JPH01249792A

JPH01249792A - 新規なオキセタン誘導体およびその製造法

Info

Publication number: JPH01249792A
Application number: JP7463588A
Authority: JP
Inventors: Kunimoto Kato; 加藤　国基; Tomohisa Takita; 滝田　智久; Shigeru Nishiyama; 繁西山; Shosuke Yamamura; 山村　庄亮
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1988-03-30
Filing date: 1988-03-30
Publication date: 1989-10-05

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕本発明は医薬として期待されるオキセタン系ヌクレオシ
ド誘導体の合成用中間体として有用な新規オキセタン誘
導体及びその製造方法に関する。〔従来の技術〕従来ヌクレオシド型核酸関連物質は糖部分として鎖状あ
るいは５員環、６員環状のものしか知られていなかった
。しかし最近４員環状の骨格（オキセタン環）を持つ異
状核酸物質として下記式で示されるオキセタノシン（Ｎ
−Ｓｈｉｍａｄａ。ｅＬ　ａｌ、、Ｊ−Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、　３９．
１６２３　（１９８６））が天然物として初めて単離さ
れた。このオキセタノシンは抗菌作用、抗ウィルス作用、抗腫
瘍作用を有しており、医薬品として期待されている。〔発明が解決すべき課題〕このオキセタノシンの簡易な合成のため、又、その糖部
な有する各種誘導体を得るため、その中間体として利用
できる４員環糖の開発が望まれている。〔課題を解決するための手段〕そこで本発明者らは種々検討した結果、従来全く知られ
ていない一般式（１）（式中Ｒ＋およびＲ２はアシル基、Ｒ３は水素又は低級
アルキル基を示す）で表わされるオキセタン化合物の合
成に成功し、また−最大（１）で表わされる化合物と核
酸系塩基とを縮合させると、−最大ｆｎｌ（式中Ｒ４は核酸系塩基を示す）で表わされるオキセタン系ヌクレオシドが得られること
を見い出した。本発明は上記知見に基づいて完成されたものである。本発明化合物は以下のようにして製造することができる
。１）−最大（１１で表わされる化合物の製造−最大（］
）で表わされる化合物は一般式（ＩＩＩ）で表わされる
化合物のＢａｅｙｅｒ　−Ｖｉｌｌｉｇｅｒ反応により
得られる。（式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は前記と同じ）Ｂａｅｙｅｒ　
−Ｖｉ　ＩＩ　ｉｇｅｒ反応は過ギ酸、過酢酸、過安息
香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、モノ過フタル酸等の有機
過酸やベルオクソニ硫酸、ペルオクソ硫酸、ペルオクソ
リン酸等のベルオクソ酸なとの過酸をクロロホルム、塩
化メチレン、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン等の溶媒
あるいはこれらの混合溶媒中０℃から溶媒の還流温度で
好ましくは約　１〜約３０°Ｃで、約　１〜約３０時間
程度反応させればよい。過酸の使用量は式（ｌ）の化合
物に対し約　１〜約　５　当量、好ましくは約　１〜約
　２当量程度がよい。上記−最大（１）又は（ＩＩＩ）において、Ｒ１および
Ｒ２はアセチル、グロビオニル、ブチロイル等のＣ１〜
Ｃ４の低級アルキルアシル基、シュウ酸エステル型ノア
ルコキシカルボニルアシル基、マロン酸エステル型のア
ルコキシカルボニルメチルアシル基およびベンゾイル、
置換ベンゾイル等の芳香族アシル基が用いられＲ３は水
素又はメチル、エチル、プロピル等の低級アルキル基が
用いられる。１１）−最大（損で表わされる化合物の製造−最大（Ｉ
Ｉ）で表わされる化合物は反応式（支）に従って製造さ
れる一般式側の化合物の脱アシル化により製造される。（支）（式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒｓは前記と同じ、Ｒ４は官能基が
保護された核酸系塩基を、Ｒ４は核酸系塩基を、Ｘはシ
リル基等の反応性基を示す）反応式（７）に示される反
応は一般式（１）で表わされる化合物と一般式Ｍで表わ
される核酸系塩基およびそのそのシリル化体を前者に対
し後者を約１〜約１０当量、好ましくは約２〜約５当量
用いて三フッ化ホウ素エーテラート、四塩化スズ、四塩
化チタン、塩化亜鉛、臭化マグ木シウム等の存在下にジ
クロルメタン、クロロホルム、１．２−ジクロルエタン
、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼ
ン等の有機溶媒中０がら還流温度で反応させた後カラム
クロマトグラフィーナトの通常の方法で分離精製するこ
とにより達成される。なお、式ｆＩ）の化合物として、几２がシーウ酸エステ
ルなどのアルコキンカルボニルアシル基である化合物を
用いることはオキセタノシンと同じ立体配置を有する化
合物を得るためにも好ましい。又−最大（ＩＩ）の化合物は上記操作により得られる一
般式側の化合物の通常の酸アルカリによる脱アシル化反
応により得られる。１１１）−最大（Ｉｌｌ）で表わされる化合物の製造−
最大（ＩＩＩ）（式中Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は前記と同じ）で表わされ
る化合物は既知の化合物（ＶＤ（Ｍａｒｃｕｓｋ−Ｔｉ
ｕｓ　ａｎｄ　Ａｂｄｕｌ　Ｈ−Ｆａｕｑ、　Ｊ−Ｏｒ
ｇ、　Ｃｈｅｍｏ、　４８゜４１３１（１９８３））を
出発原料にして次式ルートにより合成される。（瀉　　　　　　　　　　　　　　（Ｘ）（ＸＶ）　　
　　　　　　　　　　　　　　　（ＸＶＩ）以下に各工
程について説明する。第１工程一級水酸基の保護基Ｒ５としては第６エ程および第８工
程における脱保護反応に耐えるものが良（例エバヘンシ
ル、ｐ−メトキシベンジル基あるいはＥ−ブチルジメチ
ルシリル、Ｌ−ブチルジフェニルシリル基が適している
。その合成法はベンジルクロリド又はｐ−メトキシベンジ
ルクロリドと塩基触媒例えば水素化ナトリウム、水素化
カリウム、ブチルリチウム、ナトリウム又はカリウムア
ルコキシドを用いて不活性溶媒例えばテトラヒドロフラ
イ、ジメチルホルムアミド、エーテル、ベンゼン、トル
エン中Ｏ℃から還流温度にて反応さセる。又シリル化は
シリル化剤と塩基触媒例えばトリエチルアミン、イミダ
ゾールを用いてメチレンクロリド、ジメチルホルムアミ
ド中Ｏから室温にて反応させる。化合物（１１）の製造化合物（ＶＤ／ｌ−ブチルジメチルシリルクロリド／イ
ミダゾール／ＤＭＦ、室温５時間、収率８２％第２工程二級水酸基の保護基孔としては第６エ程における脱保護
反応の際に化合物（ＸＩ）のＲ５，Ｒ７，Ｒｓおよびベ
ンジル基に影響をおよぼさない基がよく例えばｐ−メト
キシベンジル基、ｔ−ブチルジメチルシリル、

〔発明の効果〕

本発明の一般式（１）で表わされろ化合物は一般式（Ｉ
Ｉ＋で表わされる化合物の製造の中間体として有用であ
り、又この中間体を用いろことにより従来全＜知うれて
いないオキセタノシン類のエビ体も得ることができろ。この−最大（ｎ）で表わされる化合物のエビ体は従来に
見られない化合物でオキセタノシンと同様抗ウィルス剤
や制癌剤としても期待できるものである。次に実施例を挙げて本発明の製造例を具体的に説明する
。〔実施例１〕（２α、３α、４β）−２−ホルミルオキシ−３゜４−
ジベンゾイルオキシメチルオキセタン（化合物ｌ）の製
造（２α、３α、４β）−２−ヒドロキシメチル−３、４
−ジベンゾイルオキシメチルオキセタン（化合物２８）
（５１，ＯｆＩｌｇ）の塩化メチレン（２ｍｌ）の溶液
にオキサリルクロリド（０，０５ｍリドジメチルスルホ
キシド（０，’０７　ｍｌ　）　ヲ−５０℃で加え３０
分間撹拌後トリエチルアミン（０，１５ｍ１）ｋ加え更
に２０分間反応させる。反応Ｗをクロロホルムで希釈しこれを水、飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下留去
した後、残金を分取用シリカゲル薄層板で精製しアルデ
ヒド体（化合物５）（５４，５■）を得る。本化合物は
不安定の為さらに精製することなく次の反応に使用。ア
ルデヒド体を塩化メチレン（ｓｍｌ）に溶解しｍ−クロ
ロ過安息香酸（５８５■）な加え４°Ｃで一夜反応させ
る。反応液を室温で減圧濃縮後フロＩＪジルのカラム（
１３Ｘ　１４０　ｍｍ　、ヘキサン：酢酸エチル＝３：
２）で分離し目的物（２６，５ｍｇ）を得る。 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ７＝１）：　δ３．６６　（Ｉ　
Ｈ，ｍ　）、　４．４−４．７　　（４Ｈ，Ｃｏｍｐｌ
ｅｘ　　）、　　　５．１　１　　（１Ｂ、　　ｍ）。６．７１　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝ＩＨｚ　）、　　７
．４５　（４Ｈ。Ｃｏｍｐｌｅｘ　）、　７．５８　（２Ｈ，Ｃｏｍｐｌ
ｅｘ　）、　７．９５−８．１　（４Ｈ，Ｃｏｍｐｌｅ
ｘ　）、　　８．１４　（ＩＨ，ｓ　）〔実施例２〕（２α、３α、４β）−２−アセトキシ−３，４−ジベ
ンゾイルオキシメチルオキセタン（化合物２）の製造（１ｔ、２ｎａ）の塩化メチレン（ｔ、５ｍｔ）の溶液
にｍ−クロロ過安息香酸（１１７■）を加え４℃で一夜
撹拌反応する。反応液を減圧下、至縮し得られる残金を
分取用シリカゲル薄層板（ヘキサン：酢酸エチル＝５：
３）で精製し目的物（１０２■）を得る。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ４３）　：δ２．１２　（３Ｈ，Ｓ
　）、　３．６１（ＬＨ，ｍ）、　４．５３　（Ｉ）］
、　ｄｄ、　Ｊ＝４．４．１２．７Ｈｚ　）、　４．６
−４．７　（３Ｈ，Ｃｏｍｐｌｅｘ　）、　５．０７（
ＩＨ，ｍ）、　　　６．６２（］　　ト１．　　　ｄ、
　　　Ｊ＝５．９１（ｚ　　）。７．４４　（４Ｈ，Ｃｏｍｐｌｅｘ　）、　７．５７　
（２Ｈ，Ｃｏｍｐｌｅｘ）。７．９−８．１　（４Ｈ，Ｃｏｍｐｌｅｘ　）〔実施例
３〕（２β１３α、４β）−２−アセトキン−３，４−ジベ
ンゾイルオキシメチルオキセタン（化合物３）の製造（６６ＩＴ１ｇ）ノ塩化メ−Ｆ−Ｌ／７　（Ｑ８ｍｌ　
）の溶液にｍ−クロロ過安息香酸（７，０■）を力０え
４°Ｃで一夜撹拌反応させる。反応液す減圧濃縮して得
られろ残置を分取用シリカゲル薄層板（ヘキサン：酢酸
エチル−３：２）で精製し目的物（５０■）を得る。 ’Ｈ−ＮＭｎ　（ＣＤＣｌ２）　：δ２．０６　（３Ｈ
，ｓ　）、　３．３３（ＩＨ，ｍ）、　４．４８　（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝４．４．１３Ｈｚ　）、　４．６０　
（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５．４Ｈｚ　）、　４．６７（ＩＨ
，ｄｄ’、　Ｊ＝３．４．１３Ｈｚ　）、　４．８４　
（ＩＨ。ｍ）、　６．３８　（１）］、　ｄｄ　Ｊ＝３．９Ｈｚ
　）、　７．４５（４Ｈ，Ｃｏｍｐｌｅｘ　）、　７５
８　（２８，Ｃｏｍｐｌｅｘ　）。８．０６　（２Ｈ，Ｃｏｍｐｌｅｘ　）、　８．１４　
（２Ｈ，Ｃｏｍｐｌｅｘ）〔実施例４〕（２α、３α、４β）−２−アセトキシ−３−カルボメ
トキシカルボニルオキシメチル−４−プロピオニルオキ
シメチルオキセタン（化合物４）の製造（２α、３α、４β）−２−アセチル−３−カルボメト
キシカルボニルオキシメチル−４−プロピオニルオキシ
メチルオキセタン（化合物７）（５，７６ｍｇ）の塩化
メチレフ（０，７ｍ１）の溶液にｍ−クロロ過安息香酸
（１０，５■）な加え４°Ｃで一夜撹拌反応させる。反
応液な減圧濃縮して得られる残置を分取用シリカゲル薄
層板（ヘキサン：酢酸エチル−３：１）で精製し目的物
（５１６■）を得る。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ４）　：δ１．１５　（３Ｈ，ｔ、
　Ｊ＝７．５Ｈｚ）。２．１２　（３Ｈ，ｓ　）、　２．３８　（２Ｈ，ｑ、
　Ｊ＝７．５Ｈｚ）。３．４３　（ＩＨ，ｍ）、　３．８８　（３Ｈ，ｓ　）
、　４．２６（２Ｈ，Ｃｏｍｐｌｅｘ　）、　４．５７
　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ　）、　４．８２　（
ＩＨ，ｍ）、　６．４７　（１，Ｈ，ｃｔ、　Ｊ＝６Ｈ
ｚ）〔実施例５〕オキセタノシンおよびエビオキセタノシン（化合物１０
）の製造化合物（４）　（５，１６■）および４Ａモレキーラー
シーブス（２６１Ｔ１ｇ）の混合物を１．２−ジクロル
エタン（０，６ｍｌ　）中室温で２時間撹拌した後四塩
化スズ（０，１ｍｌ　）とＮ−ベンゾイルアデニンのジ
トリメチルシリル化合物（３９，６１■）を加えさらに
２時間撹拌反応させる。反応液に飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液な加え生じた沈澱ｋ　７Ｆ別し、固体なりロロ
ホルムで洗浄後Ｐｉ・洗液を合し無水硫酸す）　ＩＩウ
ムで乾燥。溶媒な減圧下留去し得られる残置をメタノー
ル（２ｍｌ　）に溶解しナトリウムメトキシド（５ｍｇ
）を加えて室温で一夜撹拌反応させる。反応後反応液を
減圧下濃縮し得られる残置を過剰量のベンゾイルクロリ
ドとピリジン中でベンゾイル化（室温、３時間）し分取
用シリカゲル薄層板（ベンゼン：酢酸エチル）で精製し
オキセタノシンのテトラベンゾエート体（化合物９）（
２，８０ｍｇ　）　トエビオキセタノシンのテトラベン
ゾエート体（化合物８）（ｏ、９４ｍｇ）を得る。化合物８Ｍａｓｓ　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３１Ｈ２４０６Ｎ５
　（Ｍ　−Ｂｚ　）、　ｍ／ｚ５６２、　１７２４ｆｏｕｎｄ　ｍ／’ｚ　５６２．　　］　］７０８Ｉｎ
（ｆｉｌｍ）：　　］７２５，１６００．］５８０゜１
４９０　ｃｍ　’ ’１４　　ＮＭＲ（ＣＤＣ４）：　δ　３．６４　（Ｉ
Ｈ，ｍ）、　　４．５０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝３．１１Ｈ
ｚ）、４．５６　（ＩＨ。ｄｄ、Ｊ＝５．ｌ　ＩＨｚ　）、４．６８　（ＩＨ，ｄ
ｄ。Ｊ＝７．　１１．７Ｈｚ　）、　　４．８０　（Ｉ　Ｈ
，ｄｄ、　Ｊ＝５．５．　１１．７Ｈｚ　）、　　５．
６４　（ＩＨ，ｍ）、　　６．４５（１１七　　ｄ、　
　　Ｊ＝２．９１コｚ　　）、　　　７．３　３　　（
４Ｈ。Ｃｏｍｐｌｅｘ　’Ｌ　　７．４６　（６Ｈ，Ｃｏｍｐ
ｌｅｘ　）、　７．５９（２Ｈ，Ｃｏｍｐｌｅｘ　）、
、　７．８５　（６Ｈ，Ｃｏｍｐｌｅｘ　）。８．０２（２Ｈ，Ｃｏｍｐｌｅｘ）、８．３８（ＩＨ，
ｓ）。８．５１　（ＩＨ，Ｓ　）。化合物９Ｍａｓｓ　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３１Ｈ２４０６ＮＳ
　（Ｍ　−Ｂｚ　）　ｍ／ｚ５６２．１７２４ｆｏｕｎｄ　ｍ／ｚ　５６２．１７０７ＩＲ（ｆｉｌｍ
）　：　１７］０．１６９５．１５７０゜］　４９０　
ｃｍ”−’ ’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　（］３）　：δ４．３６　（
ＩＨ，ｍ）、　４．６４（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　　Ｊ＝４．
９．　１２．２Ｈｚ　）、　　４．７０（Ｉ　Ｈ，ｄｄ
、　　Ｊ＝５．４．　　］　２．７Ｈｚ　）、　　ｓ、
ｏ　７（ＩＨ，ｍ）、　　６．６１　（ＩＨ，ｄ、　　
Ｊ＝５．９Ｈｚ　）。７．３５　（４Ｈ，Ｃｏｍｐｌｅｘ　）、　７．４５　
（６Ｈ，Ｃｏｍｐｌｅｘ）。７゜５８　（２Ｈ，Ｃｏｍｐｌｅｘ　）、　　７．８５
　（４Ｈ。Ｃｏｍｐｌｅｘ　）、　８．０３　（４Ｈ，Ｃｏｍｐｌ
ｅｘ　）、　　８．３２（ＩＨ，Ｓ）、　　８．５７（
ＩＨ，Ｓ）。化合物（９）　（８，６■）を０，０９規定ナトリウム
メトキトのメタノール溶ｉ（１，２ｍ１）に溶解し室温
にて７時間反応させる。反応液な活性炭カラム（５Ｘ１
　］　５５ｍｍ）に吸着し、水、２０％含水アセトン、
４０％含水アセトン（各２０　ｍｌ　）の順に溶出しオ
キセタノシン（３，１ｍｇ）を得る。本物質は天然オキセタノシンと４００　Ｍ　’Ｈ−ＮＭ
Ｒスペクトルが完全に一致した。又化合物（８）を同上反応処理してエビオキセタノシン
（化合物１０）を得た。〔実施例６〕エビオキセタノシン（化合物］０）の製造化合物＋３）
　（５，０［ｌＩｇ　）および４Ａモレキユラーツーブ
ス（３５■）の混合物を１．２−ジクロルエタン（１ｍ
ｌ　）中室温で３５時間撹拌した後、四塩化スズ（０，
１ｍｌ　）とＮ−ベンゾイルアデニンのジトリメチルシ
リル化合物（３ｇ、７ｑ）を加えさらに１．５時間撹拌
反応させる。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え生じた沈澱な戸別し固体をクロロホルムで洗浄した
後Ｐ液、洗液す合しこれを水で洗浄し無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥。溶媒を減圧濃縮して得られる残置をメチレン
クロリド（５ｍｌ）中過剰量のベンゾイルクロリドとピ
リジンでベンゾイル化（室温、２．５時間）し分取用シ
リカゲル薄層板（ベンゼン：酢酸エチル−８＝３）で精
製しテトラベンゾエート体（２，８ｆｆｇ）を得た。本
物質の４００　ＭＨｚ　’Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータ
は実施例５で得た化合物８のデータと完全に一致、次い
で化合物８（３，１＋Ｗ）を０．１４規定ナトリウムメ
トキシド−メタノール溶液（ｏ、７ｍＢに溶解し室温で
一夜反応した。反応液を活性炭カラム（６Ｘ４０ｍｍ）
Ｋ吸着し水、２０％含水アセトン、４０％含水アセトン
の順に溶出しエビオキセタノシン（化合物１０）（０，
９■）を得た。ＩＲ（ｆｉｌｍ）　３３４０．　ｌ　６３０　（ｂｒ）
、　１５７５ｃｍ−’’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：
δ２．７２　（Ｉ　Ｈ，ｍ　）、　３．５５（２Ｈ，Ｃ
ｏｍｐｌｅｘ　）、　３．９２　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　Ｊ
＝３．９Ｈｚ　）、　４．００　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝
５．９Ｈｚ　）、　４．２３（ＩＨ，ｍ）、　６．０５
　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝３．９Ｈｚ　）。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｒ＿１およびＲ＿２はアシル基、Ｒ＿３は水素又
は低級アルキル基を示す）で表わされるオキセタン誘導
体。
（２）一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中Ｒ＿１およびＲ＿２はアシル基、Ｒ＿３は水素又
は低級アルキル基を示す）で表わされる化合物をバイヤ
ービリガー（Ｂａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌｉｇｅｒ）反応に
より酸化することを特徴とする一般式（ I ）▲数式、
化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３は上記と同じ）で表わさ
れるオキセタン誘導体の製造方法。