TW201829421A - ７Ｈ-吡咯并［２，３-ｄ］嘧啶衍生物的製造方法及其共結晶 - Google Patents

７Ｈ-吡咯并［２，３-ｄ］嘧啶衍生物的製造方法及其共結晶 Download PDF

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Abstract

本發明係有關有用於作為Janus激酶(JAK)抑制劑的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物之製造方法、其共結晶、該共結晶的製造方法及使用該共結晶之7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的精製方法。本發明提供一種3-〔(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺〔3.4〕辛烷-1-基〕-3-側氧基丙腈的製造方法，其是使用例如3-〔(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺〔3.4〕辛烷-1-基〕-3-側氧基丙腈與3,5-二甲基吡唑的共結晶。

Description

7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的製造方法及其共結晶
本發明，係有關有用於作為Janus激酶(JAK)抑制劑的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物之製造方法、其共結晶、該共結晶的製造方法及使用該共結晶的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物之精製方法。
JAK，係屬細胞質蛋白質酪胺酸激酶家族，包含JAK1、JAK2、JAK3及TYK2等。
專利文獻1中，係說明有用於作為JAK抑制劑的化合物A(3-〔(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺〔3.4〕辛烷-1-基〕-3-側氧基丙腈：本說明書中也稱「化合物〔4〕」。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1] 國際公開公報第WO2011/013785號
本發明提供有用於作為JAK抑制劑的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物之製造方法、其共結晶、該共結晶的製造方法及使用該共結晶的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物之精製方法。
本發明，包含以下的態樣：3-〔(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺〔3.4〕辛烷-1-基〕-3-側氧基丙腈與3,5-二甲基吡唑的共結晶。
第1圖係表示化合物A(化合物〔4〕)與3,5-二甲基吡唑的共結晶(莫耳比2：1)(化合物〔3-1〕)種晶之示差掃描熱量測定(DSC)曲線。
第2圖係表示化合物A(化合物〔4〕)與3,5-二甲基吡唑的共結晶(莫耳比2：1)(化合物〔3-1〕)種晶之粉末X線繞射圖案之多重記錄。縱軸表示繞射強度(cps：counts per second)、橫軸表示繞射角2θ(°)。
第3圖係表示化合物A(化合物〔4〕)與3,5-二甲基吡唑的共結晶(莫耳比2：1)(化合物〔3-1〕)之示差掃描熱量測定(DSC)曲線。
第4圖係表示化合物A(化合物〔4〕)與3,5-二甲基吡唑的共結晶(莫耳比2：1)(化合物〔3-1〕)之粉末X線繞射圖案之多重記錄。縱軸表示繞射強度(CPS：counts per second)、橫軸表示繞射角2θ(°)
第5圖，係表示化合物A(化合物〔4〕)與3,5-二甲基吡唑的共結晶(莫耳比2：1)(化合物〔3-1〕)之ORTEP圖。
本說明書中的用語之定義是如下述。
的化合物或其鹽之製造方法中，使用本發明的3-〔(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺〔3.4〕辛烷-1-基〕-3-側氧基丙腈與3,5-二甲基吡唑之共結晶，係指以下的任一態樣：(1)從反應混合物中，將式〔4〕的化合物作成共結晶(例如化合物〔3a〕)而單離；或(2)將預先製造的共結晶(例如化合物〔3a〕)作為種晶添加在反應混合物中之後，從該反應混合物中將式〔4〕的化合物作成共結晶(例如化合物〔3a〕)而單離。
製造式〔4〕的化合物或其鹽之方法中，可從上述(1)或(2)中單離的共結晶(例如化合物〔3a〕)中獲得式〔4〕 之化合物或其鹽。
的化合物或其鹽之精製方法中，使用本發明的3-〔(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺〔3.4〕辛烷-1-基〕-3-側氧基丙腈與3,5-二甲基吡唑之共結晶(例如化合物〔3a〕)，係指以下的任一態樣：(1)從反應混合物中，將式〔4〕的化合物作成共結晶(例如化合物〔3a〕)而單離；(2)將式〔4〕的化合物或其鹽之粗生成物轉換成共結晶(例如化合物〔3a〕)之後，將式〔4〕之化合物作成共結晶(例如化合物〔3a〕)而單離；(3)將預先製造的共結晶(例如化合物〔3a〕)作為種晶添加在反應混合物中之後，從該反應混合物中將式〔4〕的化合物作成共結晶(例如化合物〔3a〕)而單離；或(4)式〔4〕的化合物或其鹽之粗生成物，添加作為種晶之預先製造的共結晶(例如化合物〔3a〕)，轉換成共結晶(例如化合物〔3a〕)之後，將式〔4〕之化合物作成共結晶(例如化合物〔3a〕)而單離。
精製式〔4〕的化合物或其鹽之方法中，將上述(1)至(4)項任一項中單離的共結晶(例如化合物〔3a〕)溶解後，經由包含結晶化的步驟，可得精製的式〔4〕之化合物或其鹽。
本說明書中，也稱例如式〔4〕的化合物為化合物〔4〕。
化合物的鹽，只要是與本發明的化合物形成之鹽的任何鹽均可，包含例如與無機酸的鹽、與有機酸的鹽、與無機鹼的鹽、與有機鹼的鹽、與胺基酸的鹽等。
無機酸，例如可列舉鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、氫溴酸等。
有機酸，例如可列舉草酸、丙二酸、順丁烯二酸、檸檬酸、反丁烯二酸、對苯二甲酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、甲烷磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、10-樟腦磺酸等。
與無機鹼之鹽，例如可列舉鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽等。
有機鹼，例如可列舉甲基胺、二乙基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、伸乙二胺、參(羥基甲基)甲基胺、二環己基胺、N,N-二苯甲基伸乙二胺、胍、吡啶、甲基吡啶、膽鹼、辛可寧、葡甲胺等。
胺基酸，例如可列舉賴胺酸、精胺酸、天冬胺酸、穀胺酸等。
藉由依照已知的方法，使本發明的化合物與 無機鹼、有機鹼、無機酸、有機酸或胺基酸反應，可得本發明的化合物之鹽。
本發明的化合物或其鹽，可作成其溶劑合物而存在。
溶劑合物，係指在本發明的化合物或其鹽配溶劑分子者，也包含水合物。溶劑合物，係以製藥上容許的溶劑合物為佳，例如可列舉本發明的化合物或其鹽之水合物、乙醇合物、DMSO合物、1-丙醇合物、2-丙醇合物、氯仿合物、二噁烷合物、苯甲醚合物、丙酮合物、乙二醇合物、二甲基乙醯胺合物等。
依照已知的方法，可得本發明的化合物或其鹽之溶劑合物。
本發明的化合物，有作為互變異構物而存在的情況。此時，本發明的化合物，可存在作為個別的互變異構物或不同的互變異構物之混合物。
本發明的化合物，有具有碳-碳雙鍵的情況。此時，本發明的化合物，可存在作為E體、Z體或E體與Z體的混合物。
本發明的化合物，有辨識為順式/反式異構物而以立體異構物存在的情況。此時，本發明的化合物，可存在作為順式體、反式體或順式體與反式體的混合物。
本發明的化合物，有具有1個或1個以上的不對稱碳原子的情況。此時，本發明的化合物，可存在作為單一的對映異構物、單一的非對映異構物、對映異構物的混合物 或非對映異構物的混合物。
本發明的化合物，有作為阻轉異構物(atropisomer)而存在的情況。此時，本發明的化合物，可存在作為個別的阻轉異構物或不同的阻轉異構物之混合物。
本發明的化合物，可同時含有數種產生上述異構物的結構上之特徴。同時本發明的化合物，可用任何比率含有上述的異構物。
不特定立體化學而標示的式、化學結構或化合物名，除非另有註釋等說明，可包含所有可能存在的上述異構物。
波線所述之化學鍵，係表示該化合物為立體異構物的混合物或其中之一的異構物。例如式〔10〕 的化合物，係指式〔10-1〕與式〔10-2〕 的混合物或其中之一的化合物。
非對映異構物混合物，可用層析法或結晶化 等常用的方法分離成各別的非對映異構物。同時，也可藉由使用立體化學單一的起始物質，或藉由使用立體選擇性反應的合成方法，獲得各別的非對映異構物。
從對映異構物混合物中各別分離成單一的對映異構物，可用該領域中已知的方法進行。
例如，可從對映異構物混合物與已知作為實質上純粹的對映異構物之手性助劑(chiral auxiliary)的化合物反應形成之非對映異構物混合物中，藉由如同分別結晶或層析法等標準方法，將已提高異構物比率或實質上純粹的單一非對映異構物分離。此分離的非對映異構物，可藉由以裂解反應將附加的手性助劑去除，而轉換成目的之對映異構物。
同時，也可藉由該領域熟知的使用手性固定相之層析法，將對映異構物混合物直接分離而得目的之對映異構物。
或是，藉由使用實質上純粹的光學活性起始原料，或對前手性(prochiral)的合成中間體進行使用手性助劑或不對稱觸媒之立體選擇的合成(即，不對稱衍生)，也可獲得目的之對映異構物。
絕對立體配置，可藉由結晶性的最終生成物或合成中間體的X線結晶結構分析決定。此時，也可視需要而使用經已知立體配置的具有不對稱中心之試藥衍生的結晶性最終生成物或合成中間體決定絕對立體配置。本說明書中的立體配置，係依據化合物〔4〕的氯仿合物之結晶的X線結晶結構分析而特定之。
本發明的化合物，可以是結晶或非晶質(amorphous)。
本發明的化合物，可用同位素元素(3H、14C、35S等)標識。
本發明的3-〔(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺〔3.4〕辛烷-1-基〕-3-側氧基丙腈與3,5-二甲基吡唑之共結晶，較佳的是3-〔(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺〔3.4〕辛烷-1-基〕-3-側氧基丙腈與3,5-二甲基吡唑之莫耳比為2：0.8至2：1的共結晶。更佳的是莫耳比2：1。
本發明的式〔3a〕 (式中，m是0.4至0.5的任一數字。)表示之共結晶，較佳的是m為0.5之共結晶。
另外較佳的形態中，式〔3a〕表示的共結晶，係m為0.40至0.48、0.40至0.46、0.40至0.44、0.40至0.42、0.42至0.50、0.44至0.50、0.46至0.50、0.48至0.50、0.42至0.44、0.44至0.46或0.46至0.48的共結晶。
本發明中，式〔4〕 的化合物或其鹽，係以式〔4〕的化合物之游離態為佳。
將製造本發明的共結晶、或本發明的化合物或其鹽或該等之溶劑合物的方法例示如下。
各步驟中，反應可在溶劑中進行。
各步驟中獲得的化合物，雖然可視需要而以蒸餾、再結晶、管柱層析等已知的方法單離及精製，但某些情況下可不須單離或精製而進入下一步驟。
本說明書中，室溫是指未調控溫度的狀態，由1℃至40℃作為一個態樣。反應溫度，係包含所述之溫度±5℃，並以±2℃為佳。
將製造本發明的共結晶、或本發明的化合物或其鹽或該等之溶劑合物的方法例示如以下之方案。具體上是表示經由化合物〔3a〕的方案。〔方案中，m是0.4至0.5的任一數字。〕
以下說明上述方案所述之製造方法。
〔製造方法1〕式〔3a〕表示的共結晶之製造
〔式中，m是0.4至0.5的任一數字。〕
式〔3a〕表示的共結晶，可藉由使式〔1〕的化合物與1-氰基乙醯基-3,5-二甲基-1H-吡唑(DPCN)〔2〕縮合而製造。式〔1〕的化合物，也可以是其鹽，由游離態形成鹽、由鹽形成游離態，只要依照已知的方法進行即可。
較佳的溶劑是乙腈。
相對於例如式〔1〕的化合物，DPCN〔2〕可使用0.95當量至1.2當量，並以1.1當量±0.05當量為佳。另一較佳的態樣，係1.0當量±0.05當量。
反應溫度，係例如室溫至80℃，並以70℃至80℃為佳。
反應時間，係例如0.5小時至12小時，並以0.5小時至6小時為佳。
式〔3a〕表示的共結晶之m，依據反應條件、該共結晶的過濾條件或乾燥條件可成為0.4至0.5的任一數字。
式〔3a〕表示的共結晶，係例如一種顯示粉末X線繞射圖案之結晶，其使用CuKα放射測定的繞射角(2θ)在4.6°±0.2°、18.6°±0.2°或20.9°±0.2°具有至少一個(例如，至少1、2或3個)峰。
較佳的式〔3a〕表示之共結晶，係顯示粉末X線繞射圖案之結晶，其使用CuKα放射測定的繞射角(2θ)在4.6°±0.1°、18.6°±0.1°或20.9°±0.1°具有至少一個(例如，至少1、2或3個)峰。
更佳的式〔3a〕表示之共結晶，係顯示粉末X線繞射圖案之結晶，其使用CuKα放射測定的繞射角(2θ)在4.6°±0.06°、18.6°±0.06°或20.9°±0.06°具有至少一個(例如，至少1、2或3個)峰。
又更佳的式〔3a〕表示之共結晶，係顯示粉末X線繞射圖案之結晶，其使用CuKα放射測定的繞射角(2θ)在4.6°±0.2°、12.6°±0.2°、16.1°±0.2°、18.6°±0.2°或20.9°±0.2°具有至少一個(例如，至少1、2、3、4或5個)峰。
較佳的式〔3a〕表示之共結晶，係顯示粉末X線繞射圖案之結晶，其使用CuKα放射測定的繞射角(2θ)在4.6°±0.1°、12.6°±0.1°、16.1°±0.1°、18.6°±0.1°或20.9°±0.1°具有至少一個(例如，至少1、2、3、4或5個)峰。
更佳的式〔3a〕表示之共結晶，係顯示粉末X線繞射圖案之結晶，其使用CuKα放射測定的繞射角(2θ)在4.6°±0.06°、12.6°±0.06°、16.1°±0.06°、18.6°±0.06°或20.9°±0.06°具有至少一個(例如，至少1、2、3、4或5個)峰。
式〔3a〕表示的共結晶，係在示差掃描熱量測定中顯示172±5℃的外推起始溫度之共結晶。
較佳的式〔3a〕表示之共結晶，係在示差掃描熱量測 定中顯示172±3℃的外推起始溫度之共結晶。
更佳的式〔3a〕表示之共結晶，係在示差掃描熱量測定中顯示172±1℃的外推起始溫度之共結晶。
式〔3a〕表示的共結晶，係在示差掃描熱量測定中顯示173±5℃的吸熱峰之共結晶。
較佳的式〔3a〕表示之共結晶，係在示差掃描熱量測定中顯示173±3℃的吸熱峰之共結晶。
更佳的式〔3a〕表示的共結晶，係在示差掃描熱量測定中顯示173±1℃的吸熱峰之共結晶。
〔製造方法2〕式〔4〕的化合物之製造(精製)
〔式中，m是與上述同義。〕
式〔4〕的化合物，可藉由將式〔3a〕的化合物溶解後，使其結晶化而製造(精製)。結晶化時，也可加入2,6-二-第三丁基-4-甲基酚(BHT)進行製造(精製)。
作為結晶化溶劑，可例示例如1-丁醇、1-丙醇。較佳的溶劑是1-丁醇。相對於例如式〔3a〕的化合物之重量，溶劑可以使用8.0倍量至20倍量，並以8.5倍量±0.5倍量為佳。
使化合物〔3a〕溶解於結晶化溶劑中的溫度，係例如 100℃至117℃，並以110℃±5℃為佳。
結晶時間，係例如15小時至48小時，並以18小時至24小時為佳。
製造本發明的共結晶、或本發明的化合物或其鹽或該等的溶劑合物之方法，與專利文獻1的製造例6比較時，具有例如以下的優點：
(1)可由反應混合液中直接單離，可藉由利用安定性高的共結晶，省略以萃取及矽膠管柱層析的單離精製步驟，可進一步製造化學純度高的化合物A(化合物〔4〕)。
本發明包含以下的具體態樣：
第1項：3-〔(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺〔3.4〕辛烷-1-基〕-3-側氧基丙腈與3,5-二甲基吡唑的共結晶。
第2項：如第1項所述之共結晶，其是以式〔3a〕表示。
(式中，m是0.4至0.5的任一數字。)
第3項：如第2項所述之共結晶，其中m為0.5。
第4項：如第1至3項中任一項所述之共結晶，其中以示差掃描熱量測定的外推起始溫度為172±5℃。
第5項：如第1至4項中任一項所述之共結晶，其使用CuKα放射測定的繞射角(2θ)在4.6°±0.2°、18.6°±0.2°或20.9°±0.2°顯示具有至少一個峰之粉末X線繞射圖案。
第6項：如第1至4項中任一項所述之共結晶，其使用CuKα放射測定的繞射角(2θ)在4.6°±0.2°、12.6°±0.2°、16.1°±0.2°、18.6°±0.2°或20.9°±0.2°顯示具有至少一個峰之粉末X線繞射圖案。
第7項：一種製造式〔4〕 的化合物或其鹽之方法，其是使用第1至6項中任一項所述之共結晶。
第8項：如第7項所述之方法，其中並且包含藉由使式〔1〕 的化合物或其鹽與式〔2〕 的化合物反應而得式〔4〕之化合物或其鹽的步驟。
第9項：一種精製式〔4〕 的化合物或其鹽之方法，其中使用第1至6項中任一項所述之共結晶。
第10項：如第9項所述之方法，其中並且包含藉由使式〔1〕 的化合物或其鹽與式〔2〕 的化合物反應而得式〔4〕的化合物或其鹽之步驟。
第11項：一種製造式〔3a〕 (式中，m是0.4至0.5的任一數字。)表示的共結晶之方法，其中包含藉由使式〔1〕 的化合物或其鹽與式〔2〕 的化合物反應而得式〔3a〕表示之共結晶的步驟。
第12項：一種製造式〔3a〕表示的共結晶之方法， (式中，m是0.4至0.5的任一數字。)其中包含藉由使式〔4〕 的化合物或其鹽與式〔5〕 的化合物反應而得式〔3a〕表示的共結晶之步驟。
第13項：如第11或12項所述之方法，其中m為0.5。
第14項：如第11至13項中任一項所述之方法，其中式〔3a〕表示的共結晶，係示差掃描熱量測定中顯示172±5℃的外推起始溫度之共結晶。
第15項：如第11至14項中任一項所述之方法，其中式〔3a〕表示的共結晶，係使用CuK放射的粉末X線繞射中在繞射角(2θ)4.6°±0.2°、18.6°±0.2°或20.9°±0.2°具有至少一個峰的共結晶。
第16項：如第11至14項中任一項所述之方法，其中式〔3a〕表示的共結晶，係使用CuK放射的粉末X線繞射中在繞射角(2θ)4.6°±0.2°、12.6°±0.2°、16.1°±0.2°、18.6°±0.2°或20.9°±0.2°具有至少一個峰的共結晶。
第17項：一種式〔4〕的化合物或其鹽， 其是由第7項或第8項所述之方法製造，或可製造。
第18項：一種式〔3a〕表示的共結晶， (式中，m是0.4至0.5的任一數字。)其是由第11項或第12項所述之方法製造，或可製造。
第19項：如第18項所述之共結晶，其m中是0.5。
[實施例]
以實施例具體的說明本發明之共結晶、或製造本發明的化合物或其鹽或該等的溶劑合物之方法。不過，本發明並非侷限於此等實施例者。
化合物A(化合物〔4〕)的製造(精製)(實施例3)、化合物〔6〕的製造(實施例4步驟4)及化合物〔20〕的製造(實施例14)之結晶過程中，使用種晶以促進結晶。此等化合物的結晶，即使不使用種晶，也可用依照實施例所述之方法的方法獲得。
此處，將本說明書中使用的縮寫之含意表示如下。
SR-MDOP：4-〔(3S,4R)-3-甲基-1,6-二氮雜螺〔3.4〕-辛烷-6-基〕-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
化合物A(化合物〔4〕)：3-〔(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺〔3.4〕辛烷-1-基〕-3-側氧基丙腈
S-BAPO：(S)-2-(苯甲基胺基)丙烷-1-醇
S-BBMO：(S)-N-苯甲基-N-(1-羥基丙烷-2-基)甘胺酸第三丁酯
R-BCAB：(R)-N-苯甲基-N-(2-氯丙基)甘胺酸 第三丁酯
S-MABB：(3S)-1-苯甲基-3-甲基氮雜環丁烷-2-羧酸第三丁酯
S-MABB-HC：(3S)-1-苯甲基-3-甲基氮雜環丁烷-2-羧酸第三丁酯鹽酸鹽
S-MACB-HC：(3S)-3-甲基氮雜環丁烷-2-羧酸第三丁酯鹽酸鹽
S-ZMAB：(3S)-3-甲基氮雜環丁烷-1,2-二羧酸1-苯甲酯2-第三丁基酯
RS-ZMBB：(2R,3S)-2-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)-3-甲基氮雜環丁烷-1,2-二羧酸1-苯甲酯2-第三丁基酯
RS-ZMAA：(2R,3S)-1-((苯甲氧基)羰基)-2-(羧基甲基)-3-甲基氮雜環丁烷-2-羧酸
RS-ZMAA-DN‧2H2O：(2R,3S)-1-((苯甲氧基)羰基)-2-(羧基甲基)-3-甲基氮雜環丁烷-2-羧酸二鈉鹽二水合物
RS-ZMOO：(2R,3S)-2-(2-羥基乙基)-2-(羥基甲基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-羧酸苯甲酯
RS-ZMSS：(2R,3S)-3-甲基-2-(2-((甲基磺醯基)氧基)乙基)-2-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸苯甲酯
SR-ZMDB：(3S,4R)-6-苯甲基-3-甲基-1,6-二氮雜螺〔3.4〕辛烷-1-羧酸苯甲酯
SR-MDOZ：(3S,4R)-3-甲基-1,6-二氮雜螺〔3.4〕辛烷-1-羧酸苯甲酯
SR-MDOZ-OX：(3S,4R)-3-甲基-1,6-二氮雜螺〔3.4〕辛烷-1-羧酸苯甲酯草酸鹽
SR-MDPZ：(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺〔3.4〕辛烷-1-羧酸苯甲酯
BHT：2,6-二-第三丁基-4-甲基酚
DPCN：1-氰基乙醯基-3,5-二甲基-1H-吡唑
CPPY：4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
TBBA：溴乙酸第三丁酯
PTFE：聚四氟乙烯
將本實施例中使用的測定裝置及測定條件表示如下。
1H-NMR光譜，係將CDCl3、DMSO-d6或重水中四甲基矽烷作為內部標準而測定，全部δ值以ppm表示。又，如無特別的說明，係以400MHz的NMR裝置測定。
實施例中的記號，係指如下之意。
s：單峰(singlet)
d：雙峰(doublet)
t：三峰(triplet)
q：四峰(quartet)
dd：雙雙峰(double doublet)
dq：雙四峰(double quartet)
ddd：雙雙雙峰(double double doublet)
brs：寬單峰(broad singlet)
m：多峰(multiplet)
J：耦合常數(coupling constant)
藉由粉末X線繞射法，測定試料的X線繞射圖案。
測定儀器：X’Pert Pro(Spectris公司)
測定條件：對陰極：銅
X線管球的管電流與管電壓：45kV、40mA
試料的旋轉速度：毎次1秒
入射側的太陽能狹縫：0.02rad
入射側的縱向發射狹縫：15mm
入射側的發射狹縫：自動、照射幅寬度15mm
入射側的散射狹縫：1°
受光側的濾光器：鎳濾光器
受光側的太陽能狹縫：0.02rad
受光側的發射狹縫：自動、照射幅寬度15mm
檢測器：X Celerator
檢測器型式：掃描
檢測器的有效寬度：2.122°
掃描軸：量角器
掃描型式：連續
掃描範圍：3°至60°
每單位步的時間：10秒
藉由元素分析，求得試料中的碳、氫及氮的重量%。
將試料溶液3次的測定值之平均值作為試料中的離子含量。
測定儀器：離子層析儀LC-20系統(島津製作所社)
測定條件：導電度檢測器SHIMADZU CDD-10A VP
分析陰離子用管柱SHIMADZU SHIM-PAC IC-A3
分析陽離子用管柱SHIMADZU SHIM-PAC IC-C1
試料中的水分含量，係以卡爾-費希爾(Karl-Fisher)法測定。
測定儀器：電量滴定式水分測定裝置CA-06型(三菱化学株式會社)
測定條件：試料量：約20mg
試藥：陽極液Aquamicron AX(API公司)
陰極液Aquamicron CXU(API公司)
〔實施例1〕化合物A(化合物〔4〕)與3,5-二甲基吡唑的共結晶(莫耳比2：1)(化合物〔3-1〕)之製造(種晶)
氮氣周圍環境氣體下，在化合物A(化合物〔4〕)(70.0g，226mmol)及3,5-二甲基吡唑〔5〕(21.7g，226mmol)中加入乙腈(490mL)，加熱至80℃使其溶解。在65℃攪拌2小時，確認結晶析出之後，緩緩的冷卻至室溫。冰冷下攪拌2小時之後，將析出的固體過濾取出，用冰冷的乙腈(140mL)洗淨獲得的固體。將獲得的濕固體在減壓下乾燥，以93.1%的產率獲得化合物A(化合物〔4〕)與3,5-二甲基吡唑的共結晶(莫耳比2：1)(化合物〔3-1〕)(75.3g，210mmol)。
測定合成的化合物A(化合物〔4〕)與3,5-二甲基吡唑之共結晶(莫耳比2：1)的NMR、元素分析與示差掃描熱量。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.98(br s,0.5H),11.59(br s,1H),8.08(s,1H),7.11(dd,1H,J=3.5,2.2Hz),6.58(dd,1H,J=3.5,1.4Hz),5.73(s,0.5H),4.16(t,1H,J=8.3Hz),4.09-3.93(m,3H),3.84-3.74(m,1H),3.70(d,1H,J=19.0Hz),3.65(d,1H,J=19.0Hz),3.58(dd,1H,J=8.2,5.9Hz),2.70-2.58(m,2H),2.22-2.12(m,1H),2.12(s,3H),1.12(d,3H,J=7.2Hz).
元素分析：C 61.9wt%,H 6.1wt%,N 27.2wt%(理論值C 62.0wt%,H 6.2wt%,N 27.4wt%)
示差掃描熱量測定：
利用示差掃描熱量測定裝置DSC-60A(島津製作所社製)，在5℃/分鐘(鋁製密閉淺盤)的昇溫速度中測定。 將測定而得的DSC曲線表示於第1圖。DSC曲線的吸熱峰焓(peak enthalpy)，係100.26J/g，吸熱溫度是173.66℃，外推起始溫度是172.36℃。將獲得的光譜表示於第1圖。
以粉末X線繞射法測定合成的化合物A(化合物〔4〕)與3,5-二甲基吡唑之共結晶(莫耳比2：1)的繞射角2θ與繞射強度。將獲得的光譜表示於第2圖。
第2圖之各峰是如以下的表。
〔實施例2〕化合物A(化合物〔4〕)與3,5-二甲基吡唑的共結晶(莫耳比2：1)(化合物〔3-1〕)之製造
氮氣周圍環境氣體下，在SR-MDOP〔1〕(800g， 3.29mol)中添加乙腈(8.0L)之後，在75℃滴下DPCN〔2〕(563g，3.45mol)的乙腈(4.8L)溶液。用乙腈(0.8L)洗淨使用過的滴液漏斗，將洗淨液添加在反應混合液中。在75℃攪拌反應混合液1.5小時之後，將反應混合液減壓濃縮至8.0L。在65℃添加實施例1中合成的化合物A(化合物〔4〕)與3,5-二甲基吡唑之共結晶(莫耳比2：1)(化合物〔3-1〕)(80mg)，在65℃攪拌2小時之後，在冰冷下攪拌2小時。將析出的固體過濾取出，以冰冷的乙腈(2.4L)洗淨獲得的固體。將獲得的濕固體在減壓下乾燥，以90.8%的產率獲得化合物A(化合物〔4〕)與3,5-二甲基吡唑的共結晶。
測定合成的化合物A(化合物〔4〕)與3,5-二甲基吡唑之共結晶(莫耳比2：1)的NMR、元素分析與示差掃描熱量。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.99(br s,0.5H),11.59(br s,1H),8.11(s,1H),7.11(s,1H),6.58(d,1H,J=3.0Hz),5.73(s,0.5H),4.16(t,1H,J=8.4Hz),4.10-3.92(m,3H),3.85-3.74(m,1H),3.70(d,1H,J=19.1Hz),3.65(d,1H,J=19.1Hz),3.57(dd,1H,J=7.9,6.1Hz),2.70-2.58(m,2H),2.22-2.14(m,1H),2.12(s,3H),1.12(d,3H,J=6.9Hz).
元素分析：C 62.0wt%,H 6.2wt%,N 27.2wt%(理論值C 62.0wt%,H 6.2wt%,N 27.4wt%)
示差掃描熱量測定：
利用示差掃描熱量測定裝置DSC-60A(島津製作所 社製)，在5℃/分鐘(鋁製密閉淺盤)的昇溫速度中測定。將測定而得的DSC曲線表示於第3圖。DSC曲線的吸熱峰焓，係78.02J/g，吸熱溫度是173.81℃，外推起始溫度是172.02℃。將獲得的光譜表示於第3圖。
以粉末X線繞射法測定合成的化合物A(化合物〔4〕)與3,5-二甲基吡唑之共結晶(莫耳比2：1)的繞射角2θ與繞射強度。將獲得的光譜表示於第4圖。
第4圖之各峰是如以下的表。
藉由與實施例2相同的方法，獲得化合物A(化合物〔4〕)與3,5-二甲基吡唑之莫耳比為2：0.842至2：0.864(具體上，係2：0.842、2：0.848、2：0.856、2：0.862及2：0.864)的共結晶。
〔實施例3〕化合物A(化合物〔4〕)的製造(精製)
氮氣周圍環境氣體下，將化合物A(化合物〔4〕)與3,5-二甲基吡唑的共結晶(莫耳比2：1)(化合物〔3-1〕)(2.00kg，5.88mol)、BHT(60g)及1-丁醇(16L)混合，在110℃使其溶解。冷卻至85℃後，添加預先調製的化合物A(化合物〔4〕)之結晶(200mg)，在85℃攪拌2小時之後，緩緩的冷卻至室溫，在室溫中攪拌3小時。將析出的固體過濾取出，依序以1-丁醇(4L)及乙酸乙酯(4L)洗淨獲得的固體。將獲得的濕固體在減壓下乾燥，以94.4%的產率獲得化合物A(化合物〔4〕)(1.63kg，5.27mol)。
以相同的方法測定合成之化合物A(化合物〔4〕)的NMR與MS。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.58(br s,1H),8.08(s,1H),7.11(dd,1H,J=3.5,2.3Hz),6.58(dd,1H,J=3.5,1.6Hz),4.16(t,1H,J=8.4Hz),4.10-3.94(m,3H),3.84-3.74(m,1H),3.70(d,1H,J=19.0Hz),3.65(d,1H,J=18.7Hz),3.58(dd,1H,J=8.2,5.9Hz),2.70-2.59(m,2H),2.23-2.12(m,1H),1.12(d,3H,J=7.2Hz).
MS：m/z=311[M+H]+
〔實施例4〕S-MABB-HC(化合物〔6〕)的製造
步驟1
氮氣周圍環境氣體下、室溫，在水(175mL)中添加S-BAPO〔7〕(35.0g，212mmol)。於室溫在此懸浮液中添加甲苯(53mL)及碳酸鉀(32.2g，233mmol)。於室溫在此溶液中滴下TBBA(434.4g，223mmol)，用甲苯(17mL)洗淨使用過的滴液漏斗，將洗淨液添加在反應混合液中。在65℃將反應混合液攪拌21小時後，冷卻至室溫。在反應混合液中加入甲苯(105mL)攪拌之後，分取有機層。用水(175mL)洗淨獲得的有機層後，將水層排放，減壓下餾去將有機層的溶劑。在此濃縮殘渣中加入甲苯(105mL)重複3次濃縮操作之後，獲得S-BBMO〔8〕的甲苯溶液(74.0g，相當212mmol)。將獲得的S-BBMO之甲苯溶液作為產率100%，使用於下一步驟中。
以相同的方法將合成的S-BBMO之粗生成物濃縮乾 燥固化，測定NMR與MS。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.36-7.13(5H,m),4.26(1H,dd,J=6.8,3.9Hz),3.72(2H,dd,J=14.2,6.8Hz),3.47-3.38(1H,m),3.30-3.08(3H,m),2.79(1H,sext,J=6.8Hz),1.35(9H,s),0.96(3H,d,J=6.8Hz).
MS：m/z=280[M+H]+
步驟2
氮氣周圍環境氣體下、於室溫，在S-BBMO〔8〕的甲苯溶液(74.0g，212mmol)中依序添加甲苯(200mL)、四氫呋喃(35mL)及三乙基胺(25.7g，254mmol)。在0℃將甲烷磺醯氯化物(26.7g，233mmol)滴入此混合液中，以甲苯(10mL)洗淨使用過的滴液漏斗，將洗淨液添加在反應混合液中。於室溫將反應混合液攪拌2小時，再於65℃攪拌22小時之後，冷卻至室溫。在反應混合液中加入碳酸氫鈉水(105mL)，攪拌之後，分取有機層。用水(105mL)洗淨獲得的有機層後，將水層排放，減壓下餾去有機層的溶劑。在此濃縮殘渣中加入甲苯(105mL)重複3次濃縮操作之後，獲得R-BCAB〔9〕的甲苯溶液(75.3g，相當212mmol)。將獲得的R-BCAB之甲苯溶液作為產率100 %，使用於一下步驟中。
以相同的方法將合成之R-BCAB粗生成物濃縮乾燥固化，測定NMR與MS。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.28-7.11(5H,m),4.24-4.11(1H,m),3.80(2H,d,J=3.6Hz),3.24(2H,d,J=3.6Hz),2.98-2.78(2H,m),1.46-1.37(12H,m).
MS：m/z=298[M+H]+
步驟3
氮氣周圍環境氣體下、於室溫，在R-BCAB〔9〕的甲苯溶液(75.3g，212mmol)中添加四氫呋喃(88.0mL)及1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(42.0mL)。於0℃，在此溶液中滴下雙(三甲基矽基)胺化鋰/四氫呋喃溶液(195mL，233mmol)，以四氫呋喃(17.0mL)洗淨使用過的滴液漏斗，將洗淨液添加在反應混合液中。將反應混合液在0℃攪拌1小時之後，加溫至室溫。在反應混合液中加入水(175mL)及甲苯(175mL)，攪拌之後，分取有機層。依序以氯化銨水溶液(175mL)及水(175mL)洗淨獲得的有機層後，減壓下餾去有機層的溶劑。在此濃縮殘渣中加入乙酸乙酯(175mL)，重複3 次濃縮操作，獲得S-MABB〔10〕的乙酸乙酯溶液(66.5g，相當212mmol)。將獲得的S-MABB之乙酸乙酯溶液作為產率100%，使用於下一步驟中。
以相同的方法將合成的S-MABB粗生成物濃縮乾燥固化，測定NMR與MS。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.28-7.25(10H,m),3.75(1H,d,J=12.7Hz),3.68(1H,d,J=1.4Hz),3.66(1H,d,J=6.7Hz),3.46(2H,d,J=12.7Hz),3.30-3.17(2H,m),2.95(1H,dd,J=6.2,1.2Hz),2.77(1H,dd,J=6.1,2.2Hz),2.65-2.55(1H,m),2.48-2.40(2H,m),1.35(9H,s),1.35(9H,s),1.12(3H,d,J=7.2Hz),1.09(3H,d,J=6.2Hz).
MS：m/z=262[M+H]+
步驟4
氮氣周圍環境氣體下，在S-MABB〔10〕的乙酸乙酯溶液(66.5g，相當212mmol)中加入乙酸乙酯(175mL)及活性碳(3.5g)，在室溫攪拌2小時。將活性碳過濾去除，以乙酸乙酯(175mL)洗淨過濾殘渣，將洗淨液添加在濾液中。於0℃，在此溶液中添加和本法相同的方法預先調製之S-MABB-HC的結晶(17.5mg)之後，於0℃滴下 4M鹽酸乙酸乙酯溶液(53.0mL，212mmol)。於0℃將反應混合液攪拌17小時之後，將析出的固體過濾取出，用乙酸乙酯(70mL)洗淨獲得的固體。減壓下將獲得的濕固體乾燥，以76.4%的產率獲得S-MABB-HC〔6〕(48.3g，162mmol)。
以相同的方法測定合成之S-MABB-HC的NMR、MS及Cl含量。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.08(1H,br s),10.94(1H,br s),7.52-7.42(10H,m),5.34(1H,t,J=8.4Hz),4.90(1H,br s),4.45-4.10(5H,m),3.92-3.49(3H,br m),3.10-2.73(2H,br m),1.35(9H,s),1.29(9H,s),1.24(3H,d,J=6.7Hz),1.17(3H,d,J=7.4Hz).
MS：m/z=262[M+H-HCl]+
Cl含量(離子層析)：11.9%(理論值：11.9%)
〔實施例5〕S-MACB-HC(化合物〔11〕)的製造
氮氣周圍環境氣體下、於室溫，在S-MACB-HC〔6〕(5.0g，16.8mmol)之甲醇(15.0mL)溶液中添加5%鈀碳(川研精密化學社製PH型，含水54.1%，1.0g)。將反應容器以氫氣置換，在氫氣壓0.4MPa且室溫中攪拌12小 時之後，將反應容器取代成氮氣，將5%鈀碳過濾去除。以甲醇(10mL)洗淨反應容器與5%鈀碳。將洗淨液添加在濾液中，獲得S-MACB-HC〔11〕的甲醇溶液(24.8g，相當16.8mmol)。將獲得的S-MACB-HC之甲醇溶液得作為產率100%，使用於下一步驟中。
以相同的方法將合成的S-MACB-HC粗生成物濃縮乾燥固化，測定NMR與MS。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.60(br s,1H),4.97(d,1H,J=9.2Hz),4.61(d,1H,J=8.4Hz),4.01(dd,1H,J=10.0,8.4Hz),3.78-3.74(m,1H),3.54(dd,1H,J=9.6,8.4Hz),3.35(dd,1H,J=10.0,6.0Hz),3.15-3.03(m,1H),3.00-2.88(m,1H),1.49(s,9H),1.47(s,9H),1.22(d,3H,J=6.8Hz),1.14(d,3H,J=7.2Hz).
MS：m/z=172[M+H]+(游離態)
〔實施例6〕S-ZMAB(化合物〔12〕)的製造
氮氣周圍環境氣體下、於室溫，在S-MACB-HC〔11〕的甲醇溶液(24.8g，相當16.8mmol)中滴下N,N-二異丙基乙基胺(4.8g，36.9mmol)，以四氫呋喃(2.5mL) 洗淨使用過的滴液漏斗，將洗淨液添加至反應混合液中。於0℃在此反應混合液中滴下氯甲酸苯甲酯(3.0g，17.6mmol)，以四氫呋喃(2.5mL)洗淨使用過的滴液漏斗，將洗淨液添加在反應混合液中。於0℃將反應混合液攪拌1小時之後，減壓下餾去溶劑。在獲得的濃縮殘渣中加入甲苯(25.0mL)及檸檬酸水(25.0mL)，攪拌之後，分取有機層。依序以碳酸氫鈉水(25.0mL)及水(25.0mL)洗淨獲得的有機層，減壓下餾去有機層的溶劑。在此濃縮殘渣中加入甲苯(15.0mL)重複2次濃縮的操作。濃縮完畢後，獲得S-ZMAB〔12〕的甲苯溶液(6.9g，相當16.8mmol)。將獲得的S-ZMAB之甲苯溶液作為產率100%，使用於下一步驟中。
以相同的方法將合成的S-ZMAB粗生成物濃縮乾燥固化，測定NMR與MS。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.38-7.28(m,10H),5.16-5.04(m,4H),4.60(d,1H,J=9.2Hz),4.18-4.12(m,2H),4.04(t,1H,J=8.6Hz),3.66(dd,1H,J=7.6,7.2Hz),3.50(dd,1H,J=8.0,5.2Hz),3.05-2.94(m,1H),2.60-2.50(m,1H),1.43(br s,18H),1.33(d,3H,J=6.5Hz),1.15(d,3H,J=7.2Hz).
MS：m/z=328[M+Na]+
〔實施例7〕RS-ZMBB(化合物〔13〕)的製造
氮氣周圍環境氣體下、於室溫，在S-ZMAB〔12〕的甲苯溶液(6.9g，16.8mmol)中添加四氫呋喃(15.0mL)。於-70℃在此溶液中滴下雙(三甲基矽基)胺化鋰/四氫呋喃溶液(14.7mL，17.6mmol)。以四氫呋喃(2.5mL)洗淨使用過的滴液漏斗，將洗淨液添加在反應混合液中。於-70℃將反應混合液攪拌6小時之後，於-70℃將經四氫呋喃(2.5mL)稀釋的TBBA(3.4g，17.6mmol)滴下。以四氫呋喃(2.5mL)洗淨使用過的滴液漏斗，將洗淨液添加至反應混合液中。於-70℃將反應混合液攪拌1小時之後，加溫至室溫，添加氯化銨水(25mL)及甲苯(25mL)，攪拌之後，分取有機層。依序以檸檬酸水(25mL)2次、碳酸氫鈉水(25mL)、水(25mL)洗淨獲得的有機層之後，減壓下餾去有機層的溶劑。在此濃縮殘渣中加入乙腈(15mL)，重複3次再濃縮操作。在此濃縮殘渣中加入乙腈(15mL)及活性碳(0.25g)，室溫中攪拌2小時。將活性碳過濾去除，以乙腈(10mL)洗淨反應容器與過濾殘渣。將濾液與洗淨液合併，減壓下餾去溶劑，獲得RS-ZMBB〔13〕的乙腈溶液(13.2g，相當16.8mmol)。將獲得的RS-ZMBB之乙腈溶液作為產率100%，使用於下一步驟中。
以相同的方法將合成的RS-ZMBB粗生成物濃縮乾 燥固化，測定NMR與MS。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.38-7.29(m,5H),5.09-4.96(m,2H),3.91(t,0.4H,J=8.0Hz),3.79(t,0.6H,J=8.0Hz),3.55(t,0.4H,J=7.2Hz),3.46(t,0.6H,J=7.5Hz),3.14-3.04(m,1H),2.83-2.72(m,2H),1.38(br s,9H),1.37(br s,3.6H),1.34(br s,5.4H),1.12-1.09(m,3H).
MS：m/z=420[M+H]+
〔實施例8〕RS-ZMAA-DN‧2H 2O(化合物〔14〕)的製造
氮氣周圍環境氣體下、於室溫，在RS-ZMBB〔13〕的乙腈溶液(13.2g，相當16.8mmol)中添加乙腈(15mL)。於室溫在此溶液中添加對-甲苯磺酸一水合物(6.4g，33.6mmol)。於50℃將反應混合液攪拌12小時之後，冷卻至室溫，滴下水(7.5mL)。將此反應混合液冷卻至0℃之後，滴下4mol/L氫氧化鈉水溶液(17.6mL，70.5mmol)。於室溫攪拌1小時之後，於室溫滴下乙腈(75mL)，攪拌3小時。將析出的固體過濾取出，依序以乙腈：水=4：1的混合溶液(10mL)及乙腈(10mL)洗淨獲得的固體。減壓下將獲得的濕固體乾燥，以85.4%的產率獲得RS- ZMAA-DN‧2H2O〔14〕(5.2g，13.4mmol)。
以相同的方法測定合成的RS-ZMAA-DN‧2H2O之NMR、MS、Na含量及水分含量。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.32-7.22(m,5H),4.97(d,1H,J=12.7Hz),4.84(d,1H,J=12.7Hz),3.79(t,1H,J=8.0Hz),3.29(d,1H,J=14.8Hz),3.16-3.12(m,1H),2.17-2.09(m,2H),1.07(d,3H,J=6.9Hz).
MS：m/z=352[M+H]+(無水物)
Na含量(離子層析)：13.3%(水分含量校正後)(理論值；13.1%)
水分含量(卡爾-費希爾法)：9.8%(理論值；9.3%)
〔實施例9〕RS-ZMAA(化合物〔15〕)的製造
在1mol/L鹽酸(180mL)中加入RS-ZMAA-DN‧2H2O〔14〕(30g，77.5mmol)及乙腈(60mL)，室溫中攪拌約15分鐘。在此反應混合液中添加乙酸乙酯(240mL)再攪拌之後，分取有機層。以10%食鹽水(60mL)洗淨有機層2次。在有機層中添加硫酸鎂(6g)，攪拌之後，將硫酸鎂過濾，以乙酸乙酯(60mL)洗淨過濾殘渣。將濾液及洗淨液合併，減壓下餾去溶劑。在此濃縮殘渣中加入四氫呋喃(240mL)，重複3次減壓濃縮的操作。在此濃縮殘 渣中加入四氫呋喃(60mL)，獲得RS-ZMAA〔15〕的四氫呋喃溶液。將獲得的RS-ZMAA之四氫呋喃溶液作為產率100%，使用於下一步驟中。
以相同的方法將合成的RS-ZMAA濃縮，測定NMR與MS。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.35-7.28(m,5H),5.06-4.94(m,2H),3.86(dt,1H,J=48.4,7.9Hz),3.50(dt,1H,J=37.9,7.4Hz),3.16-3.02(br m,1H),2.91-2.77(br m,2H),1.08(d,3H,J=6.9Hz)
MS：m/z=308[M+H]+
〔實施例10〕RS-ZMOO(化合物〔16〕)的製造
氮氣周圍環境氣體下，在RS-ZMAA〔15〕的四氫呋喃溶液(相當25.8mmol)中加入四氫呋喃(50mL)，於0℃至5℃滴下三氟化硼二乙醚錯合物(4.40g)。以四氫呋喃(5mL)洗淨滴液漏斗，將洗淨液添加在反應混合液中。在反應混合液中滴下1.2mol/L三氟化硼乙醚錯合物(43.0mL)，於0℃至5℃攪拌約30分鐘之後，於室溫進一步攪拌過夜。於0℃至5℃在反應混合液中滴下1.2mol/L三氟化硼乙醚錯合物(21.1mL)，於室溫攪拌過夜。攪 拌後，於0℃至15℃在反應混合液中滴下水(40mL)。於0℃至15℃將碳酸氫鈉(5.42g)添加在反應混合液中，以水(10mL)洗淨附著在容器上的碳酸氫鈉，將洗淨液添加在反應混合液中。於室溫將反應混合液攪拌2小時之後，加入甲苯(50mL)再攪拌。分取有機層。依序以10%食鹽水20mL 1次、5%碳酸氫鈉水(20mL)與10%食鹽水(20mL)的混合溶液3次、5%硫酸氫鉀水溶液(10mL)與10%食鹽水(10mL)的混合溶液1次、10%食鹽水(20mL)2次洗淨獲得的有機層。在有機層中添加硫酸鎂(8.9g)，攪拌之後，將硫酸鎂過濾，以甲苯(20mL)洗淨過濾殘渣。將此洗淨液添加在濾液中之後，減壓下餾去濾液的溶劑。在濃縮殘渣中加入甲苯(80mL)，減壓濃縮，加入甲苯(15mL)，獲得RS-ZMOO〔16〕的甲苯溶液。將獲得的RS-ZMOO之甲苯溶液作為產率100%，使用於下一步驟中。
以相同的方法將合成之RS-ZMOO濃縮，測定NMR與MS。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.39-7.30(m,5H),5.10(s,2H),4.15-4.01(br m,2H),3.83-3.73(br m,3H),3.48(dd,1H,J=8.3,6.4Hz),2.59-2.50(br m,1H),2.46-2.40(br m,1H),2.07-1.99(m,1H),1.14(d,3H,J=7.2Hz)
MS：m/z=280[M+H]+
〔實施例11〕RS-ZMSS(化合物〔17〕)的製造
氮氣周圍環境氣體下，在RS-ZMOO〔16〕的甲苯溶液(相當23.7mmol)中加入甲苯(55mL)，於-10℃至10℃滴下三乙基胺(5.27g)，以甲苯(1.8mL)洗淨滴液漏斗，將洗淨液添加在反應混合液中。於-10℃至10℃將甲烷磺醯氯化物(5.69g)滴入此反應混合液中，以甲苯(1.8mL)洗淨滴液漏斗，將洗淨液合併在反應混合液中。於0℃至20℃將水(28mL)滴下。於0℃至20℃將反應混合液攪拌約30分鐘之後，分取有機層。以10%食鹽水(18mL)洗淨有機層2次。在獲得的有機層中添加硫酸鎂(2.75g)，攪拌之後，將硫酸鎂過濾，以甲苯(18mL)洗淨過濾殘渣。將洗淨液添加在濾液中之後，減壓下餾去濾液的溶劑。在此濃縮殘渣中添加甲苯直至成為約18mL，獲得RS-ZMSS〔17〕的甲苯溶液。將獲得的RS-ZMSS之甲苯溶液作為收率100%，使用於下一步驟中。
以相同的方法將合成的RS-ZMSS濃縮乾燥固化，測定NMR與MS。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.37-7.27(br m,5H),5.10-4.98(m,2H),4.58-4.22(br m,4H),3.84(dt,1H,J=45.6,8.1Hz),3.48-3.33(br m,1H),3.17-3.10(m,6H),2.81-2.74(br m,1H),2.22-2.12(m,2H)
MS：m/z=436[M+H]+
〔實施例12〕SR-ZMDB(化合物〔18〕)的製造
氮氣周圍環境氣體下，在RS-ZMSS〔17〕的甲苯溶液(相當23.7mmol)中加入甲苯(55mL)，於室溫滴下苯甲胺(17.8g)，以甲苯(9.2mL)洗淨滴液漏斗，將洗淨液添加在反應混合液中。於室溫攪拌此反應混合液約1小時、於55℃至65℃攪拌約3小時、接著於70℃至80℃攪拌約6小時。將反應混合液冷卻至室溫之後，滴下10% NaCl(28mL)，於室溫攪拌約30分鐘。在反應混合液中添加甲苯(37mL)之後攪拌，分取有機層。依序以10%食鹽水(18mL)與乙酸(2.84g)的溶液2次、10%食鹽水(11mL)1次洗淨獲得的有機層。減壓下將有機層的溶劑餾去直至殘渣成為半量之後，於室溫在濃縮殘渣中加入乙酸酐(1.45g)後攪拌約3小時。於室溫在反應混合液中滴下硫酸氫鉀(3.87g)與水(92mL)的溶液，攪拌之後，將水層分離取出。以甲苯(18mL)洗淨獲得的水層之後，於室溫依序添加甲苯(73mL)與碳酸氫鈉(6.56g)，攪拌。分取有機層，以10%食鹽水(11mL)洗淨獲得的有機層。在有機層中添加硫酸鎂(2.75g)後攪拌之後，將硫酸鎂過 濾。以甲苯(18mL)洗淨過濾殘渣，將濾液與洗淨液合併後，減壓下餾去溶劑。在濃縮殘渣中加入甲苯(44mL)，獲得SR-ZMDB〔18〕的甲苯溶液。將SR-ZMDB的甲苯溶液作為產率100%，使用於下一步驟中。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.20(m,10H),5.08(d,2H,J=23.6Hz),3.94(q,1H,J=7.9Hz),3.73-3.42(br m,2H),3.30-3.23(m,1H),3.05(dd,1H,J=19.7,9.5Hz),2.79(dt,1H,J=69.6,6.1Hz),2.57-2.32(br m,4H),1.96-1.89(m,1H),1.09(d,3H,J=6.9Hz)
MS：m/z=351[M+H]+
〔實施例13〕SR-MDOZ(化合物〔19〕)的製造
氮氣周圍環境氣體下，在氯甲酸1-氯乙酯(3.72g)與甲苯(28mL)的溶液中，於0℃至10℃滴下SR-ZMDB〔18〕的甲苯溶液(相當23.7mmol)，以甲苯(4.6mL)洗淨滴液漏斗，將洗淨液添加在反應混合液中。於0℃至10℃在反應混合液中添加三乙基胺(718mg)，於15℃至25℃攪拌約2小時之後，加入甲醇(46mL)，於50℃至60℃再攪拌約2小時。減壓下，將反應混合液的溶劑餾去，直至殘渣成為大約37mL以下。於15℃至20℃在濃縮殘渣中滴下2mol/L鹽酸水(46mL)，攪拌之後，分取水層。 以甲苯(28mL)洗淨獲得的水層2次。在水層中添加20%食鹽水(46mL)與四氫呋喃(92mL)之後，在0℃至10℃中滴下8mol/L氫氧化鈉水溶液(18mL)。從反應混合液中分取有機層，以20%食鹽水(18mL)洗淨獲得的有機層2次之後，減壓下餾去有機層的溶劑。在濃縮殘渣中加入四氫呋喃(92mL)後進行2次減壓濃縮的操作。在濃縮殘渣中添加四氫呋喃(92mL)，溶解，添加硫酸鎂(2.75g)，攪拌之後，將硫酸鎂過濾。以四氫呋喃(28mL)洗淨過濾殘渣，將濾液與洗淨液合併，減壓下餾去溶劑。此濃縮殘渣是以四氫呋喃調製成約20mL的容量，以65.0%的產率獲得SR-MDOZ〔19〕四氫呋喃溶液(淨量4.01g，15.4mol)。
以相同的方法將合成之SR-MDOZ濃縮乾燥固化，測定NMR與MS。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37-7.28(m,5H),5.08(dd,2H,J=16.8,12.8Hz),4.00(dd,1H,J=17.1,8.3Hz),3.40-3.31(m,1H),3.24(d,1H,J=12.7Hz),3.00(dd,1H,J=54.9,12.4Hz),2.87-2.57(m,3H),2.47-2.27(m,1H),1.91-1.80(m,1H),1.14(d,3H,J=7.2Hz)
MS：m/z=261[M+H]+
〔實施例14〕SR-MDOZ-OX(化合物〔20〕)的製造
氮氣周圍環境氣體下，以四氫呋喃(40mL)溶解草酸(761mg)，於室溫滴下SR-MDOZ〔19〕的四氫呋喃溶液(相當3.84mmol)。於室溫在此溶液中添加以本法相同的方法預先調整之SR-MDOZ-OX的結晶(1mg)，於室溫攪拌約3.5小時間，使結晶析出。於室溫在此漿液中滴下SR-MDOZ的四氫呋喃溶液(3.84mmol)，於室溫攪拌約1小時。將此漿液加熱，於50℃至60℃攪拌約2小時後，於室溫攪拌過夜。將此漿液過濾，以四氫呋喃(10mL)洗淨濕結晶，減壓乾燥後，以86.2%的產率獲得SR-MDOZ-OX〔20〕(2.32g，6.62mol)。
以相同的方法進行合成之SR-MDOZ-OX的NMR、MS及元素分析測定。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.37-7.30(m,5H),5.15-5.01(m,2H),3.92(dt,1H,J=43.5,8.4Hz),3.48-3.12(br m,5H),2.67-2.56(m,1H),2.46-2.35(m,1H),2.12-2.05(m,1H),1.13(d,3H,J=6.9Hz)
MS：m/z=261[M+H]+
元素分析：C 58.4wt%,H 6.4wt%,N 7.9%wt%(理論值C 58.3wt%,H 6.3wt%,N 8.0wt%)
〔實施例15〕SR-MDPZ(化合物〔21〕)的製造
氮氣周圍環境氣體下，在SR-MDOZ-OX〔20〕(12.0g，34.2mmol)中添加乙醇(36mL)，接著依序添加水(72mL)、CPPY(5.36g，34.9mmol)及K3PO4(21.8g，103mmol)。於80℃將反應混合液攪拌5小時之後，冷卻至40℃，於40℃添加甲苯(120mL)，分取有機層。以20%碳酸鉀水溶液(48mL)洗淨獲得的有機層之後，再以水(48mL)洗淨2次。接著在減壓下餾去有機層的溶劑。在此濃縮殘渣中加入第三丁醇(60mL)後重複3次濃縮的操作。在濃縮殘渣中加入第三丁醇(36mL)，獲得SR-MDPZ〔21〕的第三丁醇溶液(61.1g，相當34.2mmol)。將獲得的SR-MDPZ之第三丁醇溶液作成產率100%，使用於下一步驟中。
由乙酸酯與正庚烷混合溶劑將經相同的方法合成之SR-MDPZ作成固體取得，測定NMR與MS。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.59(br s,1H),8.08(s,1H),7.41-7.26(br m,3H),7.22-7.08(br m,3H),6.64-6.51(br m,1H),5.07-4.91(br m,2H),4.09-3.67(br m,5H),3.47-3.32(br m,1H),2.67-2.55(br m,2H),2.21-2.15(br m,1H),1.11(d,3H,J=6.9Hz).
MS：m/z=378[M+H]+
〔實施例16〕SR-MDOP(化合物〔1〕)的製造
氮氣周圍環境氣體下，在SR-MDPZ〔21〕的第三丁醇溶液(相當34.2mmol)中添加甲酸銨(10.8g，171mmol)、水(60mL)及10%鈀碳(川研精密化學社製M型，含水52.6%，1.20g)添加。將反應混合液於40℃攪拌13小時之後，冷卻至室溫，將不溶物過濾去除。以第三丁醇(24mL)洗淨反應容器與不溶物，在洗淨液與濾液中添加8M氫氧化鈉水溶液(25.7mL，205mmol)與氯化鈉(13.2g)。將反應混合液於50℃攪拌2小時之後，於室溫加入甲苯(84mL)，分取有機層。以20%食鹽水(60mL)洗淨獲得的有機層，接著添加無水硫酸鈉，攪拌之後，將硫酸鈉過濾。以甲苯：第三丁醇=1：1的混合溶液(48mL)洗淨過濾殘渣，將濾液與洗淨液合併，減壓下餾去溶劑。在濃縮殘渣中添加甲苯(60mL)，於50℃攪拌2小時之後，減壓下餾去溶劑。在濃縮殘渣中再加入甲苯(60mL)後濃縮。濃縮殘渣中加入甲苯(48mL)，於室溫攪拌1小時，接著在冰冷下攪拌1小時。將析出的固體過濾取出，以甲苯(24mL)洗淨獲得的固體。減壓下將獲得的濕固體乾燥， 以84.8%的產率獲得SR-MDOP〔1〕(7.07g，29.1mmol)。
以相同的方法測定合成的SR-MDOP之NMR與MS。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.57(br s,1H),8.07(s,1H),7.10(d,1H,J=3.2Hz),6.58(d,1H,J=3.2Hz),3.92-3.59(br m,4H),3.49(dd,1H,J=8.3,7.2Hz),2.93(dd,1H,J=7.2,6.1Hz),2.61-2.53(m,2H),2.12-2.01(br m,2H),1.10(d,3H,J=6.9Hz).
MS：m/z=244[M+H]+
〔實施例17〕單結晶X線結構分析
調製化合物A(化合物〔4〕)與3,5-二甲基吡唑的共結晶(莫耳比2：1)(化合物〔3-1〕)之單結晶，進行X線結構分析。
(單結晶調製法)
在化合物A(化合物〔4〕)與3,5-二甲基吡唑的共結晶(莫耳比2：1)(10mg)中加入乙腈(1mL)，在70℃加熱2小時。將獲得的溶液通過薄膜濾器(PTFE，13mmφ)過濾。將該液靜置在室溫4天，獲得單結晶。
以Beamline BL 2S1(發射光裝置：愛知同步加速光中心)取得X線繞射數據。
(測定條件)
波長：0.74998Å
光束大小：100μmφ
相機長度：90mm
偏移：70mm(垂直方向)
振動角：2°
測角範圍：180°
測定溫度：100K(-173.15℃)
將經以下的數據分析程式分析之結果表示於下表中。
(數據分析程式)
數據測定、繞射數據處理：XDS
結晶結構分析：SHELX97
結構精密化方式：F2上的全矩陣最小二乘
藉由化合物A(化合物〔4〕)與3,5-二甲基吡唑間的氫鍵，確認獲得的單結晶為共結晶。將獲得的化合物A(化 合物〔4〕)與3,5-二甲基吡唑之共結晶(莫耳比2：1)的ORTEP圖表示於第5圖。
[產業上應用的可能性]
本發明的化合物A(化合物〔4〕)與3,5-二甲基吡唑之共結晶(例如，化合物〔3a〕)，有用於化合物A(化合物〔4〕)的製造。本發明提供一種以良好的化學純度安定地製造該共結晶的方法。同時，本發明提供一種以良好的化學純度安定地製造化合物A(化合物〔4〕)的方法。另外，本發明的製造方法，有用於作為可從反應混合液中直接單離該共結晶的工業化之大量合成法。

Claims (16)

  1. 一種共結晶，係3-〔(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺〔3.4〕辛烷-1-基〕-3-側氧基丙腈與3,5-二甲基吡唑的共結晶。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之共結晶，該共結晶是以式〔3a〕表示， (式中，m是0.4至0.5的任一數字)。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之共結晶，其中m為0.5。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之共結晶，其中以示差掃描熱量測定的外推起始溫度為172±5℃。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之共結晶，其中使用CuKα放射測定的繞射角(2θ)在4.6°±0.2°、18.6°±0.2°或20.9°±0.2°顯示具有至少一個峰的粉末X線繞射圖案。
  6. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之共結晶，其中使用CuKα放射測定的繞射角(2θ)在4.6°±0.2°、12.6°±0.2°、16.1°±0.2°、18.6°±0.2°或20.9°±0.2°顯示具有至少一個峰的粉末X線繞射圖案。
  7. 一種製造化合物或其鹽之方法，係製造式〔4〕的化合物或其鹽之方法 該方法係使用申請專利範圍第1至6項中任一項所述之共結晶。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之方法，該方法復包含藉由使式〔1〕的化合物或其鹽 與式〔2〕的化合物反應 而得式〔4〕的化合物或其鹽之步驟。
  9. 一種精製化合物或其鹽之方法，係精製式〔4〕的化合物或其鹽之方法 該方法係使用申請專利範圍第1至6項中任一項所述之共結晶。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之方法，該方法復包含藉由使式〔1〕的化合物或其鹽 與式〔2〕的化合物反應 而得式〔4〕的化合物或其鹽之步驟。
  11. 一種製造共結晶之方法，係製造式〔3a〕表示的共結晶之方法 (式中，m是0.4至0.5的任一數字)，該方法包含藉由使式〔1〕的化合物或其鹽 與式〔2〕的化合物反應 而得式〔3a〕表示的共結晶之步驟。
  12. 一種製造共結晶之方法，係製造式〔3a〕表示的共結晶之方法 (式中，m是0.4至0.5的任一數字)，其中包含藉由使式〔4〕的化合物或其鹽 與式〔5〕的化合物反應 而得式〔3a〕表示的共結晶之步驟。
  13. 如申請專利範圍第11或12項所述之方法，其中m為0.5。
  14. 如申請專利範圍第11至13項中任一項所述之方法，其中式〔3a〕表示的共結晶為示差掃描熱量測定中顯示172±5℃的外推起開始溫度之共結晶。
  15. 如申請專利範圍第11至14項中任一項所述之方法，其中式〔3a〕表示的共結晶，係使用CuKα放射的粉末X線繞射中在繞射角(2θ)4.6°±0.2°、18.6°±0.2°或20.9°±0.2°顯示具有至少一個峰的共結晶。
  16. 如申請專利範圍第11至14項中任一項所述之方法，其中式〔3a〕表示的共結晶，係使用CuKα放射的粉末X線繞射中在繞射角(2θ)4.6°±0.2°、12.6°±0.2°、16.1°±0.2°、18.6°±0.2°或20.9°±0.2°顯示具有至少一個峰的共結晶。
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