UA123735C2 - Похідні піразолу як інгібітори калікреїну - Google Patents

Похідні піразолу як інгібітори калікреїну Download PDF

Info

Publication number
UA123735C2
UA123735C2 UAA201811720A UAA201811720A UA123735C2 UA 123735 C2 UA123735 C2 UA 123735C2 UA A201811720 A UAA201811720 A UA A201811720A UA A201811720 A UAA201811720 A UA A201811720A UA 123735 C2 UA123735 C2 UA 123735C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
methyl
pyrazole
carboxamide
methoxymethyl
fluoro
Prior art date
Application number
UAA201811720A
Other languages
English (en)
Inventor
Ребекка Луіз Дейві
Ребекка Луиз ДЭЙВИ
Ханнах Джой Едвардс
Ханнах Джой ЭДВАРДС
Девід Майкл Еванс
Дэвид Майкл ЭВАНС
Саймон Тінбі Ходгсон
Саймон Тинби ХОДГСОН
Стефен Джон ПЕТЕН
Девід Філіп Рукер
Дэвид Филип РУКЕР
Original Assignee
Калвіста Фармасьютікалз Лімітед
Калвиста Фармасьютикалз Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=60478506&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA123735(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB1609517.6A external-priority patent/GB201609517D0/en
Priority claimed from GBGB1702044.7A external-priority patent/GB201702044D0/en
Application filed by Калвіста Фармасьютікалз Лімітед, Калвиста Фармасьютикалз Лимитед filed Critical Калвіста Фармасьютікалз Лімітед
Publication of UA123735C2 publication Critical patent/UA123735C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується сполук формули (І): , (І) композицій, що містять дані сполуки, застосування даних сполук у терапії (наприклад у лікуванні або запобіганні захворюванню або стану, у який залучена активність калікреїну плазми) і способів лікування пацієнтів даними сполуками; де R5, R6, R7, А, В, W, X, Y і Z є такими, як визначено в даному винаході.

Description

до НВ і з і ра ей хо
М ц реч х я х о -В ;() композицій, що містять дані сполуки, застосування даних сполук у терапії (наприклад у лікуванні або запобіганні захворюванню або стану, у який залучена активність калікреїну плазми) і способів лікування пацієнтів даними сполуками; де 85, Вб, 87, А, В, М, Х, Мі 7 є такими, як визначено в даному винаході.
Даний винахід стосується інгібіторів ферментів, які є інгібіторами калікреїну плазми, і фармацевтичних композицій, що їх містять, і застосування даних інгібіторів.
Рівень техніки даного винаходу
Гетероциклічні похідні даного винаходу являють собою інгібітори калікреїну плазми і мають ряд терапевтичних застосувань, зокрема в лікуванні проникності судин сітківки, пов'язаної з діабетичною ретинопатією і діабетичним набряком жовтої плями.
Калікреїн плазми являє собою трипсиноподібну серинову протеазу, яка може вивільняти кініни з кініногену (дивіться Впооїа К.О. еї аї., "КаїІКгеіп-Кіпіп Савзсаде", Епсусіоредіа ої
Везрігаюгту Меадісіпе, рр. 483-493; Вгуапі 9.МУ. еї аІ., "Нитап ріахєта КаїйїКгєїп-Кіпіп взувіет: рпузіоіодіса! апа ріоспетіса! рагатеїегтв" Сагаіомазсціаг апа Наєта!йоіодіса! адепів іп теаісіпаї! спетівігу, 7, рр. 234-250, 2009; Впооіа К.О. еї а)., Рнаппасоіодіса! Веум., 1992, 44, 1; і Сатрьєеї! 0.9., "Тожага5 ипаегвіапаіпу Ше КаїїКгєїп-Кіпіп зубзієт: іпбзіднії їот Ше теазигтетепі ої Кіпіп реріідевз", Вгалгіїап доштаї ої Медісаї! апа Віоіодіса! Резєагсі 2000, 33, 665-677). Він являє собою важливий член природного каскаду згортання крові, хоча його роль у даному каскаді не включає вивільнення брадикініну або ферментативного розщеплення. Прекалікреїн плазми кодується одним геном і синтезується в печінці. Він секретується гепатоцитами у вигляді неактивного прекалікретну плазми, який циркулює в плазмі у вигляді гетеродимерного комплексу, пов'язаного з високомолекулярним кініногеном, який активується, даючи активний калікреїн плазми. Кініни являють собою ефективні медіатори запалення, які діють через рецептори, зв'язані з С-білком, і антагоністи кінінів (такі як антагоністи брадикініну) раніше досліджувалися як потенційні терапевтичні агенти для лікування ряду захворювань (Магсєаи КЕ. апа Неодоїї 0.,
Маїшцге Нем., Огца Оізсомегу, 2004, 3, 845-852).
Вважається, що калікреїн плазми бере участь у запальних захворюваннях. Основним інгібітором калікреїну плазми є інгібітор естерази серпіну С1. Пацієнти, у яких присутній генетичний дефект інгібітору естерази СІ, страждають від спадкового ангіоневротичного набряку (НАЕ), який приводить у результаті до періодичного набрякання обличчя, рук, горла, шлунково-кишкового тракту і геніталій. Пухирі, що утворюються при гострих епізодах, містять великі кількості калікреїну плазми, який розщеплює високомолекулярний кініноген, вивільняючи брадикінінь, що приводить до збільшення проникності судин. Було показано, що терапія
Зо великими білковими інгібіторами калікреїну плазми ефективно лікує НАЕ запобіганням вивільнення брадикініну, який викликає підвищену проникність судин (Гептапп А. "ЕсаїІапіїйде (ОХ-88), а ріазта КайікК"гєїп іппірног гог їйе ігеаїтенпі ої Негедіїагу апдіовєдета апа Пе ргемепійп ої ріоса Іо55 іп оп-ритр сагаїіоїпогасіс зигдегу" Ехреїі Оріп. Віої. Тег. 8, рр. 1187-99).
Система калікреїн плазми-кінін аномально надлишкова у пацієнтів з запущеним діабетичним набряком жовтої плями. Нещодавно було опубліковано, що калікреїн плазми сприяє дисфункції судин сітківки у щурів з діабетом (СіІептопі А. єї а). "Ріаєта КаїйїКгєїп теаіаез геїїпа! мазсшаг дузтшпсіоп апа іпдисез геїїпаї! (ісКепіпа іп аіабеїйнс гаїв" ЮОіабеїтев5, 2011, 60, рр. 1590-98). Більше того, введення інгібітору калікреїну плазми АБР-440 нормалізує і проникність судин сітківки, і порушення течії крові в сітківці у щурів з діабетом. Отже, інгібітор калікреїну плазми повинен бути застосовний як терапія, що знижує проникність судин сітківки, пов'язану з діабетичною ретинопатією і діабетичним набряком жовтої плями.
Калікреїн плазми також бере участь у коагуляції крові. Природну систему згортання можна активувати фактором ХІ! (ЕХІЇ). Після активації ЕХІ! (до ЕХіІа), ЕХІа запускає утворення фібрину за допомогою активації фактора ХІ (ЕХІ), таким чином, приводячи в результаті до згортання крові. Калікреїн плазми являє собою ключовий компонент у природній системі згортання, оскільки він активує ЕХІЇ до ЕХіІІа, таким чином, приводячи в результаті до активації природного шляху згортання. Більше того, ЕХІІа також активує додатковий прекалікреїн плазми, приводячи в результаті до калікреїну плазми. Це приводить до позитивного посилення системи калікреїну плазми і природного шляху згортання (Тапака есеї аї. (Тпготбров5ів5 Незєагсп 2004, 113, 333-339);
Віка єї аІ. (Тпготброзвів апа Наєтозвіавів, 2012, 107, 1141-50)).
Контакт ЕХІЇ у крові з негативно зарядженими поверхнями (такими як поверхні зовнішніх труб або мембрани оксигенатора, які проходить кров при операції в умовах штучного кровообігу) викликає конформаційну зміну в зимогені ЕХІЇ, приводячи в результаті до невеликої кількості активного ЕХІЇ (ЕХІПа). Утворення ЕХІПа запускає утворення калікреїну плазми, що приводить у результаті до згортання крові, як описано вище. Активація ЕХІЇ до ЕХПа може також виникати в тілі при контакті з негативно зарядженими поверхнями на різних джерелах (наприклад, бактеріях при сепсисі, РНК з клітин, що руйнуються), таким чином, приводячи в результаті до синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання (ТапаКа єї а). (Тпотбозвзів Незеєагсі 2004, 113, 333-339)).
Отже, інгібування калікреїну плазми могло б інгібувати каскад згортання крові, описаний вище, і, таким чином, могло б бути корисним у лікуванні внутрішньосудинного згортання і згортання крові при операції в умовах штучного кровообігу, коли згортання крові небажане.
Наприклад, Каїзицга еї аї. (Тпготбровзіх Незеєагсі, 1996, 82, 361-368) показали, що введення інгібітору калікреїну плазми, РК5І-527, для синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання, викликаного І Р, значно пригнічувало зниження кількості тромбоцитів і рівня фібриногену, а також збільшення рівня ЕОР, яке звичайно виникає при синдромі дисемінованого внутрішньосудинного згортання. Вікі єї аїЇ. (Тпготров5і5 апа Наетозіавів, 2012, 107, 1141-50) показали, що час згортання крові збільшується і тромбоутворення значно знижується у мишей з дефіцитом калікреїну плазми. НемепКо еї аї. (Віооса, 2011, 118, 5302-5311) показали, що зниження рівнів прекалікретну плазми у мишей, застосовуючи обробку антисмисловими олігонуклеотидами, приводило в результаті до антитромботичних ефектів. Тапака еї а). (Тиотбровіз ВНевзеєагсі 2004, 113, 333-339) показали, що контакт крові з ОХ-88 (інгібітор калікреїну плазми) приводив у результаті до збільшення часу активованого згортання (АСТ).
ІЇейтапп єї аї. (Ехреп Оріп. ВіоІї. Тег. 2008, 1187-99) показали, що екалантид (інгібітор калікреїну плазми), як виявлено, затримує викликуване контактом згортання. Іептапп еї а). зробили висновок, що екалантид "має іп мій антикоагулянтну дію, оскільки він інгібує природний шлях згортання інгібуванням калікреїну плазми".
Калікреїн плазми також бере участь в інгібуванні активації тромбоцитів і, отже, припиненні кровотечі. Активація тромбоцитів являє собою одну з найбільш ранніх стадій гемостазу, яка приводить до утворення тромбоцитарного тромбу і швидкого припинення кровотечі після ушкодження кровоносних судин. У місці ушкодження судини, взаємодія між експонованим колагеном і тромбоцитами є важливою для утримання і активації тромбоцитів і наступного припинення кровотечі.
Після активації, калікреїн плазми зв'язується 3 колагеном і, за допомогою цього, перешкоджає опосередкованій колагеном активації тромбоцитів, опосередкованій (аРМІ- рецепторами (іш єї аЇ. (Маї Меа., 2011, 17, 206-210)). Як обговорюється вище, інгібітори калікреїну плазми ослабляють активацію прекалікреїну плазми інгібуванням активації, опосередкованої калікреїном плазми, фактора ХІЇ і, за допомогою цього, ослабляючи позитивне
Зо посилення калікреїнової системи системою контактної активації.
Отже, інгібування калікреїну плазми ослабляє зв'язування калікреїну плазми з колагеном, таким чином, ослабляючи участь калікретїну плазми в припиненні кровотечі. Отже, інгібітори калікреїну плазми могли б бути придатними в лікуванні геморагічного інсульту і кровотечі після оперативної хірургії. Наприклад, Гіим єї аї. (Маї Мед., 2011, 17, 206-210) показали, що системне введення низькомолекулярного РК інгібітору, А5Р-440, знижувало збільшення гематоми у щурів. Внутрішньомозкова гематома може виникати після внутрішньомозкового крововиливу і може бути викликана кровотечею з кровоносних судин у оточуючі тканини мозку, як результат ушкодження судин. Модель кровотечі при геморагічному інсульті, повідомлювана І ім еї аї., створювалася хірургічним втручанням, що включає розріз мозкової паренхіми, який ушкоджував кровоносні судини. Дані продемонстрували, що інгібування калікреїну плазми ослабляло кровотечу і об'єм гематоми після оперативної хірургії. Вібгкамівї еї аї. (Тиготброзів апа
Наєтозіавзів, 2013, 110, 399-407) показали, що апротинін (білок, який інгібує серинові протеази, включаючи калікреїн плазми) можна застосовувати для зниження післяопераційної кровотечі.
Інші ускладнення діабету, такі як геморагічний інсульт, нефропатія, кардіоміопатія і невропатія, усі з яких пов'язані з калікреїном плазми, можна також вважати мішенями для інгібітору калікреїну плазми.
Синтетичні і низькомолекулярні інгібітори калікреїну плазми описані раніше, наприклад
Са!їтеїй! єї аї. ("Рерііде аідепуае...." У. Реріїде Вев. 52, рр. 62-71 (1998)), Спезбраснег Т. еї аї. ("пмоїметепі ої їїззйце КаїїїКиєїп риї пої ріазта КаїїКгеїп іп Те демеіортепі ої зутріот5 теадіаїєа
Бу епдодепоиз Кіпіп5 іп асшціе панкреатит іп гаїв" ВийїзпА уЧошитаї ої Рпаптасоіоду 137, рр. 692-700 (2002)), Емап5 ("ЗеїІесіїме аїреріїде іппірйог5 ої КаїїКиєїп" УМО 03/076458), 526ЇКе єї аї. ("Кіпіподепазе іппірійютв" МО 92/04371), Емапз О.М. евї а. (ттипоїІрнаптасоіоду, 32, рр. 115-116 (1996)), 52єїЇКе єї аї. ("Кіпіподеп іппібйогє" МО 95/07921), Апіоп55оп єї аїЇ. ("Мем рерііде5 дегімайме5" МО 94/29335), Сопе 9. єї аї. ("іх тетбрегей Пеїегосусіє5 изеїці ав 5егіпе ргоїєазе іппірйоге" УМО 2005/123680), 5(йг2респег У. еї а. (Вгалійап У. Мей. Віої. Ке5. 27, рр. 1929-34 (1994)), Кейпег єї аї. (05 5,187,157), Тепо М. єї а. (Снет. РНагт. Виї. 41, рр. 1079-1090 (1993)),
Уоипа М.В. еї а. ("Зтаї! тоїесшіе іппірйогв5 ої ріазта КаїйїКгеїп" Віоогд. Мед. Спет. І енв. 16, рр. 2034-2036 (2006)), ОКада евї а. ("ОємеІортепі ої роїепі апа зеїесіїме ріазтіп апа ріазта КаїїКкгєїп іппірійоге апа 5ішаіє5 оп Ше вігисіге-асіїмну геІайопеНпір" Спет. РНапт. Виїї. 48, рр. 1964-72 60 (2000)), Бієіптеї»ег єї а!. ("Тгурвіп-ЇїКе зегіпе ргоїєазе іппіріюгз апа іНеїг ргерагайоп апа изе" МО
08/049595), 7папод еї аї. ("Оібвсомегу ої підпіу роїепі 5таї! тоїІесшціе КаїїКгеїп іппірійог5" Медісіпа!
Спетівігу 2, рр. 545-553 (2006)), Зіппа еї аї. ("ппірйог5 ої ріазта КаїїКгтєїп" УМО 08/016883),
Зпідепада еї аї. ("Ріазта КаїйїКгеіп іппірйогє" МО 2011/118672), і КоМе єї аї. ("Віоспетіса) сПпагасієгігайоп ої а помеі! Підп-апйіпйу апа б5ресіїйс КаїйїКтеїй іппібйог", Вийбй доцтаї! ої
Ріпаптасоїіоду (2011), 162(7), 1639-1649). Також, Бівіптеї»ег вї аї. ("Зегіпе ргоїєазе іппіріютв" МО 2012/004678) описують циклізовані пептидні аналоги, які являють собою інгібітори людського плазміну і калікреїну плазми.
На даний час, жоден низькомолекулярний синтетичний інгібітор калікреїну плазми не схвалений для медичного застосування. Молекули, описані на відомому рівні техніки, мають обмеження, такі як погана селективність серед споріднених ферментів, таких як КІ К1, тромбін і інші серинові протеази, і низька пероральна біодоступність. Великі білкові інгібітори калікреїну плазми створюють ризик анафілактичних реакцій, як повідомлялося для екалантиду. Таким чином, існує необхідність у сполуках, які селективно інгібують калікреїн плазми, але не викликають анафілаксію, і які є перорально доступними. Більше того, значна більшість молекул відомого рівня техніки містить дуже полярні і іонізовані гуанідинову або амідинову функціональні групи. Добре відомо, що дані функціональні групи можуть обмежувати кишкову проникність і, отже, пероральну біодоступність. Наприклад, повідомлялося Татіє у. СНіїсоїє апа зикапіо біппа ("А5Р-634: Ап Огаї Огид Сапаїдаїе ог Оіабеїїс Масшиагедета", АВМО 2012 Мау 6"7-
Мау 91", 2012, Еоп І ацдегаа!є, Ніогіда, Ргезепіайоп 2240), що АБР-440, бензамідин, має низьку пероральну біодоступність. Крім того, повідомлялося, що поглинання можна поліпшити створенням лікарського засобу, такого як АБР-634. Однак, добре відомо, що проліки можуть мати ряд недоліків, наприклад низьку хімічну стабільність і потенційну токсичність інертного носія або в результаті утворення непередбачуваних метаболітів. В іншому повідомленні, індоламіди заявляють як сполуки, які можуть подолати проблеми, пов'язані з лікарськими засобами, що мають погані або неприйнятні АЮМЕ-х і фізико-хімічні властивості, хоча інгібування калікреїну плазми не було представлене або заявлене (Стініоеєп еї аї, "Іпдоіїє атіде дегімаймев5 апа геіаїеа сотроийпав5 ог иве іп Ше ігеаїтепі ої пеигодедепегаїйме дізеазев", МО 2010/142801).
ВіоСтузі РНнаптасеціїсаіє Іпс. повідомляло про відкриття перорально доступного інгібітору калікреїну плазми ВСХ4161 ("ВСХ4161, Ап Огаї КаїїКгєїп Іппібйог: Заїезу апа РНаптасокКіпеїїс
Везиїйв5 ої а Рнпазе 1 5щау Іп Неайну Моіппіеегв", доцтаї! ої АПегду апа Сіїпіса! Іттипоіоду,
Моїште. 133, Іввие 2, Зуирріетепі, Гебгиагу 2014, раде АВЗ9; і "А бітріє, Зепзййме апа беїесіїме
Ріногодепіс Авззау о Мопійог Ріазта КаїїКгєїп іппірйогу Асіїмпу ої ВСХ4161 іп Асіїмаїєд Ріазта", доитаї! ої АПегду апа Сіїпіса! Іттипоіоду, МоЇште. 133, Іввце 2, З!ирріетепі Ребгиагу 2014, раде
АВ40). Однак людські дози були відносно великими, у даний момент тестовані в попередньому дослідженні клінічної ефективності при дозах 400 мг три рази на день.
Є тільки декілька повідомлень про інгібітори калікреїну плазми, які не містять гуанідинову або амідинову функціональні групи. Один приклад являє собою Вгапа! єї аї. ("М-(б-атіпо- ругіаіп-3-уї)теїНуї)-Ппеїегоагу!-сагрохатідез аз іппіріюгв ої ріазта КаїїКгєїп" УМО 2012/017020), що описує сполуки, які містять амінопіридинову функціональну групу. Пероральна ефективність у моделі щурів продемонстрована при відносно високих дозах 30 і 100 мг/кг, але про фармакокінетичний профіль не повідомлялося. Таким чином, ще невідомо, чи будуть дані сполуки забезпечувати достатню пероральну біодоступність або ефективність для просування в клініку. Інші приклади являють собою Вгапаї еї аї. ("Атіпоругідіпе дегімайіме5 аз ріазта КаїЇїкгеїп іппірйоге" МО 2013/111107) і Ріонк єї аї. ("5-тетбрегей Неїегоагуісатрохатіде аегімаїме5 ав ріазта КаїїКгеїп іппібйогв" УМО 2013/111108). Однак жоден з даних документів не дає будь-яких іп мімо даних і, отже, ще невідомо, чи будуть дані сполуки забезпечувати достатню пероральну біодоступність або ефективність для просування в клініку. Інший приклад являє собою АПЙап єї аї. "Вепгуіатіпе дегімаймевз" МО 2014/108679.
Отже, існує необхідність у розробці нових інгібіторів калікреїну плазми, які будуть застосовні в лікуванні широкого спектра розладів, зокрема для зниження проникності судин сітківки, пов'язаної з діабетичною ретинопатією і діабетичним набряком жовтої плями. Переважні сполуки будуть мати гарний фармакокінетичний профіль і, зокрема, будуть придатними як лікарські засоби для пероральної доставки.
Суть даного винаходу
Даний винахід стосується серії гетероциклічних похідних, які є інгібіторами калікреїну плазми. Дані сполуки демонструють гарну селективність до калікреїну плазми і є потенційно придатними в лікуванні зниження гостроти зору, діабетичної ретинопатії, набряку жовтої плями, спадкового ангіоневротичного набряку, діабету, панкреатиту, геморагічного інсульту, бо нефропатії, кардіоміопатії, невропатії запального захворювання кишечнику, артриту,
запалення, септичного шоку, гіпотензії, раку, синдрому розладу дихання у дорослих, синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання, згортання крові при операції в умовах штучного кровообігу і кровотечі після оперативної хірургії. Крім того, даний винахід стосується фармацевтичних композицій інгібіторів, застосування композицій як терапевтичних агентів і способів лікування з застосуванням даних композицій.
Даний винахід стосується сполук, які є близькоспорідненими або входять в обсяг, але спеціально не описані, нашої спорідненої заявки РСТ/282015/053615 (М/О 2016/083820).
У першому аспекті, даний винахід стосується сполук, вибраних із групи, що складається з:
М-КЗ-фтор-4-метоксипіридин-2-іл)метил)|-3-(метоксиметил)-1-(14-((4-метилпіразол-1- ілуметил|феніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К4-фтор-5-метоксипіридазин-3-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин- 1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
З-(метоксиметил)-М-|((5-метоксипіридазин-3-ілуметилі-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
З-(метоксиметил)-ІМ-|(б-метоксипіримідин-4-іл)уметил|)|-1-(14-(2-оксопіридин- 1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
З-аміно-М-((З-фтор-4-метоксипіридин-2-іл)метилі/|-1-(34-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-КЗ-фтор-4-метоксипіридин-2-іл)уметилі/і-1-(14-(2-оксопіридин-1-іл)уметил|феніл)метил)-3- (трифторметил)піразол-4-карбоксаміду;
З-(диметиламіно)-М-((З-фтор-4-метоксипіридин-2-іл)метилі-1-(4-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К5-ціано-2-метоксипіридин-4-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К5-ціано-3-фтор-2-метоксипіридин-4-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
З-(метоксиметил)-ІМ-|(4-метоксипіримідин-2-іл)уметил|)|-1-(14-(2-оксопіридин- 1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К4-метокси-3,5-диметилпіридин-2-ілуметил)|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1-
Зо ілуметил|феніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-(З-ціано-4-метоксипіридин-2-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-(З-ціанопіридин-2-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Т3-(дифторметил)-4-метоксипіридин-2-іл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К5о-хлор-4-метоксипіридин-2-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К5-хлор-3-ціанопіридин-2-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин- 1- ілуметил|феніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфеніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К4-хлор-3-фторпіридин-2-іл)метилі|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-КЗ-фтор-5-метилпіридин-2-іл)метил)|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К4-метокси-5-метилпіридин-2-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-(З-ціано-5-метилпіридин-2-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- ілуметил|феніл)уметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К4-метокси-З-метилпіридин-2-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К(З-ціано-6-метоксипіридин-2-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-16-(дифторметил)-3-фтор-4-метоксипіридин-2-іл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-К(2- оксопіридин-1-іл)уметилІфеніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Т5-(дифторметил)-3-фтор-4-метоксипіридин-2-іл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-К(2- оксопіридин-1-іл)уметилІфеніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-КЗ,5-дифторпіридин-2-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- бо ілуметил|феніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-КЗ-фтор-6-метилпіридин-2-іл)метил)|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-КЗ-фтор-4-метилпіридин-2-іл)метил)|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-КЗ-хлор-4-метилпіридин-2-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду; 1-(4-К5-фтор-2-оксопіридин-1-іл)уметил|феніл)метил)-М-(З-фтор-4-метоксипіридин-2- ілуметил|-3-(метоксиметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К5-метокси-1-метилпіразол-3-іл)уметил/|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин- 1- ілуметил|феніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К4-хлор-5-метокси-1-метилпіразол-3-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К5-метокси-1,4-диметилпіразол-З3-іл)уметил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)метилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Ка4-хлор-1-метилпіразол-З3-іл)уметил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
З-аміно-М-(2,6-дифтор-З3-метоксифеніл)метил|-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- ілуметил|феніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К2-ціано-5-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К2-ціано-3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П2-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол-1-ілуфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-К(2- оксопіридин-1-іл)уметилІфеніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Т5-метокси-2-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин- 1-ілуметилІфеніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К5-метокси-2-метилфеніл)метилі|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1-
Зо ілуметил|феніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Кб-карбамоїл-2-фтор-3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
З-аміно-М-(6-ціано-2-фтор-3-метоксифеніл)метилі-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Кб-ціано-2-фтор-З-метоксифеніл)метил|-3-(диметиламіно)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
З-аміно-М-(2-ціано-5-метоксифеніл)метилі-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К2-ціано-5-метоксифеніл)метил|-3-(диметиламіно)-1-(14-(2-оксопіридин-1- ілуметил|феніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
З-аміно-М-Цо-мєтокси-2-(трифторметил)феніл|метил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
З-аміно-М-Ц2-(дифторметил)-5-метоксифеніл|метил)-1-(14-(2-оксопіридин- 1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Т5-фтор-2-(1,2,3,4-тєтразол-1-ілуфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К2,6-дифтор-3-метоксифеніл)метил|-3-(диметиламіно)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Кб-ціано-2-фтор-З3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(15-(2-оксопіридин-1- ілуметилі|піридин-2-ілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Кб-ціано-2-фтор-З3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(16-К2-оксопіридин-1- ілуметилі|піридин-3-ілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Кб-ціано-2-фтор-З-метоксифеніл)метилі|-1-(14-(5-фтор-2-оксопіридин-1- ілуметил|феніл)метил)-3-(метоксиметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К2-ціано-5-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(15-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІпіридин-2-ілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К2-ціано-5-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(16-К2-оксопіридин-1- ілуметилі|піридин-3-ілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К2-ціано-5-метоксифеніл)метилі-1-(4-(5-фтор-2-оксопіридин-1-іл)уметилІфенілу)метил)-3- бо (метоксиметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Кб-ціано-2-фтор-З3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіперидин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Кб-ціано-2-фтор-З3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-Ц2-(піролідин-1-іл)піримідин-
Б-іл|метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Кб-ціано-2-фтор-З3-метоксифеніл)метилі|-1-2-(піролідин-1-іл)піримідин-5-іл|метил)-3- (трифторметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П2-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол-1-ілуфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-((4- метилпіразол-1-іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Т5-метокси-2-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(4-метилпіразол- 1-ілуметил|феніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П2г-фтор-6-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(4-метилпіразол-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Ц5-метокси-2-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-1-(14-(2-оксопіридин- 1- ілуметил|феніл)метил)-3-(трифторметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П2г-фтор-6-(1,2,3,4-тетразол-1-ілуфеніл|метил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- ілуметил|феніл)метил)-3-(трифторметил)піразол-4-карбоксаміду;
З-аміно-М-Ц2г-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
З-аміно-М-Т5-метокси-2-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- ілуметил|феніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
З-аміно-М-Ца2г-фтор-6-(1,2,3,4-тетразол-1-ілуфеніл|метил)-1-(14-(2-оксоліридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
З-(диметиламіно)-М-Цаг-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол-1-ілуфеніл|метил)-1-(14-К2- оксопіридин-1-іл)уметилІфеніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
З-(диметиламіно)-М-Цо-метокси-2-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)феніл|метил)-1-((4-(2-оксопіридин- 1-ілуметилІфеніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
З-(диметиламіно)-М-Цае-фтор-6-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)/феніл|метил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
З-аміно-М-Б-хлор-2-(1,2,3,4-тетразол-1-ілуфеніл|метил)-1-(14-(2-оксопіридин-1-
Зо ілуметил|феніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-ПТ5-хлор-2-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин- 1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Пег-хлор-6-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин- 1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
З-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1-іл)уметил|Іфенілуметил)-М-(Ц2-(1,2,3,4-тетразол-1- іл)феніл|метил)піразол-4-карбоксаміду;
З-(метоксиметил)-М-Ц2-метил-6-(1,2,3,4-тетразол-1-ілуфеніл|метил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К2-ціано-6-фторфеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксоліридин-1- ілуметил|феніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П2-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тєтразол-1-іл)феніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-1І(6- (піролідин-1-іл)уліридин-3-іл|метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П5-метокси-2-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-1(6-(піролідин-1- іл)упіридин-3-іл|метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П2-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол-1-ілуфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(Ц2- (піролідин-1-іл)піримідин-5-іл|метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П5-метокси-2-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-Ц2-(піролідин-1- іл)упіримідин-5-іл|метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П2г-фтор-6-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-Ц6-(піролідин-1- іл)упіридин-3-іл|метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П2г-фтор-6-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-Ц2-(піролідин-1- іл)упіримідин-5-іл|метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П2-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-1-(6-(піролідин-1-іл)ліридин-3- іл|метил)-3-(трифторметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П5-метокси-2-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-1-(6-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|метил)-
З-(трифторметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П2г-фтор-6-(1,2,3,4-тетразол-1-ілуфеніл|метил)-1-Ц6-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|метил)-З- (трифторметил)піразол-4-карбоксаміду; 1-Ф42-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)піримідин-5-іл|іметил)-М-Цаг-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4- бо тетразол-1-ілуфеніл|метил)-3-(метоксиметил)піразол-4-карбоксаміду;
1-16-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)піридин-3-іл|метил)-М-Т2-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол- 1-ілуфеніл|метил)-3-(метоксиметил)піразол-4-карбоксаміду; 1-Ф42-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)піримідин-5-іліметил)-М-Ц5-метокси-2-(1,2,3,4-тетразол-1- іл/уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)піразол-4-карбоксаміду; 1-16-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)піридин-3-іл|метил)-М-5-метокси-2-(1,2,3,4-тетразол-1- іл/уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)піразол-4-карбоксаміду і їх фармацевтично прийнятних солей і сольватів.
У наступному аспекті даного винаходу також забезпечують сполуку, вибрану з групи, що складається з:
М-КЗ-фтор-4-метоксипіридин-2-іл)метил)|-3-(метоксиметил)-1-(14-((4-метилпіразол-1- іл)уметил|Іфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
З-(метоксиметил)-ІМ-|(4-метоксипіримідин-2-іл)уметил|)|-1-(14-(2-оксопіридин- 1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К5-хлор-3-ціанопіридин-2-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин- 1- ілуметил|феніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-КЗ,5-дифторпіридин-2-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-КЗ-фтор-6-метилпіридин-2-іл)метил)|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-КЗ-фтор-4-метилпіридин-2-іл)метил)|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-КЗ-хлор-4-метилпіридин-2-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- ілуметил|феніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Ка4-хлор-1-метилпіразол-З3-іл)уметил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К2-ціано-5-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду
Зо і їх фармацевтично прийнятних солей і сольватів.
В іншому аспекті даного винаходу також забезпечують сполуку, вибрану з групи, що складається з:
М-КЗ-фтор-4-метоксипіридин-2-іл)метил)|-3-(метоксиметил)-1-(14-((4-метилпіразол-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
З-аміно-М-((З-фтор-4-метоксипіридин-2-іл)метилі/|-1-(34-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-КЗ-фтор-4-метоксипіридин-2-іл)уметилі/і-1-(14-(2-оксопіридин-1-іл)уметил|феніл)метил)-3- (трифторметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К(З-ціано-4-метоксипіридин-2-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- ілуметил|феніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-(З-ціанопіридин-2-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Т3-(дифторметил)-4-метоксипіридин-2-іл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К4-метокси-5-метилпіридин-2-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К4-метокси-З-метилпіридин-2-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К(З-ціано-6-метоксипіридин-2-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- ілуметил|феніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-16-(дифторметил)-3-фтор-4-метоксипіридин-2-іл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-К(2- оксопіридин-1-іл)уметилІфеніл)метил)піразол-4-карбоксаміду; 1-(14-((5-фтор-2-оксопіридин-1-іл)уметил|феніл)метил)-М-(З-фтор-4-метоксипіридин-2- ілуметил|-3-(метоксиметил)піразол-4-карбоксаміду;
З-аміно-М-(2,6-дифтор-З3-метоксифеніл)метил|-1-(14-(2-оксоліридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К2-ціано-5-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К2-ціано-3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- бо ілуметил|феніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Цаг-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-((2- оксопіридин-1-іл)уметилІфеніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П5-метокси-2-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-о'ксопіридин- 1-ілуметилІфеніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К5-метокси-2-метилфеніл)метилі|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Кб-карбамоїл-2-фтор-3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
З-аміно-М-(6-ціано-2-фтор-3-метоксифеніл)метилі-1-(14-(2-оксопіридин-1- ілуметил|феніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Кб-ціано-2-фтор-З-метоксифеніл)метил|-3-(диметиламіно)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
З-аміно-М-(2-ціано-5-метоксифеніл)метилі-1-(34-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Т5-фтор-2-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Кб-ціано-2-фтор-З3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(15-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІпіридин-2-ілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Кб-ціано-2-фтор-З3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(16-К2-оксопіридин-1- ілуметилі|піридин-3-ілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Кб-ціано-2-фтор-З-метоксифеніл)метилі|-1-(14-(5-фтор-2-оксопіридин-1- ілуметил|феніл)метил)-3-(метоксиметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К2-ціано-5-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(15-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІпіридин-2-ілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К2-ціано-5-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(16-К2-оксопіридин-1- ілуметилі|піридин-3-ілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К2-ціано-5-метоксифеніл)метилі-1-(4-(5-фтор-2-оксопіридин-1-іл)уметилІфенілу)метил)-3- (метоксиметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Кб-ціано-2-фтор-З3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-Ц2-(піролідин-1-іл)піримідин-
Зо Б-іл|метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Кб-ціано-2-фтор-З3-метоксифеніл)метилі|-1-2-(піролідин-1-іл)піримідин-5-іл|метил)-3- (трифторметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П2г-фтор-6-(1,2,3,4-тетразол-1-ілуфеніл|метил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- ілуметил|феніл)метил)-3-(трифторметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К2-ціано-6-фторфеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П2-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол-1-ілуфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-1(6- (піролідин-1-іл)піридин-3-іл|метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П2-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол-1-ілуфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(Ц2- (піролідин-1-іл)піримідин-5-іл|метил)піразол-4-карбоксаміду і їх фармацевтично прийнятних солей і сольватів.
У наступному аспекті даного винаходу, також забезпечують сполуку, вибрану з групи, що складається з:
М-КЗ-фтор-4-метоксипіридин-2-іл)уметилі/і-1-(14-(2-оксопіридин-1-іл)уметил|феніл)метил)-3- (трифторметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Кб-ціано-2-фтор-З3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(15-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІпіридин-2-ілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Кб-ціано-2-фтор-З3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(16-К2-оксопіридин-1- ілуметилі|піридин-3-ілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К2-ціано-5-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(15-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІпіридин-2-ілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К2-ціано-5-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(16-К2-оксопіридин-1- ілуметилі|піридин-3-ілуметил)піразол-4-карбоксаміду і їх фармацевтично прийнятних солей і сольватів.
У наступному аспекті даного винаходу також забезпечують сполуку, вибрану з групи, що складається з:
М-КЗ-фтор-4-метоксипіридин-2-іл)метил)|-3-(метоксиметил)-1-(14-((4-метилпіразол-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
З-(метоксиметил)-ІМ-|(б-метоксипіримідин-4-іл)уметил|)|-1-(14-(2-оксопіридин- 1- бо ілуметил|феніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
З-аміно-М-((З-фтор-4-метоксипіридин-2-іл)метилі/|-1-(34-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-КЗ-фтор-4-метоксипіридин-2-іл)уметилі/і-1-(14-(2-оксопіридин-1-іл)уметил|феніл)метил)-3- (трифторметил)піразол-4-карбоксаміду;
З-(диметиламіно)-М-((З-фтор-4-метоксипіридин-2-іл)метилі-1-(4-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К5-ціано-2-метоксипіридин-4-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
З-(метоксиметил)-ІМ-|(4-метоксипіримідин-2-іл)уметил|)|-1-(14-(2-оксопіридин- 1- ілуметил|феніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К4-метокси-3,5-диметилпіридин-2-ілуметил)|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-(З-ціанопіридин-2-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К5-хлор-3-ціанопіридин-2-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин- 1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К4-метокси-5-метилпіридин-2-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- ілуметил|феніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К4-метокси-З-метилпіридин-2-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-КЗ,5-дифторпіридин-2-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-КЗ-фтор-6-метилпіридин-2-іл)метил)|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-КЗ-фтор-4-метилпіридин-2-іл)метил)|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-КЗ-хлор-4-метилпіридин-2-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1-
Зо ілуметил|феніл)метил)піразол-4-карбоксаміду; 1-(14-(5-фтор-2-оксопіридин-1-іл)метил|феніл)метил)-М-(З-фтор-4-метоксипіридин-2- ілуметил|-3-(метоксиметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К5-метокси-1-метилпіразол-3-іл)уметил/|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксоліридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Ка4-хлор-1-метилпіразол-З3-іл)уметил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
З-аміно-М-(2,6-дифтор-З3-метоксифеніл)метил|-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К2-ціано-5-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- ілуметил|феніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К2-ціано-3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П2-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол-1-ілуфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-К(2- оксопіридин-1-іл)уметилІфеніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Т5-метокси-2-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин- 1-ілуметилІфеніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К5-метокси-2-метилфеніл)метилі|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Кб-карбамоїл-2-фтор-3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- ілуметил|феніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
З-аміно-М-(6-ціано-2-фтор-3-метоксифеніл)метилі-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Кб-ціано-2-фтор-З-метоксифеніл)метил|-3-(диметиламіно)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Т5-фтор-2-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Кб-ціано-2-фтор-З3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(15-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІпіридин-2-ілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Кб-ціано-2-фтор-З3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(16-К2-оксопіридин-1- бо ілуметилі|піридин-3-ілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Кб-ціано-2-фтор-З-метоксифеніл)метилі|-1-(14-(5-фтор-2-оксопіридин-1- ілуметил|феніл)метил)-3-(метоксиметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Кб-ціано-2-фтор-3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-Ц2-(піролідин-1-іл)піримідин-
Б-іл|метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П2-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол-1-ілуфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-((4- метилпіразол-1-іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Т5-метокси-2-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(4-метилпіразол- 1-ілуметилІфеніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П2г-фтор-6-(1,2,3,4-тетразол-1-ілуфеніл|метил)-1-((4-(2-оксопіридин-1- ілуметил|феніл)метил)-3-(трифторметил)піразол-4-карбоксаміду;
З-аміно-М-Б-хлор-2-(1,2,3,4-тетразол-1-ілуфеніл|метил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П5-хлор-2-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин- 1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Пег-хлор-6-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин- 1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
З-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1-іл)уметил|Іфенілуметил)-М-(Ц2-(1,2,3,4-тетразол-1- іл)феніл|метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П2-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-1(6- (піролідин-1-іл)піридин-3-іл|метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П2-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол-1-ілуфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(Ц2- (піролідин-1-іл)піримідин-5-іл|метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П5-метокси-2-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-Ц2-(піролідин-1- іл)упіримідин-5-іл|метил)піразол-4-карбоксаміду; 1-Ф42-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)піримідин-5-іл|іметил)-М-Цаг-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4- тетразол-1-ілуфеніл|метил)-3-(метоксиметил)піразол-4-карбоксаміду і їх фармацевтично прийнятних солей і сольватів.
У наступному аспекті даного винаходу також забезпечують сполуку, вибрану з групи, що складається з:
Зо З-аміно-М-((З-фтор-4-метоксипіридин-2-іл)метилі/|-1-(34-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-КЗ-фтор-4-метоксипіридин-2-іл)уметилі/і-1-(14-(2-оксопіридин-1-іл)уметил|феніл)метил)-3- (трифторметил)піразол-4-карбоксаміду;
З-(диметиламіно)-М-((З-фтор-4-метоксипіридин-2-іл)метилі-1-(4-(2-оксопіридин-1- ілуметил|феніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К5-ціано-2-метоксипіридин-4-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К4-метокси-3,5-диметилпіридин-2-ілуметил)|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К5-хлор-3-ціанопіридин-2-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин- 1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К4-метокси-З-метилпіридин-2-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- ілуметил|феніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-КЗ-фтор-4-метилпіридин-2-іл)метил)|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-КЗ-хлор-4-метилпіридин-2-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксоліридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду; 1-(14-К5-фтор-2-оксопіридин-1-іл)уметил|феніл)метил)-М-(З-фтор-4-метоксиліридин-2- ілуметил|-3-(метоксиметил)піразол-4-карбоксаміду;
З-аміно-М-(2,6-дифтор-З3-метоксифеніл)метил|-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К2-ціано-5-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- ілуметил|феніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П2-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол-1-ілуфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-К(2- оксопіридин-1-іл)уметилІфеніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Т5-метокси-2-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин- 1-ілуметилІфеніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К5-метокси-2-метилфеніл)метилі|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Кб-карбамоїл-2-фтор-3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
З-аміно-М-(6-ціано-2-фтор-3-метоксифеніл)метилі-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Кб-ціано-2-фтор-З-метоксифеніл)метил|-3-(диметиламіно)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Т5-фтор-2-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- ілуметил|феніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Кб-ціано-2-фтор-З3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(15-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІпіридин-2-ілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Кб-ціано-2-фтор-З3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(16-К2-оксопіридин-1- ілуметилі|піридин-3-ілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Кб-ціано-2-фтор-З-метоксифеніл)метилі|-1-(14-(5-фтор-2-оксопіридин-1- ілуметил|феніл)метил)-3-(метоксиметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Кб-ціано-2-фтор-З3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-Ц2-(піролідин-1-іл)піримідин-
Б-іл|метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П2-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол-1-ілуфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-((4- метилпіразол-1-іл)метил|феніл)іметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Т5-метокси-2-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(4-метилпіразол- 1-ілуметилІфеніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П2г-фтор-6-(1,2,3,4-тетразол-1-ілуфеніл|метил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- ілуметил|феніл)метил)-3-(трифторметил)піразол-4-карбоксаміду;
З-аміно-М-Б-хлор-2-(1,2,3,4-тетразол-1-ілуфеніл|метил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П5-хлор-2-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин- 1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Пег-хлор-6-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин- 1-
Зо ілуметил|феніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
З-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1-іл)уметил|Іфенілуметил)-М-(Ц2-(1,2,3,4-тетразол-1- іл)феніл|метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П2-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-1(6- (піролідин-1-іл)піридин-3-іл|метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П2-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол-1-ілуфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(Ц2- (піролідин-1-іл)піримідин-5-іл|метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П5-метокси-2-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-Ц2-(піролідин-1- іл)упіримідин-5-іл|метил)піразол-4-карбоксаміду; 1-Ф42-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)піримідин-5-іл|іметил)-М-Цаг-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4- тетразол-1-ілуфеніл|метил)-3-(метоксиметил)піразол-4-карбоксаміду і їх фармацевтично прийнятних солей і сольватів.
У наступному аспекті даного винаходу також забезпечують сполуку, вибрану з групи, що складається з:
З-аміно-М-((З-фтор-4-метоксипіридин-2-іл)метилі/|-1-(34-(2-оксопіридин-1- ілуметил|феніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-КЗ-фтор-4-метоксипіридин-2-іл)уметилі/і-1-(14-(2-оксопіридин-1-іл)уметил|феніл)метил)-3- (трифторметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К4-метокси-З-метилпіридин-2-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду; 1-(14-((5-фтор-2-оксопіридин-1-іл)уметил|феніл)метил)-М-(З-фтор-4-метоксипіридин-2- ілуметил|-3-(метоксиметил)піразол-4-карбоксаміду;
З-аміно-М-(2,6-дифтор-З3-метоксифеніл)метил|-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П2-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол-1-ілуфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-К(2- оксопіридин-1-іл)уметилІфеніл)іметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Т5-метокси-2-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин- 1-ілуметилІфеніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Кб-карбамоїл-2-фтор-3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
З-аміно-М-(6-ціано-2-фтор-3-метоксифеніл)метилі-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Кб-ціано-2-фтор-З-метоксифеніл)метил|-3-(диметиламіно)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Кб-ціано-2-фтор-З3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(16-К2-оксопіридин-1- ілуметилі|піридин-3-ілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Кб-ціано-2-фтор-З-метоксифеніл)метилі|-1-((4-(5-фтор-2-оксопіридин-1- ілуметил|феніл)метил)-3-(метоксиметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П2-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол-1-ілуфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-((4- метилпіразол-1-іл)метил|феніл)іметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Т5-метокси-2-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(4-метилпіразол- 1-ілуметилІфеніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П2г-фтор-6-(1,2,3,4-тетразол-1-ілуфеніл|метил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- ілуметил|феніл)метил)-3-(трифторметил)піразол-4-карбоксаміду;
З-аміно-М-Б-хлор-2-(1,2,3,4-тетразол-1-ілуфеніл|метил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П5-хлор-2-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин- 1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П2-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-1(6- (піролідин-1-іл)піридин-3-іл|метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П2-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол-1-ілуфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(Ц2- (піролідин-1-іл)піримідин-5-іл|метил)піразол-4-карбоксаміду; 1-Ф42-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)піримідин-5-іл|іметил)-М-Цаг-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4- тетразол-1-ілуфеніл|метил)-3-(метоксиметил)піразол-4-карбоксаміду і їх фармацевтично прийнятних солей і сольватів.
У наступному аспекті даного винаходу також забезпечують сполуку, вибрану з групи, що складається з:
М-Кб-ціано-2-фтор-З3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-Ц2-(піролідин-1-іл)піримідин-
Б-іл|метил)піразол-4-карбоксаміду;
Зо М-Кб-ціано-2-фтор-З3-метоксифеніл)метилі|-1-2-(піролідин-1-іл)піримідин-5-іл|метил)-3- (трифторметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П2-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-1(6- (піролідин-1-іл)піридин-3-іл|метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П5-метокси-2-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-1(6-(піролідин-1- іл)упіридин-3-іл|метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П2-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол-1-ілуфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(Ц2- (піролідин-1-іл)піримідин-5-іл|метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П5-метокси-2-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-Ц2-(піролідин-1- іл)упіримідин-5-іл|метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П2г-фтор-6-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-Ц6-(піролідин-1- іл)упіридин-3-іл|метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П2г-фтор-6-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-Ц2-(піролідин-1- іл)упіримідин-5-іл|метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П2-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-1-(6-(піролідин-1-іл)піридин-3- іл|метил)-3-(трифторметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П5-метокси-2-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-1-(6-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|метил)-
З-(трифторметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П2г-фтор-6-(1,2,3,4-тетразол-1-ілуфеніл|метил)-1-Ц6-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|метил)-З- (трифторметил)піразол-4-карбоксаміду; 1-Ф42-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)піримідин-5-іл|іметил)-М-Цаг-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4- тетразол-1-ілуфеніл|метил)-3-(метоксиметил)піразол-4-карбоксаміду; 1-16-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)піридин-3-іл|метил)-М-Т2-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол- 1-ілуфеніл|метил)-3-(метоксиметил)піразол-4-карбоксаміду; 1-Ф42-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)піримідин-5-іліметил)-М-Ц5Ь-метокси-2-(1,2,3,4-тетразол-1- іл/уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)піразол-4-карбоксаміду; 1-16-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)піридин-3-іл|метил)-М-5-метокси-2-(1,2,3,4-тетразол-1- іл/уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)піразол-4-карбоксаміду і їх фармацевтично прийнятних солей і сольватів.
У ще наступному аспекті даного винаходу також забезпечують сполуку, вибрану з групи, що
Гс10) складається з:
М-Кб-ціано-2-фтор-З3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-Ц2-(піролідин-1-іл)піримідин-
Б-іл|метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П2-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-1(6- (піролідин-1-іл)піридин-3-іл|метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П2-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол-1-ілуфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(Ц2- (піролідин-1-іл)піримідин-5-іл|метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П5-метокси-2-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-Ц2-(піролідин-1- іл)упіримідин-5-іл|метил)піразол-4-карбоксаміду; 1-Ф42-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)піримідин-5-іл|іметил)-М-Цаг-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4- тетразол-1-ілуфеніл|метил)-3-(метоксиметил)піразол-4-карбоксаміду; 1-16-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)піридин-3-іл|метил)-М-Т2-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол- 1-ілуфеніл|метил)-3-(метоксиметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П5-метокси-2-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-Ц2-(піролідин-1- іл)упіримідин-5-іл|метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П2-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-1-/(6-(піролідин-1-іл)піридин-3- іл|метил)-3-(трифторметил)піразол-4-карбоксаміду; 1-Ф42-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)піримідин-5-іліметил)-М-Ц5-метокси-2-(1,2,3,4-тетразол-1- іл/уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)піразол-4-карбоксаміду і їх фармацевтично прийнятних солей і сольватів.
У переважному аспекті даного винаходу також забезпечують сполуку, яка являє собою М-|((6- ціано-2-фтор-3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-Ц2-(піролідин-1-іл)піримідин-5- іл|Іметил)піразол-4-карбоксамід або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват.
У переважному аспекті даного винаходу також забезпечують сполуку, яка являє собою М-ЛЦ2- фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол-1-ілуфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-16-(піролідин-1- іл)упіридин-3-іл|метил)піразол-4-карбоксамід або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват.
У переважному аспекті даного винаходу також забезпечують сполуку, яка являє собою М-ЛЦ2- фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол-1-ілуфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-Ц2-(піролідин-1- іл)упіримідин-5-іл|метил)піразол-4-карбоксамід або його фармацевтично прийнятну сіль або
Зо сольват.
У переважному аспекті даного винаходу також забезпечують сполуку, яка являє собою М-5- метокси-2-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-ПЦ2-(піролідин-1-іл)піримідин-
Б-іл|метил)піразол-4-карбоксамід або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват.
У переважному аспекті даного винаходу також забезпечують сполуку, яка являє собою 1-Ц2- (3,3-дифторпіролідин-1-іл)піримідин-5-іл|Іметил)-М-2-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол-1- іл/уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)піразол-4-карбоксамід або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват.
У переважному аспекті даного винаходу також забезпечують сполуку, яка являє собою 1-1І(6- (3,3-дифторпіролідин-1-іл)піридин-З-іл|метил)-М-Т2-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол-1- іл/уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)піразол-4-карбоксамід або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват.
У переважному аспекті даного винаходу також забезпечують сполуку, яка являє собою М-5- метокси-2-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-ПЦ2-(піролідин-1-іл)піримідин-
Б-іл|метил)піразол-4-карбоксамід або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват.
У переважному аспекті даного винаходу також забезпечують сполуку, яка являє собою М-ЛЦ2- фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-1-16-(піролідин-1-іл)/піридин-З3-іл|ьметил)-3- (трифторметил)піразол-4-карбоксамід або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват.
У переважному аспекті даного винаходу також забезпечують сполуку, яка являє собою 1-Ц2- (3,3-дифторпіролідин-1-іл)піримідин-5-іл|метил)-М-/5-метокси-2-(1,2,3,4-тетразол-1- іл/уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)піразол-4-карбоксамід або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват.
У переважному аспекті даного винаходу також забезпечують сполуку, яка являє собою М-|(3- фтор-4-метоксипіридин-2-іл)метил/|-1-(14-(2-оксопіридин-1-іл)метил|феніл)метил)-3- (трифторметил)піразол-4-карбоксамід або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват.
У переважному аспекті даного винаходу також забезпечують сполуку, яка являє собою М-((6- ціано-2-фтор-3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(15-(2-оксопіридин-1-іл)метил|піридин- 2-ілуметил)піразол-4-карбоксамід або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват.
У переважному аспекті даного винаходу також забезпечують сполуку, яка являє собою М-((6- ціано-2-фтор-3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(16-(2-оксопіридин-1-іл)метил|піридин- 60 З-іл)уметил)піразол-4-карбоксамід або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват.
У ще наступному аспекті даного винаходу також забезпечують сполуку, вибрану з групи, що складається з:
М-КЗ-фтор-4-метоксипіридин-2-іл)метил)|-3-(метоксиметил)-1-(14-((4-метилпіразол-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К4-фтор-5-метоксипіридазин-3-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин- 1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
З-(метоксиметил)-М-|((5-метоксипіридазин-3-ілуметил|-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
З-(метоксиметил)-ІМ-|(б-метоксипіримідин-4-іл)уметил|)|-1-(14-(2-оксопіридин- 1- ілуметил|феніл)уметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К5-ціано-2-метоксипіридин-4-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К5-ціано-3-фтор-2-метоксипіридин-4-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
З-(метоксиметил)-ІМ-|(4-метоксипіримідин-2-іл)уметил|)|-1-(14-(2-оксопіридин- 1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К4-метокси-3,5-диметилпіридин-2-ілуметил)|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К(З-ціано-4-метоксипіридин-2-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- ілуметил|феніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-(З-ціанопіридин-2-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Т3-(дифторметил)-4-метоксипіридин-2-іл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К5о-хлор-4-метоксипіридин-2-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К5-хлор-3-ціанопіридин-2-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин- 1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1-
Зо ілуметил|феніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К4-хлор-3-фторпіридин-2-іл)метилі|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-КЗ-фтор-5-метилпіридин-2-іл)метил)|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К4-метокси-5-метилпіридин-2-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-(З-ціано-5-метилпіридин-2-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К4-метокси-З-метилпіридин-2-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- ілуметил|феніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К(З-ціано-6-метоксипіридин-2-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-16-(дифторметил)-3-фтор-4-метоксипіридин-2-іл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-К(2- оксопіридин-1-іл)уметилІфеніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Т5-(дифторметил)-3-фтор-4-метоксипіридин-2-іл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-К(2- оксопіридин-1-іл)уметилІфеніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-КЗ,5-дифторпіридин-2-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-КЗ-фтор-6-метилпіридин-2-іл)метил)|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- ілуметил|феніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-КЗ-фтор-4-метилпіридин-2-іл)метил)|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-КЗ-хлор-4-метилпіридин-2-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду; 1-(14-((5-фтор-2-оксопіридин-1-іл)уметил|феніл)метил)-М-(З-фтор-4-метоксипіридин-2- ілуметил|-3-(метоксиметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К5-метокси-1-метилпіразол-3-іл)уметил/|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин- 1- іл)уметил|Іфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К4-хлор-5-метокси-1-метилпіразол-3-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- бо ілуметил|феніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К5-метокси-1,4-диметилпіразол-З3-іл)уметил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Ка4-хлор-1-метилпіразол-З3-іл)уметил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К2-ціано-5-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К2-ціано-3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- ілуметил|феніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П2-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол-1-ілуфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-К(2- оксопіридин-1-іл)уметилІфеніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Т5-метокси-2-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин- 1-ілуметилІфеніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К5-метокси-2-метилфеніл)метилі|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Кб-карбамоїл-2-фтор-3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Т5-фтор-2-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- ілуметил|феніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Кб-ціано-2-фтор-З3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(15-(2-оксопіридин-1- іл)уметилліридин-2-іл)уметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Кб-ціано-2-фтор-З3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(16-К2-оксопіридин-1- ілуметилі|піридин-3-ілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Кб-ціано-2-фтор-З-метоксифеніл)метилі|-1-(14-(5-фтор-2-оксопіридин-1- ілуметил|феніл)метил)-3-(метоксиметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К2-ціано-5-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(15-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІпіридин-2-ілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К2-ціано-5-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(16-К2-оксопіридин-1-
Зо ілуметил|піридин-3-Тл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К2-ціано-5-метоксифеніл)метилі-1-(4-(5-фтор-2-оксопіридин-1-іл)уметилІфенілу)метил)-3- (метоксиметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Кб-ціано-2-фтор-З3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіперидин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Кб-ціано-2-фтор-З3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-Ц2-(піролідин-1-іл)піримідин-
Б-іл|метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П2-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол-1-ілуфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-((4- метилпіразол-1-іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Т5-метокси-2-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(4-метилпіразол- 1-ілуметил|феніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П2г-фтор-6-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(4-метилпіразол-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П5-хлор-2-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин- 1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Пег-хлор-6-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин- 1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
З-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1-іл)уметил|Іфенілуметил)-М-(Ц2-(1,2,3,4-тетразол-1- іл)феніл|метил)піразол-4-карбоксаміду;
З-(метоксиметил)-М-Ц2-метил-6-(1,2,3,4-тетразол-1-ілуфеніл|метил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- ілуметил|феніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-К2-ціано-6-фторфеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П2-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол-1-ілуфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-1(6- (піролідин-1-іл)піридин-3-іл|метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П5-метокси-2-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-1(6-(піролідин-1- іл)упіридин-3-іл|метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П2-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол-1-ілуфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(Ц2- (піролідин-1-іл)піримідин-5-іл|метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П5-метокси-2-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-Ц2-(піролідин-1- бо іл)упіримідин-5-іл|метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П2г-фтор-6-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-Ц6-(піролідин-1- іл)упіридин-3-іл|метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П2г-фтор-6-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-Ц2-(піролідин-1- іл)упіримідин-5-іл|метил)піразол-4-карбоксаміду; 1-Ф42-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)піримідин-5-іл|іметил)-М-Цаг-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4- тетразол-1-ілуфеніл|метил)-3-(метоксиметил)піразол-4-карбоксаміду; 1-16-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)піридин-3-іл|метил)-М-Т2-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол- 1-ілуфеніл|метил)-3-(метоксиметил)піразол-4-карбоксаміду; 1-Ф42-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)піримідин-5-іліметил)-М-Ц5-метокси-2-(1,2,3,4-тетразол-1- іл/уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)піразол-4-карбоксаміду; 1-16-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)піридин-3-іл|метил)-М-5-метокси-2-(1,2,3,4-тетразол-1- іл/уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)піразол-4-карбоксаміду і їх фармацевтично прийнятних солей і сольватів.
У ще наступному аспекті даного винаходу також забезпечують сполуку, вибрану з групи, що складається з:
М-П2-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол-1-ілуфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-К(2- оксопіридин-1-іл)уметилІфеніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Т5-метокси-2-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин- 1-ілуметилІ|феніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П2-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол-1-ілуфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-((4- метилпіразол-1-іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Т5-метокси-2-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(4-метилпіразол- 1-ілуметилІфеніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-Ц5-метокси-2-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-1-(14-(2-оксопіридин- 1- ілуметил|феніл)метил)-3-(трифторметил)піразол-4-карбоксаміду;
З-аміно-М-Ц2г-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
З-аміно-М-Т5-метокси-2-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметилІфенілуметил)піразол-4-карбоксаміду;
Зо З-(диметиламіно)-М-Цаг-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол-1-ілуфеніл|метил)-1-(14-К2- оксопіридин-1-іл)уметилІфеніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
З-(диметиламіно)-М-Цо-метокси-2-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)феніл|метил)-1-(14-(2-оксопіридин- 1-ілуметилІфеніл)метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П2-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол-1-ілуфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-1(6- (піролідин-1-іл)піридин-3-іл|метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П5-метокси-2-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-1(6-(піролідин-1- іл)упіридин-3-іл|метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П2-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол-1-ілуфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(Ц2- (піролідин-1-іл)піримідин-5-іл|метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П5-метокси-2-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-Ц2-(піролідин-1- іл)упіримідин-5-іл|метил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П2г-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-1-(6-(піролідин-1-іл)піридин-3- іл|метил)-3-(трифторметил)піразол-4-карбоксаміду;
М-П5-метокси-2-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-1-(6-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|метил)-
З-(трифторметил)піразол-4-карбоксаміду; 1-Ф42-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)піримідин-5-іл|іметил)-М-Цаг-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4- тетразол-1-ілуфеніл|метил)-3-(метоксиметил)піразол-4-карбоксаміду; 1-16-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)піридин-3-іл|метил)-М-Т2-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол- 1-ілуфеніл|метил)-3-(метоксиметил)піразол-4-карбоксаміду; 1-Ф42-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)піримідин-5-іліметил)-М-Ц5-метокси-2-(1,2,3,4-тетразол-1- іл/уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)піразол-4-карбоксаміду; 1-16-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)піридин-3-іл|метил)-М-5-метокси-2-(1,2,3,4-тетразол-1- іл/уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)піразол-4-карбоксаміду і їх фармацевтично прийнятних солей і сольватів. В іншому аспекті даний винахід стосується проліків сполуки даного винаходу або їх фармацевтично прийнятної солі.
У ще наступному аспекті даний винахід стосується М-оксиду сполуки даного винаходу або його проліків або фармацевтично прийнятної солі.
Ясно, що визначені сполуки даного винаходу можуть знаходитися в сольватованих, наприклад гідратованій, а також несольватованих формах. Ясно, що даний винахід включає всі бо дані сольватовані форми.
Терапевтичні застосування
Як згадувалося вище, сполуки даного винаходу є ефективними і селективними інгібіторами калікреїну плазми. Отже, вони є придатними в лікуванні захворювань, для яких підвищена активність калікреїну плазми являє собою причинний фактор.
Відповідно, даний винахід стосується сполуки даного винаходу для застосування в медицині.
Даний винахід також стосується застосування сполуки даного винаходу в одержанні лікарського засобу для лікування або запобігання захворюванню або стану, у який залучена активність калікреїну плазми.
Даний винахід також стосується сполуки даного винаходу для застосування в лікуванні або запобіганні захворюванню або стану, у який залучена активність калікреїну плазми.
Даний винахід також стосується способу лікування захворювання або стану, у який залучена активність калікреїну плазми, який включає введення потребуючому лікування суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки даного винаходу.
У першому аспекті, захворювання або стан, у який залучена активність калікреїну плазми, вибрано зі зниження гостроти зору, діабетичної ретинопатії, діабетичного набряку жовтої плями, спадкового ангіоневротичного набряку, діабету, панкреатиту, геморагічного інсульту, нефропатії, кардіоміопатії, невропатії запального захворювання кишечнику, артриту, запалення, септичного шоку, гіпотензії, раку, синдрому розладу дихання у дорослих, синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання, згортання крові при операції в умовах штучного кровообігу і кровотечі після оперативної хірургії.
У переважному аспекті, захворювання або стан, у який залучена активність калікреїну плазми, являє собою проникність судин сітківки, пов'язану з діабетичною ретинопатією і діабетичним набряком жовтої плями.
В альтернативному переважному аспекті, захворювання або стан, у який залучена активність калікреїну плазми, являє собою спадковий ангіоневротичний набряк.
В альтернативному переважному аспекті, захворювання або стан, у який залучена активність калікреїну плазми, являє собою діабетичний набряк жовтої плями.
В іншому аспекті, захворювання або стан, у який залучена активність калікреїну плазми,
Зо являє собою оклюзію вени сітківки.
Комбінаційна терапія
Сполуки даного винаходу можна вводити в комбінації з іншими терапевтичними агентами.
Придатні комбінаційні терапії включають сполуку даного винаходу в комбінації з одним або більше агентами, вибраними з агентів, які інгібують фактор росту тромбоцитів (РОСЕ), фактор росту ендотелію (МЕСЕЕ), інтегрину альфаббета!, стероїдів, інших агентів, які інгібують калікреїн плазми, і інших інгібіторів запалення. Конкретні приклади терапевтичних агентів, які можна комбінувати зі сполуками даного винаходу, включають агенти, описані в ЕР 2281885А і 5. Раїеї іп Веїйіпа, 2009 дип; 29 (6 З,иррі):545-8.
При застосуванні комбінаційної терапії, сполуки даного винаходу і зазначені комбінаційні агенти можуть бути присутні в одній або різних фармацевтичних композиціях, і їх можна вводити окремо, послідовно або одночасно.
В іншому аспекті, сполуки даного винаходу можна вводити в комбінації з лазерною терапією сітківки. Комбінація лазерної терапії з інтравітреальною ін'єкцією інгібітору МЕСЕ для лікування діабетичного набряку жовтої плями є відомою (ЕІтап М., Аїіеїо /.., ВескК В. єї а. "Напдотігеа іпаї ема|Імцаїйпо гапірігитаб ріи5 рготрі ог аеїе!теай Іазег ог Міатсіпоїопе ріив5 рготрі Іазег ог аіабеїййс тасиіаг єдета". ОрпіпаІтої!оду. 27 Аргії 2010).
Визначення
Термін "алкіл" включає насичені вуглеводневі залишки, включаючи: - лінійні групи з аж до 10 атомів вуглецю (С1-Сіо) або аж до 6 атомів вуглецю (С1-Св), або аж до 4 атомів вуглецю (С1-С4). Приклади даних алкільних груп включають, але не обмежуються,
Сі-метил, Сго-етил, Сз-пропіл і Са-н-бутил; - розгалужені групи з 3-10 атомів вуглецю (Сз-С:о) або аж до 7 атомів вуглецю (Сз-С7), або аж до 4 атомів вуглецю (Сз-С4). Приклади даних алкільних груп включають, але не обмежуються, Сз-ізопропіл, С--втор-бутил, Са-ізобутил, С--трет-бутил і Сое-неопентил.
Причому кожна необов'язково заміщена, як зазначено вище.
Циклоалкіл являє собою моноциклічний насичений вуглеводень з 3-7 атомів вуглецю або 3- б атомів вуглецю, або 3-5 атомів вуглецю. Необов'язково, циклоалкіл може бути заміщений замісником, вибраним з алкілу, алкокси і МАТ2А13; де В12 і В13 незалежно вибрані з Н і алкілу, або В12 ії В13, разом з азотом, з яким вони з'єднані, утворюють 4-, 5-, б- або 7-членне бо гетероциклічне кільце, яке може бути насиченим або ненасиченим з 1 або 2 подвійними зв'язками і яке може бути необов'язково моно-або дизаміщеним замісниками, вибраними з оксо, алкілу, алкокси, ОН, Е ї СЕз. Циклоалкільні групи можуть містити 3-7 атомів вуглецю або 3-6 атомів вуглецю, або 3-5 атомів вуглецю, або 3-4 атоми вуглецю. Приклади придатних моноциклічних циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил.
Термін "алкокси" включає О-приєднані вуглеводневі залишки, включаючи: - лінійні групи з 1-6 атомів вуглецю (С1-Св) або 1-4 атомів вуглецю (С1-С4). Приклади даних алкоксигруп включають, але не обмежуються, Сі-метокси, Сго-етокси, Сз-н-пропокси і Са-н- бутокси; - розгалужені групи з 3-6 атомів вуглецю (Сз-Сє) або 3-4 атомів вуглецю (Сз-Са). Приклади даних алкоксигруп включають, але не обмежуються, Сз-ізопропокси, С--втор-бутокси і трет- бутокси.
Причому кожна необов'язково заміщена, як зазначено вище.
Якщо не зазначено інакше, галоген вибраний з СІ, Е, Ве і І.
Арил є таким, як визначено вище. Звичайно, арил буде необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками. Необов'язкові замісники вибрані з замісників, зазначених вище. Приклади придатних арильних груп включають феніл і нафтил (причому кожний необов'язково заміщений, як зазначено вище). Переважно арил вибраний з фенілу, заміщеного фенілу (де зазначені замісники вибрані з замісників, зазначених вище) і нафтилу.
Гетероарил є таким, як визначено вище. Звичайно, гетероарил буде необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками. Необов'язкові замісники вибрані з замісників, зазначених вище. Приклади придатних гетероарильних груп включають тієніл, фураніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, індоліл, бензімідазоліл, бензотриазоліл, хінолініл і ізохінолініл (необов'язково заміщені, як зазначено вище).
Термін "М-приєднаний", такий як в "М-приєднаний піролідиніл", позначає те, що гетероциклоалкільна група приєднана до залишку молекули через кільцевий атом азоту.
Термін "О-приєднаний", як в "О-приєднаному вуглеводневому залишку", позначає те, що вуглеводневий залишок приєднаний до залишку молекули через атом кисню.
Зо У групах, таких як -(СНег)1-з--арил, "-" позначає місце приєднання замісника до залишку молекули. "Фармацевтично прийнятна сіль" позначає фізіологічно або токсикологічно переносиму сіль і включає, при необхідності, фармацевтично прийнятні солі приєднання основи і фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти. Наприклад, (ї) коли сполука даного винаходу містить одну або більше кислих груп, наприклад карбоксигрупи, фармацевтично прийнятні солі приєднання основи, які можуть утворюватися, включають солі натрію, калію, кальцію, магнію і амонію або солі з органічними амінами, такими як діетиламін, М-метилглюкамін, діетаноламін або амінокислоти (наприклад, лізин) і подібними; (ії) коли сполука даного винаходу містить основну групу, таку як аміногрупа, фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти, які можуть утворюватися, включають гідрохлориди, гідроброміди, сульфати, фосфати, ацетати, цитрати, лактати, тартрати, мезилати, сукцинати, оксалати, фосфати, езилати, тозилати, бензолсульфонати, нафталіндисульфонати, малеати, адипати, фумарати, гіпурати, камфорати, ксинафоати, п-ацетамідобензоати, дигідроксибензоати, гідроксинафтоати, сукцинати, аскорбати, олеати, бісульфати і подібні.
Напівсолі кислот і основ можна також одержувати, наприклад гемісульфатні і гемікальцієві солі.
Що стосується огляду придатних солей, дивіться "НапарооК ої РНІНаптасешіса! Зав:
Ргорепієв, ЗеІесіїоп апа Ове" тай! апа ММептийй (УМ/їеу-МСН, Меіпнеїт, Септапу, 2002). "Проліки" належать до сполуки, яка може перетворюватися іп мімо метаболічно (наприклад, гідролізом, відновленням або окисненням) у сполуку даного винаходу. Придатні групи для одержання проліків описані в "ТНе Ргасіїсе ої Медісіпа! Спетівігу", 22 вид. стор. 561-585 (2003); і в І віпутерег Р.У., Огпд Меїаб. Нез., 1987, 18, 379.
Сполуки даного винаходу можуть знаходитися в несольватованих і сольватованих формах.
Термін "сольват" застосовують у даному винаході для опису молекулярного комплексу, що містить сполуку даного винаходу і стехіометричну кількість однієї або більше молекул фармацевтично прийнятного розчинника, наприклад етанолу. Термін "гідрат" застосовують, коли розчинник являє собою воду.
Коли сполуки даного винаходу присутні у вигляді однієї або більше геометричних, оптичних, енантіомерних, діастереомерних і таутомерних форм, включаючи, але не обмежуючись, цис- і бо транс-форми, Е- і 7-Форми, В-, 5- і мезо-форми, кето- і енольні форми, якщо не зазначено інакше, посилання на конкретну сполуку включає всі дані ізомерні форми, включаючи їх рацемічні і інші суміші. При необхідності, дані ізомери можна виділити з їх суміші застосуванням або пристосуванням відомих способів (наприклад, хроматографічних способів і способів перекристалізації). При необхідності, дані ізомери можна одержати застосуванням або пристосуванням відомих способів (наприклад, асиметричним синтезом).
Посилання на конкретну сполуку також включає всі ізотопні варіанти.
У контексті даного винаходу, посилання в даному винаході на "лікування" включає посилання на терапевтичне, паліативне і профілактичне лікування.
Загальні способи
Сполуки даного винаходу необхідно оцінити на їх біофармацевтичні властивості, такі як розчинність і стабільність у розчині (при всіх рН), проникність і т. д., для того, щоб вибрати найбільш придатну лікарську форму і шлях введення для лікування передбачуваного захворювання. Їх можна вводити окремо або в комбінації з однією або більше іншими сполуками даного винаходу або в комбінації з одним або більше іншими лікарськими засобами (або будь- якою їх комбінацією). Загалом, їх будуть вводити у вигляді складу в комбінації з однією або більше фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами. Термін "допоміжна речовина" застосовують у даному винаході для опису будь-якого інгредієнта, відмінного від сполуки (сполук) даного винаходу, який може надавати або функціональні (тобто контроль швидкості вивільнення лікарського засобу) і/або нефункціональні (тобто допоміжна речовина, використовувана у виробничому процесі, або розріджувач) характеристики складам. Вибір допоміжної речовини буде, у великому ступені, залежати від факторів, таких як конкретний шлях введення, вплив допоміжної речовини на розчинність і стабільність, і властивостей лікарської форми.
Сполуки даного винаходу, передбачувані для фармацевтичного застосування, можна вводити у твердому або рідкому вигляді, такому як таблетка, капсула або розчин.
Фармацевтичні композиції, придатні для доставки сполук даного винаходу, і способи їх одержання є відомими фахівцю в даній галузі техніки. Дані композиції і способи їх одержання можна знайти, наприклад, в Ветіпдіоп'є Рнаптасешіса! бсієпсев5, 192 видання (Маск Рибіїзпіпд
Сотрапу, 1995).
Зо Відповідно, даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить сполуку даного винаходу і фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або допоміжну речовину.
Для лікування захворювань, таких як проникність судин сітківки, пов'язана з діабетичною ретинопатією і діабетичним набряком жовтої плями, сполуки даного винаходу можна вводити у формі, придатний для ін'єкції в очноямкову область пацієнта, зокрема у формі, придатній для інтравітреальної ін'єкції. Передбачено, що склади, придатні для даного застосування, будуть у формі стерильних розчинів сполуки даного винаходу в придатному водному середовищі.
Композиції можна вводити пацієнту під наглядом лікаря.
Сполуки даного винаходу можна також вводити безпосередньо в течію крові, у підшкірну тканину, м'язи або у внутрішній орган. Придатні способи парентерального введення включають внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, внутрішньоочеревинне, інтратекальне, інтравентрикулярне, внутрішньоуретральне, інтрастернальне, інтракраніальне, внутрішньомуязове, внутрішньосуглобове і підшкірне введення. Придатні пристрої для парентерального введення включають голчасті (включаючи мікроголчасті) інжектори, безвугільні інжектори і способи інфузії.
Парентеральні склади звичайно являють собою водні або масляні розчини. Коли розчин є водним, він містить допоміжні речовини, такі як цукри (включаючи, але не обмежуючись, глюкозу, манітол, сорбітол і т. д.), солі, цукри і буферні агенти (переважно до рН 3-9), але, для деяких застосувань, склади можна більш зручно формулювати у вигляді стерильного неводного розчину або у вигляді висушеної форми, яку будуть застосовувати в комбінації з придатним середовищем, таким як стерильна апірогенна вода.
Парентеральні склади можуть включати імплантанти, одержані з розкладаних полімерів, таких як поліефіри (тобто полімолочна кислота, полілактид, полілактид-співгліколід, полікапролактон, полігідроксибутират), поліортоефіри і поліангідриди. Дані склади можна вводити хірургічним розрізом підшкірної тканини, м'язової тканини або безпосередньо в конкретні органи.
Одержання парентеральних складів у стерильних умовах, наприклад ліофілізацією, можна легко здійснювати, застосовуючи стандартні фармацевтичні способи, добре відомі фахівцям у даній галузі техніки.
Розчинність сполук даного винаходу, застосовуваних в одержанні парентеральних розчинів, 60 можна збільшувати застосуванням придатних способів формулювання, таких як включення співрозчинників і/або агентів, що збільшують розчинність, таких як поверхнево-активні сполуки, міцелярні структури і циклодекстрини.
В одному варіанті здійснення, сполуки даного винаходу можна вводити перорально.
Пероральне введення може включати проковтування, так що сполука проникає в шлунково- кишковий тракт, і/або букальним, лінгвальним або сублінгвальним введенням, за допомогою якого сполука проникає в кров'яний потік безпосередньо з рота.
Склади, придатні для перорального введення, включають тверді пресовані маси, тверді мікрочастинки, напівтверді і рідкі форми (включаючи системи з декількома фазами або дисперсні системи), такі як таблетки; м'які або тверді капсули, що містять мульти- або наночастинки, рідини, емульсії або порошки; пастилки (включаючи пастилки з рідким наповненням); жувальні таблетки; гелі; швидко дисперговані лікарські форми; плівки; капсули; спреї і букальні/мукоадгезивні пластири.
Склади, придатні для перорального введення, можна також розробляти для доставки сполук даного винаходу способом з негайним вивільненням або способом з уповільненою швидкістю, де вивільнення можна затримувати, робити пульсуючим, контролювати, підтримувати або затримувати і підтримувати або модифікувати способом, який оптимізує терапевтичну ефективність зазначених сполук. Способи доставки сполук підтримуючим швидкість способом є відомими в даній галузі техніки і включають полімери повільного вивільнення, які можна формулювати з зазначеними сполуками для контролювання їх вивільнення.
Приклад полімер, що підтримують швидкість вивільнення, включають розкладай! і нерозкладані полімери, які можна застосовувати для вивільнення зазначених сполук дифузією або комбінацією дифузії і руйнування полімеру. Приклади полімерів, що підтримують швидкість вивільнення, включають гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, метилцелюлозу, етилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу натрію, полівініловий спирт, полівінілпіролідон, ксантанову камедь, поліметакрилати, поліетиленоксид і поліетиленгліколь.
Рідкі (включаючи системи з декількома фазами і дисперсні системи) склади включають емульсії, розчини, сиропи і еліксири. Дані склади можна надавати у вигляді наповнень у м'яких або твердих капсулах (одержаних, наприклад, з желатину або гідроксипропілметилцелюлози), і вони звичайно містять носій, наприклад воду, етанол, поліетиленгліколь, пропіленгліколь,
Зо метилцелюлозу або придатне масло, і один або більше емульгаторів і/або суспендуючих агентів. Рідкі склади можна також одержати розчиненням твердого вмісту, наприклад, з саше.
Сполуки даного винаходу можна також застосовувати у вигляді лікарських форм, що швидко розчиняються, швидко розпадаються, таких як форми, описані в І іапа апа Спеп, Ехреп Оріпіоп іп Тпегарешіїс Раїепів, 2001, 11 (6), 981-986.
Склад таблеток обговорюється в Ріпаптасецшіїйса! Оозаде Еоптв: Табієвїв, Мої. 1, Н. Перепгтап апа Г. Гасптап (Магсеї! ОекКег, Мем Моїк, 1980).
Для введення пацієнтам, що є людьми, сумарна денна доза сполук даного винаходу звичайно знаходиться в діапазоні 0,1-40000 мг або 1-5000 мг, або 10-1000 мг, залежно, звичайно, від шляху введення. При введенні інтравітреальною ін'єкцією передбачаються низькі дози від 0,0001 мг (0,1 мкг) до 0,2 мг (200 мкг) в око або від 0,0005 мг (0,5 мкг) до 0,05 мг (50 мкг) на око.
Сумарну дозу будуть вводити у вигляді одноразової або роздільних доз, і вона може, на розсуд лікаря, виходити за межі стандартного діапазону, зазначеного в даному винаході. Дані дози основані на середньому суб'єкті-людині, що має вагу приблизно 60-70 кг. Лікар може легко визначити дози для суб'єктів, чия вага виходить за межі даного діапазону, таких як діти і люди похилого віку.
Способи одержання
Сполуки даного винаходу можна одержати згідно зі способами наступних схем і прикладів, застосовуючи придатні матеріали, і вони додатково проілюстровані конкретними прикладами, що наводяться в даному винаході нижче. Більше того, застосовуючи способи, описані в даному винаході, фахівець у даній галузі техніки може легко одержати додаткові сполуки, які входять у межі обсягу заявленого даного винаходу. Однак сполуки, показані в прикладах, не слід розглядати як такі, що утворюють єдиний клас, який розглядають як даний винахід. Приклади додатково ілюструють деталі одержання сполук даного винаходу. Фахівцю в даній галузі техніки ясно, що відомі варіанти умов і способів наступних способів одержання можна застосовувати для одержання даних сполук.
Сполуки даного винаходу можна виділяти у вигляді їх фармацевтично прийнятних солей, таких як солі, описані в даному винаході вище.
Може бути необхідно захищати реакційноздатні функціональні групи (наприклад, гідрокси, бо аміно, тіо або карбокси) у проміжних сполуках, застосовуваних в одержанні сполук даного винаходу для того, щоб уникнути небажаної участі в реакції, що приводить до утворення сполук.
Можна застосовувати загальноприйняті захисні групи, наприклад групи, описані Стеепе Т.М. апа М/шв Р.а.М. в "Ргоїєсіїме дгоирз іп огдапіс спетівігу" допп Уу/їеу апа 5опв, 42 видання, 2006.
Наприклад, стандартна захисна група для аміногрупи, придатна для застосування в даному винаході, являє собою трет-бутоксикарбоніл (Вос), яка легко видаляється обробкою кислотою, такою як трифтороцтова кислота або хлористоводнева кислота, в органічному розчиннику, такому як дихлорметан. Альтернативно, захисна група аміногрупи може являти собою бензилоксикарбонільну (7) групу, яку можна видаляти гідруванням з паладієвим каталізатором в атмосфері водню, або 9-флуоренілметилоксикарбонільну (Етос) групу, яку можна видаляти розчинами вторинних органічних амінів, таких як діетиламін або піперидин, в органічному розчиннику. Карбоксильні групи звичайно захищають у вигляді ефірів, таких як метил, етил, бензил або трет-бутил, усі з яких можна видаляти гідролізом у присутності основ, таких як гідроксид літію або натрію. Бензильні захисні групи можна також видаляти гідруванням з паладієвим каталізатором в атмосфері водню, тоді як трет-бутильні групи можна також видаляти трифтороцтовою кислотою. Альтернативно, трихлоретилефірну захисну групу видаляють цинком в оцтовій кислоті. Стандартна захисна група для гідроксигрупи, придатна для застосування в даному винаході, являє собою метиловий ефір, умови деблокування включають кип'ятіння зі зворотним холодильником в 4895 водному НВг протягом 1-24 годин або перемішування з трибромідом бору протягом 1-24 годин. Альтернативно, коли гідроксигрупу захищають у вигляді бензилового ефіру, умови деблокування включають гідрування з паладієвим каталізатором в атмосфері водню.
Приклади способів одержання, які можна застосовувати для одержання /-4- карбоксіїмідазолів, описані в ЕР 1426364 А1 ("Ітіда2оЇвє-дегімаймез аз Тасіог Ха іппірітюгв5", стор. 27-28).
Сполуки згідно з загальною формулою І! нижче можна одержати, застосовуючи загальноприйняті способи одержання, наприклад, але не обмежуючись, спосіб, наведений на схемі 1.
Сполуки формули (І) визначені наступним чином:
А ко і і а Ки
Са вЯ 7 т з дих Ес 5 т с рі й вм гай М в м-В ;()
Зо де
В являє собою феніл, заміщений 1-4 замісниками, вибраними з алкілує, алкокси, ОН, галогену, СМ, гетероарилу, СООНВ8, МНСОНВВ8, СОМНАВНО, ОСЕ: і СЕз; або В вибраний з бензотіофенілу, бензофуранілу, бензоморфолінілу і 5- або б-членного гетероциклічного кільця, що містить один або більше гетероатомів, вибраних з М, О ї 5; де зазначене 5- або б6-членне гетероциклічне кільце може бути ароматичним або неароматичним; і де зазначений бензотіофеніл, зазначений бензофураніл, зазначений бензоморфолініл або зазначене 5- або б-ч-ленне гетероциклічне кільце заміщені 1-3 замісниками, вибраними з алкілу?, алкокси, ОН, оксо, галогену, СМ, гетероарилу, СООВВ8, МНСОНВВ, СОМА8НО, ОСЕ: і СЕ»;
М/ являє собою С, і Х, У і 7 незалежно вибрані з С, М, О і 5, так що кільце, що містить МУ, Х,
У і 7, являє собою п'ятичленний ароматичний гетероцикл;
В5 ії Аб незалежно відсутні або незалежно вибрані з Н, алкілу, циклоалкілу, алкокси, галогену, ОН, арилу, гетероарилу, М-приєднаного піролідинілу, М-приєднаного піперидинілу, М- приєднаного морфолінілу, М-приєднаного піперазинілу, -МА8НО, СМ, СООНВ8, СОМНАВ8НО, -
МАВСОВНОЗ і СЕз; де щонайменше один з Н5 і Нб присутній і не є Н;
В7 являє собою Н;
А вибраний з арилу і гетероарилу; де арил заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з алкілу, алкокси, метилендіокси, етилендіокси, ОН, галогену, СМ, гетероарилу, (СНг)о-з-О-гетероарилу, арилуг, -О-арилує, -(СНг):-з-арилує, -(СНг)1-з-гетероарилу, -СООВІ10, -
СОМАТОВ11, -(СНг)оз3-МАТОА11, ОСЕ: ії СЕ»; і гетероарил заміщений 1, 2 або 3 замісниками,
БО незалежно вибраними з алкілу, алкокси, ОН, ОСЕ», галогену, СМ, арилу, (СНг):-з-арилу, -(СНг)о-з-
МАТОВІ11, гетероарилу?є, -СООВ10, СОМАТОВІ1 і СЕз;
В8 і В9 незалежно вибрані з Н і алкілу;
алкіл являє собою лінійний насичений вуглеводень, що містить аж до 10 атомів вуглецю (С1-
С:іо), або розгалужений насичений вуглеводень з 3-10 атомів вуглецю (Сз-Стіо); алкіл можна необов'язково заміщати 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з (С:1-Св) алкокси, ОН, СМ,
СЕз, СООВ10, СОМАТОВ11, фтору і МАТОВ11; алкіле» являє собою лінійний насичений вуглеводень, що містить аж до 6 атомів вуглецю, або розгалужений насичений вуглеводень з 3-6 атомів вуглецю (Сз-Св); алкіль можна необов'язково заміщати 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з (С1-Св) алкокси, ОН, СМ, СЕЗ, СООВІ10,
СОМАТОНВ11 і фтору; циклоалкіл являє собою моноциклічний насичений вуглеводень з 3-6 атомів вуглецю; алкокси являє собою лінійний О-приєднаний вуглеводень з 1-6 атомів вуглецю (С1-Св) або розгалужений О-приєднаний вуглеводень з 3-6 атомів вуглецю (Сз-Свє); алкокси можна необов'язково заміщати 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з ОН, СМ, СЕз, СООНВІ10,
СОМАТОВ11, фтору і МАТОВ11; арил являє собою феніл, біфеніл або нафтил; арил можна необов'язково заміщати 1, 2 або
З замісниками, незалежно вибраними з алкілу, алкокси, метилендіокси, етилендіокси, ОН, галогену, СМ, гетероарилу, -(СНг)о-з-О-гетероарилу, арилуг, -О-арилу?, -«СНг)1-з-арилує, -«СНг)1-з- гетероарилу, -СООВ10, СОМАТОВІ11, -««(СНг)оз3-МА1ТОА11, ОСЕ: і СЕз; ариле являє собою феніл, біфеніл або нафтил, який можна необов'язково заміщати 1, 2 або
З замісниками, незалежно вибраними з алкілу, алкокси, ОН, галогену, СМ, -СООВ10,
СОМАТОВ11, СЕз і МАТОВ11; гетероарил являє собою 5-, 6-, 9- або 10-членне моно- або біциклічне ароматичне кільце, що містить, при можливості, 1, 2, З або 4 кільцеві члени, незалежно вибрані з М, МА8, 5 ії 0; гетероарил можна необов'язково заміщати 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з алкілу, алкокси, ОН, ОСЕз, галогену, СМ, арилу, -(СНге)-з-арилу, -(СНег)оз-МАТОВІ11, гетероарилу?є, -СООНВ10, -СОМАТОН11 і СЕз; гетероарил? являє собою 5-, 6-, 9- або 10-членне моно- або біциклічне ароматичне кільце, що містить, при можливості, 1, 2 або З кільцеві члени, незалежно вибрані з М, МА8, 5 і 0; де гетероариле можна необов'язково заміщати 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з алкілу, алкокси, ОН, галогену, СМ, арилу, -(СНег)1-з-арилу, -«СООВ10, -СОМАТОВІ11, СЕ: і
Коо) МАТОВ11;
В10 їі В11 незалежно вибрані з Н, алкілу, арилу? і гетероарилу?, або В10 і В11, разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленне гетероциклічне кільце, що містить вуглець, яке необов'язково містить додатковий гетероатом, вибраний з М, 5 і О, яке може бути насиченим або ненасиченим з 1 або 2 подвійними зв'язками і яке може бути необов'язково моно- або дизаміщеним замісниками, вибраними з оксо, алкілу, алкокси, ОН, галогену і СЕз; і таутомери, ізомери, стереоізомери (включаючи енантіомери, діастереомери і їх рацемічні і скалемічні суміші), їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати.
На схемі 1, амін 2 конденсують з кислотою 1, одержуючи сполуку 3. Дану конденсацію звичайно проводять, застосовуючи стандартні умови конденсації, такі як гідроксибензотриазол і карбодіїмід, такий як водорозчинний карбодіїмід, у присутності органічної основи. Інші стандартні способи конденсації включають реакцію кислот з амінами в присутності гексафторфосфату 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тєтраметиламінію, гексафторфосфату(УМ) 2- (ЗН-П1,2,3)гриазолої|4,5-В|піридин-3-іл)-1,1,3,3-тетраметилізоуронію, гексафторфосфату бензотриазол-1-ілокситриспіролідинофосфонію або гексафторфосфату бромтриспіролідинофосфонію, у присутності органічних основ, таких як триетиламін, діізопропілетиламін або М-метилморфолін. Альтернативно, утворення аміду можна здійснювати через хлорангідрид кислоти в присутності органічної основи. Дані хлорангідриди кислот можна одержати способами, добре відомими в літературі, наприклад реакцією кислоти з оксалілхлоридом або тіонілхлоридом. Альтернативно, утворення аміду можна здійснювати активацією карбонової кислоти, застосовуючи карбонілдіїмідазол.
Схема 1 а а
А пехруня НАМ ши п УКУ он Ж 7 ше пе Є Уту х ту вне Я верх її,
ХУ й п
Кк у і з Кк! ці
Альтернативно, сполуки даного винаходу можна одержати, застосовуючи спосіб, показаний на схемі 2а. Кислоту 4 можна конденсувати з аміном 2, застосовуючи придатні способи конденсації, як описано раніше, одержуючи сполуку 5. На звичайній другій стадії азот гетероциклічного кільця алкілують сполукою б, одержуючи сполуку 7. Алкілування можна здійснювати в присутності основи, такої як карбонат калію, карбонат цезію, карбонат натрію або гідрид натрію, у цьому випадку відхідна група являє собою галогенід або сульфонат.
Альтернативно, алкілування можна здійснювати, застосовуючи спирт в умовах реакції
Міцунобу, у присутності трифенілфосфіну.
Схема 2а а ос
Б ня ще й нм уже, шк ну ц ВІЯ бах, й па ' я пи ши Вл
Вовк в пев її, 4 З 5 К
Ву Кк А Мо, о р ЯМ, й Я й х ' НИ У ко ко Є щі з в
У варіанті схеми 2а сполуки загальної формули | можна одержати, застосовуючи спосіб, показаний на схемі 260. Схема 2Б6 відрізняється від схеми 2а тим, що фрагмент У є еквівалентним М, отже, можна застосовувати стратегію з захисними групами і стадії одержання здійснювати у відмінному порядку. Піразолкарбонову кислоту, захищену у вигляді ефіру (РО), як описано раніше, сполуку 8, алкілували сполукою б. Алкілування можна здійснювати в присутності основи, такої як карбонат калію, карбонат цезію, карбонат натрію або гідрид натрію, у цьому випадку відхідна група являє собою галогенід або сульфонат. Альтернативно, алкілування можна здійснювати, застосовуючи спирт в умовах реакції Міцунобу, у присутності трифенілфосфіну. У цьому випадку є два азоти для здійснення алкілування і, отже, є можливість утворення двох регіоізомерів 9 і 10. Сполуки 9 ії 10 можна розділити на даній стадії або наступній стадії одержання, застосовуючи способи розділення, добре відомі фахівцю в даній галузі техніки, наприклад хроматографією або фракційною кристалізацією. Захисну групу сполуки 9 видаляють гідролізом, одержуючи відповідну кислоту 11, застосовуючи стандартні способи, як описано раніше. Сполуку 11 можна конденсувати з аміном 2, застосовуючи придатні способи конденсації, як описано раніше, одержуючи сполуку 12.
Схема 26 ко Кв р
МОЖ по ННЯ ММ й
ДИ Ов, плете ень Моя
Мех пе Айова М. вв, в; - МА кВ ко 5, ме йеовв г б З а ; в а . Ж м ле ум
А 1 он зе х п ? чн че х г: х хх в ку є - «МУ л и чн нн я
МА М ТЯ хх п ї Н
І ж х з2 й
Альтернативно, сполуки згідно з даним винаходом можна одержати, застосовуючи спосіб, показаний на схемі 3. Пірол 17 можна одержати у дві стадії, перша з яких включає реакцію натрієвої солі алкілкетоацетату 13, звичайно захищеного захисною групою (РО), як описано 5 раніше, з хлоркетоном 14 у присутності основи, такої як карбонат калію, одержуючи сполуку 15, яка на звичайній другій стадії реагує з аміном 16 у присутності кислоти, такої як, але не обмежуючись, похідні сірчаної кислоти, наприклад п-толуолсульфокислота, даючи сполуку 17, яку на звичайній третій стадії надалі гідролізують до відповідної кислоти 18, застосовуючи стандартні способи, як описано раніше. На стандартній четвертій стадії кислоту 18 можна конденсувати з аміном 2, застосовуючи придатні способи конденсації, як описано раніше, одержуючи сполуку 19.
Схема З ! - й Е 8
Й КТ є 2. як пра М оон ва, | й Ох ХГ йе РО.
Ко в а 13 14 15 я
АТ тВВ, у
В. шт и і й 7 ка я ЯтжЖ хе
І ди о н фінти А улти 7 ов, ве ве 18 17 о я я м ав А 54 ні дя, з і Р і » Ка: я
Й я 7 ем ун
Б ія п зей ММ я
Й М щ- що н Й х, 2 В пе С / 19 В
Амін, сполуку 2, можна одержати, застосовуючи загальноприйняті способи одержання, наприклад, але не обмежуючись, способи, показані на схемі 4. Нітрил сполуки 20 відновлюють стандартними відновними агентами, включаючи, але не обмежуючись, алюмогідрид літію, боргідрид натрію, боргідрид натрію і хлорид нікелю, боргідрид натрію і хлорид кобальту, боран і каталітичне гідрування над каталізатором, таким як паладій, платина або нікель Ренея. У деяких випадках, наприклад, коли відновний агент являє собою боргідрид натрію або застосовують каталітичне гідрування, можна здійснювати іл 5йи захист одержаної в результаті аміногрупи, наприклад, одержуючи в результаті карбамат 21, наприклад трет-бутоксикарбамат.
Це може бути корисно для забезпечення, наприклад, очищення хроматографією проміжної сполуки 21. Потім, захисну групу видаляють, застосовуючи стандартні умови, як описано раніше, одержуючи сполуку 2.
Схема 4 5. - се НВ
А з В ща Не -- я з а й
Зм й я " У,
Я мок
Приклади
Даний винахід проілюстрований наступними необмежувальними прикладами, у яких застосовують наступні скорочення і визначення: ад Ї77777771717171717171717171111111111111111111воднийрозчин/:///СС/:(ИКНЯНСССС(/// гексафторфосфат(У) 2-(ЗН-11,2,3)гриазоло|4,5-р|піридин-З-іл)-1,1,3,3- тетраметилізоуронію
МГц, якщо не зазначено інакше
Усі реакції проводили в атмосфері азоту, якщо не зазначено інакше.
І!М-ЯМР-спектри реєстрували на спектрометрі ВгиКкег (400 МГц) відносно дейтерованого розчинника і при кімнатній температурі.
Молекулярні іони одержували, застосовуючи І СМ5, яку здійснювали, застосовуючи колонку
Спготоїйй Зрееадгод АР-18е, 50х4,6 мм, з лінійним градієнтом 10-90 95 0,1 95 НСО»Н/Месм в
0,1 96 НСО2Н/Н2О протягом 13 хвилин, швидкість потоку 1,5 мл/хв., або застосовуючи Адіїепі, Х-
Зеїесі, кислий, 5-95 95 МеСМ/вода протягом 4 хв. Дані збирали, застосовуючи мас-спектрометр
ТНептоїйппідап бигмеуог М50О з іонізацією електроспреєм в комбінації з системою
Тпептоїїппідап 5игуеуог І С.
Коли продукти очищали флеш-хроматографією, "силікагель" належить до силікагелю для хроматографії, 0,035-0,070 мм (220-440 меш) (наприклад МетгскК 5іїїса де! 60), і прикладали тиск азоту аж до 10 фунтів на квадратний дюйм, прискорюючи елюювання з колонки. Очищення обернено-фазовою препаративною ВЕРХ здійснювали, застосовуючи систему МУУаївег5 2525 бінарного градієнтного насоса при швидкостях потоку звичайно 20 мл/хв., застосовуючи детектор У/аїег5 2996 з фотодіодною матрицею.
Усі розчинники і комерційні реагенти застосовували, як вони були одержані.
Хімічні назви генерували, застосовуючи автоматизоване програмне забезпечення, таке як програмне забезпечення Аціопот, забезпечуване як частина пакета ІБІЗ Огам/ від МОГ.
Іптогтайоп бувієтве, або програмне забезпечення Спетахоп, забезпечуване як компонент
МагуіпоКеїсн або як компонент ІЮВ5 Е-М/огкВоок.
А. 1-(4-Гідроксиметилбензил)-1 Н-піридин-2-он 4-(Хлорметил)бензиловий спирт (5,0 г, 31,93 ммоль) розчиняли в ацетоні (150 мл).
Додавали 2-гідроксипіридин (3,64 г, 38,3 ммоль) і карбонат калію (13,24 г, 95,78 ммоль), і реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом З годин, після чого розчинник видаляли у вакуумі, і залишок розчиняли в хлороформі (100 мл). Даний розчин промивали водою (30 мл), соляним розчином (30 мл), сушили (Маг50О54) і упарювали у вакуумі. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель), елюент 395 Меон/З7 95 СНеСіІз, одержуючи білий твердий залишок, ідентифікований як 1-(4-гідроксиметилбензил)-1 Н-піридин-2-он (5,30 г, 24,62 ммоль, 77 9о вихід).
ІМ-Ма|-238.
ВІ. /1-(4-Хлорметилбензил)-1Н-піридин-2-он / 1-(4-Гідроксиметилбензил)-1 Н-піридин-2-он (8,45 г, 39,3 ммоль), сухий ОСМ (80 мл) і триетиламін (7,66 мл, 55,0 ммоль) охолоджували на бані з льодом. Додавали метансульфонілхлорид (3,95 мл, 51,0 ммоль) і перемішували на бані з льодом протягом 15 хв. Баню з льодом видаляли, і перемішування продовжували при кімнатній
Зо температурі протягом ночі. Реакційну суміш розподіляли між ОСМ (100 мл) і насиченим водним розчином МНАСІ (100 мл). Водний шар екстрагували додатковим ОСМ (2х50 мл), і об'єднані органічні шари промивали соляним розчином (50 мл), сушили над Ма»5О»х, фільтрували і концентрували, одержуючи 1-(4-хлорметилбензил)-1Н-піридин-2-он (8,65 г, 36,6 ммоль, 93 95 вихід) у вигляді блідо-жовтого твердого залишку.
ІМНІ-234,1.
В2. /1-(4-Бромметилбензил)-1Н-піридин-2-он / 1-(4-Гідроксиметилбензил)-1 Н-піридин-2-он (2,30 г, 6,97 ммоль) розчиняли в ЮОСМ (250 мл). До даного розчину додавали трибромід фосфору (5,78 г, 21,37 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин і розбавляли СНС |з (250 мл). Фільтрат промивали насиченим Мансоз (водн.) (30 мл), водою (30 мл), соляним розчином (30 мл), сушили (Ма»5О54) і упарювали у вакуумі, одержуючи білий твердий залишок, який ідентифікували як 1-(4-бромметилбензил)-1 Н-піридин- 2-он (2,90 г, 10,43 ммоль, 98 9б).
ІМЕНІ -277,7. с. Метил-3-(метоксиметил)-1-(4-(2-оксопіридин-1(2Н)-іл)метил)бензил)-1 Н-піразол-4- карбоксилат
Карбонат калію (519 мг, 3,76 ммоль) додавали до розчину метил-3-(метоксиметил)-1Н- піразол-4-карбоксилату (320 мг, 1,88 ммоль; САбБ по. 318496-66-1 (одержаного згідно зі способом, описаним в МО 2012/009009)) і 1-(4-(хлорметил)бензил)піридин-2(1Н)-ону (527 мг, 2,26 ммоль) в ОМЕ (5 мл) і нагрівали при 60 "С протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли
ЕЮАс (50 мл) і промивали соляним розчином (2х100 мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і упарювали у вакуумі. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією (40 г колонка, 0-10095 ЕБЕЮАс в ізогексані), одержуючи два регіоїзомери. Другий ізомер, що елююється з колонки, збирали, одержуючи метил-3-(метоксиметил)-1-(4-(2-оксопіридин-1(2Н)- іл)уметил)бензил)-1Н-піразол-4-карбоксилат (378 мг, 1,01 ммоль, 53,7 95 вихід) у вигляді безбарвної смоли.
ІМНІ-368,2. 0. /3-«(Метоксиметил)-1-(4-(2-оксопіридин-1(2Н)-іл)уметил)-бензил)-1Н-пірааол-4-карбонова кислота
До метил-3-(метоксиметил)-1-(4-(2-оксопіридин-1(2Н)-іл)метил)бензил)-1 Н-піразол-4- бо карбоксилату (3,77 г, 10,26 ммоль) в ТНЕ (5 мл) і Меон (5 мл) додавали розчин 2М Маон (15,39 мл, 30,8 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали 1М НС (50 мл) і екстрагували ЕЮАс (50 мл). Органічний шар промивали соляним розчином (50 мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і упарювали у вакуумі, одержуючи 3- (метоксиметил)-1-(4-(2-оксопіридин-1(2Н)-іл)метил)бензил)-1Н-піразол-4-карбонову кислоту (1,22 г, 3,45 ммоль, 33,6 95 вихід) у вигляді білого порошку.
ІМНІ-354,2. а. (4-(4-Метилпіразол-1-ілметил)феніл|метанол 4-(Хлорметил)бензиловий спирт (5,47 г, 34,9 ммоль) розчиняли в ацетоні (50 мл). Додавали 4-метилпіразол (2,86 г, 34.9 ммоль) і карбонат калію (5,07 г, 36,7 ммоль), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин і при 60 "С протягом 30 годин, після чого розчинник видаляли у вакуумі, і залишок розчиняли в ЕІОАс (100 мл). Даний розчин промивали водою (30 мл), соляним розчином (30 мл), сушили (Мо95О) і упарювали у вакуумі.
Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель), градієнт елюенту 10-80 95 ЕЮАс в ізогексані, фракції об'єднували і упарювали у вакуумі, одержуючи білий твердий залишок, ідентифікований як (|4-(4-метилпіразол-1-ілметил)феніл|метанол (3,94 г, 18,90 ммоль, 54 95 вихід).
ІМНІ-203.
Н. 1--4-Хлорметилбенаийл)-4-метил-1 Н-пірааол
І4-(4-Метилпіразол-1-ілметил)феніл|метанол (2,03 г, 10,04 ммоль) і триетиламін (1,13 г, 11,54 ммоль) розчиняли в ЮОСМ (40 мл). До даного розчину додавали по краплях метансульфонілхлорид (1,26 г, 11,04 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин і розбавляли СНС Із (250 мл). Суміш промивали насиченим МНАСІ (30 мл), водою (30 мл), соляним розчином (30 мл), сушили (Маг25О54) і упарювали у вакуумі.
Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель), градієнт елюенту 0-6095 ЕЮАс в ізогексані, фракції об'єднували і упарювали у вакуумі, одержуючи білий твердий залишок, ідентифікований як 1-(4-хлорметилбензил)-4-метил-1 Н-піразол (1,49 г, 6,62 ммоль, 60 95 вихід).
ІМНІ-221, 223.
М. Етиловий ефір З-аміно-1-(4-(2-оксо-2Н-піридин-1-ілметил)бензил|-1 Н-піразол-4- карбонової кислоти
Зо 1-(4-Бромметилбензил)-1Н-піридин-2-он (850 мг, 3,06 ммоль) розчиняли в ЮОМЕ (10 мл).
Додавали етиловий ефір 5-аміно-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (522 мг, 3,36 ммоль) і карбонат цезію (1,99 г, 6,11 ммоль), і реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом 18 годин, після чого реакційну суміш розбавляли ЕІЮАс (100 мл). Даний розчин промивали водою (30 мл), соляним розчином (30 мл), сушили (Маг505) і упарювали у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель), градієнт елюенту від 30 95 петролейний ефір/70 95 ЕЮАсС до 100 95 ЕОАс, одержуючи два регіоїзомери. Другий ізомер, що залишає колонку, збирали, одержуючи етиловий ефір З3-аміно-1-(4-(2-оксо-2Н-піридин-1-ілметил)бензилі|-1 Н-піразол-4- карбонової кислоти (480 мг, 1,36 ммоль, 45 95 вихід) у вигляді білого твердого залишку.
ІМНІ-353,1.
М. 3-Аміно-1-(4-(2-оксо-2Н-піридин-1-ілметил)бензилі|-1 Н-піразол-4-карбонова кислота
Етиловий ефір 3-аміно-1-(4-(2-оксо-2Н-піридин-1-ілметил)-бензил|-1 Н-піразол-4-карбонової кислоти (480 мг, 1,36 ммоль) розчиняли в ТНЕ (50 мл) і воді (5 мл). Додавали гідроксид літію (163 мг, 6,81 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом 18 годин, після чого леткі компоненти видаляли у вакуумі, і водний залишок промивали СНС |з (150 мл). Водний шар підкисляли 1М НСЇ до рН 7 і екстрагували СНСіз (3х50 мл). Об'єднані екстракти промивали водою (30 мл), соляним розчином (30 мл), сушили (Ма»5О»4) і упарювали у вакуумі, одержуючи білий твердий залишок, ідентифікований як З3-аміно-1-(4-(2-оксо-2Н-піридин-1-ілметил)бензилі|- 1Н-піразол-4-карбонова кислота (370 мг, 1,14 ммоль, 84 95 вихід).
ІМНІ-325,2.
Р. Трет-бутиловий ефір (2-фтор-3-метоксибензил)карбамінової кислоти 2-Фтор-3-метоксибензонітрил (500 мг, 3,31 ммоль) розчиняли в метанолі (40 мл). Даний розчин охолоджували до 0 "С. Додавали гексагідрат хлориду нікелю!) (79 мг, 0,33 ммоль) і ди- трет-бутилдикарбонат (1,44 г, 6,62 ммоль), з наступним додаванням порціями боргідриду натрію (876 мг, 23,16 ммоль). Реакційну суміш перемішували, нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом З днів. МеОН видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли в СНС Із (150 мл), промивали насиченим МансСоОз (водн.) (50 мл), водою (50 мл), соляним розчином (50 мл), сушили (Ма»50О54) і упарювали у вакуумі. Залишок очищали хроматографією (силікагель), елюент 20 95 ЕІЮАс/80 95 петролейний ефір, одержуючи білий твердий залишок, ідентифікований як трет-бутиловий ефір (2-фтор-3-метоксибєнзил)карбамінової кислоти (540 мг, 0,2 ммоль, 64 95 60 вихід).
ІМНІ-255,8.
О. Гідрохлорид 2-фтор-3-метоксибензиламіну
Трет-бутиловий ефір (2-фтор-3-метоксибензил)карбамінової кислоти (600 мг, 2,35 ммоль) розчиняли в 4М НСЇІ у діоксані (40 мл). Через 2 години при кімнатній температурі розчинник видаляли у вакуумі, одержуючи блідо-жовтий твердий залишок, ідентифікований як гідрохлорид 2-фтор-3-метоксибензиламіну (414 мг, 2,17 ммоль, 92 95 вихід).
ІМНІ-155,9.
Т. 1-Трет-бутил-4-етил-3-амінопіразол-1,4-дикарбоксилат
До етилового ефіру 5-аміно-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (250 мг, 1,61 ммоль) в ОСМ (10 мл) додавали ди-трет-бутилдикарбонат (352 мг, 1,61 ммоль) і дізопропілетиламін (702 мкл, 521 мг, 4,03 ммоль), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.
Реакційну суміш розбавляли ОСМ, додавали воду, розділяли, промивали соляним розчином, сушили (М9505), фільтрували і концентрували у вакуумі. Флеш-хроматографія давала 1-трет- бутил-4-етил-3-амінопіразол-1,4-дикарбоксилат у вигляді білого твердого залишку (122 мг, 30 95 вихід).
ІМНІ-256,2.
ШО. Етил-3З-ацетамідо-1Н-піразол-4-карбоксилат Суміш 1-трет-бутил-4-етил-3З-амінопіразол- 1,4-дикарбоксилату і ацетилхлориду перемішували при 0 С, потім кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Надлишковий ацетилхлорид видаляли у вакуумі. Додавали воду, і одержану в результаті суміш перемішували протягом 18 годин при кімнатній температурі.
Осад збирали фільтруванням у вакуумі і сушили, одержуючи етил-3-ацетамідо-1 Н-піразол-4- карбоксилат у вигляді білого твердого залишку (46 мг). Водний фільтрат екстрагували ОСМ (4х15 мл) і об'єднані органічні шари сушили (Ма50О5), фільтрували і концентрували у вакуумі, одержуючи додаткову порцію етил-3-ацетамідо-1Н-піразол-4-карбоксилату (48 мг) (сумарний вихід 94 мг, 99 Об).
ІМНІ-197,8.
М. Ефір 5-диметиламіно-1Н-піразол-4-карбонової кислоти
Ефір 5-аміно-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (1,0 г, 6,45 ммоль) розчиняли в метанолі (200 мл) і розчин продували азотом. Додавали формальдегід (37 95 по вазі, 4,5 мл, 21,18 ммоль), з
Зо наступним додаванням 10 95 Ра/сС (1,0 г). Реакційну суміш струшували на гідрогенізаторі Раїт при 10 фунт/кв. дюйм протягом 18 годин. Реакційну суміш фільтрували через целіт, видаляючи каталізатор, і залишок промивали метанолом (200 мл) і водою (20 мл). Об'єднані фільтрати упарювали у вакуумі. Неочищений залишок розтирали з метанолом/діетиловим ефіром, і фільтрат концентрували, одержуючи безбарвне масло, ідентифіковане як заявлена в заголовку сполука (1,1 г, 6,00 ммоль, 93 95 вихід).
ІМНІ-183,7.
Довідкові приклади
Довідкові приклади А-Сї відповідають прикладам 1, 2, 3, 41, 77, 83 і 126 нашої спорідненої заявки РСТ/2В2015/053615 (МО 2016/083820).
Довідковий приклад Н відповідає прикладу 88 нашої спорідненої заявки РСТ/5В2015/053615 (МО 2016/083820).
Довідкові приклади І і ) є аналогами прикладів 7 і 27 М/О 2103/111108.
Довідковий приклад К являє собою аналог прикладу 79 даної заявки.
Довідковий приклад А
М-(3,5-диметоксибензил)-3-(метоксиметил)-1-(4-((2-оксопіридин-1(2Н)-ілуметил)бензил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід
Но сн. ї к-я с і рих ! н Т ; рек юри, цк о г М ЩІ р речи й а и Ух й ех Ше Теою,
У У пекли хека хи
М
До суміші 3-(метоксиметил)-1-(4-(2-оксопіридин-1(2Н)-іл)метил)бензил)-1 Н-піразол-4- карбонової кислоти (80 мг, 0,226 ммоль), (3,5-диметоксифеніл)метанаміну (45,4 мг, 0,272 ммоль) ії НАТИ (95 мг, 0,249 ммоль) у безводному ОСМ (1,5 мл) і безводному ОМЕ (0,3 мл) додавали М,М-діззопропілетиламін (99 мкл, 0,566 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, і залишок очищали флеш- хроматографією, завантажуючи в ОСМ, елююючи градієнтом 1-10 95 Меон (що містить 0,3 95
МНЗУОСМ, одержуючи смолу. Її розчиняли в ацетонітрилі (0,5 мл) і додавали воду (3 мл), одержуючи осад. Його обробляли ультразвуком, потім фільтрували і сушили у вакуумі, одержуючи М-(3,5-диметоксибензил)-3-(метоксиметил)-1-(4-((2-оксопіридин-1(2Н)- іл)уметил)бензил)-1Н-піразол-4-карбоксамід (76 мг, 0,150 ммоль, 66,1 95 вихід) у вигляді липкого блідо-жовтого твердого залишку. "Н-ЯМР (дв-ОМ50) 5: 3,20 (ЗН, с), 3,71 (6Н, с), 4,32 (2Н, д, 9-5,8 Гц), 4,53 (2Н, с), 5,07 (2Н, с), 5,28 (2Н, с), 6,22 (1Н, тд, 9У-6,7, 1,4 Гц), 6,37 (1Н, т, У-2,3 Гу), 6,40 (1Н, дд, 9-9,2, 1,4 Гц), 6,44 (2Н, д, У-2,3 Гу), 7,20-7,29 (АН, м), 7,41 (1Н, ддд, 9У-9,1, 6,6, 2,1 Гі), 7,76 (1Н, дд, уУ-6,8, 2,1 Гу), 8,24 (1Н, с), 8,92 (1Н, т, 9У-5,9 Гу).
ІМНІ-503,3.
Довідковий приклад В 2-Фтор-3-метоксибензиламід З3-аміно-1-(4-(2-оксо-2Н-піридин-1-ілметил)бензилі|-1 Н-піразол- 4-карбонової кислоти а ра ц ве й Е я Шо І ВІ не / ні:
Н у МІУ ук Що
А й Х і ; ем с ХУ Мне 5, й
І Кк М Межу
З-Аміно-1-(4-(2-оксо-2Н-піридин-1-ілметил)бензил|-1 Н-піразол-4-карбонову кислоту (75 мг, 0,23 ммоль) розчиняли в ОСМ (20 мл) і ОМЕ (1 мл). Даний розчин охолоджували до 0 с.
Додавали гідрохлорид 2-фтор-З-метоксибензиламіну (53 мг, 0,28 ммоль), з наступним додаванням НОВІ (34 мг, 0,25 ммоль) і триетиламіну (70 мг, 0,69 ммоль). Потім додавали водорозчинний карбодіїмід (53 мг, 0,28 ммоль). Реакційну суміш перемішували, нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом З днів. Суміш розбавляли хлороформом (200 мл) і промивали МанНсСо:з (водн.) (50 мл), водою (50 мл) і соляним розчином (50 мл), сушили (Маг25054) і упарювали у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель), елюент 495 Меон/об Зв СНСІз, одержуючи білий твердий залишок, ідентифікований як 2-фтор-3- метоксибензиламід З-аміно-1-(4-(2-оксо-2Н-піридин-1-ілметил)бензилі|-1 Н-піразол-4-карбонової кислоти (92 мг, 0,20 ммоль, 86 95 вихід).
ІМНІ-462,2. "Н-ЯМР (дв-ОМ50) 5: 3,82 (ЗН, с), 4,36 (2Н, д, 9-5,7 Гц), 5,04 (2Н, с), 5,07 (2Н, с), 5,38 (2Н, с),
Зо 6б,21-6,24 (1Н, м), 6,39 (1Н, т, У-0,7 Гц), 6,86-6,87 (1Н, м), 7,04-7,07 (2Н, м), 7,20 (2Н, д, 9-81 Гц), 7,26 (2Н, д, 9У-8,1 Гц), 7,39-7,43 (1Н, м), 7,76 (1Н, дд, уУ-6,6, 1,6 Гц), 8,00 (1Н, с), 8,27 (1Н, т, У-5,9
Гу).
Довідковий приклад С 2-Фтор-3-метоксибензиламід 1-(7-хлорхінолін-3-ілметил)-3-метоксиметил-1 Н-піразол-4- карбонової кислоти
ГЕ ще щи ше п НВ МН десь й їч і М й ве --Е
Кий х Кк Н і й Кей їй я
К. й шо 7 К. ха се Ст ; рн неЕжа (7-Хлорхінолін-3-іл)уметанол 7-Хлорхінолін-3-карбонову кислоту (500 мг, 2,4 ммоль) розчиняли в безводному ТНЕ (20 мл) і охолоджували до -20 "С. До даного розчину додавали триетиламін (1,0 мл, 7,23 ммоль) і ізобутилхлороформіат (0,38 мл, 2,9 ммоль). Реакційну суміш перемішували при -20 "С протягом 20 хв., і потім виливали в розчин боргідриду натрію (731 мг, 19 ммоль) у воді (2 мл) при 0 "с.
Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 18 годин. Суміш розбавляли ЕТОАс (50 мл), і шари розділяли. Органічний шар промивали водою (20 мл), соляним розчином (20 мл), сушили (Ма»5О»4), фільтрували і упарювали у вакуумі, одержуючи жовтий твердий залишок. Твердий залишок очищали хроматографією на силікагелі, елююючи
ЕЮАс/петролейний ефір, одержуючи (7-хлорхінолін-З-іл)уметанол у вигляді брудно-білого твердого залишку, 134 мг, 29 95 вихід.
ІМНІ-194,1.
З-Бромметил-7-хлорхінолін (7-Хлорхінолін-3-ілуметанол (134 мг, 0,692 ммоль) розчиняли в ОСМ (5 мл). Додавали РВіз (65 мкл, 0,692 ммоль), і реакційну суміш перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Після завершення, реакційну суміш гасили розведеним Мансоз (водн.) (10 мл).
Шари розділяли, і органічний шар промивали водою (10 мл) і соляним розчином (10 мл).
Органічний шар сушили (М9505), фільтрували і концентрували у вакуумі, одержуючи жовтий твердий залишок, ідентифікований як З-бромметил-7-хлорхінолін (78 мг, 44 95 вихід).
ІМНІ-257,6.
Метиловий ефір 1-(7-хлорхінолін-3-ілметил)-3-метоксиметил-1Н-піразол-4-карбонової кислоти
Метил-3-(метоксиметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат (51 мг, 0,304 ммоль; СА5 по. 318496-66- 1 (одержаний згідно зі способом, описаним в МО 2012/009009)) розчиняли в ОМЕ (2 мл) і обробляли карбонатом калію (84 мг, 0,608 ммоль) і З-бромметил-7-хлорхіноліном (78 мг, 0,304 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали
КОС (60 мл) і воду (20 мл), і шари розділяли. Органічний шар промивали водою (3х10 мл), соляним розчином (10 мл), сушили (М9505), фільтрували і упарювали у вакуумі. Залишок очищали хроматографією, елююючи ЕмМАс/петролейний ефір, одержуючи два ізомерні продукти.
Продукт, що більш швидко елююється, ідентифікували як побічний регіоїзомєр. Продукт, що повільно елююється, давав жовте масло, і його ідентифікували як метиловий ефір 1-(7- хлорхінолін-3-ілметил)-3-метоксиметил-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (53 мг, 50 95 вихід).
ІМНІ-345,8.
Зо 1-(7-Хлорхінолін-3-ілметил)-3-метоксиметил-1Н-піразол-4-карбонова кислота
До метилового ефіру 1-(7-хлорхінолін-3З-ілметил)-3-метоксиметил-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (53 мг, 0,153 ммоль) в етанолі (10 мл) додавали гідроксид натрію (61 мг, 1,53 ммоль), і реакційну суміш нагрівали при інтенсивному кип'ятінні протягом 4,5 години. Суміш охолоджували і концентрували у вакуумі. Залишок розбавляли водою (5 мл), доводили рН до 3,6 2М НС і екстрагували сумішшю 90 9о хлороформ/10 95 ізопропіловий спирт (6х15 мл).
Об'єднані органічні шари сушили (Маг25054), фільтрували концентрували у вакуумі, одержуючи хплорхінолін-3-ілметил)-3-метоксиметил-1Н-піразол-4-карбонову кислоту у вигляді блідо-жовтого твердого залишку (50 мг, 98 95 вихід).
ІМНІ-332. 2-Фтор-3-метоксибензиламід 1-(7-хлорхінолін-3-ілметил)-3-метоксиметил-1Н-піразол-4- карбонової кислоти 1-(7-Хлорхінолін-3-ілметил)-3-метоксиметил-1Н-піразол-4-карбонову кислоту (25 мг, 0,075 ммоль) розчиняли в ЮОСМ (5 мл) при 0 "С. До розчину додавали триетиламін (52 мкл, 0,377 ммоль), НОВІ (12 мг, 0,09 ммоль) і водорозчинний карбодіїмід (20 мг, 0,106 ммоль). Через 15 хв. додавали гідрохлорид 2-фтор-З3-метоксибензиламіну (14 мг, 0,075 ммоль), і реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом вихідних. Реакційну суміш розбавляли СНСІз (50 мл) і промивали насиченим водним МанНсСоОз (20 мл), з наступним промиванням водою (20 мл) і соляним розчином (20 мл). Органічний шар сушили (Мо95О5х), фільтрували і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали хроматографією, елююючи сумішшю 6 95 метанол/94 95 ЮСМ, одержуючи білий твердий залишок (16 мг, 45 95 вихід), ідентифікований як 0 2-фтор-З-метоксибензиламід /1-(7-хлорхінолін-З-ілметил)-3- метоксиметил-1Н-піразол-4-карбонової кислоти.
ІМНІИ-469. "Н-ЯМР (ОМ50) 6: 3,20 (ЗН, с), 3,82 (ЗН, с), 4,41 (2Н, д, 9-5,8 Гц), 4,54 (2Н, с), 5,57 (2Н, с), 6,87-6,91 (1Н, м), 7,03-7,09 (2Н, м), 7,67 (1Н, дд, У-8,8, 2,1 Гу), 8,07 (1Н, д, У-8,8 Гу), 8,10 (1Н, д, 91,9 Гу), 8,30 (1Н, д, 9-1,7 Гу), 8,37 (1Н, с), 8,39 (1Н, т, У-5,68 Гц), 8,92 (1Н, д, 9-2,2 Гц).
Довідковий приклад Ю
З-Фтор-4-метоксипіридин-2-карбонітрил
У великій пробірці для НВЧ-нагрівання, ціаномідь (1,304 г, 14,56 ммоль) додавали до бо розчину 2-бром-3-фтор-4-метоксипіридину (1 г, 4,85 ммоль) в ОМЕ (5 мл). Реакційну пробірку
Зо герметично закривали і нагрівали при 100 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли водою (20 мл) і ЕІОАс (20 мл). Густу суспензію обробляли ультразвуком і додавали додаткову воду (40 мл) і ЕОАс (2 х 50 мл) при обробці ультразвуком, руйнуючи твердий залишок, що випадає в осад. Об'єднані шари фільтрували через шар целіту і органічний шар відокремлювали, промивали соляним розчином (50 мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і розчинник видаляли при зниженому тиску, одержуючи блідо-зелений твердий залишок, ідентифікований як необхідна сполука, З3-фтор-4-метоксипіридин-2-карбонітрил (100 мг, 0,578 ммоль, 12 95 вихід).
Трет-бутиловий ефір (3-фтор-4-метоксипіридин-2-ілметил)карбамінової кислоти
З-Фтор-4-метоксипіридин-2-карбонітрил (100 мг, 0,578 ммоль) розчиняли в безводному метанолі (10 мл, 247 ммоль) і додавали гексагідрат хлориду нікелю (14 мг, 0,058 ммоль), з наступним додаванням ди-трет-бутилдикарбонату (255 мг, 1,157 ммоль). Одержаний у результаті блідо-зелений розчин охолоджували на бані з льодом і сіллю до -5 С, і потім додавали порціями боргідрид натрію (153 мг, 4,05 ммоль), підтримуючи температуру реакції -9 Сб. Темно-коричневий розчин перемішували при 0 "С і повільно нагрівали до кімнатної температури, і потім перемішували при кімнатній температурі протягом годин. Реакційну суміш упарювали досуха при 40 "С, одержуючи чорний залишок, який розбавляли ЮСМ (10 мл) і промивали бікарбонатом натрію (10 мл). Утворювалася емульсія, тому органічну фазу відокремлювали картриджем для розділення фаз 1 концентрували. Неочищену рідину очищали хроматографією, елююючи ЕОАс/ізогексан, одержуючи заявлену в заголовку сполуку, трет- бутиловий ефір (3-фтор-4-метоксипіридин-2-ілметил)карбамінової кислоти, у вигляді прозорого жовтого масла (108 мг, 62 95 вихід).
ІМНІ-257.
Гідрохлоридна сіль С-(3-фтор-4-метоксипіридин-2-іл)уметиламіну
Трет-бутиловий ефір (3-фтор-4-метоксипіридин-2-ілметил)-карбамінової кислоти (108 мг, 0,358 ммоль) розчиняли в ізопропіловому спирті (1 мл) і потім додавали НС! (6М в ізопропіловому спирті) (1 мл, 0,578 ммоль) при кімнатній температурі і перемішували при 40 С протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, і потім розтирали з ефіром, обробляли ультразвуком, і потім декантували, одержуючи кремовий твердий залишок
Зо (75 мг, 55 95 вихід), ідентифікований як гідрохлоридна сіль С-(3-фтор-4-метоксипіридин-2- іл)уметиламіну.
ІМНГ-157. (3-Фтор-4-метоксипіридин-2-ілметил)амід З-метоксиметил-1-(4-(2-оксо-2Н-піридин-1- ілметил)бензил|-ІН-піразол-4-карбонової кислоти
З3-(Метоксиметил)-1-(4-(2-оксопіридин-1(2Н)-іл)метил)-бензил)-1Н-піразол-4-карбонову кислоту (75 мг, 0,212 ммоль), гідрохлоридну сіль С-(3-фтор-4-метоксипіридин-2-іл)уметиламіну (49 мг, 0,212 ммоль) і НАТИ (89 мг, 0,233 ммоль) суспендували в безводному ОСМ (З мл), до якого додавали триєтиламін (177 мкл, 1,270 ммоль), обробляли ультразвуком, і потім перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску, і одержаний у результаті залишок гасили розчином хлориду амонію (5 мл). Утворювався брудно-білий твердий залишок, який обробляли ультразвуком, фільтрували при зниженому тиску, промивали водою, і потім поміщали у вакуумну піч при 40 "С протягом ночі. Неочищений матеріал очищали хроматографією, елююючи (1 95 аміак- метанолу/оСсСМ, одержуючи (3-фтор-4- метоксипіридин-2-ілметил)амід З-метоксиметил-1-І4-(2-оксо-2Н-піридин-1-ілметил)бензилі-1 Н- піразол-4-карбонової кислоти у вигляді білого твердого залишку (67 мг, 64 95 вихід).
ІМНІ-492. "Н-ЯМР (де-ОМ50О) 5: 3,25 (ЗН, с), 3,92 (ЗН, с), 4,46-4,57 (АН, м), 5,07 (2Н, с), 5,28 (2Н, с), 6,22 (1Н, тд, 9У-1,4, 6,7 Гц), 6,39 (1ІН, ддд, У-0,7, 1,4, 9,2 Гц), 7,17-7,28 (5Н, м), 7,41 (ІН, ддд, 9у2,1,6,6, 8,9 ГП, 7,75 (1Н, ддд, уУ-0,7, 2,1, 6,68 Гц), 8,21-8,29 (2Н, м), 8,42 (1Н, т, У-5,4 Гц).
Довідковий приклад Е 6-Бром-2-фтор-3-метоксибензойна кислота
До суспензії 2-фтор-3-метоксибензойної кислоти (10 г, 58,8 ммоль) в оцтовій кислоті (50 мл) і воді (50 мл) при кімнатній температурі додавали по краплях бром (6,06 мл, 118 ммоль). Потім, реакційну суміш нагрівали при 60 "С протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, і білий осад фільтрували. Твердий залишок промивали водою (200 мл) і ізогексаном (50 мл), одержуючи 6б-бром-2-фтор-3-метоксибєнзойну кислоту у вигляді білого твердого залишку (12,098 г, 82 95 вихід).
ІМНІ-249/251. (6-Бром-2-фтор-3-метоксифеніл)метанол
До перемішуваного розчину б6-бром-2-фтор-3-метоксибензойної кислоти (4,13 і 16,58 ммоль) в ТНЕ (20 мл) додавали 4-метилморфолін (1,914 мл, 17,41 ммоль), і потім ізобутилхлорформіат (2,15 мл, 16,58 ммоль). Через 1 годину реакційну суміш фільтрували, видаляючи будь-які солі, що утворилися, твердий залишок промивали додатковим ТНЕ (10 мл). Фільтрат і промивки об'єднували і охолоджували до 0 "С на бані з льодом, і потім додавали МавВнНа (0,659 г, 17,41 ммоль) у холодній воді (10 мл) однією порцією (виділявся газ), потім нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 2 годин. Реакційну суміш гасили акуратним додаванням 1М Не (30 мл) до одержання кислого рН. Продукт екстрагували в діетиловий ефір (150 мл).
Потім, органічний шар промивали 2М Маон (2х100 мл), видаляючи вихідну карбонову кислоту, потім підкисляли промиванням 1М НС (100 мл), з наступним промиванням соляним розчином (100 мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували, і розчинник видаляли у вакуумі.
Неочищений продукт очищали хроматографією, елююючи 0-50 95 ЕОАс/ізогексан, одержуючи (6-бром-2-фтор-3-метоксифеніл)метанол у вигляді безбарвного масла (1,37 г, 50 95 вихід).
ІМНІ-217/219. 1-Бром-2-хлорметил-3-фтор-4-метоксибензол
Розчин (6-бром-2-фтор-3-метоксифеніл)метанолу (500 мг, 2,127 ммоль) у безводному ОСМ (4 мл) обробляли триєтиламіном (415 мкл, 2,98 ммоль), з наступною обробкою метансульфонілхлоридом (214 мкл, 2,77 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш розподіляли між ОСМ (50 мл) і насиченим водним МНАСІ (40 мл). Органічний шар збирали, і водний шар екстрагували додатковим ОСМ (40 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (40 мл), соляним розчином (40 мл), сушили (Ма»5О4), фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищали хроматографією, елююючи градієнтом 0-30 95 ЕОАс/ізогексан, одержуючи 1-бром-2- хлорметил-3-фтор-4-метоксибензол (468 мг, 86 95 вихід) у вигляді білого твердого залишку. 2-(6-Бром-2-фтор-3-метоксибензил)ізоіїндол-1,3-діон
До розчину 1-бром-2-хлорметил-З-фтор-4-метоксибензолу (460 мг, 1,815 ммоль) у безводному ОМЕ (5 мл) додавали фталімід калію (403 мг, 2,178 ммоль), 1 суміш нагрівали при 90 "С протягом ночі. Суміш розбавляли ЕІЮАс (75 мл) і промивали водою (3х35 мл), соляним розчином (35 мл), сушили (Маг250»), фільтрували і концентрували до жовтого твердого залишку.
Зо Неочищений матеріал очищали флеш-хроматографією, елююючи градієнтом 0-50 Фо
ЕАс/і6зогексан. Необхідний продукт, 2-(6-бром-2-фтор-3-метоксибензил)ізоіндол-1,3-діон, виділяли у вигляді білих голчастих кристалів (372 мг, 56 95 вихід).
ІМНІ-364,0/366,0. 6-Бром-2-фтор-3-метоксибензиламін
Суспензію 2-(6-бром-2-фтор-3-метоксибензил)ізоіндол-1,3-діону (0,368 г, 1,011 ммоль) у метанолі (7,5 мл) обробляли гідразингідратом (0,064 мл, 1,314 ммоль), і реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 5 годин. Неочищену суміш завантажували безпосередньо на колонку 5СХ (8 г), промивали Мен і елюювали 1 95 МНз/Меон, одержуючи б-бром-2-фтор-3-метоксибензиламін (204 мг, 85 95 вихід) у вигляді жовтого масла.
ІМНІ-233,9/235,9. 6-Бром-2-фтор-3-метоксибензиламід З-метоксиметил-1-|(4-(2-оксо-2Н-піридин-1- ілметил)бензил|-1Н-піразол-4-карбонової кислоти
В 25-мл колбу завантажували 3-(метоксиметил)-1-(4-(2-оксопіридин-1(2Н)-іл)уметил)бензил)- 1Н-піразол-4-карбонову кислоту (130 мг, 0,368 ммоль), 6-бром-2-фтор-3-метоксибензиламін (86 мг, 0,368 ммоль), НАТИ (154 мг, 0,405 ммоль), безводний ОСМ мл) і безводний ЮОМЕ (0,5 мл).
Додавали М,М-діїізопропілетиламін (160 мкл, 0,920 ммоль), і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і розчиняли в МеонН (4 мл), потім очищали 5СХ, промивали МеоОН, елюювали 1 95
МНз/Меон. Залишок додатково очищали хроматографією, елююючи градієнтом 0-10 96 меон (що містить 0,3 96 МНЗІ/ОСМ, одержуючи 6-бром-2-фтор-3-метоксибензиламід З-метоксиметил- 1-(4-(2-оксо-2Н-піридин-1-ілметил)бензилі|-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (191 мг, 89 95 вихід) у вигляді білої піни.
ІМНІ-569,2/571,2. 6-Ціано-2-фтор-3-метоксибензиламід З-метоксиметил-1-І4-(2-оксо-2Н-піридин-1- ілметил)бензил|-1Н-піразол-4-карбонової кислоти
До дегазованого розчину диціаноцинку (24,13 мг, 0,205 ммоль) і 6-бром-2-фтор-3- метоксибензиламіду З-метоксиметил-1-І4-(2-оксо-2Н-піридин-1-ілметил)бензилі|-1Н-піразол-4- карбонової кислоти (90 мг, 0,158 ммоль) у диметилацетаміді (1,2 мл) додавали тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) (18,26 мг, 0,016 ммоль), і нагрівали при 110 "С протягом 60 ночі. Суміш очищали хроматографією, елююючи градієнтом 0-10 95 (0,3 96 Мнз/іМмеонуосм,
одержуючи б-ціано-2-фтор-3-метоксибензиламід З-метоксиметил-1-І(4-(2-оксо-2Н-піридин-1- ілметил)бензилі|-1Н-піразол-4-карбонової кислоти у вигляді блідо-жовтої піни (21 мг, 25 95 вихід).
ІМНІ-516,3. "Н-ЯМР (д6-ОМ50) 6: 3,21 (ЗН, с), 3, 92 (ЗН, с), 4,47-4,55 (АН, м), 5,06 (2Н, с), 5,27 (2Н, с), 6,21 (1Н, тд, 9У-6,7, 1,4 Гі), 6,39 (1Н, д, 9-91 Гц), 7,17-7,31 (5Н, м), 7,40 (1Н, ддд, У-8,9, 6,6, 2,1
Гу), 7,67 (1Н, дд, У-8,6, 1,5 Гц), 7,75 (ІН, дд, У-6,8, 2,1 Гу), 8,20 (1Н, с), 8,40 (1Н, т, У-5,2 Гц).
Довідковий приклад Е 2-Хлор-3-фтор-6-метоксибензальдегід
В охолоджену на льоду колбу, що містить метанол (8 мл, 198 ммоль), повільно додавали гідрид натрію (1,318 г, 33,0 ммоль). Після завершення додавання охолоджувальну баню видаляли, і потім нагрівали до кімнатної температури. У другій колбі (250-мл колбі) 2-хлор-3,6- дифторбензальдегід (5 г, 27,5 ммоль) розчиняли в суміші безводного метанолу (60 мл, 1483 ммоль) і ТНЕ (25 мл, 305 ммоль) і нагрівали до 60 "С. У цей час при 60 "С повільно додавали до реакційної суміші розчин метоксиду натрію. Після завершення додавання реакційну суміш нагрівали при 60 "С протягом ночі. Розчинник видаляли при зниженому тиску, одержуючи ясно- жовтий твердий залишок, який гасили водою (100 мл), обробляли ультразвуком, і потім перемішували протягом 30 хв. Одержаний у результаті жовтий осад фільтрували, промивали водою, і потім сушили при зниженому тиску перед перенесенням у вакуумну піч при 40" протягом ночі. Неочищений залишок очищали хроматографією, елююючи ЕЮОдс/ізогексан, одержуючи необхідну сполуку, 2-хлор-3-фтор-6-метокси-бензальдегід, у вигляді брудно-білого твердого залишку (3,19 г, 61 95 вихід).
ІМНІ-189/191. 2-Хлор-3-дифторметил-1-фтор-4-метоксибензол 2-Хлор-3-фтор-6-метоксибензальдегід (2 г, 10,61 ммоль) розчиняли в безводному ОСМ (30 мл, 466 ммоль) в атмосфері балона, заповненого азотом, і охолоджували на бані з льодом і сіллю. До розчину додавали по краплях трифторид діетиламіносірки (4,20 мл, 31,8 ммоль), одержуючи жовтий розчин. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 5 хвилин, і потім охолоджувальну баню видаляли, і реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш повільно гасили насиченим бікарбонатом натрію (100 мл),
Зо органічний шар відокремлювали, промивали соляним розчином (100 мл) і сушили, застосовуючи картридж для розділення фаз. Розчинник видаляли при зниженому тиску, одержуючи оранжеве масло, яке очищали хроматографією, елююючи ЕІЮАс/ізогексан. 2-Хлор-
З-дифторметил-1-фтор-4-метоксибензол (1,0 г, 43 95 вихід) виділяли у вигляді блідо-жовтого масла, яке затвердівало при стоянні. 2-Дифторметил-б-фтор-3-метоксибензонітрил 2-Хлор-3-дифторметил-1-фтор-4-метоксибензол (1 г, 4,75 ммоль) розчиняли в безводному диметилацетаміді (7 мл, 74,7 ммоль), до якого додавали диціаноцинк (0,558 г, 4,75 ммоль). Азот барботували через реакційну суміш протягом 20 хвилин, потім додавали трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (0,087 Г, 0,095 ммоль) (1,1- бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладієвий(Ії) комплекс з дихлорметаном (0,139 г, 0,190 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 150 С протягом ночі в атмосфері азоту. Реакційну суміш гасили водою (100 мл), і потім екстрагували ЕЮАс (3х200 мл). Об'єднані органічні шари промивали соляним розчином (3х200 мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і упарювали при зниженому тиску, одержуючи темно-коричневе масло. Неочищений продукт очищали хроматографією, елююючи ЕЮдс/ізогексан, одержуючи 2-дифторметил-б-фтор-3- метокси-бензонітрил (182 мг, 17 95 вихід) у вигляді коричневого твердого залишку.
ІМНІ-202,1.
Трет-бутиловий ефір (2-дифторметил-6-фтор-3-метоксибензил)-карбамінової кислоти 2-(Дифторметил)-6-фтор-З-метоксибензонітрил (182 мг, 0,778 ммоль) розчиняли в безводному метанолі (5 мл, 124 ммоль), до якого додавали гексагідрат хлориду нікелю (19 мг, 0,078 ммоль), з наступним додаванням ди-трет-бутилдикарбонату (343 мг, 1,556 ммоль).
Одержаний у результаті блідо-зелений розчин охолоджували на бані з льодом до -5 "С, і потім додавали порціями боргідрид натрію (206 мг, 5,45 ммоль), підтримуючи температуру реакції 0 б. Темно-коричневий розчин перемішували при 0 "С ії повільно нагрівали до кімнатної температури протягом ночі. Розчинник видаляли при зниженому тиску, і потім розподіляли між
ОСМ (10 мл) і водою (10 мл). Водний шар екстрагували ОСМ (2х10 мл). Об'єднані органічні шари промивали соляним розчином (10 мл), сушили, застосовуючи картридж для розділення фаз, і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали хроматографією, елююючи
ЕАс/іІзогексан, одержуючи трет-бутиловий ефір (2-дифторметил-6-фтор-3З-метоксибензил)- 60 карбамінової кислоти у вигляді білого воскоподібного залишку (158 мг, 63 95 вихід).
ІММа|-328.
Гідрохлорид 2-дифторметил-б-фтор-3-метоксибензиламіну
Трет-бутиловий ефір (2-дифторметил-б6-фтор-3-мєтоксибензил)карбамінової кислоти (158 мг, 0,492 ммоль) розчиняли в ізопропіловому спирті (1 мл), і потім додавали НСІ (6М в ізопропіловому спирті) (1 мл, 0,778 ммоль) і перемішували при 40 "С протягом 1 години.
Утворювався брудно-білий осад, і його збирали фільтруванням у вакуумі і промивали ізопропіловим спиртом (1 мл), одержуючи необхідний продукт, гідрохлорид 2-дифторметил-6- фтор-3-метоксибензиламіну, у вигляді брудно-білого твердого залишку (43 мг, 22 95 вихід).
ІМНІ-206. 2-Дифторметил-б-фтор-3-метоксибензиламід З-метоксиметил-1-І(4-(2-оксо-2Н-піридин-1- ілметил)бензил|-1Н-піразол-4-карбонової кислоти
З3-(Метоксиметил)-1-(4-(2-оксопіридин-1(2Н)-іл)метил)-бензил)-1Н-піразол-4-карбонову кислоту (58 мг, 0,162 ммоль), гідрохлоридну сіль 2-дифторметил-б6-фтор-3-метоксибензиламіну (40,2 мг, 0,163 ммоль) і НАТИи (68,3 мг, 0,180 ммоль) суспендували в безводному ОСМ (З мл), до якого додавали триетиламін (91 мкл, 0,653 ммоль), обробляли ультразвуком, і потім перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску, і залишок гасили розчином хлориду амонію (5 мл), одержуючи в результаті блідо- коричневий твердий залишок, який перемішували при кімнатній температурі протягом вихідних.
Твердий залишок фільтрували при зниженому тиску, промивали водою, сушили при зниженому тиску, і потім поміщали в сушильну шафу при 50 "С протягом З годин. Необхідний продукт, 2- дифторметил-6-фтор-3-метоксибензиламід З-метоксиметил-1-|(4-(2-оксо-2Н-піридин- 1- ілметил)бензилі|-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (74 мг, 83 95 вихід), виділяли у вигляді сипкого кремового твердого залишку.
ІМНІ-541 2. "Н-ЯМР (д6е-ОМ50О) 5: 3,12 (ЗН, с), 3,83 (ЗН, с), 4,43 (2Н, с), 4,52-4,59 (2Н, м), 5,05 (2Н, с), 5,25 (2Н, с), 6,21 (ІН, тд, 9У-1,4, 6,7 Гц), 6,39 (1Н, дт, 9У-1,0, 9,2 Гц), 7,15-7,44 (8Н, м), 7,75 (1Н, ддд, 9-0,7, 2,1, 6,8 Гу), 8,08 (1Н, т, 9У-4,9 Гц), 8,22 (1Н, с).
Довідковий приклад Сї 5-Бромметил-2-фторпіридин 2-Фтор-5-метилпіридин (5,0 г, 45 ммоль) розчиняли в 1,2-дихлопентані (120 мл). До даного
Зо розчину додавали М-бромсукцинімід (9,61 г, 54 ммоль) і ізобісізобутиронітрил (739 мг, 4,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником (95 С) протягом 5 годин, потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш розбавляли СНСІіз (50 мл) і промивали насиченим Мансоз (1 х20 мл), водою (1х20 мл), з наступним промиванням соляним розчином (1х20 мл), сушили (Маг25О4) і фільтрували через папір РБ, і упарювали у вакуумі. Залишок очищали хроматографією (силікагель), елююючи 10 95
ЕЮОАс, 9095 петролейним ефіром, одержуючи безбарвне масло, ідентифіковане як 5- бромметил-2-фторпіридин (5,9 г, 69 95 вихід).
ІМНІ-191,876. "Н-ЯМР (СОСІз) 6: 4,46 (2Н, с), 6,93 (1Н, дд, 9У-8,4, 3,0 Гц), 7,84 (1Н, тд, 9У-7,8, 2,6 Гц), 8,23 (ІН, д, У-2,2 Гу).
Етиловий ефір 1-(6-фторпіридин-3-ілметил)-3-трифторметил-1Н-піразол-4-карбонової кислоти
Етил-З-трифторметил-1Н-піразол-4-карбоксилат (1,57 г, 7,53 ммоль) розчиняли в ЮОМЕ (20 мл), додавали 5-бромметил-2-фторпіридин (1,3 г, 6,84 ммоль) і карбонат цезію (6,69 г, 20,53 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом 18 годин, після чого реакційну суміш розбавляли ЕІЮАс (100 мл), даний розчин промивали водою (1х30 мл), соляним розчином (1х30 мл), сушили (Ма»5Оз4) і фільтрували через папір РБ5, і упарювали у вакуумі. Залишок очищали хроматографією (силікагель), елююючи 85 95 петролейним ефіром, 1595 ЕЮАс, одержуючи білий піноподібний залишок (1,26 г, 58 95 вихід), ідентифікований як етиловий ефір 1-(6- фторпіридин-3-ілметил)-З3-трифторметил-1Н-піразол-4-карбонової кислоти.
ІММесСмМ|-358,75. 1-(6-Фторпіридин-3-ілметил)-3-трифторметил-1Н-пірааол-4-карбонова кислота
Етиловий ефір 1-(6-фторпіридин-3-ілметил)-3-трифторметил-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (1,26 г, 3,97 ммоль) розчиняли в ТНЕ (50 мл) і воді (5 мл), потім додавали гідроксид літію (476 мг, 19,86 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом 18 годин, після чого розчинник концентрували у вакуумі, і залишок розчиняли в ЕЮАс (50 мл). Водний шар екстрагували і підкисляли 1М НОСІ до рн 2 і екстрагували СНСіІз (3х50 мл). Об'єднані екстракти промивали водою (1х30 мл), з наступним промиванням соляним розчином (1х30 мл), сушили (Маг5О04) і фільтрували через папір Рб5, і упарювали у вакуумі. Залишок очищали 60 хроматографією (силікагель), елююючи З 95 Меон, 97 95 СНСІз, одержуючи безбарвне масло,
ідентифіковане як 1-(6-фторпіридин-3-ілметил)-3-трифторметил-1Н-піразол-4-карбонова кислота (946 мг, 82 95 вихід).
ІМНІ-289,82. 1-(6-Піролідин-1-ілпіридин-3-ілметил)-3-трифторметил-1Н-пірааол-4-карбонова кислота 1-(6-Фторпіридин-3-ілметил)-3-трифторметил-1Н-піразол-4-карбонову кислоту (300 мг, 1,04 ммоль) розчиняли в діоксані (25 мл) і піролідині (2 мл), і реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 18 годин. Після завершення, реакційну суміш розбавляли ЕІЮАс (100 мл), даний розчин промивали водою (1х30 мл), соляним розчином (1х30 мл), сушили (Ма»5О»4) і фільтрували через папір РО, і упарювали у вакуумі. Залишок очищали хроматографією, елююючи 1 95 АСОН, 9 95 Меон, 90 95 СНСЇІз, одержуючи білий піноподібний залишок (267 мг, 7690 вихід), ідентифікований як 1-(6-піролідин-1-ілпіридин-3-ілметил)-3-трифторметил-1Н- піразол-4-карбонова кислота.
ІМНІ-340,72. 2-Фтор-3-метоксибензиламід 1-(6-піролідин-1-ілпіридин-3-ілметил)-3-трифторметил-1Н- піразол-4-карбонової кислоти
Гідрохлорид 2-фтор-3-метоксибензиламіну (56 мг, 0,294 ммоль) і 1-(б-піролідин-1-ілпіридин-
З-ілметил)-3-трифторметил-1Н-піразол-4-карбонову кислоту (100 мг, 0,294 ммоль) об'єднували і розчиняли в ОСМ (10 мл) при 0"С. До розчину додавали НОВІ (48 мг, 0,353 ммоль), триетиламін (205 мкл, 1,469 ммоль) і водорозчинний карбодіїмід (79 мг, 0,411 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом З днів. Реакційну суміш розбавляли СНСіІз (50 мл) і додавали насичений водний МаНСОз (20 мл). Органічний шар відокремлювали, сушили (Мд5О»), фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали хроматографією, елююючи МеоОн/ОСМ, одержуючи необхідний продукт, 2-фтор-3- метоксибензиламід 1-(б-піролідин-1-ілпіридин-3-ілметил)-3-трифторметил-1Н-піразол-4- карбонової кислоти, у вигляді білого твердого залишку (95 мг, 68 95 вихід.)
ІМНІ-478,0. "Н-ЯМР (ОМ50) 6: 1,90-1,94 (АН, м), 3,31-3,37 (4Н, м), 3,82 (ЗН, с), 4,39 (2Н, д, 9-5,6 Гц), 5,26 (2Н, с), 6,44 (ІН, Д, У-8,6 Гц), 6,85-6,90 (1Н, м), 7,03-7,10 (2Н, м), 7,50 (1Н, дд, 9У-8,8, 2,4 Гу), 8,14 (ІН, д, У-2,3 Гу), 8,36 (1Н, д, 9У-0,6 Гу), 8,74 (1Н, т, 9У-5,8 Гу).
Довідковий приклад Н
М-П2г-фтор-6-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)-піразол-4-карбоксамід щ-Я ух е и ; я ху ето й Кк шт » к р ця --що и
Х у ше ев, ще
ІМАНІ-529,3. "Н-ЯМР (дв-ОМ50О) 5: 3,18 (ЗН, с), 4,26 (2Н, д, 9-5,0 Гц), 4,42 (2Н, с), 5,06 (2Н, с), 5,24 (2Н, с), 6б,19-6,23 (1Н, м), 6,38 (1Н, д, 9У-9,2 Гу), 7,19 (2Н, д, 9-8, Гц), 7,24 (2Н, д, 9-8,2 Гц), 7,38-7,45 (2Н, м), 7,56-7,65 (2Н, м), 7,74 (1Н, дд, У-6,8, 1,8 Гц), 8,11 (1Н, с), 8,18 (Т1Н, т, У-5,2 Гу), 9,84 (1Н, с).
ІСво (людський РКа1)-1,1 нМ,
ІСво (людський КІ К1)-240000 нМ.
Довідковий приклад
Аналог прикладу 7 з УМО 2013/111108 ав ах ие ! Кк фнклежнант й Миші і, й й Х ! т ких й х ; Ї Я песен я ке т М й Я "ев, ше
Довідковий приклад У
Аналог прикладу 27 з МО 2013/111108 о ; ри Ж у г А і й й ; ре : ще ; роя рони г ш У т що у Е ї пу, у. 6 мч і М ний Св. у рі 3
Довідковий приклад К
Аналог прикладу 79 даної заявки до Л ци Ж м, ії дн я х 7 ле 3 я і. і Я пек і й :
В і у ра ше Я ко р. УК : і Тай о й шов шлю ой Ї кв, я Соету я
КА хі пякии у
Приклади даного винаходу
Приклад 39
М-Цаг-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-((2- оксопіридин-1-іл)уметил|Іфеніл)метил)-піразол-4-карбоксамід с
Ї ре а би їз жк Х / й й ; х Ме, Її ск ! р. "же
Є іх ра й: Шк М гум за й Шок я у я й Й сот х, : ут
А. Метиловий ефір б-трет-бутоксикарбоніламіно-2-фтор-3З-метоксибензойної кислоти
Метил-6-бром-2-фтор-З-метоксибензоат (2,0 г, 7,6 ммоль) розчиняли в діоксані (50 мл).
Додавали трет-бутилкарбамат (980 мг, 8,4 ммоль), 4,5-бісідифенілфосфіно)-9,9- диметилксантен (440 мг, 0,76 ммоль), ацетат паладіюцІ!) (171 мг, 0,76 ммоль) і карбонат цезію (4,95 г, 15,2 ммоль), і реакційну суміш перемішували в атмосфері азоту при 100 "С протягом 18 годин, після чого реакційну суміш розбавляли ЕІАс (100 мл), фільтрували через целіт, і залишок промивали ЕІЮАс (50 мл). Об'єднані фільтрати упарювали у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель), елюент 10 95 ЕЮАс, 90 95 петролейний ефір, одержуючи жовте масло, яке стверджувалося при стоянні, і його ідентифікували як метиловий ефір б-трет- бутоксикарбоніламіно-2-фтор-З-метоксибензойної кислоти (2,09 г, 6,97 ммоль, 92 95).
В. Трет-бутиловий ефір (3-фтор-2-гідроксиметил-4-метоксифеніл)карбамінової кислоти
Метиловий ефір б-трет-бутоксикарбоніламіно-2-фтор-3-метоксибензойної кислоти (480 мг, 1,6 ммоль) розчиняли в ТНЕ (50 мл) і охолоджували до 0 "С в атмосфері азоту. Додавали по
Зб краплях 2М розчин боргідриду літію в ТНЕ (1,6 мл, 3,21 ммоль). Через 18 годин при кімнатній температурі повільно додавали насичений водний хлорид амонію, і реакційну суміш екстрагували ЕЮАс (3х50 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали водою (1х30 мл), соляним розчином (1х30 мл), сушили (Ма»5О») і упарювали у вакуумі. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель), елюент 60 95 ЕІЮАс, 40 95 петролейний ефір, одержуючи білий твердий залишок, ідентифікований як трет-бутиловий ефір (3-фтор-2-гідроксиметил-4- метоксифеніл)карбамінової кислоти (426 мг, 1,57 ммоль, 98 9б).
ІМНІ-277,7. б. (6-Аміно-2-фтор-3-метоксифеніл)метанол Трет-бутиловий ефір (3-Фтор-2-гідроксиметил- 4-метоксифеніл)карбамінової кислоти (426 мг, 1,57 ммоль) розчиняли в 4М НС у діоксані (50 мл). Через одну годину при кімнатній температурі розчинник видаляли у вакуумі, одержуючи білий твердий залишок, ідентифікований як (б-аміно-2-фтор-З-метоксифеніл)метанол (320 мг, 1,54 ммоль, 98 95). р. (д-Фтор-3-метокси-б-тетразол-1-ілфеніл)уметанол (6-Аміно-2-фтор-3-метоксифеніл)метанол (320 мг, 1,54 ммоль) розчиняли в оцтовій кислоті (20 мл). Додавали триметилортоформіат (491 мг, 4,62 ммоль) і азид натрію (301 мг, 4,62 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин, після чого реакційну суміш виливали у воду (50 мл) і екстрагували ЕЮАс (2х100 мл). Даний розчин промивали водою (1х30 мл), соляним розчином (1х30 мл), сушили (Маг25О4) і упарювали у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель), елюент 6095 ЕЮАс, 4095 петролейний ефір, одержуючи жовте масло, ідентифіковане як (2-фтор-3-метокси-б-тетразол-1- ілфеніл)метанол (160 мг, 0,71 ммоль, 46 95).
ІМАНІ-225,2.
Е. 1-(-2-Бромметил-3-фтор-4-метоксифеніл)-1Н-те"трааол (2-Фтор-3-метокси-6-тетразол-1-ілфеніл)уметанол (160 мг, 0,71 ммоль) розчиняли в дихлорметані (50 мл). До даного розчину додавали трибромід фосфору (386 мг, 1,43 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин і розбавляли СНСІз (100 мл), промивали насиченим Мансоз (1х30 мл), водою (1х30 мл), соляним розчином (1 х30 мл), сушили (Маг25О4) і упарювали у вакуумі, одержуючи білий твердий залишок,
Зо ідентифікований як 1-(2-бромметил-3-фтор-4-метоксифеніл)-1Н-тетразол, який застосовували без додаткового очищення (204 мг, 71 ммоль, 100 9).
ІМАН-Месмі:-330,1.
Е. 1-(2-Азидометил-3-фтор-4-метоксифеніл)-1Н-тетразол 1--2-Бромметил-3-фтор-4-метоксифеніл)-1Н-тетразол (205 мг, 0,71 ммоль) розчиняли в ОМЕ (20 мл). Додавали азид натрію (93 мг, 1,43 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин, після чого реакційну суміш розбавляли ЕТОАс (100 мл). Даний розчин промивали водою (1х30 мл), соляним розчином (1х30 мл), сушили (Маг50О») і упарювали у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель), елюент 60 95 петролейний ефір, 40 95 ЕІОАс, одержуючи білий твердий залишок, ідентифікований як 1-(2-азидометил-3- фтор-4-метоксифеніл)-1Н-тетразол (128 мг, 0,51 ммоль, 72 9Уб).
ІМАН-МесмМ| -291,2. а. 2-Фтор-3-метокси-б-тетразол-1-ілбензиламін 1-(-2-Азидометил-3-фтор-4-метоксифеніл)-1Н-тетразол (128 мг, 0,51 ммоль) розчиняли в
Меон (40 мл) Даний розчин гідрували над 10 95 Ра/с (50 мг) при атмосферному тиску протягом 2 годин, після чого каталізатор відфільтровували через целіт, і залишок промивали Мен (100 мл). Об'єднані фільтрати упарювали у вакуумі, одержуючи жовте масло, ідентифіковане як 2- фтор-3-метокси-6б-тетразол-1-ілбензиламін (100 мг, 0,45 ммоль, 87 95).
Н. М-П2г-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|-метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-(2- оксопіридин-1-іл)уметилІфеніл)-метил)піразол-4-карбоксамід
З3-Метоксиметил-1-(4-(2-оксо-2Н-піридин-1-ілметил)бензил|-1Н-піразол-4-карбонову кислоту (65 мг, 0,18 ммоль) розчиняли в ОСМ (30 мл). Додавали при кімнатній температурі гексафторфосфат 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію (84 мг, 0,22 ммоль) і М, М- діізопропілетиламін (48 мг, 0,37 ммоль). Через 20 хв. додавали 2-фтор-3-метокси-6-тетразол-1- ілбензиламін (43 мг, 0,19 ммоль), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш розбавляли СНС Із (50 мл) і промивали насиченим МанСОз (водн.) (1х30 мл), водою (1х30 мл), соляним розчином (1х30 мл), сушили (Маг5О54) і упарювали у вакуумі, одержуючи жовте масло. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель), елюент 595 МеонН, 9595 СНСіІз, одержуючи білий твердий залишок, ідентифікований як заявлена в заголовку сполука (111 мг, 0,2 ммоль, 47 Об). (510) ІМНІ-559,4.
"Н-ЯМР (д6-ОМ509) 6: 3,18 (ЗН, с), 3,94 (ЗН, с), 4,22 (2Н, д, У-4,8 Гу), 4,41 (2Н, с), 5,06 (2Н, с), 5,24 (2Н, с), 6,20-6,23 (1Н, м), 6,39 (1Н, д, 9У-9,0 Гц), 7,19 (2Н, д, 9У-8,2 Гц), 7,24 (2Н, д, 9-82 Гц), 7,33-7,43 (ЗН, м), 7,75 (1Н, дд, У-6,8, 1,9 Гц), 8,11 (ТН, с), 8,15 (1Н, т, У-5,2 Гу), 9,73 (1Н, с).
Приклад 86 1-Ф42-(3,3-Дифторпіролідин-1-іл)/піримідин-5-ілїіметилічм-Ц2-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4- тетрааол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)піразол-4-карбоксамід ше -е
А М ше о,
Н
М як Судитм, ш-ей й М щі с-е Ге Іа її "ев екі Ми діння Ж ЕЙ. 5-4 і Ор ке кт Хі
А. Етиловий ефір 2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)піримідин-5-карбонової. кислоти
Етил-2-хлорпіримідин-5-карбоксилат (1,5 г, 8,04 ммоль) розчиняли в діоксані (50 мл).
Додавали гідрохлорид З3,3-дифторпіролідину (1,73 г, 12,06 ммоль) і триетиламін (2,44 г, 241 ммоль), і реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 18 годин, після чого реакційну суміш розбавляли ЕМОАс (100 мл). Даний розчин промивали водою (1х30 мл), соляним розчином (1х30 мл), сушили (Ма?»25О4) і упарювали у вакуумі. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель), елюент 1 95 Меон, 99 95 СНСІз, одержуючи блідо-жовтий твердий залишок, ідентифікований як етиловий ефір 2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)/піримідин-5-карбонової кислоти (1,4 г, 5,44 ммоль, 68 95 вихід).
ІМНІ-258,2.
В. (2-(3,3-Дифторпіролідин-1-іл)піримідин-5-іл|метанол
Етиловий ефір 2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)/піримідин-5-карбонової кислоти (1,4 г, 5,44 ммоль) розчиняли в толуолі (50 мл). Даний розчин охолоджували до -78 "С в атмосфері азоту і додавали по краплях ОІВА! (ЇМ розчин у толуолі) (16,33 мл, 16,33 ммоль). Через 90 хвилин при даній температурі реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С і додавали по краплях 2М НОСІЇ, з наступним додаванням льодяної води (50 мл). Осад відфільтровували через целіт, і фільтрат підлуговували до рН 9 карбонатом натрію. Органічний шар відокремлювали, і водний шар екстрагували ЕЮАс (3х100 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали водою (1х30 мл), соляним розчином (1х30 мл), сушили (Ма»5О») і упарювали у вакуумі. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель), елюент 495 МеонН, 9695 СНСіІз, одержуючи білий твердий залишок, ідентифікований як (|2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)піримідин-5-іл|метанол (650 мг, 3,02 ммоль, 55 95 вихід).
ІМНІ-216,3. б. 2-(3,3-Дифторпіролідин-1-іл)/піримідин-5-ілметиловий ефір оцтової кислоти (2-(3,3-Дифторпіролідин-1-іл)/піримідин-5-іл|метанол (650 мг, 3,02 ммоль) розчиняли в ОСМ (50 мл). Даний розчин охолоджували до 0 "С, додавали оцтовий ангідрид (463 мг, 4,53 ммоль), 4-(диметиламіне)піридин (185 мг, 1,51 ммоль) і піридин (1,2 г, 15,1 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, після чого реакційну суміш розбавляли СНСІз (50 мл), промивали водою (1х30 мл), соляним розчином (1х30 мл), сушили (Ма»25О4) і упарювали у вакуумі. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель), елюент 80 95 петролейний ефір, 20 95 ЕАс, одержуючи білий твердий залишок, ідентифікований як 2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-піримідин-5-ілметиловий ефір оцтової кислоти (737 мг, 2,87 ммоль, 95 95 вихід).
ІМНІ-258,2.
Ор. Метиловий ефір 2-(2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)/піримідин-5-ілметил|-5-метоксиметил-1 Н- піразол-4-карбонової кислоти 2-(3,3-Дифторпіролідин-1-іл)-піримідин-5-ілметиловий ефір оцтової кислоти (695 мг, 2,7 ммоль) розчиняли в сухому ацетонітрилі (50 мл). До даного розчину додавали метил-3- (метоксиметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат (СА5 по. 318496-66-1 (одержаний згідно зі способом, описаним в УМО 2012/009009)) (460 мг, 2,7 ммоль) і триметилсилілтрифлат (1,076 мл, 5,95 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 18 годин, після чого розчинник видаляли у вакуумі, і залишок розчиняли в Ес (50 мл), промивали водою (1х30 мл), соляним розчином (1х30 мл), сушили (Ма»5О4) і упарювали у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель), градієнт елюенту від 30 95 петролейний ефір, 7095 ЕМЮОАс до 10095 ЕОАСс, одержуючи два ізомерні продукти. Продукт, що більш швидко елююється, ідентифікували як побічний регіоїзомер. Продукт, що більш повільно елююється, давав жовте масло, і його ідентифікували як метиловий ефір 2-(2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-піримідин-5-ілметил/|-5- метоксиметил-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (210 мг, 0,57 ммоль, 21 95 вихід).
ІМНІ-368,3.
Е. 1-(2-(3,3-Дифторпіролідин-1-іл)піримідин-5-ілметил|-З-метоксиметил-1Н-піразол-4- карбонова кислота
Метиловий ефір 2-(2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)/піримідин-5-ілметил|-5-метоксиметил-1Н- піразол-4-карбонової кислоти (210 мг, 0,57 ммоль) розчиняли в ТНЕ (50 мл) і воді (5 мл).
Додавали гідроксид літію (68 мг, 2,86 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин, після чого реакційну суміш концентрували у вакуумі, і залишок підкисляли 1М НСІ до рн 2 і екстрагували СНСіз (3 х 50 мл). Об'єднані екстракти промивали водою (1х30 мл), соляним розчином (1х30 мл), сушили (Маг25О4) і упарювали у вакуумі, одержуючи білий твердий залишок, ідентифікований як 1-(2-(3,3-дифторпіролідин-1- іл)упіримідин-5-ілметил|-З-метоксиметил-1Н-піразол-4-карбонова кислота (130 мг, 0,37 ммоль, 64 95 вихід).
ІМНІ-354,2.
Е. 1-Ф42-(3,3-Дифторпіролідин-1-іл)/піримідин-5-іліметил)-Н-Т2-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4- тетразол-1-ілуфеніл|метил)-3-(метоксиметил)піразол-4-карбоксамід 1-(2-(3,3-Дифторпіролідин-1-іл)/піримідин-5-ілметил|-З-метоксиметил-1Н-піразол-4-карбонову кислоту (130 мг, 0,537 ммоль) розчиняли в ОСМ (30 мл). Додавали при кімнатній температурі гексафторфосфат 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію (167 мг, 0,44 ммоль) і М,
М-діїзопропілетиламін (143 мг, 1,1 ммоль). Через 20 хвилин додавали 2-фтор-3-метокси-6- тетразол-1-ілбензиламін (90 мг, 0,40 ммоль), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш розбавляли СНСіІз (50 мл) і промивали
Зо насиченим МанНсоз (водн.) (1х30 мл), водою (1х30 мл), соляним розчином (1х30 мл), сушили (Маг5О04) і упарювали у вакуумі, одержуючи жовте масло. Залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель), елюент 495 МеонН, 9695 СНСіІз, одержуючи білий твердий залишок, ідентифікований як 1-(12-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)піримідин-5-іл|метил)-М-Ц2г-фтор-3- метокси-6-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|-метил)-3-(метоксиметил)піразол-4-карбоксамід (112 мг, 0,2 ммоль, 55 95 вихід).
ІМНІ-559,3. "Н-ЯМР (д6-0М50) 6: 2,50-2,57 (2Н, м), 3,18 (ЗН, с), 3,69 (2Н, т, У-7,4 Гц), 3,87 (2Н, т, 9-122
Гц), 3,94 (ЗН, с), 4,22 (2Н, д, 9У-4,7 Гу), 4,41 (2Н, с), 5,15 (2Н, с), 7,37-7,41 (2Н, м), 8,09 (1Н, с), 8,14 (ІН, т, 9У-5,2 Гу), 8,41 (2Н, с), 9,73 (1Н, с).
Приклад 79
М-П2-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол-1-ілуфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(Ц2- (піролідин-1-іл)піримідин-5-іл|метил)піразол-4-карбоксамід
Ї пк ша нн у і Мк щи Х фр і Е н р. х, Я і
Машу ше нн
Ки 7 м Ї Ї см. ун :й ій а вес ї ! щи хг
А. М-Ч2г-фтор-3З-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)феніл|-метил)-3-(метоксиметил)-1-((2- (піролідин-1-іл)піримідин-5-іл|метил)піразол-4-карбоксамід
З3-Метоксиметил-1-(2-піролідин-1-ілпіримідин-5-ілметил)-1Н-піразол-4-карбонову кислоту (САБ5 по. 1938129-73-7 (одержану згідно зі способом, описаним в МО 2016083816)) (200 мг, 0,63 ммоль) розчиняли в ОСМ (30 мл). Додавали при кімнатній температурі гексафторфосфат 2-(1Н- бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію (287 мг, 0,76 ммоль) і М.М-діїзопропілетиламін (244 мг, 1,89 ммоль). Через 20 хвилин додавали 2-фтор-3-метокси-6б-тетразол-1-ілбензиламін (143 мг, 0,64 ммоль), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин.
Реакційну суміш розбавляли СНеСЇІз (50 мл) і промивали насиченим МанНсоз (водн.) (1х30 мл), водою (1х30 мл), соляним розчином (1х30 мл), сушили (М95О:) і упарювали у вакуумі, одержуючи жовте масло. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель), елюент 4 95
Меон, 96 95 СНСІз, одержуючи білий твердий залишок, ідентифікований як М-ЦТ2-фтор-3- метокси-6-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-ПЦ2-(піролідин-1-іл)піримідин-
Б-іл|метил)піразол-4-карбоксамід (230 мг, 0,44 ммоль, 70 95 вихід).
ІМНІ-523,4. "Н-ЯМР (д6-0ОМ509) 5: 1,89-1,92 (4Н, м), 3,18 (ЗН, с), 3,45 (4Н, т, 9-6,7 Гц), 3,93 (ЗН, с), 4,21 (2Н, д, 9-46 Гу), 4,42 (2Н, с), 5,10 (2Н, с), 7,33-7,41 (2Н, м), 8,07 (1Н, с), 8,15 (1Н, т, У-4,9 Гу), 8,33 (2Н, с), 9,73 (1Н, с).
Таблиця 1 0 ща щ
З б и Ж, а І п ще ек ушеи а нів т у М х
М та ща й пе
Номер прикладу ІМжНЕ 7771777 Е о 0МмеО |відсутнйїд/// |мМм | 478,5 479,3
Таблиця 2 !
Коди че ве рак Й еще з Щ ие ба й ї на і й сі, ра шк ще
С х й сш прикладу основи снеоМе |С-є |Ммео |сно |м |м 1 4925 | Ж К(( снеоМе |с-н |мео |сно |м |м | 4745 | Кр СК(фФ снеоме |с-н о дмео м сно |мМ | 4745 475,3 75 |МНе ІС Їмео (сно |(сно|М | 4625 463,3 76 |Сез Іс Їмео (сно (сном | 5155 516,3 177 |ММег ІС Їмео (сно |(сно|М | 4905 491,4 7.8 |сноМе |сС-ї |мео |м |сн о |СоМ | 4985 499,3 7.79 |СноМе СЕ |мео (м Сн о |СсоМ | 5165 | Ж КК« сноМме |мМ мео сно сно|мМ | 4745 475,3
Таблиця З тка ри вач і оо
Раш 7 " 1 т г тк меті, сн / г Х х ве й я я ушти 4 5 є К; що "ев, ил прикладу основи 711111 |но 0|ме о оме ме н// | 5016 175024 712 (ном 77777777 6н/ сн | 49855 7714 |н/ (сне 0Оме |н/ сн | 5235 7715. |н./ (но оме |С сн | в5ово | 7777777 18 (нс! |н/ сн | 4959 719. |н/ (є но |ме дн | 4755 21 |н/ (бом но ме н// | 4855 77723 |н/ (сом он |н/ доме | 49855 77724 |н/ (є оме (но сне | 515 | (-: Ф ( 77725. |н | ОомМе |снЕг н// | 55
Таблиця 4 о яз
А А я ав а о Тї Ії бу-яв зн Чосив Мой фу х ра ин чА і їн, тк ДИ не с Манн св вх й й
УПОХЦЯ
182111 1с1омМе | 777777 5777777 Її 7111171783 ме обме | -|ЗБ 4906 ді
Таблиця 5 р ВІВ ще ши За
КУ с В | р 73 я 5 в й зт пох што кі 4 - ху. прикладу основи |мМНне |є фоме (но |н/ (є 777 | 4795 480,3 36 |СнОМе є (оме їн |оме |(є | 53855 37 |СвОоМе (См (но (но 0оме їн 4975 498,3 38 |СвОоМе (См (оме їн Ін |н/77777777 | 4975 498,3
Й «ем 39 СнНоОМе | Н Н ри, і 558,6 559,4 ред ї. ра
Снг8ОоМе |Н н н А ! 540,6 541,4 ри 41 |СвОоМе и (оме (їн. Ін |ме | 486,6 487,4 42 |СнОМе (є (оме (нн (сомне 533,6 534,4 43 |мне |є фоме (но |н/ (см | 4865 487,3 44 |мме: | (оме (їн Ін (см 777 | 5146 Б15,4 |мне |н (оме (н |н/ (см 77 | 46855 46 |мме: |н (оме їн |н/ (см 7 | 4966 47 |мне |н/ 0оме їн |н/ (свв, | 5715 48 |мне (но 0фоме їн |н/|снє | 4935
Кл
З ж М 49 снооМе |Н Е Н Н ТУ і 528,5 529,3 сн У |ммег |є (оме їн (но | 77777711 5075
Таблиця 6 о кі4 с І вч Ше реа : й ї А й й ко - їх пери и оре ня
М се ра що
БІ ра Ха стоМе |Е 516,5 517,3
У пет
Ж. є ре зх лк в
Б? С Й снооМме |Е 516,5 517,3
Х Мн - 53 ТА р снеомМме |Е 533,5 5343
У и г
Ви
С
МК, х Що
БА АТ пра : снооМе |Н 498,5 х й- і і я
ББ ЧЕ Дж снеоМме |Н 498,5
М ля ху » шу ЦІ
Б СУ Я-й сноме |н Б15,5 и шщИ
М рай - 2 57 С х -йЙ снеомМме |Е 519,6 520,2 с
У
Таблиця 7 й Ів !
Ж пи чи ше: ие І н й га у джек , т треш ше й З ше в ї
Му меч яе-ї що що
Номерприкладуб| М | Вб | ВІ8 | МУ/вільнотоснови| (минНр сНноМе 479,5 480,3 503,5 ши
Таблиця Та г тА
НІ с: р площ й я мет в ва
Н вет, щи в віх ! х А "ев прикладу
Її пи ен
Е р- м і с 545,6 546,4 х зле. ТІ ше
Й рах 61 Нн М Й (9; 527,6 528,4
М; во и Ем 62 Е Н ре і с 515,5
М ушне
Ме
Таблиця 5а г вій
ХМ і. в?
Ка У мя ки
ТУ Не | : 7 ше вої
Ех сн ків
М
Ку мені прикладу основи же 63 СЕз Б і Н Н Н 564,5 ш-
Ки вію ев 64 СЕз а і Нн Нн Нн Е 552,5 553,3 ужив рах 65 МН» Шо і Нн Нн Е 529,5
Хрін
Моне я
РУК
Мн» и нон Н 511,5 руси : г ем 67 МН» - і Н Н Нн Е 499,5 ший
; я
ММЕ2 СА Но но |ОМме (є 5Б7,6 уший ше уд й а 70 ММег ТА | Н Н Н Е 527,6 ри ув ми ша 72 снеоме | Е--М Ін Н сі Н 545,0 545,3
Ким 73 снеоМе | но но нос 5АБ,О 55,3 зи опи шм 74 снюоме ЕМ) Н Н Н Н 510,6 511,3
Зах вою З й 75 сноме |ТА. Н Н Н Ме 524,6 пн М 76 |стоМе 4855
Таблиця 7а о КЕ :Ф ї г М -в діє дя ре п ни
Фу
Номер ММУ вільної Й мені шнек М
М'я лем 78 сно |снооМе (|Н м ЧИ 503,6 ди М : ра шт
Уже кн М
Мія мих! ям 82 М СНоОМе | Н -К ! 492,5 ее « Ин ше
Що : ие мих ра
Таблиця 7р о вів
КВесто .. х реал | й
У З
С,
Мень прикладу основи бли в
М сСнОоМе |Е ? х і 558,5 559,3
Маси в- ра 87 сн снооМе |Е Кч ! 557,5 558,1 ще рем 88 М снооМе |н Б і 540,5 544,2 мим в- а сн сНеОоМе НН Ь і 539,5
Урей
Таблиця 8
Назва сполук
Номер ду
М-((З-фтор-4-метоксипіридин-2-іл)метилі|-3-(метоксиметил)-1-(4-((4-мєтилпіразол-1- іл)уметиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
М-(4-фтор-5-мєтоксипіридазин-3-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(/4-((2-оксопіридин- 1- іл)метил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід 3-(метоксиметил)-М-|(5-метоксипіридазин-3-іл)метил|-1-(4-(2-оксопіридин- 1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід
З-(метоксиметил)-М-|(б-метоксипіримідин-4-ілуметилі-1-(14-((2-оксопіридин-1-ілметилі феніл )метил)піразол-4-карбоксамід
З-аміно-М-((3-фтор-4-метоксипіридин-2-іл)метилі|-1-(4-(2-оксопіридин- 1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід в ІМ-((З-фтор-4-метоксипіридин-2-іл)метилі/-1-(4-|((2-оксопіридин- 1- ілуметил|феніл)метил)-3-(трифторметил)піразол-4-карбоксамід
З-(диметиламіне)-М-((3-фтор-4-метоксипіридин-2-іл)метилі-1-(4-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід в М-((5-ціано-2-метоксипіридин-4-іл)уметилІ|-3-(метоксиметил)-1-(14-((2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід
ЩЕ М-((5-ціано-3-фтор-2-метоксипіридин-4-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(4-|(2- оксопіридин-1-іл)уметиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід 3-(метоксиметил)-М-((4-метоксипіримідин-2-іл)метил|-1-(4-((2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід
М-(4-метокси-3,5-диметилпіридин-2-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(4-((2-оксопіридин- 1-іл)уметилІфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід
М-((З-ціано-4-метоксипіридин-2-іл)уметилІ-3-(метоксиметил)-1-(14-((2-оксопіридин-1- іл)уметиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
М-(З-ціанопіридин-2-іл)метил/|-3-(метоксиметил)-1-(14-|(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід
М-Т3-(дифторметил)-4-метоксипіридин-2-іл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-|((2- оксопіридин-1-іл)уметиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
М-((5-хлор-4-метоксипіридин-2-іл)уметиліІ-3-(метоксиметил)-1-(4-|(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід
М-((5-хлор-3-ціанопіридин-2-іл)метилі|-3-(метоксиметил)-1-(4-|((2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід
М-((5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(4-|(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід
М-((4-хлор-3-фторпіридин-2-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(4-|(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід
М-((З-фтор-5-метилпіридин-2-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-|((2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід
М-(4-метокси-5-метилпіридин-2-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-((2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід
М-((3-цтано-5-метилптридин-2-Тл)метилі-3-(метоксиметил)-1-(14-|((2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід
М-(4-метокси-3-метилп! ридин-2-1л)метил/|-3-(метоксиметил)-1-(4-((2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід
М-((З-ціано-б-метоксипіридин-2-іл)уметилІ-3-(метоксиметил)-1-(14-((2-оксопіридин-1- іл)уметиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
М-Ц6-(дифторметил)-3-фтор-4-мєтоксипіридин-2-ілметил)-3-(метоксиметил)- 1-(14-((2- оксопіридин-1-іл)уметиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
М-(5-(дифторметил)-3-фтор-4-метоксипіридин-2-іл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-((2- оксопіридин-1-іл)уметиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
М-((3,5-дифторпіридин-2-іл)метилі|-3-(метоксиметил)-1-(4-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід
М-((З-фтор-б6-мєтилпіридин-2-іл)метилі|-3-(метоксиметил)-1-(4-(2-оксопіридин- 1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід
М-((З-фтор-4-метилпіридин-2-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-|((2-оксопіридин-1- іл)метил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід
М-((З-хлор-4-метилпіридин-2-іл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(4-((2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід 1-44-((5-фтор-2-оксопіридин-1-іл)уметил|феніл)метил)-М-|(3-фтор-4-метоксипіридин-2- іл)уметилі|-3-(метоксиметил)піразол-4-карбоксамід
М-((5-метокси-1-метилпіразол-З-іл)уметил|-3-(метоксиметил)-1-(4-((2-оксопіридин- 1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід
М-(4-хлор-5-мєтокси-1-мєтилпіразол-3-іл)метил/|-3-(метоксиметил)- 1-(14-((2- оксопіридин-1-іл)уметиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
М-((5-метокси-1,4-димєтилпіразол-3-іл)уметил|-3-(метоксиметил)-1-(4-((2-оксопіридин- 1-іл)уметилІфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід
М-((4-хлор-1-метилпіразол-З3-іл)метилІ|-3-(метоксиметил)-1-(4-(2-оксопіридин- 1- іл)уметиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
З-аміно-М-((2,6-дифтор-3-метоксифеніл)метилі-1-(4-(2-оксопіридин- 1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід
М-((2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)- 1-(4-((2-оксопіридин- 1- іл)уметил|феніл)іметил)піразол-4-карбоксамід
М-((2-ціано-5-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(4-((2-оксопіридин- 1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід
М-((2-ціано-З-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(4-((2-оксопіридин- 1- іл)уметил|Іфеніл)іметил)піразол-4-карбоксамід
М-Те-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол-1-ілуфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-І((2- оксопіридин-1-іл)уметиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
М-Тб-метокси-2-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)феніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-((2- оксопіридин-1-іл)уметиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
М-(5-метокси-2-метилфеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(4-|((2-оксопіридин- 1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід
М-((б-карбамоїл-2-фтор-3-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(14-((2- оксопіридин-1-іл)уметиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
З-аміно-М-|((6б-ціано-2-фтор-З-метоксифеніл)метилі-1-(14-((2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід
М-((6-ціано-2-фтор-3-метоксифеніл)метилі|-3-(диметиламіно)-1-(4-((2-оксопіридин- 1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід
З-аміно-М-((2-ціано-5-метоксифеніл)метилі/-1-(4-((2-оксопіридин- 1- іл)уметиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
М-(2-ціано-5-метоксифеніл)метил|-3-(диметиламіно)-1-(/4-((2-оксопіридин- 1- іл)метил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід
З-аміно-М-5-метокси-2-(трифторметил)феніл|метил)-1-(4-(2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід
З-аміно-М-((2-(дифторметил)-5-метоксифеніл|метил)-1-(14-((2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)іметил)піразол-4-карбоксамід
М-ТБ-фтор-2-(1,2,3,4-тетразол-1-ілуфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(4-((2- оксопіридин-1-іл)уметиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
М-((2,6-дифтор-3-метоксифеніл)метилі|-3-(диметиламіно)-1-(4-|(2-оксопіридин-1- іл)метил|Іфеніл)іметил)піразол-4-карбоксамід
М-((6-ціано-2-фтор-3-метоксифеніл)метилі|-3-(метоксиметил)-1-(15-|((2-оксопіридин-1- іл)метиліІпіридин-2-іл)уметил)піразол-4-карбоксамід
М-((6-ціано-2-фтор-3-метоксифеніл)метилі|-3-(метоксиметил)-1-(16-((2-оксопіридин-1- ілуметиліІпіридин-3-іл)уметил)піразол-4-карбоксамід
М-((6-ціано-2-фтор-З3-метоксифеніл)метилі-1-(4-(5-фтор-2-оксопіридин-1- ілуметил|феніл)метил)-3-(метоксиметил)піразол-4-карбоксамід
М-((2-ціано-5-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-((5-((2-оксопіридин- 1- іл)метил|піридин-2-іл)уметил)піразол-4-карбоксамід
М-((2-ціано-5-метоксифеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-((6-((2-оксопіридин- 1- ілуметиліІпіридин-3-іл)уметил)піразол-4-карбоксамід
М-((2-ціано-5-метоксифеніл)метилі- 1-(14-((5-фтор-2-оксопіридин- 1- ілуметил|феніл)метил)-3-(метоксиметил)піразол-4-карбоксамід
М-((6-ціано-2-фтор-3-метоксифеніл)метилі|-3-(метоксиметил)-1-(14-((2-оксопіперидин- 1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід
М-((6-ціано-2-фтор-3-метоксифеніл)метилі-3-(метоксиметил)-1-Т2-(піролідин-1- іл)упіримідин-5-іл|метил)піразол-4-карбоксамід
М-((6-ціано-2-фтор-З3-метоксифеніл)метилі-1-2-(піролідин-1-іл)піримідин-5-іл|метил)-3- (трифторметил)ліразол-4-карбоксамід ово М-Те-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол-1-ілуфеніл|метил)-3-(метоксиметил)- 1-(14-|(4- метилпіразол-1-іл)метилІфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід
М-Тб-метокси-2-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)феніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-|(4- метилпіразол-1-іл)метилІфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід
М-Те-фтор-6-(1,2,3,4-тетразол-1-ілуфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(4-((4- метилпіразол-1-іл)уметиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
М-Цб-метокси-2-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-1-(4-((2-оксопіридин- 1- ілуметил|феніл)метил)-3-(трифторметил)піразол-4-карбоксамід
М-Те-фтор-6-(1,2,3,4-тетразол-1-ілуфеніл|метил)-1-(4-((2-оксопіридин- 1- ілуметил|феніл)метил)-3-(трифторметил)піразол-4-карбоксамід
З-аміно-М-2-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)феніл|метил)-1-(4-(2- оксопіридин-1-іл)уметиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід вв З-аміно-М-Т5-метокси-2-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-1-(4-((2-оксопіридин- 1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід
З-аміно-М-2-фтор-6-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)/феніл|метилі-1-(14-((2-оксопіридин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід вв З-(диметиламіне)-М-Те-фтор-3-меєтокси-6-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-1-(4-(2- оксопіридин-1-іл)уметиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід вв З-(диметиламіно)-М-Т5-метокси-2-(1,2,3, 4-тетразол-1-іл)/феніл|метил)- 1-(14-І((2- оксопіридин-1-іл)уметиліфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід
З-(диметиламіне)-М-Те-фтор-6-(1,2,3,4-тетразол-1-ілуфеніл|метил)-1-(4-((2- оксопіридин-1-іл)уметиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
З-аміно-М-5Б-хлор-2-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)феніл|метил)-1-(4-(2-оксопіридин- 1- іл)уметилІфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід
М-ТБ-хлор-2-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)феніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-|(2- оксопіридин-1-іл)уметиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
М-Те-хлор-6-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)феніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-(14-|((2- оксопіридин-1-іл)уметиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
З-(метоксиметил)-1-(14-((2-оксопіридин-1-іл)уметил|фенілуметил)-М-2-(1,2,3,4- тетразол-1-іл)/феніл|метил)піразол-4-карбоксамід
З-(метоксиметил)-М-2-метил-6-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)феніл|метил)-1-(4-(2- оксопіридин-1-іл)уметиліфеніліметил)піразол-4-карбоксамід
М-((2-ціано-б-фторфеніл)метил|-3-(метоксиметил)-1-(4-|(2-оксопіридин- 1- іл)уметил|Іфеніл)метил)піразол-4-карбоксамід
М-Те-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)- 1-(6- (піролідин-1-іл)піридин-3-ілііметил)піразол-4-карбоксамід
М-Тб-метокси-2-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)феніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-((б-(піролідин- 1-ілупіридин-3-іл|метил)піразол-4-карбоксамід
М-Те-фтор-З3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)феніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-Ц2- (піролідин-1-іл)піримідин-5-іл|метил)піразол-4-карбоксамід во М-Тб-метокси-2-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)феніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-Ц2-(піролідин- 1-іл/упіримідин-5-іл|метил)піразол-4-карбоксамід
М-Те-фтор-6-(1,2,3,4-тетразол-1-ілуфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-6-(піролідин-1- іл)упіридин-3-іл|метил)піразол-4-карбоксамід
М-Те-фтор-6-(1,2,3,4-тетразол-1-ілуфеніл|метил)-3-(метоксиметил)-1-2-(піролідин-1- іл)упіримідин-5-іл|метил)піразол-4-карбоксамід
М-Те-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)- 1-6-(піролідин- 1- іл)упіридин-3-іл|метил)-3-(трифторметил)піразол-4-карбоксамід
М-Тб-метокси-2-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)уфеніл|метил)-1-6-(піролідин-1-іл)піридин-3- іл|метил)-3-(трифторметил)піразол-4-карбоксамід
М-Те-фтор-6-(1,2,3,4-тетразол-1-іл)феніл|метил)-1-6-(піролідин-1-іл)піридин-3- іл|метил)-3-(трифторметил)піразол-4-карбоксамід вв 1-(2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)/піримідин-5-1л|Іметил)-М-(2-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4- тетразол-1-іл/уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)піразол-4-карбоксамід 1-Щ6-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)піридин-3-ілметил)-М-(2-фтор-3-метокси-6-(1,2,3,4- тетразол-1-іл/уфеніл|метил)-3-(метоксиметил)піразол-4-карбоксамід 1-(2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)піримідин-5-іліметил)-М-(5-метокси-2-(1,2,3,4-тетразол- 1-ілуфеніл|метил)-3-(метоксиметил)піразол-4-карбоксамід
Щ- 1-Щ6-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)піридин-З-ілметил)-М-((5-метокси-2-(1,2,3,4-тетразол-1- іл/феніл|метил)-3-(метоксиметил)піразол-4-карбоксамід
Таблиця 9
ЯМР-дані прикладів (розчинник две-ЮМ5О) прикладу 3,20 (ЗН, с), 3,71 (6Н, с), 4,32 (2Н, д, 9-5,8 Гц), 4,53 (2Н, с), 5,07 (2Н, с), 5,28 (2Н,
Довідковий с), 6,22 (1Н, тд, 9-6,7, 1,4 Гц), 6,37 (1Н, т, У-2,3 Гц), 6,40 (1Н, дд, уУ-9,2, 1,4 Гц), приклад А 6,44 (2Н, д, 9-23 Гц), 7,20-7,29 (4Н, м), 7,41 (1Н, ддд, 9У-9,1, 6,6, 2,1 Гц), 7,76 (1Н, ДД, уУ-6,8, 2,1 Гц), 8,24 (1Н, с), 8,32 (1Н, т, 9У-5,9 Гц) 3,82 (ЗН, с), 4,36 (2Н, д, 9У-5,7 Гц), 5,04 (2Н, с), 5,07 (2Н, с), 5,38 (2Н, с), 6,21-6,24
Довідковий (1Н, м), 6,39 (1Н, т, У-0,7 Гц), 6,86-6,87 (1Н, м), 7,04-7,07 (2Н, м), 7,20 (2Н, д, приклад В 9-81 Гу), 7,26 (2Н, д, 9-8,1 Гц), 7,39-7,43 (1Н, м), 7,76 (1Н, дд, У-6,6, 1,6 Гц), 8,00 (1Н, с), 8,27 (1Н, т, 95,9 Гц) 3,82 (ЗН, с), 4,41 (2Н, д, 9-5,8 Гц), 4,54 (2Н, с), 5,57 (2Н, с), 6,87-6,91 (1Н, м),
Довідковий 7,03-7,09 (2Н, м), 7,67 (1Н, дд, У-8,8, 2,1 Гц), 8,07 (1Н, д, 9У-8,8 Гц), 8,10 (ІН, д, приклад С Ч-1, 9 Гу), 8,30 (1Н, д, 9-1, 7 Гц), 8,37 (1Н, с), 8,39 (1Н, т, 9У-5,8 Гц), 8,92 (ІН, д, 9-22 Гц) 3,25 (ЗН, с), 3,92 (ЗН, с), 4,46-4,57 (4Н, м), 5,07 (2Н, с), 5,28 (2Н, с), 6,22 (1Н, тд,
Довідковий 9У-1,4,6,7 Гц), 6,39 (1Н, ддд, 9У-0,7,1,4,9,2 Гц), 7,17-7,28 (5Н, м), 7,41 (1Н, ддд, приклад Ю уУ-2,1,6,6, 8,9 Гц), 7,75 (1Н, ддд, уУ-0,7, 2,1, 6,8 Гц), 8,21-8,29 (2Н, м), 8,42 (1Н, т, 95,4 Гц) 3,21 (ЗН, с), 3,92 (ЗН, с), 4,47-4,55 (4Н, м), 5,06 (2Н, с), 5,27 (2Н, с), 6,21 (1Н, тд,
Довідковий 9-6,7, 1,4 Гу), 6,39 (1Н, д, 9-9, Гц), 7,17-7,31 (5Н, м), 7,40 (ІН, ддд, У-8,9, 6,6, приклад Е 2,1 Гу), 7,67 (1Н, дд, У-8,6, 1,5 Гц), 7,75 (1Н, дд, 9У-6,8, 2,1 Гц), 8,20 (1Н, с), 8,40 (1Н, т, 9уУ-5,2 Гц)
Довідковий 3,12 (ЗН, с), 3,83 (ЗН, с), 4,43 (2Н, с), 4,52-4,59 (2Н, м), 5,05 (2Н, с), 5,25 (2Н, с), приклад Е 6,21 (1Н, тд, 9-1, 4, 6,7 Гц), 6,39 (1Н, дт, 9-1, 0, 9,2 Гц), 7,15-7,44 (8Н, м), 7,75 (1Н, ддд, уУ-0,7, 2,1, 6,8 Гц), 8,08 (1Н, т, У-4,9 Гц), 8,22 (1Н, с)
Довідковий 1,90-1,94 (4Н, м), 3,31-3,37 (АН, м), 3,82 (ЗН, с), 4,39 (2Н, д, 9-5,6 Гц), 5,26 (2Н, приклад С с), 6,44 (1Н, д, У-8,6 Гц), 6,85-6,90 (1Н, м), 7,03-7,10 (2Н, м), 7,50 (1Н, дд, 9-8,8,2,4 Гу), 8,14 (ІН, д, 9-2,3 Гц), 8,36 (1Н, д, У-0,6 Гц), 8,74 (1Н, т, У9-5,8 Г 1,98 (ЗН, с), 3,31 (ЗН, с), 3,92 (ЗН, с), 4,51 (2Н, с), 4,53 (2Н, дд, 95,4, 2,0 Гц), 1 5,21 (2Н, с), 5,28 (2Н, с), 7,16-7,23 (6Н, м), 7,52 (1Н, с), 8,23 (ІН, с), 8,25 1Н, д, 9-3, Гу), 8,42 (1Н, т, 9У-5,2 Гц) 3,24 (ЗН, с), 3,90 (ЗН, с), 4,39 (2Н, д, 9-5,8 Гц), 4,54 (2Н, с), 5,07 (2Н, с), 5,30 (2Н,
А с), 6,22 (1Н, дт, У-6,8, 1,4 Гц), 6,39 (1Н, д, 9У-8,8 Гц), 6,76 (1Н, д, 9-0,7 Гц), 7,25 (2Н, д, 9-8,5 Гц), 7,28 (2Н, д, 9-84 Гц), 7,39-7,43 (1Н, м), 7,76 (1Н, дд, 9У-6,7, 2,2
Гц), 8,28 (1Н, с), 8,51 (1Н, т, 9У-5,8 Гц), 8,72 (1Н, д, У-0,9 Гц)
3,91 (ЗН, с), 4,46 (2Н, дд, у-5,6, 2,0 Гц), 5,03 (2Н, с), 5,06 (2Н, с), 5,34 (2Н, уш. с), 6,20-6,24 (1Н, м), 6,39 (1Н, д, У-8,8 Гц), 7,15-7,18 (1Н, м), 7,19 (2Н, д, 9-82. Гц), 7,26 (2Н, д, 9-82 Гц), 7,38-7,43 (1Н, м), 7,75 (1Н, дд, /-6,8, 2,0 Гц), 8,01 (1Н, с), 8,21 (1Н, д, 9-5,5 Гц), 8,23 (1Н, с) 3,92 (ЗН, с), 4,49 (2Н, дд, у-5,6, 2,0 Гц), 5,08 (2Н, с), 5,40 (2Н, с), 6,21-6,24 (1Н, м), 6,40 (1Н, д, У-9,0 Гц), 7,16-7,25 (1Н, м), 7,29 (4Н, с), 7,39-7,43 (1Н, м), 7,76 (1Н, дд, 4-6,8, 2,0 Гц), 8,21 (1Н, д, 4-5,5 Гц), 8,44 (1Н, с), 8,70 (1Н, т, 925,4 Гц) 2,69 (6Н, с), 3,92 (ЗН, с), 4,53 (2Н, дд, У-5,9, 2,0 Гц), 5,07 (2Н, с), 5,15(2Н, с), 7 6,20-6,24 (1Н, м), 6,40 (1Н, д, У-8,9 Гц), 7,16-7,28 (4Н, м), 7,39-7,43 (1Н, м), 7,76 (1Н, дд, 4-6,9, 1,9 Гц), 8,04 (2Н, с), 8,23 (1Н, д, 4-5,5 Гц), 8,32 (1Н, т, 925,4 Гц) 3,23 (ЗН, с), 3,92 (ЗН, с), 4,49 (2Н, д, 3-5,6 Гц), 4,55 (2Н, с), 5,08 (2Н, с), 5,31 (2Н, с), 6,21-6,25 (1Н, м), 6,40 (1Н, д, І-9,6 Гц), 6,84 (1Н, с), 7,22-7,32 (АН, м), 7,39-7,43 1Н, м), 7,76 (1Н, дд, 4-6,8, 1,9 Гц), 8,28 (1Н, с), 8,58 (1Н, т, У-5,7 Гу) 8,66 (ІН, с 3,26 (ЗН, с), 3,89 (ЗН, с), 4,50 (2Н, д, 4-5,6 Гц), 4,54 (2Н, с), 5,07 (2Н, с), 5,30 (2Н, с), 6,20-6,24 (1Н, м), 6,40 (1Н, д, У-8,8 Гц), 6,81 (1Н, д, 9-5,7 Гц), 7,23-7,28 (АН, м), 7,39-7,43 (1Н, м), 7,76 (1Н, дд, 4-6,5, 1,9 Гц), 8,27 (1Н, с), 8,41-8,47 (2Н, м) 2,28 (ЗН, с), 2,34 (ЗН, с), 3,24 (ЗН, с), 3,95 (ЗН, с), 4,52 (2Н, с), 4,59 (2Н, д, 5-5,2 і Гц), 5,07 (2Н, с), 5,30 (2Н, с), 6,21-6,25 (1Н, м), 6,39 (1Н, д, 9-8,8 Гц), 7,24-7,29 (АН, м), 7,39-7,44 (1Н, м), 7,77 (1Н, дд, У-6,7, 1,9 Гц), 8,26 (1Н, с), 8,24 (1Н, с), 8,60 (1Н, т, 4-5,0 Гц) 3,31 (ЗН, с), 4,52 (2Н, с), 4,70 (2Н, д, У-5,4 Гц), 5,07 (2Н, с), 5,29 (2Н, с), 6,22 (ІН, 13 тд, 9-6,6, 1,3 Гц), 6,39 (1Н, д, У-8,9 Гц), 7,22-7,29 (АН, м), 7,38-7,43 (1Н, м), 7,51 (1Н, дд, 9-7,9, 4,9 ГЦ), 7,76 (1Н, дд, 4-6,8, 1,9 Гц), 8,26 (1Н, с), 8,30 (1Н, дд,
Ч-Т,9, 1,6 Гц), 8,62 (1Н, т, 9-5,2. Гц), 8,79 (1Н, дд, 4-49, 1,6 Гц) 3,25(3Н, с), 4,52 (2Н, с), 4,66 (2Н, д, 4-54 Гц), 5,07 (2Н, с), 5,29 (2Н, с), 6,22 (ІН, 16 тд, 9-6,6, 1,3 Гц), 6,40 (1Н, д, У-8,9 Гц), 7,22-7,28 (АН, м), 7,39-7,43 (1Н, м), 7,76 (1Н, дд, 9-6,6, 1,9 Гц), 8,25 (1Н, с), 8,59 (1Н, д, У-2,4 Гц), 8,64 (1Н, т, 9-5,3 Гц), 8,87 (1Н, д, 94-2,4 Гц) 3,25(ЗН, с), 4,48-4,56 (4Н, м), 5,07 (2Н, с), 5,28 (2Н, с), 6,20-6,24 (1Н, м), 6,40 17 (1Н, д, 4-9,0 Гц), 7,21-7,28 (АН, м), 7,39-7,43 (1Н, м), 7,75 (1Н, дд, 4-6,6, 1,9 Гц), 8,07 (1Н, дд, 4-9,8, 1,9 Гц), 8,25 (1Н, с), 8,46-8,56 (2Н, м) 2,20 (ЗН, с), 3,22 (ЗН, с), 4,05 (ЗН, с), 4,55 (2Н, с), 4,63 (2Н, д, у-5,5 Гц), 5,07 (2Н, с), 5,32 (2Н, с), 6,23 (1Н, дт, 9-6,6, 1,3 Гц), 6,39 (1Н, д, У-8,9 Гц), 7,25-7,29 (4Н,
М), 7,41 (1Н, ддд, /-8,8, 6,6, 2,1 Гц), 7,45 (ІН, уш. с), 7,78 (1Н, дд, 9-6,6, 1,9 Гц), 8,27 (1Н, с), 8,46 (1Н, с), 8,65 (1Н, т, 9-5,5 Гц) 2,11 (ЗН, с), 3,27 (ЗН, с), 3,85 (ЗН, с), 4,49 (2Н, д, У-4,9 Гц), 4,50 (2Н, с), 5,06 (2Н, 22 с), 5,27 (2Н, с), 6,20-6,23 (1Н, м), 6,39 (1Н, д, У-9,0 Гц), 6,96 (1Н, д, у-5,7 Гц), 7,22-1,21 (4Н, м), 7,38-7,43 (1Н, м), 7,75 (1Н, дд, У-6,6, 2,0 Гц), 8,27-8,29 (2Н, м), 8,43 (1Н, т, 4-4,8 Гц) 3,25(ЗН, с), 4,51 (2Н, с), 4,55 (2Н, д, У-5,2 Гц), 5,07 (2Н, с), 5,28 (2Н, с), 6,20-6,24 26 (1Н, м), 6,38-6,41 (1Н, м), 7,21-7,28 (АН, м), 7,38-7,43 (1Н, м), 7,75 (1Н, дд, 9-67, 2,0 Гц), 7,90-7,96 (1Н, м), 8,25 (1Н, с), 8,44-8,47 (2Н, м) 2,44 (ЗН, с), 3,24 (ЗН, с), 4,52-4,54 (АН, м), 5,07 (2Н, с), 5,28 (2Н, с), 6,20-6,24 (ІН, 27 м), 6,39 (1Н, д, У-8,8 Гц), 7,19-7,27 (5Н, м), 7,38-7,43 (1Н, м), 7,55-7,60 (1Н, м), 7,76 (1Н, дд, 4-8,6, 1,9 Гц), 8,25 (1Н, с), 8,40 (1Н, т, 925,3 Г 2,28 (ЗН, д, 9-1,0 Гц), 3,26 (ЗН, с), 4,51 (2Н, с), 4,56 (2Н, дд, 4-5,0, 1,2 Гц), 5,07 в (2Н, с), 5,28 (2Н, с), 6,20-6,24 (1Н, м), 6,39 (1Н, д, 4-9,0 Гц), 7,22-7,30 (5Н, м), 7,38-7,43 (1Н, м), 7,76 (1Н, дд, 4-6,7, 1,9 Гц), 8,23 (1Н, д, /-4,8 Гц), 8,27 (1Н, с), 8,44 (1Н, т, 4-5,2 Гц) 2,38 (ЗН, с), 3,29 (ЗН, с), 4,49 (2Н, д, -Ї, 8 Гц), 4,62 (2Н, д, 4-51 Гц), 5,07 (2Н, с), 29 5,29 (2Н, с), 6,20-6,24 (1Н, м), 6,39 (1Н, д, 4-9,2 Гц), 7,24 (2Н, д, 9-8,5 Гц), 7,26 (2Н, д, 9-8,5 Гц), 7,35 (1Н, д, 4-4,9 Гц), 7,38-7,45 (1Н, м), 7,76 (1Н, дд, 9-6,8, 1,9
Гц), 8,29 (1Н, с), 8,36 (1Н, д, 4-4,8 Гц), 8,48 (1Н, т, 4-5,1 Гц) 3,25(3Н, с), 3,92 (ЗН, с), 4,50 (2Н с), 4,53 (2Н, дд, уУ-5,3, 2,0 Гц), 5,01 (2Н, с), 5,28 зо (2Н, с), 6,43 (1Н, дд, 4-10,0, 5,4 Гц), 7,19 (1Н, т, 9-6,0 Гц), 7,23 (2Н, д, 9-82 Гц), 7,29 (2Н, д, 9-82 ГЦ), 7,54-7,59 (1Н, м), 8,02 (1Н, т, 9-3,9 Гц), 8,24 (1Н, д, 4-5,5
Гц), 8,26 (1Н, с), 8,42 (1Н, т, 925,3 Гц)
Б?
3,23 (ЗН, с), 3,48 (ЗН, с), 3,81 (ЗН, с), 4,20 (2Н, д, 925,5 Гц), 4,52 (2Н, с), 5,07 (2Н, 81 с), 5,27 (2Н, с), 5,55 (1Н, с), 6,22 (1Н, дт, У-6,8, 1,4 Гц), 6,39 (1ТН, д, У-8,8 Гц), 1,23 (2Н, д, 928,3 Гц), 7,27 (2Н, д, 9-8,3 Гц), 7,41 (1Н, ддд, уУ-8,9,6,7, 2,2 Гу), 7,75 (ІН, дд, У-6,8, 2,1 Гц), 8,19 (ІН, т, У25,5 Гц), 8,23 (ІН, с) 3,22 (ЗН, с), 3,77 (ЗН, с), 4,33 (2Н, д, 9-5,7 Гц), 4,50 (2Н, с), 5,06 (2Н, с), 5,27 (2Н, 34 с), 6,19-6,24 (1Н, м), 6,39 (ТН, д, 929,0 Гц), 7,21-7,27 (АН, м), 7,38-7,43 (1Н, м), 7,16 (ІН, дд, У-6,7, 1,9 Гц), 7,89 (ІН, с), 8,18 (ІН, т, 9У-5,2 Гу), 8,24 (ІН, с) 3,81 (ЗН, с), 4,38 (2Н, д, 925,0 Гц), 5,01 (2Н, с), 5,06 (2Н, с), 5,37 (2Н, уш. с), 6,22 з5 (ІН, тд, У-6,7, 1,3Гц), 6,39 (1Н, д, У-8,9 Гц), 7,00 (1Н, тд, У-9,2,1,7 Гу), 7,11 (ІН, тд, 929,3, 5,5 Гц), 7,17 (2Н, д, 9У-8,2 Гц), 7,25 (2Н, д, 9-82 Гц), 7,38-7,43 (1Н, м), 7,16 (ІН, дд, У-6,7, 2,0 Гц), 7,97 (ІН, с), 8,10 (ІН, т, У-5,2 Гу) 3,22 (ЗН, с), 3,91 (ЗН, с), 4,34 (2Н, д, 9-5,7 Гц), 4,53 (2Н, с), 5,07 (2Н, с), 5,29 (2Н, 37 с), 6,20-6,24 (1Н, м), 6,39 (1Н, д, 9У-9,2 Гц), 7,18 (1Н, д, 9-86 Гц), 7,23 (2Н, д, 98,4 Гц), 7,26 (2Н, д, У-8,4 Гц), 7,38-7,43 (1Н, м), 7,56 (1Н, д, 9-1, 9 Гу), 7,74 (ІН, с), 7,75 (ІН, д, У-6,6 Гц), 8,26 (ТІН, с), 8,27 (1Н, т, У-5,8 Гц) 3,21 (ЗН, с), 3,91 (ЗН, с), 4,50 (2Н, д, 9У-5,6 Гц), 4,53 (2Н, с), 5,07 (2Н, с), 5,29 (2Н, з8 с), 6,20-6,24 (1Н, м), 6,40 (1Н, д, 9У-8,8 Гц), 7,04 (ІН, д, У-7,6 Гц), 7,13 (ІН, д, 98,2 Гц), 7,23-7,28 (4Н, м), 7,39-7,43 (1Н, м), 7,60 (1Н, т, У-811 Гу, 7,76 (ТН, дд, 96,8, 1,9 Гу), 8,26 (1Н, с), 8,50 (1Н, т, 9У-5,6 Гц) 3,18 (ЗН, с), 3,94 (ЗН, с), 4,22 (2Н, д, 9-48 Гу), 4,41 (2Н, с), 5,06 (2Н, с), 5,24 (2Н, 39 с), 6,20-6,23 (1Н, м), 6,39 (ТН, д, 9У-9,0 Гц), 7,19 (2Н, д, 9-82 Гц), 7,24 (2Н, д, 98,2 Гц), 7,33-7,43 (ЗН, м), 7,75 (1Н, дд, У-6,8, 1,9 Гц), 8,11 (ІН, с), 8,15 (1Н, т, у5,2 Гу), 9,73 (ІН, с) 3,19 (ЗН, с), 3,82 (ЗН, с), 4,16 (2Н, д, 9У-5,7 Гу), 4,49 (2Н, с), 5,07 (2Н, с), 5,28 (2Н, с), 6,22 (1Н, т, У-5,3 Гц), 6,39 (1Н, д, 9У-8,8 Гц), 7,06-7,11 (2Н, м), 7,22 (2Н, д, 98,4 Гц), 7,26 (2Н, д, У-8,2 Гц), 7,38-7,43 (1Н, м), 7,48 (1Н, д, 9-86 Гц), 7,76 (1Н, дд, у-6,8, 2,0 Гц), 8,19 (1Н, с), 8,27 (ІН, т, У25,6 Гц), 9,76 (1Н, с) 2,20 (ЗН, с), 3,17 (ЗН, с), 3,68 (ЗН, с), 4,32 (2Н, д, 925,5 Гц), 4,52 (2Н, с), 5,07 (2Н, ді с), 5,28 (2Н, с), 6,20-6,24 (1Н, м), 6,39 (1Н, д, 929,6 Гц), 6,73 (1Н, кв, У-2,8 Гц), 6,80 (1Н, д, У9-2,6 Гц), 7,09 (1Н, д, У-8,3 Гц), 7,25 (АН, кв, У-8,3 Гц), 7,38-7,43 (ІН, м), 7,75 (1Н, д, 9-І, 8 Гц), 8,18 (1Н, т, 9У-25,6 Гц), 8,25 (ІН, с) 3,21 (ЗН, с), 3,92 (ЗН, с), 4,51-4,52 (АН, м), 5,06 (2Н, с), 5,27 (2Н, с), 6,18-6,22 (1Н, 42 м), 6,39 (1Н, д, 9У-8,8 Гц), 7,20-7,30 (7Н, м), 7,35-7,45 (1Н, м), 7,66 (1Н, дд, 9У-8,7, 1,3 Гу), 7,75 (1Н, дд, У-6,7, 1,9 Гу), 8,20 (1Н, с), 8,39 (1Н, т, 9-50 Гу 3,92 (ЗН, с), 4,50 (2Н, д, У-4,7 Гц), 5,07 (2Н, с), 5,11 (2Н, с), 6,03 (2Н, с), 6,21-6,25
АЗ (ІН, м), 6,41 (1Н, д, У-8,9 Гц), 7,20-7,31 (5Н, м), 7,39-7,44 (1Н, м), 7,66 (1Н, дд, 98,6, 1,2 Гц), 7,76 (1Н, дд, У-6,6, 1,9 Гу), 8,09 (1Н, с), 8,46 (1Н, т, 9У-5,0 Гц) 2,13 (6Н, с), 3,92 (ЗН, с), 4,53 (2Н, д, 925,1 Гц), 5,06 (2Н, с), 5,15 (2Н, с), 6,21-6,24 44 (ІН, м), 6,40 (1Н, д, 9-91 Гц), 7,19-7,29 (5Н, м), 7,38-7,43 (1Н, м), 7,67 (1ТН, д, 98,6 Гц), 7,76 (1Н, дд, У-6,7, 1,8 Гу), 8,04 (ІН, с), 8,39 (1Н, т, 9У-4,9 Гц) 3,20 (ЗН, с), 4,20 (2Н, д, 925,7 Гц), 4,49 (2Н, с), 5,07 (2Н, с), 5,28 (2Н, с), 6,22 (ІН, 49 дт, у-6,6, 1,4 Гц), 6,39 (ТН, д, 929,0 Гц), 7,23 (2Н, д, 9-84 Гц), 7,27 (2Н, д, У-8,3
Гц), 7,39-7,43 (ЗН, м), 7,65-7,68 (1Н, м), 7,76 (1Н, дд, уУ-6,5, 1,9 Гу), 8,20 (1Н, с), 8,35 (ІН, т, У25,7 Гу), 9,085 (1Н, с 3,21 (ЗН, с), 3,92 (ЗН, с), 4,50 (2Н, с), 4,53 (2Н, д, 9У-4,8 Гц), 5,09 (2Н, с), 5,38 (2Н, ві с), 6,24 (1Н, тд, 9У-6,7, 1,3 Гц), 6,39 (1Н, д, 9У-8,8 Гц), 7,14 (1Н, д, У-8,І Гц), 7,29 (ІН, т, 9У-8,5 Гц), 7,39-7,44 (1Н, м), 7,66-7,70 (2Н, м), 7,84 (1Н, дд, 97,0, 1,9 Гц), 8,25 (ІН, с), 8,42 (ІН, т, У-5,1 Гу), 8,50 (ІН, д, У9-:2,0 Гу) 3,20 (ЗН, с), 3,92 (ЗН, с), 4,50 (2Н, с), 4,51 (2Н, д, 925,0 Гц), 5,15 (2Н, с), 5,33 (2Н, с), 6,24 (1Н, тд, 9У-6,7, 1,3 Гц), 6,37 (1Н, д, 9У-9,0 Гц), 7,19 (1Н, д, У9-8,0 Гц), 7,28 52 (ІН, т, 9У-8,4 Гц), 7,41-7,46 (1Н, м), 7,63 (1Н, дд, 9У-8,І, 2,2 Гц), 7,67 (1Н, дд, 9-8,7, 1,1 Гу), 7,75 (1Н, дд, У-6,7, 1,8 Гу), 8,24 (1Н, с), 8,40 (1Н, т, 9-5, Гц), 8,44 (ІН, д,
У-І, 7 Гу) 3,21 (ЗН, с), 3,92 (ЗН, с), 4,49 (2Н, с), 4,51 (2Н, д, 96,7 Гц), 5,01 (2Н, с), 5,27 (2Н, 5З с), 6,43 (1Н, дд, У-10,0, 5,4 Гц), 7,20-7,22 (2Н, м), 7,25-7,30 (ЗН, м), 7,53-7,58 (1Н, м), 7,67 (1Н, дд, У-8,7, 1,3 Гц), 8,01 (1Н, дд, У-8,0, 3,2 Гц), 8,20 (1Н, с), 8,39 (ІН, т, у5,2 Гц)
1,69 (4Н, т, У-3,3 Гу), 2,26-2,29 (2Н, м), 3,13-3,16 (2Н, м), 3,22 (ЗН, с), 3,39 (ЗН, 57 с), 4,46 (2Н, с), 4,51 (2Н, с), 4,52 (2Н, д, 9-4,9 Гц), 5,29 (2Н, с), 7,17-7,22 (АН, м), 7,28 (ІН, т, У-8,5 Гц), 7,67 (1Н, д, У-8,6 Гц), 8,22 (1Н, с), 8,40 (1Н, т, 9У-5,І Гц) 1,89-1,92 (АН, м), 3,21 (ЗН, с), 3,43-3,46 (АН, м), 3,92 (ЗН, с), 4,51 (2Н, с), 4,52 58 (2Н, с), 5,13 (2Н, с), 7,28 (1Н, умовно т, У-8,5 Гц), 7,67 (1Н, дд, У-8,6, 1,3 Гу), 8,16 (1Н, с), 8,35 (2Н, с), 8,37-8,39 (1Н, м) 1,98 (ЗН, с), 3,18 (ЗН, с), 3,94 (ЗН, с), 4,22 (2Н, д, У-4,7 Гц), 4,42 (2Н, с), 5,20 (2Н, с), 5,24 (2Н, с), 7,17 (4Н, кв, 9У-6,6 Гц), 7,22 (1Н, с), 7,33-7,41 (2Н, м), 7,51 (1Н, с), 8,10 (ТН, с), 8,15 (1Н, т, У-5,3 Гу), 9,73 (1Н, с) 1,98 (ЗН, с), 3,19 (ЗН, с), 3,82 (ЗН, с), 4,16 (2Н, д, 9-5,7 Гц), 4,48 (2Н, с), 5,21 (2Н, 61 с), 5,28 (2Н, с), 7,06-7,11 (2Н, м), 7,18-7,23 (5Н, м), 7,48 (1Н, д, 9У-8,6 Гу), 7,52 (ІН, с), 8,18 (1Н, с), 8,27 (1Н, т, У-5,7 Гу), 9,76 (1Н, с) 4,25 (2Н, д, У-4,8 Гц), 5,07 (2Н, с), 5,37 (2Н, с), 6,20-6,24 (1Н, м), 6,39 (1Н, д, 64 9-9,0 Гу, 7,25 (2Н, д, У-8,6 Гу), 7,27 (2Н, д, У-8,6 Гц), 7,40-7,46 (2Н, м), 7,54-7,65 (2Н, м), 7,76 (1Н, дд, У-6,7, 1,9 Гц), 8,25 (1Н, с), 8,51 (1Н, т, У-5,0 Гц), 9,80 (1Н, с) 4,17 (2Н, д, У9-5,8 Гц), 5,05 (2Н, с), 5,07 (2Н, с), 5,34 (2Н, с), 6,20-6,24 (1Н, м), 7 6,39 (1Н, дд, 9У-9,8, 9,1 Гу), 7,19 (2Н, д, У-8,І Гц), 7,26 (2Н, д, 9-8,2 Гу), 7,39-7,43 (ІН, м), 7,58 (1Н, с), 7,62 (2Н, д, 9-1, 4 Гц), 7,76 (ІН, дд, У-6,4, 1,9 Гц), 7,93 (ІН, с), 8,30 (1Н, т, У-5,8 Гу), 9,88 (1Н, с) 3,20 (ЗН, с), 4,22 (2Н, д, У-5,8 Гц), 4,49 (2Н, с), 5,07 (2Н, с), 5,28 (2Н, с), 6,20-6,24 79 (ІН, м), 6,39 (1Н, д, 9У-8,9 Гц), 7,23 (2Н, д, 9-8,3 Гу), 7,26 (2Н, д, У-8,4 Гу), 7,38- 7,43 (1Н, м), 7,63 (ЗН, с), 7,75 (ІН, дд, 9У-7,0,1,9 Гц), 8,19 (1Н, с), 8,34 (1Н, т, 9-5,8 Гу), 9,87 (1Н, с) 3,16 (ЗН, с), 4,26 (2Н, д, У-5,0 Гц), 4,42 (2Н, с), 5,05 (2Н, с), 5,24 (2Н, с), 6,19-6,23 73 (ІН, м), 6,39 (1Н, д, 9У-8,9 Гц), 7,19-7,26 (4Н, м), 7,38-7,42 (1Н, м), 7,56-7,63 (2Н, м), 7,75 (1Н, дд, У-6,8, 2,1 Гц), 7,82 (1Н, дд, 9У-7,6, 1,8 Гц), 8,13 (1Н, с), 8,15 (ІН, т, 9-5, Гц), 9,79 (1Н, с) 3,19 (ЗН, с), 4,23 (2Н, д, У-5,7 Гц), 4,49 (2Н, с), 5,07 (2Н, с), 5,28 (2Н, с), 6,20-6,24 74 (ІН, м), 6,39 (1Н, д, 9-91 Гц), 7,22 (2Н, д, 9У-8,4 Гу), 7,26 (2Н, д, У-8,3 Гу), 7,38- 7,43 (ІН, м), 7,53-7,57 (2Н, м), 7,62 (2Н, д, 9У-3,0 Гу), 7,75 (1Н, дд, У-6,9,1,9 Гу), 8,19 (1Н, с), 8,31 (1Н, т, У-5,8 Гу), 9,86 (1Н, с) 1,91 (4Н, т, У-6,52 Гц), 3,18 (ЗН, с), 3,35 (4Н, т, У-8,6 Гц), 3,93 (ЗН, с), 4,21 (2Н, д, 77 4-4,9 Гу), 4,42 (2Н, с), 5,09 (2Н, с), 6,40 (1Н, д, 9-8,7 Гц), 7,33-7,43 (ЗН, м), 8,03 (ІН, с), 8,05 (1Н, д, 9У-2,2 Гц), 8,16 (1Н, т, У-5,2 Гц), 9,74 (1Н, с) 1,89-1,92 (АН, м), 3,18 (ЗН, с), 3,45 (4Н, т, У-6,7 Гу), 3,93 (ЗН, с), 4,21 (2Н, д, 79 4-46 Гу), 4,42 (2Н, с), 5,10 (2Н, с), 7,33-7,41 (2Н, м), 8,07 (1Н, с), 8,15 (1Н, т, 4-4,9 Гу), 8,33 (2Н, с), 9,73 (1Н, с) 1,89-1,93 (АН, м), 3,19 (ЗН, с), 3,44-3,47 (АН, м), 3,82 (ЗН, с), 4,16 (2Н, д, 9-5,7
Гу), 4,49 (2Н, с), 5,14 (2Н, с), 7,07 (1Н, т, 9У-2,8 Гц), 7,09 (1Н, с, 9-26 Гц), 7,48 (ІН, дд, 9У-11,4, 3,2 Гу), 8,15 (1Н, с), 8,27 (1Н, т, 9-5,8 Гц), 8,31-8,34 (1Н, м), 8,36 (ТН, с), 9,76 (1Н, с) 1,90-1,94 (АН, м), 3,35 (4Н, т, У-6,6 Гц), 3,94 (ЗН, с), 4,20 (2Н, д, 9-44 Гц), 5,22 83 (2Н, с), 6,43 (1Н, д, 9У-8,6 Гц), 7,34-7,41 (2Н, м), 7,47 (1Н, дд, У-8,6, 2,4 Гщ), 8,10 (ІН, д, 9У-2,2 Гц), 8,18 (1Н, с), 8,48 (1Н, т, У-5,0 Гц), 9,70 (1Н, с) 2,50-2,57 (2Н, м), 3,18 (ЗН, с), 3,69 (2Н, т, У-7,4 Гу), 3,87 (2Н, т, 9У-12,2 Гц), 3,94 (ЗН, с), 4,22 (2Н, д, 9-4,7 Гц), 4,41 (2Н, с), 5,15 (2Н, с), 7,37-7,41 (2Н, м), 8,09 (1Н, с), 8,14 (1Н, т, У-5,2 Гу), 8,41 (2Н, с), 9,73 (1Н, с) 2,46-2,57 (2Н, м), 3,18 (ЗН, с), 3,59 (2Н, т, У-7,3 Гу), 3,80 (2Н, т, 9У-8,9 Гу), 3,93 87 (ЗН, с), 4,22 (2Н, д, 9-4,8 Гц), 4,42 (2Н, с), 5,14 (2Н, с), 3,59 (1Н, д, У-8,6 Гу), 7,33-7,41 (2Н, м), 7,50 (1Н, дд, 9-7,7, 2,3 Гц), 8,06 (1Н, с), 3,59 (1Н, д, 9-22 Гу), 8,14 (ІН, т, У-5,3 Гц), 9,74 (1Н, с) 2,51-2,57 (2Н, м), 3,19 (ЗН, с), 3,70 (2Н, т, У-7,3 Гу), 3,82 (ЗН, с), 3,88 (2Н, т, 88 9-13, Гу), 4,16 (2Н, д, 9У-5,7 Гу), 4,48 (2Н, с), 5,19 (2Н, с), 7,06 (1Н, д, 9-2,5 Гу), 7,09 (1Н, с), 7,49 (1Н, д, У-8,3 Гц), 8,18 (1Н, с), 8,27 (1Н, т, У-5,6 Гц),8,45 (2Н, с), 9,77 (ІН, с)
Біологічні способи
Здатність сполук формули (І) інгібувати калікреїн плазми можна визначити, застосовуючи наступні біологічні аналізи. Визначення ІСхо для калікреїну плазми
Інгібуючу калікреїн плазми активність іп мйт визначали, застосовуючи стандартні опубліковані способи (дивіться, наприклад, допапзеп 6ї аї., Іпі. у. Ті55. Веас. 1986, 8, 185; Зпогі еї аі., Віоспет. Рнаптасої., 1992, 43, 1209; 5ціг2ереснег еї аї., Віої. Спет. Норре-Зеуїег, 1992, 373, 1025). Людський калікреїн плазми (Ргоїодеп) витримували при 25"С з флуорогенним субстратом Н-ОРго-Рпе-Аг9-АЕС і різними концентраціями випробуваної сполуки. Залишкову активність ферменту (початкову швидкість реакції) визначали вимірюванням зміни оптичного поглинання при 410 нм, і визначали величину ІСхо для випробуваної сполуки.
Дані, одержані в даному випробуванні, показані в таблиці 10.
Визначення Кі для калікреїну плазми
Інгібуючу калікреїн плазми активність іп мйт визначали, застосовуючи стандартні опубліковані способи (наприклад, Чдопапзеп еї аї., Ійї. 9У. Тієв5. Нєас. 1986, 8, 185; 5Ппогі еї аї.,
Віоспет. РНаптасої., 1992, 43, 1209; еішг7ереснег єї а!., Віої. Спет. Норре-5еуїег, 1992, 373, 1025). Людський калікреїн плазми (Ргоїодеп) витримували при 25"С з 10 концентраціями випробуваної сполуки і 8 концентраціями флуорогенного субстрату Н-ОРго-Рпе-Аг9-АЕС, охоплюючи діапазон щонайменше /»кт-вхкт. Залишкову активність ферменту (початкову швидкість реакції) визначали вимірюванням зміни флуоресценції при 410 нм. Величину Кі для випробуваної сполуки визначали, застосовуючи рівняння для змішаної моделі інгібування (на основі рівняння 3,2 в: ВА Сореїапа, ЕмаїІнайоп ої Епгуте Іппібіогз5 іп Огид бівсомегу, УМіїєу 2005) в сгарпрай Ріїзт. Рівняння змішаної моделі включає конкурентне, неконкурентне і безконкурентне інгібування як окремі випадки і параметр альфа, що вказує на механізм інгібування.
Дані, одержані в даному випробуванні, показані в таблиці 11.
Відібрані сполуки додатково скрикували на інгібуючу активність відносно спорідненого ферменту КІ К1. Здатність сполук формули (І) інгібувати КІ К1 можна визначити, застосовуючи наступний біологічний аналіз.
Визначення ІСзхо для КІ К1
Інгібуючу КІ К1 активність іп міо визначали, застосовуючи стандартні опубліковані способи (дивіться, наприклад Чдопапзеп еї аї., Ійї. У. Тіє5. Кеас. 1986, 8, 185; 5Ногі еї аї., Віоспет.
Ріпаптасої., 1992, 43, 1209; ефШг2ереснег єї аї., Віої. Спет. Норре-5еуїег, 1992, 373, 1025).
Зо Людський КІ КІ (СаїПріоснет) витримували при 25 "С з флуорогенним субстратом Н-ОМаї!-І ей-
Ага-АРС і різними концентраціями випробуваної сполуки. Залишкову активність ферменту (початкову швидкість реакції) визначали вимірюванням зміни оптичного поглинання при 410 нм, і визначали величину ІСво для випробуваної сполуки.
Дані, одержані в даному випробуванні, показані в таблиці 10.
Відібрані сполуки додатково скрикували на інгібуючу активність відносно спорідненого ферменту ЕХіа. Здатність сполук формули (І) інгібувати ЕХіа можна визначити, застосовуючи наступний біологічний аналіз.
Визначення 95 інгібування для ЕХіа
Інгібуючу ЕХіа активність іп міго визначали, застосовуючи стандартні опубліковані способи (дивіться, наприклад, ЧУЧойапзеп еї аї., Ійї. 9). Ті55. Неас. 1986, 8, 185; 5Погі єї аї., Віоснет.
Рпагтасої., 1992, 43, 1209; 5ішг2ереспег єї аї., Віої. Спет. Норре-5вєуїЇєг, 1992, 373, 1025).
Людський ЕХіа (Епгуте Невзеєагсіп Іарогаїогпе5) витримували при 25"7С з флуорогенним субстратом 2-С1у-Рго-Ага-АЕС і 40 мкМ випробуваної сполуки (або альтернативно при різних концентраціях випробуваної сполуки для того, щоб визначити ІСво). Залишкову активність ферменту (початкову швидкість реакції) визначали вимірюванням зміни оптичного поглинання при 410 нм, і визначали величину ІСзо для випробуваної сполуки.
Дані, одержані в даному випробуванні, показані в таблиці 10.
Інгібуючу фактор ХіІа активність іп міо визначали, застосовуючи стандартні опубліковані способи (дивіться, наприклад, Зпогі єї а!., Віоспет. РНаптасої., 1992,43, 1209; Ваеєгізмуу! евї аї., АС5 Спет. Віо!., 2015, 10 (8) 1861; ВоискКаєн! еї а!ї., Єпгореап дошгтпаї ої Медісіпа! Спетівігу 110 (2016) 181). Людський фактор ХПа (Епгуте Незвеєагсі Іарогашюгієвз) витримували при 257С з флуорогенним субстратом Н-ОРго-Рпе-Аг9-АЕС і різними концентраціями випробуваної сполуки. Залишкову активність ферменту (початкову швидкість реакції) визначали вимірюванням зміни оптичного поглинання при 410 нм, і визначали величину ІС5о для випробуваної сполуки.
Дані, одержані в даному випробуванні, показані в таблиці 10.
Таблиця 10 5-87-
Номер ІСво (людський) ІСво (людський | ЇСво (люДСЬКИЙ лк МКМ людський ІСво (людський прикладу РКаї) нм КІ.К1) нм ЕХіІа) нм ЕХІа ЕХПа) нм
Еш еле лев 17 приклад А
Бшше 1 870|росю ее 0е01 сю приклад В
БШШе вел | лю 51 приклад С ляти | зв | сю | сю | 0051 сою приклад Ю
БшшЕ 1 бе |осекю се 01 сю приклад Е
Бшш 1 бере ее 1 приклад Е
Яни те | лю | же | 51 приклад С
Бшш 1 и рою ее 0111001 приклад Н
Приклад 7 з
Ен НЕ НЕ ие Не 2013/111108
Бетті НИНІ НО НИ НО ЗНО НОЯ НО приклад
Приклад 14 з
Ен НИ ЕС НЕ НЕ 2013/111108
Шин | ою ою
М) 731 »40000 »40000 »40000 2013/111108
Яжшен тю | сю | сю |... юю приклад / 7177111717111261 | 540000 | 540000 | .К/ | 540000 777417 2303 | 54000 | 540000 | ОО | 54000 775 .КМЙБр7рр1рД20 | 540000 | 540000 | | 540000 776 1. 32 | 54000 | 540000 | (2 | 54000 777.17 180 | 540000 | 540000 | .К«/ | 540000 7778 17711162 | 54000 | 540000 | | 54000 710 1712450 | 540000 | 540000 | ..К/ | 540000 11771117171135,0 | 540000 | 540000 | ..К/ | 540000 713 1712952 | 54000 | 540000 | | 54000 716 17.ю.ю .187 | 540000 | 540000 | ..К/ | 540000 7717..171711143 | 540000 | 540000 | .К«/ | 540000 720.17... 3223 | 540000 | 540000 | 0 | 540000 126 17 1760 | 540000 | 540000 | ..К/ | 540000 727. 17111715 | 540000 | 540000 | | 540000 728 177163 | 540000 | 540000 | ..К«/ | 540000 77729.1....17.юрюр 217 | 540000 | 540000 | | 540000 7791 .1.юрюр 462 | 540000 | 540000 | ../ | 540000 794 1771709 | 540000 | 540000 7938 | з01 | 54000 | 540000 | | 54000
739 | 06 | 54000 | 3700. | -:( 91 | 54000 41171111149 | 54000 17540000 | -:(...рССС/С|17оо»ьоо 742 1777113,6 | 54000 540000 | щ-:кКМКЙ..МКУ 1 с» 7743 17771106 | 54000 540000 | -(Х 27 | 5000 7749 177. 159 | 54000 | 540000 | -::(кМ..ЙЮЙЮЙМКУЛ: | ю»4000 |Зі 251 717711213 | 54000 540000 | щ-:(хБ....ЙЮюЮюЮК/ 017» 752 17771164 | 54000 540000 | щ-::хБ | 5000 7757 17.77.2789 | 540000 | 540000 | -:(хКГ | 540000 758 177 570 | 540000 8500... | 2 .-ЮюЮКЄємЙю7ю7ю | 540000 7601. 09 | 540000 | 4700. | -:( 90 | 540000 61171171771117.7 54000 17540000 | юЮюЮюЮюЮюЮюЮюЮюЮюЮюЮюЮ|1Г71154000 764 17771106 | 54000 | 540000 | -:(хкБ. | 54000 27117170 | 5400017 4600 | .77777777171717171171154000 53 95 інгібування 72783 17723 | 5400017 540000 | -:. 17 54000 774 17711176 | 540000 540000 | -( 8 | 540000
Ес ОПННИЕННИННЕ:--О Н-ННО ННЯ МЕ приклад К 7779 17771175 | 54000077 127. | -:( 96 | 540000 80177106 | 54000177 779.7 | КБ ЙщЩ..КрКЮО1010700о54000 83 1рД03 | 540000 230 | .-юЮюЮюЮюЮюЙИ. | 540000 786 177717.7 | 5400007 477. | -/:(99 | 540000 787. 17.юрюрЮюД08 | 540000 161 | -юЮю7ю7ю7/77771101171540000 88 | 83 | 540000 | 4880. | (Р | 540000
Таблиця 11
Приклад 14 Кк! МО 60111111 об3онМ111111 11111116 нлинииининнншиск:т шини ши т пиши (два окремі визначення) (два окремі визначення) 80111111111111111111111111111112Я4нМ11111111711111111111748 нн жннншишишииюєтт ни пил я
Визначення ферментативної селективності
Людські серпневі протеолітичні ферменти плазмін, тромбін і трипсин аналізували на ферментативну активність, застосовуючи придатний флуорогенний субстрат. Протеазну активність вимірювали, відслідковуючи накопичення випромінюваної субстратом флуоресценції протягом 5 хвилин. Лінійну швидкість збільшення флуоресценції на хвилину виражали у вигляді активності у відсотках (95). Кт для розщеплення кожного субстрату визначали стандартним перетворенням рівняння Міхаєеліса-Ментен. Випробування інгібіторів проводили при концентрації субстрату Кт, і активності розраховували у вигляді концентрації інгібітору, що дає 50 95 інгібування (ІСво) неінгібованої ферментативної активності (100 9).
Дані, одержані в даних випробуваннях, показані в таблиці 12 нижче.
Таблиця 12 (дані по селективності) 7771776. 540000 | 540000, | 5400007
Дані по розчинності
Розчинність визначали у воді і 0,1М НСЇ (водн.). Випробувані сполуки витримували при 1 мг/мл протягом 24 годин при 37 "С на хитній платформі (500 об./хв.). Зразки відбирали через 1, 4 і 24 години і центрифугували при 15000 9 протягом 10 хв. Концентрацію випробуваної сполуки в надосадовій рідині визначали І СМ5 відносно стандартної кривої. 0,1 НОЇ (водн.) (мг/мл) 222 Ї71111711717111711171090.Ї111717171717171717111006СССсС2С ши: ви По ЕК: ПОЯС НОЯ
Іп міго АОМЕ-дані
Іп міо проникність визначали, застосовуючи модель Сасо-2 для перорального поглинання.
Спосіб пристосовували на основі стандартних опублікованих способів (У/апа 7., Нор С.Е., Ії еипа
К.Н. апа Рапо у. (2000), У. Маз5 бресігот. 35(1); 71-76). басо-2 моношари формували в
Віосоаї "м НТ5 волокнистій колагеновій 24-ямковій мультиямковій системі з вставками (1,0 мкм,
РЕтТ-мембрана, Сотіпоа 354803), у якій 200000 клітин висівали в кожній вставці і витримували протягом З днів перед застосуванням у випробуванні на проникність. Для даного аналізу 50 мкм випробуваної сполуки додавали до апікальної сторони вставок і витримували протягом 1 години при 37 "С на хитній платформі (120 об./хв.). Транспорт із апікальної на базолатеральну сторону визначали вимірюванням випробуваної сполуки в обох ямках І! СМ5 після години витримування.
Цілісність Сасо-2 моношарів підтверджували двома способами (ї) порівнянням трансепітеліального електричного опору перед і після експерименту (ТЕЕВ) і (ії) оцінкою проникності люциферу жовтого.
Власний кліренс визначали, застосовуючи стандартні опубліковані способи (Обаси В.5. (1999), Огид. Меїаб. Оівров. 27(11); 1350-135). Мікросоми печінки щура або людини (0,5 мг/мл;
Сотіпод) витримували з 5 мкМ випробуваної сполуки при 37 "С на хитній платформі (150 об./хв.).
Зразки відбирали через 0, 6, 12, 18, 24 і 60 хвилин, і концентрації випробуваної сполуки
Зо визначали СМ відносно калібрувальної кривої. Власний кліренс (Сіп) розраховували, застосовуючи спосіб, описаний Обасі (Обасі В.5. еї а!. (1997), У. Рнпнаптасої. Ехр. Тег. 283:46- 58.) або І а (І ай У.У. єї аї. (2002), Ота. Меїаб. Оізров5. 30:1446-1454).
Мікросоми печінки людини Мікросоми печінки а Сасо-2 (Раррх1065
Довідковий
Приклад 7 з МО
Детенкненіо НИ ТИНИ ПО Ия ПОХ приклад
Же | 071
Ів) 71 72 7 2013/111108
Довідковий 1118111111111116 11112 6 11171711111111171421|711111111113011 11111111 711221|1111111111111811111171 11111110 шжиипниннжинишн ж нин ши ши 89 711111111012911111Ї71111111111717191 11111161 42 11111171811111111111111ї114а4 49 777771777111111111171181 Ї17111171717171171361 |Ї1111116 с 52 7111111111161171Ї111111111117181111171Ї1111115 Щ г: ли по ПОЛЯ ПО: пи: т п ПОТ ПО ПО Р НО УНН пи ши З ПО я ПО з ЗО 72111182 |Ї1111111111172 |1111116 75831 741 ше | 3 02Н8Н я «99 | оз приклад К 80777171111111171141111711111111111715411 Її 88111111 867771111111111171411111117111111111111135111 11111176 87 Са
Зв'язування з білками плазми (РРВ) і прогнозований кліренс
Фракцію, не зв'язану в плазмі, визначали, застосовуючи ТНептовбсієпійістМ Рівгсе "М спосіб 5 швидкого рівноважного діалізу (одноразовий планшет з вставками, ЗК МУУСО). 5 мкм випробуваної сполуки додавали в людську або щурячу плазму (300 мкл) і піддавали діалізу відносно 146,5 мМ фосфатного буфера (500 мкл) протягом 5 годин при 37 "С, струшуючи при 1200 об./хв. Еталонні зразки з плазми, не підданої діалізу, відбирали перед витримуванням, забезпечуючи оцінку витягання. Концентрації випробуваної сполуки визначали в ямках з плазмою і буфером ЇСМ5 відносно калібрувальної кривої. Фракцію, не зв'язану в плазмі, визначали, застосовуючи стандартний спосіб (У/аїегв М... еї аї. (2008), У. Рпагт. сі. 97(10); 4586-95). Результати представлені у вигляді відсотка зв'язування з білками плазми (95 РРВ).
Прогнозований плазмовий кліренс (СіІр) розраховували, застосовуючи загальноприйняту модель (ВНоуЛапа М., Вепеї І.2. апа Стапат С. Сівагапсе сопсерів іп рпаптасокКіпеїісв. .).
Рпаптасокіпеї Віорпагт. (1973), 1:123-136.), одну з декількох моделей, які можна застосовувати для екстраполювання даних іл міт. Модель допускає миттєве і повне змішання лікарського засобу в печінці і являє собою функцію власного кліренсу, печінкового кровотоку і вільної фракції лікарського засобу в крові. Прогнозований плазмовий кліренс у мл/хв./«кг представляли у вигляді відсотка печінкового кровотоку (І ВЕ).
Довідковий 6 17187 1 195..ЮщЩщї 24 9 Щ 46 85... | .96.....Й1.99...ЙЙ1.7 11 89.7 | 178 17178912 15.ЮщДЩДщ ДФ 43 7777771 1788.77777771717192 11811712 СС 55 77777171 17890777777 11961 .35...ЮЙ.ЙЄЙС:(Я | 01 6077777777117Г91111111711119711185............ 117112 61 777771717171717192 119614 115 СС 7271 789077777771717171941111411111111171 1112 80777777 1192 1.961416 щЩ ДФ" 86777777 | 790.77. 1.97 12 2 щЩщ 'Ї'Їз3з
Фармакокінетика
Фармакокінетичні дослідження сполук у таблиці 13 проводили для оцінки фармакокінетики після однократної пєроральної дози чоловічим особинам щурів лінії Спраг Доулі. Двом щурам давали одну пероральну дозу 5 мл/кг номінальної 2 мг/мл (10 мг/кг) композиції випробуваної сполуки в середовищі. Після введення доз, зразки крові збирали протягом 24 годин. Моменти часу відбору зразків були наступними: 5, 15 і 30 хвилин, потім 1, 2, 4, 6, 8 і 12 годин. Після відбору зразків, зразки крові центрифугували, і фракцію плазми аналізували на концентрацію випробуваної сполуки СМ. Дані про пероральний вплив, одержані в цих дослідженнях, показані нижче. бо
Таблиця 13
Дані про пероральний вплив
Же он 01 приклад В кремофор/во 5 ЗМІНІ 6 (демофорвотютмні 22001061 2 деморорвотємні 81051 9 демхрорвоттмні 80171 7 (демофрвотємні 07011661 6 |фдемохфовотємні | 501610

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
    1. Сполука, вибрана з групи, яка складається зі сполук: п днини Кей ух Кл х х Клин хо Ка х мишу х Му у я й х ж У їх Е іх ра ї ; ву Х ще й Ко оо ше ЕМ х же щи З о йо ко бек -- Ше ЩО х і і Кеессни т Ще М. хо хх і Ж КЕ 7 у Кей дічкдкни й їх Б х Ка х х Весну у Ка х Мод у я ЯКО й х с Я т : Х р г : Ки Я | ! х щі ке й ще а ск й х они шо яка ще Си З Яну і Кк | ' х і
    У М. ши т9 й то ЕЕ : в ра ся й х с х х Френч х ; х фесен х г й дош Е х ра ту їх ії гу ї Б й 5 ій хх Я ІН Н Мен г ! д у лк ше шт шт дез х й во е г акт Ше й з Зо ш- ШИ и ШИ х ! Н 1 Х ско, К.. що но, ой
    5. :
    х у іх Ше 2 г Х Ї Е дплитт кання Ме Й Ш- ши Ку ж й М Й ! ї Урдки й х ЕН Н Я о хі ще в В лижкнн А ре бод - мне Хня ДН г У ща М диня, ї, : М, Я и х Що ни ; хи ь, ї М УДШЛАКЯ Е в: Ат вс х Ко у х СЯ х дення х сте х ТЕТУ, А х іх г «г Кк ія Мой Й Ж що не о. х я я щи Тит МК а в і В Воно ще : 1 ї
    3
    З. ! - ту о в І | і і ї Н і Н ) ! се А гу рас ранах ра дл ХА я сх ж, яйї Ше я т - ох й м М й н І Ї І Н ї Ї х НЯ НЕ і х - А й рт ок най сн ру, / р бек А их З Ух Н 7 і 7 ч / ення М ! Н діди Й; В ди і М ж Й й кі і й Б // ; не Й Кт щу ! і і пу ше о Е А ше ях не м й Ше бе б я Ше с Май б М НІ ГЕ Х ЕН і це ше о ре дк М Кт я хо Боя Й Вт й Ж м се шт ; кч 7 М. і - Н дення с : Коший пе чи Е м г кожи ї й К, її "М 1 у ВИН вер тнЯ Мт і і їх фармацевтично прийнятних солей і сольватів.
    2. Сполука за п. 1, вибрана зі сполуки й Х іх Мезня х Ка х дня ! х Бен хх х а Х гу г х я Її ї у ще як ши ших сій х р й ее зай во Кк ой Ши б в А но о. з Я ще. Е се га пь Ов і її фармацевтично прийнятних солей і сольватів.
    3. Сполука за п. 1, вибрана зі сполуки яв ра х й у. Дню ть У Мджшику Кі ТА х х У их Іф. : Х Ки й Її Ж ще щ яко ММ х й Мужик, Де ве а Б ше АКЖ, я на ій ще ЗУ 5 Ку ЖЕ х шві ! Н Н ї що : й ЩІ : шт ій мех У ше М ня і її рармацевтично прийнятних солей і сольватів.
    4. Сполука за п. 1, вибрана зі сполуки С ж Ф х, Х АХ Х Ж х Кренезеннй х Ка Ел 7 й тх Е В х в х НІ БЕ х Сай й в й й о що р р реа Шк х в: ши Ше ИН М мине Н М Ц ХХ шт ще Й Ви - пе ще щі шо і її фармацевтично прийнятних солей і сольватів.
    5. Сполука за п. 1, вибрана зі сполуки
    З. ша о Е ї і І Н у ни : і р й ії г ра ши й в 7 о ей ві т -- ТУ в її й ЕЕ т І ї х : ТЗ НЕ ЕНН і і У В і дня, во кт рова а Ж, й І ня ; х, Кай Худ Х і М 7 щУ ДЕК і її фармацевтично прийнятних солей і сольватів.
    6. Сполука за п. 1, вибрана зі сполуки ІЗ ща х х Кай х хо і т Мкотих яку С х Я ри с г Ж ШЕ й і шо й : х КА ших ьо сеттж, ре х я хо з з хуй же я Шу і н | І х і Н Н Хей, ак ще ГИ к І т Зк МН; се вон і її фармацевтично прийнятних солей і сольватів.
    7. Сполука за п. 1, вибрана зі сполуки і і |! ще аю о оса й Ше ши й ой - хол у ши В ра ЧІ ве Маитотх, ї це см й НТ, З х ї М ! г х ї рин шк. і дет Я їй М ЕМ І й Мн і її фармацевтично прийнятних солей і сольватів.
    8. Сполука за п. 1, вибрана зі сполуки 1 і пр й в -- о Я т шк нн Я ТК, М, ши ли и Ше і к й " І Мн Я с з ев еся Бедь Кк ж Ше М Й - М, М х ей Кк Н Е овен й Х шнек і / Х їй Ек нини Гімн НИ ї Е і її рармацевтично прийнятних солей і сольватів.
    9. Фармацевтична композиція, призначена для лікування захворювання або стану, у який залучена активність калікреїну плазми, що містить сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват за будь-яким з пунктів 1-8 і фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або допоміжну речовину.
    10. Застосування сполуки або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату за будь-яким з пунктів 1-8 в одержанні лікарського засобу для лікування або запобігання захворюванню або стану, у який залучена активність калікреїну плазми.
    11. Застосування сполуки або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату за будь-яким з пунктів 1-8 для лікування або запобігання захворюванню або стану, у який залучена активність калікреїну плазми.
    12. Застосування за п. 10 або 11, де захворювання або стан, у який залучена активність калікреїну плазми, вибраний зі зниження гостроти зору, діабетичної ретинопатії, діабетичного набряку жовтої плями, спадкового ангіоневротичного набряку, діабету, панкреатиту, геморагічного інсульту, нефропатії, кардіоміопатії, невропатії, запального захворювання кишечнику, артриту, запалення, септичного шоку, гіпотензії, раку, синдрому розладу дихання у дорослих, синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання, згортання крові при операції в умовах штучного кровообігу і кровотечі після оперативної хірургії.
    13. Застосування за п. 10 або 11, де захворювання або стан, опосередкований калікреїном плазми, являє собою спадковий ангіоневротичний набряк.
    14. Застосування за п. 10 або 11, де захворювання або стан, у який залучена активність калікреїну плазми, являє собою діабетичний набряк жовтої плями.
    15. Застосування за п. 10 або 11, де захворювання або стан, у який залучена активність калікреїну плазми, вибраний з проникності судин сітківки, пов'язаної з діабетичною ретинопатією, і діабетичного набряку жовтої плями.
    16. Застосування за п. 10 або 11, де захворювання або стан, у який залучена активність калікреїну плазми, являє собою оклюзію вени сітківки.
    17. Спосіб лікування захворювання або стану, у який залучена активність калікреїну плазми, який включає введення суб'єкту, який потребує лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату за будь-яким з пунктів 1-8.
    18. Спосіб за п. 17, де захворювання або стан, у який залучена активність калікреїну плазми, вибраний зі зниження гостроти зору, діабетичної ретинопатії, діабетичного набряку жовтої плями, спадкового ангіоневротичного набряку, діабету, панкреатиту, геморагічного інсульту, нефропатії, кардіоміопатії, невропатії запального захворювання кишечнику, артриту, запалення, септичного шоку, гіпотензії, раку, синдрому розладу дихання у дорослих, синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання, згортання крові при операції в умовах штучного кровообігу і кровотечі після оперативної хірургії.
    19. Спосіб за п. 17, де захворювання або стан, опосередкований калікреїном плазми, являє собою спадковий ангіоневротичний набряк.
    20. Спосіб за п. 17, де захворювання або стан, у який залучена активність калікреїну плазми, являє собою діабетичний набряк жовтої плями.
    21. Спосіб за п. 17, де захворювання або стан, у який залучена активність калікреїну плазми, вибраний з проникності судин сітківки, пов'язаної з діабетичною ретинопатією, і діабетичного набряку жовтої плями.
    22. Спосіб за п. 17, де захворювання або стан, у який залучена активність калікреїну плазми, Зо являє собою оклюзію вени сітківки.
UAA201811720A 2016-05-31 2017-05-31 Похідні піразолу як інгібітори калікреїну UA123735C2 (uk)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662343363P 2016-05-31 2016-05-31
GBGB1609517.6A GB201609517D0 (en) 2016-05-31 2016-05-31 Enzyme inhibitors
US201762456219P 2017-02-08 2017-02-08
GBGB1702044.7A GB201702044D0 (en) 2017-02-08 2017-02-08 Enzyme inhibitors
PCT/GB2017/051546 WO2017207983A1 (en) 2016-05-31 2017-05-31 Pyrazole derivatives as plasma kallikrein inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA123735C2 true UA123735C2 (uk) 2021-05-26

Family

ID=60478506

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201811720A UA123735C2 (uk) 2016-05-31 2017-05-31 Похідні піразолу як інгібітори калікреїну

Country Status (32)

Country Link
US (2) US11180484B2 (uk)
EP (2) EP3760622A1 (uk)
JP (2) JP6884801B2 (uk)
KR (2) KR20220107319A (uk)
CN (2) CN109311847B (uk)
AU (2) AU2017275820B2 (uk)
BR (1) BR112018074395A2 (uk)
CA (1) CA3025718A1 (uk)
CL (1) CL2018003213A1 (uk)
CO (1) CO2018012894A2 (uk)
CY (1) CY1123223T1 (uk)
DK (1) DK3464271T3 (uk)
EC (1) ECSP18094983A (uk)
ES (1) ES2805027T3 (uk)
HR (1) HRP20201131T1 (uk)
HU (1) HUE049918T2 (uk)
IL (2) IL293304A (uk)
LT (1) LT3464271T (uk)
MD (1) MD3464271T2 (uk)
ME (1) ME03794B (uk)
MX (2) MX384624B (uk)
PH (2) PH12018502355A1 (uk)
PL (1) PL3464271T3 (uk)
PT (1) PT3464271T (uk)
RS (1) RS60600B1 (uk)
RU (2) RU2020140891A (uk)
SG (2) SG11201809922YA (uk)
SI (1) SI3464271T1 (uk)
SM (1) SMT202000382T1 (uk)
UA (1) UA123735C2 (uk)
WO (1) WO2017207983A1 (uk)
ZA (1) ZA201808639B (uk)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI636047B (zh) 2013-08-14 2018-09-21 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 雜環衍生物
GB201421083D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Enzyme inhibitors
GB201421085D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
JP6884801B2 (ja) 2016-05-31 2021-06-09 カルビスタ・ファーマシューティカルズ・リミテッド 血漿カリクレインインヒビターとしてのピラゾール誘導体
GB201609607D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-(3-Fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-3-(methoxymethyl)-1-({4-((2-oxopy ridin-1-yl)methyl)phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts
GB201609603D0 (en) * 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-[(6-cyano-2-fluoro-3-methoxyphenyl)Methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-ox opyridin-1-YL)Methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
MX2020005168A (es) 2017-11-29 2020-08-20 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Formas de dosificacion que contienen un inhibidor calicreina de plasma.
TW201925188A (zh) * 2017-11-29 2019-07-01 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 酶抑制劑
GB201719881D0 (en) * 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
GB201719882D0 (en) * 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of a plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
CN112135825A (zh) 2018-03-13 2020-12-25 夏尔人类遗传性治疗公司 血浆激肽释放酶抑制剂及其用途
CN112839711A (zh) * 2018-10-10 2021-05-25 勃林格殷格翰国际有限公司 作为血浆激肽释放酶抑制剂的苯基四唑衍生物
CA3121202A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
EP4010333A1 (en) * 2019-08-09 2022-06-15 Kalvista Pharmaceuticals Limited Plasma kallikrein inhibitors
JP7695232B2 (ja) 2019-09-18 2025-06-18 武田薬品工業株式会社 ヘテロアリール血漿カリクレインインヒビター
ES2987744T3 (es) 2019-09-18 2024-11-18 Takeda Pharmaceuticals Co Inhibidores de calicreína plasmática y usos de los mismos
TW202535863A (zh) 2020-02-13 2025-09-16 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 作為血漿激肽釋放酶抑制劑之雜芳族甲醯胺衍生物
TW202144331A (zh) 2020-02-13 2021-12-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 作為血漿激肽釋放酶抑制劑之雜芳族甲醯胺衍生物
WO2021175290A1 (zh) * 2020-03-04 2021-09-10 南京明德新药研发有限公司 杂环类化合物
US12459927B2 (en) * 2020-06-16 2025-11-04 Merck Sharp & Dohme Llc Plasma kallikrein inhibitors
EP4210694B1 (en) * 2020-09-10 2025-10-15 Merck Sharp & Dohme LLC Plasma kallikrein inhibitors
WO2022079446A1 (en) 2020-10-15 2022-04-21 Kalvista Pharmaceuticals Limited Treatments of angioedema
WO2022172006A1 (en) 2021-02-09 2022-08-18 Kalvista Pharmaceuticals Limited Treatments of hereditary angioedema
JP2024510503A (ja) 2021-03-17 2024-03-07 武田薬品工業株式会社 血漿カリクレイン阻害剤
WO2023002219A1 (en) 2021-07-23 2023-01-26 Kalvista Pharmaceuticals Limited Treatments of hereditary angioedema
CN116003386B (zh) * 2022-11-20 2024-03-26 药康众拓(北京)医药科技有限公司 一种氘代n-苄基吡啶酮吡唑甲酰胺类化合物、药物组合物和用途
WO2025153806A1 (en) 2024-01-15 2025-07-24 Kalvista Pharmaceuticals Limited Methods for determining amidolytic activity

Family Cites Families (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5187157A (en) 1987-06-05 1993-02-16 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
GB9019558D0 (en) 1990-09-07 1990-10-24 Szelke Michael Enzyme inhibitors
SE9301911D0 (sv) 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptide derivatives
US5589467A (en) 1993-09-17 1996-12-31 Novo Nordisk A/S 2,5',N6-trisubstituted adenosine derivatives
US5786328A (en) 1995-06-05 1998-07-28 Genentech, Inc. Use of kunitz type plasma kallikrein inhibitors
US7101878B1 (en) 1998-08-20 2006-09-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Non-peptide GNRH agents, methods and intermediates for their preparation
ID30460A (id) 1999-04-15 2001-12-06 Bristol Myers Squibb Co Inhibitor-inhibitor protein siklik tirosin kinase
AU2002334205B2 (en) 2001-10-26 2007-07-05 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolara P. Angeletti Spa Dihydroxypyrimidine carboxamide inhibitors of HIV integrase
WO2003037274A2 (en) 2001-11-01 2003-05-08 Icagen, Inc. Pyrazole-amides and-sulfonamides
GB0205527D0 (en) 2002-03-08 2002-04-24 Ferring Bv Inhibitors
ATE384053T1 (de) 2002-04-26 2008-02-15 Lilly Co Eli Triazolderivate als tachykininrezeptor- antagonisten
EP1426364A1 (en) 2002-12-04 2004-06-09 Aventis Pharma Deutschland GmbH Imidazole-derivatives as factor Xa inhibitors
DE10301300B4 (de) 2003-01-15 2009-07-16 Curacyte Chemistry Gmbh Verwendung von acylierten 4-Amidino- und 4-Guanidinobenzylaminen zur Inhibierung von Plasmakallikrein
EP2308848A1 (en) 2003-02-03 2011-04-13 Janssen Pharmaceutica NV Quinoline-derived amide modulators of vanilloid VR1 receptor
EP2281885A1 (en) 2003-08-27 2011-02-09 Ophthotech Corporation Combination therapy for the treatment of ocular neovascular disorders
TW200526588A (en) 2003-11-17 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
GB0403155D0 (en) 2004-02-12 2004-03-17 Vernalis Res Ltd Chemical compounds
EP1568698A1 (en) 2004-02-27 2005-08-31 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrrole-derivatives as factor Xa inhibitors
US7429604B2 (en) 2004-06-15 2008-09-30 Bristol Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
WO2006025714A1 (en) 2004-09-03 2006-03-09 Yuhan Corporation PYRROLO[3,2-c]PYRIDINE DERIVATIVES AND PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF
EP2500031A3 (en) 2005-02-24 2012-12-26 Joslin Diabetes Center, Inc. Compositions and Methods for Treating Vascular Permeability
GB0508472D0 (en) 2005-04-26 2005-06-01 Glaxo Group Ltd Compounds
KR101142363B1 (ko) 2005-06-27 2012-05-21 주식회사유한양행 피롤로피리딘 유도체를 포함하는 항암제 조성물
AU2006270322A1 (en) 2005-07-14 2007-01-25 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US20070254894A1 (en) 2006-01-10 2007-11-01 Kane John L Jr Novel small molecules with selective cytotoxicity against human microvascular endothelial cell proliferation
GB0606876D0 (en) 2006-04-05 2006-05-17 Glaxo Group Ltd Compounds
US20070258976A1 (en) 2006-05-04 2007-11-08 Ward Keith W Combination Therapy for Diseases Involving Angiogenesis
PL2049478T3 (pl) 2006-07-06 2012-09-28 Glaxo Group Ltd Podstawione N-fenylometylo 5-okso-prolino-2-amidy jako antagoniści receptora P2X7 oraz sposoby ich zastosowania
WO2008016883A2 (en) 2006-07-31 2008-02-07 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of plasma kallikrein
DE102006050672A1 (de) 2006-10-24 2008-04-30 Curacyte Discovery Gmbh Hemmstoffe des Plasmins und des Plasmakallikreins
NZ577719A (en) 2006-12-29 2012-06-29 Abbott Gmbh & Co Kg Pyrazol-1-yl-aryl amides and their analogues and their pharmaceutical uses
US20100119512A1 (en) 2007-01-25 2010-05-13 Joslin Diabetes Center Methods of diagnosing, treating, and preventing increased vascular permeability
MX2009009540A (es) 2007-03-07 2009-09-16 Alantos Pharm Holding Inhibidores de metaloproteasa que contienen una porcion heterociclica.
JP5427769B2 (ja) 2007-03-30 2014-02-26 サノフイ Ｐｇｄｓ阻害剤としてのピリミジンヒドラジド化合物
WO2008119825A2 (en) 2007-04-03 2008-10-09 Glaxo Group Limited Imidazolidine carboxamide derivatives as p2x7 modulators
CL2008002172A1 (es) 2007-07-26 2008-11-21 Syngenta Participations Ag Compuestos derivados de pirazol-etiloxiamidas; compuestos intermediarios; metodo para controlar o prevenir la infestacion de plantas utiles por parte de microorganismos fitopatogenos; y composicion para controlar y proteger contra microorganismos fitopatogenos.
BRPI0815668A2 (pt) 2007-08-22 2017-05-23 Allergan Inc compostos pirrol tendo atividade biológica antagonista e agonista de receptor de esfingosina-1-fosfato.
JP2011507910A (ja) 2007-12-21 2011-03-10 ユニバーシティー オブ ロチェスター 真核生物の寿命を変更するための方法
WO2009083553A1 (en) 2007-12-31 2009-07-09 Rheoscience A/S Azine compounds as glucokinase activators
WO2009097141A1 (en) 2008-01-31 2009-08-06 Joslin Diabetes Center Methods for treatment of kallikrein-related disorders
WO2009106980A2 (en) 2008-02-29 2009-09-03 Pfizer Inc. Indazole derivatives
CN102026996B (zh) 2008-03-13 2015-01-07 百时美施贵宝公司 作为凝血因子xia抑制剂的哒嗪衍生物
WO2010004972A1 (ja) 2008-07-08 2010-01-14 第一三共株式会社 含窒素芳香族ヘテロシクリル化合物
US8324385B2 (en) 2008-10-30 2012-12-04 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
GB0910003D0 (en) 2009-06-11 2009-07-22 Univ Leuven Kath Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
MX2012006913A (es) 2009-12-18 2012-08-23 Activesite Pharmaceuticals Inc Profarmacos de inhibidores de calicreina plasmatica.
JP2011157349A (ja) 2010-01-07 2011-08-18 Daiichi Sankyo Co Ltd 含窒素芳香族ヘテロシクリル化合物を含有する医薬組成物
US8598206B2 (en) 2010-01-28 2013-12-03 The Medicines Company (Leipzig) Gmbh Trypsin-like serine protease inhibitors, and their preparation and use
JP2013121919A (ja) 2010-03-25 2013-06-20 Astellas Pharma Inc 血漿カリクレイン阻害剤
WO2012004678A2 (en) 2010-07-07 2012-01-12 The Medicines Company (Leipzig) Gmbh Serine protease inhibitors
WO2012009009A2 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Addex Pharma S.A. Novel 2-amino-4-pyrazolyl-thiazole derivatives and their use as allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
US9290485B2 (en) * 2010-08-04 2016-03-22 Novartis Ag N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides
EP2458315B1 (de) 2010-11-25 2017-01-04 Balcke-Dürr GmbH Regenerativer Wärmetauscher mit zwangsgeführter Rotordichtung
EP2697196A1 (en) 2011-04-13 2014-02-19 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein
US9133128B2 (en) 2011-06-17 2015-09-15 Research Triangle Institute Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor 1 antagonists
GB2494851A (en) 2011-07-07 2013-03-27 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Plasma kallikrein inhibitors
WO2013048982A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolinone carboxamide compounds useful as endothelial lipase inhibitors
EP2760828B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolinone carboxamide compounds useful as endothelial lipase inhibitors
EP2807156A1 (en) 2012-01-27 2014-12-03 Novartis AG Aminopyridine derivatives as plasma kallikrein inhibitors
US20140378474A1 (en) 2012-01-27 2014-12-25 Novartis Ag 5-membered heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
US9085583B2 (en) 2012-02-10 2015-07-21 Constellation—Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
WO2013130603A1 (en) 2012-02-27 2013-09-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Ganglioside gd2 as a marker and target on cancer stem cells
GB201212081D0 (en) 2012-07-06 2012-08-22 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New polymorph
GB201300304D0 (en) * 2013-01-08 2013-02-20 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Benzylamine derivatives
HK1211286A1 (en) 2013-01-08 2016-05-20 Savira Pharmaceuticals Gmbh Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
GB2510407A (en) 2013-02-04 2014-08-06 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Aqueous suspensions of kallikrein inhibitors for parenteral administration
IL273688B2 (en) 2013-01-20 2024-12-01 Dyax Corp Evaluation and treatment of bradykinin-mediated disorders
MX373964B (es) 2013-03-15 2020-07-13 Verseon Corp Compuestos aromaticos multisustituidos como inhibidores de serina proteasa.
CN105452240B (zh) 2013-05-23 2018-06-26 卡尔维斯塔制药有限公司 杂环衍生物
GB2517908A (en) 2013-08-14 2015-03-11 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Bicyclic inhibitors
JP6527147B2 (ja) 2013-08-14 2019-06-05 カルヴィスタ ファーマシューティカルズ リミテッド 血漿カリクレインの阻害薬
US9611252B2 (en) 2013-12-30 2017-04-04 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
EA032713B1 (ru) 2013-12-30 2019-07-31 Лайфсай Фармасьютикалс, Инк. Терапевтические ингибирующие соединения
SG11201607267SA (en) 2014-03-07 2016-09-29 Biocryst Pharm Inc Human plasma kallikrein inhibitors
WO2015171526A2 (en) 2014-05-05 2015-11-12 Global Blood Therapeutics, Inc. Tricyclic pyrazolopyridine compounds
WO2015171527A1 (en) 2014-05-05 2015-11-12 Global Blood Therapeutics, Inc. Pyrazolopyridine pyrazolopyrimidine and related compounds
CN107072985B (zh) 2014-07-16 2020-02-07 莱福斯希医药公司 治疗性抑制化合物
JP6824876B2 (ja) 2014-08-22 2021-02-03 バイオクライスト ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド アミジン誘導体組成物及びそれらの使用
US10189810B2 (en) 2014-09-17 2019-01-29 Verseon Corporation Pyrazolyl-substituted pyridone compounds as serine protease inhibitors
GB201421085D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
GB201421083D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Enzyme inhibitors
GB201421088D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
SI3261639T1 (sl) 2015-02-27 2023-01-31 Verseon International Corporation Substituirane pirazolne spojine kot zaviralci serinskih proteaz
US10981893B2 (en) 2015-07-01 2021-04-20 Attune Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
US20190263818A1 (en) 2015-07-01 2019-08-29 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
JP6917988B2 (ja) 2015-10-27 2021-08-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 血漿カリクレイン阻害薬としてのヘテロアリールカルボキサミド誘導体
US10640486B2 (en) 2015-10-27 2020-05-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
GB201609519D0 (en) 2016-05-31 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of n-[(2,6-difluoro-3-methoxyphenyl)methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-oxopyr idin-1-yl)methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
JP6884801B2 (ja) 2016-05-31 2021-06-09 カルビスタ・ファーマシューティカルズ・リミテッド 血漿カリクレインインヒビターとしてのピラゾール誘導体
GB201609602D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Nucuna Biomed Ltd Chemical compounds
GB201609603D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-[(6-cyano-2-fluoro-3-methoxyphenyl)Methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-ox opyridin-1-YL)Methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
GB201609601D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Nucana Biomed Ltd Phosphoramidate compounds
GB201609607D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-(3-Fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-3-(methoxymethyl)-1-({4-((2-oxopy ridin-1-yl)methyl)phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts
WO2018011628A1 (en) 2016-07-11 2018-01-18 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
TW201925188A (zh) 2017-11-29 2019-07-01 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 酶抑制劑
GB201719882D0 (en) 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of a plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
GB201719881D0 (en) 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of plasma kallikrein inhibitor and salts thereof

Also Published As

Publication number Publication date
BR112018074395A2 (pt) 2019-03-06
AU2017275820B2 (en) 2020-10-22
LT3464271T (lt) 2020-09-10
CN109311847A (zh) 2019-02-05
RU2018141881A (ru) 2020-07-13
EP3464271A1 (en) 2019-04-10
MD3464271T2 (ro) 2020-08-31
JP7109012B2 (ja) 2022-07-29
DK3464271T3 (da) 2020-06-15
PH12018502355A1 (en) 2019-10-07
SMT202000382T1 (it) 2020-09-10
EP3464271B1 (en) 2020-05-13
CA3025718A1 (en) 2017-12-07
ME03794B (me) 2021-04-20
EP3760622A1 (en) 2021-01-06
CL2018003213A1 (es) 2019-04-26
RU2739447C2 (ru) 2020-12-24
CY1123223T1 (el) 2021-10-29
RU2020140891A (ru) 2021-02-10
SG11201809922YA (en) 2018-12-28
RU2018141881A3 (uk) 2020-07-13
CO2018012894A2 (es) 2019-04-30
SI3464271T1 (sl) 2020-10-30
JP6884801B2 (ja) 2021-06-09
IL263235B (en) 2022-07-01
JP2019517464A (ja) 2019-06-24
JP2021119196A (ja) 2021-08-12
IL293304A (en) 2022-07-01
KR20190033487A (ko) 2019-03-29
CN113387933A (zh) 2021-09-14
US20190218205A1 (en) 2019-07-18
AU2021200140B2 (en) 2022-06-02
PT3464271T (pt) 2020-07-20
KR102424709B1 (ko) 2022-07-22
PH12021552497A1 (en) 2023-02-27
CN109311847B (zh) 2021-07-06
US20220002275A1 (en) 2022-01-06
ZA201808639B (en) 2023-01-25
AU2021200140A1 (en) 2021-03-18
PL3464271T3 (pl) 2021-01-25
RS60600B1 (sr) 2020-08-31
ES2805027T3 (es) 2021-02-10
KR20220107319A (ko) 2022-08-02
MX2021008342A (es) 2021-08-05
HUE049918T2 (hu) 2020-11-30
IL263235A (en) 2018-12-31
WO2017207983A1 (en) 2017-12-07
US11180484B2 (en) 2021-11-23
ECSP18094983A (es) 2019-01-31
HRP20201131T1 (hr) 2020-10-30
MX2018014188A (es) 2019-08-12
MX384624B (es) 2025-03-14
AU2017275820A1 (en) 2018-11-29
SG10201913616UA (en) 2020-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA123735C2 (uk) Похідні піразолу як інгібітори калікреїну
JP7148683B2 (ja) 血漿カリクレイン阻害剤としてのｎ－（（ヘタ）アリールメチル）－ヘテロアリール－カルボキサミド化合物
BR112015016293B1 (pt) Derivados de benzilamina, seus usos, e composição farmacêutica
CA3047812A1 (en) Tetrazole containing compounds
CA3047815A1 (en) Carboxylic acid aromatic amides as antagonists of bradykinin b1 receptor
HK40043454A (en) Pyrazole derivatives as plasma kallikrein inhibitors
HK40016863A (en) N-((het)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamides compounds as plasma kallikrein inhibitors
HK40016863B (en) N-((het)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamides compounds as plasma kallikrein inhibitors
NZ788182A (en) Pyrazole derivatives as plasma kallikrein inhibitors
HK40005626A (en) Pyrazole derivatives as plasma kallikrein inhibitors
HK1244268B (en) N-((het)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamides compounds as plasma kallikrein inhibitors
BR122020026459B1 (pt) Compostos de n-((het)-arilmetil)-heteroaril-carboxamidas como inibidores de calicreína plasmática, seus usos, e composição farmacêutica
NZ770256B2 (en) N-((het)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamides compounds as plasma kallikrein inhibitors