JP2023524259A - ビニルシクロブチル中間体の合成 - Google Patents

ビニルシクロブチル中間体の合成 Download PDF

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Abstract

Ｍｃｌ－１阻害剤の調製に有用な中間体を合成するための方法が本明細書で提供される。特に、本明細書では、化合物Ｆ（式中、Ｒ１及びＯＰＧ２は、本明細書に記載されている）又はその塩を合成するための方法が提供される。化合物Ｆは、化合物Ａ１又はその塩若しくは溶媒和物及び化合物Ａ２又はその塩若しくは溶媒和物の合成に有用であり得る。TIFF2023524259000239.tif71170

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年５月６日に出願された米国仮特許出願第６３／０２０，８７７号明細書の利益を主張するものであり、あたかも本明細書に完全に記載されているかのように、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）－６－クロロ－７’－メトキシ－１１’，１２’－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，１５’Ｈ－スピロ［ナフタレン－１，２２’［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］－１５’－オン１３’，１３’－ジオキシド（化合物Ａ１；ＡＭＧ１７６）、その塩又は溶媒和物及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）－６－クロロ－７’－メトキシ－１１’，１２’－ジメチル－７’－（（９ａＲ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イルメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，１５’Ｈ－スピロ［ナフタレン－１，２２’－［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］－１５’－オン１３’，１３’－ジオキシド（化合物Ａ２；ＡＭＧ３９７）、その塩又は溶媒和物の合成に使用される中間体及び中間体を合成するための方法に関する。これらの化合物は、骨髄細胞白血病１タンパク質（Ｍｃｌ－１）の阻害剤である。
化合物（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）－６－クロロ－７’－メトキシ－１１’，１２’－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，１５’Ｈ－スピロ［ナフタレン－１，２２’［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］－１５’－オン１３’，１３’－ジオキシド（化合物Ａ１）：
Figure 2023524259000002
 は、骨髄細胞白血病１（Ｍｃｌ－１）の阻害剤として有用である。
化合物（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）－６－クロロ－７’－メトキシ－１１’，１２’－ジメチル－７’－（（９ａＲ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イルメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，１５’Ｈ－スピロ［ナフタレン－１，２２’－［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］－１５’－オン１３’，１３’－ジオキシド（化合物Ａ２）：
Figure 2023524259000003
 は、骨髄細胞白血病１（Ｍｃｌ－１）の阻害剤として有用である。
ヒト癌の１つの一般的な特性は、Ｍｃｌ－１の過剰発現である。Ｍｃｌ－１過剰発現は、癌細胞がプログラム細胞死（アポトーシス）を受けることを防ぎ、広範な遺伝子損傷にもかかわらず細胞が生き残ることを可能にする。
Ｍｃｌ－１は、タンパクのＢｃｌ－２ファミリーのメンバーである。Ｂｃｌ－２ファミリーは、プロアポトーシスメンバー（ＢＡＸ及びＢＡＫなど）を含み、これらは、活性化時、ホモオリゴマーを外側のミトコンドリア膜において形成し、これは、ポア形成及びミトコンドリア内容物逸脱、アポトーシスを引き起こす段階につながる。Ｂｃｌ－２ファミリーの抗アポトーシスメンバー（Ｂｃｌ－２、Ｂｃｌ－ＸＬ及びＭｃｌ－１など）は、ＢＡＸ及びＢＡＫの活性を阻止する。他のタンパク質（ＢＩＤ、ＢＩＭ、ＢＩＫ及びＢＡＤなど）は、更なる調節機能を示す。研究から、Ｍｃｌ－１阻害剤が癌の処置のために有用であり得ることが示されている。Ｍｃｌ－１は、多くの癌において過剰発現される。
その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９，５６２，０６１号明細書は、Ｍｃｌ－１阻害剤としての化合物Ａ１を開示し、その調製方法を提供している。しかしながら、特に化合物Ａ１を商業的に製造するために、化合物Ａ１のより高い収率及び純度をもたらす改善された合成方法が所望されている。
その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第１０，３００，０７５号明細書は、Ｍｃｌ－１阻害剤としての化合物Ａ２を開示し、その調製方法を提供している。しかしながら、特に化合物Ａ２を商業的に製造するために、化合物Ａ２のより高い収率及び純度をもたらす改善された合成方法が所望されている。
米国特許第９，５６２，０６１号明細書 米国特許第１０，３００，０７５号明細書
本明細書では、化合物Ｆ
Figure 2023524259000004
 （式中、ＯＰＧ２は、第二級アルコール保護基であり、及びＲ１は、保護されたアルデヒドである）
又はその塩を合成するための方法であって、（ａ）化合物Ｂ又はその塩をアルコール保護基試薬と反応させることにより、化合物Ｂ又はその塩の第二級アルコールを保護して、化合物Ｃ：
Figure 2023524259000005
 又はその塩を形成することと、
（ｂ）化合物Ｃのアセチル基を除去して、化合物Ｄ：
Figure 2023524259000006
 又はその塩の第一級アルコールを形成することと、
（ｃ）化合物Ｄ又はその塩の第一級アルコールを酸化して、化合物Ｅ：
Figure 2023524259000007
 又はその塩のアルデヒドを形成することと、
（ｄ）化合物Ｅ又はその塩のアルデヒドを保護して、化合物Ｆ又はその塩の保護されたアルデヒドを形成することと
を含む方法が提供される。
様々な実施形態では、ＯＰＧ２は、アシル保護基、エーテル保護基、アセタール又はケタール保護基、スルホニル保護基及びシリルエーテル保護基を含む。いくつかの場合、アシル保護基は、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、４－ブロモベンゾイル、４－クロロベンゾイル、４－ヨードベンゾイル、４－フルオロベンゾイル、４－ニトロベンゾイル、４－フェニルベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイル、４－メトキシベンゾイル及びイソブチリルからなる群から選択される。いくつかの場合、アシル保護基は、４－ブロモベンゾイルである。
様々な実施形態では、工程（ａ）のアルコール保護基試薬は、塩化アシル又はアシル無水物である。
様々な実施形態では、化合物Ｂ及びアルコール保護基試薬は、１：１～１：２のモル比で存在する。いくつかの場合、化合物Ｂのアルコール保護基試薬に対するモル比は、１：１．３である。
様々な実施形態では、ＯＰＧ２は、
Figure 2023524259000008
 （メトキシ）、
Figure 2023524259000009
 （ｔｅｒｔ－ブチルエーテル）、
Figure 2023524259000010
 （メトキシメチルアセタール、ＭＯＭ）、
Figure 2023524259000011
 （２－メトキシエトキシメチルエーテル、ＭＥＭ）、
Figure 2023524259000012
 （エトキシエチルアセタール、ＥＥ）、
Figure 2023524259000013
 （メトキシプロピルアセタール、ＭＯＰ）、
Figure 2023524259000014
 （テトラヒドロピラニルアセタール、ＴＨＰ）、
Figure 2023524259000015
 （ベンジルオキシメチルアセタール、ＢＯＭ）、
Figure 2023524259000016
 （ベンジルエーテル、Ｂｎ）、
Figure 2023524259000017
 （４－メトキシベンジルエーテル、ＰＭＢ）、
Figure 2023524259000018
 （２－ナフチルメチルエーテル、Ｎａｐ）、
Figure 2023524259000019
 （アセチル、Ａｃ）、
Figure 2023524259000020
 ピバロイル（Ｐｉｖ）、
Figure 2023524259000021
 （ベンゾイル、Ｂｚ）、
Figure 2023524259000022
 （４－ブロモベンゾイル、Ｂｒ－Ｂｚ）、
Figure 2023524259000023
 （４－フルオロベンゾイル）、
Figure 2023524259000024
 （４－クロロベンゾイル）、
Figure 2023524259000025
 （４－ヨードベンゾイル）、
Figure 2023524259000026
 （４－ニトロベンゾイル）、
Figure 2023524259000027
 （４－フェニルベンゾイル）、
Figure 2023524259000028
 （１－ナフトイルエステル）、
Figure 2023524259000029
 （２－ナフトイルエステル）、
Figure 2023524259000030
 （４－メトキシベンゾイル）、
Figure 2023524259000031
 （イソブチリル）、ＯＳＯ２Ｍｅ（メシル）、
Figure 2023524259000032
 （４－トルエンスルホニル、トシル）、
Figure 2023524259000033
 （４－ニトロベンゼンスルホニル、ノシル）及びＯＳＯ２ＣＦ３（トリフリル）からなる群から選択される。様々な実施形態では、シリルエーテル保護基は、ＯＳｉＥｔ３（トリエチルシリルエーテル、ＴＥＳ）、ＯＳｉ（ｉＰｒ）３（トリイソプロピルシリルエーテル、ＴＩＰＳ）、ＯＳｉＭｅ３（トリメチルシリルエーテル、ＴＭＳ）、ＯＳｉＭｅ２ｔＢｕ（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルエーテル、ＴＢＳ）及びＯＳｉＰｈ２ ｔＢｕ（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルエーテル ＴＢＤＰＳ）からなる群から選択される。
様々な実施形態では、工程（ａ）は、化合物Ｂ又はその塩、アルコール保護基試薬及び求核触媒を混合することを含む。様々な実施形態では、求核触媒は、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン又はそれらの組み合わせを含む。様々な実施形態では、化合物Ｂ及び求核触媒は、１：１～１：５のモル比で存在する。いくつかの場合、化合物Ｂの求核触媒に対するモル比は、１：２である。
様々な実施形態では、工程（ａ）は、非極性芳香族溶媒、エーテル溶媒、塩素系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、２－ブタノン、アセトン、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、酢酸エチル及びそれらの組み合わせからなる群から選択される有機溶媒中で行われる。いくつかの場合、有機溶媒は、トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシメタン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、四塩化炭素、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの場合、有機溶媒は、トルエン、ＴＨＦ、ＤＣＭ又はそれらの組み合わせである。
様々な実施形態では、工程（ａ）は、２０℃～１００℃の温度で行われる。いくつかの場合、工程（ａ）は、６０℃の温度で行われる。
様々な実施形態では、工程（ｂ）でアセチル保護基を除去することは、化合物Ｃ又はその塩を脱保護剤と混合することを含む。
様々な実施形態では、脱保護剤は、アセチルクロリド、酵素、酸、塩基、金属水素化物又はそれらの組み合わせを含む。
様々な実施形態では、脱保護剤は、アセチルクロリド及びアルコールを含む。様々な実施形態では、アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの場合、アルコールは、メタノールである。様々な実施形態では、脱保護剤は、マグネシウムメトキシドである。様々な実施形態では、脱保護剤は、エステルヒドロラーゼ、リパーゼ及びそれらの組み合わせからなる群から選択される酵素である。様々な実施形態では、脱保護剤は、塩酸、硫酸、リン酸及びそれらの組み合わせからなる群から選択される酸である。様々な実施形態では、脱保護剤は水素化ジルコニウムである。
様々な実施形態では、化合物Ｃ及び脱保護剤は、１：０．２～１：２のモル比で存在する。いくつかの場合、化合物Ｃの脱保護剤に対するモル比は、１：０．５である。
様々な実施形態では、工程（ｂ）は、－１５℃～２５℃の温度で行われる。いくつかの場合、工程（ｂ）は、１０℃の温度で行われる。
様々な実施形態では、工程（ｃ）の酸化は、化合物Ｄ又はその塩若しくは溶媒和物及び酸化剤を有機溶媒及び任意選択的に水と混合することを含む。
様々な実施形態では、酸化剤は、オキサリルクロリド／ＤＭＳＯ、漂白剤、ＳＯ３／ピリジン、ヨードベンゼンジアセテート及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの場合、酸化剤は、ヨードベンゼンジアセテートである。
様々な実施形態では、化合物Ｄ及び酸化剤は、１：１．１～１：２のモル比で存在する。いくつかの場合、化合物Ｄの酸化剤に対するモル比は、１：１．１である。
様々な実施形態では、酸化は、化合物Ｄ及び酸化試薬を酸化触媒と混合することを更に含む。様々な実施形態では、酸化触媒は、（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシダニル（ＴＥＭＰＯ）、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）／Ｎ－メチルモルホリン－Ｎ－オキシド（ＮＭＯ）、Ｃｕ／９－アザビシクロ［３．３．１］ノナンＮ－オキシル（ＡＢＮＯ）、Ｆｅ／ＡＢＮＯ及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの場合、酸化触媒は、ＴＥＭＰＯである。
様々な実施形態では、化合物Ｄ及び酸化触媒は、１：０．０１～１：１のモル比で存在する。いくつかの場合、化合物Ｄの酸化触媒に対するモル比は、１：０．０４である。
様々な実施形態では、（工程（ｃ）の）有機溶媒は、非極性芳香族溶媒、エーテル溶媒、塩素系溶媒、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、２－ブタノン、アセトン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの場合、有機溶媒は、トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシメタン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、四塩化炭素、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの場合、有機溶媒は、トルエンである。
様々な実施形態では、工程（ｃ）は、水の存在下で行われる。様々な実施形態では、化合物Ｄ及び水は、１：１～１：２のモル比で存在する。いくつかの場合、化合物Ｄの水に対するモル比は、１：１．１である。
様々な実施形態では、工程（ｃ）は、５℃～４５℃の温度で行われる。いくつかの場合、工程（ｃ）は、２０℃の温度で行われる。
様々な実施形態では、工程（ｄ）で化合物Ｅ又はその塩のアルデヒドを保護することは、化合物Ｅ又はその塩及びアルデヒド保護基試薬を溶媒と混合することを含む。
様々な実施形態では、アルデヒド保護基試薬は、ベンゾトリアゾール、重亜硫酸塩、シアン化物塩、シアン化水素、チオール又はジチオール、アルコール又はジオール、ヒドラジン、アンモニア及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。様々な実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023524259000034
 からなる群から選択される。いくつかの場合、Ｒ１は、
Figure 2023524259000035
 である。いくつかの場合、Ｒ１は、
Figure 2023524259000036
 である。
様々な実施形態では、化合物Ｅ及びアルデヒド保護基試薬は、１：１～１：１．５のモル比で存在する。いくつかの場合、化合物Ｅのアルデヒド保護基試薬に対するモル比は、１：１である。
様々な実施形態では、溶媒は、トルエン、ヘプタン、アセトニトリル、水、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。様々な実施形態では、工程（ｄ）の溶媒は、トルエン／ヘプタン、アセトニトリル／水及びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）からなる群から選択される。いくつかの場合、溶媒は、トルエン／ヘプタンである。いくつかの場合、トルエン及びヘプタンは、溶媒中に４：７の体積比で存在する。
様々な実施形態では、工程（ｄ）は、２０℃～５０℃の温度で行われる。
様々な実施形態では、方法は、（ｅ）化合物Ｆを結晶化させることを更に含む。
様々な実施形態では、結晶化は、化合物Ｆを結晶化溶媒と混合して、結晶性化合物Ｆを形成することを含む。様々な実施形態では、結晶化溶媒は、ヘプタン、トルエン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、アセトニトリル、イソプロピルアルコール、酢酸イソプロピル、水又はそれらの組み合わせを含む。
様々な実施形態では、方法は、化合物Ｆを用いて、化合物Ａ１
Figure 2023524259000037
 又はその塩若しくは溶媒和物を合成することを更に含む。
様々な実施形態では、方法は、化合物Ｆを用いて、化合物Ａ２
Figure 2023524259000038
 又はその塩若しくは溶媒和物を合成することを更に含む。
本明細書では、更に、式（Ｉ）：
Figure 2023524259000039
 （式中、Ｒ１は、
Figure 2023524259000040
 又は保護されたアルデヒドであり；Ｒ２は、ＯＨ又はＯＰＧ２であり；及びＯＰＧ２は、第二級アルコール保護基であり、ただし、Ｒ２がＯＨである場合、Ｒ１は、
Figure 2023524259000041
 である）
の構造を有する化合物が提供される。
様々な実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023524259000042
 である。様々な実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023524259000043
 である。様々な実施形態では、Ｒ１は、保護されたアルデヒドである。いくつかの場合、Ｒ１は、
Figure 2023524259000044
 からなる群から選択される。いくつかの場合、Ｒ１は、
Figure 2023524259000045
 である。いくつかの場合、Ｒ１は、
Figure 2023524259000046
 である。
様々な実施形態では、Ｒ２は、ＯＨである。様々な実施形態では、Ｒ２は、ＯＰＧ２である。様々な実施形態では、ＯＰＧ２は、エーテル、アセタール又はケタール、アシル、スルホニル及びシリルエーテルからなる群から選択される。いくつかの場合、ＯＰＧ２は、
Figure 2023524259000047
 （メトキシ）、
Figure 2023524259000048
 （ｔｅｒｔ－ブチルエーテル）、
Figure 2023524259000049
 （メトキシメチルアセタール、ＭＯＭ）、
Figure 2023524259000050
 （２－メトキシエトキシメチルエーテル、ＭＥＭ）、
Figure 2023524259000051
 （エトキシエチルアセタール、ＥＥ）、
Figure 2023524259000052
 （メトキシプロピルアセタール、ＭＯＰ）、
Figure 2023524259000053
 （テトラヒドロピラニルアセタール、ＴＨＰ）、
Figure 2023524259000054
 （ベンジルオキシメチルアセタール、ＢＯＭ）、
Figure 2023524259000055
 （ベンジルエーテル、Ｂｎ）、
Figure 2023524259000056
 （４－メトキシベンジルエーテル、ＰＭＢ）、
Figure 2023524259000057
 （２－ナフチルメチルエーテル、Ｎａｐ）、
Figure 2023524259000058
 （アセチル、Ａｃ）、
Figure 2023524259000059
 ピバロイル（Ｐｉｖ）、
Figure 2023524259000060
 （ベンゾイル、Ｂｚ）、
Figure 2023524259000061
 （４－ブロモベンゾイル、Ｂｒ－Ｂｚ）、
Figure 2023524259000062
 （４－フルオロベンゾイル）、
Figure 2023524259000063
 （４－クロロベンゾイル）、
Figure 2023524259000064
 （４－ヨードベンゾイル）、
Figure 2023524259000065
 （４－ニトロベンゾイル）、
Figure 2023524259000066
 （４－フェニルベンゾイル）、
Figure 2023524259000067
 （１－ナフトイルエステル）、
Figure 2023524259000068
 （２－ナフトイルエステル）、
Figure 2023524259000069
 （４－メトキシベンゾイル）、
Figure 2023524259000070
 （イソブチリル）、ＯＳｉＥｔ３（トリエチルシリルエーテル、ＴＥＳ）、ＯＳｉ（ｉＰｒ）３（トリイソプロピルシリルエーテル、ＴＩＰＳ）、ＯＳｉＭｅ３（トリメチルシリルエーテル、ＴＭＳ）、ＯＳｉＭｅ２ｔＢｕ（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルエーテル、ＴＢＳ）、ＯＳｉＰｈ２ ｔＢｕ（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルエーテル ＴＢＤＰＳ）、ＯＳＯ２Ｍｅ（メシル）、
Figure 2023524259000071
 （４－トルエンスルホニル、トシル）、
Figure 2023524259000072
 （４－ニトロベンゼンスルホニル、ノシル）及びＯＳＯ２ＣＦ３（トリフリル）からなる群から選択される。いくつかの場合、ＯＰＧ２は、４－ブロモベンゾイルである。
様々な実施形態では、化合物は、
Figure 2023524259000073
 からなる群から選択される。
更なる態様及び利点は、以下の詳細な説明の検討から当業者に明らかであろう。本開示が例示的であり、本明細書に記載される具体的な実施形態に本発明を限定することを意図しないという理解の下で、本明細書の以下の説明は、具体的な実施形態を含む。
本明細書では、Ｍｃｌ－１阻害剤及び対応するビニルシクロブチル中間体を合成するための方法が提供される。特に、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）－６－クロロ－７’－メトキシ－１１’，１２’－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，１５’Ｈ－スピロ［ナフタレン－１，２２’［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］－１５’－オン１３’，１３’－ジオキシド（化合物Ａ１）又はその塩若しくは溶媒和物及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）－６－クロロ－７’－メトキシ－１１’，１２’－ジメチル－７’－（（９ａＲ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イルメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，１５’Ｈ－スピロ［ナフタレン－１，２２’－［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］－１５’－オン１３’，１３’－ジオキシド（化合物Ａ２）又はその塩若しくは溶媒和物を合成するための方法が提供される。
Figure 2023524259000074
その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９，５６２，０６１号明細書は、Ｍｃｌ－１阻害剤としての化合物Ａ１又はその塩若しくは溶媒和物を開示し、その調製するための方法を提供している。米国特許第９，５６２，０６１号明細書からの化合物Ａ１の塩及び溶媒和物の開示は、その全体が参考として組み込まれる。本特許は、化合物Ａ１の合成で使用される以下に示されるビニルアルコール中間体化合物を合成する方法も開示する。
Figure 2023524259000075
 ‘０６１特許のビニルアルコール中間体
その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第１０，３００，０７５号明細書は、Ｍｃｌ－１阻害剤としての化合物Ａ２又はその塩若しくは溶媒和物を開示し、その調製するための方法を提供している。米国特許第１０，３００，０７５号明細書からの化合物Ａ２の塩及び溶媒和物の開示は、その全体が参考として組み込まれる。
‘０６１特許は、概して、’０６１特許の４９欄の開示から適応される、以下のスキーム１で示されるビニルアルコール中間体を作製するための手順を記載している。’０６１特許は、シクロブタンカルバルデヒド（中間体ＩＩ）を、室温未満の温度、好ましくは０℃において溶媒中でオキサゼピン（中間体Ｉ）と混ぜ合わせることを記載している。シアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、混合物を水酸化ナトリウム溶液に添加し、それにより中間体ＩＩＩを得る。有利には、本明細書で記載される方法は、’０６１特許の基本手順１と比較して改善された合成経路を提供する。本明細書で記載される方法は、周囲条件（例えば、室温）において、よりマイルドな試薬で実施することができる。更に、方法は、’０６１特許の結晶性ビニルシクロブチル中間体と比較して、改善された単離、保存及び純度を可能にするビニルシクロブチル中間体を提供し得る。
スキーム１ － ’０６１特許の基本手順１
Figure 2023524259000076
’０６１特許は、シクロブチル中間体を含むフラグメントがすでにベンゾオキサゼピン部分と結合した後に、ビニル基が化合物に付加されているシクロブチル中間体を使用して、ビニルアルコール中間体化合物を合成するための方法について更に記載している。例えば、スキーム２は、以下に示されるとおりであり、’０６１特許の６６～７１欄の開示から適応され、ビニル基を含まないシクロブチル中間体を使用して、’０６１特許に記載されているビニルアルコールを合成する一般的な方法を表す。’０６１特許は、合成の次の工程で使用する前に、中間化合物の各々を単離することについて記載している。有利には、本明細書に記載のビニルシクロブチル中間体の使用及びその作製方法は、ビニルアルコール中間体を調製する際の工程を少なくし、中間体の単離を必要としない。更に、本明細書に記載のビニルシクロブチル中間体及びその作製方法は、’０６１特許と比較して、化合物Ａ１及びＡ２の収束的フラグメント集合を可能にし、優れた純度プロファイルを提供し、高度に結晶性中間体を提供することで安定性を改善し、全体的により高い収率を実現する。
スキーム２ － ’０６１特許のビニルアルコール中間体の合成
Figure 2023524259000077
ビニルシクロブチル中間体を合成するための方法
本開示は、化合物Ｆ：
Figure 2023524259000078
 （式中、ＯＰＧ２は、第二級アルコール保護基であり、及びＲ１は、保護されたアルデヒドである）
又はその塩を合成するための方法であって、（ａ）化合物Ｂ又はその塩をアルコール保護基試薬と反応させることにより、化合物Ｂ又はその塩の第二級アルコールを保護して、化合物Ｃ：
Figure 2023524259000079
 又はその塩を形成することと、
（ｂ）化合物Ｃのアセチル基を除去して、化合物Ｄ：
Figure 2023524259000080
 又はその塩の第一級アルコールを形成することと、
（ｃ）化合物Ｄ又はその塩の第一級アルコールを酸化して、化合物Ｅ：
Figure 2023524259000081
 又はその塩のアルデヒドを形成することと、
（ｄ）化合物Ｅ又はその塩のアルデヒドを保護して、化合物Ｆ又はその塩の保護されたアルデヒドを形成することと
を含む方法を提供する。
本明細書で記載される方法のための一般的反応スキームは、以下のスキーム３で提供される。
スキーム３ － シクロブチル中間体の合成のための一般的方法
Figure 2023524259000082
第二級アルコールの保護
本開示の方法は、化合物Ｂ又はその塩の第二級アルコールを保護することを含む。特に、化合物Ｂ又はその塩は、アルコール保護基試薬と反応して、化合物Ｃ又はその塩を形成する。
本明細書で提供される場合、化合物Ｂは、
Figure 2023524259000083
 の構造を有する。いくつかの実施形態では、化合物Ｂは塩である。本明細書に記載される化合物Ｂ又は任意の他の化合物の塩は、例えば、その遊離塩基形態の化合物を好適な有機又は無機酸と反応させること及び任意選択的にこのようにして形成された塩を単離することによって調製することができる。本明細書に記載される化合物の任意の１つ以上に好適な塩の非限定的な例としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、スルホン酸塩、樟脳スルホン酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩及びアミノ酸塩などが挙げられる。
化合物Ｂは、アルコール保護基試薬と反応して、それによって化合物Ｂの第二級アルコールを保護する。アルコール保護基は、ヒドロキシル官能基をマスクする基であり、当技術分野で周知である。化合物の調製は、様々なヒドロキシル基の保護及び脱保護を伴い得る。保護及び脱保護の必要性並びに適切な保護基及び保護基試薬の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学的性質は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｄ．Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，２００７に見出すことができ、その全容が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載のアルコール保護基並びに形成及び切断方法の調整は、様々な置換基を考慮して必要に応じて調整することができる。好適なアルコール保護基試薬の非限定的な例としては、ハロゲン化アシル（例えば、アセチルクロリド、ピバロイルクロリド、４－ブロモベンゾイルクロリドなど）、アシル無水物（例えば、無水酢酸、無水マレイン酸など）、ハロゲン化シリル（例えば、トリメチルシリルクロリド、クロロトリエチルシラン、トリイソプロピルシリルクロリドなど）及びハロゲン化スルホニル（例えば、メタンスルホニルクロリドなど）が挙げられる。本明細書に記載のアルコール保護基であるＯＰＧ２を提供するために使用することができる他のアルコール保護基試薬も検討される。
いくつかの実施形態では、アルコール保護基試薬は、塩化アシル又はアシル無水物である。例えば、いくつかの場合、アルコール保護基試薬は、４－ブロモベンゾイルクロリドなどの塩化アシルである。いくつかの場合、アルコール保護基試薬は、無水酢酸などのアシル無水物である。
化合物Ｂ及びアルコール保護基試薬は、１：１～１：２、例えば少なくとも１：１、１：１．１、１：１．２、１：１．３、１：１．４、１：１．５若しくは１：１．６及び／又は最大１：２、１：１．９、１：１．８、１：１．７、１：１．６、１：１．５若しくは１：１．４、例えば１：１～１：１．８、１：１～１：１．５、１：１～１：１．４若しくは１：１．２～１：１．４などのモル比で存在し得る。いくつかの実施形態では、化合物Ｂのアルコール保護基試薬に対するモル比は、１：１．３である。
いくつかの実施形態では、工程（ａ）は、化合物Ｂ又はその塩、アルコール保護基試薬及び求核触媒を混合することを含み得る。求核触媒の非限定的な例としては、ピリジン、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）及びＮ－メチルイミダゾールが挙げられる。いくつかの実施形態では、求核触媒としては、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン又はそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態では、求核触媒はピリジンである。いくつかの実施形態では、求核触媒はＤＭＡＰである。
求核触媒が存在する場合、化合物Ｂ及び求核触媒は、１：１～１：５、例えば、少なくとも１：１、１：１．５、１：２、１：２．５、１：３若しくは１：３．５及び／又は最大１：５、１：４．５、１：４、１：３．５若しくは１：３、例えば、１：１～１：４、１：２～１：５、１：１．５～１：３．５又は１：１～１：３などのモル比で存在し得る。いくつかの実施形態では、化合物Ｂの求核触媒に対するモル比は、１：２である。
第二級アルコールの保護は、有機溶媒中で行うことができる。工程（ａ）の有機溶媒は、非極性芳香族溶媒、エーテル溶媒、塩素系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、２－ブタノン、アセトン、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、酢酸エチル及びそれらの組み合わせからなる群から選択することができる。非極性芳香族溶媒の非限定的な例としては、トルエン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、ナフタレン及びベンゾトリフルオリドが挙げられる。エーテル溶媒の非限定的な例としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、２－メチル－ＴＨＦ及びシクロペンチルメチルエーテルが挙げられる。塩素系溶媒の非限定的な例としては、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素及びジクロロメタンが挙げられる。アルコール溶媒の非限定的な例としては、メタノール、エタノール、プロパノール、２－プロパノール及びｔｅｒｔ－ブタノールが挙げられる。
いくつかの実施形態では、有機溶媒は、トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシメタン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、四塩化炭素、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、トルエン、ＴＨＦ、ＤＣＭ又はそれらの組み合わせである。
有機溶媒は、化合物Ｂの５Ｌ／ｋｇ～化合物Ｂの２５Ｌ／ｋｇ、例えば、化合物Ｂの少なくとも約５、１０、１５若しくは２０Ｌ／ｋｇ及び／又は化合物Ｂの最大約２５、２０、２５若しくは１０Ｌ／ｋｇ、例えば、５Ｌ／ｋｇ～２０Ｌ／ｋｇ、５Ｌ／ｋｇ～１５Ｌ／ｋｇ若しくは５Ｌ／ｋｇ～１０Ｌ／ｋｇなどの量で含まれ得る。いくつかの実施形態では、溶媒は、化合物Ｂの１０Ｌ／ｋｇの量で存在する。
工程（ａ）は、２０℃～１００℃、例えば、少なくとも２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０若しくは５５℃及び／又は最大１００、９５、９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５若しくは５０℃、例えば、２０℃～８０℃、２５℃～７５℃、３０℃～７０℃、４０℃～７０℃、４５℃～６５℃若しくは５０℃～６０℃などの温度で行われ得る。いくつかの実施形態では、工程（ａ）は、６０℃の温度で行われる。
化合物Ｂのアルコール保護基試薬及び任意選択的には求核触媒との反応は、化合物Ｃを形成する。本明細書において提供される場合、化合物Ｃは、
Figure 2023524259000084
 （式中、ＯＰＧ２は、第二級アルコール保護基である）
又はその塩の構造を有する。化合物Ｃの塩は、化合物Ｂについて本明細書に記載されているものと同様であり得る。
上記で記載されるとおり、アルコール保護基は、ヒドロキシル官能基をマスクする基であり、当技術分野で周知である。いくつかの場合、アルコール保護基であるＯＰＧ２は、エーテル、アセタール又はケタール、アシル及びシリルエーテルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＯＰＧ２はエーテルである。エーテル保護基は、保護され（例えば、エーテルとしてマスクされ）ているヒドロキシル基からの酸素に結合した置換又は非置換のいずれかのアルキル部分を含む。好適なエーテルの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、メトキシメチルアセタール（ＭＯＭ）、２－メトキシエトキシメチルエステル（ＭＥＭ）、エトキシエチルアセタール（ＥＥ）及びメトキシプロピルエーテル（ＭＯＰ）が挙げられるが、これらに限定されない。検討されるエーテルの他の例としては、ベンジルオキシメチルアセタール（ＢＯＭ）、ベンジルエーテル（Ｂｎ）、４－メトキシベンジルエーテル（ＰＭＢ）及び２－ナフチルメチルエーテル（Ｎａｐ）が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、ＯＰＧ２は、アセタール又はケタールである。保護基としてのアセタールは、
Figure 2023524259000085
 の一般構造を有し、アセタール（ＯＲ’の選択肢として、式中、Ｒ’は例えばアルキル基である）又はヘミアセタール（ＯＨの選択肢として）として使用することができ、式中、Ｒ－Ｏは、保護されているヒドロキシル基に由来し、ＰＧ’は（ヘミ）アセタール保護基の残りである。保護基としてのケタールは、
Figure 2023524259000086
 の一般構造を有し、式中、Ｒ－Ｏは、保護されているヒドロキシル基に由来し、ケタール（ＯＲ’の選択肢として、式中、Ｒ’は例えばアルキル基である）又はヘミケタール（ＯＨの選択肢として）として使用することができ、各ＰＧ’は、ヒドロキシル基（すなわちＲ－ＯＨ）をマスクする（ヘミ）ケタール保護基の残りの部分に由来し、置換又は非置換であり得る。好適なアセタールの例としては、テトラヒドロピラニルアセタール（ＴＨＰ）が挙げられるがこれに限定されない。
いくつかの実施形態では、ＯＰＧ２はアシルである。本明細書で使用する場合、用語「アシル」は、アルコールの酸素原子がアシル基に結合しているアルコール保護基
Figure 2023524259000087
 （式中、Ｒ－Ｏは、保護されているヒドロキシル基に由来し、ＰＧ’は、アシル保護基の残りに由来する）
を指す。いくつかの実施形態では、アシル保護基は、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、４－ブロモベンゾイル、４－フルオロベンゾイル、４－クロロベンゾイル、４－ヨードベンゾイル、４－ニトロベンゾイル、４－フェニルベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイル、４－メトキシベンゾイル及びイソブチリルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＯＰＧ２はシリルエーテルである。本明細書で使用する場合、用語「シリルエーテル」は、アルコールの酸素原子がシリルエーテル基に結合しているアルコール保護基
Figure 2023524259000088
 （式中、Ｒ－Ｏは、保護されているヒドロキシル基に由来し、各ＰＧ’は、シリルエーテル保護基の残りに由来する）
を指す。いくつかの実施形態では、シリルエーテル保護基は、ＯＳｉＥｔ３（トリエチルシリルエーテル、ＴＥＳ）、ＯＳｉ（ｉＰｒ）３（トリイソプロピルシリルエーテル、ＴＩＰＳ）、ＯＳｉＭｅ３（トリメチルシリルエーテル、ＴＭＳ）、ＯＳｉＭｅ２ｔＢｕ（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルエーテル、ＴＢＳ）及びＯＳｉＰｈ２ ｔＢｕ（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルエーテル、ＴＢＤＰＳ）からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＯＰＧ２はスルホニル保護基である。本明細書で使用する場合、用語「スルホニル保護基」は、アルコールの酸素原子がスルホニル基に結合しているアルコール保護基
Figure 2023524259000089
 （式中、Ｒ－Ｏは、保護されているヒドロキシル基に由来し、ＰＧ’は、スルホニル保護基の残りに由来する）
を指す。いくつかの実施形態では、スルホニル保護基は、メシル、トシル、ノシル及びトリフリルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＯＰＧ２は、
Figure 2023524259000090
 （メトキシ）、
Figure 2023524259000091
 （ｔｅｒｔ－ブチルエーテル）、
Figure 2023524259000092
 （メトキシメチルアセタール、ＭＯＭ）、
Figure 2023524259000093
 （２－メトキシエトキシメチルエーテル、ＭＥＭ）、
Figure 2023524259000094
 （エトキシエチルアセタール、ＥＥ）、
Figure 2023524259000095
 （メトキシプロピルアセタール、ＭＯＰ）、
Figure 2023524259000096
 （テトラヒドロピラニルアセタール、ＴＨＰ）、
Figure 2023524259000097
 （ベンジルオキシメチルアセタール、ＢＯＭ）、
Figure 2023524259000098
 （ベンジルエーテル、Ｂｎ）、
Figure 2023524259000099
 （４－メトキシベンジルエーテル、ＰＭＢ）、
Figure 2023524259000100
 （２－ナフチルメチルエーテル、Ｎａｐ）、
Figure 2023524259000101
 （アセチル、Ａｃ）、
Figure 2023524259000102
 ピバロイル（Ｐｉｖ）、
Figure 2023524259000103
 （ベンゾイル、Ｂｚ）、
Figure 2023524259000104
 （４－ブロモベンゾイル、Ｂｒ－Ｂｚ）、
Figure 2023524259000105
 （４－フルオロベンゾイル）、
Figure 2023524259000106
 （４－クロロベンゾイル）、
Figure 2023524259000107
 （４－ヨードベンゾイル）、
Figure 2023524259000108
 （４－ニトロベンゾイル）、
Figure 2023524259000109
 （４－フェニルベンゾイル）、
Figure 2023524259000110
 （１－ナフトイルエステル）、
Figure 2023524259000111
 （２－ナフトイルエステル）、
Figure 2023524259000112
 （４－メトキシベンゾイル）、
Figure 2023524259000113
 （イソブチリル）、ＯＳＯ２Ｍｅ（メシル）、
Figure 2023524259000114
 （４－トルエンスルホニル、トシル）、
Figure 2023524259000115
 （４－ニトロベンゼンスルホニル、ノシル）及びＯＳＯ２ＣＦ３（トリフリル）。いくつかの実施形態では、ＯＰＧ２は、ＯＳｉＥｔ３（トリエチルシリルエーテル、ＴＥＳ）、ＯＳｉ（ｉＰｒ）３（トリイソプロピルシリルエーテル、ＴＩＰＳ）、ＯＳｉＭｅ３（トリメチルシリルエーテル、ＴＭＳ）、ＯＳｉＭｅ２ｔＢｕ（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルエーテル、ＴＢＳ）、ＯＳｉＰｈ２ ｔＢｕ（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルエーテル ＴＢＤＰＳ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＯＰＧ２は、
Figure 2023524259000116
 である。
第一級アルコールの脱保護
本開示の方法は、化合物Ｃ又はその塩を脱保護剤と混合することにより、アセチル保護基を除去することを含む。脱保護剤は、第二級アルコール保護基であるＯＰＧ２を保持しながら第一級アルコールを選択的に脱保護するように選択することができる。適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。いくつかの実施形態では、脱保護剤としては、アセチルクロリド、酵素、酸、塩基、金属水素化物又はそれらの組み合わせが挙げられる。
いくつかの実施形態では、脱保護剤としては、アセチルクロリド及びアルコールが挙げられる。本明細書で記載される場合、アルコール溶媒の非限定的な例としては、メタノール、エタノール、プロパノール、２－プロパノール及びｔｅｒｔ－ブタノールが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、アルコールはメタノールである。
アルコールは、化合物Ｃの３Ｌ／ｋｇ～化合物Ｃの１５Ｌ／ｋｇ、例えば、少なくとも化合物Ｃの約３、５、７、１０若しくは１２Ｌ／ｋｇ及び／又は化合物Ｃの最大約１５、１２、１０、７若しくは５Ｌ／ｋｇ、例えば、５Ｌ／ｋｇ～１５Ｌ／ｋｇ、５Ｌ／ｋｇ～１０Ｌ／ｋｇ若しくは５Ｌ／ｋｇ～７Ｌ／ｋｇの量で含まれ得る。いくつかの実施形態では、溶媒は、化合物Ｃの５．５Ｌ／ｋｇの量で存在する。
いくつかの実施形態では、脱保護剤は塩基を含む。塩基の非限定的な例としては、マグネシウムメトキシド、マグネシウムエトキシド及びアルミニウムイソプロポキシドが挙げられる。いくつかの実施形態では、脱保護剤はマグネシウムメトキシドである。いくつかの実施形態では、塩基はマグネシウムエトキシドである。いくつかの実施形態では、塩基はアルミニウムイソプロポキシドである。
いくつかの実施形態では、脱保護剤は酵素を含む。好適な酵素の非限定的な例としては、エステルヒドロラーゼ（例えば、ＮＯＶＯＺＹＭ（登録商標）４００８６）及びリパーゼ（例えば、アマノリパーゼＰＳ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、酵素は、エステルヒドロラーゼ、リパーゼ及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、酵素はエステルヒドロラーゼである。いくつかの実施形態では、酵素はリパーゼである。
いくつかの実施形態では、脱保護剤としては、酸又は金属トリフレートが挙げられる。好適な酸の非限定的な例としては、塩酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、臭化水素酸及び酢酸が挙げられる。好適な金属トリフレートの非限定的な実施例としては、イッテルビウムトリフレート及びジシプロシウムトリフレートが挙げられる。いくつかの実施形態では、脱保護剤は酸である。いくつかの実施形態では、酸は、塩酸、硫酸、リン酸及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、酸は塩酸である。いくつかの実施形態では、酸は硫酸である。いくつかの実施形態では、酸はリン酸である。いくつかの実施形態では、脱保護剤は金属トリフレートである。いくつかの実施形態では、金属トリフレートはイッテルビウムトリフレートである。いくつかの実施形態では、金属トリフレートはジシプロシウムトリフレートである。
いくつかの実施形態では、脱保護剤としては、金属水素化物又はホウ化水素が挙げられる。金属水素化物の非限定的な例は、水素化ジルコニウムである。ホウ化水素の非限定的な例は、水素化トリエチルホウ素リチウムである。いくつかの実施形態では、脱保護剤は水素化ジルコニウムである。いくつかの実施形態では、脱保護剤は、水素化トリエチルホウ素リチウムである。
化合物Ｃ及び脱保護剤は、１：０．２～１：２、例えば、少なくとも約１：０．２、１：０．５、１：０．７、１：１若しくは１：２及び／又は最大１：２、１：１．７、１：１．５、１：１．２、１：１若しくは１：０．７、例えば、１：０．２～１：１．５、１：０．１～１：１、１：０．２～１：０．７若しくは１：０．３～１：０．６などのモル比で存在し得る。いくつかの実施形態では、化合物Ｃの脱保護剤に対するモル比は、１：０．５である。
工程（ｂ）は、－１５℃～２５℃、例えば、少なくとも－１５、－１０、－５、－２、０、２、５若しくは１０℃及び／又は最大２５、２０、１５、１０、５、２若しくは０℃、例えば、－１５℃～２０℃、－１０℃～１５℃、－５℃～１５℃若しくは５℃～１５℃の温度で行われ得る。いくつかの実施形態では、工程（ｂ）は、１０℃の温度で行われる。
化合物Ｃのアセチル保護基の除去により、化合物Ｄ：
Figure 2023524259000117
 （式中、ＯＰＧ２は、本明細書で記載されるとおりである）
又はその塩を形成する。化合物Ｄの塩は、化合物Ｂについて本明細書に記載されているものと同様であり得る。
第一級アルコールの酸化
本明細書で記載される方法は、化合物Ｄ又はその塩の第一級アルコールを酸化して、化合物Ｅのアルデヒドを形成することを含む。酸化は、化合物Ｄ又はその塩及び酸化剤を有機溶媒及び任意選択的に水と混合することを含む。
好適な酸化剤は、当技術分野では一般的に公知である。酸化剤の非限定的な例としては、ｍ－クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過酸化水素、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩；塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩；漂白剤などの次亜塩素酸塩、過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸塩；ヨードシルベンゼン、ヨードベンゼンジアセテートなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；四酢酸鉛などの鉛；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、Ｊｏｎｅｓ試薬などのクロムを有する試薬；Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物；酸素；オゾン；三酸化硫黄－ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化セレン；２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン（ＤＤＱ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、酸化剤は、オキサリルクロリド／ＤＭＳＯ、漂白剤、ＳＯ３／ピリジン、ヨードベンゼンジアセテート及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、酸化剤はヨードベンゼンジアセテートである。
化合物Ｄ及び酸化剤は、１：１．１～１：２、例えば、少なくとも１：１．１、１：１．２、１：１．３、１：１．４若しくは１：１．５及び／又は最大１：２、１：１．９、１：１．８、１：１．７、１：１．６若しくは１：１．５、例えば、１：１．１～１：１．７、１：１．１～１：１．５、１：１．１～１：１．４若しくは１：１．１～１：１．３などのモル比で存在し得る。いくつかの実施形態では、化合物Ｄの酸化剤に対するモル比は、１：１．１である。
第一級アルコールの酸化は、化合物Ｄ及び酸化試薬を酸化触媒と混合することを更に含み得る。酸化触媒の非限定的な例としては、（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシダニル（ＴＥＭＰＯ）、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）、９－アザビシクロ［３．３．１］ノナンＮ－オキシル（ＡＢＮＯ）、金属触媒（例えば、銅、鉄など）、２－アザアダマンタン－Ｎ－オキシル、１－メチル－２－アザアダマンタン－Ｎ－オキシル、１，３－ジメチル－２－アザアダマンタン－Ｎ－オキシル及び４－アセトアミド－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキソアンモニウムテトラフルオロボレートが挙げられる。いくつかの実施形態では、酸化触媒は、（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシダニル（ＴＥＭＰＯ）、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）／Ｎ－メチルモルホリン－Ｎ－オキシド（ＮＭＯ）、Ｃｕ／９－アザビシクロ［３．３．１］ノナンＮ－オキシル（ＡＢＮＯ）、Ｆｅ／ＡＢＮＯ及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、酸化触媒はＴＥＭＰＯである。
酸化触媒が存在する場合、化合物Ｄ及び酸化触媒は、１：０．０１～１：１、例えば、少なくとも１：０．０１、１：０．０４、１：０．０５、１：０．１、１：０．２、１：０．３若しくは１：０．５及び／又は最大１：１、１：０．９、１：０．７、１：０．５、１：０．２若しくは１：０．１、例えば、１：０．０１～１：０．８、１：０．０１～１：０．５、１：０．０１～１：０．１若しくは１：０．０２～１：０．０５などのモル比で存在し得る。いくつかの実施形態では、化合物Ｄの酸化触媒に対するモル比は、１：０．０４である。
第一級アルコールの酸化は、有機溶媒中で行われ得る。好適な有機溶媒としては、一般的に本明細書に記載されるものが挙げられる。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、非極性芳香族溶媒、エーテル溶媒、塩素系溶媒、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、２－ブタノン、アセトン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシメタン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、四塩化炭素、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、有機溶媒はトルエンである。
有機溶媒は、化合物Ｄの３Ｌ／ｋｇ～化合物Ｄの１５Ｌ／ｋｇ、例えば、少なくとも化合物Ｄの約３、５、７、１０若しくは１２Ｌ／ｋｇ及び／又は化合物Ｄの最大約１５、１２、１０、７若しくは５Ｌ／ｋｇ、例えば、５Ｌ／ｋｇ～１５Ｌ／ｋｇ、５Ｌ／ｋｇ～１０Ｌ／ｋｇ若しくは５Ｌ／ｋｇ～７Ｌ／ｋｇの量で含まれ得る。いくつかの実施形態では、溶媒は、化合物Ｄの６Ｌ／ｋｇの量で存在する。
第一級アルコールの酸化は、水の存在下で行われ得る。存在する場合、化合物Ｄ及び水は、１：１～１：２、例えば、少なくとも１：１、１：１．１、１：１．２、１：１．３、１：１．４、１：１．５若しくは１：１．６及び／又は最大１：２、１：１．９、１：１．８、１：１．７、１：１．６若しくは１：１．５、例えば、１：１～１：１．７、１：１～１：５、１：１．１～１：１．５若しくは１：１～１：１．３などのモル比で存在し得る。いくつかの実施形態では、化合物Ｄの水に対するモル比は、１：１．１である。
工程（ｃ）は、５℃～４５℃、例えば、少なくとも５、１０、１５、２０、２５若しくは３０℃及び／又は最大４５、４０、３５、３０、２５若しくは２０℃、例えば、５℃～３０℃、１０℃～３５℃、１５℃～３０℃若しくは１５℃～２５℃などの温度で行われ得る。いくつかの実施形態では、工程（ｃ）は、２０℃の温度で行われる。
工程（ｃ）の化合物Ｄ又はその塩の酸化により、化合物Ｅ：
Figure 2023524259000118
 （式中、ＯＰＧ２は、本明細書で記載されるとおりである）
又はその塩を形成する。化合物Ｅの塩は、化合物Ｂについて本明細書に記載されているものと同様であり得る。
アルデヒドの保護
本開示の方法は、化合物Ｅ又はその塩のアルデヒドを保護して、化合物Ｆ又はその塩の保護されたアルデヒドを形成することを含む。アルデヒドの保護は、化合物Ｅ又はその塩及びアルデヒド保護基試薬を溶媒と混合することを含み得る。
用語「保護されたアルデヒド」又は「アルデヒド保護基」は、アルデヒド官能基をマスクするために使用される任意の保護基を指す。アルデヒド保護基としては、アセタール及びヘミアセタールが挙げられる。アセタール及びヘミアセタールは、Ｃ１～８アルコール又はＣ２～８ジオールから調製することができる。いくつかの場合、保護されたアルデヒドは、アルデヒドとエチレン又はプロピレングリコールとの縮合から形成される５員又は６員の環状アセタールである。いくつかの場合、保護されたアルデヒドは、イミン又はヒドロキシイミンである。いくつかの場合、保護されたアルデヒドは、重亜硫酸塩又はベンゾトリアゾールを含む。いくつかの実施形態では、アルデヒド保護基試薬は、ベンゾトリアゾール、重亜硫酸塩（例えば、重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸カルシウム、重亜硫酸リチウム、重亜硫酸カリウムなど）、シアン化物塩（例えば、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化リチウム）、シアン化水素、チオール又はジチオール、アルコール又はジオール、ヒドラジン（又はアルキルヒドラジン）、アンモニア及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。本明細書に記載のアルデヒド保護基Ｒ１を提供する他のアルデヒド保護基試薬が検討される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023524259000119
 からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023524259000120
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023524259000121
 （式中、対イオンは、例えば、ナトリウムイオンである）
である。
化合物Ｅ及びアルデヒド保護基試薬は、１：１～１：１．５、例えば、少なくとも１：１、１：１．１、１：１．２若しくは１：１．３及び／又は最大１：１．５、１：１．４、１：１．３若しくは１：１．２、例えば、１：１～１：１．４、１：１～１：１．３若しくは１：１．１～１：１．３などのモル比で存在し得る。いくつかの実施形態では、化合物Ｅのアルデヒド保護基試薬に対するモル比は、１：１である。
アルデヒドの保護は、溶媒を含むことができ、これは、本明細書に一般的に記載されている有機溶媒から選択することができる。いくつかの実施形態では、溶媒は、トルエン、ヘプタン、アセトニトリル、水、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、溶媒は、トルエン／ヘプタン、アセトニトリル／水及びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、溶媒はトルエン／ヘプタンである。トルエン及びヘプタンは、１：１０～１０：１、例えば、１：８～８：１又は１：２～１：２の体積比で存在し得る。いくつかの実施形態では、トルエン及びヘプタンの体積比は、４：７である。
工程（ｄ）は、２０℃～５０℃、例えば、少なくとも２０、２５、３０、３５若しくは４０℃及び／又は最大５０、４５、４０、３５若しくは３０℃、例えば、２０℃～４５℃、２５℃～４５℃、３０℃～５０℃、３５℃～４５℃若しくは３０℃～４０℃などの温度で行われ得る。
化合物Ｅ又はその塩のアルデヒドの保護は、化合物Ｆ：
Figure 2023524259000122
 （式中、Ｒ１及びＯＰＧ２の各々は、本明細書に記載されるとおりである）
を提供する。化合物Ｆの塩は、化合物Ｂについて本明細書に記載されているものと同様であり得る。
結晶化
本開示の方法は、化合物Ｆ又はその塩を結晶化することを更に含み得る。結晶化は、化合物Ｆ又はその塩を結晶化溶媒と混合して、結晶性化合物Ｆ又はその塩を形成することを含み得る。好適な結晶化溶媒は、当技術分野で一般的に公知であり、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－ブチル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，４－ジオキサン及びそれらの混合物を挙げることができる。
いくつかの実施形態では、結晶化溶媒としては、ヘプタン、トルエン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、アセトニトリル、イソプロピルアルコール、酢酸イソプロピル、水又はそれらの組み合わせが挙げられる。
本明細書に記載される化合物Ｆ又はその塩を合成するための方法を使用して、化合物Ａ１及びＡ２を合成することができる。以下のスキーム４に示されるように、化合物Ｆを使用して、化合物Ａ１又はその塩若しくは溶媒和物を合成することができる。以下のスキーム５に示されるように、化合物Ｆを使用して、化合物Ａ２又はその塩若しくは溶媒和物を合成することができる。
スキーム４ － 化合物Ｆから化合物Ａ１への転化
Figure 2023524259000123
 スキーム４に示されるように、化合物Ｆを使用して、化合物Ａ１並びにその塩及びその溶媒和物を合成することができる。化合物Ｇ及びスルホンアミドＥＥ２２の合成は、米国特許第９，５６２，０６１号明細書に開示されている。化合物Ｆ及びＧを反応させて、保護されたビニルアルコール中間体である化合物Ｈを形成することができる。化合物ＥＥ２２及びＨを反応させて、化合物Ｉを形成することができる。化合物Ｉの環化及び脱保護により、化合物Ｊが得られ、これを次にメチル化して、米国特許第９，５６２，０６１号明細書に記載されているように化合物Ａ１を得ることができる。
スキーム５ － 化合物Ｆから化合物Ａ２への転化
Figure 2023524259000124
 スキーム５に示されるように、化合物Ｆを使用して、化合物Ａ２並びにその塩及びその溶媒和物を合成することができる。スキーム４に関して上記で記載されているように、化合物Ｇ及びスルホンアミドＥＥ２２の合成は、米国特許第９，５６２，０６１号明細書に開示されている。化合物Ｇ及びＦを反応させて、保護されたビニルアルコール中間体である化合物Ｈを形成することができる。化合物ＥＥ２２及びＨを反応させて、化合物Ｉを形成することができ、これを環化して化合物Ｊを得ることができる。次いで、化合物Ｊを酸化して、米国特許第１０，３００，０７５号明細書に開示される化合物Ｋを得ることができる。代わりに、化合物Ｉを酸化して化合物Ｊの非環化バージョンを得ることができ、次いでこれを環化して化合物Ｋを得ることができる。次いで、米国特許第１０，３００，０７５号に開示されている手順を使用して、化合物Ｋを化合物Ｌにエポキシ化することができる。次いで、化合物Ｌを二環式化合物Ｍと反応させて、化合物Ｎを得ることができる。最後に、化合物Ｎのメチル化により、米国特許第１０，３００，０７５号明細書に開示される化合物Ａ２が得られる。
いくつかの実施形態では、方法は、化合物Ｆを用いて、化合物Ａ１
Figure 2023524259000125
 又はその塩若しくは溶媒和物を合成することを更に含む。
いくつかの実施形態では、方法は、化合物Ｆを用いて、化合物Ａ２
Figure 2023524259000126
 又はその塩若しくは溶媒和物を合成することを更に含む。
シクロブチル中間体化合物
本開示は、式（Ｉ）：
Figure 2023524259000127
 （式中、Ｒ１は、ＣＨＯ、
Figure 2023524259000128
 又は保護されたアルデヒドであり；Ｒ２は、ＯＨ又はＯＰＧ２であり；及びＯＰＧ２は、第二級アルコール保護基であり、ただし、Ｒ２がＯＨである場合、Ｒ１は、
Figure 2023524259000129
 である）
の構造を有する化合物又はその塩も提供する。
本明細書において提供される場合、Ｒ１は、ＣＨＯ、
Figure 2023524259000130
 又は保護されたアルデヒドである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023524259000131
 （すなわちアセチル保護された第一級アルコール）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023524259000132
 （すなわち第一級アルコール）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＨＯ（すなわちアルデヒド）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、保護されたアルデヒドである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023524259000133
 からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023524259000134
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023524259000135
 （式中、対イオンは、例えば、ナトリウムイオンである）
である。
本明細書において提供される場合、Ｒ２は、ＯＨ又はＯＰＧ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＯＨである。Ｒ２がＯＨである場合、Ｒ１は、
Figure 2023524259000136
 （すなわち、化合物は、
Figure 2023524259000137
 の構造を有する）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＯＰＧ２である。本明細書で記載される場合、ＯＰＧ２は、第二級アルコール保護基である。好適な第二級アルコール保護基としては、本明細書で記載されるものが挙げられる。例えば、いくつかの実施形態では、ＯＰＧ２は、エーテル、アセタール又はケタール、アシル、シリルエーテル及びスルホニルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＯＰＧ２は、エーテル（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、メトキシメチルアセタール（ＭＯＭ）、２－メトキシエトキシメチルエステル（ＭＥＭ）、エトキシエチルアセタール（ＥＥ）及びメトキシプロピルエーテル（ＭＯＰ）、ベンジルオキシメチルアセタール（ＢＯＭ）、ベンジルエーテル（Ｂｎ）、４－メトキシベンジルエーテル（ＰＭＢ）及び２－ナフチルメチルエーテル（Ｎａｐ））である。いくつかの実施形態では、ＯＰＧ２は、アセタール又はケタール（例えば、テトラヒドロピラニルアセタール（ＴＨＰ））である。いくつかの実施形態では、ＯＰＧ２は、アシル（例えば、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、４－ブロモベンゾイル、４－ニトロベンゾイル、４－フェニルベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイル、４－メトキシベンゾイル、イソブチリル）である。いくつかの実施形態では、ＯＰＧ２は、シリルエーテル（例えば、ＯＳｉＥｔ３（トリエチルシリルエーテル、ＴＥＳ）、ＯＳｉ（ｉＰｒ）３（トリイソプロピルシリルエーテル、ＴＩＰＳ）、ＯＳｉＭｅ３（トリメチルシリルエーテル、ＴＭＳ）、ＯＳｉＭｅ２ｔＢｕ（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルエーテル、ＴＢＳ）、ＯＳｉＰｈ２ ｔＢｕ（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルエーテル ＴＢＤＰＳ））である。いくつかの実施形態では、ＯＰＧ２は、スルホニル（例えば、メシル、トシル、ノシル、トリフリル）である。
いくつかの実施形態では、ＯＰＧ２は、
Figure 2023524259000138
 （メトキシ）、
Figure 2023524259000139
 （ｔｅｒｔ－ブチルエーテル）、
Figure 2023524259000140
 （メトキシメチルアセタール、ＭＯＭ）、
Figure 2023524259000141
 （２－メトキシエトキシメチルエーテル、ＭＥＭ）、
Figure 2023524259000142
 （エトキシエチルアセタール、ＥＥ）、
Figure 2023524259000143
 （メトキシプロピルアセタール、ＭＯＰ）、
Figure 2023524259000144
 （テトラヒドロピラニルアセタール、ＴＨＰ）、
Figure 2023524259000145
 （ベンジルオキシメチルアセタール、ＢＯＭ）、
Figure 2023524259000146
 （ベンジルエーテル、Ｂｎ）、
Figure 2023524259000147
 （４－メトキシベンジルエーテル、ＰＭＢ）、
Figure 2023524259000148
 （２－ナフチルメチルエーテル、Ｎａｐ）、
Figure 2023524259000149
 （アセチル、Ａｃ）、
Figure 2023524259000150
 ピバロイル（Ｐｉｖ）、
Figure 2023524259000151
 （ベンゾイル、Ｂｚ）、
Figure 2023524259000152
 （４－ブロモベンゾイル、Ｂｒ－Ｂｚ）、
Figure 2023524259000153
 （４－フルオロベンゾイル）、
Figure 2023524259000154
 （４－クロロベンゾイル）、
Figure 2023524259000155
 （４－ヨードベンゾイル）、
Figure 2023524259000156
 （４－ニトロベンゾイル）、
Figure 2023524259000157
 （４－フェニルベンゾイル）、
Figure 2023524259000158
 （１－ナフトイルエステル）、
Figure 2023524259000159
 （２－ナフトイルエステル）、
Figure 2023524259000160
 （４－メトキシベンゾイル）、
Figure 2023524259000161
 （イソブチリル）、ＯＳｉＥｔ３（トリエチルシリルエーテル、ＴＥＳ）、ＯＳｉ（ｉＰｒ）３（トリイソプロピルシリルエーテル、ＴＩＰＳ）、ＯＳｉＭｅ３（トリメチルシリルエーテル、ＴＭＳ）、ＯＳｉＭｅ２ｔＢｕ（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルエーテル、ＴＢＳ）、ＯＳｉＰｈ２ ｔＢｕ（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルエーテル ＴＢＤＰＳ）、ＯＳＯ２Ｍｅ（メシル）、
Figure 2023524259000162
 （４－トルエンスルホニル、トシル）、
Figure 2023524259000163
 （４－ニトロベンゼンスルホニル、ノシル）及びＯＳＯ２ＣＦ３（トリフリル）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＯＰＧ２は４－ブロモベンゾイルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2023524259000164
 からなる群から選択される。
本開示がその詳細な説明と併せて読まれる一方、前述の説明及び以下の実施例は、例示であり、本開示の範囲を限定するものではなく、本開示の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義されることが意図されることを理解されたい。他の態様、利点及び変更形態は、以下の特許請求の範囲内である。
以下の実施例は、例示のために提供され、本発明の範囲を限定することを意図しない。
実施例１：第二級アルコールの保護
（Ｓ）－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（アセトキシメチル）シクロブチル）アリル４－ブロモベンゾエートを以下の反応スキームに従って調製した。
Figure 2023524259000165
３１００Ｌのグラスライニング反応器を窒素でフラッシュし、化合物Ｂ（３６３．５ｋｇ、トルエン中２５．３ｗ／ｗ％、１．００当量）、ピリジン（８１Ｌ、２．０当量）及びトルエン（２８７Ｌ、３．１Ｌ／ｋｇ）を充填した。混合物を均質になるまで２０℃で撹拌した。続いて、トルエン（３８０Ｌ、４．１Ｌ／ｋｇ）中の４－ブロモベンゾイルクロリド（１４３ｋｇ、１．３０当量）溶液を反応混合物に充填した。反応混合物を６０℃に加熱し、これを４時間又は反応がＨＰＬＣ分析によって完了したと判断されるまで保持した。反応物を５℃に冷却し、１ＭのＨＣｌ（３６７Ｌ、４Ｌ／ｋｇ）でクエンチした。反応混合物を２０μｍのフィルターに通し、事前にトルエン（１８４Ｌ、２Ｌ／ｋｇ）ですすいだ清浄な１４３００Ｌのグラスライニング反応器に濾過した。二相混合物を２０℃に温め、相を分離した。トルエン溶液を、重炭酸ナトリウム溶液（５ｗ／ｗ％、３６８Ｌ、４Ｌ／ｋｇ）及び水（３６８Ｌ、４Ｌ／ｋｇ）で順次洗浄した。続いて、トルエン溶液を約１８４Ｌの体積になるまで濃縮し、内部温度を＜４０℃に維持した。ｎ－ヘプタン（４６０Ｌ、５Ｌ／ｋｇ）を反応器に充填し、得られた溶液を５℃に冷却した。５℃で１時間撹拌した後に、反応混合物を０．５μｍのスパークラーフィルターに通し、事前にｎ－ヘプタン（１１０Ｌ、１．２Ｌ／ｋｇ）ですすいだ清浄な６７００Ｌのグラスライニング反応器に濾過した。混合物を約２６２Ｌの体積になるまで濃縮し、内部温度を＜４０℃に維持した。得られた化合物Ｃの溶液を２０℃に冷却し、これを次の工程に直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄｄｔ，Ｊ＝８．０，６．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄｔ，Ｊ＝１７．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５５－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｑｕｉ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９４－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｄｑ，Ｊ＝１０．７，９．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｄｑ，Ｊ＝１１．３，９．１Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １７０．３，１６４．３，１３４．５，１３１．９，１３１．１，１２８．９，１２７．５，１１７．１，７７．６，６６．６，４０．５，３６．４，２０．５，２０．５，１９．９．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１９ＢｒＯ４＋Ｈについての計算値：３６７、実測値：３６７。
実施例２：第一級アルコールの脱保護
（Ｓ）－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）アリル４－ブロモベンゾエートを以下の反応スキームに従って調製した。
Figure 2023524259000166
約２６２Ｌの化合物Ｃの溶液が入った６７００Ｌのグラスライニング反応器にメタノール（９３８Ｌ、５．５Ｌ／ｋｇ）を充填し、１℃に冷却した。アセチルクロリド（１６Ｌ、０．５当量）を、内部温度が＜５℃に維持される速度で充填した。反応混合物を１０℃で１０時間又はＨＰＬＣ分析によって完了したと判断されるまで撹拌した。反応混合物をトルエン（１７５０Ｌ、１０Ｌ／ｋｇ）で希釈してから、重炭酸ナトリウム溶液（５ｗ／ｗ％、８５２Ｌ、５Ｌ／ｋｇ）及び塩化ナトリウム溶液（５ｗ／ｗ％、１７０Ｌ、１Ｌ／ｋｇ）でクエンチした。二相混合物を２０℃に温め、相を分離した。トルエン層を水（８５２Ｌ、５Ｌ／ｋｇ）で洗浄した。内部温度を＜４０℃に維持しながら、混合物を約１８６Ｌの体積になるまで濃縮した。ＨＰＬＣアッセイにより、化合物Ｃ（３１７．５ｋｇ、トルエン中４８．８ｗ／ｗ％）が得られ、これを次の工程で直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄｄｔ，Ｊ＝８．０，５．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄｔ，Ｊ＝１７．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄｔ，Ｊ＝１０．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｑｕｉ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｑｕｉｄ，Ｊ＝８．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９０－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６０（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １６４．４，１３４．８，１３１．９，１３１．１，１２９．１，１２７．４，１１６．９，７８．１，６４．０，４０．０，３９．６，２０．４，１９．９．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１７ＢｒＯ３＋Ｈについての計算値：３２５、実測値：３２５。
実施例３：第一級アルコールの酸化
（Ｓ）－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ホルミルシクロブチル）アリル４－ブロモベンゾエートを以下の反応スキームに従って調製した。
Figure 2023524259000167
３６００Ｌのステンレス鋼製反応器を窒素でフラッシュし、化合物Ｄ（３１７．５ｋｇ、トルエン中４８．８ｗ／ｗ％、１．００当量）及びトルエン（９３０Ｌ、６Ｌ／ｋｇ）を充填した。混合物を均質になるまで２０℃で撹拌した。水（９．５Ｌ、１．１０当量）及び（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１６９ｋｇ、１．１０当量）を、反応器に充填した。不均質な混合物を１５℃に冷却した。トルエン（１５５Ｌ、１Ｌ／ｋｇ）中のＴＥＭＰＯ（２．９ｋｇ、０．０４当量）溶液を、内部温度が＜２０℃に維持される速度で充填した。反応混合物を２０℃に温め、これを１２時間又は反応がＨＰＬＣ分析によって完了したと判断されるまで保持した。反応物をチオ硫酸ナトリウム溶液（５ｗ／ｗ％、７７５Ｌ、５．０Ｌ／ｋｇ）でクエンチし、相を分離した。トルエン層を、炭酸ナトリウム溶液（５ｗ／ｗ％、７７５Ｌ、５．０Ｌ／ｋｇ）及び水（７７５Ｌ、５．０Ｌ／ｋｇ）２回で順次洗浄した。混合物を約４６５Ｌの体積になるまで濃縮し、内部温度を＜４０℃に維持した。得られた化合物Ｅの溶液を２０℃に冷却し、これを次の工程に直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．６１（ｄ，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．８５（ｄｄｄｄ，１７．３，１０．６，６．０，０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄｄｔ，７．４，６．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄｔｄ，１７．３，１．４，０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄｑ，１０．６，１．４，０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２３－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０２（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．８２（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２０２．２，１６４．３，１３４．１，１３１．９，１３１．１，１２８．８，１２７．５，１１７．６，７７．２，４７．３，３８．４，１９．９，１８．０．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１５ＢｒＯ３＋Ｈについての計算値：３２３、実測値：３２３。
実施例４：アルデヒドの保護
（１Ｓ）－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－１－イル）（ヒドロキシ）メチル）シクロブチル）アリル４－ブロモベンゾエートを以下の反応スキームに従って調製した。
Figure 2023524259000168
約４６５Ｌの化合物Ｅの溶液を入れた３６００Ｌのステンレス鋼製反応器に、ベンゾトリアゾール（５６．５ｋｇ、１．００当量）を充填した。混合物を均質になるまで２０℃で撹拌した。得られた溶液を０．５μｍのポリエステル製フィルターに通し、事前にトルエン（１５５Ｌ、１Ｌ／ｋｇ）ですすいだ清浄な３６００Ｌのステンレス鋼製反応器に濾過した。反応混合物を５０℃に加熱した。次いで、ｎ－ヘプタン（３１０Ｌ、２Ｌ／ｋｇ）を、内部温度が＞４５℃に維持される速度で充填した。粉砕した化合物Ｆの結晶核（３．２ｋｇ、２．０ｗ／ｗ％）を反応器に充填し、この懸濁液を５０℃で１時間保持した。ｎ－ヘプタン（６２２．５Ｌ、４Ｌ／ｋｇ）を１０時間かけて反応器に添加して内部温度を５０℃に維持し、その後４時間かけて２０℃までの冷却勾配を開始した。ｎ－ヘプタン（３１０Ｌ、２Ｌ／ｋｇ）を２時間かけて反応器に添加して内部温度を２０℃に維持し、その後４時間の保持を開始した。不均質な混合物を１２６０ＬのＨａｓｔｅｌｌｏｙ社製撹拌フィルタードライヤーに移して脱液した。濾滓を、トルエン：ｎ－ヘプタンの１：１の混合物（３１０Ｌ、２Ｌ／ｋｇ）及びｎ－ヘプタン（３１０Ｌ、２Ｌ／ｋｇ）で順次洗浄した。内部温度を＜５０℃に維持しながら、真空下でケーキを乾燥させた。化合物Ｆ（１７０ｋｇ）を８０％のモル収率でＨＰＬＣアッセイによって単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．０１（ｄｔ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄｔ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，６．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，６．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，１０．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｔｔ，Ｊ＝６．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄｔ，Ｊ＝１７．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｑｕｉ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｑｕｉ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｄｔｄ，Ｊ＝１１．６，８．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｄｑ，Ｊ＝１１．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １６４．６，１４５．５，１３４．３，１３１．７，１３１．７，１３１．２，１２９．４，１２７．１，１２７．０，１２３．９，１１９．１，１１７．７，１１１．６，８５．９，７７．４，４１．７，４０．６，１９．４，１９．０．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ３＋Ｈについての計算値：４４２、実測値：４４２。

Claims (79)

  1. 化合物Ｆ：
    Figure 2023524259000169
     （式中、ＯＰＧ２は、第二級アルコール保護基であり、及びＲ１は、保護されたアルデヒドである）
    又はその塩を合成するための方法であって、
    （ａ）化合物Ｂ又はその塩をアルコール保護基試薬と反応させることにより、化合物Ｂ又はその塩の第二級アルコールを保護して、化合物Ｃ：
    Figure 2023524259000170
     又はその塩を形成することと、
    （ｂ）化合物Ｃのアセチル基を除去して、化合物Ｄ：
    Figure 2023524259000171
     又はその塩の第一級アルコールを形成することと、
    （ｃ）化合物Ｄ又はその塩の前記第一級アルコールを酸化して、化合物Ｅ：
    Figure 2023524259000172
     又はその塩のアルデヒドを形成することと、
    （ｄ）化合物Ｅ又はその塩の前記アルデヒドを保護して、化合物Ｆ又はその塩の保護されたアルデヒドを形成することと
    を含む方法。
  2. ＯＰＧ２は、アシル保護基、エーテル保護基、アセタール又はケタール保護基、スルホニル保護基及びシリルエーテル保護基を含む、請求項１に記載の方法。
  3. 前記アシル保護基は、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、４－ブロモベンゾイル、４－フルオロベンゾイル、４－クロロベンゾイル、４－ヨードベンゾイル、４－ニトロベンゾイル、４－フェニルベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイル、４－メトキシベンゾイル及びイソブチリルからなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
  4. 前記アシル保護基は、４－ブロモベンゾイルである、請求項３に記載の方法。
  5. 工程（ａ）の前記アルコール保護基試薬は、塩化アシル又はアシル無水物である、請求項２～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 化合物Ｂ及び前記アルコール保護基試薬は、１：１～１：２のモル比で存在する、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 化合物Ｂのアルコール保護基試薬に対する前記モル比は、１：１．３である、請求項６に記載の方法。
  8. ＯＰＧ２は、
    Figure 2023524259000173
     （メトキシ）、
    Figure 2023524259000174
     （ｔｅｒｔ－ブチルエーテル）、
    Figure 2023524259000175
     （メトキシメチルアセタール、ＭＯＭ）、
    Figure 2023524259000176
     （２－メトキシエトキシメチルエーテル、ＭＥＭ）、
    Figure 2023524259000177
     （エトキシエチルアセタール、ＥＥ）、
    Figure 2023524259000178
     （メトキシプロピルアセタール、ＭＯＰ）、
    Figure 2023524259000179
     （テトラヒドロピラニルアセタール、ＴＨＰ）、
    Figure 2023524259000180
     （ベンジルオキシメチルアセタール、ＢＯＭ）、
    Figure 2023524259000181
     （ベンジルエーテル、Ｂｎ）、
    Figure 2023524259000182
     （４－メトキシベンジルエーテル、ＰＭＢ）、
    Figure 2023524259000183
     （２－ナフチルメチルエーテル、Ｎａｐ）、
    Figure 2023524259000184
     （アセチル、Ａｃ）、
    Figure 2023524259000185
     ピバロイル（Ｐｉｖ）、
    Figure 2023524259000186
     （ベンゾイル、Ｂｚ）、
    Figure 2023524259000187
     （４－ブロモベンゾイル、Ｂｒ－Ｂｚ）、
    Figure 2023524259000188
     （４－フルオロベンゾイル）、
    Figure 2023524259000189
     （４－クロロベンゾイル）、
    Figure 2023524259000190
     （４－ヨードベンゾイル）、
    Figure 2023524259000191
     （４－ニトロベンゾイル）、
    Figure 2023524259000192
     （４－フェニルベンゾイル）、
    Figure 2023524259000193
     （１－ナフトイルエステル）、
    Figure 2023524259000194
     （２－ナフトイルエステル）、
    Figure 2023524259000195
     （４－メトキシベンゾイル）、
    Figure 2023524259000196
     （イソブチリル）、
    ＯＳＯ２Ｍｅ（メシル）、
    Figure 2023524259000197
     （４－トルエンスルホニル、トシル）、
    Figure 2023524259000198
     （４－ニトロベンゼンスルホニル、ノシル）及び
    ＯＳＯ２ＣＦ３（トリフリル）からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
  9. 前記シリルエーテル保護基は、ＯＳｉＥｔ３（トリエチルシリルエーテル、ＴＥＳ）、ＯＳｉ（ｉＰｒ）３（トリイソプロピルシリルエーテル、ＴＩＰＳ）、ＯＳｉＭｅ３（トリメチルシリルエーテル、ＴＭＳ）、ＯＳｉＭｅ２ｔＢｕ（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルエーテル、ＴＢＳ）及びＯＳｉＰｈ２ ｔＢｕ（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルエーテル ＴＢＤＰＳ）からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
  10. 工程（ａ）は、化合物Ｂ又はその塩、前記アルコール保護基試薬及び求核触媒を混合することを含む、請求項２～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記求核触媒は、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン又はそれらの組み合わせを含む、請求項１０に記載の方法。
  12. 化合物Ｂ及び前記求核触媒は、１：１～１：５のモル比で存在する、請求項１０又は１１に記載の方法。
  13. 化合物Ｂの前記求核触媒に対する前記モル比は、１：２である、請求項１２に記載の方法。
  14. 工程（ａ）は、非極性芳香族溶媒、エーテル溶媒、塩素系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、２－ブタノン、アセトン、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、酢酸エチル及びそれらの組み合わせからなる群から選択される有機溶媒中で行われる、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記有機溶媒は、トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシメタン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、四塩化炭素、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記有機溶媒は、トルエン、ＴＨＦ、ＤＣＭ又はそれらの組み合わせである、請求項１５に記載の方法。
  17. 工程（ａ）は、２０℃～１００℃の温度で行われる、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 工程（ａ）は、６０℃の温度で行われる、請求項１７に記載の方法。
  19. 工程（ｂ）における前記アセチル保護基の除去が、化合物Ｃ又はその塩を脱保護剤と混合することを含む、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記脱保護剤は、アセチルクロリド、酵素、酸、塩基、金属水素化物又はそれらの組み合わせを含む、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記脱保護剤は、アセチルクロリド及びアルコールを含む、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記アルコールは、メタノールである、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記脱保護剤は、マグネシウムメトキシドである、請求項２０に記載の方法。
  25. 前記脱保護剤は、エステルヒドロラーゼ、リパーゼ及びそれらの組み合わせからなる群から選択される酵素である、請求項２０に記載の方法。
  26. 前記脱保護剤は、塩酸、硫酸、リン酸及びそれらの組み合わせからなる群から選択される酸である、請求項２０に記載の方法。
  27. 前記脱保護剤は、水素化ジルコニウムである、請求項２０に記載の方法。
  28. 化合物Ｃ及び前記脱保護剤は、１：０．２～１：２のモル比で存在する、請求項１９～２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 化合物Ｃの前記脱保護剤に対する前記モル比は、１：０．５である、請求項２８に記載の方法。
  30. 工程（ｂ）は、－１５℃～２５℃の温度で行われる、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. 工程（ｂ）は、１０℃の温度で行われる、請求項３０に記載の方法。
  32. 工程（ｃ）の酸化は、化合物Ｄ又はその塩若しくは溶媒和物及び酸化剤を有機溶媒及び任意選択的に水と混合することを含む、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記酸化剤は、オキサリルクロリド／ＤＭＳＯ、漂白剤、ＳＯ３／ピリジン、ヨードベンゼンジアセテート及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記酸化剤は、ヨードベンゼンジアセテートである、請求項３３に記載の方法。
  35. 化合物Ｄ及び前記酸化剤は、１：１．１～１：２のモル比で存在する、請求項３２～３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. 化合物Ｄの前記酸化剤に対する前記モル比は、１：１．１である、請求項３５に記載の方法。
  37. 化合物Ｄ及び前記酸化試薬を酸化触媒と混合することを更に含む、請求項３２～３６のいずれか一項に記載の方法。
  38. 前記酸化触媒は、（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシダニル（ＴＥＭＰＯ）、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）／Ｎ－メチルモルホリン－Ｎ－オキシド（ＮＭＯ）、Ｃｕ／９－アザビシクロ［３．３．１］ノナンＮ－オキシル（ＡＢＮＯ）、Ｆｅ／ＡＢＮＯ及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記酸化触媒は、ＴＥＭＰＯである、請求項３８に記載の方法。
  40. 化合物Ｄ及び前記酸化触媒は、１：０．０１～１：１のモル比で存在する、請求項３７～３９のいずれか一項に記載の方法。
  41. 化合物Ｄの前記酸化触媒に対する前記モル比は、１：０．０４である、請求項４０に記載の方法。
  42. 前記有機溶媒は、非極性芳香族溶媒、エーテル溶媒、塩素系溶媒、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、２－ブタノン、アセトン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３２～４１のいずれか一項に記載の方法。
  43. 前記有機溶媒は、トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシメタン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、四塩化炭素、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４２に記載の方法。
  44. 前記有機溶媒は、トルエンである、請求項４３に記載の方法。
  45. 工程（ｃ）は、水の存在下で行われる、請求項３２～４４のいずれか一項に記載の方法。
  46. 化合物Ｄ及び水は、１：１～１：２のモル比で存在する、請求項４５に記載の方法。
  47. 化合物Ｄの水に対する前記モル比は、１：１．１である、請求項４６に記載の方法。
  48. 工程（ｃ）は、５℃～４５℃の温度で行われる、請求項１～４７のいずれか一項に記載の方法。
  49. 工程（ｃ）は、２０℃の温度で行われる、請求項４８に記載の方法。
  50. 工程（ｄ）における化合物Ｅ又はその塩の前記アルデヒドの保護が、化合物Ｅ又はその塩及びアルデヒド保護基試薬を溶媒と混合することを含む、請求項１～４９のいずれか一項に記載の方法。
  51. 前記アルデヒド保護基試薬は、ベンゾトリアゾール、重亜硫酸塩、シアン化物塩、シアン化水素、チオール又はジチオール、アルコール又はジオール、ヒドラジン、アンモニア及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５０に記載の方法。
  52. Ｒ１は、
    Figure 2023524259000199
     からなる群から選択される、請求項５０に記載の方法。
  53. Ｒ１は、
    Figure 2023524259000200
     である、請求項５２に記載の方法。
  54. Ｒ１は、
    Figure 2023524259000201
     である、請求項５２に記載の方法。
  55. 化合物Ｅ及び前記アルデヒド保護基試薬は、１：１～１：１．５のモル比で存在する、請求項５０～５４のいずれか一項に記載の方法。
  56. 化合物Ｅの前記アルデヒド保護基試薬に対する前記モル比は、１：１である、請求項５５に記載の方法。
  57. 前記溶媒は、トルエン、ヘプタン、アセトニトリル、水、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５０～５６のいずれか一項に記載の方法。
  58. 前記溶媒は、トルエン／ヘプタン、アセトニトリル／水及びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）からなる群から選択される、請求項５７に記載の方法。
  59. 前記溶媒は、トルエン／ヘプタンである、請求項５８に記載の方法。
  60. トルエン及びヘプタンは、前記溶媒中に４：７の体積比で存在する、請求項５９に記載の方法。
  61. 工程（ｄ）は、２０℃～５０℃の温度で行われる、請求項１～６０のいずれか一項に記載の方法。
  62. （ｅ）化合物Ｆを結晶化させること
    を更に含む、請求項１～６１のいずれか一項に記載の方法。
  63. 結晶化は、化合物Ｆを結晶化溶媒と混合して、結晶性化合物Ｆを形成することを含む、請求項６２に記載の方法。
  64. 前記結晶化溶媒は、ヘプタン、トルエン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、アセトニトリル、イソプロピルアルコール、酢酸イソプロピル、水又はそれらの組み合わせを含む、請求項６３に記載の方法。
  65. 化合物Ｆを用いて、化合物Ａ１：
    Figure 2023524259000202
     又はその塩若しくは溶媒和物を合成することを更に含む、請求項１～６４のいずれか一項に記載の方法。
  66. 化合物Ｆを用いて、化合物Ａ２：
    Figure 2023524259000203
     又はその塩若しくは溶媒和物を合成することを更に含む、請求項１～６４のいずれか一項に記載の方法。
  67. 式（Ｉ）：
    Figure 2023524259000204
     （式中、
    Ｒ１は、
    Figure 2023524259000205
     又は保護されたアルデヒドであり、
    Ｒ２は、ＯＨ又はＯＰＧ２であり、及び
    ＯＰＧ２は、第二級アルコール保護基であり、
    ただし、Ｒ２がＯＨである場合、Ｒ１は、
    Figure 2023524259000206
     である）
    の構造を有する化合物。
  68. Ｒ１は、
    Figure 2023524259000207
     である、請求項６７に記載の化合物。
  69. Ｒ１は、
    Figure 2023524259000208
     である、請求項６７に記載の化合物。
  70. Ｒ１は、保護されたアルデヒドである、請求項６７に記載の化合物。
  71. Ｒ１は、
    Figure 2023524259000209
     からなる群から選択される、請求項７０に記載の化合物。
  72. Ｒ１は、
    Figure 2023524259000210
     である、請求項７０又は７１に記載の化合物。
  73. Ｒ１は、
    Figure 2023524259000211
     である、請求項７０又は７１に記載の化合物。
  74. Ｒ２は、ＯＨである、請求項６７又は６８に記載の化合物。
  75. Ｒ２は、ＯＰＧ２である、請求項６７～７３のいずれか一項に記載の化合物。
  76. ＯＰＧ２は、エーテル、アセタール又はケタール、アシル、スルホニル及びシリルエーテルからなる群から選択される、請求項７５に記載の化合物。
  77. ＯＰＧ２は、
    Figure 2023524259000212
     （メトキシ）、
    Figure 2023524259000213
     （ｔｅｒｔ－ブチルエーテル）、
    Figure 2023524259000214
     （メトキシメチルアセタール、ＭＯＭ）、
    Figure 2023524259000215
     （２－メトキシエトキシメチルエーテル、ＭＥＭ）、
    Figure 2023524259000216
     （エトキシエチルアセタール、ＥＥ）、
    Figure 2023524259000217
     （メトキシプロピルアセタール、ＭＯＰ）、
    Figure 2023524259000218
     （テトラヒドロピラニルアセタール、ＴＨＰ）、
    Figure 2023524259000219
     （ベンジルオキシメチルアセタール、ＢＯＭ）、
    Figure 2023524259000220
     （ベンジルエーテル、Ｂｎ）、
    Figure 2023524259000221
     （４－メトキシベンジルエーテル、ＰＭＢ）、
    Figure 2023524259000222
     （２－ナフチルメチルエーテル、Ｎａｐ）、
    Figure 2023524259000223
     （アセチル、Ａｃ）、
    Figure 2023524259000224
     ピバロイル（Ｐｉｖ）、
    Figure 2023524259000225
     （ベンゾイル、Ｂｚ）、
    Figure 2023524259000226
     （４－ブロモベンゾイル、Ｂｒ－Ｂｚ）、
    Figure 2023524259000227
     （４－フルオロベンゾイル）、
    Figure 2023524259000228
     （４－クロロベンゾイル）、
    Figure 2023524259000229
     （４－ヨードベンゾイル）、
    Figure 2023524259000230
     （４－ニトロベンゾイル）、
    Figure 2023524259000231
     （４－フェニルベンゾイル）、
    Figure 2023524259000232
     （１－ナフトイルエステル）、
    Figure 2023524259000233
     （２－ナフトイルエステル）、
    Figure 2023524259000234
     （４－メトキシベンゾイル）、
    Figure 2023524259000235
     （イソブチリル）、
    ＯＳｉＥｔ３（トリエチルシリルエーテル、ＴＥＳ）、
    ＯＳｉ（ｉＰｒ）３（トリイソプロピルシリルエーテル、ＴＩＰＳ）、
    ＯＳｉＭｅ３（トリメチルシリルエーテル、ＴＭＳ）、
    ＯＳｉＭｅ２ｔＢｕ（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルエーテル、ＴＢＳ）、
    ＯＳｉＰｈ２ ｔＢｕ（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルエーテル ＴＢＤＰＳ）、
    ＯＳＯ２Ｍｅ（メシル）、
    Figure 2023524259000236
     （４－トルエンスルホニル、トシル）、
    Figure 2023524259000237
     （４－ニトロベンゼンスルホニル、ノシル）及び
    ＯＳＯ２ＣＦ３（トリフリル）からなる群から選択される、請求項７６に記載の化合物。
  78. ＯＰＧ２は、４－ブロモベンゾイルである、請求項７７に記載の化合物。
  79. Figure 2023524259000238
     からなる群から選択される、請求項６７に記載の化合物。
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