hvor forbindelsen fremstilles på samme måte, nummer med R betyr nummer på referanseeksempel det er henvist til hvor forbindelsen fremstilles på samme måte. For eksempel vil RI bety at forbindelsen er fremstilt på samme måte som i referanseeksempel 1.)
Ikke isolert: ikke isolert
Me: metyl
Et: etyl
Pr: propyl
iPr: 2-propyl
cPr: syklopropyl
Bu: butyl
tBu: tert-butyl
Boe: tert-butoksykarbonyl
cBu: syklobutyl
Ms: metansulfonyl
Ts: p-toluensulfonyl
F: fenyl
2Py: 2-pyridyl
3Py: 3-pyridyl
4Py: 4-pyridyl
INaf: 1-naftyl
2Naf: 2-naftyl
Ac: acetyl
Piv: pivaloyl
Bn: benzyl
2Fur: 2-furyl
3Fur: 3-furyl
4TP: tetrahydropyran-4-yl
2TF: tetrahydrofuran-2-yl
Pyra: pyrazin-2-yl
2Ti: 2-tienyl
3Ti: 3-tienyl
Tallet foran substituenten angir substituentens posisjon, og flere tall angir substitusjon med flere substituenter. For eksempel vil 3,5-diMe-F bety 3,5-dimetylfenyl.
Referanseeksempel 1:
3-fluorobenzoylklorid ble tilsatt til en blanding av 2-metylbenzimidazol, trietylamin og dioksan, fulgt av oppvarming under refluks i 3 timer og avkjøling til romtemperatur. Morfolin ble tilsatt, fulgt av omrøring under oppvarming ved 70 °C i 1 time og opparbeidelse, hvorved det ble oppnådd l-(3-fluorfenyl)-2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)etanon.
Referanseeksempel 2: l-(3,5-difluorfenyl)-2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)etanon og 3-(klor-sulfonyl)benzoylklorid ble oppvarmet under refluks i dioksan i 1 time, fulgt av avkjøling. Etter fortynning med etylacetat ble uløselig stoff skilt fra ved filtrering. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over silikagel. Videre ble dette fortynnet med etylacetat, vasket med en mettet vannløsning av natriumhydrogenkarbonat og med vann i rekkefølge, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk, hvorved det ble oppnådd 3-[3-(3,5-difluorfenyl)-2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-oksopropanoyl]benzensulfonyl klorid.
Referanseeksempel 3:
En kloroformløsning av tetrahydro-2H-tiopyran-4-karbonitril ble tilsatt dråpevis til en kloroformløsning av 77 % m-klorperbenzosyre ved 0 °C, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 3 timer. Det ble tilsatt en overskuddsmengde med mettet vannløsning av natriumsulfitt, fulgt av opparbeidelse, hvorved det ble oppnådd tetrahydro-2H-tiopyran-4-karbonitril-l,l-dioksid.
Referanseeksempel 4:
Forbindelsen fremstilt I referanseeksempel 3 ble suspendert i etanol og dietyleter, og hydrogen klorid ble boblet gjennom ved 0 °C i 30 minutter. Etter videre omrøring ved 0 °C i 15 timer ble uløselig stoff skilt fra ved filtrering, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvorved det ble oppnådd etyltetrahydro-2H-tiopyran-4-karboksimidat-l,l-dioksidhydroklorid.
Referanseeksempel 5:
En etanolsuspensjon av forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 4 ble tilsatt til en mettet ammoniakk/etanol-løsning ved OC, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 13 timer. Uløselig stoff ble skilt fra ved filtrering, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga tetrahydro-2H-tiopyran-4-karboksimidamid-l,l-dioksid-hydroklorid.
Referanseeksempel 6:
3,3,3-trifluoropropanal ble tilsatt til en blanding av natriumhydrogensulfat og vann, under kraftig omrøring ved 0 °C, fulgt av videre omrøring i 10 minutter. En vann-løsning av kaliumcyanid ble tilsatt dråpevis, fulgt av reaksjon under omrøring ved 0 °C i 1 time, og deretter opparbeidelse og rensing, hvilket ga 4,4,4-trifluor-2-hydroksy-butanenitril.
Referanseeksempel 7:
Jernpulver ble tilsatt til en eddiksyreløsning av benzyl-2-metyl-3-nitrobenzoat, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1,5 timer. Det uløselige stoff ble skilt fra ved filtrering, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Dette ble fortynnet med etylacetat, nøytralisert ved en mettet vannløsning av natriumhydrogenkarbonat, og uløselig stoff ble skilt fra ved filtrering. Filtratet ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med mettet saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk. Etylacetat ble tilsatt og en oppløsning av 4 M hydrogenklorid/etylacetat ble tilsatt dråpevis ved 0 °C. Presipitatet ble samlet opp ved filtrering, hvilket ga benzyl 3-amino-2-metylbenzoat.
Referanseeksempel 8:
En vannløsning (15 ml) av natriumnitritt (2,19 g) ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 7, i eddiksyre (40 ml)/ konsentrert saltsyre (12,5 ml) ved 0 °C, fulgt av omrøring i 30 minutter. Til en eddik-syresuspensjon av kobber(II)kloriddihydrat, hvor svoveldioksid var blitt boblet gjennom i 10 minutter, ble det dråpevis tilsatt reaksjonsblandingen som var fremstilt på forhånd, ved 0 °C, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 19 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i isvann, fulgt av opparbeidelse og rensing, hvilket ga benzyl 3-(klorsulfonyl)-2-metyl-benzoat.
Referanseeksempel 9:
En trifluoreddiksyreløsning av forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 8 fikk reagere under omrøring og oppvarming ved 60 °C i 17 timer, hvorved det ble oppnådd 3-(klorsulfonyl)-2-metylbenzosyre.
Referanseeksempel 10:
En 50 % vannløsning av hydroksylamin ble tilsatt til en metanolløsning av 3-cyanobenzosyre, fulgt av oppvarming under refluks i 11 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, fortynnet med vann, justert med 1 M saltsyre til en pH fra 2 til 3, og presipitatet ble samlet opp ved filtrering, hvorved det ble oppnådd 3-[(hydroksyamino)-(imino)metyl]benzosyre. ES+: 181.
Referanseeksempel 11:
En blanding av forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 10, p-toluensulfonsyre og trietoksymetan ble oppvarmet under refluks i 30 minutter. Etter avkjøling ble dette fortynnet med acetonitril, og uløselig stoff ble samlet opp ved filtrering, hvilket ga 3-(l,2,4-oksadiazol-3-yl)benzosyre. FA: 191.
Referanseeksempel 71:
Ved romtemperatur ble 3-(klorsulfonyl)-4-fluorbenzoylklorid (3,19 g) tilsatt til en suspensjon av 2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-l-(3-fluorfenyl)etanon (1,50 g), i dioksan (75 ml), fulgt av oppvarming til 110 °C og omrøring i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, uløselig stoff ble skilt fra ved filtrering, og deretter ble filtratet dampet inn under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (heksan/etylacetat = 3/1), hvilket ga 5-[2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-(3-fluorfenyl)-3-oksopropanoyl]-2-fluorbenzensulfonylklorid (2,10 g).
Referanseeksempel 207:
En 1,58 M oppløsning av n-butyllitium i heksan (13,8 ml) ble tilsatt dråpevis til en vannfri THF-løsning (30 ml) av diisopropylamin (3,08 ml), avkjølt til -78 °C under argon-gassatmosfære, og derved ble det fremstilt en LDA-løsning. Denne løsning ble varmet opp til -20 °C og deretter igjen avkjølt til -78 °C, hvoretter 3-fluoracetofenon (2,07 g) ble tilsatt dråpevis, fulgt av omrøring ved -78 °C i 30 minutter. Deretter ble det tilsatt dråpevis 3-(klorsulfonyl)benzoylklorid (2,44 g), fulgt av omrøring i 15 minutter. Separat ble 2-hydroksy-2-metylpropanimidamidhydrogenklorid (3,05 g) tilsatt til en THF-løsning (40 ml) av natriumhydrid (60 % renhet, 0,88 g) ved romtemperatur, fulgt av omrøring i 30 minutter og avkjøling til 0 °C. Deretter ble den første oppløsning tilsatt med alt på en gang, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. En mettet vannløsning av ammoniumklorid ble tilsatt, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket og dampet inn under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (klorform/metanol = 50/1) hvilket ga N-({3-[3-(3-fluorfenyl)-3-oksopropanoyl]fenyl}sulfonyl)-2-hydroksy-2-metylpropanimidamid (2,17 g).
Referanseeksempel 208:
Kaliumfluorid (3,30 g) ble tilsatt til en DMF-løsning (20 ml) av N-({3-[3-(3-fluorfenyl)-3-oksopropanoyl]fenyl}sulfonyl)-2-hydroksy-2-metylpropanimidamid (1,13 g), fulgt av avkjøling til 0 °C. Deretter ble karbondisulfid (1,06 g) tilsatt dråpevis. Deretter ble en DMF-løsning (4 ml) som inneholdt metyljodid (0,95 g) tilsatt dråpevis, det ble varmet opp til romtemperatur fulgt av omrøring i 15 minutter. Vann ble tilsatt, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket og dampet inn under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (heksan/etylacetat = 1/2), hvilket ga N-({3-[2-(3-fluorbenzoyl)-3,3-bis(metyltio)-akryloyl]fenyl}sulfonyl)-2-hydroksy-2-metylpropanimidamid (1,32 g).
Referanseeksempel 209:
Ved romtemperatur ble benzylbromid (8,85 ml) og kaliumkarbonat (10,3 g) tilsatt til en oppløsning av 2-metoksy-3-nitrobenzosyre (9,80 g), i DMF (150 ml), fulgt av omrøring i 70 minutter. Uløselig stoff ble skilt fra ved filtrering, fulgt av inndamping under redusert trykk. Dette ble underkastet væske-væske-separasjon med etylacetat, og det ble tilsatt en vannløsning av natriumhydrogenkarbonat og heksan. Det organiske lag ble vasket med vann og med mettet saltvann i nevnte rekkefølge, tørket og deretter dampet inn under redusert trykk, hvorved det ble oppnådd benzyl-2-metoksy-3-nitrobenzoat (14,3 g).
N2: 3,92 (3H, s), 5,39 (2H, s), 7,23-7,47 (6H, m), 7,90 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz).
Jern (13,9 g) ble tilsatt til en eddiksyreløsning (150 ml) av benzyl-2-metoksy-3-nitrobenzoat (14,3 g), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 17,5 timer. Uløselig stoff ble skilt fra ved filtrering, fulgt av inndamping under redusert trykk. Det ble tilsatt en vannløsning av natriumhydrogenkarbonat, etylacetat og celite, uløselig stoff ble skilt fra ved filtrering, og deretter ble dette underkastet væske-væske-separasjon og det organiske lag ble tatt vare på. Ved romtemperatur ble det tilsatt en oppløsning av 4 N hydrogenklorid/etylacetat (12,5 ml), fulgt av omrøring i 30 minutter og deretter inndamping under redusert trykk. Dette ble azeotropert med toluen, hvorved det ble oppnådd benzyl-3-amino-2-metoksybenzoathydroklorid (14,4 g). FA: 258.
En vannløsning (20 ml) av natriumnitritt (3,55 g) ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av benzyl-3-amino-2-metoksybenzoathydroklorid (14,4 g), i eddiksyre (110 ml)/saltsyre (35 ml) hvor temperaturen i væsken ble holdt på 0 °C, fulgt av omrøring i 30 minutter. Separat ble svoveldioksid boblet inn i eddiksyre (125 ml) ved 0 °C, og deretter ble kobber(II)kloriddihydrat (2,09 g) tilsatt slik at det ble fremstilt en oppløsning. Den ovennevnte suspensjon av diazoniumsalt ble tilsatt til denne oppløsning, fulgt av om-røring ved 0 °C i 30 minutter og ved romtemperatur i 17 timer. Dette ble hellet i isvann, deretter underkastet væske-væske-separasjon ved å tilsette etylacetat/ heksan (1/1). Det organiske lag ble vasket med vann og med mettet saltvann, og deretter dampet inn under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (heksan/etyl acetat = 4/1), hvilket ga benzyl-3-(klorsulfonyl)-2-metoksybenzoat (12,9 g). NI: 3,77 (3H, s), 5,34 (2H, s), 7,15 (1H, t, J = 8 Hz), 7,35-7,50 (5H, m), 7,68 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7,93 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz).
En trifluoreddiksyreløsning (95 ml) av benzyl-3-(klorsulfonyl)-2-metoksybenzoat (12,9 g) ble omrørt ved 70 °C i 5 timer. Væskedelen ble dekantert av og dampet inn under redusert trykk. Toluen ble tilsatt til residuet og dette ble igjen dampet inn. Det resulterende faste stoff ble samlet inn ved filtrering, vasket med toluen og tørket, hvorved det ble oppnådd 3-(klorsulfonyl)-2-metoksybenzosyre (6,52 g).
NI: 3,84 (3H, s), 7,13(1H, t, J = 8 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7,91 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 13,86 (1H, brs).
Det ble tilsatt tre dråper N,N-dimetylformamid til en tionylkloridblanding (4,37 ml) av 3-(klorsulfonyl)-2-metoksybenzosyre (3,00 g), fulgt av omrøring ved 60 °C i 2 timer. Løsningsmidlet ble dampet av, og resten ble azeotropert med toluen, hvilket ga 3-(klorsulfonyl)-2-metoksybenzoylklorid (3,22 g).
Referanseeksempel 210:
Ved 10 °C ble cesiumkarbonat (5,81 g) tilsatt til en DMF-løsning (30 ml) av 3-fluor-5-nitrobenzosyre (2,20 g), fulgt av omrøring i 30 minutter. Deretter ble benzylbromid (2,07 g) dråpevis tilsatt, hvilket tok 30 minutter, fulgt av videre omrøring i 10 minutter. Uløselig stoff ble skilt fra ved filtrering, fulgt av inndamping under redusert trykk. Dette ble underkastet væske-væske-separasjon med eter og vann, og det organiske lag ble tørket og deretter dampet inn, hvilket ga benzyl 3-fluor-5-nitrobenzoat (3,11 g). EI: 275.
Jern (3,16 g) ble tilsatt til en eddiksyreløsning (31 ml) av benzyl 3-fluor-5-nitro-benzoat (3,11 g), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. (Denne reaksjon var eksoterm og temperaturen nådde 40 °C). Uløselig stoff ble skilt fra ved filtrering, fulgt av inndamping under redusert trykk. Det ble tilsatt en vannløsning av natriumhydrogenkarbonat, etylacetat og celite, og uløselig stoff ble skilt fra ved filtrering. Deretter ble filtratet konsentrert væske-væske-separasjon og det organiske lag ble tatt vare på. Ved romtemperatur ble det tilsatt en oppløsning av 4 N hydrogenkolorid/etylacetat (4 ml), fulgt av omrøring i 30 minutter. Deretter ble det resulterende faste stoff samlet opp ved filtrering, hvilket ga benzyl-3-amino-5-fluorbenzoathydroklorid (2,18 g). FA: 246.
En vannløsning av natriumnitritt (561 mg) ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av benzyl-3-amino-5-fluorbenzoathydroklorid (2,18 g), i eddiksyre (17 ml)/konsentrert saltsyre (0,65 ml), hvor temperaturen i væsken ble holdt på 5 til 10 °C, fulgt av omrøring i 1 time. Separat ble svoveldioksidgass boblet inn i eddiksyre (100 ml) ved 0 °C, deretter ble det tilsatt kobber(II)kloriddihydrat (330 mg) slik at det ble fremstilt en oppløsning. Den ovennevnte suspensjon av diazoniumsalt ble tilsatt til denne oppløsning med alt på en gang, fulgt av omrøring ved 0 °C i 1 time og ved romtemperatur i 14 timer. Dette ble hellet i isvann, deretter underkastet væske-væske-separasjon ved å tilsette etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og med mettet saltvann, og deretter dampet inn under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (heksan/etyl acetat = 6/1), hvilket ga benzyl 3-(klorsulfonyl)-5-fluorbenzoat (2,30 g). NI: 5,37 (2H, s), 7,36-7,50 (5H, m), 7,58 (1H, m), 7,68 (1H, m), 8,03 (1H, m).
En trifluoreddiksyreløsning (18 ml) av benzyl-3-(klorsulfonyl)-5-fluorbenzoat (2,30 g) ble omrørt ved 60 °C i 18 timer. Den oljeaktige substans som fløt på væske-overflaten ble fjernet, og væskedelen ble dekantert av og dampet inn under redusert trykk. Heksan ble tilsatt til residuer, deretter ble dette ultralydbehandlet i 10 minutter. Det resulterende faste stoff ble samlet opp ved filtrerting, hvilket ga 3-(klorsulfonyl)-5-fluorbenzosyre (1,37 g). EI: 238.
Én dråpe av N,N-dimetylformamid ble tilsatt til en suspensjon av 3-(klorsulfonyl)-5-fluorbenzosyre(l,36g) i tionylklorid (2,03 g), fulgt av omrøring ved 75 °C i 1 time. Løsningsmidlet ble dampet av, og dette ble azeotropert med toluen, hvilket ga 3-(klorsulfonyl)-5-fluorbenzoylklorid (1,47 g).
Referanseeksempel 211:
Benzyl-N,N'-disykloheksylimidkarbamat (0,82 g) ble tilsatt til en DMF-løsning (3 ml) av 2-amino-3-nitrobenzosyre (0,36 g), fulgt av oppvarming til 70 °C og omrøring i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, deretter ble en etylacetat/eter-løsning (1/1) hellet i, og uløselig stoff ble skilt fra ved filtrering. Filtratet ble vasket med en vannløsning av natriumhydrogenkarbonat og med vann i nevnte rekkefølge, og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (heksan/etylacetat = 3/1), hvilket ga benzyl-2-amino-3-nitrobenzoat (0,42 g). FA: 273.
Jernpulver (0,78 g) og ammoniumklorid (0,15 g) ble tilsatt i nevnte rekkefølge til en oppløsning av benzyl-2-amino-3-nitrobenzoat (0,38 g) i etanol/vann (4/1) (40 ml), og dette ble oppvarmet under refluks i 20 minutter med kraftig omrøring. Løselig stoff ble skilt fra ved filtrering mens det var varmt, og filtratet ble dampet inn under redusert trykk til ca. 1/5, deretter ble det tilsatt en vannløsning av natriumhydrogenkarbonat, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket og dampet inn under redusert trykk, hvilket ga benzyl-2,3-diaminobenzoat (0,33 g).
Pa samme måte som i referanseeksempler 1-11, 71 og 207- 211, ble forbindelser i andre referanseeksempler vist i tabeller 3-18 nedenfor fremstilt ved å bruke korresponderende startmaterialer. Strukturen, fremgangsmåten for fremstilling og fysikalsk-kjemiske data for forbindelsene i referanseeksemplene er vist i tabellene.
Eksempel 1:
60 % natriumhydrid (809 mg) ble tilsatt til en DMF-løsning (30 ml) av formamidinhydroklorid (1,92 g), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 15 minutter. Det ble tilsatt en oppløsning av 3-[3-(3,5-difluorfenyl)-2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-oksopropanoyl]benzensulfonylklorid (heretter henvist til som startforbindelse A, 1,13 g) i DMF (10 ml), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i en overskuddsmengde av en vannløsning med ammoniumklorid, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann, konsentrert under redusert trykk, renset med kolonnekromatografi over silikagel (klorform/metanol = 10/1), og krystallisert fra dietyleter/n-heksan, hvilket ga 3-[3-(3,5-difluorfenyl)-2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-oksopropanoyl]-N-(iminometyl)benzensulfonamid (81 mg).
Eksempel 2:
En DMF-løsning (3 ml) av startforbindelsen A (300 mg) ble tilsatt til en DMF-løsning (10 ml) av glysinetylesterhydroklorid (733 mg) og trietylamin (0,73 ml), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Dette ble fortynnet med vann, presipitatet ble samlet opp ved filtrering og tørket under redusert trykk, hvilket ga etyl[({3-[3-(3,5-difluorfenyl)-2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-oksopropanoyl]fenyl}-sulfonyl)amino]acetat (505 mg).
Eksempel 3:
Aminoacetonitril (177 mg) ble tilsatt til en DMF-løsning (10 ml) av startforbindelsen A (300 mg) ved 0 °C, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1,5 timer. Det ble tilsatt en overskuddsmengde av mettet vannløsning av ammoniumklorid, og presipitatet ble samlet opp ved filtrering og tørket under redusert trykk, hvilket ga N-(cyanometyl)-3-[3-(3,5-difluorfenyl)-2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-oksopropanoyl]benzensulfonamid (242 mg).
Eksempel 4:
2-aminopyridin (248 mg) ble tilsatt til en pyridinløsning (10 ml) av startforbindelsen A (250 mg), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time, og deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (n-heksan/etylacetat = 1/2), og deretter rekrystallisert fra etylacetat/n-heksan, hvilket ga 3-[3-(3,5-difluorfenyl)-2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-oksopropanoyl]-N-pyridin-2-ylbenzensulfonamid (36 mg).
Eksempel 5:
En blanding av 3-[3-(3,5-difluorfenyl)-2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-oksopropanoyl]benzensulfonamid (heretter henvist til som startforbindelse B, 500 mg), eddiksyreanhydrid (5 ml), pyridin (10 ml) og DMF (20 ml) ble under omrøring varmet ved 55 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, fortynnet med etylacetat og vasket med en mettet vannløsning av natriumhydrogenkarbonat og med vann, i rekkefølge. Løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk. Det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (klorform/metanol = 10/1), og rekrystallisert fra etylacetat/n-heksan, hvilket ga N-({3-[3-(3,5-difluorfenyl)-2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-oksopropanoyl]fenyl}sulfonyl)acetamid (58 mg).
Eksempel 6:
60 % natriumhydrid (21 mg) ble tilsatt til en l-metyl-2-pyrrolidon-løsning (6 ml) av startforbindelsen B (240 mg) og isopropylisocyanat (0,4 ml), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1,5 timer. Dette ble fortynnet med 1 M saltsyre, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann, og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (n-heksan/etylacetat = 1/1), og rekrystallisert fra etylacetat/n-heksan, hvilket ga 3-[3-(3,5-difluorfenyl)-2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-oksopropanoyl]-N-[(isopropyl-amino)karbonyl]benzensulfonamid (14 mg).
Eksempel 7:
En blanding av startforbindelsen B (797 mg), kaliumcyanat (994 mg), eddiksyre (10 ml), vann (25 ml) og N-metylpyrrolidinon (30 ml) ble under omrøring varmet ved 100 °C i 31 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble det tilsatt vann. Uløselig stoff ble samlet opp ved filtrering, renset med kolonnekromatografi over silikagel (klorform/- metanol = 10/1), og videre vasket med dietyleter, hvilket ga N-(aminokarbonyl)-3-[3-(3,5-difluorfenyl)-2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-oksopropanoyl]-benzensulfonamid (15 mg).
Eksempel 8:
En 1 M vannløsning av natriumhydroksid (3,1 ml) ble tilsatt til en THF-løsning (10 ml) av forbindelsen (300 mg) fremstilt i eksempel 2, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 3,5 timer. THF ble dampet av under redusert trykk, og 1 M saltsyre ble tilsatt i overskudd. Presipitatet ble samlet opp ved filtrering og tørket under redusert trykk, hvilket ga [({3-[3-(3,5-difluorfenyl)-2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-oksopropanoyl]fenyl}sulfonyl)amino]eddiksyre (250 mg).
Eksempel 9:
Dimetylaminhydroklorid (31 mg), trietylamin (0,05 ml), HOBt (51 mg) og WSC-HCI (73 mg) ble tilsatt til [({3-[3-(3,5-difluorfenyl)-2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2- yliden)-3-oksopropanoyl]fenyl}sulfonyl)amino](imino)eddiksyre (40 mg), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1,5 timer. Det ble tilsatt vann til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med mettet saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble rekrystallisert fra etylacetat/n-heksan, hvilket ga 2-[({3-[3-(3,5-difluorfenyl)-2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-oksopropanoyl]fenyl}sulfonyl)amino]-2-imino-N,N-dimetylacetamid (28 mg).
Eksempel 10:
Ved 0 °C ble benzylpiperazin-l-karboksylat (1,37 g) tilsatt til en acetonitril-løsning (5 ml) av N-({3-[3-(3,5-difluorfenyl)-2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3- oksopropanoyl]fenyl}sulfonyl)-3,5-dimetyl-lH-pyrazol-l-karboksimidamid (205 mg), og oppvarmet under refluks i 3 døgn. Etter avkjøling ble det tilsatt etylacetat, deretter vasket med en mettet vannløsning av ammoniumklorid, med vann og med mettet saltvann i nevnte rekkefølge, og tørket over vannfritt magnesium sulfat. Løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk og det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (n-heksan/etylacetat = 1/4), hvilket ga benzyl4-[[({3-[3-(3,5-difluorfenyl)-2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-oksopropanoyl]fenyl}sulfonyl)-amino](imino)metyl]piperazin-l-karboksylat (76 mg).
Eksempel 11:
10 % Pd-C (210 mg) ble tilsatt til en etanolløsning (20 ml) av forbindelsen (205 mg) fremstilt i eksempel 10, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 19 timer under hydrogenatmosfære (latm overtrykk). Uløselig stoff ble skilt fra ved filtrering, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi (klorform/metanol = 50/1), og rekrystallisert fra etylacetat/n-heksan, hvilket ga N-({3- [3-(3,5-difluorfenyl)-2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-oksopropanoyl]fenyl}-sulfonyl)piperazin-l-karboksimidamid (46 mg).
Eksempel 12:
Dess-Martin-reagens (15 vekt% diklormetanløsning, 0,73 ml) ble tilsatt til en diklormetanløsning (2 ml) av N-({3-[3-(3,5-difluorfenyl)-2-(l,3-dihydro-2H-benz-imidazol-2-yliden)-3-oksopropanoyl]fenyl}sulfonyl)-2-hydroksypropanimidamid (90 mg), fult av omrøring ved romtemperatur i 4 timer. Etylacetat ble tilsatt til reaksjonsblandingen som ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og det organiske lag ble konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (n-heksan/etylacetat = 2/1), og rekrystallisert fra etylacetat/n-heksan, hvilket ga N-({3-[3-(3,5-difluorfenyl)-2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-oksopropanoyl]fenyl}sulfonyl)-2-oksopropanimidamid (57 mg).
Eksempel 13:
2 M dimetylamin/THF-løsning (0,85 ml) ble tilsatt til en DMF-løsning (5 ml) av 2-klor-N-({3-[3-(3,5-difluorfenyl)-2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-okso-propanoyl]fenyl}sulfonyl)etanimidamid (181 mg), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Det ble tilsatt vann til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med mettet saltvann, konsentrert under redusert trykk og residuet ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (klorform/metanol = 50/1), og rekrystallisert fra etylacetat/n-heksan, hvilket ga N-({3-[3-(3,5-difluorfenyl)-2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-oksopropanoyl]fenyl}sulfonyl)-2-(dimetylamino)-etanimidamid (76 mg).
Eksempel 14:
3-[(dimetylamino)sulfonyl]benzoylklorid (1,97 g) ble tilsatt til en blanding av 1-(3,5-difluorfenyl)-2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)etanon (865 mg), trietylamin (1,6 ml) og 2-metoksyetyleter (10 ml), fulgt av oppvarming ved 110 °C under omrøring i 30 minutter. Det ble tilsatt vann (0,06 ml), fulgt av videre oppvarming under refluks i 30 minutter. Etter avkjøling ble det tilsatt vann, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann, konsentrert under redusert trykk og residuet ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (n-heksan/etyl acetat = 1/1), og rekrystallisert fra etylacetat/n-heksan, hvilket ga 3-[3-(3,5-difluorfenyl)-2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-oksopropanoyl]-N,N-dimetylbenzensulfonamid (391 mg).
Eksempel 15:
Startforbindelsen B (500 mg) ble tilsatt til en suspensjon av 60 % natriumhydrid i DMF (20 ml), fulgt av omrøring ved romtemperatur. Det ble tilsatt N,N-dimetyl-acetamiddimetylacetal (0,48 ml), fulgt av videre omrøring ved romtemperatur i 15 timer. En mettet vannløsning av ammoniumklorid ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og det resulterende presipitat ble samlet opp ved filtrering, hvilket ga (l)-N'-({3-[3-(3,5-difluorfenyl)-2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-oksopropanoyl]fenyl}sulfonyl)-N,N-dimetyletanimidamid (267 mg).
Eksempel 16:
Eddiksyreanhydrid (90 mg) ble tilsatt til en pyridinløsning (5 ml) av N-({3-[3-(3,5-difluorfenyl)-2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-oksopropanoyl]fenyl}-sulfonyl)-2-hydroksyetanimidamid (225 mg), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Det ble tilsatt en overskuddsmengde av mettet ammoniumkloridløsning, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann, konsentrert under redusert trykk og residuet ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (klorform/ metanol = 80/1) og rekrystallisert fra etylacetat/n-heksan, hvilket ga 2-[({3-[3-(3,5-difluorfenyl)-2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-oksopropanoyl]fenyl}sulfonyl)-amino]-2-iminoetyleddiksyre (150mg).
Eksempel 17:
10 % Pd-C (85 mg) ble tilsatt til en suspensjon av N-({3-[3-(3,5-difluorfenyl)-2-(5-nitro-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-oksopropanoyl]fenyl}sulfonyl)-etanimidamid (845 mg) i etylacetat (150 ml), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 22 timer under hydrogenatmosfære (latm). Det uløselige stoff ble skilt fra ved filtrering, vasket med etanol og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (klorform/metanol = 30/1), og rekrystallisert fra etylacetat/n-heksan, hvilket ga N-({3-[2-(5-amino-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-(3,5-difluorfenyl)-3-oksopropanoyl]fenyl}sulfonyl)etanimidamid (667 mg).
Eksempel 18:
Ved -20 °C ble 77 % m-klorperbenzosyre (132 mg) tilsatt til en suspensjon av N-[(3-{2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-[3-(metylsulfanyl)fenyl]-3-okso-propanoyl}fenyl)sulfonyl]etanimidamid (100 mg) i diklormetan (10 ml), fulgt av omrøring i 3 timer. Det ble tilsatt en overskuddsmengde av en mettet vannløsning med ammoniumklorid, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann, konsentrert under redusert trykk og residuet ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (klorform/metanol = 60/1) og rekrystallisert fra etylacetat/ n-heksan, hvilket ga N-[(3-{2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-[3-(metansulfonyl)fenyl]-3-oksopropanoyl}fenyl)sulfonyl]etanimidamid (64 mg).
Eksempel 19:
Ammoniumformiat (260 mg) og 10 % Pd-C (250 mg) ble tilsatt til en DMF-løsning (25 ml) av N-({3-[3-(2-klorpyridin-4-yl)-2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-oksopropanoyl]fenyl})etanimidamid (500 mg), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 3 timer. Uløselig stoff ble skilt fra ved filtrering, filtratet ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble vasket med etylacetat, hvilket ga N-({3-[2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-okso-3-pyridin-4-ylpropanoyl]fenyl}sulfonyl)-etanimidamid (372 mg).
Eksempel 532:
1,2-fenylendiamin (81 mg) ble tilsatt til en EtOH-løsning (20 ml) av N-[(3-{2-[(2,4-dimetyl-l,3-tiazol-5-yl)karbonyl]-3,3-bis(metyltio)akryloyl}fenyl)sulfonyl]-2-hydroksy-2-metylpropanimidamid (370 mg), fulgt av oppvarming under tilbakeløp i 13 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (klorform/ metanol = 50/1), og rekrystallisert fra etylacetat/n-heksan, hvilket ga N-({3-[2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-(2,4-dimetyl-l,3-tiazol-5-yl)-3-oksopropanoyl]fenyl}sulfonyl)-2- hydroksy-2-metylpropanimidamid (310 mg).
Eksempel 533:
Under iskjøling ble 4 N-HCI/etylacetat (0,09 ml) tilsatt til en blandet EtOH/ dioksan-løsning (2/1) (4 ml) av N-({3-[2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-(2-metoksypyridin-4-yl)-3-oksopropanoyl]fenyl}sulfonyl)-2-hydroksy-2-metylpropanimidamid (127 mg), fulgt av omrøring i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. En vannløsning av natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt til det resulterende residu, fulgt av ekstrahering med etylacetat og konsentrering under redusert trykk. Det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (klorform/metanol = 10/1), hvilket ga N-({3-[2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3- okso-3-(2-okso-l,2-dihydropyridin-4-yl)propanoyl]fenyl}sulfonyl)-2-hydroksy-2-metylpropanimidamid (18 mg).
Eksempel 696:
Ved romtemperatur ble natriumhydrid (579 mg) tilsatt til en suspensjon av (2R)-2-hydroksypropanimidamidhydroklorid (1,65 g) i THF (70 ml), fulgt av oppvarming til 60 °C og omrøring i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og det ble tilsatt en THF-løsning (35 ml) av 5-[2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-(3-fluorfenyl)-3-oksopropanoyl]-2-fluorbenzensulfonylklorid (2,10 g), fulgt av omrøring i 20 minutter. Deretter ble dette underkastet væske-væske-separasjon med tilsatt vann og etylacetat, det organiske lag ble vasket med mettet saltvann, og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (klorform/metanol = 50/1), hvilket ga (2R)-N-({5-[2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-(3-fluorfenyl)-3-oksopropanoyl]-2-fluorfenyl}sulfonyl)-2-hydroksypropanimidamid (1,95 g).
På samme måte som i eksempler 1-19, 532, 533 og 696, ble forbindelser i de andre eksempler vist i tabeller 19-57 syntetisert ved å anvende korresponderende start - materialer. Strukturen, fremgangsmåten for fremstilling og de fysikalsk-kjemiske data for forbindelsene i disse eksempler, er vist i tabellene.
I tabeller 58-70 vises strukturene for andre forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse. Disse kan lett bli syntetisert i henhold til de ovennevnte fremstillings-metoder, metodene beskrevet i eksemplene og metoder som er åpenbare for fagfolk på området, eller modifiserte fremgangsmåter av disse. I tabeller 58-70 er det anvendt følgende forkortelser for gruppe R<3>:
C2: -NH(K2)2OH, C3:-NH(K2)3OH, GN: -N=C(NH2)2,
Tabell 6
125 R2 2- Me- 3- F- Ph H H H ES+ : 471
126 R2 2- Me- 5- F- Ph H H H Ikke isolert
NI: 2,10 (3H, s), 2,42 (3H, s), 6,62-6,86 (4H, m), 6,89-6,98 127 R2 2-Me-5-F-Ph H H 2-Me (1H, m), 7,26-7,38 (2H, m), 7,47
(1H, dd, J=7,7Hz, 1,5Hz), 7,73-7, 82 ( 2H, m), 13, 32 ( 2H, s) 128 R2 3- F- 4- Me- Ph H H H FN: 469
129 R2 3, 5- diMe- Ph H H H Ikke isolert 130 R2 3, 4- diMe- Ph H H H FA: 467
131 R2 3, 4- diMe- Ph H H 2- Me FA: 481
132 R2 2, 3- diMe- Ph H H H Ikke isolert 133 R2 3- F- 4- OMe- Ph H H H FA: 487
134 R2 2- OMe- 5- F- Ph H H H ES+ : 487
135 R2 2- OMe- 5- CI- Ph H H H FA: 503
136 R2 3- CI- 4- OMe- Ph H H H FA: 503
137 R2 2- Me- 3- CI- Ph H H H FA: 487
138 R2 3, 4, 5- triF- Ph H H H FA: 491
139 R2 3, 4, 5- triF- Ph H H 2- Me Ikke isolert 140 R2 3, 4, 5- triF- Ph H H 4- Me Ikke isolert 141 R2 2- Ph- Ph H H H Ikke isolert 142 R2 3- Ph- Ph H H H ES+ : 515
143 R2 H H H Ikke isolert
-o
144 R2 —^ fl—\ H H H ES+: 507
145 R2 2Naph H H H Ikke isolert 146 R2 2Naph H H 2- Me FA: 503
147 R2 INaph H H H Ikke isolert 148 R2 INaph H H 2- Me FA: 503
149 R2 INaph H H 4- Me Ikke isolert 150 R2 4- F- lNaph H H H ES+ : 507
Tabell 7
I I o I I I I
151 R2 /\ H H H ES+:481
I I ~\lill
Industriell anvendelighet
Forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse har en potent GnRH-reseptorantagonistvirkning og i tillegg en utmerket oral aktivitet, og de er derfor anvendelige som farmasøytika for kjønnshormonavhengige sykdommer, spesielt GnRH-relaterte sykdommer, for eksempel prostatakreft, benign prostatahyperplasi, brystkreft, endometriose, myoma uteri, etc.

Claims (10)

1. Propan-l,3-dion-derivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,karakterisert vedden generelle formel (I)
hvor symbolene i formelen har følgende betydninger: A: eventuelt substituert aryl eller eventuelt substituert heteroaryl med det forbehold at den valgte substituenten i den eventuelt substituerte aryl eller den eventuelt substituerte heteroaryl i ring A er (1) -CN; (2) -N02; (3) halogen; (4) -OH; (5) -C02H; (6) -T<104->[C!-10alkyl eventuelt substituert med (-OH, halogen, heterosyklisk gruppe, C6.14aryl eventuelt substituert med halogen, -NR101R<103>, -CO-R<101>, -CO-T<101->R101eller -T<10>1-R101)]; (7) -CO-[hydrokarbongruppe som eventuelt er substituert med en gruppe R<105>]; (8) -CO-[heterosyklisk gruppe som eventuelt er substituert med en gruppeR10<5>]; (9) -0-[acyl som eventuelt er substituert med en gruppe R<105>]; (10) -NR<1>06R107eller (11) -CO-NR<1>06R<107>hvorT10<4>en binding, -O-, -CO-O- eller -0-CO-;R10<5>er -OH, -C02H, -CN, -N02, halogen, heterosyklisk gruppe, -NR<1>01R<103>, Ci_i0-alkyl som eventuelt er substituert med halogen, -O-Q.-io-alkyl, -CO-O-Ci-io-alkyl, C6.14-aryl som eventuelt er substituert med [C^^-alkyl, -O-C^o-alkyl eller -NR10<1->acyl], acyl, -NR<101->acyl, eller -NR<101->SO2-(C6_i4-aryl eventuelt substituert med Ci_i0-alkyl);R106og R<107>er like eller forskjellige, som hver representerer H eller en gruppeR105, ring B: benzenring, ring C: benzenring, R<1>: like eller forskjellige, hver representerer halogen, eventuelt substituert hydrokarbongruppe, -0-(eventuelt substituert hydrokarbongruppe), eventuelt substituert heterosyklisk gruppe, -S-(eventuelt substituert hydrokarbongruppe), -CO-(eventuelt substituert hydrokarbongruppe), -C02-(eventuelt substituert hydrokarbongruppe), -0-CO-(eventuelt substituert hydrokarbongruppe), -SO-(eventuelt substituert hydrokarbongruppe), -S02-(eventuelt substituert hydrokarbongruppe), -N02, -CN, -C02H, eventuelt substituert karbamoyl, eventuelt substituert sulfamoyl, eller eventuelt substituert aminogruppe, R<2>: like eller forskjellige, som hver representerer halogen, R°, -O-R<0>eller halogen-lavere alkyl, m, n: like eller forskjellige, som hver er 0, 1 eller 2,R<3>:R°, -OH, -0-(eventuelt substituert heteroaryl), -N(R51)(R52), -N(R<73>)-N(R74)(R75), eller, sammen medR<2>, -N=C(R<45>)-NH- eller -NH-C(R45) = N-, ring D: eventuelt substituert heterosyklisk ring valgt fra den følgende gruppe:
hvor den eventuelle substituenten på D er -OH. R°, NH2, R<00->OH eller halogen-lavere alkyl, R°: like eller forskjellige, som hver representerer lavere alkyl, R<00>: like eller forskjellige, som hver representerer lavere alkylen, k: 1, 2, 3, eller 4, p: 0, 1 eller 2, R<4>1,R4<2>og R<43>: like eller forskjellige, som hver representerer H, eventuelt substituert lavere alkyl, -CHO, -CO-(eventuelt substituert lavere alkyl), eventuelt substituert sykloalkyl, -C02H, -C02-R°,-CONH2, -CO-NH(R°), -CO-N(R°)2, -R<00->CONH(R°), -R<00->CON(R°)2, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heterosyklisk gruppe, -R<00>-O-aryl, -R<00>-SO-R°, -R<00->SO2-R°, -R<00->N(OH)-R° eller -R<00->N(O-R°)-R<0>, R<44>og R<45>: like eller forskjellige, som hver representerer R° eller -R<00->aryl, R<51>og R<52>: like eller forskjellige, som hver representerer H, eventuelt substituert lavere alkyl, -R<00->(eventuelt substituert sykloalkyl), -R<00->(eventuelt substituert aryl), eventuelt substituert heteroaryl, -CO-R<0>, -C02-R°, -OH, -O-R<0>, -O-benzyl, -R<00>-O-R<00>-OH eller eventuelt substituert sykloalkyl, R<54>, R<5>5,R57,R58,R61,R64,R67,R68,R70,R72, R<73>og R<74>: like eller forskjellige, som hver representerer H eller R°, R<56>, R<5>9,R66,R6<9>og R<71>: like eller forskjellige, som hver representerer H, R° eller -CO-R<0>, R<60>: H, R°, -R<00>-OH eller -CO-R<0>, R<62>: H, R°, -0-R° eller -O-benzyl, R<63>:H, R°, -NH2eller -CO-R<0>, R<65>: H, R°, -R<00>-OH, -CONH2eller -CO-R<0>, R<75>: H, R°, -R<00->aryl, aryl eller heteroaryl, og R54ogR41,R57ogR58,R61ogR42,R68ogR44,R62ogR63,R6<2>ogR65,R63ogR65, hver bundet sammen, kan danne lavere alkylen som eventuelt er substituert med oksogruppe; forutsatt at når A er fenyl substituert med -CH(OH)-CH2-OH, og når både m og n er 0, så betyr R<3>en gruppe unntatt -N(CH3)2, hvor lavere alkyl er en alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer, lavere alkylen er en alkylengruppe som har 1 til 4 karbonatomer, sykloalkyl er et sykloalkyl som har 3 til 10 karbonatomer som kan inneholde en bro, aryl betyr en monosyklisk, bisyklisk eller trisyklisk aromatisk hydrokarbongruppe som har 6 til 14 karbonatomer, hydrokarbongruppe er en gruppe som har 1 til 15 karbonatomer med hydrogenatomer, heteroaryl er en 5- eller 6-leddet monosyklisk aromatisk gruppe som har 1 til 4 hetero-atomer valgt blant O, S og N, eller et bisyklisk heteroaryl dannet gjennom kondensasjon av monosykliske heteroaryler eller benzenring og nevnte 5- eller 6-leddet monosyklisk aromatisk gruppe som har 1 til 4 hetero-atomer valgt blant O, S og N, i hvilken ring atomet, S eller N kan være oksidert til å danne et oksid eller dioksid, og heterosyklisk gruppe er en 3- til 7-leddet, monosyklisk eller bisyklisk heterosyklisk gruppe som har fra 1 til 4 heteroatomer valgt blant O, S og N; og hvor substituenten i den eventuelt substituerte lavere alkyl, i den eventuelt substituerte sykloalkyl, i den eventuelt substituerte aryl og i den eventuelt substituerte hydrokarbongruppen er -OH, -N02, -C02H, halogen, aryl, heterosyklisk gruppe, R<101>3SiO-,R<101->T101-, hvor R10<1>lik (1) H, (2) C3.8-sykloalkyl, (3) heterosyklisk gruppe, (4) Ci-io-alkyl som eventuelt er substituert med [C6_14-aryl som eventuelt er substituert med en gruppe R102, -OH, -N02, -C02H, halogen, heterosyklisk gruppe, -CO-Ci^o-alkyl, -O-Ci-Kj-alkyl eller -CO-O-Ci.io-alkyl], (5) C6_i4-aryl som eventuelt er substituert med [-OH, -CN, -N02, halogen eller -NR^-CO-C^o-alkyl]; R<102>er halogen, -N02, -OH, -C02H, -O-C^^-alkyl eller -CO-O-C^o-alkyl; R103 er (a) H, (b) C3.8-sykloalkyl, (c) heterosyklisk gruppe, (d) C!.10-alkyl eventuelt substituert med [C6_i4-aryl som eventuelt er substituert med en gruppe R<102>, heterosyklisk gruppe som eventuelt er substituert med en gruppe R<102>, -OH, -N02, -C02H, halogen, heterosyklisk gruppe, -CO-Ci-Kj-alkyl, -O-C!.10-alkyl eller -CO-O-Ci-Kj-alkyl], eller (e) C6.14-aryl som eventuelt er substituert med [-OH, -CN, -N02, halogen eller -NR<104>-CO-Ci_io-alkyl]; R104 er (a) H, (b) C3.8-sykloalkyl, (c) heterosyklisk gruppe, (d) Ci-Kj-alkyl som eventuelt er substituert med [-C02H, -CO-O-C^o alkyl, C6.14aryl eller heterosyklisk gruppe], (e) C6.14-aryl eventuelt substituert med [-OH, -CN, -N02eller halogen]; T10<1>er -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NR10<3->, -NR<103>-CO- eller -NR<103->, og hvor substituenten i eventuelt substituert karbamoyl, eventuelt substituert sulfamoyl eller eventuelt substituert aminogruppe er (1) C3.8 sykloalkyl; (2) C6_i4aryl eventuelt substituert med Ci-m-alkyl-O, (3) heterosyklisk gruppe, eller (4) Ci-m-alkyl eventuelt substituert med [C6.14aryl eventuelt substituert med en gruppe R<106>, -OH, N02, halogen, heterosyklisk gruppe, -NR101R<103>, -O-Ci-io-alkyl, -CO-hydrokarbongruppe, eller -CO-heterosyklisk gruppe], med det forbehold at den eventuelle substituenten i eventuelt substituert heterosyklisk gruppe og i den eventuelt substituert heteroaryl gruppe på R3,R51ogR5<2>er (1) C3_8 sykloalkyl; (2) C6.14aryl eventuelt substituert med Ci-io-alkyl-O, (3) heterosyklisk gruppe, eller (4) Ci-i0-alkyl eventuelt substituert med [C6_i4aryl eventuelt substituert med en gruppe R<106>, -OH, N02, halogen, heterosyklisk gruppe, -NR<101>R<103>, -O-C^^-alkyl, -CO-hydrokarbongruppe, eller -CO-heterosyklisk gruppe].
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor A er eventuelt substituert fenyl, eventuelt substituert naftyl, eventuelt substituert tienyl, eventuelt substituert pyridyl, eventuelt substituert tiazolyl, eller benzofuranyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor substituenten i nevnte eventuelt substituert fenyl, eventuelt substituert naftyl, eventuelt substituert tienyl, eventuelt substituert pyridyl, eventuelt substituert tiazolyl, er (1) -CN; (2) -N02; (3) halogen; (4) -OH; (5) -C02H; (6) -T104-[Ci-i0alkyl eventuelt substituert med (-OH, halogen, heterosyklisk gruppe, C6-i4aryl eventuelt substituert med halogen, -NR10<1>R10<3>, -CO-R<101>, -CO-T10<1->R<101>eller -T<10>1-R101)];(7) -CO-[hydrokarbongruppe som eventuelt er substituert med en gruppe R<105>]; (8) -CO-[heterosyklisk gruppe som eventuelt er substituert med en gruppe R<105>]; (9) -0-[acyl som eventuelt er substituert med en gruppeR1<05>]; (10) -NR106R<107>eller (11) -CO-NR<1>06R107hvorT10<4>en binding, -O-, -CO-O- eller -O-CO-; R10<5>er -OH, -C02H, -CN, -N02, halogen, heterosyklisk gruppe, -NR<1>01R<103>, Ci_i0-alkyl som eventuelt er substituert med halogen, -O-C1.10-alkyl, -CO-O-Ci-io-alkyl, C6.14-aryl som eventuelt er substituert med [Ci_i0-alkyl, -O-Ci_i0-alkyl eller -NR10<1->acyl], acyl, -NR<101->acyl, eller -NR<101->SO2-(C6.14-aryl eventuelt substituert med C!.10-alkyl); R106og R<107>er like eller forskjellige, som hver representerer H eller en gruppe R<105>.
3. Forbindelse ifølge krav 2, hvor R<3>er -N(R51)(R<52>) eller en gruppe valgt blant de følgende, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav:
4. Forbindelse ifølge krav 3, hvor m er 0 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
5. Forbindelse ifølge krav 1, valgt fra den følgende gruppe eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav: (2R)-N-({3-[2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-(3-fluorfenyl)-3-okso-propanoyl]fenyl}sulfonyl)-2-hydroksypropanimidamid, N-({3-[2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-(3-fluorfenyl)-3-oksopropanoyl]-fenyl}sulfonyl)-2-hydroksy-2-metylpropanimidamid, N-({5-[2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-(3-fluorfenyl)-3-oksopropanoyl]-2-fluorfenyl}sulfonyl)-2-hydroksy-2-metylpropanimidamid, (2R)-N-({5-[2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-(3-fluorfenyl)-3-okso-propanoyl]-2-fluorfenyl}sulfonyl)-2-hydroksypropanimidamid, (2R)-N-({5-[2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-(3-metylfenyl)-3-okso-propanoyl]-2-fluorfenyl}sulfonyl)-2-hydroksypropanimidamid, N-({5-[3-(3,5-difluorfenyl)-2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-okso-propanoyl]-2-fluorfenyl}sulfonyl)-2-hydroksy-2-metylpropanimidamid, (2R)-N-({5-[3-(3,5-difluorfenyl)-2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-okso-propanoyl]-2-fluorfenyl}sulfonyl)-2-hydroksypropanimidamid, (2R)-N-({5-[3-(3-klorfenyl)-2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-okso-propanoyl]-2-fluorfenyl}sulfonyl)-2-hydroksypropanimidamid, N-({5-[2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-okso-3-(2,4,5-trifluorfenyl)-propanoyl]-2-fluorfenyl}sulfonyl)-2-hydroksy-2-metylpropanimidamid, (2R)-N-({5-[2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-okso-3-(2,4,5-trifluorfenyl)-propanoyl]-2-fluorfenyl}sulfonyl)-2-hydroksypropanimidamid, (2R)-N-({5-[2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-(3-fluor-4-metylfenyl)-3-oksopropanoyl]-2-fluorfenyl}sulfonyl)-2-hydroksypropanimidamid, (2R)-N-({5-[3-(2,5-difluorfenyl)-2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-okso-propanoyl]-2-fluorfenyl}sulfonyl)-2-hydroksypropanimidamid, N-({5-[3-(2,5-difluorfenyl)-2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-okso-propanoyl]-2-fluorfenyl}sulfonyl)-2-hydroksy-2-metylpropanimidamid, (2R)-N-({5-[3-(5-klor-2-tienyl)-2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-okso-propanoyl]-2-fluorfenyl}sulfonyl)-2-hydroksypropanimidamid, N-({5-[3-(5-klor-2-tienyl)-2-(l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-okso-propanoyl]-2-fluorfenyl}sulfonyl)-2-hydroksy-2-metylpropanimidamid.
6. Farmasøytisk preparat karakterisert vedat det omfatter forbindelsen ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som en aktiv ingrediens.
7. Farmasøytisk preparat ifølge krav 6, hvor det er et gonadotropifrigjørende hormon (GnRH)-reseptorantagonist.
8. Farmasøytisk preparat ifølge krav 7, hvor det er et terapeutisk middel for prostatakreft, benign prostatahyperplasi, brystkreft, endometriose og/eller myoma uteri.
9. Anvendelse av forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et gonadotropinfrigjørende hormon (GnRH)-reseptorantagonist eller et medikament for behandling av prostatakreft, benign prostatahyperplasi, brystkreft, endometriose og/eller myoma uteri.
10. Forbindelsen ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av prostatakreft, benign prostatahyperplasi, brystkreft, endometriose og/eller myoma uteri; hvor forbindelsen skal administreres i en terapeutisk effektiv mengde til en pasient.
NO20075482A 2005-03-31 2007-10-30 Propan-1,3-dion-derivat og salt derav, farmasøytisk preparat, anvendelse til fremstilling av et medikament, samt anvendelse i en fremgangsmåte for behandling NO341019B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005101437 2005-03-31
JP2005353577 2005-12-07
PCT/JP2006/306641 WO2006106812A1 (ja) 2005-03-31 2006-03-30 プロパン-1,3-ジオン誘導体又はその塩

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20075482L NO20075482L (no) 2007-12-19
NO341019B1 true NO341019B1 (no) 2017-08-07

Family

ID=37073368

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20075482A NO341019B1 (no) 2005-03-31 2007-10-30 Propan-1,3-dion-derivat og salt derav, farmasøytisk preparat, anvendelse til fremstilling av et medikament, samt anvendelse i en fremgangsmåte for behandling

Country Status (20)

Country Link
US (1) US7960562B2 (no)
EP (1) EP1864976B1 (no)
JP (1) JP4715845B2 (no)
KR (1) KR101046039B1 (no)
AU (1) AU2006232469B2 (no)
BR (1) BRPI0609625A2 (no)
CA (1) CA2603185C (no)
CY (1) CY1113504T1 (no)
DK (1) DK1864976T3 (no)
ES (1) ES2392859T3 (no)
HK (1) HK1109152A1 (no)
IL (1) IL185926A (no)
NO (1) NO341019B1 (no)
NZ (1) NZ561387A (no)
PL (1) PL1864976T3 (no)
PT (1) PT1864976E (no)
RU (1) RU2404973C2 (no)
SI (1) SI1864976T1 (no)
TW (1) TW200722420A (no)
WO (1) WO2006106812A1 (no)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2095818A1 (en) * 2008-02-29 2009-09-02 AEterna Zentaris GmbH Use of LHRH antagonists at non-castrating doses
RU2016124136A (ru) * 2010-08-18 2018-12-03 СЭМЬЮМЕД, ЭлЭлСи Дикетоны и гидроксикетоны в качестве активатора сигнального пути катенина
ES2611504T3 (es) 2012-03-07 2017-05-09 Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital (The) Compuestos de isoquinolin-1-ona 3-aril-5-sustituida y sus usos terapéuticos
JP6183053B2 (ja) * 2012-08-22 2017-08-23 宇部興産株式会社 テトラヒドロピラニルピリミジン化合物の製造方法
KR20150048762A (ko) * 2012-09-07 2015-05-07 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 술포닐아미딘 화합물의 제조법
RS58432B1 (sr) 2013-02-22 2019-04-30 Samumed Llc Gama-diketoni kao aktivatori wnt/beta-kateninakog signalnog puta
PL231063B1 (pl) * 2013-04-10 2019-01-31 Oncoarendi Therapeutics Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Pochodne 1-(podstawionej sulfonylo)-2-aminoimidazoliny jako środki przeciwnowotworowe
AU2014320149A1 (en) 2013-09-11 2016-04-07 Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital (The) 3-aryl-5-substituted-isoquinolin-1-one compounds and their therapeutic use
TW201613579A (en) * 2014-06-24 2016-04-16 Astellas Pharma Inc Pharmaceutical composition for oral administration
LT3206686T (lt) 2014-08-20 2020-01-10 Samumed, Llc Gama-diketonai, skirti senėjančios odos ir raukšlių gydymui ir profilaktikai
EP3634418A1 (en) 2017-06-05 2020-04-15 ObsEva S.A. Gonadotropin-releasing hormone antagonist dosing regimens for the treatment of endometriosis
JP7166258B2 (ja) * 2017-08-08 2022-11-07 住友精化株式会社 非水電解液用添加剤、非水電解液、及び、蓄電デバイス

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1300398B1 (en) * 2000-07-05 2006-04-05 Astellas Pharma Inc. Propane-1,3-dione derivatives
NO20070074L (no) * 2004-06-04 2007-03-02 Astellas Pharma Inc Propan-1,3-dionderivat eller dets salt

Family Cites Families (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4062686A (en) * 1976-04-21 1977-12-13 Eastman Kodak Company Sensitizers for photocrosslinkable polymers
US4263393A (en) * 1979-09-06 1981-04-21 Eastman Kodak Company Novel electron donor precursors and photographic element containing them
JPS56161538A (en) 1980-05-16 1981-12-11 Mitsubishi Chem Ind Ltd Photosensitive composition
CA1160226A (en) * 1980-07-15 1984-01-10 Gordon H. Phillipps Substituted pyrimidin-2-ones, the salts thereof, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and a method therefor
JPS5964840A (ja) 1982-10-05 1984-04-12 Mitsubishi Chem Ind Ltd 感光性組成物
GB8312721D0 (en) * 1983-05-09 1983-06-15 Vickers Plc Photoinitiators
GB8321813D0 (en) * 1983-08-12 1983-09-14 Vickers Plc Radiation sensitive compounds
DE3333450A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Trihalogenmethylgruppen enthaltende carbonylmethylenheterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und lichtempfindliches gemisch, das diese verbindungen enthaelt
DD224422A1 (de) 1984-04-27 1985-07-03 Wolfen Filmfab Veb Lichtempfindliches farbfotografisches silberhalogenidmaterial
JPH0760265B2 (ja) 1985-07-02 1995-06-28 三菱化学株式会社 感光性組成物
JPH0820729B2 (ja) 1986-07-25 1996-03-04 三菱化学株式会社 染色可能な感光性組成物
JPH0820695B2 (ja) 1987-04-30 1996-03-04 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀感光材料
JPH01205130A (ja) 1988-02-10 1989-08-17 Fuji Photo Film Co Ltd 非線形光学材料
DE3807381A1 (de) * 1988-03-07 1989-09-21 Hoechst Ag 4,6-bis-trichlormethyl-s-triazin-2-ylgruppen enthaltende heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und lichtempfindliches gemisch, das diese verbindung enthaelt
EP0333156A3 (en) 1988-03-16 1990-03-21 Fuji Photo Film Co., Ltd. Lithographic plate necessitating no dampening water
JPH01248682A (ja) 1988-03-30 1989-10-04 Nec Corp 半導体装置の製造方法
JPH01249792A (ja) 1988-03-30 1989-10-05 Nippon Kayaku Co Ltd 新規なオキセタン誘導体およびその製造法
JPH087437B2 (ja) 1988-08-19 1996-01-29 富士写真フイルム株式会社 光重合性組成物
JPH0279007A (ja) 1988-09-16 1990-03-19 Sumitomo Electric Ind Ltd 被覆光ファイバ
JPH0766168B2 (ja) * 1988-10-04 1995-07-19 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料
US5202221A (en) * 1988-11-11 1993-04-13 Fuji Photo Film Co., Ltd. Light-sensitive composition
JP2639722B2 (ja) 1989-01-18 1997-08-13 富士写真フイルム株式会社 感光性組成物
US5112743A (en) * 1989-05-24 1992-05-12 Fuji Photo Film Co., Ltd. Light-sensitive composition and presensitized plate for use in making lithographic printing plates
US4950640A (en) * 1989-06-16 1990-08-21 Eastman Kodak Company Infrared absorbing merocyanine dyes for dye-donor element used in laser-induced thermal dye transfer
JP2552550B2 (ja) * 1989-07-24 1996-11-13 富士写真フイルム株式会社 感光性組成物
JPH03164722A (ja) 1989-11-24 1991-07-16 Fuji Photo Film Co Ltd 有機非線形光学材料およびそれを用いた光波長の変換方法
JPH03259150A (ja) 1990-03-08 1991-11-19 Mitsubishi Kasei Corp 感光性組成物
JPH04334369A (ja) 1991-05-02 1992-11-20 Fuji Photo Film Co Ltd 四級塩化合物、メチン化合物およびメチン化合物の製造方法
JP2764769B2 (ja) * 1991-06-24 1998-06-11 富士写真フイルム株式会社 光重合性組成物
BR9305569A (pt) * 1992-07-03 1995-12-26 Kumiai Chemical Industry Co Derivados heterocíclicos condensados e herbicidas
JP2955803B2 (ja) * 1992-07-22 1999-10-04 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料
US5593818A (en) * 1993-06-22 1997-01-14 Fuji Photo Film Co., Ltd. Silver halide photographic material
TW449600B (en) * 1994-04-19 2001-08-11 Takeda Chemical Industries Ltd Condensed-ring thiophene derivatives, their production and use
JP3290316B2 (ja) 1994-11-18 2002-06-10 富士写真フイルム株式会社 感光性平版印刷版
US6395733B1 (en) * 1995-06-07 2002-05-28 Pfizer Inc Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
JPH0961992A (ja) 1995-08-23 1997-03-07 Fuji Photo Film Co Ltd 感光性平版印刷版
CN1200114A (zh) * 1995-10-19 1998-11-25 武田药品工业株式会社 作为gnrh拮抗剂的喹啉衍生物
JP3506295B2 (ja) 1995-12-22 2004-03-15 富士写真フイルム株式会社 ポジ型感光性平版印刷版
US5747235A (en) * 1996-01-26 1998-05-05 Eastman Kodak Company Silver halide light sensitive emulsion layer having enhanced photographic sensitivity
US5747236A (en) * 1996-01-26 1998-05-05 Eastman Kodak Company Silver halide light sensitive emulsion layer having enhanced photographic sensitivity
JP2000511182A (ja) * 1996-05-20 2000-08-29 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 性腺刺激ホルモン放出ホルモンのアンタゴニスト
DE19630229A1 (de) 1996-07-26 1998-01-29 Bayer Ag Pyrazinderivate
US6140384A (en) * 1996-10-02 2000-10-31 Fuji Photo Film Co., Ltd. Photopolymerizable composition containing a sensitizing dye with cyano or substituted carbonyl groups
US6051359A (en) * 1996-11-25 2000-04-18 Fuji Photo Film Co., Ltd. Heat developable light-sensitive material and method of forming color images
US5994051A (en) * 1997-07-25 1999-11-30 Eastman Kodak Company Silver halide light sensitive emulsion layer having enhanced photographic sensitivity
DE69810853T2 (de) * 1997-07-25 2004-01-22 Eastman Kodak Co. Lichtempfindliche Silberhalogenid-Emulsionsschicht mit erhöhter photographischer Empfindlichkeit
WO1999052888A1 (en) 1998-04-08 1999-10-21 Washington Odur Ayuko Butenolide derivatives as anti-cancer agents
US6468711B1 (en) * 1998-09-09 2002-10-22 Fuji Photo Film Co., Ltd. Photosensitive composition and method for manufacturing lithographic printing plate
US6346534B1 (en) * 1998-09-23 2002-02-12 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
JP2000095767A (ja) * 1998-09-28 2000-04-04 Takeda Chem Ind Ltd 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤
DE19928033A1 (de) * 1999-06-18 2000-12-21 Basf Ag Verwendung von cyclischen Enaminen als Lichtschutzmittel
JP2002088284A (ja) 2000-09-14 2002-03-27 Fuji Photo Film Co Ltd インクジェット記録用インク組成物及びインクジェット記録方法
JP2002241758A (ja) 2001-02-16 2002-08-28 Fuji Photo Film Co Ltd 液晶組成物および液晶素子
JP2002268239A (ja) 2001-03-06 2002-09-18 Fuji Photo Film Co Ltd 印刷版の製版方法
US7288517B2 (en) 2001-04-30 2007-10-30 Aeterna Zentaris Gmbh Treatment of dementia and neurodegenerative diseases with intermediate doses of LHRH antagonists
JP2004061583A (ja) 2002-07-25 2004-02-26 Fuji Photo Film Co Ltd 平版印刷版の製版方法
JP3902523B2 (ja) * 2002-08-05 2007-04-11 富士フイルム株式会社 光情報記録媒体および情報記録方法
ITMI20031855A1 (it) 2003-09-29 2005-03-30 Isagro Ricerca Srl Derivati di 1,3-dioni aventi attivita' erbicida.
WO2005097090A2 (en) 2004-04-05 2005-10-20 Icos Corporation AGENTS THAT DISRUPT PSD95 - nNOS INTERACTION, COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME, AND THERAPEUTIC USES THEREOF

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1300398B1 (en) * 2000-07-05 2006-04-05 Astellas Pharma Inc. Propane-1,3-dione derivatives
NO20070074L (no) * 2004-06-04 2007-03-02 Astellas Pharma Inc Propan-1,3-dionderivat eller dets salt

Also Published As

Publication number Publication date
CA2603185A1 (en) 2006-10-12
KR101046039B1 (ko) 2011-07-01
IL185926A (en) 2014-02-27
WO2006106812A1 (ja) 2006-10-12
PL1864976T3 (pl) 2013-03-29
RU2404973C2 (ru) 2010-11-27
JPWO2006106812A1 (ja) 2008-09-11
CA2603185C (en) 2011-07-26
IL185926A0 (en) 2008-01-06
TW200722420A (en) 2007-06-16
CY1113504T1 (el) 2016-06-22
US20090181964A1 (en) 2009-07-16
BRPI0609625A2 (pt) 2010-04-20
DK1864976T3 (da) 2012-10-22
AU2006232469A1 (en) 2006-10-12
RU2007140244A (ru) 2009-05-10
PT1864976E (pt) 2013-01-04
EP1864976A4 (en) 2008-05-07
NO20075482L (no) 2007-12-19
TWI359809B (no) 2012-03-11
NZ561387A (en) 2010-07-30
US7960562B2 (en) 2011-06-14
SI1864976T1 (sl) 2012-12-31
HK1109152A1 (en) 2008-05-30
AU2006232469B2 (en) 2011-03-31
EP1864976B1 (en) 2012-10-10
ES2392859T3 (es) 2012-12-14
EP1864976A1 (en) 2007-12-12
KR20070119716A (ko) 2007-12-20
JP4715845B2 (ja) 2011-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO341019B1 (no) Propan-1,3-dion-derivat og salt derav, farmasøytisk preparat, anvendelse til fremstilling av et medikament, samt anvendelse i en fremgangsmåte for behandling
RU2707870C2 (ru) N-((гет)арилметил)-гетероарил-карбоксамидные соединения в качестве ингибиторов плазменного калликреина
CA2978823C (en) Small molecule inhibitors of lactate dehydrogenase and methods of use thereof
JP6430398B2 (ja) ベンジルアミン誘導体
RU2512541C2 (ru) Производные 8-оксихинолина в качестве модуляторов рецептора в2 брадикинина
KR100748294B1 (ko) 프로판-1,3-디온 유도체
UA123735C2 (uk) Похідні піразолу як інгібітори калікреїну
EA026692B1 (ru) Стимуляторы sgc
TW201024307A (en) Aminopyrimidine inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease
TW200304808A (en) N,N&#39;-substituted-1,3-diamino-2-hydroxypropane derivatives
JPWO2006022375A1 (ja) ２−フェニルチオフェン誘導体
EP1268419B1 (en) Pyrrolidine derivatives useful as bax inhibitors
JP2018516994A (ja) 疾患を治療するためのｍｃｔ４阻害剤
TW200819434A (en) 1-(het)aryl-3-[hetaryl-piperidin-4-yl]-thioureas as modulators of the EP2 receptor
JP2009542641A (ja) 新規ピリジン類縁体
CA3073956A1 (en) Vinylheterocycles as rho-associated coiled-coil kinase (rock) inhibitors
JP2024096750A (ja) 亜鉛結合部分を有するホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤との併用療法
JP2008546839A (ja) 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤
TWI534142B (zh) Azole derivatives
WO2000058304A1 (fr) Derives sulfonamides heterocycliques
TW201022234A (en) Pyrrolidines
WO2006070806A1 (ja) 新規ベンゾイミダゾール化合物及び該化合物を含有する医薬組成物
MX2007011997A (es) Derivado de propan-1,3-diona o una sal del mismo.
CN101142193B (zh) 1,3-丙二酮衍生物或其盐

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees