PT1992361E - Medicamento ou agente preventivo contra úlceras digestivas - Google Patents

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PT1992361E
PT1992361E PT07714807T PT07714807T PT1992361E PT 1992361 E PT1992361 E PT 1992361E PT 07714807 T PT07714807 T PT 07714807T PT 07714807 T PT07714807 T PT 07714807T PT 1992361 E PT1992361 E PT 1992361E
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PT
Portugal
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branched
nmr
compound
cyano
Prior art date
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PT07714807T
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English (en)
Inventor
Junji Sato
Masakatsu Kawakami
Yoshihiro Keto
Ken Ikeda
Mari Fukuda
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
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Description

1
DESCRIÇÃO "MEDICAMENTO OU AGENTE PREVENTIVO CONTRA ÚLCERAS DIGESTIVAS"
Campo Técnico da Invenção A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para utilização em um processo de tratamento ou de prevenção de úlceras digestivas, que compreende um inibidor da xantina oxidase não relacionado com estruturas purinicas de fórmula (I) como um componente activo, em especial a uma composição farmacêutica para o tratamento ou a prevenção de úlceras que se formam em tractos digestivos pelo ataque aos mesmos de ácido gástrico, pepsina, stress, Helicobacter pylori, NSAID (fármacos anti-inflamatórios não esteróides) , etc..
Arte Antecedente A úlcera digestiva indica uma úlcera na qual o defeito parcial do tecido epitelial na camada mucosa de um tracto digestivo atingiu a profundidade. 0 aspecto fundamental das razões relativas à patogénese é uma teoria de equilíbrio pela qual o equilíbrio entre os factores agressivos como o ácido gástrico, a pepsina, o stress, a Helicobacter pylori, os AINEs, etc. e os factores de protecção da membrana da mucosa respeitantes aos tractos digestivos, ou seja, o equilíbrio da função da barreira muco/mucosa e do fluxo sanguíneo/microcirculação, factor de crescimento e prostaglandinas, pode perder-se para formar uma úlcera (Chiryogaku, 2005; 39(5):8-10; Can. J. Gastroenterol., 1999,
Nov.; 13(9):753-9). Tem-se considerado que os principais sítios patogénicos desse distúrbio são os tractos digestivos superiores como o estômago e o duodeno; mas com o recente 2 desenvolvimento técnico de endoscópios de cápsula, endoscópios de duplo balão, etc., tem-se observado que algumas úlceras podem formar-se mesmo no intestino delgado que tem até agora sido dificil de inspeccionar (World J. Gastroenterol., 21 de Agosto 2005; 11(31):4861-4). No entanto, tem sido relatado que a administração do inibidor da bomba de protões, que é um medicamento padrão para uma úlcera gástrica/duodenal, não é eficaz para úlceras do intestino delgado (Gastroenterology, Maio de 2005, 128(5):1172-8). Do exposto pretende-se uma composição farmacêutica exibindo um mecanismo de ampla eficácia para úlceras digestivas não limitada apenas às do estômago/duodeno. 0 alopurinol é conhecido como um agente destinado ao tratamento da gota e da hiperuricemia, inibindo esse composto a xantina oxidase para assim apresentar a acção de redução do nível de ácido úrico sérico (Am. J. Manag. Care., 2005 Nov; 11(15 Suppl.) :S451-8) . Por outro lado, o composto apresenta uma estrutura derivada de ácidos nucleicos (estrutura do tipo da estrutura da purina), tendo sido relatados muitos efeitos secundários, que se consideram baseados na inibição do metabolismo do ácido nucleico (Am. J. Med. Jan 1984; 76(1): 47-56; Isr. Med. Assoe. J., Out 2005; 7 (10) : 656-60; Biol. Pharm. Buli., Agosto 1999; 22(8):810-5). Portanto, recentemente tem sido muito estudado o desenvolvimento de um inibidor da xantina oxidase de estrutura não relacionada com ácidos nucleicos; havendo por exemplo, menção a derivados do ácido fenilazol-carboxílico tal como derivados 2-feniltiazó-licos (Referências Patentes 1 a 3), derivados de 3-feniliso-tiazole (Referência Patente 4 e Referência Patente 5), derivados de fenil-pirazole (Referência Patente 6, Referência Patente 7 e Referência Patente 8), derivados 2-feniloxazole (Referência Patente 9) , derivados 2-fenilimidazole (Referência Patente 9) . Não existe qualquer comunicação que 3 mostre indicações desses inibidores da xantina oxidase na úlcera digestiva.
Alguns relatórios afirmam que o alopurinol é eficaz em modelos com úlceras digestivas superiores e inferiores em uma dose extremamente elevada (Referências 1 a 3 Não Patentes). A Referência 1 Não Patente apresenta uma descrição que analisa o facto de o alopurinol apresentar um efeito inibidor da xantina oxidase e expressar esse efeito inibindo a produção de radicais livres. Existe um relatório de um ensaio clínico evidenciando que uma associação de alopurinol e de cimetidina aumenta o efeito de cura da úlcera duodenal (Referência 4 Não Patente). Por outro lado, existe um relatório dizendo que o alopurinol não inibe úlceras NSAID em uma dose clínica em humanos (Referência 5 Não Patente). Além disso, descreve-se também que o alopurinol apresenta uma estrutura do tipo purina, apresentando a sua própria estrutura uma forte acção de sequestro ("scavenging") de radicais livres (Referência 6 Não Patente). Como exposto anteriormente, a eficácia e o mecanismo funcional do alopurinol para modelos animais com úlcera digestiva está por esclarecer.
Referência 1 com origem em Patente: Publicação Internacional da Patente WO92/09279
Referência 2 com origem em Patente: JP-A 2.002-105.067 Referência 3 com origem em Patente: Publicação da Patente de invenção internacional WO 96/31211 Referência 4 com origem em Patente: JP-A 57-85379
Referência 5 com origem em Patente: JP-A 6-211815
Referência 6 com origem em Patente: JP-A 59-95272
Referência 7 com origem em Patente: Publicação Internacional da Patente WO 98/18765
Referência 8 com origem em Patente: JP-A 10-310578
Referência 9 com origem em Patente: JP-A 6-65210 4
Referência 1 sem origem em Patente: Farmacologia Bioquímica, 2003, vol. 65, pp 683-695
Referência 2 sem origem em Patente: Digestive Diseases and Sciences, 1998, vol. 43, pp No. 9 (edição extra, Setembro 1998), pág. 30S-34S
Referência 3 sem origem em Patente: Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 1995, vol. 21, pp 154-157 Referência 4 sem origem em Patente: Journal of Surgical Research, 1994, vol. 56, No. 1, pág 45-52
Referência 5 sem origem em Patente: Gut, 1996, vol. 38, pp 518-524
Referência 6 sem origem em Patente: FEBS LETTERS, 1987, Vol. 213, No. 1, pp. 23-28
Descrição da Invenção
Problemas que a Presente Invenção Mostra Resolver
Um objectivo da presente invenção é proporcionar um agente para o tratamento ou a prevenção da úlcera digestiva, que seja também eficaz para úlceras do intestino delgado sobre o qual os inibidores da secreção gástrica como inibidores da bomba de protões não exercem qualquer efeito, e que é superior ao alopurinol em eficácia e segurança.
Meios para Resolver os Problemas
Os presentes inventores realizaram consideráveis estudos e, como resultado, observaram que um inibidor da xantina oxidase não relacionado com a purina de fórmula (I) apresenta um efeito antiúlcera mais potente do que o alopurinol exibindo um efeito sequestrador de radicais ("radical--scavenging") baseado em uma estrutura do tipo da estrutura da purina, e exibe um excelente efeito no tratamento de 5 úlceras gástricas como úlceras induzidas por AINEs, tendo concluído a presente invenção. As Referências 1 a 3 sem origem em Patentes mencionadas antes descrevem que o alopurinol é eficaz em um modelo de úlcera digestiva mas não mostra eficácia em humanos (Referência 1 sem origem em Patente), exigindo os modelos animais uma grande quantidade a partir da administração de 100 mg/kg. No entanto, uma vez que o alopurinol apresenta uma estrutura do tipo da estrutura da purina, têm sido relatados os seus efeitos secundários (Am. J. Med., Jan 1984; 76(1): 47-56; Isr. Med. Assoe J., Out 2005; 7(10): 656-60; Biol. Pharm. Buli., Agosto 1999; 22(8): 810-5), e uma dose elevada de 100 mg/kg eficaz em modelos com úlcera digestiva não se pode administrar na prática clínica. A Referência 4 sem origem em Patente mencionada antes descreve que uma associação de alopurinol e de cimetidina intensificou o efeito do tratamento da úlcera duodenal no homem. Por outro lado, a Referência 5 com origem em Patente mencionada antes descreve que o alopurinol não inibiu a úlcera induzida por AINEs em humanos. Além disso, sabe-se até agora que o alopurinol apresenta uma forte acção de sequestro de radicais ("radical-scavenging") devido à estrutura do tipo da estrutura da purina (Referência 6 sem origem em Patente), embora esteja por esclarecer no que se baseia o efeito supressor das úlceras digestivas em animais. Por conseguinte, a utilização de um composto tendo apenas um efeito inibidor da xantina-oxidase no tratamento da úlcera digestiva não tem sido especificamente observado. Os presentes inventores observaram que um grupo de compostos que não exibem uma estrutura do tipo da estrutura da purina mas que apresentam uma actividade inibidora da xantina-oxidase que difere do tipo de actividade do alopurinol exibem um excelente efeito no tratamento da úlcera gástrica ainda que não apresente um efeito de sequestro de radicais com base na estrutura, tendo concluído a presente invenção. 6
Os compostos expostos nos Exemplos de Preparação descritos seguidamente são relatados nos Pedidos de patentes depositados pelo requerente da presente patente antes do Pedido da mesma patente (publicações das Patentes de invenção PCT Nos W02006/022374, W02006/022375 e Pedido PCT PCT/JP2006/320061). Esses Pedidos de patente de invenção descrevem a aplicabilidade a doenças auto-imunitárias como doença inflamatória do intestino, mas não apresentam qualquer descrição respeitante à aplicabilidade em úlceras digestivas pesquisada no presente Pedido de Patente de invenção. A presente invenção refere-se também a um agente para utilização em um processo de tratamento ou de prevenção de úlceras digestivas, que compreende um inibidor da xantina oxidase não relacionado com a purina como um componente activo, em que o inibidor é um derivado de um ácido carboxilico da seguinte fórmula (I) ou um seu sal: [Fórmula 1]
(em que os símbolos da fórmula têm os significados seguintes: R1: representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, R2: representa um grupo -CN,-NC>2, halogeno-alquilo Ci-β ou -CO-alquilo Ci-e, A: representa um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 8 átomos de carbono, alcenilo linear ou ramificado com 2 a 8 átomos de carbono, -Y-cicloalquilo, -Y-grupo heterocíclico saturado contendo azoto, -Y-grupo heterocíclico saturado 7 contendo oxigénio, -Y-arilo eventualmente condensado, ou -Y-heteroarilo; em que o grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 8 átomos de carbono e o grupo alcenilo linear ou ramificado com 2 a 8 átomos de carbono podem comportar 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes escolhidos no seguinte grupo Gl; e o grupo cicloalquilo, o grupo heterociclico saturado contendo azoto, e o grupo heterociclico saturado contendo oxigénio podem comportar 1 a 4 grupos substituintes iguais ou diferentes escolhidos entre grupos alquilo inferior e o seguinte grupo Gl; e o grupo arilo eventualmente condensado e o grupo heteroarilo podem comportar 1 a 3 grupos substituintes iguais ou diferentes escolhidos no seguinte grupo G2;
Grupo Gl: grupos hidroxi, -CN, -O-alquilo Ci_6, -S-alquilo Ci-6, -NR3R4, - (CO) NR3 (R4) , -CO2-R5, e halogéneo. Grupo G2: grupos halogéneo, -CN, -NO2, alquilo C1-6, halogeno-alquilo C1-6, -0-R5, O-halogeno-alquilo Ci_6, -O-CO-R5, -O-benzilo, -0-fenilo, -NR3R4, -NH-CO-R5, -C02-Rs, -CO-R5, -C0-NR3R4, -C0- fenilo, -S-R5, -S02-alquilo Ci_6, -S02-fenilo, -NH-S02-naftaleno-NR3R4, fenilo, cicloalquilo e alquileno C1-6-O-R5; R5: H ou um grupo alquilo Ci_6; R3 e R4: iguais ou diferentes, representam, cada um H ou um grupo alquilo C1-6, e R3 e R4, considerados conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, podem formar um grupo heterociclico saturado contendo azoto monocíclico; Y: uma ligação, um grupo alquileno C1-6, alcenileno C2-6/ (alquileno C1-6)-0- ou - (alquileno C1-6)-0-(alquileno Ci-δ)-; X: uma ligação, -0-, -N(R6)-, ou -S-; R6: H ou alquilo C1-6, 8 anel B: um grupo divalente representado por uma das fórmulas seguintes:
em que os símbolos apresentam nessas fórmulas os significados seguintes: W: CH ou N, Z: 0, S ou NRd,
Ra a Rc: H, um grupo alquilo Ci-6 linear ou ramificado ou halogéneo, e
Rd: H ou um grupo alquilo Ci-6 linear ou ramificado; e R1 2 3 4 5 6 7: H ou um grupo alquilo Ci_6, e o mesmo se aplica seguidamente). A expressão "alquilo Ci_6" significa um grupo alquilo Ci-6 linear ou ramificado. A presente invenção inclui ainda as seguintes formas de realização: 1
Um agente para o tratamento ou a prevenção de úlceras digestivas, que compreende um inibidor da xantina oxidase não relacionado com a purina como um componente activo, o qual se administra a um paciente a quem se está a administrar um fármaco anti-inflamatório não-esteróide. 2
Uma preparação sob a forma de uma associação 3 contendo um inibidor da xantina oxidase não relacionado 4 com a purina de fórmula (I) e um fármaco anti-inflamató 5 rio não-esteróide. 6
Objectivos da Invenção 7 A composição farmacêutica da presente invenção é útil como um agente para o tratamento ou a prevenção das úlceras 9 que se formarem nos tractos digestivos devido ao ataque mediado por ácido gástrico, pepsina, stress, Helicobacter pylori, AINEs, etc.. A composição farmacêutica da presente invenção é mais vantajosa face aos agentes convencionais para o tratamento de úlceras tais como os inibidores da bomba de protões, na medida em que é eficaz mesmo nas úlceras do intestino delgado, para as quais agentes de tratamento de úlceras gástricas/duodenais que inibem a secreção de ácido gástrico como inibidores da bomba de protões são ineficazes.
Melhor Modo para Realizar a Invenção
Seguidamente descreve-se detalhadamente a presente invenção. A expressão "úlcera digestiva" identifica uma úlcera na qual a deficiência parcial do tecido epitelial na camada da mucosa de um tracto digestivo atingiu a profundidade. Em particular, isso significa uma úlcera formada em um tracto digestivo pelo ataque de ácido gástrico, pepsina, stress, Helicobacter pylori, MAINEs, etc.. A expressão "úlcera digestiva" difere completamente de uma úlcera formada em um tracto digestivo no decurso de doenças auto-imunitárias como a doença inflamatória do intestino. A expressão "úlcera digestiva alta" significa a úlcera digestiva mencionada antes que se formou no esófago, estômago, e duodeno; e "úlcera digestiva inferior" significa a úlcera digestiva mencionada anteriormente que se formou no intestino delgado e no intestino grosso. 0 agente para o tratamento ou a prevenção de úlceras digestivas da presente invenção é um agente para tratar ou evitar a "úlcera digestiva" mencionada antes, e especialmente de preferência, é um agente para o tratamento da úlcera digestiva no intestino delgado para a qual não se 10 espera o efeito do tratamento com inibidores convencionais da secreção gástrica. A expressão "Não relacionado com a purina" ("Non-purine") significa que o composto não apresenta estrutura purinica na molécula. Nesta descrição, a estrutura purinica significa uma estrutura ciclica de um anel hidrocarbonado biciclico insaturado formado através da condensação de um anel com 5 membros e de um anel com 6 membros, que contém quatro átomos de azoto. A estrutura purinica inclui a "purina", que é a estrutura básica dos nucleósidos purinicos, ou seja, "uma estrutura ciclica formada por condensação de um anel de piridina e de um anel imidazólico", e além disso, análogos que diferem na posição do átomo de azoto, por exemplo, pirazolopirimidina, etc.. Por conseguinte, "inibidor da xantina oxidase não relacionado com a purina" é um inibidor da xantina oxidase que não apresenta na molécula a estrutura purinica mencionada antes, significando outros inibidores da xantina oxidase diferentes dos inibidores da xantina oxidase que apresentam estrutura purinica (inibidores da xantina oxidase relacionados com a purina ou do tipo purinico) como alopurinol ou oxipurinol. O inibidor da xantina oxidase não relacionado com a purina não apresenta uma estrutura relacionada com a da purina, e portanto difere do inibidor da xantina-oxidase do tipo purina na forma da inibição da enzima e, além disso, tem uma caracteristica comum em que o efeito colateral derivado da estrutura é fraco. 0 inibidor da xantina oxidase não relacionado com a purina é um composto da fórmula (I) anterior.
No caso em que se utiliza o agente destinado ao tratamento ou à prevenção de úlcera digestiva da presente invenção como preparações sob a forma de uma associação ou associações medicamentosas com AINEs para reduzir o efeito 11 secundário do ΑΙΝΕ (fármaco anti-inflamatório não esteróide), ο ΑΙΝΕ inclui compostos de ácido salicilico (aspirina, ácido salicilico) , compostos de ácido antranilico (ácido mefenâmico), compostos de fenilacético ácido (diclofenac, fenbufeno), compostos do ácido indol-acético (indometacina, sulindac), compostos do ácido isoxazole-acético (mofezolac), compostos do ácido piranoacético (etodolac), compostos de naftaleno (nabumetona), compostos do ácido propionilacético (ibuprofeno, cetoprofeno, loxoprofeno, naproxeno, zaltoprofen), compostos de oxicam (piroxicam, meloxicam, lornoxicam), e fármacos anti-inflamatórios básicos (cloridrato de tiaramida, emorfazone), etc.. Além disso, mencionam-se também AINEs descritos em Konnichinochiryoyaku, 2005, pág. 86-115 (Nanko-do);Drugs 49(1):51-70, 1995; e Drugs 52 (Supl. 5):13-23, 1996. No entanto, os AINEs não se limitam a esses, podendo incluir quaisquer outros cuja administração possa induzir ulceração. A expressão alquilo Ci_6 é, de preferência um grupo alquilo linear como metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, e alquilo ramificado como isopropilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo. Mais preferido é o grupo alquilo Ci_4; e ainda mais preferidos são os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo e terc-butilo. Ci_6 representa um grupo alquileno, de preferência alquileno linear como metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, e alquileno ramificado como propileno, etiletileno, 1,2-dimetiletileno, 1,1,2,2-tetrame-tiletileno. Mais preferido é o grupo alquileno Ci_4. O grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 8 átomos de carbono representado pelo simbolo A é de preferência um grupo etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, isopentilo, neopentilo. 12 0 termo "alcenilo" representa um grupo com pelo menos uma ligação dupla em qualquer posição do radical "alquilo", de preferência alcenilo C2-8, mais preferivelmente alcenilo C2-8 exibindo no máximo 3 ramificações, ainda mais preferencialmente alcenilo C3-6 exibindo uma ligação dupla. A expressão alquileno C2-6 representa um grupo que comporta pelo menos uma ligação dupla em qualquer posição, de preferência um grupo propenileno, butenileno, pentenileno, hexenileno, 1,3-butadienileno, mais preferencialmente alcenileno C3_4. 0 radical alcenilo linear ou ramificado com 2 a 8 átomos de carbono representado pelo simbolo A é de preferência um grupo propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, 1,3-butadie-nilo, isoprenilo, 3,3-dimetilpropen-2-ilo. 0 termo "Halogéneo" indica um átomo de F, Cl, Br e I. De preferência, representa um átomo de F e de Cl. A expressão "Halogeno-alquilo C1-C6" significa um grupo alquilo C1-6 comportando como substituinte pelo menos um átomo de halogéneo, e representa de preferência um grupo alquilo Ci_6 comportando como substituinte pelo menos um átomo de F, mais preferivelmente um grupo trifluorometilo. 0 termo "cicloalquilo" representa um grupo em forma de anel hidrocarbonado saturado C3-10, podendo apresentar-se em forma de ponte. Preferido é o grupo cicloalquilo C3-8; mais preferidos são os grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclooctilo e adamantilo; e ainda mais preferidos são os grupos ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo. 13 0 termo "Arilo" significa um grupo Ce-14 hidrocarbonado em forma de anel aromático monociclico a triciclico, representando de preferência grupos fenilo e naftilo, mais preferivelmente um grupo fenilo. A expressão "arilo eventualmente condensado" representa uma expressão genérica para o termo "arilo" mencionado antes e, além disso, para o grupo fenilo condensado com um heteroanel monociclico saturado de 5 a 7 membros contendo 1 ou 2 átomos de 0, e o grupo fenilo condensado com um anel hidrocarbonado saturado C3_8. A expressão "arilo eventualmente condensado" significa de preferência um grupo fenilo condensado com pelo menos um anel escolhido entre tetra-hidrofurano, 1,3-dioxolano, 1,4--dioxepine, ciclo-hexano e ciclopentano, ou um grupo fenilo não condensado, sendo mais preferencialmente um grupo fenilo não condensado. 0 termo "Heteroarilo" significa um termo genérico para um grupo em forma de anel aromático monociclico com 5 ou 6 membros exibindo 1 a 3 heteroátomos escolhidos entre átomos de 0, S e N (heteroarilo monociclico) , e heteroarilo biciclico ou triciclico construído através da condensação dos anéis heteroarílicos monocíclicos ou da condensação de um anel de benzeno e de um anel heteroarílico monociclico. 0 grupo heteroarilo monociclico é de preferência um grupo piridilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, imidazolilo, triazolilo, tienilo, furilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxazolilo e isoxazolilo, mais preferencialmente um grupo tienilo, furilo, piridilo, pirrol-3-ilo e pirazol-4-ilo. 0 grupo heteroarilo biciclico é de preferência um grupo benzotienilo, benzofurilo, indazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, indolilo, benzimidazolilo, quinazolilo, quinoxalinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, e ftalazinilo, mais preferivelmente benzotienilo, benzofurilo, indazolilo e indolilo. 0 grupo heteroarilo 14 tricíclico é de preferência um grupo carbazolilo, dibenzo[b,d]furanilo e dibenzo[b,d]tienilo.
No grupo "heteroarilo" mencionado antes, pode oxidar-se o átomo de S do anel para formar um óxido ou um dióxido, ou pode oxidar-se o átomo de N para formar um óxido. 0 grupo heteroarilo monociclico do anel B é de preferência um grupo piridilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, imidazolilo, triazolilo, tienilo, furilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxazolilo e isoxazolilo, mais preferivelmente piridilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo e isoxazolilo. 0 "heteroarilo monociclico do anel B" mencionado antes é descrito segundo a nomenclatura de um grupo monovalente, por razões de conveniência, mas o grupo cíclico é um grupo divalente que se liga ao anel benzénico e ao grupo carboxilo. 0 "Grupo heterocíclico saturado contendo oxigénio" significa um grupo heterocíclico monociclico saturado de 5 a 7 membros contendo um ou dois átomos de 0, e é de preferência oxiranilo, oxetanilo tetra-hidrofuranilo e tetra-hidropirani-lo. 0 "Grupo heterocíclico saturado contendo azoto" representa um grupo heterocíclico monociclico saturado ou parcialmente insaturado de 5 a 8 membros contendo um átomo de N e facultativamente contendo ainda um heteroátomo de N, Se 0 (grupo heterocíclico saturado monociclico contendo azoto), ou um grupo cíclico construído através da condensação do grupo heterocíclico saturado monociclico contendo azoto com um anel de benzeno. Os preferidos são pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, azocanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetra-hidropiridilo, 15 indolinilo, isoindolinilo, tetra-hidroquinolilo, tetra-hidro-isoquinolilo e di-hidrobenzoxazinilo. Mais preferidos são pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, azocanilo e morfolinilo.
No "grupo heterocíclico saturado contendo azoto" mencionado antes, pode oxidar-se o átomo de S do anel para formar um óxido ou um dióxido, ou pode oxidar-se um átomo de N para formar um óxido. Além disso, pode ainda substituir-se um átomo de carbono por um grupo oxo.
Seguidamente descrevem-se formas de realização preferidas dos compostos de fórmula (I) como componentes activos da composição farmacêutica da presente invenção. 1) De preferência, o simbolo B representa um grupo cíclico escolhido entre piridina, tiofeno, tiazol e anéis pirazólicos. 2) Mais preferencialmente, o composto do item 1) em que o símbolo X representa -0- e o símbolo A representa um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 8 átomos de carbono e comportando eventualmente como substituinte um grupo de Gl; o composto do item 1) em que o símbolo X representa uma ligação e o símbolo A representa um grupo heterocíclico saturado monocíclico contendo azoto comportando eventualmente como substituinte um grupo de Gl; ou o composto do item 1) em que o símbolo X representa uma ligação e o símbolo A representa um grupo arilo ou heteroarilo comportando facultativamente como substituinte um grupo de G2.
3) Mais preferivelmente, o composto do item 1) em que o símbolo X representa -0- e o símbolo A representa um grupo alquilo Ci-C6; o composto do item 1) em que o símbolo X representa uma ligação e o símbolo A 16 representa um grupo heterocíclico saturado monocíclico contendo azoto; ou o composto do item 1) em que o
símbolo X representa uma ligação e o símbolo A representa um grupo fenilo comportando eventualmente como substituinte um grupo de G2. 4) Como uma outra forma de realização preferida, o composto do item 1) em que o símbolo R1 representa um átomo de Η, o símbolo R2 representa um grupo CN, o símbolo R7 representa H, os símbolos Ra a Rc representam H ou metilo, o símbolo X representa -0- ou uma ligação, o símbolo A representa um grupo fenilo comportando como substituinte "-0-alquilo inferior", fenilo, ou alquilo Ci-Cg. 5) Mais preferencialmente, um composto escolhido entre ácido 2-(2-cianobifenil-4-il)isonicotínico, ácido 5-(2--cianobifenil-4-il)tiofeno-2-carboxilico, ácido 2-(2-ci-anobifenil-4-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxílico, ácido 2-(2-ciano-4'-metoxibifenil-4-il)-4-metil-l, 3-tiazol-5--carboxílico, ácido 1-(2-cianobifenil-4-il)-lH-pirazol--4-carboxílico, ácido 1-(2-ciano-4'-metoxibifenil-4-il)--lH-pirazol-4-carboxílico, ácido 2-(2-cianobifenilo-4--il)-1,3-tiazol-5-carboxílico, ácido 2-(3-ciano-4-isobu-tiloxifenil)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxílico, e ácido 1-(3-ciano-4-neopentiloxifenil)-lH-pirazol-4-carboxílico . 0 grupo monocíclico heterocíclico saturado contendo azoto é de preferência pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, azocanilo ou morfolinilo. Grupos preferidos de G2 são halogéneo, -CN, alquilo inferior, halogeno-alquilo inferior, -0-R5, -O-halogeno-alquilo inferior, -S-R5, -NR3R4, -CO2-R5 e -alquileno inferior-0-R5. Os substituintes para os símbolos Ra a R° são de preferência átomos de H e grupos metilo. 17 0 símbolo X representa de preferência uma ligação ou um grupo -0-. 0 símbolo A representa de preferência um grupo alquilo inferior, um grupo monocíclico heterocíclico saturado contendo azoto e fenilo. 0 símbolo R2 representa de preferência -CN e-NC>2, mais preferencialmente -CN. 0 símbolo R7 representa de preferência H.
Os compostos na qualidade de componente activo da composição farmacêutica da presente invenção podem incluir tautómeros e isómeros ópticos dependendo do tipo de substituintes presentes nos mesmos; incluindo a presente invenção misturas daqueles isómeros ou isómeros isolados.
Os compostos na qualidade de componente activo da composição farmacêutica da presente invenção incluem "pró--fármacos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. "Pró--fármacos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico" são compostos que são metabolizados pelos organismos vivos para se obterem compostos que exibem um grupo CO2H, NH2, OH ou outros destinados a componentes activos da composição farmacêutica da presente invenção. 0 grupo de pró--fármacos geradores inclui os descritos em Prog. Med. 5:2157-2161 (1985); e os descritos em "Development of Medicines", Vol. 7, Molecular Design, pág. 163-198, Hirokawa Publishing, 1990.
Os sais dos compostos como componentes activos da composição farmacêutica da presente invenção são sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, que incluem especificamente sais de adição de ácido resultantes de um ácido mineral como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodidrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ou um ácido orgânico como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, 18 ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido aspártico, ácido glutâmico. Dependendo do tipo dos substituintes dos mesmos, os compostos podem formar sais com uma base, incluindo, por exemplo, sais derivados de uma base inorgânica contendo um metal como sódio, potássio, magnésio, cálcio, alumínio, lítio, ou de uma base orgânica como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, ornitina, e sais de amónio.
Além disso, os compostos ou os seus sais na qualidade de componentes activos da composição farmacêutica da presente invenção incluem diversos hidratos, solvatos e substâncias cristalinas polimórficas. (Processo de Produção)
Seguidamente descrevem-se os processos de produção característicos dos compostos como componentes activos da composição farmacêutica da presente invenção. Dos inibidores conhecidos da xantina oxidase não relacionados com a purina, os apresentados nas Referências 1 a 9 com origem em Patentes mencionadas antes podem produzir-se com referência aos processos de produção descritos nas publicações das patentes. Os derivados de benzotriazol (WO 03/042185), derivados de triazol (WO 03/064410) e derivados de tetrazol (WO 2004/009563), podem preparar-se com referência aos processos de produção descritos nas correspondentes publicações das patentes.
Por outro lado, os compostos de fórmula (I) que se utilizam como os componentes activos da composição farmacêutica da presente invenção podem produzir-se de acordo com diversos processos de produção conhecidos, aproveitando- 19 -se as características de acordo com a estrutura básica ou o tipo dos substituintes dos mesmos. Nesse caso, dependendo do tipo do grupo funcional dos mesmos, pode ser muitas vezes eficaz para a técnica de produção proteger o grupo funcional com um grupo protector adequado em uma fase do composto inicial ou intermédio, ou substitui-lo por um grupo que se converte facilmente no grupo funcional. 0 grupo funcional inclui, por exemplo, um grupo amino, um grupo hidroxilo e um grupo carboxilo, sendo os seus grupos protectores, por exemplo, grupos protectores descritos em Protective Groups in Organic Synthesis (por T.W. Greene and P.G.M. Wuts), 3a Ed., 1999. Esses grupos podem utilizar-se, quando adequadamente escolhidos de acordo com as condições reaccionais. 0 processo compreende a introdução do grupo protector, seguidamente a reacção do composto, e se pretendido, a remoção do grupo protector ou a conversão do mesmo no grupo desejado, obtendo-se assim o composto requerido.
Os pró-fármacos dos compostos de fórmula (I) ou os seus sais podem produzir-se por introdução de um grupo especifico no composto inicial ou intermédio, como o grupo protector mencionado antes, ou por processamento de um modo directo de compostos de fórmula (I). A reacção pode ser qualquer vulgar esterificação, amidação, acilação ou outra que os peritos na arte conheçam.
Primeiro Processo de Produção: [Fórmula 3]
20 (Na fórmula, o símbolo Q1 representa um grupo -B(OH)2 ou -B (OR11) OR12; o símbolo L1 representa um grupo eliminável. Nesta fórmula R11 e R12 são iguais ou diferentes, representando, cada um, um grupo alquilo inferior, ou R11 e R12, considerados conjuntamente, formam um grupo alquileno inferior. 0 mesmo aplicar-se-á no descrito seguidamente.)
Esse processo de produção destina-se a produzir os compostos (I) da presente invenção por meio de uma reacção de acoplamento do composto (1) e do composto (2). 0 grupo eliminável respeitante ao símbolo L1 inclui halogénio, metanossulfoniloxi, p-toluenossulfoniloxi, trifluorometanossulfoniloxi. Nesse processo de produção, utilizam-se os compostos (1) e (2) na mesma quantidade ou utiliza-se qualquer um deles em excesso, e os mesmos reagem em um solvente inerte em relação à reacção na presença de uma base e de um catalisador de paládio à temperatura ambiente ou sob aquecimento à temperatura de refluxo em geral durante 6 minutos a 5 dias. Preferencialmente, a reacção realiza-se sob atmosfera de gás inerte. Se for caso disso, a radiação de microondas pode ser favorável para o aquecimento da reacção. Não especificamente definido, o solvente inclui, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos como benzeno, tolueno, xileno; éteres como éter dietílico, tetra-hidrofurano (THF), 1,4-di-oxano, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano; hidrocarbonetos halogenados como diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio; álcoois como metanol, etanol, 2-propanol, butanol, N,N-dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona (NMP), sulfóxido dimetílico (DMSO), água, e seus solventes mistos. A base é de preferência uma base inorgânica como carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, etóxido de sódio, metóxido de sódio. Também se utilizam outras bases como fluoreto de 21 potássio, fluoreto de césio. Nesse caso, a reacção realiza-se de preferência em um solvente aprótico. 0 catalisador de paládio é de preferência o tetraquis(trifenilfosfina)paládio, o diclorobis(trifenilfosfina)paládio, o cloreto de paládio--l,l'-bis(difenilfosfino)ferroceno.
Segundo Processo de Produção: [Fórmula 4] RV-n Rl + tM^V^B^eOQR7 — R2 (3) (4) < Ia) (Na fórmula, o símbolo A1 representa um grupo arilo ou heteroarilo dos grupos representados pelo símbolo A na fórmula (I) ; o símbolo Q2 tem o mesmo significado do símbolo Q1; e o símbolo L2 tem o mesmo significado do símbolo L1. 0 mesmo aplicar-se-á no descrito seguidamente.)
Esse processo de produção é um processo para preparar o composto (Ia) da presente invenção em que o símbolo A representa um grupo arilo ou heteroarilo na fórmula (I), por meio de uma reacção de acoplamento do composto (3) e do composto (4). Os reagentes reaccionais e as condições reaccionais para o primeiro processo de produção são igualmente aplicáveis a este processo de produção.
Terceiro Processo de Produção: [Fórmula 5]
22 (Na fórmula, o símbolo X1 representa -0-, -N (R6) - ou -S-; o símbolo L3 representa um grupo eliminável ou OH. 0 mesmo aplicar-se-á no descrito seguidamente.)
Esse método de produção destina-se à preparação do composto (Ib) da presente invenção em que o símbolo X1 representa -0-, -N (R6) -, ou -S- na fórmula (I), por meio de alquilação do composto de fórmula (5). 0 grupo eliminável respeitante ao símbolo L3 inclui halogéneo, metanossulfoniloxi, p-toluenossulfoniloxi, trifluorometanossulfoniloxi.
No caso em que o símbolo L3 representa um grupo eliminável, esse processo de produção é como se segue: 0 composto (5) e o agente de alquilação (6) utilizam-se na mesma quantidade em que o agente de alquilação (6) é utilizado em excesso, e fazem-se reagir em um solvente inerte para a reacção à temperatura ambiente ou à temperatura de refluxo em geral durante 6 minutos a 5 dias. Não especificamente definido, o solvente inclui hidrocarbonetos aromáticos, éteres, hidrocarbonetos halogenados, DMF, NMP, DMSO, e seus solventes mistos, como os mencionados antes na presente descrição. Conforme o caso, a reacção realiza-se preferivelmente na presença de uma base ou de um catalisador de transferência de fase. Nesse caso, a base inclui bases orgânicas como trietilamina, diisopropiletilamina (DIPEA), 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (DBU); e bases inorgânicas como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidreto de sódio. 0 catalisador de transferência de fase inclui cloreto de tetra-n-butilamónio, brometo de tetra--n-butilamónio, 18-coroa-6. 23
No caso em que o símbolo L3 representa OH e X1 representa 0, a alquilação pode realizar-se utilizando o composto (5) e o agente de alquilação (6) na mesma quantidade ou utilizando o agente de alquilação (6) em excesso, e processando-os com um derivado do ácido azodicarboxílico como azodicarboxilato de etilo ou 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina e um composto de fósforo como trifenilfosfina ou tributilfosfina. As condições reaccionais concretas e os reagentes reaccionais são descritos em detalhe em "Organic Reactions 42, 335-656, (1992); e "Journal of the Synthetic
Organic Chemistry, Japan", 53, 631-641 (1997); podendo a alquilação realizar-se de acordo com os processos descritos ou de acordo com processos a eles semelhantes.
Quarto Processo de Produção: [Fórmula 6]
(Na fórmula, o símbolo A2 representa um grupo heterocíclico que contém azoto ou heteroarilo que contém pelo menos um átomo de azoto dos grupos relacionados com o símbolo A na fórmula (I), e esse representa um grupo cíclico que se liga ao anel benzénico via o átomo de azoto. 0 mesmo aplicar-se-á no descrito seguidamente.)
Esse processo de produção é um processo destinado a produzir o composto (Ic) da presente invenção por substituição ipso entre o composto (7) e o composto (8) . A mesma condição para a alquilação do terceiro processo de 24 produção referido antes em que o símbolo L1 representa um grupo eliminável, é aplicável a esse processo de produção.
Quando se utiliza um grupo A-N(R6)H (A e R6 têm os mesmos significados definidos antes) em vez do composto de fórmula (7) na mesma reacção como anteriormente, então pode preparar-se um composto de fórmula (I) em que o símbolo X representa um grupo -N(R6) .
Nas reacções dos primeiro ao quarto processos de produção mencionados antes, em que se utiliza um composto que exibe um grupo CO2H, é desejável que o grupo seja previamente protegido com um grupo protector e, após a pretendida reacção, elimina-se o grupo protector. No que diz respeito às condições para a escolha, a protecção e a remoção do grupo protector, aplicam-se os processos descritos em Protective Groups in Organic Synthesis que se mencionou anteriormente, 3a Ed., 1999.
Outros Processos de Produção:
Os compostos da presente invenção que exibem diversos grupos funcionais podem também preparar-se de acordo com processos óbvios para os peritos na arte, ou de acordo com processos de produção conhecidos, ou de acordo com modificações desses processos. Por exemplo, os compostos da presente invenção preparados pelos processos de produção mencionados antes podem ainda submeter-se a reacção de modificação de substituintes, obtendo-se assim os compostos desejados da presente invenção. Seguidamente mencionam-se as reacções características. 25 (1) Amidação e esterificação:
Dos compostos (I) da presente invenção, os que exibem um grupo amida ou os que apresentam um grupo éster podem preparar-se, a partir de um composto que apresenta um grupo hidroxilo ou um grupo amino e fazendo-o reagir com um ácido carboxilico ou um seu derivado reactivo. Para essa reacção referem-se, por exemplo, os processos descritos em "Courses in Experimental Chemistry", 4a Ed., Vol. 22 (1992), editado por Chemical Society of Japan, Maruzen. (2) Oxidação:
Dos compostos (I) da presente invenção, os que exibem um grupo sulfonilo ou um grupo sulfenilo podem preparar-se por oxidação de um composto que apresenta um grupo sulfureto. Por exemplo, pode obter-se de acordo com os processos descritos em "Courses in Experimental Chemistry", 4a Ed., vol. 23 (1991), editado por Chemical Society of Japan, Maruzen. (3) Alquilação:
Dos compostos (I) da presente invenção, os que exibem um grupo alcoxi inferior ou um grupo alquilamino inferior podem preparar-se mediante alquilação de um composto que apresenta um grupo hidroxilo ou um grupo amino. A reacção pode obter-se sob condições iguais às do terceiro processo de produção.
Processos de Produção de Compostos Iniciais: [Fórmula 7] 26 H”~X"
00} Ciai m .1
AHH (?) 01)
A ubstituiçio ipso * 2
R\
os
Ob)
(Nas fórmulas, o símbolo Hal representa Br ou Cl. 0 mesmo aplicar-se-á no descrito seguidamente.)
Dos compostos iniciais de fórmula (1) do primeiro processo de produção mencionado antes, o composto (la) em que o símbolo X representa XI, o composto (la) em que o símbolo X representa uma ligação e o símbolo A representa A2, e o composto (lc) em que o símbolo X representa uma ligação e o símbolo A representa Al podem preparar-se de acordo com as vias reaccionais mencionadas antes.
Nas vias reaccionais, utilizam-se na alquilação condições iguais às do terceiro processo de produção mencionado antes. A substituição ipso pode obter-se sob condições iguais às da alquilação do terceiro processo de produção mencionado antes em que o símbolo L3 representa um grupo eliminável. Para a reacção de acoplamento, aplica-se condições iguais às do primeiro processo de produção. A boração (tratamento ou reacção com um borato ou outro boro- 27 -composto) pode realizar-se de acordo com os processos descritos em "Chem. Rev., 95, 2547-2483, (1995)", "J. Org.
Chem., 67, 5394-5397 (2002)", "J. Org. Chem., 65, 164-168 (2000)" ou "J. Org. Chem. Chem., 60, 7508-7510 (1995)".
Hidrolisando o composto (la) , (la) ou (lc) fornece um composto em que os símbolos R11 e R12 são ambos átomos de hidrogénio. A reacção pode realizar-se de acordo com os processos descritos em "Chem. Rev., 95, 2547 -2483 (1995)" ou "J. Org. Chem., 67, 5394-5397 (2002) rr [Fórmula 8]
(Na fórmula, o símbolo L4 representa um grupo sulfoniloxi como metanossulfoniloxi, p-toluenossulfoniloxi ou trifluorometanossulfoniloxi.) O composto inicial (4a) pode preparar-se de acordo com a via reaccional mencionada antes.
Na via reaccional, a boração e a hidrólise são iguais às dos processos de produção mencionados antes para os compostos iniciais; e a reacção de acoplamento pode realizar-se em condições iguais às do primeiro processo de produção mencionado antes. A esterificaçao do radical sulfonilo pode 28 realizar-se de um modo normal. Na via reaccional, o grupo hidroxilo fenólico e o grupo carboxilo dos compostos são, de preferência protegidos com um grupo protector. Em relação ao grupo protector e às condições de protecção e de desprotecção, referem-se os processos descritos em "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a Ed., 1999 que se mencionou anteriormente.
Utilizando um composto derivado do composto (14) através da substituição do grupo hidroxilo no mesmo por um átomo de halogéneo seguida por reacção do mesmo de um modo similar obtém-se um composto correspondente ao composto (17) no qual o grupo hidroxilo é substituído por um halogénio.
Os compostos produzidos do modo descrito antes podem ser isolados e purificados directamente quando se apresentam como compostos livres ou após formação de um sal utilizando uma forma comum de preparação de sais. 0 isolamento e a purificação podem obter-se realizando uma operação química normal de extracção, concentração, destilação, cristalização, filtração, recristalização ou cromatografias diversas. Aplicando uma técnica vulgar podem isolar-se diversos isómeros, utilizando a diferença das propriedades físico-químicas entre os mesmos isómeros. Por exemplo, os isómeros ópticos podem separar-se e purificar-se de acordo com um processo que compreende a introdução de um composto racémico em um sal diastereómero derivado de um ácido orgânico activo sob o ponto de vista óptico (ácido tartárico, etc.), seguindo-se o fraccionamento e a cristalização, ou um processo de cromatografia em coluna utilizando um diluente quirálico. Os compostos activos sob o ponto de vista óptico podem preparar-se, utilizando adequados compostos activos sob o ponto de vista óptico como compostos iniciais. Uma mistura 29 de diastereómeros pode isolar-se também através de cristalização ou cromatografia fraccionada. A composição farmacêutica da presente invenção que contém um inibidor da xantina oxidase não relacionado com a purina como o componente activo pode formular-se utilizando um veiculo ("carrier ou vehicle") e outros aditivos que se utilizam geralmente em preparações farmacêuticas comuns. A administração pode ter lugar em qualquer via para administração oral utilizando comprimidos, pílulas, cápsulas, grânulos, pós ou líquidos, ou para administração parentérica utilizando injectáveis endovenosos ou injectáveis intramusculares, ou supositórios, preparações percutâneas, preparações nasais ou para inalação. A dose pode determinar--se de um modo adequado para cada indivíduo, dependendo das condições, da idade e do sexo dos pacientes aos quais se destina, mas situa-se, em geral, entre 0,001 e 100 mg/kg adulto/dia, mais preferencialmente entre 0,01 e 30 mg/kg adulto/dia para administração oral, administrando-se essa dose toda de uma só vez ou, dividida em porções, administradas 2 a 4 vezes por dia. No caso de administração intravenosa, dependendo da condição, em geral, a dose pode estar compreendida entre 0,0001 e 10 mg/kg adulto/dia, mais preferencialmente entre 0,001 e 1 mg/kg adulto/dia, administrando-se essa dose toda de uma só vez ou, dividida em porções, administradas várias vezes por dia. Para inalação, a dose pode estar compreendida entre 0,0001 e 1 mg/kg adulto/dia, administrando-se essa dose toda de uma só vez ou, dividida em porções, administradas várias vezes por dia. O teor do componente activo na preparação pode estar compreendido entre 0,0001 e 80%, mais preferencialmente entre 0,001 e 50%. 30
Em uma composição sólida para administração oral da presente invenção, utilizam-se comprimidos, pós, grânulos, etc.. Uma composição sólida desse tipo compreende uma ou mais substâncias activas juntamente com pelo menos um diluente inerte, como lactose, manitol, glicose, hidroxipropilcelulose, celulose microcristalina, amido, polivinilpirrolidona, aluminato metassilicato de magnésio. De um modo comum, a composição pode conter quaisquer outros aditivos, por exemplo, um lubrificante como estearato de magnésio, um desagregante como carboximetilamido sódico, e um promotor da dissolução. Se desejado, podem revestir-se os comprimidos e as pílulas com açúcar ou com um agente de revestimento gástrico ou entérico.
Uma composição líquida para administração oral inclui emulsões, soluções, suspensões, xaropes, elixires e similares aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, que contêm solventes inertes comuns como água purificada ou etanol. Além dos solventes inertes, essas composições podem ainda conter auxiliares farmacêuticos como agentes solubilizantes, agentes molhantes, agentes suspensores, e também edulcorantes, aromatizantes, aromas e conservantes.
Um injectável para administração parentérica inclui soluções, suspensões e emulsões aquosas ou não aquosas livres de germes. Os solventes à base de água incluem, por exemplo, água destilada para injectáveis e solução aquosa de soro fisiológico. Os solventes não aquosos incluem, por exemplo, propilenoglicol, polietilenoglicol, óleos vegetais como azeite, álcoois como álcool etílico, Polysolvate 80 (Farmacopeia Japonesa), etc.. Essas composições podem conter ainda aditivos como promotores de isotonização, conservantes, agentes molhantes, emulsionantes, dispersantes, agentes de estabilização, promotores de dissolução. Esses aditivos são 31 esterilizados por filtração através de filtros que retêm as bactérias, ou mediante a adição de microbicidas, ou expondo--os a radiações. As composições sólidas livres de germes, assim preparadas podem dissolver-se ou suspender-se em água livre de germes ou solventes para injectáveis sem germes, antes da sua utilização.
Preparações para administração através das mucosas como preparações para inalação ou nasais podem ser sólidas, liquidas ou semi-sólidas, e podem preparar-se por quaisquer processos convencionais conhecidos. Por exemplo, podem adicionar-se às mesmas de um modo conveniente, um veiculo como a lactose ou o amido, e ainda um agente controlador do pH, um conservante, um agente tensioactivo, um lubrificante, um estabilizador e um agente de adesividade. Para a administração, utilizam-se dispositivos adequados para inalação ou insuflação. Por exemplo, utilizando um dispositivo conhecido ou um pulverizador como dispositivo para a medição da inalação correspondente à administração do fármaco, o composto pode administrar-se, sob a forma de um pó individualmente ou sob a forma de uma mistura, ou sob a forma de uma solução ou suspensão em associação com um veiculo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 0 inalador contendo pó seco pode ser para utilização única ou utilização múltipla repetida, no qual se utilizam pó seco ou cápsulas contendo um pó. Além disso, pode também ser um pulverizador de aerossol sob pressão ou algo semelhante que utiliza um propulsor adequado, por exemplo, um gás adequado como clorofluoroalcano, hidrofluoroalcano ou dióxido de carbono.
Na produção de supositórios, funde-se uma cera de baixo ponto de fusão, por exemplo, uma mistura de glicéridos de um ácido gordo ou manteiga de cacau, adiciona-se ao produto obtido um componente activo, e dispersa-se de um modo 32 uniforme por agitação. Em seguida, injecta-se essa massa em um molde adequado, arrefece-se e a mesma solidifica no molde. A preparação liquida inclui soluções, suspensões, enemas de retenção e emulsões, bem como água ou soluções aquosas de propilenoglicol.
No caso em que a composição farmacêutica da presente invenção é uma associação ou uma mistura de um agente para o tratamento ou a prevenção de úlceras digestivas e de um fármaco anti-inflamatório não-esteróide, a quantidade de cada componente pode determinar-se de um modo apropriado como a sua quantidade clinica eficaz na sua administração sob a forma de uma preparação única dependendo da condição de cada paciente. 0 agente para o tratamento ou a prevenção de úlceras digestivas da presente invenção pode associar-se de um modo apropriado com qualquer outro inibidor da secreção gástrica eficaz sob o ponto de vista terapêutico, por exemplo, um inibidor da bomba de protões ou um bloqueador de H2. No caso de uma tal associação, os dois podem formar uma preparação sob a forma de uma associação para administração simultânea, ou podem formar preparações diferentes para administração separada. (Exemplos de Preparação)
Os Exemplos de Preparação seguintes destinam-se a demonstrar concretamente os processos de produção dos compostos de fórmula (I) como o componente activo da composição farmacêutica da presente invenção. 33
As abreviaturas nos Exemplos de Preparação de Referência, Exemplos de Preparação e Quadros apresentados seguidamente são as seguintes:
Ex: Número do Exemplo de Preparação, REx: Número do Exemplo de Preparação de Referência,
Dat: Dados fisico-quimicos (F:FAB-MS(M+H)+, FN: FAB-MS (MH)-, ES: ESI-MS(M+H)+, ESN: ESI-MS(MH)-, EI: EI-MS (M) +, AP: API-ES-MS (M+H) +, APN: API-ES-MS (MH) ", [o composto com (Na) após os seus dados de espectrometria de massa significa que o seu sal de Na ou aducto com Na originou os dados; e o composto com (G-2W) após os seus dados de espectrometria de massa significa que 0 seu aducto com glicerina desidratado originou os dados], RMN: δ (ppm) de picos caracteristicos em 1H NMR em DMSO-de, NMRC: δ (ppm) de picos caracteristicos em XH NMR em CDCI3) , Anal: Análise elementar, Cale. Dados calculados, Encontrados: dados encontrados, H: tempo de retenção (minutos) em HPLC sob as seguintes condições, [condição HPLC: coluna, Wakosil-II 5C18AR 5 ym, 2,0 x 30 mm; comprimento de onda de detecção, 254 nm; temperatura de medição, 35,0 °C; solvente, começou com uma solução aquosa de ácido trifluoroacético 5 mM/MeOH = 9/1, e a proporção foi alterada para 0/10 em 4 minutos, e posteriormente, a amostra foi eluida a 0/10 durante 0,5 minutos, a taxa de fluxo foi de 1,2 ml/min] ) , Str: fórmula estrutural, Syn: Processo de Produção (Numeral significa que o Número do Exemplo de Preparação tal como referido na produção do composto do mesmo modo),
Sal: Sal (o composto sem marca é uma base livre, o composto designado por 0,3HC1 significa que é uma mistura de 34 monocloridrato e de base livre em uma proporção molar de 0,3/0,7) ,
Me: metilo; Et etilo; nPr: n-propilo; iPr: isopropilo; cPr: ciclopropilo; NBu: n-butilo; iBu: isobutilo; tBu: terc-butilo; CBu: ciclobutilo; NPEN: n-pentilo, ipen: isopentilo, CPen: ciclopentilo, nHex: n-hexilo, cHex: ciclo-hexilo, cHEP: ciclo-heptilo, cOct: ciclooctilo: Bn, Benzilo, Ph: fenilo, 2PY: 2-piridilo, 3PY: 3-piridilo, 4PY: 4-piridilo, 2Thie: 2-tienilo, 3Thie: 3-tienilo, 2Fur: 2-furilo, 3Fur: 3-furilo, INaph: 1-naftilo, 2Naph: 2-naftilo, Ac: acetilo, e Tf: trifluorometanossulfonilo.
Um grupo fenilo substituído é representado como "numeral que indica a posição do substituinte-abreviatura do substituinte-Ph". nos Quadros, "di" antes do substituinte significa que o grupo tem dois substituintes. Por exemplo, 4--MeO-3,5-diMe-Ph- significa um grupo -4-metoxi-3,5-dimetilfe-nilo.
Na coluna "Sin" ("Syn") em relação ao processo de produção nos Quadros seguintes, o mesmo Número do Exemplo de Preparação é dado aos compostos dos quais as formas de sal diferem mas que foram produzidos através do mesmo tipo de reacção. Interconversão entre uma base livre e o seu sal constitui um senso comum técnico daqueles peritos na arte.
Exemplo de Preparação de Referência 1
Aqueceram-se à temperatura de 80 °C, 5-Bromo-2-hidroxi-benzonitrilo, brometo de isobutilo, e carbonato de potássio em DMF na presença de tetra-n-butilamónio para se obter o brometo de 5-bromo-2-isobutoxibenzonitrilo. F: 254, 256. 35
Exemplo de Preparação de Referência 2
Após agitação de 2,2-dimetil-l-propanol e de hidreto sódio à temperatura de 0"C em DMF, adicionou-se 5-bromo-2--fluorobenzonitrilo a esta mistura, seguindo-se a reacção à temperatura ambiente para se obter 5-bromo-2-(2,2-dimetilpro-poxi)benzonitrilo. NMRC: 3,67 (2H, s) , 6,83 (1H, d), 7,64 (1H, d).
Exemplo de Preparação de Referência 3
Aqueceram-se à temperatura de 80°C 5-bromo-2-fluorobenzonitrilo e piperidina em DMSO na presença de carbonato de césio para se obter 5-bromo-2-piperidin-l-ilbenzonitrilo. F: 265.
Exemplo de Preparação de Referência 4
Dissolveram-se 5-bromo-2-isobutoxibenzonitrilo e borato de tri-isopropilo em um solvente misto de THF e tolueno e adicionou-se uma solução gota a gota de n-butil-litio-hexano à solução a uma temperatura abaixo de -60°C. Elevou-se a temperatura até -20°C, adicionou-se ácido clorídrico 1M, seguindo-se agitação à temperatura ambiente para se obter o ácido (3-ciano-4-isobutoxifenil)borónico. F: 220.
Exemplo de Preparação de Referência 5 O ácido [4-(benziloxi)-3-cianofenil]bórico e 2-cloroiso-nicotinato de metilo dissolveram-se em uma mistura liquida de tolueno e uma solução aquosa de carbonato de sódio 2M, e na presença de tetraquis(trifenilfosfina)paládio, agitou-se a mistura sob aquecimento em atmosfera de árgon à temperatura de 100°C para se obter 2-[4-(benziloxi)-3-cianofenil]isonico- 36 tinato de metilo. F: 345.
Exemplo de Preparação de Referência 6 2- [4 (benziloxi)-3-cianofenil]isonicotinato de metilo e pentametilbenzeno aqueceram-se à temperatura de refluxo em ácido trifluoroacético para se obter 2-(3-ciano-4-hidroxife-nil)isonicotinato de metilo. F: 255.
Exemplo de Preparação de Referência 7 3- fluoroisonicotinato de metilo oxidou-se com ácido 3--cloroperbenzóico, seguido por aquecimento na presença de cloreto de fosforilo. Separou-se o produto mediante cromatografia em coluna de gele de silica para se obter 2--cloro-5-fluoroisonicotinato de metilo (EI: 189) e 2-cloro-3--fluoroisonicotinato de metilo (EI: 189).
Exemplo de Preparação de Referência 8 2-(3-ciano-4-hidroxifenil)isonicotinato de metilo e N--clorosuccinimida agitaram-se à temperatura ambiente em acetonitrilo para se obter 2-(3-cloro-5-ciano-4-hidroxife-nil)isonicotinato de metilo. ES: 289.
Exemplo de Preparação de Referência 9 2-(3-ciano-4-hidroxifenil)isonicotinato de metilo e N--bromossuccinimida agitaram-se à temperatura ambiente em acetonitrilo para se obter 2-(3-bromo-5-ciano-4-hidroxife-nil)isonicotinato de metilo. FN: 333.
Exemplo de Preparação de Referência 10 37
Hidreto de sódio adicionou-se a uma solução de DMF em 2,3-difluorobenzonitrilo e 2-(metilsulfonil)etanol, seguindo-se agitação à temperatura ambiente para se obter 3-fluoro-2--hidroxibenzonitrilo. FN: 136. 3-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo e N-bromossuccinimida agitaram-se à temperatura ambiente em acetonitrilo para se obter 5-bromo-3-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo. EI: 215, 217.
Exemplo de Preparação de Referência 11 0 ácido (3-ciano-4-benziloxi-5-fluorofenil)borónico e 2--cloroisonicotinato de metilo dissolveram-se em uma solução mista de tolueno e uma solução aquosa de carbonato de sódio 2M, seguido por aquecimento durante 3 horas à temperatura de refluxo na presença de tetraquis(trifenilfosfina)paládio para se obter 2-(3-ciano-4-benziloxi-5-fluorofenil)isonicotinato de metilo. F: 363.
Agitou-se 2- (3-ciano-4-benziloxi-5-fluorofenil)isonicotinato de metilo à temperatura ambiente em metanol-THF(1:1) sob atmosfera de hidrogénio à pressão normal em presença de carbono-paládio para se obter 2-(3-ciano-5-fluoro-4-hidroxi-fenil)isonicotinato de metilo. FN: 271
Exemplo de Preparação de Referência 12
Fluoreto de césio e tetraquis(trifenilfosfina)paládio adicionaram-se a uma solução de 1,2-dimetoxietano em ácido (3-ciano-4-fluorofenil)borónico e 2-cloroisonicotinato de metilo, seguindo-se reacção sob aquecimento à temperatura de refluxo para se obter 2-(3-ciano-4-fluorofenil)isonicotinato de metilo. F: 257. 38
Exemplo de Preparação de Referência 13 0 ácido (4-benziloxi-3-cianofenil)borónico e 4,5-dibro-mo-3-fluorotiofene-2-carboxilato de metilo dissolveram-se em uma solução mista de tolueno e uma solução aquosa de carbonato de sódio 1M e aqueceu-se o conjunto durante 2,5 dias à temperatura de 110 °C na presença de tetraquis(trifenilfosfina)paládio para se obter 4-bromo-5-(4--benziloxi-3-cianofenil)-3-fluorotiofene-2-carboxilato de metilo. 4-bromo-5-(4-benziloxi-3-cianofenil)-3-fluorotiofeno--2-carboxilato de metilo e trietilamina agitaram-se à temperatura ambiente em 1,4-dioxano sob atmosfera de hidrogénio à pressão normal na presença de paládio sobre carbono para se obter 5-(3-ciano-4-hidroxifenil)-3-fluorotio-feno-2-carboxilato de metilo. FN: 276.
Exemplo de Preparação de Referência 14
Uma solução de HC1 4M/1,4-dioxano adicionou-se a uma solução de DMF em 4-(benziloxi)isoftalonitrilo e tioacetamida, seguido de agitação à temperatura de 60°C para se obter 4-(benziloxi)-3-cianobenzenocarbotioamida. AP: 291 (Na)
Exemplo de Preparação de Referência 15 4-(benziloxi)-3-cianobenzenocarbotioamida e etilo 2-clo-roacetacetato agitaram-se em etanol à temperatura de 75"C para se obter 2-[4-(benziloxi)-3-cianofenil]-4-metil-l,3-tia-zol-5-carboxilato de etilo. AP: 401 (Na).
Exemplo de Preparação de Referência 16 4-(benziloxi)-3-cianobenzenocarbotioamida e 2-cloro-3- 39 -oxopropionato de metilo aqueceram-se à temperatura de refluxo em 1-butanol na presença de peneiros moleculares 4A para se obter 2-[4-(benziloxi)-3-cianofenil]-1,3-tiazole-5--carboxilato de metilo. AP: 373 (Na).
Exemplo de Preparação de Referência 17 2 - [4 - (benziloxi)-3-cianofenil]-4-metil-l, 3-tiazol-5-car-boxilato de etilo suspendeu-se numa mistura de THF e etanol, seguidamente, adicionou-se carbono-paládio, e agitou-se a mistura sob atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente para se obter 2-(3-ciano-4-hidroxifenil)-4-metil-l, 3-tiazol--5-carboxilato de etilo. APN: 287.
Exemplo de Preparação de Referência 18 2-(3-ciano-4-hidroxifenil)isonicotinato de metilo e anidrido trifluorometanossulfónico fizeram-se reagir, à temperatura de 0°C em diclorometano na presença de diisopropiletilamina para se obter 2-(3-ciano-4-{[(trifluoro-metil)sulfonil]oxi}fenil)isonicotinato de metilo. F: 387.
Exemplo de Preparação de Referência 19 5-bromo-2-iodobenzonitrilo e ácido 3-piridilbórico dissolveram-se em uma solução mista de uma solução aquosa de carbonato sódio 2M e tolueno, seguidamente, adicionou-se tetraquis(trifenilfosfina)paládio, e aqueceu-se a mistura, agitou-se com aquecimento em atmosfera de árgon à temperatura de 100"C durante 3 dias para se obter 5-bromo-2-piridin-3--ilbenzonitrilo.EI: 258, 260.
Exemplo de Preparação de Referência 20 40 2- (3-ciano-4-fluorofenil)isonicotinato de metilo e azida de sódio dissolveram-se em uma solução de DMF, seguido de agitação durante 4 horas à temperatura de 50°C para se obter 2-(4-azido-3-cianofenil)isonicotinato de metilo. NMRC: 7,38 (lH,d), 7,84 (lH,dd), 8,46 (lH,d).
Exemplo de Preparação de Referência 21 5-formil-2-metoxibenzonitrilo, acetato de sódio e hidroxiamina dissolveram-se em etanol, seguindo-se agitação durante 6 horas à temperatura de 80°C para se obter 5-[(hi-droxiimino)metil]-2-metoxibenzonitrilo. APN: 175.
Exemplo de Preparação de Referência 22 5-[(hidroxiimino)metil]-2-metoxibenzonitrilo, ácido clorídrico 4M e Oxon (nome comercial registado) dissolveram--se em uma solução de DMF, seguindo-se agitação durante 12 horas à temperatura ambiente para se obter cloreto de 3-cia-no-N-hidroxi-4-metoxibenzenocaboximidoil. NMRC: 7,01 (lH,d), 8,03 (lH,dd), 8,07 (lH,d).
Exemplo de Preparação de Referência 23
Cloreto de 3-ciano-N-hidroxi-4-metoxibenzenocarboximi-doil, propiolato de etilo e trietilamina dissolveram-se em uma solução de THF, seguindo-se agitação à temperatura de 40°C para se obter 3-(3-ciano-4-metoxifenil)-5-isoxazolecar-boxilato de etilo.AP: 295.
Exemplo de Preparação de Referência 24 3- (3-ciano-4-metoxifenil)-5-isoxazolecarboxilato de etilo e tribromoborano dissolveram-se em uma solução de 41 diclorometano, seguindo-se agitação durante 2 horas sob arrefecimento com gelo. Além disso, agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura de 40°C para se obter 3 —(3 — -ciano-4-hidroxifenil)-5-isoxazolecarboxilato de etilo. APN: 257 .
Exemplo de Preparação de Referência 25
Carbono-paládio adicionou-se a uma solução de metanol em paládio 2-(4-azido-3-cianofenil)isonicotinato de metilo, e agitou-se a mistura na presença de hidrogénio gasoso à temperatura ambiente durante 5 horas para se obter 2-(4-ami-no-3-cianofenil)isonicotinato de metilo. AP: 254.
Exemplo de Preparação de Referência 26 5-(4-hidroxifenil)-tiofeno-2-carboxilato de metilo obteve-se em conformidade com o método do Exemplo de Preparação de Referência 6, utilizando 5-(4-benziloxifenil)-tiofeno-2-carboxilato de metilo e pentametilbenzeno. F: 233.
Hidreto de sódio e anidrido acético adicionaram-se a uma solução de THF em 5-(4-hidroxifenil)-tiofeno-2-carboxilato de metilo e agitou-se o conjunto à temperatura ambiente para se obter 5-[4-(acetiloxi)fenil]tiofeno-2-carboxilato de metilo. ES: 277.
Cloreto de alumínio adicionou-se a uma solução de clorobenzeno em 5-[4-(acetiloxi)fenil]tiofeno-2-carboxilato de metilo e agitou-se o conjunto à temperatura de 120"C para se obter 5-(3-acetil-4-hidroxifenil)tiofeno-2-carboxilato de metilo. F: 277.
Exemplo de Preparação de Referência 27-65 42 A partir dos compostos iniciais correspondentes, prepararam-se os compostos dos Exemplos de Preparação de Referência 27 até 31 de modo igual ao do Exemplo de Preparação de Referência 1, prepararam-se os compostos dos Exemplos de Preparação de Referência 32 até 36 de modo igual ao do Exemplo de Preparação de Referência 2, preparou-se um composto do Exemplo de Preparação de Referência 37 de modo igual ao do Exemplo de Preparação de Referência 3, prepararam- se os compostos dos Exemplos de Preparação de Referência 38 até 50 de modo igual ao do Exemplo de Preparação de Referência 4, preparou-se um composto do
Exemplo de Referência de Preparação 51 de modo igual ao do Exemplo de Preparação de Referência 5, preparou-se um composto do Exemplo de Preparação de Referência 52 de modo igual ao do Exemplo de Preparação de Referência 6, preparou--se um composto do Exemplo de Preparação de Referência 53 de modo igual ao do Exemplo de Preparação de Referência 11, preparou-se um composto do Exemplo de Preparação de Referência 54 de modo igual ao do Exemplo de Preparação de Referência 12, preparou-se um composto do Exemplo de Preparação de Referência 55 de modo igual ao do Exemplo de Preparação de Referência 15, prepararam-se os compostos dos Exemplos de Preparação de Referência 56 até 57 de modo igual ao do Exemplo de Preparação de Referência 17, prepararam-se os compostos dos Exemplos de Preparação de Referência 58 até 65 de modo igual ao do Exemplo de Preparação de Referência 18. Nos Exemplos de Preparação de Referência 62 e 64, utilizou-se como composto inicial o composto fenol descrito na Patente de Referência 7 e 8. As estruturas e os dados fisico-quimicos dos compostos dos Exemplos de Preparação de Referência 27 até 65 estão apresentados no Quadro 1-2 que se segue.
Exemplo de Preparação de Referência 66 43
Etóxido de sódio a 20% e nitrito de isoamilo adicionaram-se e dissolveram-se em uma solução de etanol em 5-(cianometil)-2-metoxibenzonitrilo. Adicionou-se álcool isopropilico, e recolheu-se o precipitado formado mediante filtração. O sólido resultante e cloreto de 4-metilbenzenos-sulfonilo dissolveram-se em etanol, e submeteu-se a solução durante 5 horas à temperatura de refluxo para se obter 5-[ci-ano({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}imino)metil]-2-metoxibenzonitrilo. AP: 378
Exemplo Preparação de Referência 67
Sulfanilacetato de etilo e trietilamina dissolveram-se em uma solução de etanol de 5-[ciano({[(4-metilfenil)sulfonil ] oxi}imino)metil]-2-metoxibenzonitrilo, seguindo-se agitação durante 5 horas sob arrefecimento com gelo para se obter 4-amino-3-(3-ciano-4-metoxifenil)isotiazol-5-carboxila-to de etilo. AP: 378.
Exemplo de Preparação de Referência 68
Nitrato de 3-metilbutilo dissolveu-se em uma solução de tetra-hidrofurano em 4-amino-3-(3-ciano-4-metoxifenil)isoti-azol-5-carboxilato de etilo, seguido por aquecimento durante 5 horas à temperatura de refluxo para se obter 3-(3-ciano-4--metoxifenil)isotiazol-5-carboxilato de etilo. AP: 311.
Exemplo de Preparação de Referência 69
Sob arrefecimento com gelo, adicionou-se tribrometo de boro a uma solução de diclorometano em 3-(3-ciano-4-metoxife- 44 nil) isotiazol-5-carboxilato de etilo, seguindo-se agitação durante 1 hora e, seguidamente, agitou-se durante 3 horas à temperatura de 40°C para se obter 3-(3-ciano-4-hidroxifenil)-isotiazol-5-carboxilato de etilo. AP: 297.
Exemplo de Preparação 1 (1) Em uma solução mista de 50 ml de tolueno e 30 ml de uma solução aquosa de carbonato de sódio 2M dissolveram-se 1,46 g de ácido (3-ciano-4-isobutoxifenil)borónico e 1,86 g de 2-cloroisonicotinato de metilo, e aqueceu-se a solução resultante durante 1 hora à temperatura de 100°C na presença de 0,49 g de tetraquis(trifenilfosfina)paládio. Extraiu-se a solução reaccional com acetato de etilo e lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seguidamente secou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia em coluna de gele de sílica (hexano: acetato de etilo: clorofórmio = 70:15:15) para se obter 1,98 g de 2-(3-ciano-4-isobutoxife-nil)isonicotinato de metilo. (2) Seguidamente, dissolveu-se l,98g do composto numa solução mista de 30 ml de metanol e 70 ml de THF, e 9 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1M, seguindo-se aquecimento durante 1 hora à temperatura de 50 °C.
Após arrefecimento, neutralizou-se a solução resultante com ácido clorídrico 1M e, seguidamente, extraiu-se com clorofórmio, seguindo-se lavagem com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Seguidamente secou-se a solução, concentrou-se e prosseguiu sob pressão reduzida e recristalizou-se o resíduo resultante em um solvente misto de etanol e água para se obter 1,66 g de ácido 2-(3-ciano-4-iso-butoxifenil)isonicotínico. 45
Exemplo de Preparação 2 (1) Em 5 ml de DMF dissolveram-se 82 mg de 2-(3-ciano-4--hidroxifenil)isonicotinato de metilo e 66 mg de iodeto de isopropilo, e aqueceu-se a solução resultante durante 3 horas à temperatura de 80 °C na presença de 72 mg de carbonato de potássio e lOmg de brometo de tetra-n-butilamónio. Arrefeceu-se a solução reaccional e, seguidamente, diluiu-se com água, seguindo-se extracção com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seguidamente secou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Lavou-se o residuo resultante com uma mistura de solventes (hexano: acetato de etilo = 10:1) para se obter 91 mg de 2-- (3-ciano-4-isopropoxifenil)isonicotinato de metilo. (2) Seguidamente, dissolveram-se 86 mg do composto numa solução mista de 3 ml de metanol e 3 ml de THF, e adicionou--se à solução resultante, 0,35 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1M, seguindo-se aquecimento à temperatura de 60"C durante 1 hora. Arrefeceu-se depois até à temperatura ambiente, diluiu-se a solução resultante com éter di-isopro-pílico e água e separou-se a camada aquosa. Neutralizou-se a camada aquosa com ácido clorídrico 1M e seguidamente extraiu--se com acetato de etilo. Após ter sido lavada com água, secou-se a camada orgânica e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter 55 mg de ácido 2-(3-ciano-4-isopro-poxifenil)isonicotinico.
Exemplo de Preparação 3 1) Em 5 ml de THF dissolveram-se 63 mg de 3-(metiltio)--1-propanol e 100 mg de 2-(3-ciano-4-hidroxifenil)isonicotinato de metilo, e aqueceu-se a solução resultante à temperatura de 0°C durante 10 minutos na presença de 0,15 ml de tributilfosfina e 149 mg de 1,1'-(azodicarbonil)dipiperi- 46 dina. Seguidamente, aqueceu-se a solução reaccional até à temperatura ambiente e agitou-se durante todo o dia e noite. Após a eliminação do solvente, adicionou-se água, e realizou--se a extracção com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica resultante com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seguidamente secou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o residuo resultante mediante cromatografia em coluna de gele de silica (clorofórmio: metanol = 95:5) para se obter 92 mg de 2-{3-ciano-4-[3-(me-tiltio)propoxi]fenil}isonicotinato de metilo. (2) Seguidamente, dissolveram-se 92 mg do composto numa solução mista de 3 ml de metanol e 3 ml de THF, e adicionou-se à solução resultante, 0,32ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1M, seguindo-se aquecimento à temperatura de 60 °C durante 1 hora. Após ser arrefecida, diluiu-se a solução reaccional com éter diisopropilico e separou-se a camada aquosa. Neutralizou-se a camada aquosa com ácido clorídrico 1M e seguidamente extraiu-se com acetato de etilo. Após lavagem com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se a camada orgânica e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter 81 mg de ácido 2-{3-ciano-4-[3-(metil-tio)propoxi]fenil}isonicotínico
Exemplo de Preparação 4 (1) Em 7 ml de DMSO dissolveram-se 2,22 g de 2-(3-ciano--4-fluorofenil)isonicotinato de metilo, e adicionou-se à solução resultante 2,44 ml de hexametilenoimina, seguindo-se aquecimento à temperatura de 50 "C durante 5 horas. Após arrefecimento, diluiu-se a solução reaccional com acetato de etilo e lavou-se sucessivamente com ácido clorídrico 1M, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica e seguidamente concentrou-se sob pressão 47 reduzida e dissolveu-se o residuo resultante em um solvente misto de acetato de etilo e éter di-isopropílico. Adicionou--se carvão activado a esta mistura, seguido de agitação durante 1 hora. Seguidamente, eliminou-se o carvão activado por filtração e lavou-se com acetato de etilo. 0 filtrado resultante e o liquido de lavagem reuniram-se e concentraram--se para se obter 2,58g de 2-(4-azepan-l-il-3-cianofenil)iso-nicotinato de metilo. (2) Seguidamente, dissolveram-se 2,49 g do composto em um solvente misto de 15 ml de metanol e 30 ml de THF, e adicionou-se à mistura resultante, llml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1M, seguindo-se aquecimento à temperatura de 80°C durante 1 hora.
Após arrefecimento, concentrou-se a solução reaccional sob pressão reduzida. Seguidamente, adicionou-se água, seguido de lavagem com éter di-isopropílico. Filtrou-se a camada aquosa resultante e, seguidamente, neutralizou-se com ácido clorídrico 1M. Os cristais precipitados reuniram-se por filtração e lavaram-se sucessivamente com água e etanol. Os cristais em bruto recristalizaram-se em um solvente misto de DMSO e água para se obter 2,07 g de um sal livre do composto 2-(4-azepan-l-il-3-cianofenil)-isonicotinato. A 295 mg do composto livre obtido suspendeu-se de um modo similar em um solvente misto de 4 ml de etanol e 2 ml de THF, e adicionou--se 0,4 6 ml de uma solução de acetato de 4M de cloreto de hidrogénio. Após agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos, reuniram-se os cristais precipitados por filtração para se obter 279 mg de ácido monocloridrato de 2-(4-azepan--l-il-3-cianofenil)isonicotínico.
Exemplo de Preparação 5 48 (1) Em 0,4 ml de 1,4-dioxano dissolveram-se 237 mg de 2--(3-ciano-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-fenil)isonicoti-nato de metilo e 0,4 ml de heptametileneimina, seguindo-se aguecimento à temperatura de 90 "C durante 1 hora. Após arrefecimento da solução reaccional realizou-se a purificação, mediante cromatografia em coluna de gele de silica (hexano: acetato de etilo: clorofórmio = 80:10:10) para se obter 23 mg de 2-(4-azocan-l-il-3-cianofenil)isonico-tinato. (2) Seguidamente dissolveu-se 22 mg do composto numa solução mista de 2 ml de metanol e 2 ml de THF, e adicionou-se 0,15ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1M à mistura resultante, seguindo-se a reacção à temperatura ambiente durante 20 horas. Adicionaram-se à solução reaccional 0,15 ml de ácido clorídrico 1M e 20 ml de água, e reuniu-se por filtração o precipitado resultante. Lavou-se o precipitado com água e, seguidamente, secou-se para se obter 16 mg de ácido 2- (4-azocan-l-il-3-cianofenil)isonicotinico.
Exemplo de Preparação 6 (1) Sob uma atmosfera de árgon, dissolveram-se 820 mg de 4-bromo-l-isobutoxi-2-nitrobenzeno e 830 mg de bispinacolatodiboro em tolueno e a solução resultante aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 15 horas na presença de 60 mg de diclorodi(trifenilfosfina)paládio, 50 mg de trifenilf osf ina e 350 mg de acetato de potássio. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, adicionaram-se 660 mg de 5-bromotiofeno-2-carboxilato de metilo, 150 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paládio, e 7,5 ml de uma solução aquosa de carbonato de sódio 2M à solução, seguindo-se aquecimento até à temperatura de 100°C durante 6 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, extraiu-se a solução com acetato de etilo e a camada orgânica resultante 49 secou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o residuo mediante cromatografia em coluna de gele de silica (hexano: acetato de etilo = 90:10) para se obter 790 mg de 5-- (3-nitro-4-isobutoxifenil)tiofeno-2-carboxilato de metilo. (2) Seguidamente, dissolveram-se 570 mg do composto numa solução mista de 10 ml de etanol e 10 ml de THF, e a esta adicionou-se 3 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1M, seguindo-se aquecimento à temperatura de 60 °C durante 18 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, diluiu--se a solução resultante com água e acetato de etilo e separou-se a camada aquosa. Neutralizou-se a camada aquosa com ácido clorídrico 1M e seguidamente extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se e concentrou-se a camada orgânica resultante sob pressão reduzida para se obter 350 mg de ácido 5- (3-nitro-4-isobutoxifenil)tiofeno-2-carboxílico.
Exemplo Preparação 7 (1) Utilizando o ácido (3-ciano-4-isobutoxifenil)borónico e 4,5-dibromo-3-fluorotiofene-2-carboxilato de metilo, obteve--se o 4-bromo-5-(3-ciano-4-isobutoxifenil)-3-fluorotiofene-2--carboxilato de metilo de acordo com o método do Exemplo de Preparação 1 (1). A uma suspensão em etanol (60 ml) de 1,75 g do composto adicionou-se l,00g de paládio sobre carvão a 10%, seguindo-se agitação durante 4 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogénio à pressão normal. Após eliminação da matéria insolúvel por filtração, concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo mediante cromatografia em coluna de gele de sílica (hexano: acetato de etilo = 10:1 e 5:1) para se obter 0,39 g de 5-(3-ciano-4-iso-butoxifenil)-3-fluorotiofene-2-carboxilato de metilo. (2) Dissolveu-se o composto em 15 ml de THF, e adicionou-se a este 2,5 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1M, seguindo-se aquecimento à temperatura de 60°C durante 5 50 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, adicionaram-se 2,5 ml de ácido clorídrico 1M e água, seguindo-se a extracção com acetato de etilo. Secou-se e concentrou-se a camada orgânica resultante sob pressão reduzida. Recristalizou-se o sólido resultante em acetato de etilo e hexano para se obter 252 mg de ácido 5-(3-ciano-4--isobutoxifenil)-3-fluorotiofene-2-carboxílico. (3) Seguidamente, adicionou-se 215 mg de hidróxido de sódio a uma solução em etanol (60 ml) de 1,81 g de ácido 5-(3-ciano--4-isobutoxifenil)3-fluorotiofene-2-carboxílico, seguindo-se agitação durante a noite à temperatura de 80°C. Após arrefecimento da solução reaccional até à temperatura ambiente, reuniu-se o precipitado por filtração para se obter 1,60 g de a 5-(3-ciano-4-isobutoxifenil)-3-fluorotiofene-2--carboxílato de sódio.
Exemplo de Preparação 8 (1) Adicionaram-se 87 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio a uma suspensão em tolueno (25 ml) de 966 mg de 2-(3-ciano-4-{[(trifluorometil)sulfonil] oxi}fenil)isonicotinato de metilo, 610 mg de ácido fenilborónico e 518 mg de carbonato de potássio, seguindo-se aquecimento à temperatura de 100°C em atmosfera de árgon durante 2 horas. Adicionou-se água à mistura reaccional, seguindo-se extracção com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia em coluna de gele de sílica (hexano: acetato de etilo = 95:5 a 70:30) para se obterem 758 mg de 2-(2-cianobifenil-4-il)isonicotinato de metilo. (2) Dissolveram-se 758 mg deste composto numa mistura de 10 ml de metanol e 10 ml de THF, e adicionou-se a esta, 7,2 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M, seguindo-se 51 aquecimento à temperatura de 60 "C durante 13 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, neutralizou-se com ácido clorídrico 1 M, e concentrou-se sob pressão reduzida. Recristalizou-se o resíduo em uma mistura de etanol e água para se obterem 472 mg de ácido 2- (2-ciano-bifenil-4-il)isonicotínico. (3) Dissolveram-se 414 mg deste composto em 15 ml de etanol, e adicionou-se a este 1,5 ml de solução aquosa de hidróxido de sódio 1M, seguindo-se agitação durante 30 minutos à temperatura ambiente. Concentrou-se a solução reaccional sob pressão reduzida para se obterem 430 mg de 2-(2-cianobifenil--4-il)isonicotinato de sódio.
Exemplo de Preparação 9 (1) 212 mg de 2-(3-ciano-4-fluorofenil)isonicotinato de metilo e 68 mg de pirazole dissolveram-se em 4 ml de DMSO, e adicionou-se 102 mg de terc-butóxido de potássio, seguindo-se agitação durante 30 minutos à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura reaccional com água, e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante mediante cromatografia em coluna de gele de sílica (hexano: acetato de etilo = 67:33) para se obterem 251 mg de 2-[3-ciano-4-(lH-pi-razol-l-il)fenil]isonicotinato de metilo. (2) Dissolveram-se 236 mg deste composto em uma mistura líquida de 10 ml de metanol e 5 ml de THF, e adicionou-se 1,16 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M, seguindo-se aquecimento à temperatura de 80°C durante 40 minutos. Arrefeceu-se o líquido reaccional até à temperatura ambiente, lavou-se com água, e evaporou-se o solvente orgânico sob pressão reduzida. Lavou-se o líquido reaccional com éter dietílico para se obter uma camada aquosa. 52
Neutralizou-se a camada aquosa com ácido clorídrico 1 M, seguindo-se extracção com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se e concentrou-se sob pressão reduzida, e recristalizou-se o resíduo resultante em uma mistura de etanol e água para se obterem 103 mg de ácido 2-[3-ciano-4--(lH-pirazol-l-il)fenil]isonicotínico. (3) Dissolveram-se 92 mg deste composto em etanol, e adicionou-se a este, 0,317 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M, seguindo-se agitação durante 15 minutos à temperatura ambiente. Concentrou-se o líquido reaccional, suspendeu-se o resíduo em 2-propanol, e reuniu-se o precipitado por filtração para se obterem 93 mg de 2-[3-ci-ano-4-(ΙΗ-pirazol-l-il)fenil]isonicotinato de sódio.
Exemplo de Preparação 10 (1) A 1,32 g de 2-[4'-(benziloxi)-2,3'-dicianobifenil-4--il]isonicotinato de metilo, que tinha sido obtido de modo igual ao do Exemplo de Preparação 8 (1) utilizando ácido 4-- (benziloxi)-3-cianofenil]bórico e 2-(3-ciano-4-{[(trifluoro-metil)sulfonil]oxi}fenil)isonicotinato de metilo, dissolveu- -se numa mistura de 50 ml de THF e 50 ml de metanol, e adicionou- -se 0,5 g de paládio sobre carvão, seguindo-se agitação durante 12 horas em atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura reaccional, e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida para se obter 0,5g de 2-(2,3'-diciano-4'-hidroxibifenil-4-il)isonicotinato de metilo. (2) Dissolveram-se 230 mg deste composto em DMF, e adicionaram-se 50 μΐ de iodometano e 108 mg de carbonato de potássio, seguindo-se agitação durante 2 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se água à mistura reaccional, seguindo-se extracção com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica 53 com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Adicionou-se clorofórmio ao resíduo, e reuniu-se o cristal precipitado por filtração, seguindo-se lavagem com clorofórmio para se obterem 73 mg de 2-(2,3'-diciano-4'-metoxibifenil-4-il)isoni-cotinato de metilo. (3) Dissolveram-se 73 mg deste composto em 2 ml de metanol e 2 ml de THF, e adicionou-se 220 μΐ de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M, seguindo-se aquecimento à temperatura de 60 "C durante 2 horas. Após arrefecimento, eliminou-se o solvente sob pressão reduzida e, seguidamente adicionou-se água ao residuo, seguindo-se neutralização com ácido clorídrico 1 M. reuniu-se o cristal precipitado por filtração e lavou-se com uma mistura de etanol e água para se obterem 64 mg de ácido 2-(2,3'-diciano-4'-metoxibifenil-4-il)isonico-tínico
Exemplo de Preparação 11 1) A uma solução de 386 mg de 2-(3-ciano-4-{[(trifluorome-til)sulfonil]oxi}fenil)isonicotinato de metilo e 534 mg de ácido 1- (triisopropilsilil)pirrol-3-borónico, tolueno (10 ml), adicionaram-se 58 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paládio e 208 mg de carbonato de potássio seguidamente irradiou-se com microondas e aqueceu-se à temperatura de 130°C sob atmosfera de azoto durante 1 hora. Adicionou-se água à mistura reaccional, seguindo-se extracção com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia em coluna de gele de sílica (hexano: acetato de etilo = 95:5 a 70:30) para se obterem 24 mg de 2--{3-ciano-4-[1-(triisopropilsilil)-lH-pirrol-3-il]fenil}iso-nicotinato de metilo. 54 (2) Dissolveram-se 24 mg deste composto em 1 ml de THF, e adicionaram-se a este, 63 μΐ de uma solução 1 M de fluoreto de tetrabutilamónio/THF, seguindo-se agitação durante 15 horas à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, e purificou-se o residuo mediante cromatografia em coluna de gele de silica (hexano: acetato de etilo = 90:10 a 70:30) para se obterem 6 mg de 2--[3-ciano-4-(lH-pirrol-3-il)fenil]isonicotinato de metilo. (3) dissolveram-se 6 mg deste composto numa mistura de 0,5 ml de metanol e 0,5 ml de THF, e adicionaram-se 22 μΐ de uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio, seguindo-se aquecimento à temperatura de 60"C durante 2 horas. Arrefeceu--se o liquido reaccional, e eliminou-se o solvente sob pressão reduzida. Adicionou-se água ao residuo, seguindo-se neutralização com ácido clorídrico 1 M. Reuniu-se o cristal precipitado por filtração e lavou-se com uma mistura de etanol e água para se obter 1,5 mg de ácido 2-[3-ciano-4-(1H--pirrol-3-il)fenil]isonicotínico.
Exemplo de Preparação 12 (1) 131 mg de 2-(4-amino-3-cianofenil)isonicotinato de metilo e 67 μΐ de 2,5-dimetoxitetra-hidrofurano dissolveram--se em 1,3 ml de uma solução de ácido acético, seguindo-se aquecimento e agitação durante 4 horas à temperatura de 100"C. Verteu-se a solução na água, seguindo-se extracção com acetato de etilo. Evaporou-se o solvente da camada orgânica sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo mediante cromatografia em coluna (hexano: acetato de etilo = 10:1 até 1:1) para se obterem 100 mg de 2-[3-ciano-4-(lH-pirrol-l-il)-fenil]isonicotinato de metilo.
(2) 100 mg de 2-[3-ciano-4-(ΙΗ-pirrol-l-il)fenil]isonicotinato de metilo dissolveram-se numa mistura de 2 ml de metanol e 3 ml de THF, e adicionaram-se 66 μΐ de uma solução aquosa 1 M 55 de hidróxido de sódio, seguindo-se aquecimento à temperatura de refluxo durante 3 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional, seguidamente, neutralizou-se com 66 μΐ de ácido clorídrico 1 M, seguindo-se extracção com uma mistura de 2--propanol e clorofórmio (1:4). Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Evaporou-se 0 solvente da camada orgânica sob pressão reduzida, e recristalizou-se o resíduo resultante em uma mistura de 2--propanol e clorofórmio (1:4) para se obterem 95 mg de ácido 2- [3-ciano-4-(lH-pirrol-l-il)fenil]isonicotínico.
Exemplo de Preparação 13 (1) Uma suspensão em tolueno (0,5 ml) de 20 mg de 5 —(3 — -ciano-4-{[(trifluorometil)sulfoniljoxi}fenil)tiofeno-2-car-boxilato de metilo e 10 mg de carbonato de potássio adicionou-se a 15 mg de ácido mono-hidrato de 3-aminobenzeno-borónico, em atmosfera de árgon, e adicionou-se a esta 8 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paládio. Agitou-se a mistura durante a noite à temperatura de 100°C, seguidamente, arrefeceu-se até à temperatura ambiente, e filtrou-se através de Celite. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida para se obter 5-(3'-amino-2-cianobifenilo-4-il)tiofeno-2-carboxi-lato de metilo. (2) 0,2 ml de uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio adicionou-se a uma solução de 5-(3'-amino-2-cianobifenilo-4--il)tiofeno-2-carboxilato de metilo, em metanol (0,25 ml)/tetra-hidrofurano (0,25 ml) seguindo-se agitação durante a noite à temperatura de 60°C. Adicionou-se ácido clorídrico 1 M ao líquido reaccional para o acidificar, e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo mediante HPLC [eluição através de coluna: SunFire (marca registada) C18 5 μιη, 19 mm x 100 mm, solvente: MeOH/solução aquosa de ácido fórmico a 0,1% = 10/90 durante 1 minuto, 56 alteração na proporção de 95/5, aplicação de 8 minutos, e a eluição posterior com 95/5 durante 3 minutos, caudal: 25 ml/min), obtendo-se assim 2,5 mg de ácido 5-(3'-amino-2-ci-anobifenilo-4-il)tiofeno-2-carboxílico.
Exemplo de Preparação 14
De modo igual ao do Exemplo de Preparação 13, mas utilizando 25 mg de ácido {4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3--fluorofenil}borónico em lugar de ácido mono-hidrato de 3--aminobenzenoborónico, obteve-se o ácido 5-{4'-[(terc-butoxicarbonil) amino]-2-ciano-3'-fluorobifenil-4-il}tiofeno-2-car-boxílico. Dissolveu-se o composto em um solvente misto de 0,5 ml de diclorometano e 0,5 ml de ácido trifluoroacético, seguindo-se agitação durante 2 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se o liquido reaccional sob pressão reduzida, e seguidamente purificou-se de modo igual ao da purificação no tratamento do Exemplo 13 para se obterem 9,2 mg de ácido 5--(4'-amino-2-ciano-3'-fluorobifenil-4-il)tiofeno-2-carboxili-co.
Exemplo de Preparação 15 (1) 6 ml de uma solução aquosa 2 M de carbonato de sódio e 70 mg de tetraquistrifenilfosfinapaládio adicionaram-se a uma solução de 450 mg de ácido (3-ciano-4-piridin-3-ilfenil)-borónico e 412 mg de 2-cloroisonicotinato de metilo, em tolueno (15 ml), e em uma atmosfera de árgon, isto aqueceu-se à temperatura de 100°C durante 2 horas. Adicionou-se 3 ml de etanol, seguindo-se aquecimento adicional até à temperatura de 100°C durante 1 hora. Adicionou-se água à mistura reaccional, seguindo-se extracção com clorofórmio. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. 57
Purificou-se o resíduo mediante cromatografia em coluna de gele de sílica (clorofórmio: metanol = 99:1 a 93:7) para se obterem 127mg de 2-(3-ciano-4-piridin-3-ilfenil)isonicotinato de etilo. F: 330. (2) Dissolveram-se 100 mg deste composto numa mistura de 10 ml de metanol e 3 ml de THF, e adicionaram-se 3 ml de uma solução aquosa 1M de hidróxido de sódio e aqueceu-se à temperatura de 60"C durante 1,5 horas. Após arrefecimente até à temperatura ambiente, tratou-se a mistura reaccional para apresentar pH entre 3 a 4 pelo que se lhe adicionou ácido clorídrico 1 M, e seguidamente concentrou-se sob pressão reduzida. Lavou-se o resíduo com uma mistura de etanol e água para se obterem 54 mg de cloridrato do ácido 2-(3-ciano-4-pi-ridin-3-ilfenil)isonicotínico.
Exemplo de Preparação 16-269
De modo igual aos Exemplos de Preparação 1 a 15 mas começando a partir dos compostos iniciais correspondentes, prepararam-se os compostos dos Exemplos Preparação 16 até 269 apresentados nos Quadros 3 a 20. As estruturas e os dados físico-químicos dos compostos dos Exemplos de Preparação 1 a 269 apresentam-se nos Quadros 3 a 20.
Assim preparados, os compostos de fórmula (I) que constituem o componente activo da composição farmacêutica da presente invenção podem ocorrer em composições farmacêuticas de acordo com a seguinte formulação.
Misturam-se 100 g de um componente activo com 652 g de lactose e 163 g de amido de milho. Adiciona-se a esta mistura, 300 g de uma solução aquosa a 10% de hidroxipropilcelulose (por exemplo, HPCSL Nippon Soda), granula-se e seca-se utilizando um granulador de camada 58 fluidizada. Mistura-se o produto seco com 50 g de hidroxipropilcelulose de baixa substituição (por exemplo, Shinetsu Chemical L-HPC), e ainda com 5 g de estearato de magnésio para se obter uma mistura em pó para fazer comprimidos. Utilizando uma máquina de comprimidos rotativa (por exemplo, Kikusui) com um dispositivo de compressão (tebletting mallet) tendo um diâmetro de 8 mm e um misturador ("mortar") , o pó da mistura é comprimido para se obterem comprimidos de 200 mg cada.
[Quadro 1]
Ex R Estrutura Dados Ex R Estrutura Dados 27 8nO~/3~8r NC EI :287,289 39 o-rya" tBu V™7 OH NC FN:232 28 F3C^ F: 298 40 /=v OH i8uO-\ /~8 OH f3c FN:261 29 F MC EI :215,217 41 y-SSTv. PH PhO-f>8 NC F:296(G-2W) 30 cPr^°~<y3~Br NC F: 252 42 /==-, OH iSuS Á NC~^ 0H F: 235 31 iBuO-£>-Br 0;N F:274,276 43 OH cHexO~i y~- oh NC FN:244 32 (BuS-^^-Sr NC EI :269,271 44 Me Me .OH Me Me NC F:358(G-2W) 33 cHexO~^~^~Sr NC EI :279,281 45 F:302(G-2W) 34 Me Me O-0-^)"Br Me Me F:336,338 46 ^^ «Λ .oh NC OH F:304(G-2W) 35 0v>0“i>8r NC F:282,284 47 00£ NC ES:231 36 ,-o-Q-Br s NC EI :279,281 48 r~. /=\ PH L N~4 /-¾ 0H NC ES:217 37 CN^Q~Br NC F: 251 49 8η°"ί>^Η NC F:328(G-2W) 38 BnO~/>BDH W OH NC ES:254 50 _ OH ryOs "-QM « F:281(G-2W) 60 [Quadro 2]
Ex R Estrutura Dados Ex R Estrutura Dados 51 /==', S-v-COjííe Bn0“Vjr”\J NC F: 350 59 /==·, e ,CO,B tío-< HSJ * « Me NC F: 421 52 /=-. S^-CO?«e m FN:258 60 ^ ^co2m NC AP:443(Na) 53 F )ϋ»\ NC FN:276 61 /a=\ 5->·'7·0,'Μκ NC AP:415(Na) 54 F NC F: 262 62 .CO.Et TO-p->çr NC AP:412(Na) 55 /=\ 8η°'νΛΐ N cu NC AP:401(Na) 63 ™ ,^...C02£! τ?ο··<ν >···<Γ^ [M N° NC AP:413(Na) 56 3 ΟΟΛ ho-Q-*nI NC APN:287 64 «, _ .CQ,Me / N Me NC AP:412(Na) 57 /-·., s COjMfi "o-Q-^r NC APN:259 65 /355¾ Λ, yCOiit NC AP:42 9(Na) 58 Λ=ν s. _,CO,Me T^p-<.í NC F: 392 61 [Quadro 3] cqgh w tr Ex Sln A-X- r" Dados 1 1 ÍBuO- CN F: 297; NMR: 4,00 (2H, d), 7,38 (1H, d), 7,77 (1H, dd) 2 2 ÍPrO- CN F: 283; NMR: 1,36 (6H, d), 7,41 (1H, d), 8,83 (1H, d) 3 3 MeS-(CH2)3-0- CN F: 329; NMR: 4,31 (2H, t), 7,40 (1H, d), 8,83 (1H, d) 16 1 BnO- CN F: 331; NMR: 5,34 (2H, s), 7,71 (1H, d), 8,39 (1H, d) 17 1 XA CN F: 308; NMR: 3,20-3,28 (4H, m), 7,24 (1H, d), 7,75 (1H, dd) 18 1 o-- CN F: 294; NMR: 3,53-3,69 (4H, m), 6,88 (1H, d), 7,67 (1H, dd) 19 1 tBu-CH2-0- CN F: 311; NMR: 3,89 (2H, s), 7,37 (1H, d), 8,83 (1H, d) 20 1 cf3-ch2-o- CN F: 323; NMR: 5,09 (2H, q), 7,53 (1H, d), 7,80 (1H, dd) 21 1 o Vo-í w CN F: 325; NMR: 3,82-3,94 (2H, m), 7,49 (1H, d), 7,77 (1H, dd) 22 2 cPenO- CN F: 309; NMR: 5,10 (1H, m), 7,38 (1H, d), 8,83 (1H, d) 23 2 ÍPenO- CN ES: 311; NMR: 4,25 (2H, t), 7,41 (1H, d), 8,83 (1H, d) 24 2 EtO- CN F: 269 ; NMR: 1,41 (3H, t), 7,37 (1H, d), 8,83 (1H, d) 25 2 nBuO- CN F: 297; NMR: 4,23 (2H, t), 7,39 (1H, d), 8,83 (1H, d) 26 2 W "O- CN F: 334; NMR: 6,01 (2H, t), 7,33 (1H, d), 8,83 (1H, d) 27 2 nPrO- CN F: 283; NMR: 4,19 (2H, t), 7,38 (1H, d), 7,77 (1H, dd) 28 2 2Py-CH2-0- CN F: 332; NMR: 5,45 (2H, s), 8,35 (1H, s), 8,82 (1H, d) 29 2 3Py-CH2-0- CN F: 332; NMR: 5,43 (2H, s), 8,36 (1H, s), 8,83 (1H, s) 30 2 ÍBuO- cf3 F: 340; NMR: 3,98 (2H, d), 7,37 (1H, d), 7,76 (1H, dd) 31 2 MeO- CN F: 255; NMR: 4,00 (3H, s), 7,39 (1H, d), 7,77 (1H, dd) 32 2 nPenO- CN F: 311; NMR: 4,22 (2H, t), 7,38 (1H, d), 7,77 (1H, dd) 33 2 nHexO- CN F: 325; NMR: 4,21 (2H, t), 7,37 (1H, d), 7,77 (1H, dd) 34 2 (Et)2CHCH20- CN F: 325; NMR: 4,13 (2H, d), 7,41 (1H, d), 7,77 (1H, dd) 35 2 Me0(CH2)30- CN F: 313; NMR: 3,53 (2H, t), 7,39 (1H, d), 7,77 (1H, dd) 36 2 (Et)2CHO- CN F: 311; NMR: 0,95 (6H, t), 7,41 (1H, d), 7,77 (1H, dd) 37 2 Ph0CH2CH20- CN F: 361; NMR: 4,34-4,43 (2H, m), 7,31 (2H, t), 7,78 (1H, dd) 62 [Quadro 4] 38 2 Me0CH2CH20- CN F: 299; NMR: 3,36 (3H, s), 7,41 (1H, d), 7,77 (1H, dd) 39 2 „ O- CN F: 356; NMR: 7,46 (1H, d), 7,78 (1H, dd), 7,94 (2H, d) 40 2 F k.0 CN F: 435; NMR: 6,52 (1H, dd), 7,48 (1H, d), 7,78 (1H, dd) 41 2 NC-(CH2)3-0- CN F: 308; NMR: 2,70 (2H, t), 7,42 (1H, d), 7,78 (1H, dd) 42 2 cHex-CH2-0- CN F: 337; NMR: 4,03 (2H, d), 7,37 (1H, d), 7,77 (1H, dd) 43 2 ho2c-ch2-o- CN F: 299; NMR: 4,99 (2H, s), 7,29 (1H, d), 7,77 (1H, dd) 44 2 H2N(0C)CH20- CN F: 298; NMR: 4,77 (2H, s), 7,21 (1H, d), 7,77 (1H, d) 45 2 Bn0-(CH2)3-0- CN F: 389; NMR: 4,51 (2H, s), 7,39 (1H, d), 7,77 (1H, dd) 4 6 2 Cr'5 o- CN F: 325; NMR: 3,71 (1H, q), 7,40 (1H, d), 7,77 (1H, dd) 47 2 cHexO- CN F: 323; NMR: 4,65-4,74 (1H, m), 7,43 (1H, d), 7,75 (1H, dd) 48 2 (Me)2N(C0)CH20- CN F: 326; NMR: 2,86 (3H, s), 7,24 (1H, d), 7,77 (1H, d) 49 2 PhO- CN F: 317; NMR: 7,25 (2H, d), 7,52 (2H, t), 7,80 (1H, d) 50 2 NÇ o~p CN F: 356; NMR: 5,43 (2H, s), 7,46 (1H, d), 8,58 (1H, d) 51 2 O~0- CN FN: 377;NMR:4,86-4,96 (1H, m), 7,42 (1H, d), 8,83 (1H, d) 63
Quadro 5] COOH /~K A-X-í V-<í. } >“-· N-^ CN Ex Sin A-X- Sal Dados 4 4 O'· HC1 F: 322; HCI NMR: 3,71 (4H, dd), 7,09 (1H, d), 8,20 (1H, dd) 5 5 OH F: 336; NMR: 3,78 (4H, dd), 7,07 (1H, d), 7,68 (1H, dd) 52 4 cHex-CH2-NH- Na F: 358 (Na); NMR: 3,09 (2H, dd), 6,87 (1H, d), 7,58 (1H, dd) 53 1 ÍBuS- Na F:335 (Na); NMR: 3,07 (2H, d), 7,65-7,70 (2H, m), 8,24 (1H, s) 54 2 cBu-CH2-0- F:Na 309; NMR: 4,19 (2H, d), 7,36 (1H, d), 7,66 (1H, dd) 55 4 Me —XX” HC1 F: 322; NMR: 0,98 (3H, d), 7,78(1 H, dd), 8,43 (1H, d) 56 5 f-\ 0 N" FN: 308; NMR: 3,79 (4H, dd), 7,28 (1H, d), 7,76 (1H, dd) 57 5 ®ΛΤΝ' F: 407;NMR:1,01 (3H, t), 7,27 (1H, d), 7,75 (1H, dd) 58 5 O N~ Me F: 338; NMR: 1,16 (6H, d), 7,26 (1H, d), 7,76 (1H, dd) 59 5 O F: 306; NMR: 5,79-5,96 (2H, m), 7,24 (1H, d), 7,74 (1H, dd) 60 5 EiO >/N N- 0 v—' F: 381; NMR: 1,22 (3H, t), 7,28 (1H, d), 8,83 (1H, d) 61 4 fX n~ d™/ Na F: 326; NMR: 3.19-3.28 (2H, m), 7.28 (1H, d), 7.65 (1H, dd) 62 4 nPr-NH- Na F: 304 (Na); NMR: 3,20 (2H, dt), 6,37, (1H, t), 6,88 (1H, d) 63 4 Me Ph'^N' Na F: 380 (Na); NMR: 3,68 (2H, dd), 7,13 (1H, d), 7,60 (1H, d) 64 [Quadro 6] cooh A.xYvrJ CN Ex Sin A-X- Sal Dados 64 4 iBu-NH- Na F: 318 (Na); NMR: 3,07 (2H, dd), 6,39 (1H, t), 6,88 (1H, d) 65 4 cPen-NH- Na 330 (Na); NMR: 3,87-3,99 (1H, m), 5,96 (1H, d), 6,92 (1H, d) 6 6 4 nBu-NH- Na F: 318 (Na); NMR: 3,23 (2H, dt), 6,87 (1H, d), 7,58 (1H, d) 67 4 nBu-N(Me)- Na 332 (Na); NMR: 3,45 (2H, dd), 7,11 (1H, d), 7,60 (1H, dd) 68 4 'Et H gçdvjvj— Na F: 346 (Na); NMR: 3,14 (2H, dd), 6,87 (1H, d), 7,58 (1H, dd) 69 4 Na F: 322; NMR: 2,81 (1H, dt), 7,22 (1H, d), 7,64 (1H, dd) 70 4 nHex-N(Me)- Na F: 338; NMR: 3,44 (2H, dd), 7,09 (1H, d), 7,62 (1H, dd) 71 4 cOct-NH- Na F: 350; NMR: 3,65-3.76 (1H, m), 6,86 (1H, d), 7,56 (1H, Na dd) 72 4 cHex-NH- Na F: 322; NMR: 3,40-3,53 (1H, m), 6,93 (1H, d), 7,59 (1H, Na dd) 73 4 cHep-NH- Na F: 336; NMR: 3.61 -3.72 (1H, m), 6.85 (1H, d), 7.58 (1H, d) 74 4 nPen-CH(Me)-NH- Na F: 338; NMR: 3,61 -3,72 (1H, m), 6,89 (1H, d), 7,59 (1H, d) 75 4 nBu-N(Et)- Na F: 346 (Na); NMR: 3,47 (2H, q), 7,13 (1H, d), 7,61 (1H, dd) 76 4 S~~\ Γ"' ! >*N N- V- -,J W ; APN: 403; NMR: 0,94 (3H, d), 7,31(1 H, d), 8,83(1 H, d) 77 4 Μ80>Γν- APN: 418; NMR: 3,09 (3H, s), 7,74(1 H, dd), 8,43 (1H, d) 78 4 cHex-n ,·—v APN: 418; NMR: 3,26 (2H, d), 7,26(1 H, d), 8,44 (1H, d) 79 4 APN: 382; NMR: 3,79 (2H, d), 7,27(1 H, d), 8,83(1 H, dd) 80 4 uXM“ APN: 340; NMR: 5,08 (4H, s), 7,03 (1H, d), 7,69 (1H, dd) 81 2 CN o- O' Na F: 356; NMR: 5,51 (2H, s), 7,97 (1H, d), 8,57 (1H, d) 82 2 (Me)2C=CHCH2-0- Na F: 309; NMR: 5,49 (1H, t), 7,37 (1H, d), 7,66 (1H, d) [Quadro 7] 65
Ex Sin Estrutura Dados 83 1 F COjH «uO-f V-'··' N “ NC F: 315; NMR: 4,02 (2H, d), 7,42 (1H, d), 8,63 (1H, d) 84 1 co2h — NC F: 315; NMR: 4,00 (2H, d), 7,37 (1H, d), 8,31 (1H, d) 85 1 CCUH iBuO-(K>C! V-' N"* NC F: 331; NMR: 4,00 (2H, d), 7,37 (1H, d), 8,80 (1H, s) 86 2 Br CO,H NC FN: 375; NMR: 4,04 (2H, d), 7,83 (1H, dd), 8,46 (1H, s) 87 2 CS CO,H NC FN: 329; NMR: 4,05 (2H, d), 7,84 (1H, dd), 8,47 (1H, s) 88 2 Br COjH nPrO-·^™^— W U~? NC F: 361; NMR: 4,20 (2H, t), 7,84 (1H, dd), 8,61 (1H, dd) 89 1 CS. CO.Na: NC F: 331; NMR: 3,99 (2H, d), 7,13 (1H, d), 7,34 (1H, d) 90 2 Br CO.Na! x°o& NC F: 405; NMR: 4,12 (2H, d), 7,73 (1H, d), 8,45 (1H, d) 91 2 F CO?Na NC FN: 313; NMR: 4,13 (2H, d), 7,69 (1H, dd), 8,60 (1H, dd) [Quadro 8] 66 R\ ό „COOH V^*· r! Ex Sin A-X- R1 R2 Sal Dados 6 6 ÍBuO- H N02 FN:: 320; NMR: 3,99 (2H, d), 7,43 (1 H,d), 7,62(1 H, d) 92 2 nPrO- H CN Na F: 310(Na); NMR: 4,12 (2H, t), 7,16 (1H,d), 7,85 (1H, dd) 93 1 ÍBuO- H CN FN: 300; NMR: 3,98 (2H, d), 7,31 (1H,d), 7,59(1 H, d) 94 5 V--«“ j H CN Na FN: 325; NMR: 1,51-1,57 (2H, m), 3,62(2H, dd), 7,00 (1H, d) 95 4 nBu-N(Me)- H CN Na F: 337; NMR: 2,96 (3H, s), 7,23 (1H, d),7,79 (1H, d) 96 1 iBu-S- H CN Na F:340(Na);NMR:3,02 (1H, d), 7,22 (1H,d), 7,85 (1H, dd) 97 2 Et0-(CH2)2-0- H CN F: 318; NMR: 1.13 (3H, t), 7.92 (1H, dd),8.07 (1H, d) 98 2 cBu-CH2-0- H CN F: 314; NMR: 4,17 (2H, d), 7,58 (1H, d),8,15 (1H, d) 99 2 MeO- H CN FN: 258; NMR: 3,97 (3H, s), 7,60 (1 H,d), 8,18 (1H, d) 100 2 EtO- H CN FN: 272; NMR: 1,39 (3H, t), 7,59 (1H,d),8,16 (1H, d) 101 2 ÍPrO- H CN F:288; NMR: 1,32 (6H, d), 7,59 (1H, d),8,15 (1H, d) 102 2 ÍPenO- H CN F: 316; NMR: 0,96 (6H, d), 7,59 (1H, d),8,16 (1H, d) 103 2 nBuO- H CN F: 302; NMR: 4,20 (2H, t), 7,60 (1H, d),8,16 (1H, d) 104 2 cPenO- H CN F: 314; NMR: 5,05-5,08 (1H, m), 7,59(1 H, d), 8,15 (1H, d) 105 2 cPenO- H CN Na AP: 335(a); NMR: 1,50-2,05 (8H, m),7,12-7,40 (3H, m), 7,78-8,03 (2H, m) 106 2 3Py-CH2-0- H CN F:337; NMR: 5,40 (2H, d), 7,60 (1H, d),8,20 (1H, d) 107 2 4Py-CH2-0- H CN ES:337;NMR:5,44 (2H, s), 7,61 (1H, d),8,23 (1H, d) 108 2 (βΝ H CN F:343; NMR: 5,48(2H, s), 7,60(1 H, d),8,18(1 H, d) [Quadro 9] 109 2 H CN F:339; NMR: 6,00 (2H, t), 7,59 (1H, d), 8,17 (1H, d) 110 2 NC-(CH2)3-0- H CN FN: 311; NMR: 4,27 (2H, t), 7,61 (1H, d), 8,19 (1H, d) 111 1 BnO- H CN FN: 334; NMR: 5,36 (2H, s), 7,71 (1H, d), 8,19 (1H, d) 112 1 tBu-CH2-0- H CN F:316; NMR: 3,85 (2H, s), 7,60 (1H,d), 8,16 (1H, d) 113 1 H CN F: 313; NMR: 3,15-3,23 (4H, m), 7,18 (1H, d), 7,57 (1H, d) 114 1 Oh H CN F :299; F :299; NMR: 3,54-3,63 (4H, m), 6,84 (1H, d), 7,48 (1H, d) 115 6 cPr-CH2-0- H CN F:300; NMR: 1,18-1,33 (1H, m), 7,59 (1H, d), 8,16 (1H, d) 116 5 ftfeR H™ H CN Na FN: 325; NMR: 0,97 (3H, d), 2,74-2,85 (2H, m), 7,31 (1H, d) 117 2 cPenO- H Ac FN: 329; NMR: 2,55 (3H, s), 7,24 (1H, d), 7,50 (1H, d) 118 1 PhO- H CN Na FN: 320; NMR: 6,97 (1H, d), 7,49 (2H, t), 7,87 (1H, dd) 119 2 cPen-O- F CN FN:330; NMR: 5,02-5,06 (1H, m), 7,17 (H, d), 7,89 (1H, dd) [Quadro 10] 67 ^ * .GOOH ***Ό·Ό HG ^ Ex Sin A-X- Sal Dados 7 7 ÍBuO- Na F: 320; NMR: 1,10 (3H, d), 7,27 (1H, d), 7,31 (1H, s) 120 7 tBu-CH2-0- Na F:356(Na);NMR:3,83 (2H, s), 7,27 (1H, d), 7,29 (1H,s) 121 7 PhO- Na FN: 338; NMR: 6,96 (1H, d), 7,38 (1H, s), 7,49 (2H, t) 122 7 cHexO- Na FN: 344; NMR: 4,58-4,68 (1H, m), 7,30 (1H, s), 7,33(1 H, d) 123 2 nPrO- F: 306; NMR: 4,17 (2H, t), 7,34 (1H, d), 7,64 (1H, s) 124 2 cPenO 332; NMR: 5,03-5,12 (1H, m), 7,34 (1H, d), 7,63(1 H, s) 125 2 cPenO- Na F: 332; NMR: 5,00-5,07 (1H, m), 7,28 (1H, d), 7,30(1 H, s) 126 2 cPr-CH2-0- F: 318; NMR: 4,07 (2H, d), 7,32 (1H, d), 7,64 (1H, s) 127 2 EtO- F: 292; NMR: 4,26 (2H, q), 7,33 (1H, d), 7,64 (1 H, s) 128 2 MeO- F: 278; NMR: 3,98 (3H, s), 7,34 (1H, d), 7,64 (1H, s) 129 2 ÍPenO- F: 334; NMR: 4,23 (2H, t), 7,36 (1H, d), 7,63 (1H, s) 130 2 cHex-CH2-0- Na FN:358; NMR: 3,98 (2H, d), 7,28 (1H, d), 7,31 (1H, s) 131 2 (Et)2CHCH2)-0- Na FN:346; NMR: 4,07 (2H, d), 7,30 (1H, s), 7,85 (1 H,dd) 132 2 Na F:380(Na);NMR:4,99 (2H, d), 7,65 (1H, s), 8,02 (1H,dd) [Quadro 11] 68 co2h A.-X--/ V-O NC Ex Sin A-X- Sal Dados 8 8 Ph- Na F: 301; NMR: 8,33 (1H, s), 8,55 (1H, dd), 8,64 (1H, d) 9 9 Q- Na FN: 289; NMR: 6,67(1 H, t), 7,95 (1H, d), 8,66 (1H, d) 10 10 4-MeO-3-CN-Ph- APN: 354; NMR: 4,01 (3H, s), 8,47 (1H, s), 8,87 (1H, d) 11 11 Ο'-'ν. APN: 288; NMR: 7,84 (1H, d), 8,49 (1H, d), 8,79 (1H, d) 12 12 ftse-N i U^í APN: 288; NMR: 7,84 (1H, d), 8,49 (1H, d), 8,79 (1H, d) 15 15 3Py- 0,3 HC1 ES: 302; NMR: 8,52 (1H, s), 8,60 (1H, dd), 8,93 (1H, d) 133 8 4-F-Ph- FN: 317; NMR: 8,50 (1H, s), 8,46 (1H, dd), 8,92 (1H, d) 134 8 3-MeO-Ph- FN: 329; NMR: 3,85 (3H, s), 7,86 (1H, dd), 8,54 (1H, dd) 135 8 4-MeO-Ph- Na F: 331; NMR: 3,85 (3H, s), 7,12 (2H, d), 8,42 (1H, dd) 136 8 4-CI-Ph- FN: 333; NMR: 8,50(1 H, s), 8,56 (1H, dd), 8,92 (1H, d) 137 8 4-CF3-Ph- Na FN: 367; NMR: 8,37 (1H, s), 8,51 (1H, dd), 8,67 (1H, d) 138 8 2-MeO-Ph- F: 331; NMR: 3,80 (3H, s), 7,65 (1H, d), 8,91 (1H, dd) 139 8 4-Me-Ph- Na F: 315; NMR: 2,40 (3H, s), 7,37 (2H, d), 8,44 (1H, dd) 140 8 2Thie- F: 307; NMR: 7,29 (1H, dd), 8,49 (1H, s), 8,51 (1H, dd) 141 8 3Thie- Na ES: 307; NMR: 7,57 (1H, dd), 8,34 (1H, s), 8,43 (1H, dd) 142 8 3Fur- F: 291; NMR: 7,10 (1H, dd), 8,50 (1H, dd), 8,66 (1H, d) 143 8 4-NC-Ph- FN: 324; NMR: 8,52 (1H, s), 8,59 (1H, dd), 8,92 (1H, d) 144 8 4-HOOC-Ph- F: 345; NMR: 8,11 (2H, d), 8,59 (1H, dd), 8,92 (1H, d) 145 8 2Fur FN: 289;NMR:6,78 (1H, dd), 7,37 (1H, d), 8,57 (1H, dd) 146 8 Nw\ 0,3 HC1 FN: 289; NMR: 7,83 (1H, dd), 7,92 (1H, d), 8,89 (1H, d) 147 8 4-iBuO-Ph- FN: 371; NMR: 1,01 (6H, s), 7,12 (2H, d), 8,51 (1H, dd) 148 8 4-Et-Ph- FN: 327; NMR: 1,25 (3H, t), 7,41 (2H, d), 8,53 (1H, dd) 149 8 3-Me-Ph- FN: 313 ; NMR: 2,42 (3H, s), 7,86 (1H, dd), 8,54 (1H, dd) 150 8 2-Me-Ph- FN: 313; NMR: 2,19 (3H, s), 7,87(1 H, dd), 8,53 (1H, dd) [Quadro 12] 69 151 8 3-CI-Ph- Anal: Cale. C;68,17%, H; 3,31%, N; 8,37%, Cl; 10,59% Encontrado C;67,90%, H; 3,51%, N; 8,23%, Cl; 10,43%; NMR: 8,51 (1H, s), 8,56 (1 H,d), 8,92 (1H, d) 152 8 2-CI-Ph- Na FN: 333; NMR: 7,74(1 H, dd), 8,44 (1H, dd), 8,68 (1H, d) 153 8 4-tBu-Ph- Na FN: 355; NMR: 1,35 (9H, s), 7,86 (1H, dd), 8,69 (1H, d) 154 8 Me s./“ FN: 319; NMR: 2,17 (3H, s), 7,86 (1H, d), 8,92 (1H, d) 155 8 4-HO-Ph- FN: 315; NMR: 6,94 (2H, d), 8,49 (1H, dd), 8,90 (1H, d) 156 8 Na FN: 319; NMR: 2,54 (3H, s), 7,54 (1H, d), 8,64 (1H, d) 157 8 3,5-di(CF3)-Ph- APN: 435; NMR: 8,30 (1H, s), 8,61 (1H, dd), 8,93 (1H, d) 158 8 2Naph- APN: 349; NMR: 7,59-7,69 (2H, m), 8,61 (1H, dd), 8,93 (1H, d) 159 8 APN: 367; NMR: 8,03 (1H, s), 8,58 (1H, dd), 8,92 (1H, d) 160 8 05-1 APN: 375; NMR: 7,37-7,59 (2H, m), 8,57 (1H, dd), 8,92 (1H, d) 161 8 4-BnO-3-NC-Ph- APN: 430; NMR: 5,40 (2H, s), 7,99 (1H, dd), 8,91 (1H, d) 162 8 2,4-diMeO-Ph- APN: 359; NMR: 3,85 (3H, s), 7,85 (1H, dd), 8,90 (1H, d) 163 8 4-MeS-Ph- APN: 345; NMR: 2,56 (3H, s), 8,53 (1H, dd), 8,91 (1H, d) 164 8 4-(CF3)0-Ph- APN: 383; NMR: 7,58 (2H, d), 8,57 (1H, dd), 8,92 (1H, d) 165 8 4-EtO-Ph- APN: 343; NMR: 4,12 (2H, q), 7,85 (1H, dd), 8,90 (1H, d) 16 6 8 4-PhO-Ph- APN: 391; NMR: 7,12-7,18 (4H, m), 7,86 (1H, dd), 8,53 (1H, dd) 167 8 3,4-diMeO-Ph- APN: 359; NMR: 3,85 (6H, d), 7,85 (1H, dd), 8,90 (1H, d) 168 8 4-Me2N-Ph- APN: 342; NMR: 3,00 (6H, s), 7,83 (1H, dd), 8,89 (1H, d) 169 8 < I j APN: 343; NMR: 6,14 (2H, s), 7,85 (1H, dd), 8,91 (1H, d) 170 8 3-Ph-Ph- APN: 375; NMR: 7,35-7,60 (3H, m), 8,57 (1H, dd), 8,91 (1H, d) 171 8 4-MeO-3-Me-Ph- APN: 343; NMR: 2,24 (3H, s), 7,85 (1H, dd), 8,90 (1H, d) 172 8 4-MeO-3,5-diMe-Ph- APN: 357; NMR: 3,74 (3H, s), 7,85 (1H, dd), 8,90 (1H, d) 173 8 3-Me-4-(CF3)0-Ph- APN: 397; NMR: 2,39 (3H, s), 8,56 (1H, dd), 8,92 (1H, d) 174 8 4Py- APN: 300; NMR: 8,51 (1H, s), 8,60 (1H, dd), 8,91 (1H, d) 175 8 4-MeO-2,5-diMe-Ph- APN: 357; NMR: 2,16 (6H, s), 7,86 (1H, dd), 8,91 (1H, d) [Quadro 13] 70 176 8 4-nBuO-Ph- APN: 371; NMR: 0,96 (3H, t), 7,85 (1H, dd), 8,90 (1H, d) 177 8 to- APN:341; NMR: 4,63 (2H, t), 7,72 (1H, d), 8,90 (1H, dd) 178 9 Ν’*. ó Na F: 363(Na); NMR:7,25-7,43 (2H, m), 7,94 (1H, d), 8,68(1 H, s) 179 9 fV ò Na F: 341; NMR: 7,35 (1H, t), 8,41 (1H, s), 8,69 (1H, d) 180 9 x>- APN:303; NMR: 7,74 (1H, s), 8,71 (1H, d), 8,88 (1H, d) 181 9 *0*- AP:328; NMR: 7,26 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,60 (1H, d) 182 9 o n 6- APN:313; NMR: 7,69 (1H, dd), 8,56 (1H, s), 8,69 (1H, dd) [Quadro 14] NC Ex Sin A-X- Sal Dados 13 13 3-H2N-Ph- ES: 321; H: 1,93 14 14 4-H2N-3-F-Ph- ES: 339; H:2,51 183 8 Ph- Na FN: 304; NMR: 7,23 (1H, d), 7,99 (1H, dd), 8,21 (1H, d) 184 8 4-Me-Ph- Na FN: 318; NMR: 2,39 (3H, s), 7,24 (1H, d), 7,35 (2H, d) 185 8 4-MeO-Ph- Na FN: 334; NMR: 3,84 (3H, s), 7,22 (1H, d), 7,95 (1H, dd) 186 8 4-CF3-Ph- Na F: 374; NMR: 7,25 (1H, d), 8,03 (1H, dd), 8,27 (1H, d) 187 8 4-CI-Ph- Na FN: 338;NMR:7,20 (1H, d), 7,58-7.68 (5H, m), 8,22 (1H, d) 188 13 3Py- ES: 307 189 13 3-Me-Ph- ES: 320 190 13 2-Me-Ph- ES: 320; H:2,94 191 13 3-HO-Ph- ES: 322; H: 2,50 192 13 2.3-diMe-Ph- ES: 334 193 13 3-MeO-Ph- ES: 336; H: 2,91 [Quadro 15] 194 13 2-MeO-Ph- ES: 336 195 13 R/teO-^ )— ES: 337 196 13 2-CI-Ph- ES: 340; H: 2,90 197 13 H vXj- ES: 345; H: 2,80 198 13 4-Ac-Ph- ES: 348; H: 2,68 199 13 4-Me2N-Ph- ES: 349; H: 2,92 200 13 3-Me2N-Ph- ES: 349; H: 2,49 201 13 3-HOOC-Ph- ES: 350 202 13 AcY$ ES: 354 203 13 1Naph- ES: 356 204 13 2Naph- ES: 356; H: 3,38 205 13 CH ES: 357 206 13 ES: 359; H: 3,15 207 13 05- ES: 362; H: 3,67 208 13 Oci ES: 362; H: 3,15 209 13 4-tBu-Ph- ES: 362; H: 3,54 210 13 3-AcNH-Ph- ES: 363; H: 2,44 211 13 3,4-diMeO-Ph- ES: 366 212 13 m&q N-< OMe ES: 368 213 13 2-CFs-Ph- ES: 374; H: 2,92 214 13 OQ. ES: 375 215 13 3-[Me2N(CO)]-Ph- ES: 377 216 13 O O ES: 378; H: 2,96 [Quadro 16] 217 13 3-Ph-Ph- ES: 382; H: 3,46 218 13 3-[MeS(0)2]-Ph- ES: 384 219 13 4-cHex-Ph- ES: 388; H: 3,84 220 13 2-(CF3)0-Ph- ES:390 221 13 /-< yassv ES: 391; H: 2,96 222 13 ¢0- ES: 358 223 13 ES: 396; H: 3,37 224 13 4-PhO-Ph- ES: 398; H: 3,46 225 13 ES: 412; H: 3,46 226 13 /—\ \_ ES: 389 227 14 4-H2N-3-MeO-Ph- ES: 351; H: 3,19 228 13 \*x/ 1! U o * ES: 554; H:3,02 229 13 4-AcNH-Ph- ES: 363; H: 2,43 230 13 ES: 386; H:3,43 231 13 2-PhO-Ph- ES: 398 232 13 4-[Ph(CO)]-Ph- ES: 410; H: 3,20 233 13 o-a '«> ES: 485 234 13 4-iPrO-Ph- ES: 364; H: 3,26 235 13 4-BnO-Ph- ES: 412; H:3,51 236 13 cA' ES: 357; H: 2,07 [Quadro 17] 73 ,r~\ S....-loíh A-x-d >-~4 1 W N· '-ο- νο Ex Sin A-X- RD- Sal Dados 237 8 Ph- Me- AP: 321; NMR: 2,71 (3H, s), 7,78 (1H, d), 8,49 (1H, d) 238 8 4-Me-Ph- Me- Na F: 335; NMR: 2,40 (3H, s), 7,37 (2H, d), 8,20 (1H, dd) 239 8 4-Et-Ph- Me- AP: 349; NMR: 2,65-2,76 (5H, m), 7,41 (2H, d), 8,47(1 H, d) 240 8 4-(CF3)0-Ph- Me- AP: 405; NMRC: 2,70 (3H, s), 7,58 (2H, d), 8,51 (1H, 241 8 4-MeO-Ph- Me- AP: 351; NMR: 2,70 (3H, s), 3,85 (3H, s), 8,44 (1H, d) 242 8 3-MeO-Ph- Me- AP: 373(Na); NMR: 2,71 (3H, s), 3,84 (3H, s), 8,48(1 H, d) 243 8 3-Me-Ph- Me- AP: 335;NMR:2,41 (3H, s), 2,70 (3H, s), 8,32 (1H, dd) 244 8 4-tBu-Ph- Me- APN:375;NMR:1,35 (9H, s), 2,71 (3H, s), 7,77 (1H, d) 245 8 3Fur- Me- APN:309; NMR: 2,70 (3H, s), 7,10 (1H, dd), 8,29 (1H, dd) 246 8 3Thie- Me- APN:325; NMR: 2,70 (3H, s), 7,57 (1H, dd), 7,87 (1 H,d) 247 8 4-Me2N-Ph- Me- APN:362;NMR:2,70 (3H, s), 3,00 (6H, s), 7,71 (1H, d) 248 8 Ph- Et- AP: 357(Na); NMR: 3,14 (2H, q), 7,52-7,70 (5H, m),7,78 (1H, d) 249 8 4-Me-Ph- Et- AP: 371(Na); NMR: 1,29 (3H, t), 2,40 (3H, s), 7,75 (1H, d) 250 8 Ph- H- APN:305;NMR:7,52-7,61 (3H, m), 7,81 (1H, d), 8,50 (1 H, s) [Quadro 18] f~\ COM A"x~0“N,I NC N Ex Sin A-X- Dados 251 8 Ph- APN: 288; NMR: 7,46-7,69 (5H, m), 8,55 (1H, d), 9,23 (1H, s) 252 8 4-Me-Ph- APN: 302; NMR: 2,40 (3H, s), 8,52 (1H, d), 9,22 (1H, s) 253 8 2Thie- APN: 294; NMR: 7,28 (1H, dd), 7,90 (1H, d), 8,16 (1H, s) 254 8 4-MeO-Ph- APN:318; NMR: 3,84 (3H, s), 7,75 (1H, d), 8,51 (1H, d) 255 8 3-Me-Ph- APN:302; NMR: 2,41 (3H, s), 7,77 (1H, d), 8,17 (1H, s) 256 8 4-tBu-Ph- APN: 344; NMR: 1,35 (9H, s), 7,58 (4H, s), 8,16 (1H, s) 257 8 3Fur- APN: 278; NMR: 7,08 (1H, dd), 7,90 (1H, d), 9,21 (1H, s) 258 8 £Cl APN: 330; NMR: 4,62 (2H, t), 7,72 (1H, d), 8,19 (1H, s) 259 8 3Thie- APN:294; NMR: 7,55 (1H, dd), 7,88 (1H, d), 9,22 (1H, s) [Quadro 19] 74 -’-οςΓ'1 NC Ex Sin Ά-Χ- z Dados 260 8 Ph- NMe AP: 326(Na); NMR: 4,16 (3H, s), 8,25 (1H, dd), 8,39 (1H, d) 261 8 Ph- 0 APN:289; NMR: 7,81 (1H, d), 7,97 (1H, s), 8,57 (1H, d) 262 8 4-Me-Ph- 0 APN:303; NMR: 2,40 (3H, s), 7,78 (1H, d), 7,91 (1H, s) 263 8 4-tBu-Ph- 0 APN:345; NMR: 1,35 (9H, s), 7,80 (1H, d), 7,97 (1H, s) 264 8 3Thie- 0 APN:295; NMR: 7,67 (1H, dd), 7,98 (1H, d), 8,03 (1H, s) 265 8 3Fur- 0 APN:279; NMR: 7,91 (2H, s), 7,93 (1H, s), 8,50 (1H, d) [Quadro 20]
Ex Sin Estrutura Dados 266 8 COjH FSC NC N APN: 367; NMR: 8,03 (1H, s), 8,58 (1H, dd), 8,92 (1H, d) 267 8 --^ P03H NC APN: 375; NMR: 7,37-7,59 (2H, m), 8,57 (1H, dd), 8,92 (1H, d) 268 8 ...— ... Xsz/ \^f S NC APN:305; NMR: 7,78 (1H, d), 8,63 (1H, s), 8,68 (1H, d) 269 8 NC APN: 361; NMR: 1,35 (9H, s), 7,77 (1H, d), 8,62 (1H, s) [Exemplos] [0139] O efeito farmacológico dos inibidores da xantina oxidase não relacionados com a purina da presente invenção é descrito com referência aos Exemplos seguintes. Os resultados dos ensaios dos compostos de fórmula (I) no que respeita aos seus efeitos inibidores da xantina oxidase são apresentados como Exemplos de Referência.
Exemplo de Referência: Actividade Inibidora da Xantina Oxidase: 75 (1) Preparação do Composto em Ensaio
[0140] Dissolveu-se um composto em ensaio em DMSO (fornecido por Nacalai) de modo a apresentar uma concentração de 10 mM, e, em seguida, imediatamente antes da sus utilização, ajustou-se a sua concentração até à desejada. (2) Processo de Avaliação: [0141] A actividade inibidora da xantina oxidase do composto da presente invenção avaliou-se de acordo com um processo parcialmente modificado de um método descrito em referência "Free Radie. Biol. Med. 6, 607-615, 1992".
Concretamente, misturou-se a xantina oxidase (derivada do soro do leite, fornecida por Sigma) com tampão fosfato 50 mM para igualar 0,03 unidades/ml, e utilizou-se em uma placa de 96 poços ou cavidades em uma quantidade de 50 ml/poço. O composto em ensaio diluído até à concentração final foi adicionado à placa em uma quantidade de 2 μΐ/cavidade, e processou-se à temperatura ambiente durante 20 minutos. Adicionou-se uma pterina (fornecida por Sigma) até à concentração final de 5 μΜ em uma quantidade de 50 μΐ/poço, e fez-se reagir à temperatura ambiente durante 10 minutos. Sob condições de excitação a 345 nm e emissão a 390 nm (a pterina é oxidada pela xantina-oxidase para dar a isoxantopterina, e nessas condições emite luz) , analisou-se a amostra utilizando um leitor de microplacas de safira (fornecido por Tacan).
[0142] A emissão de luz pela isoxantopterina na presença ou na ausência de xantina oxidase foi definida como 0% de inibição e 100% de inibição, respectivamente, e a concentração (CI5o) do composto em ensaio para uma inibição de 50% foi computadorizada. 76 [0143] Os compostos de fórmula (I) apresentaram boa actividade inibidora da xantina oxidase. A CI50 dos compostos característicos dos Exemplos de Preparação estão apresentados no seguinte Quadro 21.
[Quadro 21]
Exemplo Preparação CI50 (nM) Exemplo Preparação CI50 (nM) Exemplo Preparação CI50 (nM) Exemplo Preparação CI50 (nM) 1 3, 6 3 5,0 4 1,2 6 6, 9 7 2,2 16 2,6 20 10 21 4,1 30 6, 3 37 4,2 40 7,3 51 4,3 53 2,5 55 1,3 59 2,8 67 3,1 73 1,1 77 2,2 82 3,1 83 3,2 85 4,0 86 5,8 92 3,2 95 4,1 96 2, 9 106 2,8 109 5,1 110 13 111 2,5 113 1,8 116 2,0 117 5,9 118 6,3 132 3, 7 119 1,5 209 0,5 A CI50 dos compostos dos Exemplos de Preparação 8 a 14, 133, 138, 141, 143, 145, 153, 158 to 164, 166, 169, 172, 179, 197, 199, 216, 219, 221, 226, 237, 240, 243, 250, 251 e 252 foi pelo menos 20 nM.
[0145] A Referência de Patente 1 afirma que a CI5o que respeita à actividade inibidora da xantina oxidase do composto A (Exemplo 77 da Referência de Patente 1) apresentada no Exemplo seguinte é 1,8 nM. Uma informação dá como exemplo que a CI50 que respeita à actividade inibidora da xantina oxidase do composto B (Exemplo 12 da Referência de Patente 7) é 5,8 nM (Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 11, 2001, 879-882, composto N° 5e).
Composto A: ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxílico.
Composto B: ácido 1-(3-ciano-4-neopentiloxifenil)-lH-pirazol-4-carboxílico.
Os ensaios anteriores confirmam que os compostos na qualidade de componentes activos da composição farmacêutica da presente 77 invenção apresentam uma forte actividade inibidora da xantina oxidase.
Os compostos na qualidade de componentes activos da composição farmacêutica da presente invenção foram ensaiados e avaliados no que respeita ao efeito terapêutico diriqido para úlceras qástricas e úlceras do intestino delgado, de acordo com os seguintes métodos de ensaio. EXEMPLO 1: Efeito Farmacológico em Modelo de Úlcera Gástrica [0146] Suspendeu-se um composto em ensaio em uma solução de metilcelulose (MC) a 0,5% para preparar a suspensão do químico com uma concentração de 5 ml/kg; e administrou-se essa suspensão por via oral a ratos SD (n = 12 em cada grupo). O composto em ensaio administrou-se na quantidade de 10 mg/kg ou de 30 mg/kg. À parte preparou-se um grupo de controlo, em que se administraram 5 ml/kg da solução de MC a 0,5% por via oral aos ratos. Após 1 hora, administraram-se por via oral a todos os ratos de todos os grupos 40 mg/kg de um ΑΙΝΕ, o diclofenac (fornecido por Sigma), sob a forma de uma suspensão em uma solução de MC a 0,5% (5 ml/kg) . Seis
horas depois da administração do diclofenac, avaliou-se a extensão da úlcera formada no estômago ("gastric corpus") utilizando um estereomicroscópio Nikon e um micrómetro Olympus, e calculou-se a média dos dados de 12 casos. A potência de antiulceração (%) do composto em ensaio foi computadorizada de acordo com a seguinte fórmula: :ência de ántiulceraçao (%) 5 [1-( extensão média da ulcera do grupo a que se administrou o composto /; extensão média da ulcera do grupo a que s e a d m i n i str o u M C a CL 5 % ) ] x I ΰ 0 [0147] Como resultado, os compostos na qualidade de componentes activos da composição farmacêutica da presente invenção exibiram uma significativa potência inibidora (teste 78 t de Student, p<0,05), quando comparados com o grupo de controlo. A potência inibidora de cada composto é apresentada entre parênteses após o Número do Exemplo de Preparação. Exemplo de Preparação 8 (72%: 30 mg/kg), 183 (27%: 30 mg/kg), 237 (32%:10 mg/kg), 251 (43%:30 mg/kg), 254 (32%:30 mg/kg), Composto A (36%: 30 mg/kg), Composto B (43%: 30 mg/kg).
[0148] Por outro lado, no grupo a que se administraram 30 mg/kg de alopurinol, não se confirmou qualquer potência inibidora. Os resultados anteriores confirmam que os compostos na qualidade de componentes activos da composição farmacêutica da presente invenção exibem um excelente efeito inibidor da úlcera gástrica.
Exemplo 2: Efeito Farmacológico em Modelo de Úlcera do Intestino Delgado [0149] Em uma solução de metilcelulose (MC) a 0,5% suspendeu-se um composto em ensaio para preparar a suspensão do químico com uma concentração de 5 ml/kg; e administrou-se essa suspensão por via oral a ratos SD (n = 10 em cada grupo. O composto em ensaio administrou-se na quantidade de 10 mg/kg em cada caso. À parte preparou-se um grupo de controlo, em que se administraram 5 ml/kg da solução de MC a 0,5% por via oral aos ratos. Uma hora depois, administraram-se por via oral aos ratos 10 mg/kg de um ΑΙΝΕ, a indometacina fornecida por Sigma, sob a forma de uma suspensão em uma solução de MC a 0,5% (5 ml/kg). Nove horas depois da administração da indometacina, administrou-se novamente o composto em ensaio por via oral a cada rato em uma quantidade igual à anterior, e decorridas 24 horas, determinou-se a área da úlcera formada no intestino delgado utilizando um estereomicroscópio Nikon e um micrómetro Olympus, e determinou-se a média dos dados de 79 10 casos. A potência antiulceração (%) do composto em ensaio foi computadorizada de acordo com a seguinte fórmula:
Potência da Antiulceração (¾): [1-1área mèdia da ulcera grupo a que se administrou o composto / área media da ulcera do grupo a que se administrou MC a 0.5% )] x 100 [0150] Como resultado, todos os compostos apresentaram uma significativa potência inibidora (teste t de Student, p <0,05), quando comparados com o grupo de controlo. A potência inibidora de cada composto é apresentada entre parênteses após o Número do Exemplo de Preparação.
Exemplo de Preparação 8 (29%) , 183 (30%) , 237 (59%) , 250 (73%), 251 (41%), 254 (46%).
[0151] Por outro lado, no grupo a que se administraram 10 mg/kg de alopurinol, não se confirmou qualquer potência inibidora. Um inibidor da bomba de protões utilizado como um agente para o tratamento de úlcera gástrica, o omeprazol fornecido por Sigma foi ineficaz neste ensaio. Os resultados anteriores confirmam que os compostos na qualidade de componentes activos da composição farmacêutica da presente invenção exibem um excelente efeito inibidor no que respeita a úlceras do intestino delgado.
[0152] Tal como no exemplo anterior, os compostos da presente invenção exibiram um efeito curativo tanto no modelo de úlcera gástrica como no modelo de úlcera do intestino delgado, não tendo os medicamentos convencionais exibido tal efeito.
[0153] Os resultados dos ensaios apresentados nos Exemplos mencionados antes confirmam que os compostos na qualidade de componentes activos da composição farmacêutica da presente 80 invenção exibem uma forte potência de inibição da xantina oxidase, e em ensaios em animais, os compostos apresentam um excelente efeito de cura de úlcera digestivas. Por conseguinte, espera-se que esses compostos na qualidade de agentes destinados ao tratamento ou à prevenção de úlceras que se formam nos aparelhos digestivos pelo ataque aos mesmos pelo ácido gástrico, pela pepsina, pelo stress, pela bactéria Helicobacter pylori ou por AINEs. Além disso, os compostos na qualidade de componentes activos da composição farmacêutica da presente invenção não exibem uma estrutura relacionada com as purinas e a sua toxicidade é baixa, e em conformidade, esses compostos são superiores ao alopurinol na eficácia tal como mencionado anteriormente.
[APLICABILIDADE INDUSTRIAL] [0154] A composição farmacêutica da presente invenção é útil como um agente para o tratamento ou a prevenção de úlceras que se formam em tractos digestivos pelo ataque de ácido gástrico, pepsina, stress, Helicobacter pylori, AINEs, etc.. Em especial, a composição farmacêutica da presente invenção também é eficaz relativamente a úlceras do intestino delgado, para as quais os medicamentos destinados a úlceras gástricas/duodenais que inibem a secreção do ácido gástrico, tais como inibidores da bomba de protões são ineficazes, sendo por isso útil como agente de tratamento de úlceras até agora desconhecido na arte. Além disso, esse agente é superior ao alopurinol no que respeita à eficácia e à segurança.
Lisboa, 4 de Julho de 2012.

Claims (9)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto para utilização em um processo de tratamento ou de prevenção de úlcera gástrica, sendo esse composto um inibidor da xantina oxidase não relacionado com as purinas que se apresenta como um derivado de um ácido carboxilico da seguinte fórmula (I) ou um seu sal:
(X) na qual os símbolos apresentam os significados seguintes: R1: representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, R2: representa um grupo -CN,-N02, halogeno-alquilo Ci_6 linear ou ramificado ou -CO-alquilo Ci-6 linear ou ramificado, A: representa um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 8 átomos de carbono, alcenilo linear ou ramificado com 2 a 8 átomos de carbono, -Y-cicloalquilo, -Y-grupo heterocíclico saturado contendo azoto, -Y-grupo heterocíclico saturado contendo oxigénio, -Y-arilo eventualmente condensado, ou-Y--heteroarilo; em que o grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 8 átomos de carbono e o grupo alcenilo linear ou ramificado com 2 a 8 átomos de carbono podem comportar 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes escolhidos no seguinte grupo Gl; e o grupo cicloalquilo, o grupo heterocíclico saturado contendo azoto, e grupo heterocíclico saturado contendo oxigénio podem comportar 1 a 4 grupos substituintes iguais ou diferentes escolhidos entre grupos alquilo Ci-6 lineares ou ramificados e o seguinte grupo Gl; e o grupo arilo eventualmente condensado e o grupo heteroarilo podem comportar 1 a 3 grupos 2 substituintes iguais ou diferentes escolhidos no seguinte grupo G2; Grupo G1: grupos hidroxi, -CN, -N02, alquilo C1-6 linear ou ramificado, halogeno-alquilo C1-6 linear ou ramificado, -0-R , -O-halogeno-alquilo C1-6 linear ou ramificado, -O-CO-R5, -O-benzilo, -O-fenilo, -NR3R4, -NH-CO-R5, -C02-R5, -CO-R5, -CO-NR3R4, -CO-fenilo, -S-R5, -S02-alquilo Ci_6 linear ou ramificado, -S02-fenilo, -NH-S02-naftaleno-NR3R4, fenilo, cicloalquilo e alquileno C1-6 linear ou ramificado-O-R5; R5: H ou um grupo alquilo C1-6 linear ou ramificado; R3 e R4: iguais ou diferentes, representam, cada um H ou um grupo alquilo C1-6 linear ou ramificado, e R3 e R4, considerados conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, podem formar um grupo heterocíclico saturado contendo azoto monocíclico; Y: uma ligação, um grupo alquileno C1-6 linear ou ramificado, alcenileno C2-6 linear ou ramificado, (alquileno Ci_6 linear ou ramifiçado)-0-, ou (alquileno C1-6 linear ou ramifiçado)-0-- (alquileno C1-6 linear ou ramificado); X: uma ligação, -0-, -N(R6)-, ou -S-; R6: H ou alquilo Ci_6 linear ou ramificado, anel B: um grupo divalente representado por uma das fórmulas seguintes:
em que os simbolos apresentam nessas fórmulas os significados seguintes: W: CH ou N, Z: 0, S ou NRd, 3 Ra a Rc: H, um grupo alquilo Ci-6 linear ou ramificado ou halogéneo, e Rd: H ou um grupo alquilo Ci_6 linear ou ramificado; e R7: H ou um grupo alquilo Ci_6 linear ou ramificado.
2. Composto de acordo com a fórmula (I) para utilização de acordo com a reivindicação 1., em que o anel B representa um grupo cíclico escolhido entre piridina, tiofeno, tiazole, e pirazole.
3. Composto de acordo com a fórmula (I) para utilização de acordo com a reivindicação 2., em que o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio, o símbolo R2 representa um grupo CN, o símbolo R7 representa um átomo de hidrogénio, os símbolos Ra a Rc representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, o símbolo X representa -0- ou uma ligação, o símbolo A representa um grupo fenilo comportando como substituinte um grupo -0-alquilo Ci-6 linear ou ramificado, fenilo ou alquilo Ci_6 linear ou ramificado.
4. Composto de acordo com a fórmula (I) para utilização de acordo com a reivindicação 1., o qual é um composto escolhido no grupo constituído por ácido 2-(2-cianobifenil-4-il)isoni-cotínico, ácido 5-(2-cianobifenil-4-il)tiofeno-2-carboxílico, ácido 2-(2-cianobifenil-4-il)-4-metil-l,3-tiazole-5-carboxí-lico, ácido 2-(2-ciano-4'-metoxibifenil-4-il)-4-metil-l,3-ti-azole-5-carboxílico, ácido 1-(2-cianobifenil-4-il)-lH-pirazo-le-4-carboxílico, ácido 1-(2-ciano-4'-metoxibifenil-4-il)-1H--pirazol-4-carboxílico, ácido 2-(2-cianobifenil-4-il)-1,3-ti-azol-5-carboxílico, ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4- -metil-1,3-tiazole-5-carboxílico, ácido 1-(3-ciano-4-neopen-tiloxfenil)-lH-pirazol-4-carboxílico, ácido 2-[2-ciano-4'- -(trifluorometoxi)bifenil-4-il]-4-metil-l,3-tiazole-5-carbo-xílico, ácido 2-(2-ciano-3'-metoxibifenil-4-il)-4-metil-l,3- 4 -tiazole-5-carboxílico, ácido 2-[2-ciano-4'-(dimetilamino)bi fenil-4-il]-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxílico e seus sais.
5. Composto de acordo com a fórmula (I) para utilização de acordo com a reivindicação 1., em que a úlcera digestiva e uma úlcera formada nos tractos digestivos inferiores.
6. Composto de acordo com a fórmula (I) para utilização de acordo com a reivindicação 5., em que a úlcera digestiva é uma úlcera formada no intestino delgado.
7. Composto de acordo com a fórmula (I) para utilização de acordo com a reivindicação 1., em que a úlcera digestiva é uma úlcera formada no estômago.
8. Composto de acordo com a fórmula (I) para utilização de acordo com a reivindicação 1., em que o processo consiste na administração do referido composto a um paciente ao qual está sendo administrado um fármaco anti-inflamatório não esteróide. associação que consiste em relacionado com as purinas definido na reivindicação não esteróide.
9. Preparação sob a forma de uma um inibidor da xantina oxidase não de acordo com a fórmula (I) como 1., e um fármaco anti-inflamatório Lisboa, 4 de Julho de 2012.
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