JP3875752B2 - ビシクロアミド誘導体 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ビシクロアミド誘導体に関する。本発明により提供されるビシクロアミド誘導体は、抗ウイルス剤などの医薬として有用なカルボサイクリックヌクレオシド、例えばシクララジンの合成中間体として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
ヌクレオシドのフラノース環を構成する酸素がメチレン基で置き換えられた、いわゆるカルボサイクリックヌクレオシドは、天然のヌクレオシドとその構造が極めてよく似ているため、生体内酵素の基質や阻害剤となり得る。しかしながら、カルボサイクリックヌクレオシドは分子内にグリコシド結合を持たない点で天然のヌクレオシドと異なり、ホスホリラーゼやホスホトランスフェラーゼなどの加水分解酵素による開裂を受けず、また代謝経路も天然のヌクレオシドと異なるため、多彩な生理活性を示す。例えば、シクララジン［Ｃｙｃｌａｒａｄｉｎｅ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０巻、６１２頁（１９７７年）参照］は、抗ウイルス剤として使用されている９−β−アラビノフラノシルアデニン（９−β−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌａｄｅｎｉｎｅ、ａｒａ−Ａ）のフラノース環を構成する酸素がメチレン基で置き換えられたカルボサイクリックヌクレオシドであり、アデノシンデアミナーゼによる脱アミノ化に抵抗性を示し、ウイルス感染の処置と予防に有用である。
【０００３】
従来、シクララジンの製法としては、▲１▼下記スキーム１で示される２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オンを原料とする方法［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、３５巻、３００５頁（１９７６年）およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０巻、６１２頁（１９７７年）参照］、▲２▼下記スキーム２で示される５−ノルボルネン−２−カルボン酸を原料とする方法［Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．、１３１３頁（１９９３年）参照］が知られている。
【０００４】
【化２】

【０００５】
【化３】

【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記▲１▼の方法は工程数が長い上、中間工程（エポキシ環を酸でジオールに開環する工程）での選択性が低いため、異性体を分離する必要があるという問題点があった。また、上記▲２▼の方法も、高価な試薬や四酸化オスミウムなどの有害な試薬を使用するため、シクララジンの工業的に有利な製法とは言い難い。
しかして、本発明の目的は、シクララジンなどのカルボサイクリックヌクレオシドを工業的に有利に製造するために有用な中間体を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、上記の目的は、一般式（１）
【０００８】
【化４】

【０００９】
（式中、Ｒはアシル基またはアルコキシカルボニル基を表す）
で示されるビシクロアミド誘導体［以下、ビシクロアミド誘導体（１）と略記する］を提供することにより達成される。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明においてＲが表すアシル基としては、例えばアセチル基、イソブチリル基などの脂肪族アシル基；ベンゾイル基、ｐ−ニトロベンゾイル基、ｐ−フェニルベンゾイル基などの芳香族アシル基などが挙げられる。また、アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などの脂肪族アルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基などの芳香族アルコキシカルボニル基などが挙げられる。
【００１１】
ビシクロアミド誘導体（１）は、一般式（２）
【００１２】
【化５】

【００１３】
（式中、Ｒは前記定義のとおりである。）
で示される化合物を過酸でエポキシ化することにより製造することができる。
【００１４】
原料として用いる一般式（２）で示される化合物は、例えば、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オンをアシル化剤またはアルコキシカルボニル化剤と反応させることにより得ることができる［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、４巻、１１１７頁（１９９３年）参照］。
【００１５】
一般式（２）で示される化合物のエポキシ化に使用される過酸としては、例えば過ギ酸、過酢酸、過プロピオン酸、トリフルオロ過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、モノペルオキシフタル酸などが挙げられる。これらの過酸は、一般式（２）で示される化合物１モルに対して０．５〜５．０モルの範囲が好ましく、０．８〜２．０モルの範囲がより好ましい。
【００１６】
かかる反応は、溶媒の存在下または不存在下に行うことができる。使用する溶媒は、反応に悪影響を与えない限り特に制限されないが、例えば塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなどのエーテル；トルエン、キシレンなどの炭化水素などが挙げられる。これらは必要に応じて２種以上の混合物として用いることもできる。溶媒の使用量は、一般式（２）で示される化合物の溶解性によっても異なるが、一般式（２）で示される化合物に対して０．５〜１０００重量倍の範囲が好ましく、１〜１００重量倍の範囲がより好ましい。
【００１７】
反応温度は−２０〜１００℃の範囲が好ましく、０〜８０℃の範囲がより好ましい。反応時間は、反応条件によっても異なるが、通常１時間〜３日間が適当である。
【００１８】
このようにして得られたビシクロアミド誘導体（１）の反応混合物からの単離・精製は常法にしたがって行うことができる。例えば、反応混合物を中和し、クロロホルムなどの溶媒により抽出し、その抽出液から溶媒を留去することにより行う。また、必要に応じてカラムクロマトグラフィー、再結晶などの手段により純度を高めることができる。
【００１９】
得られたビシクロアミド誘導体（１）はカルボサイクリックヌクレオシドの合成原料として使用できる。例えば、一般式（３）で示されるビシクロアミド誘導体［Ｒがアシル基であるビシクロアミド誘導体（１）］は、還元したのちアシル化することにより、一般式（４）で示される化合物に変換することができる。
【００２０】
【化６】

（式中、Ｒ¹ はアシル基を表す）
【００２１】
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カルシウムなどを使用することができる。かかる反応は、メタノール、エタノールなどのアルコール；ジメチルホルムアミドなどのアミド；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシドなどの溶媒中で行われる。また、アシル化剤としては、無水酢酸、無水安息香酸などの酸無水物；塩化アセチル、塩化ベンゾイルなどの酸ハロゲン化物などが使用される。アシル化反応は、ピリジン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下に行うことが好ましい。得られた一般式（４）で示される化合物は、文献記載の方法にしたがって、式（５）で示されるシクララジンに誘導できる［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０巻、６１２頁（１９７７年）参照］。
【００２２】
また、一般式（６）で示されるビシクロアミド誘導体［Ｒがアルコキシカルボニル基であるビシクロアミド誘導体（１）］は、還元し、酸処理したのち、加水分解することにより、式（７）で示される化合物に変換することができる。
【００２３】
【化７】

（式中、Ｒ² はアルコキシカルボニル基を表す）
【００２４】
還元反応で使用される還元剤および溶媒としては、一般式（３）で示されるビシクロアミド誘導体の還元に使用されると同様のものが使用される。酸処理は、三フッ化ホウ素エーテル錯体などのルイス酸を使用し、アセトニトリル、塩化メチレンなどの溶媒中で行われる。また、加水分解反応は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；ナトリウムメチラートなどのアルカリ金属アルコラートなどの塩基を使用し、メタノール、エタノールなどのアルコール；水などの溶媒中で行われる。得られた式（７）で示される化合物は、文献記載の方法にしたがって、式（５）で示されるシクララジンに誘導できる［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０巻、６１２頁（１９７７年）参照］。
【００２５】
これらの例から明らかなように、本発明のビシクロアミド誘導体を使用することにより、カルボサイクリックヌクレオシドの合成を効率よく行うことができる。
【００２６】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。
【００２７】
参考例１
２−アセチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オンの合成
２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン２．１８ｇ（２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４０ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、トリエチルアミン２．８ｍｌおよび４，４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）１．８７ｇ（１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）を加えた。次いで氷冷撹拌下、無水酢酸４．０８ｇ（４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間反応させた。反応液をクロロホルムで希釈し、氷水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、残渣を蒸留することにより、２−アセチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン２．３５ｇを得た（収率７８％）。
ｂｐ：６０〜６１℃／０．１ｍｍＨｇ
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：
２．００〜２．５０（２Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），３．４７（１Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｍ）
【００２８】
実施例１
２−アセチル−５，６−エポキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンの合成
２−アセチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン２．３０ｇ（１５．２ｍｍｏｌ）をクロロホルム２５ｍｌに溶解し、氷冷撹拌下、ｍ−クロロ過安息香酸３．９２ｇ（２２．８ｍｍｏｌ）を加え、均一層になるまで撹拌し、その後室温で４８時間放置した。析出した結晶を吸引濾取し、濾液を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル量７０ｇ）に付した。ヘキサン−酢酸エチル（３：１）にて溶出することにより、２−アセチル−５，６−エポキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン１．６０ｇを得た（収率６３％）。
ｍｐ：６１〜６３℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：
１．６５（１Ｈ，ｍ），１．８２（１Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），３．１２（１Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｍ）
【００２９】
参考例２
（±）−２β，３α−ジアセトキシ−４β−アセトキシメチル−１β−アセチルアミノシクロペンタンの合成
２−アセチル−５，６−エポキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン１．０ｇ（６ｍｍｏｌ）をメタノール２５ｍｌに溶解し、氷冷撹拌下、水素化ホウ素ナトリウム６８０ｍｇ（１８ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻して３０分間反応させた。反応液を酢酸で中和し、減圧下に溶媒を留去した。残渣に無水酢酸５ｍｌおよびピリジン５ｍｌを加え、室温で１時間反応させた。減圧下に溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加え、不溶物を濾別した。減圧下に濾液を濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル量９０ｇ）に付した。酢酸エチルにて溶出し、（±）−２β，３α−ジアセトキシ−４β−アセトキシメチル−１β−アセチルアミノシクロペンタン１．１８ｇを得た（収率６３％）。酢酸エチルで再結晶することにより、（±）−２β，３α−ジアセトキシ−４β−アセトキシメチル−１β−アセチルアミノシクロペンタンの無色針状晶を得た。
ｍｐ：１３７〜１３８℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：
２．００（３Ｈ，ｓ），２．０７（６Ｈ，ｓ），３．１３（３Ｈ，ｓ），２．２０〜２．２９（１Ｈ，ｍ），２．２９〜２．４１（２Ｈ，ｍ），４．０６〜４．２０（２Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｍ），５．６３（１Ｈ，ｍ，ＮＨ）
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）ｃｍ^−１
３４６０，３０１０，１７４０，１６７３
【００３０】
参考例３
２−ｔ−ブトキシカルボニル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オンの合成
２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン２．１８ｇ（２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４０ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、トリエチルアミン２．８ｍｌおよびＤＭＡＰ１．８７ｇ（１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）を加えた。氷冷撹拌下、ジ−ｔ−ブチル ジカーボネート８．７２ｇ（４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間反応させた。反応液をクロロホルムで希釈し、氷水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル量７０ｇ）に付した。ヘキサン−酢酸エチル（３：１）にて溶出することにより、２−ｔ−ブトキシカルボニル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン３．１４ｇを得た（収率７５％）。
ｍｐ：５５〜５７℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：
１．５０（９Ｈ，ｓ），２．２３（１Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｍ）
【００３１】
実施例２
２−ｔ−ブトキシカルボニル−５，６−エポキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンの合成
２−ｔ−ブトキシカルボニル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン１．０５ｇ（５ｍｍｏｌ）をクロロホルム８ｍｌに溶解し、氷冷撹拌下、ｍ−クロロ過安息香酸１．２９ｇ（７．５ｍｍｏｌ）を加え、溶解するまで撹拌し、その後室温で４８時間放置した。析出した結晶を吸引濾取し、濾液を炭酸水素ナトリウムで中和したのち、水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル量５５ｇ）に付し、ヘキサン−酢酸エチル（４：１）で溶出することにより２−ｔ−ブトキシカルボニル−５，６−エポキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン０．８４４ｇを得た（収率７５％）。酢酸エチル−ヘキサンで再結晶することにより、２−ｔ−ブトキシカルボニル−５，６−エポキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンの無色針状晶を得た。
ｍｐ：１２３〜１２５℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：
１．５０（９Ｈ，ｓ），１．７０（１Ｈ，ｍ），１．７６（１Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ）ｃｍ^-1
１７１５，１７９０，２７９０
【００３２】
参考例４
（±）−１β−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２α，３α−エポキシ−４β−ヒドロキシメチルシクロペンタンの合成
２−ｔ−ブトキシカルボニル−５，６−エポキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン２２５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍｌに溶解し、氷冷撹拌下、水素化ホウ素ナトリウム１１４ｍｇ（３ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻して３０分間反応させた。反応液を酢酸で中和し、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル量２０ｇ）に付した。ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で溶出することにより、（±）−１β−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２α，３α−エポキシ−４β−ヒドロキシメチルシクロペンタン１９３ｍｇを得た（収率８５％）。エーテル−ヘキサンで再結晶することにより、（±）−１β−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２α，３α−エポキシ−４β−ヒドロキシメチルシクロペンタンの無色針状晶を得た。
ｍｐ：１１８〜１１９℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：
０．４２（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６５（１Ｈ，ｄｄ），２．２５〜２．５８（１Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），３．４３（２Ｈ，ｓ），３．６８（１Ｈ，ｂｒｄ），３．９４（１Ｈ，ｂｒｄ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ），５．８８（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）
ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ）ｃｍ^-1
１６９９，２９９０，３０１０，３０８０〜３７００
【００３３】
参考例５
２，３，３ａα，６ａα−テトラヒドロ−６α−ヒドロキシ−５β−ヒドロキシメチル−２−オキソシクロペンタ［ｄ］オキサゾールの合成
（±）−１β−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２α，３α−エポキシ−４β−ヒドロキシメチルシクロペンタン１１４ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２ｍｌに溶解し、氷冷撹拌下、三フッ化ホウ素エーテル錯体７１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間反応させた。反応液を炭酸水素ナトリウムで中和し、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル量１５ｇ）に付した。酢酸エチル−メタノール（７：１）で溶出することにより、２，３，３ａα，６ａα−テトラヒドロ−６α−ヒドロキシ−５β−ヒドロキシメチル−２−オキソシクロペンタ［ｄ］オキサゾール８０ｍｇを得た（収率７２％）。メタノールで再結晶することにより、２，３，３ａα，６ａα−テトラヒドロ−６α−ヒドロキシ−５β−ヒドロキシメチル−２−オキソシクロペンタ［ｄ］オキサゾールの無色針状晶を得た。
ｍｐ：１２９〜１３０℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：
１．４５〜１．６０（１Ｈ，ｄｄｄ），１．９０〜２．０３（１Ｈ，ｍ），２．１５〜２．２５（１Ｈ，ｄｄｄ），３．６０（２Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｄ）
【００３４】
参考例６
（±）−１β−アミノ−２β，３α−ジヒドロキシ−４β−ヒドロキシメチルシクロペンタンの合成
２，３，３ａα，６ａα−テトラヒドロ−６α−ヒドロキシ−５β−ヒドロキシメチル−２−オキソシクロペンタ［ｄ］オキサゾール１１８ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）をメタノール１ｍｌに溶解し、１０％水酸化カリウム１ｍｌを加え、７０℃で２時間撹拌した。塩酸で中和し、減圧下に溶媒を留去し、（±）−１β−アミノ−２β，３α−ジヒドロキシ−４β−ヒドロキシメチルシクロペンタン１００ｍｇ（収率１００％）を得た。
【００３５】
【発明の効果】
本発明によれば、抗ウイルス剤などの医薬として有用なカルボサイクリックヌクレオシド、例えばシクララジンを工業的に有利に製造するために有用なビシクロアミド誘導体が提供される。

Claims (1)

1. 一般式（１）
   

   

   （式中、Ｒはアシル基またはアルコキシカルボニル基を表す）
   で示されるビシクロアミド誘導体。