KR20150048762A

KR20150048762A - 술포닐아미딘 화합물의 제조법

Info

Publication number: KR20150048762A
Application number: KR1020157005708A
Authority: KR
Inventors: 다카시 기쿠치; 신야 요시다; 아츠시 나카무라; 다카히로 아키바; 도시타카 요시노; 슈이치 나카가와; 기이치 사토
Original assignee: 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2012-09-07
Filing date: 2013-09-06
Publication date: 2015-05-07
Also published as: EP2894152A1; JP6222094B2; CA2883126A1; MX2015002961A; CN104603114A; EP2894152A4; CN104603114B; US20150259299A1; MX351307B; JPWO2014038663A1; WO2014038663A1; US9527818B2

Abstract

우수한 성선 자극 호르몬 방출 호르몬 수용체 길항 작용을 갖고, 성 호르몬 의존성 질환(예를 들어, 전립선암, 유방암, 자궁내막증, 자궁근종, 전립선 비대증 등)의 치료제로서 유용한 술포닐아미딘 화합물 또는 그의 염의 제조 방법 및 당해 제조 방법에 있어서 유용한 합성 중간체를 제공한다. 본 발명의 제조 방법은, 칼럼 정제 없이는 제거 곤란한 부생성물의 생성 및 목적 화합물의 라세미화가 억제되어, 목적 화합물이 순도 높게 얻어지는 점에서, 공업적 생산에 적합하다.

Description

술포닐아미딘 화합물의 제조법{METHOD FOR PRODUCING SULFONYL AMIDINE COMPOUND}

본 발명은 (2R)-N-({5-[3-(2,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]-2-플루오로페닐}술포닐)-2-히드록시프로판이미드아미드(이하, 「화합물 A」또는 「화학식 (I)의 화합물」이라는 경우가 있음)의 제조법 및 당해 제조법에 있어서의 합성 중간체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 결정에도 관한 것이다.

화합물 A는 우수한 성선 자극 호르몬 방출 호르몬(Gonadotropin Releasing Hormone; GnRH) 수용체 길항 작용을 갖고, 성 호르몬 의존성 질환(예를 들어, 전립선암, 유방암, 자궁내막증, 자궁근종, 전립선 비대증 등)의 치료제로서 유용한 것이 알려져 있다(특허문헌 1).

특허문헌 1에 있어서, 화합물 A는 실시예 726에 개시되어 있고, 실시예 696의 화합물과 마찬가지의 방법으로 제조된 것이 기재되어 있다. 여기서, 실시예 696의 화합물은 테트라히드로푸란 중 수소화나트륨 존재 하에서, (2R)-2-히드록시프로판이미드아미드염산염을 5-[2-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)-3-(3-플루오로페닐)-3-옥소프로파노일]-2-플루오로벤젠술포닐클로라이드와 술포닐아미딘화 반응에 부여한 후, 분액 조작 및 칼럼에 의한 정제를 거쳐 제조된 것이 기재되어 있다. 그러나, 당해 제조법은, 불순물을 제거하기 위하여 칼럼에 의한 정제를 필요로 하고 있으며, 칼럼에 의한 정제를 행하지 않고 화합물 A가 순도 높게 얻어지는 공업적 생산에 적합한 제조법의 확립이 요망되고 있었다.

국제 공개 제WO2006/106812호 팸플릿

본 발명은, 칼럼에 의한 정제를 행하지 않고 화합물 A가 순도 높게 얻어지는 공업적 생산에 적합한 제조법의 제공을 목적으로 한다.

본 발명자들은, 칼럼에 의한 정제를 행하지 않고 화합물 A가 순도 높게 얻어지는 공업적 생산에 적합한 제조법에 대하여 검토할 때에, 먼저 특허문헌 1에 기재된 제조법(술포닐아미딘화)을 추시했다. 그 결과, 당해 제조법으로는 목적물인 화합물 A가 80.27％ 생성되기는 하지만, 칼럼에 의한 정제를 행하지 않고서는 제거 곤란한 하기 화합물 B가 7.49％ 부생되는 데다가, 화합물 A가 약간 라세미화되는 것이 판명되었다(상세는 후술하는 비교예 1을 참조).

따라서, 화합물 B의 부생을 억제하는 방법의 검토를 행한 결과, 당해 술포닐아미딘화에 있어서 (2R)-2-히드록시프로판이미드아미드염산염의 수산기의 보호-탈보호 공정을 포함하는 것에 착상하여, 각종 보호기를 검토했다. 그 결과, 의외로 보호기로서 2-테트라히드로피라닐기를 채용한 경우는, 칼럼에 의한 정제 없이는 제거 곤란한 화합물 B의 부생이 억제될 뿐만 아니라, 화합물 A의 라세미화도 현저하게 억제되는 것을 지견하고, 이 지견에 기초하여, 칼럼에 의한 정제를 행하지 않고 화합물 A가 순도 높게 얻어지는 공업적 생산에 적합한 제조법을 확립하여, 본 발명을 완성했다.

즉, 본 발명은, 이하에 관한 것이다.

[1] 화합물 (4) 또는 그의 염으로부터, 2-테트라히드로피라닐기의 탈보호를 거쳐, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법.

(화학식 중 Me는 메틸기, THP는 2-테트라히드로피라닐기를 각각 의미함)

[2] [1]에 기재된 화합물 (4) 또는 그의 염을 제조하는 방법이며, 화합물 (2)를 화합물 (3)을 사용하여 술포닐아미딘화하는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.

(화학식 중 Me는 메틸기, THP는 2-테트라히드로피라닐기, HCl은 그 화합물이 염산염인 것을 각각 의미함)

[3] 화합물 (4) 또는 그의 염이, [2]에 기재된 방법에 의해 제조된 화합물 (4) 또는 그의 염인 것을 특징으로 하는, [1]에 기재된 방법.

[4] 화합물 (1)을 2-테트라히드로피라닐화하여 제조된 화합물 (2)를 사용하는 것을 특징으로 하는, [3]에 기재된 방법.

[5] (2R)-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)프로판이미드아미드 또는 그의 염.

[6] (2R)-N-({5-[3-(2,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]-2-플루오로페닐}술포닐)-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)프로판이미드아미드 또는 그의 염.

[7] 선원으로서 Cu를 사용한 분말 X선 회절에 있어서, 2θ(°)=5.7 부근, 11.4 부근, 13.0 부근, 16.1 부근 및 18.5 부근에 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 결정.

[8] 선원으로서 Cu를 사용한 분말 X선 회절에 있어서, 2θ(°)=9.3 부근, 11.6 부근, 20.6 부근, 23.4 부근 및 29.4 부근에 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 결정.

본 발명에 따르면, 화합물 A 또는 그의 염이 순도 높게 얻어지는 공업적 생산에 적합한 제조법 및 당해 제조법에 있어서의 합성 중간체가 제공된다. 또한, 화합물 A의 결정이 제공된다.

도 1은 실시예 3에 의해 얻어진 화합물 A의 결정(X형 결정)의 시차 주사 열량계 분석(DSC 분석)의 결과를 나타내는 차트이다.
도 2는 실시예 3에 의해 얻어진 화합물 A의 결정(X형 결정)의 분말 X선 회절 스펙트럼의 차트이며, 종축은 강도를, 횡축은 회절각(2θ(°))을 각각 나타낸다.
도 3은 실시예 5에 의해 얻어진 화합물 A의 결정(Y형 결정)의 시차 주사 열량계 분석(DSC 분석)의 결과를 나타내는 차트이다.
도 4는 실시예 5에 의해 얻어진 화합물 A의 결정(Y형 결정)의 분말 X선 회절 스펙트럼의 차트이며, 종축은 강도를, 횡축은 회절각(2θ(°))을 각각 나타낸다.
도 5는 실시예 6에 의해 얻어진 화합물 A의 결정(Z형 결정)의 시차 주사 열량계 분석(DSC 분석)의 결과를 나타내는 차트이다.
도 6은 실시예 6에 의해 얻어진 화합물 A의 결정(Z형 결정)의 분말 X선 회절 스펙트럼의 차트이며, 종축은 강도를, 횡축은 회절각(2θ(°))을 각각 나타낸다.

이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.

(제조법)

본 발명의, 화학식 (I)의 화합물(화합물 A) 또는 그의 염의 제조법(제1 공정 내지 제3 공정)을 하기 반응식에 나타내고, 각 공정의 형태를 설명한다. 또한, 하기 반응식 중 Me는 메틸기, THP는 2-테트라히드로피라닐기, HCl은 그 화합물이 염산염인 것을 각각 의미한다.

(제1 공정)

본 공정은 (2R)-2-히드록시프로판이미드아미드염산염 (1)의 수산기를 2-테트라히드로피라닐화하여, (2R)-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)프로판이미드아미드염산염 (2)를 얻는 공정이다. 이 반응에서는 화합물 (1)과 3,4-디히드로-2H-피란(DHP)을 등량 또는 한쪽을 과잉량 사용하여, 이들의 혼합물을 촉매량의 산 존재 하에서, 반응에 불활성인 용매 중 냉각 하 내지 가열 하, 바람직하게는 빙냉 하 내지 40℃에서, 통상 1시간 내지 2일간 교반한다. 여기에서 사용되는 용매의 예로서는, 화합물 (1)을 용해시키는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 한 양태로서는, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMI), N-메틸-2-피롤리돈(NMP)이다. 산의 예로서는, 특별히 한정되지 않지만, 한 양태로서는, p-톨루엔술폰산일수화물, p-톨루엔술폰산피리디늄, 메탄술폰산이다. 또한, 화합물 (2)는 단리되어 다음의 반응에 사용할 수도 있고, 또는 단리되지 않고 다음의 반응을 행할 수도 있다.

(제2 공정)

본 공정은, 제1 공정으로 얻어진 (2R)-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)프로판이미드아미드염산염 (2)를 5-[3-(2,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]-2-플루오로벤젠술포닐클로라이드 (3)과 반응시켜, (2R)-N-({5-[3-(2,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]-2-플루오로페닐}술포닐)-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)프로판이미드아미드 (4)를 얻는 공정이다. 이 반응에서는, 화합물 (2)와 화합물 (3)을 등량 또는 한쪽을 과잉량 사용하여, 이들의 혼합물을, 염기의 존재 하, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각 하 내지 가열 하, 바람직하게는 빙냉 하 내지 40℃에서, 통상 1시간 내지 2일간 교반한다. 여기에서 사용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정되지 않지만, 한 양태로서는 DMF, DMI, NMP, 테트라히드로푸란(THF), 아세트산이소프로필(AcOiPr), 아세트산에틸(AcOEt), 디메톡시에탄, 아세토니트릴(MeCN), 아세톤, 톨루엔 또는 이들의 혼합 용매이며, 또한 물을 첨가하여 2층계로 반응을 행하는 것이 유리한 경우도 있다. 염기의 예로서는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등의 유기 염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산세슘 등의 무기 염기를 들 수 있지만, 한 양태로서는 트리에틸아민이다. 또한, 화합물 (4)는 단리되어 다음의 반응에 사용할 수도 있고, 또는 단리되지 않고 다음의 반응을 행할 수도 있다.

(제3 공정)

본 공정은, 제2 공정으로 얻어진 (2R)-N-({5-[3-(2,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]-2-플루오로페닐}술포닐)-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)프로판이미드아미드 (4)를 탈보호하여, 화학식 (I)의 화합물(화합물 A) 또는 그의 염을 얻는 공정이다. 이 반응에서는, 화합물 (4)를 적당한 용매에 용해한 후, 산을 첨가하고, 냉각 하 내지 가열 하, 바람직하게는 빙냉 하 내지 40℃에서, 통상 1시간 내지 2일간 교반한다. 여기에서 사용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정되지 않지만, 한 양태로서는, AcOEt, AcOiPr 등의 에스테르류; 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH), 이소프로판올(IPA) 등의 알코올류; THF, 디옥산 등의 에테르류 또는 이들의 혼합 용매이며, 또한 물을 첨가하여 반응시키는 것이 유리한 경우도 있다. 산의 예로서는, p-톨루엔술폰산피리디늄, 염화수소, 염산, 포름산, 아세트산을 들 수 있고, 아세트산은 본 공정에 있어서 용매 겸 산으로서 사용할 수 있다. 또한, 화학식 (I)의 화합물(화합물 A) 또는 그의 염은, 화학식 (I)의 화합물(화합물 A) 프리체를 통상의 방법의 조염 반응에 부여함으로써 제조할 수도 있다.

본 명세서 중, 시차 주사 열량계 분석(DSC 분석)에 있어서의 흡열 피크(℃) 및 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서의 회절각(2θ(°))의 기재에 포함되는 「부근」은, 당해 데이터 측정법에 있어서 통상적으로 허용되는 오차 범위를 포함하는 것을 의미하고, 대략 그 흡열 피크 및 회절각의 값인 것을 의미한다. 오차 범위는, DSC 분석에 있어서는, 한 양태로서는 ±2℃이고, 분말 X선 회절에 있어서는, 한 양태로서는 ±0.2°이다.

또한, 분말 X선 회절 스펙트럼은 데이터의 성질상, 결정의 동일성 인정에 있어서는, 결정 격자 간격이나 전체적인 패턴이 중요하며, 상대 강도는 결정 성장의 방향, 입자의 크기, 측정 조건에 따라 다소 바뀔 수 있는 것이기 때문에, 엄격하게 해석되어서는 안된다.

본 명세서에 개시되는 화합물은, 특별히 언급하지 않는 한 프리체일 수도 있고, 염을 형성하고 있을 수도 있고, 이러한 염의 한 양태로서는, 구체적으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 만델산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파라긴산, 글루탐산 등의 유기산과의 산 부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 오르니틴 등의 유기 염기와의 염, 아세틸류신 등의 각종 아미노산 및 아미노산 유도체와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.

또한, 본 명세서에 개시되는 화합물은, 특별히 언급하지 않는 한 프리체나 그의 염의 각종 수화물이나 용매화물일 수도 있고, 합성 중간체에 있어서는, 그들을 사용한 제조법도 포함한다. 또한, 본 명세서에 개시되는 화합물은 다양한 방사성 또는 비방사성 동위체로 라벨된 화합물일 수도 있고, 합성 중간체에 있어서는 그들을 사용한 제조법도 포함한다.

또한, 본 명세서에 개시되는 화합물 중에는 호변 이성체나 기하 이성체가 존재할 수 있는 것이 있다. 본 명세서 중, 호변 이성체나 기하 이성체를 갖는 화합물이 그들 이성체의 일 형태만으로 기재되는 경우가 있지만, 본 발명은 그 이외의 호변 이성체나 기하 이성체도 포함하고, 호변 이성체나 기하 이성체가 분리된 것, 또는 그들의 혼합물도 포함한다.

또한, 본 명세서에 개시되는 화합물 중에는, 비대칭 탄소 원자나 축 비대칭을 가질 수 있는 것이 있고, 비대칭 탄소 원자나 축 비대칭에 기초하는 입체 이성체가 존재할 수 있다. 본 명세서 중 예를 들어 2-테트라히드로피라닐기의 2위치의 비대칭 탄소에 기초하는 입체 이성체가 존재하는 화합물이 있지만, 본 발명은, 그러한 화합물의 입체 이성체가 분리된 것, 또는 그들의 혼합물도 포함한다.

본 명세서에 개시되는 화합물은, 프리체, 그의 염, 수화물, 용매화물로서 단리되어, 정제된다. 본 명세서에 개시되는 화합물의 염은 프리체를 통상의 방법의 조염 반응에 부여함으로써 제조할 수도 있다.

단리, 정제는, 추출, 분별 결정화, 각종 분획 크로마토그래피 등, 통상의 화학 조작을 적용하여 행하여진다.

<실시예>

이하에, 실시예를 들어, 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 의해 전혀 한정되는 것은 아니다. 또한, 원료 화합물인 5-[3-(2,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]-2-플루오로벤젠술포닐클로라이드 (3)의 제조법을 제조예로서 나타낸다. 또한, 특허문헌 1에 기재된 화학식 (I)의 화합물(화합물 A)의 제조법의 추시 결과 및 (2R)-2-히드록시프로판이미드아미드염산염 (1)의 수산기의 보호기로서 본 발명의 2-테트라히드로피라닐기 이외의 보호기를 사용한 결과를 비교예로서 나타낸다.

또한, 시차 주사 열량계 분석(DSC 분석) 및 분말 X선 회절 스펙트럼 측정은 이하와 같이 행했다.

<시차 주사 열량계 분석(DSC 분석)>

DSC7020(SII)을 사용하여, 30℃ 내지 500℃(10℃/min), N₂(40mL/min), 스테인리스제 샘플 팬, 씰(Seal)의 조건에서 측정했다.

<분말 X선 회절>

미니플렉스(Miniflex)를 사용하여, 관구 Cu, 관 전류 15mA, 관 전압 30kV, 샘플링 폭 0.010°, 주사 속도 2.0°/min, 파장 1.541841Å, 측정 회절각 범위(2θ): 3 내지 35°의 조건에서 측정했다.

또한, 화합물의 순도 확인은 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 행했다.

또한, 편의상, 농도 mol/l을 M으로서 나타낸다. 예를 들어, 2M 염화수소/IPA 용액은 2mol/l의 염화수소/IPA 용액인 것을 의미한다.

실시예 1(화합물 (2)의 제조)

질소 분위기 하에서, (2R)-2-히드록시프로판이미드아미드염산염 (1) 3.0g의 NMP(21.6mL) 용액에 3,4-디히드로-2H-피란 8.31g 및 메탄술폰산 139㎎을 내온 20 내지 30℃에서 첨가하고, 동온에서 22시간 교반했다. 반응 혼합물에 디이소프로필에테르 90mL을 첨가하여 1시간 40분 교반하여 석출된 결정을 여과 취출하고, AcOiPr 30mL로 세정했다. 얻어진 결정에 AcOiPr 90mL을 첨가하여 30분 실온에서 교반한 후, 여과하고, AcOiPr 30mL로 세정한 후, 40℃에서 밤새 감압 건조하여 (2R)-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)프로판이미드아미드염산염 (2) 4.89g을 결정으로서 얻었다.

화합물 (2)의 물리 화학적 데이터를 이하에 나타낸다.

실시예 2(화합물 (4)의 제조)

질소 분위기 하에서, (2R)-2-히드록시프로판이미드아미드염산염 (1) 1.39g의 DMI(10mL) 용액에 3,4-디히드로-2H-피란 3.41g 및 메탄술폰산 58.5㎎을 내온 20 내지 30℃에서 첨가하고, 동온에서 40시간 교반했다. 반응 혼합물에 AcOiPr 25mL 및 트리에틸아민 3.39g을 내온 20 내지 30℃에서 첨가하여 동온에서 15분 교반한 후, 5-[3-(2,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]-2-플루오로벤젠술포닐클로라이드 (3) 5.0g을 내온 24 내지 33℃에서 첨가하고, 동온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 내온 20 내지 30℃에서 물 20mL을 첨가하여 분액하고, 유기층을 5％ 탄산수소나트륨 수용액 18.5mL로 2회, 20％ 염화나트륨 수용액 15mL로 1회 순차 세정했다. 유기층을 감압 농축(외온 30 내지 40℃)하여 얻어진 잔사의 HPLC 분석 결과를 이하에 나타낸다.

칼럼: YMC-팩(Pack) ODS-A, AA12S05-1546WT(와이 엠 씨제)

입자 직경 5㎛, 내경 4.6㎜, 길이 150㎜

칼럼 온도: 30℃ 부근의 일정 온도

이동상: 0.01M 인산이수소칼륨 수용액/MeCN=4/6

유속: 1.0mL/min

측정 파장: 235㎚

상기 조건에서, 유지 시간이 약 5.4분인 피크, 약 5.7분인 피크가 확인되고, HPLC 면적 백분율은 각각 48.23％, 40.62％이었다.

또한, 얻어진 잔사의 일부를 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: AcOEt/헵탄)에 의해 정제하고, 상기한 HPLC 분석에 있어서 유지 시간이 약 5.4분인 피크와 약 5.7분인 피크를 합하여 단리하여, (2R)-N-({5-[3-(2,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]-2-플루오로페닐}술포닐)-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)프로판이미드아미드 (4)를 비정질로서 얻었다.

화합물 (4)의 물리 화학적 데이터를 이하에 나타낸다.

상기한 물리 화학적 데이터로부터, 상기한 HPLC 분석에 있어서 유지 시간이 약 5.4분인 피크와 약 5.7분인 피크는 화합물 (4)의 테트라히드로피란환 2위치의 비대칭 탄소에 기초하는 2종의 디아스테레오머라고 생각되었다.

실시예 3(화합물 A의 X형 결정의 제조)

질소 분위기 하에서, (2R)-2-히드록시프로판이미드아미드염산염 (1) 1.67g의 NMP(12mL) 용액에 3,4-디히드로-2H-피란 4.61g 및 메탄술폰산 70.2㎎을 내온 20 내지 30℃에서 첨가하고, 동온에서 15시간 교반했다. 반응 혼합물에 THF 36mL 및 트리에틸아민 4.07g을 내온 15 내지 30℃에서 첨가하여 동온에서 15분 교반한 후, 5-[3-(2,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]-2-플루오로벤젠술포닐클로라이드 (3) 6.0g을 내온 15 내지 30℃에서 첨가하고, 내온 20 내지 30℃에서 30분 교반했다. 반응 혼합물에 내온 20 내지 30℃에서 AcOEt 36mL 및 물 24mL을 첨가하여 분액하고, 유기층을 5％ 탄산수소나트륨 수용액 24mL로 2회, 20％ 염화나트륨 수용액 18mL로 1회 순차 세정했다. 얻어진 유기층을 약 18mL까지 감압 농축한 후, AcOEt 60mL을 첨가하여 약 18mL까지 감압 농축했다(외온 30 내지 40℃). 이것에 AcOEt 6mL 및 IPA 60mL을 첨가하고, 2M 염화수소/IPA 용액 1.2mL을 내온 20 내지 30℃에서 적하하고 동온에서 6시간 교반한 후, 내온 0 내지 10℃로 냉각했다. 반응 용액을 AcOEt 48mL 및 2.5％ 탄산수소나트륨 수용액 60mL의 혼합액에 내온 0 내지 10℃에서 적하하고, AcOEt 12mL로 씻었다. 유기층을 분취하고, 5％ 탄산수소나트륨 수용액 30mL, 20％ 염화나트륨 수용액 30mL로 순차 세정했다(내온 20 내지 30℃). 유기층을 약 24mL까지 감압 농축한 후, EtOH 60mL을 첨가하여 약 24mL까지 감압 농축하고, 재차 EtOH 30mL을 첨가하여 약 24mL까지 감압 농축했다(외온 30 내지 40℃). 이것에 내온 40℃ 이하에서 EtOH 18mL 및 물 12mL을 첨가하여 균일 용액으로 하고, 내온 20 내지 30℃에서 물 15mL을 1시간에 걸쳐 적하하고, 1시간 교반했다. 그 후, 내온 0 내지 10℃로 1시간에 걸쳐 냉각하고, 동온에서 12시간 교반하여 석출된 결정을 여과 취출한 후, EtOH/물 혼합 용액(1/1(v/v)) 12mL로 세정하고, 60℃에서 밤새 감압 건조하여, 화합물 A 5.93g을 결정으로서 얻었다.

여기에서 얻어진 화합물 A의 결정의 물리 화학적 데이터를 이하에 나타낸다.

상기 ¹H-NMR 데이터로부터, 여기에서 얻어진 화합물 A의 결정은 3/10몰비의 EtOH를 포함하는 것이 판명되었다. 이 결정의 시차 주사 열량계 분석(DSC 분석)의 결과를 나타내는 차트를 도 1에, 분말 X선 회절 스펙트럼의 차트를 도 2에 각각 나타낸다.

이 화합물 A의 결정(X형 결정)은 선원으로서 Cu를 사용한 분말 X선 회절에 있어서, 2θ(°)=5.7 부근, 11.4 부근, 13.0 부근, 16.1 부근 및 18.5 부근에 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정이다. 또한, 이 화합물 A의 결정(X형 결정)은 시차 주사 열량계 분석(DSC 분석)에 있어서, 107℃ 부근으로부터 흡열했다.

또한, 화합물 A를 정석하기 전의 반응 혼합물 및/또는 정석하여 얻어진 화합물 A의 X형 결정의 HPLC 분석 결과를 표 1 및 표 2에 나타낸다.

칼럼: YMC-팩 ODS-A, AA12S05-1546WT(와이 엠 씨제)

입자 직경 5㎛, 내경 4.6㎜, 길이 150㎜

칼럼 온도: 30℃ 부근의 일정 온도

이동상:

A 액: 0.01M 인산이수소칼륨 수용액

B 액: MeCN

구배 조건:

0 내지 10min: A/B=63/37

10 내지 20min: A/B=63/37→A/B=40/60

20 내지 40min: A/B=40/60

유속: 1.0mL/min

측정 파장: 235㎚

표 1로부터, 본 제법에서는, 화합물 B의 부생을 화합물 A에 대하여 약 1/300 이하로 억제할 수 있는 것이 확인되었다.

칼럼: 키라셀(CHIRALCEL) OJ-RH(다이셀 가가꾸 고교제)

입자 직경 5㎛, 내경 4.6㎜, 길이 150㎜

칼럼 온도: 40℃ 부근의 일정 온도

이동상: MeCN/물=3/7

유속: 약 0.5mL/min

측정 파장: 322㎚

표 2로부터, 화합물 A의 라세미화율은 약 0.07％인 것이 확인되었다.

실시예 4(화합물 A의 Y형 결정의 제조-1: 시드 결정(seed crystal)을 사용하지 않는 예)

질소 분위기 하에서, 화합물 A의 X형 결정 1.0g의 아세톤(5mL) 용액에 내온 45 내지 55℃에서, 헵탄 3.3mL을 적하하고, 동온에서 4시간 교반했다. 또한, 동온에서 헵탄 4.7mL을 1시간에 걸쳐 적하한 후, 내온 20 내지 30℃까지 냉각하고, 동온에서 16시간 교반했다. 석출된 결정을 여과 취출하고, 아세톤/헵탄 혼합 용액(1/1.6(v/v)) 2.6mL로 세정하고, 60℃에서 밤새 감압 건조하여, 화합물 A 0.89g을 결정으로서 얻었다.

여기에서 얻어진 화합물 A의 결정은, 분말 X선 회절 스펙트럼의 차트로부터, 후술하는 실시예 5에 의해 얻어진 화합물 A의 결정과 동일한 결정형인 것을 확인했다.

실시예 5(화합물 A의 Y형 결정의 제조-2: 시드 결정을 사용한 예)

질소 분위기 하에서, 화합물 A의 X형 결정 5.0g의 아세톤(17.5mL) 용액을 내온 20 내지 40℃에서 청등 여과 후, 아세톤 7.5mL로 세정하여 얻어진 여과액에 내온 45 내지 55℃에서 헵탄 16.5mL을 10분에 걸쳐 적하한 후, 화합물 A의 Y형 결정을 시드 결정으로서 10㎎ 첨가하고, 동온에서 2시간 교반했다. 계속해서, 헵탄 23.5mL을 1시간에 걸쳐 적하하고 동온에서 1시간 교반한 후, 내온 20 내지 30℃까지 냉각하고 동온에서 12시간 교반했다. 석출된 결정을 여과 취출하여 아세톤/헵탄 혼합 용액(5/8(v/v)) 13mL로 세정한 후, 60℃에서 밤새 감압 건조하여, 화합물 A 4.42g을 결정으로서 얻었다.

또한, 이 결정의 시차 주사 열량계 분석(DSC 분석)의 결과를 나타내는 차트를 도 3에, 분말 X선 회절 스펙트럼의 차트를 도 4에 각각 나타낸다.

이 화합물 A의 결정(Y형 결정)은, 선원으로서 Cu를 사용한 분말 X선 회절에 있어서, 2θ(°)=4.8 부근, 10.7 부근, 14.5 부근, 16.3 부근 및 22.0 부근에 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정이다. 또한, 이 화합물 A의 결정(Y형 결정)은 시차 주사 열량계 분석(DSC 분석)에 있어서, 227℃ 부근으로부터 흡열했다.

실시예 6(화합물 A의 Z형 결정의 제조-1)

질소 분위기 하에서, 화합물 A의 Y형 결정 1.0g을 EtOH 14mL 및 물 2mL에 용해하고, 내온 40 내지 50℃에서 화합물 A의 X형 결정을 시드 결정으로서 1㎎ 첨가하고, 동온에서 1시간 교반했다. 계속해서, 물 7mL을 30분에 걸쳐 적하하고, 재차 동온에서 1시간 교반한 후, 내온 0 내지 10℃까지 냉각하고, 동온에서 철야 교반했다. 석출된 결정을 여과 취출하여 EtOH/물 혼합 용액(1/1(v/v)) 5mL로 세정하고, 60℃에서 밤새 감압 건조하여, 화합물 A 1.06g을 결정으로서 얻었다.

상기 ¹H-NMR 데이터로부터, 여기에서 얻어진 화합물 A의 결정은 8/10몰비의 EtOH를 포함하는 것이 판명되었다. 이 결정의 시차 주사 열량계 분석(DSC 분석)의 결과를 나타내는 차트를 도 5에, 분말 X선 회절 스펙트럼의 차트를 도 6에 각각 나타낸다.

이 화합물 A의 결정(Z형 결정)은 선원으로서 Cu를 사용한 분말 X선 회절에 있어서, 2θ(°)=9.3 부근, 11.6 부근, 20.6 부근, 23.4 부근 및 29.4 부근에 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정이다. 또한, 이 화합물 A의 결정(Z형 결정)은 시차 주사 열량계 분석(DSC 분석)에 있어서, 102℃ 부근으로부터 흡열했다.

실시예 7(화합물 A의 Z형 결정의 제조-2)

질소 분위기 하에서, (2R)-2-히드록시프로판이미드아미드염산염 (1) 1.11g의 NMP(8mL) 용액에 3,4-디히드로-2H-피란 3.07g 및 메탄술폰산 0.05g을 내온 20 내지 30℃에서 첨가하고, 동온에서 19시간 교반했다. 반응 혼합물에 AcOEt 2mL 및 트리에틸아민 2.71g을 내온 15 내지 30℃에서 첨가하고, 내온 0 내지 10℃에서 5분 이상 교반했다(반응액 A). 질소 분위기 하에서, 별도의 반응 용기에 5-[3-(2,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]-2-플루오로벤젠술포닐클로라이드 (3) 4.00g, AcOEt 20mL 및 물 22mL을 첨가하여 교반했다. 이것에, 먼저 제조한 반응액 A를 내온 0 내지 10℃에서 첨가하고, AcOEt 2mL 및 물 2mL로 씻고, 내온 20 내지 30℃에서 1.5시간 교반했다. 반응 혼합물을 내온 20 내지 30℃에서 분액하고, 유기층을 5％ 탄산수소나트륨 수용액 16mL, 20％ 염화나트륨 수용액 12mL로 순차 세정했다. 얻어진 유기층을 약 12mL까지 감압 농축한 후, AcOEt 40mL을 첨가하여 약 12mL까지 감압 농축했다(외온 40℃). 이것에 AcOEt 4mL 및 IPA 40mL을 첨가하고, 2M 염화수소/IPA 용액 0.81mL을 내온 20 내지 30℃에서 적하하고 동온에서 7시간 교반한 후, 내온 0 내지 10℃로 냉각했다. 반응 용액을 AcOEt 32mL 및 2.5％ 탄산수소나트륨 수용액 40mL의 혼합액에 내온 0 내지 10℃에서 적하하고, AcOEt 8mL로 씻었다. 유기층을 분취하여, 5％ 탄산수소나트륨 수용액 20mL, 20％ 염화나트륨 수용액 20mL로 순차 세정했다(내온 20 내지 30℃). 유기층을 약 12mL까지 감압 농축한 후, EtOH 40mL을 첨가하여 약 16mL까지 감압 농축하고, 재차 EtOH 40mL을 첨가하여 약 16mL까지 감압 농축했다(외온 40℃, 불용물이 석출). 이것에 내온 40℃ 이하에서 EtOH 32mL 및 물 6mL을 첨가한 후, 내온 55 내지 75℃로 승온하여 불용물을 용해하고, 내온 45 내지 55℃에서 화합물 A의 Z형 결정 2㎎을 시드 결정으로서 첨가하고, 내온 40 내지 50℃에서 2시간 교반했다. 이것에, 동온에서 물 26mL을 1시간에 걸쳐 적하하고, 2시간 교반했다. 그 후, 내온 0 내지 10℃로 2시간에 걸쳐 냉각하고, 동온에서 15시간 교반하여 석출된 결정을 여과 취출한 후, EtOH/물 혼합 용액(1/1(v/v)) 20mL로 세정하고, 60℃에서 밤새 감압 건조하여, 화합물 A 3.92g을 결정으로서 얻었다.

여기에서 얻어진 화합물 A의 결정은, 분말 X선 회절 스펙트럼의 차트로부터, 전술한 실시예 6에 의해 얻어진 화합물 A의 결정과 동일한 결정형인 것을 확인했다.

또한, 화합물 A를 정석하기 전의 반응 혼합물 및/또는 정석하여 얻어진 화합물 A의 Z형 결정의 HPLC 분석 결과를 표 3 및 표 4에 나타낸다.

실시예 3에 기재된 것과 마찬가지.

표 3으로부터, 본 제법에서는, 화합물 B의 부생을 화합물 A에 대하여 약 1/1200 이하로 억제할 수 있는 것이 확인되었다.

실시예 3에 기재된 것과 마찬가지.

표 4로부터, 화합물 A의 라세미화율은 약 0.05％인 것이 확인되었다.

제조예 1

1-(2,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)에타논의 제조

질소 분위기 하에서, 2-메틸-1H-벤즈이미다졸 5.0g 및 트리에틸아민 12.44g의 THF(60mL) 용액에, 2,5-디플루오로벤조일클로라이드 21.37g을 내온 50℃ 이하에서 첨가하고, 내온 60 내지 70℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 내온 20 내지 30℃까지 냉각한 후, 모르폴린 6.92g을 내온 20 내지 50℃에서 첨가하고, 내온 60 내지 70℃에서 2시간 교반했다. 이것에 내온 40 내지 50℃에서 물 90mL 및 MeCN 60mL을 각각 30분간 이상에 걸쳐 적하하고 동온에서 1시간 교반했다. 그 후, 내온 0 내지 10℃로 1시간 이상에 걸쳐 냉각하고, 동온에서 12시간 교반한 후, 석출된 결정을 여과 취출하고, MeCN/물 혼합 용액(2/1(v/v)) 15mL, 물 25mL로 순차 세정했다.

얻어진 결정을 MeCN 25mL 및 물 50mL에 현탁시켜, 내온 40 내지 50℃에서 30분 교반한 후, 내온 20 내지 30℃에서 1시간 교반했다. 결정을 여과 취출한 후, MeCN/물 혼합 용액(17/33(v/v)) 25mL로 세정하고, 60℃에서 밤새 감압 건조하여, 1-(2,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)에타논 9.66g을 결정으로서 얻었다.

얻어진 화합물의 물리 화학적 데이터를 이하에 나타낸다.

제조예 2

5-[3-(2,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]-2-플루오로벤젠술포닐클로라이드 (3)의 제조

질소 분위기 하에서, 3-(클로로술포닐)-4-플루오로벤조산 17.53g의 AcOiPr(90mL) 용액에 내온 50℃ 이하에서 염화티오닐 12.24g 및 DMF 0.2mL을 적하하고, 내온 60 내지 70℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 용매가 증류 제거되지 않게 될 때까지 감압 농축한 후, AcOiPr 44mL로 2회 공비했다(외온 30 내지 40℃).

얻어진 잔사를 THF 80mL에 용해하고, 1-(2,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)에타논 10.0g 및 N-메틸모르폴린 3.72g을 내온 30℃ 이하에서 순차 첨가하고, 내온 55 내지 65℃에서 3시간 교반했다.

반응액에 메틸이소부틸케톤 80mL 및 5％ 탄산수소나트륨 수용액 140mL을 내온 5 내지 15℃에서 순차 첨가하고, 동온에서 1시간 교반한 후, 분액했다. 유기층에 내온 5 내지 15℃에서 5％ 탄산수소나트륨 수용액 140mL을 첨가하고, 동온에서 15시간 교반한 후, 분액했다. 유기층을 20％ 염화나트륨 수용액 60mL로 세정한 후, 외온 30 내지 40℃에서 약 50mL까지 감압 농축하고, 내온 20 내지 30℃에서 톨루엔 20mL 및 5-[3-(2,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]-2-플루오로벤젠술포닐클로라이드의 시드 결정(특허문헌 1의 참고예 282의 화합물이며, 당해 문헌에 기재된 제조법으로 제조 가능) 10.0㎎을 순차 첨가하고 동온에서 4시간 교반했다. 이것에 헵탄 100mL을 내온 20 내지 30℃에서 1시간 이상에 걸쳐 적하하고, 1시간 교반한 후, 내온 -5 내지 5℃로 냉각하고, 12시간 교반했다. 석출된 결정을 여과 취출한 후, 톨루엔/헵탄 혼합 용액(1/1(v/v)) 30mL로 세정하고, 50℃에서 밤새 감압 건조하여, 5-[3-(2,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]-2-플루오로벤젠술포닐클로라이드 (3) 16.12g을 결정으로서 얻었다.

화합물 (3)의 물리 화학적 데이터를 이하에 나타낸다.

비교예 1

특허문헌 1의 실시예 696의 제법에 따라, (2R)-2-히드록시프로판이미드아미드염산염과 5-[3-(2,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]-2-플루오로벤젠술포닐클로라이드를 반응시켰다. 반응액에 물 및 AcOEt를 첨가하여 분액 조작을 행하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 비정질상의 잔사 HPLC 분석 결과를 이하에 나타낸다.

[화학 순도]

실시예 3에 기재된 것과 마찬가지.

상기 조건에서, 화합물 A의 피크, 화합물 B의 피크의 HPLC 면적 백분율은 각각 80.27％, 7.49％이며, 칼럼에 의한 정제 없이는 제거 곤란한 화합물 B가 화합물 A에 대하여 약 1/11 정도 부생되는 것이 판명되었다.

[광학 순도]

실시예 3에 기재된 것과 마찬가지.

상기 조건에서, 화합물 A의 피크, 화합물 A의 에난티오머의 피크의 HPLC 면적 백분율은 각각 90.15％, 1.44％이며, 화합물 A의 라세미화율은 1.58％인 것이 판명되었다.

또한, 화합물 B의 물리 화학적 데이터를 이하에 나타낸다.

실시예 3, 실시예 7 및 비교예 1(특허문헌 1에 기재된 제조법의 추시)의 결과로부터, 본 발명의 제조법에서는, 칼럼에 의한 정제 없이는 제거 곤란한 화합물 B의 부생이 현저하게 억제되는 데다가, 화합물 A의 라세미화도 현저하게 억제되는 것을 알 수 있다. 따라서, 본 발명의 제조법은, 조작성이나 비용의 관점에서 칼럼에 의한 정제 공정을 포함하지 않는 것이 요구되는 공업적 생산에 적합한 제조법이라고 생각되어진다.

비교예 2

실시예 3에 있어서, (2R)-2-히드록시프로판이미드아미드염산염 (1)의 수산기의 보호기로서 2-테트라히드로피라닐기 대신 수산기의 대표적인 보호기인 트리메틸실릴(TMS)기, tert-부틸디메틸실릴(TBDMS)기, tert-부틸디페닐실릴(TBDPS)기, 디메틸페닐실릴(DMPS)기 및 트리이소프로필실릴(TIPS)기를 사용하여, 얻어지는 화합물 A의 라세미화율을 조사했다. 구체적으로는, 화합물 (1)을 디클로로메탄 중 2.1 내지 2.5당량의 트리에틸아민 및 0.05당량의 4-디메틸아미노피리딘 존재 하에서 1.05 내지 1.2당량의 대응하는 실릴클로라이드와 실온에서 반응시킨 후에 물을 첨가하여 분액 조작을 행하고, 유기층을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 사용하여, 실시예 3과 마찬가지로 화합물 (3)과 실온에서 반응시켜 후처리하여 유기층을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 THF 중, 0℃에서 1.2당량의 테트라부틸암모늄플루오라이드 및 1.2당량의 아세트산으로 처리한 후에 물 및 AcOEt를 첨가하여 분액 조작을 행하고, 유기층을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실시예 3 및 실시예 7과 마찬가지의 조건에서 HPLC에 의해 분석하고, 얻어진 화합물 A의 라세미화율을 HPLC 면적 백분율로부터 산출했다. 그 결과, 얻어진 화합물 A의 라세미화율은 TBDMS기, TBDPS기, TIPS기를 사용한 경우, 각각 4.16 내지 4.22％, 0.60 내지 0.65％, 0.56 내지 0.57％이었다. 또한, 화합물 (1)의 수산기의 TMS화는 반응계 중이 복잡해져, DMPS화는 진행되지 않아, 어떤 경우든 목적으로 하는 수산기가 보호된 화합물을 얻지 못했다.

실시예 3, 실시예 7 및 비교예 2의 결과로부터, 화합물 (1)의 수산기의 보호기로서 본 발명의 제조법 2-테트라히드로피라닐기가 화합물 A의 라세미화 억제의 관점에서 우수한 것을 알 수 있다.

<산업상 이용가능성>

본 발명에 따르면, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 순도 높게 얻어지는 공업적 생산에 적합한 제조법이 제공된다. 또한, 당해 제조법에 있어서의 유용한 합성 중간체 및 화학식 (I)의 화합물의 결정이 제공된다.

Claims

화합물 (4) 또는 그의 염으로부터, 2-테트라히드로피라닐기의 탈보호를 거쳐, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법.

(화학식 중 Me는 메틸기, THP는 2-테트라히드로피라닐기를 각각 의미함)
제1항에 기재된 화합물 (4) 또는 그의 염을 제조하는 방법이며, 화합물 (2)를 화합물 (3)을 사용하여 술포닐아미딘화하는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.

(화학식 중 Me는 메틸기, THP는 2-테트라히드로피라닐기, HCl은 그 화합물이 염산염인 것을 각각 의미함)
제1항에 있어서, 화합물 (4) 또는 그의 염이, 제2항에 기재된 방법에 의해 제조된 화합물 (4) 또는 그의 염인 것을 특징으로 하는, 방법.
제3항에 있어서, 화합물 (1)을 2-테트라히드로피라닐화하여 제조된 화합물 (2)를 사용하는 것을 특징으로 하는, 방법.
(2R)-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)프로판이미드아미드 또는 그의 염.
(2R)-N-({5-[3-(2,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]-2-플루오로페닐}술포닐)-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)프로판이미드아미드 또는 그의 염.
선원으로서 Cu를 사용한 분말 X선 회절에 있어서, 2θ(°)=5.7 부근, 11.4 부근, 13.0 부근, 16.1 부근 및 18.5 부근에 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 결정.
선원으로서 Cu를 사용한 분말 X선 회절에 있어서, 2θ(°)=9.3 부근, 11.6 부근, 20.6 부근, 23.4 부근 및 29.4 부근에 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 결정.