KR101639834B1 - 천이 금속 촉매를 사용한 커플링법에 의한 페닐 치환 복소 고리 유도체의 제조법 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 과제는 고뇨산혈증의 치료약인 크산틴옥시다아제 저해제 또는 그 중간체의 짧은 공정의 효율적인 제조법을 제공하는 것이다. 본 발명은 식 (1) 로 나타내는 화합물과 식 (2) 로 나타내는 화합물을 천이 금속 화합물 존재하에서 커플링 반응시키는 것에 의한, 식 (3) 으로 나타내는 화합물을 얻는 신규 커플링법에 관한 것이다.

Description

천이 금속 촉매를 사용한 커플링법에 의한 페닐 치환 복소 고리 유도체의 제조법{PROCESS FOR PRODUCING PHENYL-SUBSTITUTED HETEROCYCLIC DERIVATIVE THROUGH COUPLING USING TRANSITION METAL CATALYST}
본 발명은 천이 금속 촉매를 사용한 페닐 유도체와 복소 고리 유도체의 신규 커플링법을 사용한 페닐 치환 복소 고리 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 예를 들어 통풍, 고뇨산혈증치료제 등의 크산틴옥시다아제 저해제로서 유용한 페닐 치환 복소 고리 유도체 또는 그 중간체의 우수한 제조 방법에 관한 것이다.
통풍은 고뇨산혈증을 기초 질환으로 하며, 발작의 관해 후에는 고뇨산혈증의 개선 요법이 실시된다. 고뇨산혈증의 치료약은 크게 구별하여 요산 배설 촉진제와 요산 합성 저해제 (크산틴옥시다아제 저해제) 로 나뉘며, 질환의 양태나 정도에 따라 적절히 선택된다.
크산틴옥시다아제 (XOD) 저해제로는, 2-페닐티아졸 유도체 (특허문헌 1 ∼ 6, 비특허문헌 1), 3-페닐이소티아졸 유도체 (특허문헌 7, 8), 페닐피라졸 유도체 (특허문헌 9 ∼ 11), 2-페닐옥사졸 유도체 (특허문헌 12), 페닐헤테로아릴 유도체 (특허문헌 13) 를 들 수 있다. 특허문헌 1 ∼ 12 에서 기재되어 있는 특허문헌에 기재된 제조법은, 반응을 직선적으로 연속시킨 제조 방법에 의해 복소 고리를 구축해 가는 방법으로 공정수가 길다. 특허문헌 13 에 기재되어 있는 제조법은 페닐 고리와 복소 고리를 직접 커플링하여 골격을 구축하는 방법으로 공정수가 짧다. 그러나, 이 방법에서는 보론 화합물을 제조할 필요가 있기 때문에 비용이 비싸, 짧은 공정, 저렴한 비용의 제조 방법이라는 관점에서는 아직 충분하다고는 할 수 없는 것이다.
보론 화합물을 사용하지 않고, 복소 고리 상의 C-H 결합을 직접 페닐 고리와 결합시키는 제조법으로는, 촉매로서, 팔라듐 (비특허문헌 2 ∼ 10), 로듐 (비특허문헌 11), 이리듐 (비특허문헌 12), 구리 (비특허문헌 13), 니켈 (비특허문헌 14 ∼ 15), 코발트 (비특허문헌 16), 팔라듐-구리 (비특허문헌 17 ∼ 19), 팔라듐-은 (비특허문헌 20) 을 사용한 커플링이 보고되어 있다. 그 중에서, 니켈 촉매에 의한 제조법은, 크산틴옥시다아제 (XOD) 저해제인 페닐 치환 복소 고리 유도체의 합성법에 관한 것이다 (비특허문헌 9). 그러나, 니켈 촉매 이외의 금속 촉매를 사용하여 본 발명의 페닐 치환 복소 고리 유도체를 합성한 예는 보고되어 있지 않다. 또, 모두 기질면에서의 제약, 비용면, 수율면에서 만족할 수 있는 반응은 아니다.
국제공개 제92/09279호 팜플렛 일본 공개특허공보 평6-293746호 일본 공개특허공보 평6-329647호 일본 공개특허공보 평6-345724호 일본 공개특허공보 평10-139770호 일본 공개특허공보 평11-60552호 일본 공개특허공보 소57-85379호 일본 공개특허공보 평6-211815호 일본 공개특허공보 소59-95272호 국제공개 제98-18765호 팜플렛 일본 공개특허공보 평10-310578호 일본 공개특허공보 평6-65210호 국제공개 제2007-097403호 팜플렛
Heterocycles 1998 : 47, 857 J. Am. Chem. Soc. 2003 : 125, 1700 J. Am. Chem. Soc. 2006 : 128, 16496 Angew. Chem., Int. Ed. 2007 : 46, 7996 J. Org. Chem. 2009 : 74, 1826 Org. Lett. 2009 : 10 (13), 2909 Tetrahedron Letters, 2008 : 49 (6), 1045 Tetrahedron Letters, 2003 : 59 (30), 5685 Bull. Chem. Soc. Jpn., 1998 : 71, 467 Chem. A. Eur. J., 2009 : 15 (6), 1337 J. Am. Chem. Soc. 2008 : 130, 14926 Chem. Comm. 2004 : 1926 J. Am. Chem. Soc. 2007 : 129 (41), 12404 Org. Lett. 2009 : 11 (8), 1733 Org. Lett. 2009 : 11 (8), 1737 Org. Lett. 2003 : 5 (20), 3607 Tetrahedron, 2007 : 63 (9), 1970 Org. Lett. 2004 : 6 (12), 2011 J. Am. Chem. Soc. 2003 : 125, 1700 Angew. Chem. Int. Ed. 2007 : 46, 7996
본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 상기 공지 제조법과는 상이한, 통풍·고뇨산혈증 치료제 등의 크산틴옥시다아제 저해제인 페닐 치환 복소 고리 유도체 또는 그 중간체의, 짧은 공정의 우수한 제조법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, 천이 금속 화합물을 사용하여, 페닐 유도체의 페닐 고리와 복소 고리 유도체 상의 C-H 결합을 양호한 선택성으로 직접 커플링할 수 있다는 지견을 얻었다.
즉 본 발명은, 이하의 것에 관한 것이다.
[1] 하기 식 (1)
[화학식 1]
Figure 112011064956725-pct00001
[식 (1) 에 있어서,
R1 은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고 ;
R2 는 수소 원자, 시아노기, 니트로기, 할로겐 원자, 포르밀기, 또는 할로메틸기를 나타내고 ;
A 는 수소 원자, C1 ∼ C8 알킬기, C3 ∼ C6 시클로알킬기, 페닐기, 불소 원자 (X 가 결합수 (結合手) 인 경우에 한함), 또는 수산기의 보호기 (X 가 산소 원자인 경우에 한함) 를 나타내고,
A 는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고, 이러한 치환기는, 할로겐 원자, C1 ∼ C4 알킬기, C1 ∼ C4 알콕시기, C1 ∼ C4 알킬티오기, C3 ∼ C6 시클로알킬기, 페닐기, 페녹시기, 및 피리딜기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타내고 ;
X 는 결합수 (단, A 가 페닐기, 또는 불소 원자인 경우에 한함), 또는 산소 원자를 나타내고 ;
Y 는 탈리기를 나타낸다]
로 나타내는 화합물과, 하기 식 (2)
[화학식 2]
Figure 112011064956725-pct00002
[식 (2) 에 있어서,
H 는 수소 원자를 나타내고 ;
B 는 하기 식에서 선택되는 기를 나타내고 ;
[화학식 3]
Figure 112011064956725-pct00003
R3 은 COOR3a, 또는 COR3b 를 나타내고 ;
R3a 는 수소 원자, C1 ∼ C4 알킬기, 또는 카르복실기의 에스테르계 보호기를 나타내고 ;
R3b 는 인접하는 카르보닐기와 아미드를 형성하는, 카르복실기의 아미드계 보호기를 나타내고 ;
R4 는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C1 ∼ C4 알킬기를 나타내고 ;
W 는 산소 원자, 또는 황 원자를 나타낸다]
로 나타내는 화합물을, 천이 금속 화합물 존재하에 있어서 반응시키는 것에 의한,
하기 식 (3)
[화학식 4]
Figure 112011064956725-pct00004
[식 (3) 에 있어서,
A, X, R1 및 R2 는 식 (1) 의 정의와 동일하고, B 및 R3 은 식 (2) 의 정의와 동일하다] 으로 나타내는 페닐 치환 복소 고리 유도체의 제조법.
[2] A 가 C1 ∼ C5 알킬기인 [1] 에 기재된 제조법.
[3] A 가 이소부틸기인 [1] 에 기재된 제조법.
[4] X 가 산소 원자인 [1] ∼ [3] 중 어느 하나에 기재된 제조법.
[5] R1 이 수소 원자인 [1] ∼ [4] 중 어느 하나에 기재된 제조법.
[6] R2 가 시아노기인 [1] ∼ [5] 중 어느 하나에 기재된 제조법.
[7] Y 가 할로겐 원자, -OCO2- (C1 ∼ C4 알킬기), -OCO2- (페닐기), -OSO2- (C1 ∼ C4 알킬기), -OSO2- (페닐기), 또는 디아조늄기를 나타내고,
Y 중의 C1 ∼ C4 알킬기는 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되고, 페닐기는 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자 또는 C1 ∼ C4 알킬기로 치환되어 있어도 되는 [1] ∼ [6] 중 어느 하나에 기재된 제조법.
[8] B 가 이하의 기로 나타내는 [1] ∼ [7] 중 어느 하나에 기재된 제조법.
[화학식 5]
Figure 112011064956725-pct00005
[9] R4 가 메틸기인 [1] ∼ [8] 중 어느 하나에 기재된 제조법.
[10] 천이 금속 화합물이 0 가의 구리, 또는 1 가의 구리의 염인 [1] ∼ [9] 중 어느 하나에 기재된 제조법.
[11] 천이 금속 화합물이 0 가의 팔라듐, 또는 1 가 혹은 2 가의 팔라듐의 염인 [1] ∼ [9] 중 어느 하나에 기재된 제조법.
[12] 천이 금속 화합물이 0 가의 팔라듐, 또는 2 가의 팔라듐의 염인 [1] ∼ [9] 중 어느 하나에 기재된 제조법.
[13] 천이 금속 화합물이 0 가의 코발트, 또는 2 가의 코발트의 염인 [1] ∼ [9] 중 어느 하나에 기재된 제조법
[14] 천이 금속 화합물이 요오드화구리 (Ⅰ) (CuⅠ) 인 [1] ∼ [9] 중 어느 하나에 기재된 제조법.
[15] 천이 금속 화합물이 아세트산팔라듐 (Ⅱ) (Pd(OAc)2), 프로피온산팔라듐 (Ⅱ) (Pd(O(C=O)CH2CH3)2), 2-메틸프로판산팔라듐 (Ⅱ) (Pd(O(C=O)CH(CH3)2)2), 피발산팔라듐 (Pd(OPiv)2), 염화팔라듐 (Ⅱ) (PdCl2), 브롬화팔라듐 (Ⅰ) (Pd2Br2), 또는 수산화팔라듐 (Ⅱ) (Pd(OH)2) 인 [1] ∼ [9] 중 어느 하나에 기재된 제조법.
[16] 천이 금속 화합물이, 아세트산팔라듐 (Ⅱ) (Pd(OAc)2), 프로피온산팔라듐 (Ⅱ) (Pd(O(C=O)CH2CH3)2), 2-메틸프로판산팔라듐 (Ⅱ) (Pd(O(C=O)CH(CH3)2)2), 또는 피발산팔라듐 (Pd(OPiv)2) 인 [1] ∼ [9] 중 어느 하나에 기재된 제조법.
[17] 천이 금속 화합물이, 아세트산팔라듐 (Ⅱ) (Pd(OAc)2), 염화팔라듐 (Ⅱ) (PdCl2), 또는 수산화팔라듐 (Ⅱ) (Pd(OH)2) 인 [1] ∼ [9] 중 어느 하나에 기재된 제조법.
[18] 천이 금속 화합물이 아세트산코발트 (Ⅱ) (Co(OAc)2) 인 [1] ∼ [9] 중 어느 하나에 기재된 제조법.
[19] 반응 중, 추가로 천이 금속 화합물에 배위시킬 수 있는 배위자가 존재하는 [1] ∼ [18] 중 어느 하나에 기재된 제조법.
[20] 그 배위자가 트리페닐포스핀, 트리(tert-부틸)포스핀, 디(tert-부틸)메틸포스핀, tert-부틸디시클로헥실포스핀, 디(tert-부틸)시클로헥실포스핀, 트리(시클로헥실)포스핀, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐, 페난트롤린, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 또는 그들의 염인 [19] 에 기재된 제조법.
[21] 그 배위자가 트리페닐포스핀, 트리(tert-부틸)포스핀, 디(tert-부틸)메틸포스핀, tert-부틸디시클로헥실포스핀, 디(tert-부틸)시클로헥실포스핀, 트리(시클로헥실)포스핀, 페난트롤린, 또는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센인 [19] 에 기재된 제조법.
[22] 그 배위자가 트리페닐포스핀, 페난트롤린, 또는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센인 [19] 에 기재된 제조법.
[23] 그 배위자가, 포스핀계 배위자인 [19] 에 기재된 제조법.
[24] 그 배위자가 트리(tert-부틸)포스핀, tert-부틸디시클로헥실포스핀, 디(tert-부틸)메틸포스핀, 디(tert-부틸)시클로헥실포스핀, 트리(시클로헥실)포스핀, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐, 또는 그들의 염인 [23] 에 기재된 제조법.
[25] 그 배위자가 트리(tert-부틸)포스핀, tert-부틸디시클로헥실포스핀, 디(tert-부틸)메틸포스핀, 디(tert-부틸)시클로헥실포스핀, 또는 트리(시클로헥실)포스핀인 [23] 에 기재된 제조법.
[26] 반응 중, 추가로 염기가 존재하는 [1] ∼ [25] 중 어느 하나에 기재된 제조법.
[27] 그 염기가 tert-부톡시리튬인 [26] 에 기재된 제조법.
[28] 그 염기가 탄산칼륨, 또는 탄산세슘인 [26] 에 기재된 제조법.
[29] 반응 중, 추가로 은염이 존재하는 [1] ∼ [28] 중 어느 하나에 기재된 제조법.
[30] 그 은염이 탄산은인 [29] 에 기재된 제조법.
[31] 반응 중, 추가로 C1 ∼ C12 의 카르복실산 또는 그 염이 존재하는 [1] ∼ [30] 중 어느 하나에 기재된 제조법.
[32] 반응 중, 추가로 C1 ∼ C6 의 카르복실산 또는 그 염이 존재하는 [1] ∼ [30] 중 어느 하나에 기재된 제조법.
[33] 그 카르복실산 또는 그 염이 2-메틸프로판산, 피발산, 또는 그들의 염인 [32] 에 기재된 제조법.
[34] 그 카르복실산 또는 그 염이 피발산인 [32] 에 기재된 제조법.
본 발명에 의하면, 천이 금속 촉매를 사용하여, 페닐 유도체 (식 (1) 로 나타내는 화합물) 와 복소 고리 유도체 (식 (2) 로 나타내는 화합물) 를 선택적으로 커플링 반응시킴으로써, 짧은 공정으로 페닐 치환 복소 고리 유도체 (식 (3) 으로 나타내는 화합물) 를 얻을 수 있다.
또, 짧은 공정이므로 페닐 치환 복소 고리 유도체 (식 (3) 으로 나타내는 화합물) 를 고수율 또한 저비용으로 제조할 수 있다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어를 이하에 설명한다. 특별한 기재가 없는 한, 각 치환기의 설명은 각 부위에 있어서 공통되는 것으로 한다. 또한, 치환기 및 변수의 조합은, 그러한 조합이 화학적으로 안정적인 화합물을 가져오는 경우에만 허용된다. 치환기 자신이 2 개 이상의 기로 치환되는 경우, 이들 다수의 기는 안정적인 구조가 발생하는 한, 동일한 탄소 또는 상이한 탄소에 존재할 수 있다.
본 발명에 있어서 「할로겐 원자」란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 및 요오드 원자를 의미한다.
본 발명에 있어서 「C1 ∼ C8 알킬기」란, 탄소수가 1 ∼ 8 개인 포화의 직사슬 또는 분기형 지방족 탄화수소기를 의미하고, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, 1-메틸프로필기, n-헥실기, 이소헥실기, 1,1-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 3,3-디메틸부틸기, n-헵틸기, 및 n-옥틸기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「C1 ∼ C4 알콕시기」란, 「C1 ∼ C4 알킬기」와 옥시기로 이루어지는 기를 의미하고, 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, n-프로필옥시기, 이소프로필옥시기, n-부틸옥시기, 이소부틸옥시기, 및 tert-부틸옥시기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「C3 ∼ C6 시클로알킬기」란, 3 ∼ 6 개의 탄소 원자로 이루어지는 고리형 알킬기를 의미하고, 예를 들어, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 및 시클로헥실기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「C1 ∼ C4 알킬티오기」란, 「C1 ∼ C4 알킬기」와 티오기로 이루어지는 기를 의미하고, 예를 들어, 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, 이소프로필티오기, n-부틸티오기, 이소부틸티오기, 및 tert-부틸티오기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「할로메틸기」란, 1 개 이상의 할로겐 원자로 치환된 메틸기를 의미하고, 예를 들어, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 디클로로메틸기, 클로로메틸기, 트리브로모메틸기, 디브로모메틸기, 및 브로모메틸기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「탈리기」란, 치환 반응 또는 탈리 반응 등에 있어서, 반응 기질로부터 떨어져 가는 원자 또는 원자단을 의미한다. 이러한 「탈리기」로는, 예를 들어, 할로겐 원자, -OCO2- (C1 ∼ C4 알킬기), -OCO2- (페닐기), -OSO2- (C1 ∼ C4 알킬기), -OSO2- (페닐기), 또는 디아조늄기 (-N＋≡N) 등을 들 수 있다. 또, 탈리기를 구성하는, C1 ∼ C4 알킬기는 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되고, 페닐기는 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자 또는 C1 ∼ C4 알킬기로 치환되어 있어도 된다. 단, 이들에 한정되지 않는다.
「수산기의 보호기」란, 수산기를 보호하는 기를 의미한다. 이와 같은 「수산기의 보호기」는, 당 기술 분야에 주지이지만, 에테르계 보호기, 실릴에테르계 보호기, 에스테르계 보호기, 카르보네이트계 보호기, 포스핀계 보호기, 술포네이트계 보호기 등으로 분류되고, 예를 들어, 벤질옥시메틸기, 메톡시에톡시메틸기, 페닐티오메틸기, 페나실메틸기, 4-브로모페나실메틸기, 시클로프로필메틸기, 알릴기, 프로파르길기, 시클로헥실기, 벤질기, 오르토-니트로벤질기, 4-(디메틸아미노)카르보닐벤질기, 4-메틸술피닐벤질기, 9-안트라닐메틸기, 4-피콜릴기, 트리메틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기, 트리이소프로필실릴기, 포르밀기, -(C=O)- (C1 ∼ C4 알킬기), 벤조일기, 4-옥소-펜타노일기, 피발로일기, 메틸에스테르기, 1-아다만틸옥시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 4-메틸술피닐벤질옥시카르보닐기, 2,4-디메틸펜트-3-일옥시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 비닐옥시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, -(C=O)NH- (C1 ∼ C4 알킬기), 메탄술포닐기, 및 톨루엔술포닐기 등, 그린 (T. W. Greene) 및 우츠 (P. G. M. Wuts) 저, 「Protective Groups in Organic Synthesis (제 3 판, 1994년), (제 4 판, 2006년)」의 페놀의 보호기에 기재되는 기 등을 들 수 있다. 단, 여기에 예시한 기에 한정되지 않고, 수산기의 보호기로서 이용되는 기이면 된다. 여기서, A 로서의 수산기의 보호기는, X 가 산소 원자인 경우에 수산기의 보호기로서 사용되는 것이다. 예를 들어, 벤질기가 보호기인 경우, A-X- 는 PhCH2-O- 가 된다.
본 발명에 있어서의 「카르복실기의 에스테르계 보호기」란, 보호하는 카르복실기의 산소 원자와 결합하여, 에스테르를 형성하는, 카르복실기를 보호하는 기를 의미한다. 이와 같은 「카르복실기의 에스테르계 보호기」로는, 예를 들어, C1 ∼ C6 알킬기, 9-플루오레닐메틸기, 메톡시메틸기, 메틸티오메틸기, 테트라하이드로피라닐기, 테트라하이드로푸라닐기, 메톡시에톡시메틸기, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸기, 벤질옥시메틸기, 피발로일옥시메틸기, 페닐아세톡시메틸기, 트리이소프로필실릴메틸기, 파라-브로모페나실기, α-메틸페나실기, 파라-메톡시파나실기, 데실기, 카르복사미드메틸기, 파라-아조벤젠카르복사미드메틸기, N-프탈이미드메틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 2-할로에틸기, ω-클로로알킬기, 2-(트리에틸실릴)에틸기, 2-메틸티오에틸기, 1,3-디티아닐-2-메틸기, 2-(파라-니트로페닐술페닐)에틸기, 2-(파라-톨루엔술포닐)에틸기, 2-(2'-피리딜)에틸기, 2-(파라-메톡시페닐)에틸기, 2-(디페닐포스피노)에틸기, 1-메틸-1-페닐에틸기, 2-(4-아세틸-2-니트로페닐)에틸기, 2-시아노에틸기, 디시클로프로필메틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 알릴기, 메탈릴기, 2-메틸부트-3-엔-2-일기, 3-메틸부트-2-(프레닐)기, 3-부텐-1-일기, 4-(트리메틸실릴)-2-부텐-1-일기, 신나밀기, α-메틸신나밀기, 프로프-2-인일(프로파르길)기, 페닐기, 2,6-디메틸페닐기, 2,6-디이소프로필페닐기, 2,6-디(tert-부틸)-4-메틸페닐기, 2,6-디(tert-부틸)-4-메톡시페닐기, 파라-(메틸티오)페닐기, 펜타플루오로페닐기, 벤질기, 트리페닐메틸기, 디페닐메틸기, 비스(오르토-니트로페닐)메틸기, 9-안트라닐메틸기, 2-(9,10-디옥소)안트라닐메틸기, 5-디벤조수베릴기, 1-피레닐메틸기, 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸기, 2,4,6-트리메틸벤질기, 파라-브로모벤질기, 오르토-니트로벤질기, 파라-니트로벤질기, 파라-메톡시벤질기, 2,6-디메톡시벤질기, 4-(메틸술피닐)벤질기, 4-술포벤질기, 4-아지드메톡시벤질기, 피페로닐기, 4-피코닐기, 파라-P-벤질기, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기, 이소프로필디메틸실릴기, 페닐디메틸실릴기, 디-(tert-부틸)메틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, C1 ∼ C6 알킬티오기, 옥사졸기, 2-알킬-1,3-옥사졸린기, 4-알킬-5-옥소-1,3-옥사졸리딘기, 2,2-비스트리플루오로메틸-4-알킬-5-옥소-1,3-옥사졸리딘기, 5-알킬-4-옥소-1,3-디옥솔란기, 및 디옥사논기 등, 그린 (T. W. Greene) 및 우츠 (P. G. M. Wuts) 저, 「Protective Groups in Organic Synthesis (제 3 판, 1994년), (제 4 판, 2006년) 」의 카르복실기의 에스테르계 보호기에 기재되는 기를 들 수 있다. 단, 여기에 예시한 기에 한정되지 않고, 카르복실기의 보호기로서 이용되는 기이면 된다.
본 발명에 있어서의 「카르복실기의 아미드계 보호기」란, 보호하는 카르복실기의 카르보닐탄소 원자에 결합하여, 아미드를 형성하는, 카르복실기를 보호하는 기를 의미한다. 이와 같은 「카르복실기의 아미드계 보호기」로는, 예를 들어, N,N-디메틸아미노기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 5,6-디하이드로페난트리딜기, 오르토-니트로페닐아미노기, N-7-니트로인돌릴기, N-8-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴기, N-페닐하이드라질기, 및 N,N'-디이소프로필하이드라질기 등, 그린 (T. W. Greene) 및 우츠 (P. G. M. Wuts) 저, 「Protective Groups in Organic Synthesis (제 3 판, 1994년), (제 4 판, 2006년) 」의 카르복실기의 보호기에 기재되는 기를 들 수 있다. 단, 여기에 예시한 기에 한정되지 않고, 카르복실기의 보호기로서 이용되는 아미노기이면 된다.
본 발명 중, 예를 들어 「C1」등의 「C」는 탄소 원자를 나타내고, 그 뒤에 붙는 숫자는 탄소수를 나타낸다. 예를 들어, 「C1 ∼ C6」은 탄소수 1 에서 탄소수 6 까지의 범위를 나타낸다. 물론이지만, 본 발명에 있어서, 탄소수가 상이하면 그 탄소수를 갖는 그 기를 의미하게 된다. 예를 들어, 「C1 ∼ C4 알킬기」는, 「C1 ∼ C8 알킬기」에서 정의하는 알킬기의 탄소수가 1 내지 4 인 것을 의미한다. 다른 기에 있어서의 탄소수의 취급도 동일하다.
본 발명에 있어서의 「디아조늄기」는 염을 형성할 수 있다. 이러한 염으로는, 불화염, 염화염, 브롬화염, 요오드화염, 및 테트라플루오로보란염 등을 들 수 있다.
본 발명에서 사용하는 약칭은 이하와 같다.
TfO : 트리플루오로메탄술포닐옥시기, MsO : 메탄술포닐옥시기, TsO : 톨루엔술포닐옥시기, Me : 메틸기, Et : 에틸기, n-Pr : n-프로필기, i-Pr : 이소프로필기, i-Bu : 이소부틸기, t-Bu : tert-부틸기, MeO : 메톡시기, Ph : 페닐기, OAc : 아세틸옥시기, 4-MeO-Ph : 4-메톡시-페닐기, Cy : 시클로헥실기, Piv : 피발로일기
본 발명은 상기 식 (1)
[화학식 6]
Figure 112011064956725-pct00006
로 나타내는 화합물과 하기 식 (2)
[화학식 7]
Figure 112011064956725-pct00007
로 나타내는 화합물을, 천이 금속 화합물 존재하에 있어서 반응시키는 것에 의한, 하기 식 (3)
[화학식 8]
Figure 112011064956725-pct00008
으로 나타내는 페닐 치환 복소 고리 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 식 (1) 및 (3) 중, R1 은 수소 원자, 또는 할로겐 원자를 나타낸다.
R1 에 있어서의 「할로겐 원자」로는, 염소 원자, 또는 불소 원자가 바람직하고, 나아가서는 불소 원자가 바람직하다.
R1 전체로는, 수소 원자가 바람직하다.
상기 식 (1) 및 (3) 중, R2 는 수소 원자, 시아노기, 니트로기, 할로겐 원자, 포르밀기, 또는 할로메틸기를 나타낸다.
R2 에 있어서의 「할로겐 원자」로는, 브롬 원자가 바람직하다.
R2 에 있어서의 「할로메틸기」로는, 클로로메틸기, 디클로로메틸기, 트리클로로메틸기, 또는 트리플루오로메틸기가 바람직하다.
R2 전체로는, 시아노기, 니트로기, 또는 포르밀기가 바람직하고, 그 중에서도 시아노기가 바람직하다.
상기 식 (1) 및 (3) 중, A 는 수소 원자, C1 ∼ C8 알킬기, C3 ∼ C6 시클로알킬기, 페닐기, 불소 원자 (X 가 결합수인 경우에 한함), 또는 수산기의 보호기 (X 가 산소 원자인 경우에 한함) 를 나타낸다. 여기서, A 로서의 수산기의 보호기는, X 가 산소 원자인 경우에 수산기의 보호기로서 사용되는 것이다. 예를 들어, 보호기가 벤질기인 경우, A-X- 는 PhCH2-O- 가 된다.
또, A 는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고, 이러한 치환기는, 할로겐 원자, C1 ∼ C4 알킬기, C1 ∼ C4 알콕시기, C1 ∼ C4 알킬티오기, C3 ∼ C6 시클로알킬기, 페닐기, 페녹시기, 및 피리딜기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타낸다.
A 에 있어서의 「C1 ∼ C8 알킬기」로는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 또는 네오펜틸기가 바람직하고, 그 중에서도 이소부틸기, 또는 네오펜틸기가 바람직하고, 나아가서는 이소부틸기가 바람직하다.
A 전체로는, C1 ∼ C5 알킬기가 바람직하다.
상기 식 (1) 및 (3) 중, X 는 결합수 (단, A 가 페닐기, 또는 불소 원자인 경우에 한함), 또는 산소 원자를 나타낸다. 그 중에서도, 산소 원자가 바람직하다.
상기 식 (1) 중, Y 는 탈리기를 나타낸다. 그 중에서도, 할로겐 원자, -OCO2- (C1 ∼ C4 알킬기), -OCO2- (페닐기), -OSO2- (C1 ∼ C4 알킬기), -OSO2- (페닐기), 또는 디아조늄기가 바람직하다.
Y 로서의 탈리기가, 「-OCO2- (C1 ∼ C4 알킬기) 」, 또는 「-OSO2- (C1 ∼ C4 알킬기) 」인 경우, 이러한 Y 중의 「C1 ∼ C4 알킬기」로는, 메틸기가 바람직하다.
Y 로서의 탈리기가 「-OCO2- (C1 ∼ C4 알킬기) 」, 또는 「-OSO2- (C1 ∼ C4 알킬기) 」인 경우, 이러한 Y 중의 「C1 ∼ C4 알킬기」는 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 된다. 이러한 「할로겐 원자」로는, 불소 원자가 바람직하고, 특히 3 개의 불소 원자로 치환되어 있는 것이 바람직하다.
Y 로서의 탈리기가 「-OCO2- (페닐기) 」, 또는 「-OSO2- (페닐기) 」인 경우, 이러한 Y 중의 「페닐기」는 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자 또는 C1 ∼ C4 알킬기로 치환되어 있어도 된다. 이러한 「C1 ∼ C4 알킬기」로는, 메틸기가 바람직하다.
Y 로서의 탈리기가 「할로겐 원자」인 경우, 「할로겐 원자」로는, 요오드 원자, 브롬 원자, 또는 염소 원자가 바람직하고, 그 중에서도 요오드 원자, 또는 브롬 원자가 바람직하다.
「디아조늄기」는 염을 형성할 수 있다. Y 로서의 탈리기가 「디아조늄기」를 나타내는 경우, 「디아조늄기」의 염으로는, 테트라플루오로보란염이 바람직하다.
Y 전체로는, 요오드 원자, 브롬 원자, 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등이 바람직하다.
상기 식 (2) 중, H 는 수소 원자를 나타낸다.
상기 식 (2) 및 (3) 중, B 는 하기 식에서 선택되는 기를 나타낸다. 또한, 하기 각 식의 우측 결합수는 R3 에 결합하는 것이고, 좌측 결합수는 식 (2) 에서는 수소 원자에, 식 (3) 에서는 페닐기에 결합하는 것이다.
[화학식 9]
Figure 112011064956725-pct00009
그 중에서도, 이하의 기가 바람직하다.
[화학식 10]
Figure 112011064956725-pct00010
상기 식 (2) 및 (3) 중, R3 은 COOR3a, 또는 COR3b 를 나타낸다.
R3a 는 수소 원자, C1 ∼ C4 알킬기, 또는 카르복실기의 에스테르계 보호기를 나타낸다. 여기서, R3a 로서의 카르복실기의 에스테르계 보호기는, R3a 가 치환하는 카르복실기를 보호하는 것이다.
R3a 로는, 수소 원자, 또는 C1 ∼ C4 알킬기가 바람직하다.
R3b 는 인접하는 카르보닐기와 아미드를 형성하는, 카르복실기의 아미드계 보호기를 나타낸다.
R3 전체로는, COOR3a 가 바람직하다.
상기 식 (2) 및 (3) 중, R4 는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C1 ∼ C4 알킬기를 나타낸다.
R4 에 있어서의 「할로겐 원자」로는, 불소 원자가 바람직하다.
R4 에 있어서의 「C1 ∼ C4 알킬기」로는, 메틸기가 바람직하다.
R4 전체로는, C1 ∼ C4 알킬기가 바람직하고, 그 중에서도 메틸기가 바람직하다.
상기 식 (2) 및 (3) 중, W 는 산소 원자, 또는 황 원자를 나타낸다.
상기 식 (3) 에 있어서, A, X, R1, R2 의 정의 및 바람직한 기는 식 (1) 의 것과 각각 동일하고, B, R3 의 정의 및 바람직한 기는 식 (2) 의 것과 각각 동일하다.
식 (1) 에 나타내는 화합물의 구체적인 예를 표 1 ∼ 4 에, 식 (2) 에 나타내는 화합물의 구체적인 예를 표 5 ∼ 7 에 열거한다. 단, 식 (1) 및 식 (2) 에 나타내는 화합물은, 이러한 구체예에 한정되는 것은 아니다.
Figure 112011064956725-pct00011
Figure 112011064956725-pct00012
Figure 112011064956725-pct00013
Figure 112011064956725-pct00014
Figure 112011064956725-pct00015
Figure 112011064956725-pct00016
Figure 112011064956725-pct00017
본 발명의 제조법은, 촉매로서 천이 금속 화합물을 사용하는 것이 특징이다. 본 발명의 제조법에 있어서, 사용하는 천이 금속 화합물에 있어서의 천이 금속은 니켈 이외이고, 구리, 팔라듐, 코발트, 철, 로듐, 루테늄, 및 이리듐 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 구리, 팔라듐, 또는 코발트가 바람직하다. 구리에 있어서는, 0 가의 Cu (0), 1 가의 Cu (Ⅰ), 및 2 가의 Cu (Ⅱ) 를 들 수 있고, 0 가의 Cu (0), 또는 1 가의 Cu (Ⅰ) 이 바람직하다. 팔라듐에 있어서는, 0 가의 Pd (0), 1 가의 Pd (Ⅰ), 또는 2 가의 Pd (Ⅱ) 가 바람직하다. 코발트에 있어서는, 0 가의 Co (0), 1 가의 Co (Ⅰ), 2 가의 Co (Ⅱ), 및 3 가의 Co (Ⅲ) 을 들 수 있고, 0 가의 Co (0), 1 가의 Co, 또는 2 가의 Co (Ⅱ) 가 바람직하다. 철에 있어서는, 0 가의 Fe (0), 2 가의 Fe (Ⅱ), 및 3 가의 Fe (Ⅲ) 을 들 수 있고, 2 가의 Fe (Ⅱ), 또는 3 가의 Fe (Ⅲ) 이 바람직하다. 로듐으로는, 0 가의 Rh (0), 또는 1 가의 Rh (Ⅰ) 이 바람직하다. 루테늄으로는, 0 가의 Ru (0), 또는 2 가의 Ru (Ⅱ) 가 바람직하다. 이리듐으로는, 0 가의 Ir (0), 1 가의 Ir (Ⅰ), 2 가의 Ir (Ⅱ), 3 가의 Ir (Ⅲ), 및 4 가의 Ir (Ⅳ) 를 들 수 있고, 3 가의 Ir (Ⅲ) 이 바람직하다.
Cu (Ⅰ) 의 염으로는, 염화구리 (Ⅰ), 브롬화구리 (Ⅰ), 요오드화구리 (Ⅰ), 아세트산구리 (Ⅰ), 테트라플루오로붕산구리, 티오펜-2-카르복실산구리, 및 이들의 수화물, 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
Cu (Ⅱ) 의 염으로는, 불화구리 (Ⅱ), 염화구리 (Ⅱ), 브롬화구리 (Ⅱ), 요오드화구리 (Ⅱ), 아세트산구리 (Ⅱ), 포름산구리 (Ⅱ), 수산화구리 (Ⅱ), 질산구리 (Ⅱ), 탄산구리 (Ⅱ), 구리 (Ⅱ) 아세틸아세토네이트, 붕산구리 (Ⅱ), 옥살산구리 (Ⅱ), 프탈산구리 (Ⅱ), 타르타르산구리 (Ⅱ), 트리플루오로메탄술폰산구리 (Ⅱ), 벤조산구리 (Ⅱ), 및 이들의 수화물, 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
그 중에서도, 요오드화구리 (Ⅰ) (CuⅠ) 이 바람직하다.
Pd (Ⅰ) 의 염으로는, 디브로모디팔라듐 (Ⅰ), 및 그 수화물 등을 들 수 있다.
Pd (Ⅱ) 의 염으로는, 아세트산팔라듐 (Ⅱ), 프로피온산팔라듐 (Ⅱ), 부탄산팔라듐 (Ⅱ), 2-메틸프로판산팔라듐 (Ⅱ), 3-메틸부탄산팔라듐 (Ⅱ), 2-메틸부탄산팔라듐 (Ⅱ), 2-에틸부탄산팔라듐 (Ⅱ), 피발산팔라듐 (Ⅱ), 3,3-디메틸부탄산팔라듐 (Ⅱ), 2,2,3,3-테트라메틸부탄산팔라듐 (Ⅱ), 트리플루오로아세트산팔라듐 (Ⅱ), 질산팔라듐 (Ⅱ), 염화팔라듐 (Ⅱ), 브롬화팔라듐 (Ⅱ), 요오드화팔라듐 (Ⅱ), 팔라듐 (Ⅱ) 아세틸아세토네이트, 과염소산팔라듐 (Ⅱ), 시트르산팔라듐 (Ⅱ), 옥살산팔라듐 (Ⅱ), 시클로헥산부티르산팔라듐 (Ⅱ), 벤조산팔라듐 (Ⅱ), 스테아르산팔라듐 (Ⅱ), 술파민팔라듐 (Ⅱ), 탄산팔라듐 (Ⅱ), 티오시안산팔라듐 (Ⅱ), 트리플루오로메탄술폰산팔라듐 (Ⅱ), 비스(4-디에틸아미노디티오벤질)팔라듐 (Ⅱ), 시안화팔라듐 (Ⅱ), 불화팔라듐 (Ⅱ), 붕소화팔라듐 (Ⅱ), 붕산팔라듐 (Ⅱ), 차인산팔라듐 (Ⅱ), 황산암모늄팔라듐 (Ⅱ), 수산화팔라듐 (Ⅱ), 시클로펜타디에닐팔라듐 (Ⅱ), 및 이들의 수화물, 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 아세트산팔라듐 (Ⅱ) (Pd(OAc)2), 프로피온산팔라듐 (Ⅱ) (Pd(O(C=O)CH2CH3)2), 2-메틸프로판산팔라듐 (Ⅱ) (Pd(O(C=O)CH(CH3)2)2), 피발산팔라듐 (Ⅱ) (Pd(OPiv)2), 염화팔라듐 (Ⅱ) (PdCl2), 브롬화팔라듐 (Ⅰ) (Pd2Br2), 또는 수산화팔라듐 (Ⅱ) (Pd(OH)2) 가 바람직하고, 특히 아세트산팔라듐 (Ⅱ) (Pd(OAc)2), 프로피온산팔라듐 (Ⅱ) (Pd(O(C=O)CH2CH3)2), 2-메틸프로판산팔라듐 (Ⅱ) (Pd(O(C=O)CH(CH3)2)2), 또는 피발산팔라듐 (Pd(OPiv)2) 이 바람직하다.
코발트 (Ⅱ) 의 염으로는, 아세트산코발트 (Ⅱ), 질산코발트 (Ⅱ), 염화코발트 (Ⅱ), 브롬화코발트 (Ⅱ), 요오드화코발트 (Ⅱ), 코발트 (Ⅱ) 아세틸아세토네이트, 과염소산코발트 (Ⅱ), 시트르산코발트 (Ⅱ), 옥살산코발트 (Ⅱ), 푸마르산코발트 (Ⅱ), 글루콘산코발트 (Ⅱ), 벤조산코발트 (Ⅱ), 락트산코발트 (Ⅱ), 스테아르산코발트 (Ⅱ), 술파민산코발트 (Ⅱ), 탄산코발트 (Ⅱ), 티오시안산코발트 (Ⅱ), 불화코발트 (Ⅱ), 인산코발트 (Ⅱ), 황산코발트 (Ⅱ), 수산화코발트 (Ⅱ), 황화코발트 (Ⅱ), 및 이들의 수화물, 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 아세트산코발트 (Ⅱ) (Co(OAc)2) 가 바람직하다.
코발트 (Ⅲ) 의 염으로는, 불화코발트 (Ⅲ), 염화코발트 (Ⅲ), 브롬화코발트 (Ⅲ), 요오드화코발트 (Ⅲ), 코발트 (Ⅲ) 아세틸아세토네이트, 황산코발트 (Ⅲ), 질산코발트 (Ⅲ), 인산코발트 (Ⅲ), 과염소산코발트 (Ⅲ), 시트르산코발트 (Ⅲ), 및 이들의 수화물, 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
철 (Ⅱ) 의 염으로는, 불화철 (Ⅱ), 염화철 (Ⅱ), 브롬화철 (Ⅱ), 요오드화철 (Ⅱ), 황산철 (Ⅱ), 질산철 (Ⅱ), 옥살산철 (Ⅱ), 푸마르산철 (Ⅱ), 아세트산철 (Ⅱ), 락트산철 (Ⅱ), 글루콘산철 (Ⅱ), 벤조산철 (Ⅱ), 스테아르산철 (Ⅱ), 철 (Ⅱ) 아세틸아세토네이트, 황화철 (Ⅱ), 및 이들의 수화물, 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
철 (Ⅲ) 의 염으로는, 불화철 (Ⅲ), 염화철 (Ⅲ), 브롬화철 (Ⅲ), 요오드화철 (Ⅲ), 황산철 (Ⅲ), 인산철 (Ⅲ), 과염소산철 (Ⅲ), 및 이들의 수화물, 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
로듐 (Ⅰ) 의 염으로는, 염화로듐 (Ⅰ), 및 이들의 수화물, 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
루테늄 (Ⅱ) 의 염으로는, 염화루테늄 (Ⅱ), 및 이들의 수화물, 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
이리듐 (Ⅲ) 의 염으로는, 염화이리듐 (Ⅲ), 브롬화이리듐 (Ⅲ), 아세트산이리듐 (Ⅲ), 이리듐 (Ⅲ) 카르보닐, 아세틸아세토나토이리듐 (Ⅲ), 헥사클로로이리듐 (Ⅲ) 산칼륨, 펜타클로로니트로실룰이리듐 (Ⅲ) 칼륨, 2,4-펜탄디온산이리듐 (Ⅲ), 펜타메틸시클로펜타디에닐이리듐 (Ⅲ) 디클로라이드 2 량체, 2 염화(펜타메틸시클로펜타디에닐)이리듐 (Ⅲ) 2 량체, [(펜타메틸시클로펜타디에닐)염화수소이리듐] 2 량체 및 이들의 수화물, 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
이들 천이 금속 화합물은, 혼합물으로서 사용해도 된다.
이들 천이 금속 화합물 중, 특히 바람직한 금속종으로는 팔라듐이다.
이들 천이 금속 화합물로는, 배위자를 사전에 배위시킨 화합물을 사용해도 된다. 그러한 배위자가 배위된 천이 금속 화합물로는, 예를 들어, 이하의 천이 금속 화합물을 들 수 있다. 단, 이것에 한정되는 것은 아니다.
[화학식 11]
Figure 112011064956725-pct00018
본 발명의 제조법에 있어서, 천이 금속 화합물과 함께, 천이 금속에 배위시킬 수 있는 배위자를 존재시켜도 된다. 반응 중, 천이 금속 화합물에 배위시킬 수 있는 배위자가 존재함으로써, 페닐 유도체의 페닐 고리와 복소 고리 유도체 상의 C-H 결합을 양호한 선택성으로 커플링할 수 있어, 식 (3) 으로 나타내는 화합물의 수율을 높일 수 있다. 이러한 본 발명의 제조법에 사용하는 배위자로는, 카르복실산계, 아미드계, 포스핀계, 옥심계, 술파이드계, 술폰산계, 1,3-디케톤계, 시프 염기계, 옥사졸린계, 디아민계, 탄화수소계, 일산화탄소, 및 카르벤계의 배위자 등을 들 수 있다. 단, 이것에 한정되는 것은 아니다. 배위자에 있어서의 배위 원자는 질소 원자, 인 원자, 산소 원자 및 황 원자 등이고, 배위자에는 배위 원자를 1 군데만 갖는 단좌 (單座) 배위자와 2 군데 이상을 갖는 다좌 (多座) 배위자가 있다. 탄화수소계, 일산화탄소, 카르벤계에 관해서는, 탄소 원자를 배위 원자로 한다. 이들 배위자는 염으로서 사용해도 된다.
단좌 배위자로는, PR5R6R7 로 나타내는 포스핀계 배위자 (여기서, R5, R6, 및 R7 은 각각 독립적으로, C1 ∼ C8 알킬기, C1 ∼ C4 알콕시기, C3 ∼ C8 시클로알킬기, 페닐기, 비페닐기, 페녹시기, 푸릴기를 나타낸다. C3 ∼ C8 시클로알킬기는 또한 C1 ∼ C4 알킬기로 치환되어도 된다. 페닐기는 또한 메틸기, 술폰산 또는 그 염으로 치환되어도 된다. 비페닐기는 또한 각각 독립적으로 C1 ∼ C4 알킬기, C1 ∼ C4 알콕시기, 디메틸아미노기로 치환되어도 된다), 트리에틸아민, 및 피리딘 등을 들 수 있다.
PR5R6R7 로 나타내는 포스핀계 배위자로는, 예를 들어, tert-부틸디시클로헥실포스핀, 이소부틸디시클로헥실포스핀, (n-부틸)디시클로헥실포스핀, 이소프로필디시클로헥실포스핀, (n-프로필)디시클로헥실포스핀, 에틸디시클로헥실포스핀, 메틸디시클로헥실포스핀, 시클로프로필디시클로헥실포스핀, 시클로부틸디시클로헥실포스핀, tert-부틸디시클로옥틸포스핀, tert-부틸디시클로헵틸포스핀, tert-부틸디시클로펜틸포스핀, tert-부틸디시클로부틸포스핀, tert-부틸디시클로프로필포스핀, 트리에틸포스핀, 트리(n-프로필)포스핀, 트리(이소프로필)포스핀, 트리(tert-부틸)포스핀, 트리(n-부틸)포스핀, 트리(n-옥틸)포스핀, 트리(시클로옥틸)포스핀, 트리(시클로헵틸)포스핀, 트리(시클로헥실)포스핀, 트리(시클로펜틸)포스핀, 트리(시클로부틸)포스핀, 트리(시클로프로필)포스핀, 디(tert-부틸)메틸포스핀, 디(tert-부틸)에틸포스핀, 디(tert-부틸)n-프로필포스핀, 디(tert-부틸)이소프로필포스핀, 디(tert-부틸)n-부틸포스핀, 디(tert-부틸)이소부틸포스핀, 디(tert-부틸)네오펜틸포스핀, 트리페닐포스핀, 트리(오르토-톨루일)포스핀, 트리(메시틸)포스핀, 트리(페녹시)포스핀, 트리-(2-푸릴)포스핀, 트리메톡시포스핀, 트리에톡시포스핀, 트리(n-프로필옥시)포스핀, 트리(이소프로필옥시)포스핀, 트리(n-부틸옥시)포스핀, 트리(이소부틸옥시)포스핀, 트리(tert-부틸옥시)포스핀, 디(tert-부틸)시클로헥실포스핀, 디(이소부틸)시클로헥실포스핀, 디(n-부틸)시클로헥실포스핀, 디(이소프로필)시클로헥실포스핀, 디(n-프로필)시클로헥실포스핀, 디에틸시클로헥실포스핀, 디메틸시클로헥실포스핀, 디(tert-부틸)시클로펜틸포스핀, 디(이소부틸)시클로펜틸포스핀, 디(n-부틸)시클로펜틸포스핀, 디(이소프로필)시클로펜틸포스핀, 디(n-프로필)시클로펜틸포스핀, 디에틸시클로펜틸포스핀, 디메틸시클로펜틸포스핀, 디(tert-부틸)시클로옥틸포스핀, 디(tert-부틸)시클로헵틸포스핀, 디(tert-부틸)시클로펜틸포스핀, 디(tert-부틸)시클로부틸포스핀, 디(tert-부틸)시클로프로필포스핀, 디메틸페닐포스핀, 디에틸페닐포스핀, 디(n-프로필)페닐포스핀, 디(이소프로필)페닐포스핀, 디(n-부틸)페닐포스핀, 디(이소부틸)페닐포스핀, 디(tert-부틸)페닐포스핀, 디시클로옥틸페닐포스핀, 디시클로헵틸페닐포스핀, 디시클로헥실페닐포스핀, 디시클로펜틸페닐포스핀, 디시클로부틸페닐포스핀, 디시클로프로필페닐포스핀, 디시클로헥실-(파라-톨루일)-포스핀, 디시클로헥실-(오르토-톨루일)포스핀, 디시클로헥실-(파라-톨루일)포스핀, 디시클로헥실-(2,4,6-트리메틸페닐)포스핀, 메틸디페닐포스핀, 에틸디페닐포스핀, (n-프로필)디페닐포스핀, 이소프로필디페닐포스핀, (n-부틸)디페닐포스핀, 이소부틸디페닐포스핀, (tert-부틸)디페닐포스핀, 시클로옥틸디페닐포스핀, 시클로헵틸디페닐포스핀, 시클로헥실디페닐포스핀, 시클로펜틸디페닐포스핀, 시클로부틸디페닐포스핀, 시클로프로필디페닐포스핀, 비스(파라-술포네이트페닐)페닐포스핀칼륨, cBRIDP, BippyPhos, TrippyPhos, XPhos(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐), t-Bu-XPhos, JohnPhos, Cy-JohnPhos, MePhos, t-Bu-MePhos, DavePhos, t-Bu-DavePhos, SPhos, RuPhos(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐), cataCXium A, cataCXium ABn, cataCXium PtB, cataCXium PCy, cataCXium POMetB, cataCXium POMeCy, cataCXium PIntB, cataCXium PInCy, cataCXium PICy, Q-Phos, JOSIPHOS 등, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.
[화학식 12]
Figure 112011064956725-pct00019
2 좌의 배위자로는, 2,2'-비피리딜, 4,4'-(tert-부틸)비피리딜, 페난트롤린, 2,2'-비피리미딜, 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄, 2-(디메틸아미노)에탄올, 테트라메틸에틸렌디아민, N,N-디메틸에틸렌디아민, N,N'-디메틸에틸렌디아민, 2-아미노메틸피리딘, (NE)-N-(피리딘-2-일메틸리덴)아닐린, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 1,1'-비스(tert-부틸)페로센, 디페닐포스피노메탄, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 1,5-비스(디페닐포스피노)펜탄, 1,2-비스(디펜타플루오로페닐포스피노)에탄, 1,2-비스(디시클로헥실포스피노)에탄, 1,3-(디시클로헥실포스피노)프로판, 1,2-비스(디-tert-부틸포스피노)에탄, 1,3-비스(디-tert-부틸포스피노)프로판, 1,2-비스(디페닐포스피노)벤젠, 1,5-시클로옥타디엔, BINAP, BIPHEMP, PROPHOS, DIOP, DEGUPHOS, DIPAMP, DuPHOS, NORPHOS, PNNP, SKEWPHOS, BPPFA, SEGPHOS, CHIRAPHOS, DPEphos, Xantphos 등, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.
[화학식 13]
Figure 112011064956725-pct00020
BINAP 로는, BINAP 의 유도체도 포함되고, 구체예로는, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 2,2'-비스(디-파라-톨릴포스피노)-1,1'-비나프틸, 2,2'-비스(디-파라-제 3 급 부틸페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 2,2'-비스(디-메타-톨릴포스피노)-1,1'-비나프틸, 2,2'-비스(디-3,5-디메틸페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 2,2'-비스(디-파라-메톡시페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 2,2'-비스(디시클로펜틸포스피노)-1,1'-비나프틸, 2,2'-비스(디시클로헥실포스피노)-1,1'-비나프틸, 2-디(β-나프틸)포스피노-2'-디페닐포스피노-1,1'-비나프틸, 및 2-디페닐포스피노-2'-디(p 파라-트리플루오로메틸페닐)포스피노-1,1'-비나프틸 등을 들 수 있다.
BIPHEMP 로는, BIPHEMP 의 유도체도 포함되고, 구체예로는, 2,2'-디메틸-6,6'-비스(디페닐포스피노-1,1'-비페닐, 2,2'-디메틸-6,6'-비스(디시클로헥실포스피노)-1,1'-비페닐, 2,2'-디메틸-4,4'-비스(디메틸아미노)-6,6'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비페닐, 2,2',4,4'-테트라메틸-6,6'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비페닐, 2,2'-디메톡시-6,6'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비페닐, 2,2',3,3'-테트라메톡시-6,6'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비페닐, 2,2',4,4'-테트라메틸-3,3' 디메톡시-6,6'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비페닐, 2,2'-디메틸-6,6'-비스(디-파라-톨릴포스피노)-1,1'-비페닐, 2,2'-디메틸-6,6'-비스(디-파라-tert-부틸페닐포스피노)-1,1'-비페닐, 및 2,2',4,4'-테트라메틸-3,3'-디메톡시-6,6'-비스(디-파라-메톡시페닐포스피노)-1,1'-비페닐 등을 들 수 있다.
본 발명의 반응에 사용하는 배위자는, 염으로서 사용해도 되고, 그러한 염으로서 예를 들어, 염산염, 브롬화수소산염, 및 테트라플루오로붕산염 등을 들 수 있다.
팔라듐 촉매를 사용하는 경우, 배위자로는, 포스핀계 배위자가 바람직하다. 그 중에서도, PR5R6R7 로 나타내는 포스핀계 배위자가 바람직하다. 구체적으로는, 트리(tert-부틸)포스핀, 트리(시클로헥실)포스핀, tert-부틸디시클로헥실포스핀, 디(tert-부틸)시클로헥실포스핀, 디(tert-부틸)메틸포스핀, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐, 또는 그들의 염이 바람직하고, 나아가서는 트리(tert-부틸)포스핀, 디(tert-부틸)시클로헥실포스핀, 또는 그들의 염이 바람직하고, 특히 디(tert-부틸)시클로헥실포스핀, 또는 그 염이 바람직하다.
배위자를 사전에 배위시키는 경우에도, 바람직한 배위자를 팔라듐에 배위시켜 사용할 수 있다.
배위자는, 혼합물로서 사용해도 된다. 또, 배위자는, 사전에 천이 금속 화합물에 배위시켜 사용할 수도 있다. 또한, 본 발명의 반응에 사용하는 배위자는, 경우에 따라서는 사용하지 않아도 된다.
본 발명의 제조법은, 천이 금속 화합물과 함께 염기를 병용해도 된다. 염기를 병용함으로써, 식 (3) 으로 나타내는 화합물의 수율을 높일 수 있다. 이와 같은 본 발명의 제조법에 사용하는 염기로는, 특별히 한정되지 않지만, 그 중에서도, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 불화칼륨, 불화세슘, 인산 3 칼륨, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨 등, C1 ∼ C6 의 알콕사이드의 금속염 (리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염), C1 ∼ C6 의 알킬 아니온의 금속염 (리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염), 테트라 (C1 ∼ C4 의 알킬) 암모늄염 (불화물염, 염화물염, 브롬화물염), 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, N-메틸모르폴린, 디아자비시클로운데센, 디아자비시클로옥탄, 또는 이미다졸 등이 바람직하다.
본 발명의 제조법에 사용하는 염기로서의 「C1 ∼ C6 의 알콕사이드의 금속염 (리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염)」에 있어서의 「C1 ∼ C6 의 알콕사이드」로는, 메톡사이드, 에톡사이드, n-프로필옥사이드, 이소프로필옥사이드, n-부틸옥사이드, 이소부틸옥사이드, tert-부틸옥사이드, n-펜틸옥사이드, 이소펜틸옥사이드, 네오펜틸옥사이드, 1-메틸프로필옥사이드, n-헥실옥사이드, 이소헥실옥사이드, 1,1-디메틸부틸옥사이드, 2,2-디메틸부틸옥사이드, 및 3,3-디메틸부틸옥사이드 등을 들 수 있다. 또, 이들의 혼합물을 사용해도 된다.
본 발명의 반응에 사용하는 염기로서의 「C1 ∼ C6 의 알킬 아니온의 금속염 (리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염) 」에 있어서의 「C1 ∼ C6 의 알킬 아니온」으로는, 메틸 아니온, 에틸 아니온, n-프로필 아니온, 이소프로필 아니온, n-부틸 아니온, 이소부틸 아니온, tert-부틸 아니온, n-펜틸 아니온, 이소펜틸 아니온, 네오펜틸 아니온, 1-메틸프로필 아니온, n-헥실 아니온, 이소헥실 아니온, 1,1-디메틸부틸 아니온, 2,2-디메틸부틸 아니온, 및 3,3-디메틸부틸 아니온 등을 들 수 있다. 또, 이들의 혼합물을 사용해도 된다.
팔라듐 촉매를 사용하는 경우, 염기로는, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산세슘, 또는 불화테트라 n-부틸암모늄이 바람직하고, 특히, 탄산칼륨, 또는 탄산세슘이 바람직하다.
구리 촉매를 사용하는 경우의 바람직한 염기는 인산칼륨이고, 코발트 촉매를 사용하는 경우의 바람직한 염기는 불화세슘이다.
본 발명의 반응에 사용하는 염기는, 경우에 따라서는 사용하지 않아도 된다.
본 발명의 제조법은, 천이 금속 화합물과 함께 천이 금속을 환원시키는 환원제를 병용해도 된다. 예를 들어, 아연 등을 들 수 있다.
본 반응의 제조법에 있어서, 은염을 첨가해도 된다. 은염을 첨가함으로써, 식 (3) 으로 나타내는 화합물의 수율을 더욱 높일 수 있다. 이러한 은염으로는, 예를 들어, 탄산은 등을 들 수 있다.
본 반응의 제조법에 있어서, C1 ∼ C12 의 카르복실산 또는 그 염을 첨가해도 된다. C1 ∼ C12 의 카르복실산 또는 그 염을 첨가함으로써, 식 (3) 으로 나타내는 화합물의 수율, 및/또는 반응 속도를 더욱 높일 수 있다. 이들 C1 ∼ C12 의 카르복실산 또는 그 염은 혼합물을 사용해도 된다. C1 ∼ C12 의 카르복실산은, 카르복실기의 탄소를 포함하여 탄소수가 1 ∼ 12 개인 것이고, 할로겐 원자, 옥소기, 에테르 결합을 포함해도 된다. 예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부탄산, 2-메틸프로판산, 펜탄산, 3-메틸부탄산, 2-메틸부탄산, 피발산, 3,3-디메틸부탄산, 2-메틸펜탄산, 2-메틸헥산산, 2-메틸헵탄산, 펜탄카르복실산, 헥산산, 4-메틸펜탄산, 3,3-디메틸부탄산, 2-에틸부탄산, 2-메틸펜탄산, 3-메틸펜탄산, 2,2-디메틸부탄산, 2,3-디메틸부탄산, 헵탄산, 2-메틸헥산산, 3-메틸헥산산, 4-메틸헥산산, 5-메틸헥산산, 2,2-디메틸펜탄산, 2,3,3-트리메틸부탄산, 옥탄산, 2-프로필펜탄산, 2-에틸헥산산, 2-메틸헵탄산, 3-메틸헵탄산, 4-메틸헵탄산, 6-메틸헵탄산, 2,2-디메틸헵탄산, 2,2-디에틸부탄산, 2,2,4-트리메틸펜탄산, 2-메틸옥탄산, 2-메틸운데칸산, 2-메틸노난산, α-메틸신나밀산, 시클로프로필아세트산, 3-시클로프로필프로피온산, 시클로부틸아세트산, 시클로펜틸아세트산, 시클로헥실아세트산, 시클로펜틸프로피온산, (2-메틸시클로펜틸)아세트산, 시클로펜탄카르복실산, 3-옥소시클로펜탄카르복실산, 시클로프로판카르복실산, 시클로부탄카르복실산, 시클로헥산카르복실산, 시클로헵탄카르복실산, 1-메틸시클로프로판카르복실산, 2-메틸시클로프로판카르복실산, 2,2-디메틸시클로프로판카르복실산, 2,2,3,3-테트라메틸시클로프로판카르복실산, 2-옥틸-시클로프로판카르복실산, 1-(4-메틸페닐)-1-시클로프로판카르복실산, 2-파라-톨루일-시클로프로판카르복실산, 1-(2-플루오로-페닐)-시클로프로판카르복실산, 1-(3-플루오로-페닐)-시클로프로판카르복실산, 1-(4-플루오로-페닐)-시클로프로판카르복실산, 1-(4-클로로페닐)-시클로프로판카르복실산, 1-(3-클로로페닐)-시클로프로판카르복실산, 2-(4-클로로페닐)-시클로프로판카르복실산, 1-(2,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산, 1-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판카르복실산, 2-플루오로-2-페닐시클로프로판카르복실산, 1-(4-메톡시페닐)-시클로프로판카르복실산, 2-(4-(tert-부틸)페닐)-시클로프로판카르복실산, 2,2-디플루오로시클로프로판카르복실산, 2,2-디클로로시클로프로판카르복실산, 2-클로로-2-플루오로시클로프로판카르복실산, 1-트리플루오로메틸시클로프로판카르복실산, 2,2-디클로로-1-메틸시클로프로판카르복실산, 시클로프로판-1,1-디카르복실산, 2,2'-옥시디아세트산, 1,2-디메틸-시클로프로판디카르복실산, 4-메틸시클로부탄카르복실산, 4-에틸시클로프로판카르복실산, 3-메톡시시클로부탄카르복실산, 3-클로로시클로부탄카르복실산, 4-클로로부탄카르복실산, 3-옥소-시클로부탄카르복실산, 3,3-디메틸시클로부탄카르복실산, 1-메틸시클로펜탄카르복실산, 3-시클로펜텐카르복실산, 1-메틸시클로펜탄카르복실산, 1-메틸시클로헥산카르복실산, 4-메틸시클로헥산카르복실산, 2-메틸시클로헥산카르복실산, 3-메틸시클로헥산카르복실산, 시클로옥탄카르복실산, 스피로[2.2]펜탄-1-카르복실산, 스피로[2.3]헥산-1-카르복실산, 비시클로[4.1.0]헵탄-7-카르복실산, 트리시클로[3.2.1.0*2,4*]옥탄-3-카르복실산, 비시클로[6.1.0]노난-9-카르복실산, 비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산, 비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산, 7,7-디메틸트리시클로[2.2.1.0(2,6)]헵탄-1-카르복실산, 5-노르보르넨-2-카르복실산, 노르보르난-2 카르복실산, 1-아다만탄카르복실산, 3-메틸-아다만탄-1-카르복실산, 3-플루오로-아다만탄-1-카르복실산, 3,5-디메틸-아다만탄-1-카르복실산, 3-에틸-아다만탄-1-카르복실산, 3-클로로아다만탄-1-카르복실산, 3,5,7-트리메틸-아다만탄-1-카르복실산, 3-브로모아다만탄-1-카르복실산, 5-브로모-3-메틸-아다만탄-1-카르복실산, 5-브로모-3-에틸-아다만탄-1-카르복실산, 테트라하이드로푸란-2-카르복실산, 테트라하이드로푸란-3-카르복실산, 테트라하이드로피란-4-카르복실산, 테트라하이드로피란-3-카르복실산, 메톡시아세트산, 트리클로로아세트산, 디클로로아세트산, 클로로아세트산, 플루오로아세트산, 2-플루오로-2-메틸프로판산, 디플루오로아세트산, 2-클로로프로판산, 3-플루오로프로피온산, 2-플루오로프로피온산, 2-클로로프로피온산, 3-클로로프로피온산, 2-클로로부탄산, 3-클로로부탄산, 4-클로로부탄산, 2-클로로-2-메틸프로판산, 3-클로로-2,2-디메틸프로판산, 5-클로로펜탄산, 2-클로로-3-메틸부탄산, 디클로로아세트산, 1-플루오로-1-클로로아세트산, 2,2-디플루오로프로피온산, 2,2-디플루오로부탄산, 2,2-디클로로프로피온산, 2,3-디클로로프로피온산, 클로로디플루오로아세트산, 트리플루오로아세트산, 3,3,3-트리플루오로프로피온산, 2-메틸-4,4,4-트리플루오로부탄산, 4,4,4-트리플루오로부탄산, 2,2,3,3-테트라플루오로프로피온산, 및 2,3,3,3-테트라플루오로프로피온산 등을 들 수 있다. 단, 이것에 한정되는 것은 아니다.
C1 ∼ C12 의 카르복실산으로는, 카르복실기의 α 위치의 탄소 원자가 방향 고리 상의 탄소 원자가 아닌 카르복실산이 바람직하고, 할로겐 원자 및 에테르 결합을 포함해도 되는 카르복실산이 보다 바람직하다. 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 2-메틸프로판산, 2-에틸부탄산, 피발산, 시클로프로판산, 2,2,3,3-테트라메틸시클로프로판산, 시클로펜탄산, 1-아다만탄카르복실산, 2-클로로-2-메틸프로판산, 테트라하이드로푸란-2-카르복실산, 2,2'-옥시디아세트산, 및 시클로프로판-1,1-디카르복실산 등을 들 수 있다.
그 중에서도, 카르복실기가 1 개인 카르복실산이 바람직하다. 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 2-메틸프로판산, 2-에틸부탄산, 피발산, 시클로프로판산, 2,2,3,3-테트라메틸시클로프로판산, 시클로펜탄산, 1-아다만탄카르복실산, 2-클로로-2-메틸프로판산, 및 테트라하이드로푸란-2-카르복실산 등을 들 수 있다.
나아가서는, 카르복실기의 α 위치의 탄소 원자에 결합하는 수소 원자수가 0 혹은 1 인 카르복실산이 보다 바람직하다. 예를 들어, 2-메틸프로판산, 2-에틸부탄산, 피발산, 시클로프로판산, 2,2,3,3-테트라메틸시클로프로판산, 시클로펜탄산, 1-아다만탄카르복실산, 2-클로로-2-메틸프로판산, 및 테트라하이드로푸란-2-카르복실산 등을 들 수 있다.
특히, 카르복실기 이외에는 탄소 원자, 및 수소 원자만으로 구성되는 카르복실산이 보다 바람직하다. 예를 들어, 2-메틸프로판산, 2-에틸부탄산, 피발산, 시클로프로판산, 2,2,3,3-테트라메틸시클로프로판산, 시클로펜탄산, 및 1-아다만탄카르복실산 등을 들 수 있다.
특히 더, 탄소수가 1 ∼ 8 인 카르복실산이 바람직하고, 탄소수가 1 ∼ 6 인 카르복실산이 보다 바람직하다. 예를 들어, 2-메틸프로판산, 2-에틸부탄산, 피발산, 시클로프로판산, 및 시클로펜탄산 등을 들 수 있다. 보다 특히, 2-메틸프로판산, 또는 피발산이 바람직하다.
본 발명의 반응에 사용하는 C1 ∼ C12 카르복실산은, 염으로서 사용해도 된다. 그러한 염으로서 예를 들어, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염 등의 알칼리 금속염 ; 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염 ; 알루미늄염, 철염 등의 금속염, 암모늄염 등과 같은 무기염 ; t-옥틸아민염, 디벤질아민염, 모르폴린염, 글루코사민염, 페닐글리실알킬에스테르염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 구아니딘염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 클로로프로카인염, 프로카인염, 디에탄올아민염, N-벤질페넬아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모늄염, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄염 등의 유기염 등의 아민염을 들 수 있다.
본 발명의 반응에 사용하는 C1 ∼ C12 카르복실산 및 그 염은, 통상적으로 첨가제로서 사용할 수 있는데, 천이 금속 화합물의 카르복실산염 (예를 들어, 프로피온산팔라듐 (Ⅱ)) 으로서 입수할 수 있거나 또는 제조가 용이하면, 천이 금속 화합물의 카르복실산염을 사용해도 된다.
본 발명의 제조법은, 넓은 온도 범위 내에 있어서 실시할 수 있다. 일반적으로는, 0 ℃ ∼ 200 ℃, 바람직하게는 0 ℃ ∼ 150 ℃ 이다. 또, 반응은 상압하에서 실시하는 것이 바람직하지만, 가압 또는 감압하에서 실시할 수도 있다. 반응 시간은 0.1 ∼ 72 시간이고, 바람직하게는 0.1 ∼ 48 시간이다. 공기 중에서의 반응도 가능하지만, 아르곤 가스, 질소 가스 등의 반응에 악영향이 없는 가스 분위기하가 바람직하다. 또, 본 반응에 있어서 마이크로파를 조사해도 된다.
본 발명의 제조법에 사용하는 용매로는, 지방족 탄화수소류 (헥산, 시클로헥산, 헵탄 등), 지방족 할로겐화 탄화수소류 (디클로로메탄, 클로로포름, 4 염화탄소, 디클로로에탄 등), 방향족 탄화수소류 (벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌, 클로로벤젠 등), 에테르류 (디에틸에테르, 디부틸에테르, 디메톡시에탄 (DME), 시클로펜틸메틸에테르 (CPME), tert-부틸메틸에테르, 테트로하이드로푸란, 디옥산 등), 에스테르류 (아세트산에틸, 프로피온산에틸 등), 산아미드류 (디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 (DMA), N-메틸피롤리돈 (NMP) 등), 니트릴류 (아세토니트릴, 프로피오니트릴 등), 디메틸술폭사이드 (DMSO), 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
본 발명의 제조법에서 사용하는, 식 (1) 의 화합물에 대한 식 (2) 의 화합물의 사용량은 1 몰％ ∼ 1000 몰％ 의 범위에서 사용해도 된다. 바람직하게는 50 몰％ ∼ 200 몰％ 의 범위이고, 더욱 바람직하게는 80 몰％ ∼ 120 몰％ 의 범위이다.
본 발명의 제조법에 사용하는 천이 금속 화합물, 배위자의 사용량은, 사용하는 식 (1) 의 화합물 또는 식 (2) 의 화합물의 100 몰％ 이하의 범위에서 사용해도 된다. 바람직하게는 20 몰％ 이하의 범위이다. 배위자는 경우에 따라서는 사용하지 않아도 된다.
본 발명의 제조법에 사용하는 염기의 사용량은, 식 (1) 의 화합물 또는 식 (2) 의 화합물의 1000 몰％ 이하의 범위에서 사용해도 된다. 바람직하게는 500 몰％ 이하의 범위이다.
본 발명의 제조법에 사용하는 용매량은, 식 (1) 의 화합물 또는 식 (2) 의 화합물의 중량의 1000 배 이하의 중량으로 사용해도 된다. 바람직하게는 100 배 이하이다. 더욱 바람직하게는 20 배 이하이다.
본 발명의 제조법에서 사용하는, 식 (1) 의 화합물, 식 (2) 의 화합물, 천이 금속 화합물, 배위자, 염기, C1 ∼ C12 의 카르복실산, 용매의 첨가하는 순서에 대해서는 임의이며, 사용하는 시약의 조합에 따라 최적의 순서가 선택되어도 된다.
본 발명의 제조법에서 사용하는 C1 ∼ C12 의 카르복실산의 사용량은 사용하는 천이 금속 화합물의 50000 몰％ 이하로 사용해도 된다. 바람직하게는 5000 몰％ 이하이고, 더욱 바람직하게는 1000 몰％ 이하이고, 특히 바람직하게는 500 몰％ 이하이다.
본 발명의 제조법에서 사용하는 은염의 사용량은 식 (1) 의 화합물의 500 몰％ 이하이다. 바람직하게는 200 몰％ 이하이다.
「몰％」는, 어느 물질의 몰수를 관계 물질 100 몰로 나누어 나타내는 그 물질의 농도를 나타낸다.
본 발명의 제조법에 사용되는 식 (1) 로 나타내는 화합물은 이하의 방법으로 제조할 수 있다.
합성법 (1)
[화학식 14]
Figure 112011064956725-pct00021
반응식 중, X 는 산소 원자이고, R1, R2, A, Y 는 식 (1) 의 정의와 동일하다. L1 은 탈리기를 나타내고, 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기, 및 파라-톨루엔술포닐옥시기 등을 들 수 있다.
구체적으로는, 화합물 (a) 를 적당한 염기 존재하, 적당한 용매 중, 적당한 온도 조건하에서 화합물 (b) 와 반응시킴으로써, 식 (1) 에 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
사용하는 용매는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 지방족 탄화수소류 (헥산, 시클로헥산, 헵탄 등), 지방족 할로겐화 탄화수소류 (디클로로메탄, 클로로포름, 4 염화탄소, 디클로로에탄 등), 방향족 탄화수소류 (벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠, 메시틸렌 등), 에테르류 (디에틸에테르, 디부틸에테르, 디메톡시에탄 (DME), 시클로펜틸메틸에테르 (CPME), 테트로하이드로푸란, 디옥산 등), 에스테르류 (아세트산에틸, 프로피온산에틸 등), 산아미드류 (디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 (DMA), N-메틸피롤리돈 (NMP) 등), 니트릴류 (아세토니트릴, 프로피오니트릴 등), 디메틸술폭사이드 (DMSO), 물, 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
사용하는 염기로는, 예를 들어, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 불화칼륨, 불화세슘, 인산 3 칼륨, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨 등, C1 ∼ C6 의 알콕사이드의 금속염 (리튬염, 나트륨염, 칼륨염), C1 ∼ C6 의 알킬 아니온의 금속염 (리튬염, 나트륨염, 칼륨염), 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, N-메틸모르폴린, 디아자비시클로운데센, 디아자비시클로옥탄, 및 이미다졸 등을 들 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 참고예, 또는 「Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004 : 14, 2547-2550」등을 참고로 합성할 수 있다.
합성법 (2)
[화학식 15]
Figure 112011064956725-pct00022
반응식 중, X 는 산소 원자이고, R1, R2, A, Y 는 식 (1) 의 정의와 동일하다. 이 반응은 미츠노부 반응을 사용할 수 있다. 예를 들어, 아조디카르복실산디에틸 (DEAD), 아조디카르복실산디이소프로필 (DIAD), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (ADDP), 또는 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드) (TMAD) 등의 존재하, 또한 트리페닐포스핀, 또는 트리부틸포스핀 등의 존재하, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디클로로메탄, 또는 톨루엔 등의 용매 중, 0 ℃ 내지 150 ℃ 의 온도 범위에서 반응을 실시할 수 있다.
미츠노부 반응 및 그 유연 (類緣) 반응 「Bull. Chem. Soc. Jpn., 1967년, 제 40 권, p.2380」, 「Synthesis, 1981년, P.1」, 「Org. React., 1992년, 제 42 권, p.335」를 사용하여 반응시킴으로써, 식 (1) 에 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
식 (1) 로 나타내는 화합물은 그 밖에도, 기존의 일반적인 에테르 합성의 수법을 사용하여 합성할 수 있다. 예를 들어, 「마루젠 (주) 사단 법인 일본 화학회 편 제 4 판 실험 화학 강좌 20 유기 합성 Ⅱ 알코올·아민- p187-205」등의 일반적인 유기 합성 화학의 서적을 참고로 합성할 수 있다.
식 (2) 로 나타내는 화합물 중, B 가 티아졸 고리인 화합물은 시판되고 있는 경우도 있지만, 예를 들어, 이하의 스킴을 참고로 합성할 수 있다.
[화학식 16]
Figure 112011064956725-pct00023
상기 반응 스킴 중, R3 및 R4 는 본 발명의 식 (2) 에 있어서의 정의와 동일하다. X' 는 할로겐 원자를 나타낸다.
공정 1 의 티아졸 고리화 반응에 의한 2-아미노티아졸 유도체는, 「Pharmaceutical Chemistry Journal, 2007년, 제 41 권, p.105-108」, 「Pharmaceutical Chemistry Journal, 2001년, 제 35 권, p.96-98」, 「국제공개 제2005/075435호 팜플렛」, 「국제공개 제2005/026137호 팜플렛」등을 참고로 합성할 수 있다. 공정 2 의 반응은, 「Journal of Heterocyclic Chemistry, 1985년, 제 22 권, p.1621-1630」, 「Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 : Organic and Bio-Organic Chemistry, 1982년, 제 1 권, p.159-164」, 「Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters, 2008년, 제 18 권, p.6231-6235」 를 참고로 실시할 수 있다. 그 밖에도, 예를 들어, 「국제공개 제2002/051849호 팜플렛」, 「국제공개 제2001/062250호 팜플렛」을 참고로 식 (2) 에 나타내는 티아졸 유도체를 합성할 수 있다.
식 (2) 로 나타내는 화합물 중, B 가 피리딘 고리인 화합물은 다양하게 시판 되고 있어, 구입할 수 있음과 함께 널리 합성법이 보고되어 있고, 그들 기술을 이용함으로써 합성할 수 있다.
식 (2) 로 나타내는 화합물 중, B 가 이소옥사졸 고리, 이소티아졸 고리 [식 (2) 중, W 가 산소 원자, 또는 황 원자] 는 시판되고 있는 경우도 있지만, 예를 들어, 「Tetrahedron Letters, 1968년, p.5209-5213」, 「Synthesis, 1970년, p.344-350」, 「Angewandte Chemie, 1967년, 제 79 권, p.471-472」, 「Chemische Berichte, 1973년, 제 106 권, p.3291-3311」에 기재된 방법을 참고로 합성할 수 있다.
실시예
본 발명을 이하에 실시예 등에 의해 구체적으로 설명한다. 그러나, 본 발명의 범위는 이들 실시예에 의해 어떠한 의미에 있어서도 제한되는 것은 아니다.
본 실시예에 있어서, 분석, 정제는 이하의 기기 등을 사용하였다.
TLC : E. Merck silica gel 60 F254 (0.25 ㎜)
Flash column chromatography : Biotage Flash, Si40
Preparative thin-layer chromatography (PTLC) : Merck silica gel 60 F254 (1 ㎜)
Liquid Chromatography/Mass Spectrometry (LC/MS)
Analytical System : SHIMAZU LCMS-2010A
Software : LCMS Solution
Experimantal Condition :
칼럼 : Phenomenex Gemini 3 ㎛ 4.6 ㎜ × 30 ㎜
유속 : 1.2 ㎖/min
측정 온도 : 40 ℃
ASolv : 5 ％ MeCN/95 ％ H2O ＋ 0.05 ％ TFA
Bsolv : 95 ％ MeCN/5 ％ H2O ＋ 0.05 ％ TFA
MS-mode : ESI＋
ESI Voltage : 4.5 KV
Source Temp : 130 ℃
Desolvation Temp : 320 ℃
Figure 112011064956725-pct00024
듀얼 칼럼 방식 채용
Nuclear magnetic resonance (NMR) : JEOL JNM-AL400 (1H 400 ㎒) 1H-NMR 의 시프트값은, ppm 표시, 테트라메틸실란의 시프트값 (δ 0.0 ppm) 을 기준으로 하여 표시하였다. 데이터는 이하의 약칭으로 표시하였다.
s ＝ singlet, d ＝ doublet, dd ＝ doublet of doublets, t ＝ triplet, q ＝ quartet, m ＝ multiplet, br ＝ broad signal).
또한, 참고예 및 실시예의 1H-NMR 에 있어서, 카르복실산에 있어서의 프로톤 시그널은 용매 등의 측정 조건에 따라 확인할 수 없는 경우도 있다.
[참고예 1]
tert -부틸 4- 메틸티아졸 -5- 카르복실레이트의 합성
[화학식 17]
Figure 112011064956725-pct00025
4-메틸-5-티아졸카르복실산 (1.36 g, 9.48 m㏖) 과 염화티오닐 (28.7 ㎖) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축시켜 염화티오닐을 제거하고, 얻어진 미정제 물질을 감압 건조시켰다. 이 미정제 물질의 디클로로메탄 (5.68 ㎖) 용액에 tert-부탄올 (2.84 ㎖) 과 피리딘 (16.9 ㎖) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축시켜, 얻어진 미정제 물질에 포화 탄산나트륨 수용액과 아세트산에틸을 첨가하고, 아세트산에틸을 분리 후, 다시 포화 탄산수소나트륨 수용액에 아세트산에틸을 첨가하여 추출하였다. 합한 유기상을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과 분리 제거한 후, 용매를 감압 농축시키고, 얻어진 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ＝ 85/15) 로 정제하여, 표제 화합물 (964 ㎎) 을 얻었다. 수율 51 ％.
Figure 112011064956725-pct00026
[참고예 2]
5-요오드-2- 이소부톡시벤조니트릴의 합성
[화학식 18]
Figure 112011064956725-pct00027
2-메틸-1-프로판올 (0.56 ㎖, 6.06 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 수소화나트륨 (242 ㎎, 60 ％ suspension in mineral oil, 6.06 m㏖) 을 조금씩 첨가하였다. 현탁시킨 반응액을 0 ℃ 에서 5 분간 교반한 후, 온도를 23 ℃ 까지 상승시킨 후, 실온에서 10 분간 교반하고, 다시 0 ℃ 로 냉각시켰다. 반응액에 2-플루오로-5-요오드벤조니트릴 (1.0 g, 4.04 m㏖) 을 첨가하고, 반응액을 실온까지 온도 상승시켜, 1.5 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물 (20 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (3 × 30 ㎖) 로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수 (3 × 30 ㎖) 로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과 분리 제거한 후, 용매를 감압 농축시키고, 얻어진 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ＝ 98/2) 로 정제하여, 표제 화합물 (950 ㎎) 을 얻었다. 수율 78 ％.
Figure 112011064956725-pct00028
[참고예 3]
5- 브로모 -2- 이소부톡시벤조니트릴의 합성
[화학식 19]
Figure 112011064956725-pct00029
수소화나트륨 (1.64 g, 60 ％ suspension in mineral oil, 37.5 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (50 ㎖) 현탁액을 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 2-메틸-1-프로판올 (3.47 ㎖, 37.5 m㏖) 을 조금씩 첨가하였다. 반응액을 실온에서 20 분간 교반하였다. 다시 반응액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 2-플루오로-5-브로모벤조니트릴 (5.00 g, 25.0 m㏖) 을 조금씩 첨가한 후, 반응액을 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물 (100 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (3 × 100 ㎖) 로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수 (2 × 50 ㎖) 로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 분리 제거한 후, 용매를 감압 농축시키고, 얻어진 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ＝ 9/1) 로 정제하여, 표제 화합물 (6.04 g) 을 얻었다. 수율 95 ％.
Figure 112011064956725-pct00030
[실시예 1]
tert -부틸 2-(3- 시아노 -4- 이소부톡시페닐 )-4- 메틸티아졸 -5- 카르복실레이트의 합성
[화학식 20]
Figure 112011064956725-pct00031
반응 용기에 참고예 1 에서 얻어진 tert-부틸 4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 (49.8 ㎎, 0.25 m㏖), 참고예 2 에서 얻어진 5-요오드-2-이소부톡시벤조니트릴 (112.9 ㎎, 0.375 m㏖), 및 무수 N,N-디메틸포름아미드 (1.25 ㎖) 를 첨가하였다. 질소 분위기하에서 tert-부톡시리튬 (40.0 ㎎, 0.5 m㏖) 과 요오드화구리 (Ⅰ) (9.5 ㎎, 0.05 m㏖) 을 첨가한 후, 140 ℃ 로 가열하고, 30 분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 실온까지 냉각시키고, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과 분리 제거한 후, 유기 용매를 감압 농축시키고, 얻어진 미정제 물질을 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ＝ 4/1) 로 정제하여, 표제 화합물 (29.2 ㎎) 을 얻었다. 수율 31 ％.
Figure 112011064956725-pct00032
[실시예 2]
tert -부틸 2-(3- 시아노 -4- 이소부톡시페닐 )-4- 메틸티아졸 -5- 카르복실레이트의 합성
[화학식 21]
Figure 112011064956725-pct00033
반응 용기에 참고예 1 에서 얻어진 tert-부틸 4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 (49.8 ㎎, 0.25 m㏖), 참고예 2 에서 얻어진 5-요오드-2-이소부톡시벤조니트릴 (112.9 ㎎, 0.375 m㏖), 및 물 (0.5 ㎖) 을 첨가하였다. 질소 분위기하에서 염화팔라듐 (Ⅱ) 의 2 배위의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 착물 [PdCl2(dppf)] (20.7 ㎎, 0.025 m㏖), 트리페닐포스핀 (39.3 ㎎, 0.15 m㏖) 과 탄산은 (138.4 ㎎, 0.5 m㏖) 을 첨가한 후, 60 ℃ 로 가열하고, 24 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 실온까지 냉각시키고, 반응액에 아세트산에틸 (2.5 ㎖) 을 첨가하여 불용물을 여과 분리하고, 아세트산에틸로 세정하였다. 여과액을 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 합한 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과 분리 제거한 후, 유기 용매를 감압 농축시키고, 얻어진 미정제 물질을 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ＝ 3/1) 로 정제하여, 표제 화합물 (87.6 ㎎) 을 얻었다. 수율 94 ％.
Figure 112011064956725-pct00034
[실시예 3]
tert -부틸 2-(3- 시아노 -4- 이소부톡시페닐 )-4- 메틸티아졸 -5- 카르복실레이트의 합성
[화학식 22]
Figure 112011064956725-pct00035
시험관형 반응 용기 (50 ㎖) 에 참고예 1 에서 얻어진 tert-부틸 4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 (598 ㎎, 3.0 m㏖), 참고예 3 에서 얻어진 5-브로모-2-이소부톡시벤조니트릴 (762 ㎎, 3.0 m㏖), 아세트산팔라듐 (67.4 ㎎, 0.30 m㏖), 트리(시클로헥실)포스핀 (168 ㎎, 0.60 m㏖), 탄산세슘 (1.95 g, 6.0 m㏖), 톨루엔 (11 ㎖) 을 첨가한 후, 반응 용기에 질소를 충전시키고 밀전 (密栓) 한 상태에서, 120 ℃ 로 가열하고, 19 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸 (30 ㎖) 을 첨가하고, 불용물을 여과 분리 제거하였다. 여과액에 0.1 ㏖/ℓ 염산 (20 ㎖) 을 첨가하고, 유기상을 추출·분리하였다. 또한 수상을 아세트산에틸 (20 ㎖) 로 추출하였다. 합한 유기상을 물 (30 ㎖), 포화 식염수 (30 ㎖) 로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 분리 제거한 후, 유기 용매를 감압 농축시키고, 얻어진 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ＝ 7/1) 로 정제하여, 표제 화합물 (930 ㎎) 을 얻었다. 수율 83 ％.
Figure 112011064956725-pct00036
[실시예 4]
tert -부틸 2-(3- 시아노 -4- 이소부톡시페닐 )-4- 메틸티아졸 -5- 카르복실레이트의 합성
[화학식 23]
Figure 112011064956725-pct00037
시험관형 반응 용기에 참고예 1 에서 얻어진 tert-부틸 4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 (180 ㎎, 0.903 m㏖), 참고예 3 에서 얻어진 5-브로모-2-이소부톡시벤조니트릴 (230 ㎎, 0.903 m㏖), 수산화팔라듐 (31.7 ㎎, 0.045 m㏖), 트리(시클로헥실)포스핀 (12.7 ㎎, 0.045 m㏖), 탄산칼륨 (250 ㎎, 1.81 m㏖), 요오드화구리 (172 ㎎, 0.903 m㏖), 디메틸술폭사이드 (3.0 ㎖) 를 첨가한 후, 반응 용기에 질소를 충전시키고 밀전한 상태에서, 120 ℃ 로 가열하고, 20 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸 (10 ㎖) 과 물 (10 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 용액을 셀라이트를 통과시켜 여과하고, 아세트산에틸 (20 ㎖), 물 (10 ㎖) 로 세정하였다. 여과액으로부터 유기상을 분리하고, 수상을 추가로 아세트산에틸 (20 ㎖) 로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 식염수 (10 ㎖) 로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 분리 제거한 후, 유기 용매를 감압 농축시키고, 얻어진 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ＝ 49/1 ∼ 4/1) 로 정제하여, 표제 화합물의 미정제 물질 (188 ㎎) 를 얻었다. 이것을 추가로 에탄올 (3 ㎖) 에 가열 용해 후 (80 ℃), 10 ℃ 까지 냉각시킨 후, 석출된 고체를 여과 분리하여, 에탄올 (2 ㎖) 로 세정하였다. 고체를 실온에서 감압 건조시켜, 표제 화합물 (132 ㎎) 을 얻었다. 수율 39 ％.
Figure 112011064956725-pct00038
[실시예 5]
tert -부틸 2-(3- 시아노 -4- 이소부톡시페닐 )-4- 메틸티아졸 -5- 카르복실레이트의 합성
[화학식 24]
Figure 112011064956725-pct00039
반응 용기에 참고예 1 에서 얻어진 tert-부틸 4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 (598 ㎎, 3.0 m㏖), 참고예 3 에서 얻어진 5-브로모-2-이소부톡시벤조니트릴 (762 ㎎, 3.0 m㏖), 아세트산팔라듐 (67.4 ㎎, 0.30 m㏖), 트리(시클로헥실)포스핀 (168 ㎎, 0.60 m㏖), 탄산칼륨 (829 ㎎, 6.0 m㏖), 톨루엔 (10 ㎖), 피발산 (92 ㎎, 0.90 m㏖) 을 첨가한 후, 질소 분위기하, 실온에서 30 분 교반하고, 다시 가열 환류시켜, 9 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물 (20 ㎖) 과 아세트산에틸 (20 ㎖) 을 첨가하고, 유기상을 추출·분리하였다. 또한 수상을 아세트산에틸 (20 ㎖) 로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과 분리 제거한 후, 유기 용매를 감압 농축시키고, 얻어진 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ＝ 100/0 → 0/100) 로 정제하여, 표제 화합물 (880 ㎎) 을 얻었다. 수율 79 ％.
Figure 112011064956725-pct00040
[실시예 6]
에틸 2-(3- 시아노 -4- 이소부톡시페닐 )-4- 메틸티아졸 -5- 카르복실레이트의 합성
[화학식 25]
Figure 112011064956725-pct00041
반응 용기에 에틸 4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 (514 ㎎, 3.0 m㏖), 참고예 3 에서 얻어진 5-브로모-2-이소부톡시벤조니트릴 (762 ㎎, 3.0 m㏖), 아세트산팔라듐 (67.4 ㎎, 0.30 m㏖), 트리(시클로헥실)포스핀 (168 ㎎, 0.60 m㏖), 탄산칼륨 (829 ㎎, 6.0 m㏖), 톨루엔 (10 ㎖), 피발산 (92 ㎎, 0.90 m㏖) 을 첨가한 후, 질소 분위기하, 실온에서 30 분 교반하고, 다시 가열 환류시켜, 10 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물 (20 ㎖) 과 아세트산에틸 (20 ㎖) 을 첨가하고, 유기상을 추출·분리하였다. 또한 수상을 아세트산에틸 (20 ㎖) 로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과 분리 제거한 후, 유기 용매를 감압 농축시키고, 얻어진 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ＝ 100/0 → 0/100) 로 정제하여, 표제 화합물 (734 ㎎) 을 얻었다. 수율 71 ％.
Figure 112011064956725-pct00042
[실시예 7]
tert -부틸 2-(3- 시아노 -4- 이소부톡시페닐 )-4- 메틸티아졸 -5- 카르복실레이트의 합성
[화학식 26]
Figure 112011064956725-pct00043
반응 용기에 참고예 1 에서 얻어진 tert-부틸 4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 (598 ㎎, 3.0 m㏖), 참고예 3 에서 얻어진 5-브로모-2-이소부톡시벤조니트릴 (801 ㎎, 3.15 m㏖), 아세트산팔라듐 (67.4 ㎎, 0.30 m㏖), 디(tert-부틸)시클로헥실포스핀 (137 ㎎, 0.60 m㏖), 탄산칼륨 (829 ㎎, 6.0 m㏖), 톨루엔 (10 ㎖) 을 첨가한 후, 질소 분위기하, 실온에서 30 분 교반하고, 다시 가열 환류시켜, 24 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물 (15 ㎖) 과 아세트산에틸 (20 ㎖) 을 첨가하고, 유기상을 추출·분리하였다. 또한 수상을 아세트산에틸 (20 ㎖) 로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과 분리 제거한 후, 유기 용매를 감압 농축시켜, 미정제 물질을 얻었다. 이 미정제 물질에 톨루엔 (1 ㎖) 을 첨가하여 70 ℃ 에서 용해시킨 후, 헵탄 (9 ㎖) 을 70 ℃ 에서 첨가하고, 실온까지 방랭시키고, 다시 0 ℃ 로 냉각시켰다. 석출된 고체를 여과 분리하고, 헵탄 (20 ㎖) 으로 세정하여, 표제 화합물 (611 ㎎, 1.64 m㏖) 을 얻었다. 다시 여과액을 감압 농축시키고, 얻어진 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 ＝ 100/0 → 0/100) 로 정제하여, 표제 화합물 (405 ㎎, 1.09 m㏖) 을 얻었다. 수율 91 ％.
Figure 112011064956725-pct00044
[실시예 8]
에틸 2-(3- 시아노 -4- 이소부톡시페닐 )-4- 메틸티아졸 -5- 카르복실레이트의 합성
[화학식 27]
Figure 112011064956725-pct00045
반응 용기에 에틸 4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 (1.71 g, 10.0 m㏖), 참고예 3 에서 얻어진 5-브로모-2-이소부톡시벤조니트릴 (2.54 g, 10.0 m㏖), 아세트산팔라듐 (22.4 ㎎, 0.10 m㏖), 트리(tert-부틸)포스핀의 4 불화붕산염 (87.0 ㎎, 0.30 m㏖), 탄산칼륨 (1.45 g, 10.5 m㏖), 자일렌 (10 ㎖) 을 첨가한 후, 질소 분위기하, 실온에서 30 분 교반하고, 다시 가열 환류시켜, 17 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 열시 (熱時) 여과를 실시하고, 톨루엔과 디클로로메탄으로 세정하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 얻어진 미정제 물질을 정제하여, 표제 화합물 (2.69 g) 을 얻었다. 수율 78 ％.
Figure 112011064956725-pct00046
[실시예 9]
에틸 2-(3- 시아노 -4- 이소부톡시페닐 )-4- 메틸티아졸 -5- 카르복실레이트의 합성
[화학식 28]
Figure 112011064956725-pct00047
반응 용기에 에틸 4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 (1.71 g, 10.0 m㏖), 참고예 3 에서 얻어진 5-브로모-2-이소부톡시벤조니트릴 (2.69 g, 10.5 m㏖), 아세트산팔라듐 (22.4 ㎎, 0.10 m㏖), 디(tert-부틸)시클로헥실포스핀 (68.5 ㎎, 0.30 m㏖), 탄산칼륨 (1.45 g, 10.5 m㏖), 자일렌 (10 ㎖) 을 첨가한 후, 질소 분위기하, 실온에서 30 분 교반하고, 다시 가열 환류시켜, 24 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 열시 여과를 실시하고, 톨루엔과 디클로로메탄으로 세정하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 얻어진 미정제 물질을 정제하여, 표제 화합물 (2.83 g) 을 얻었다. 수율 82 ％.
Figure 112011064956725-pct00048
[실시예 10]
tert -부틸 2-(3- 시아노 -4- 이소부톡시페닐 )-4- 메틸티아졸 -5- 카르복실레이트의 합성
[화학식 29]
Figure 112011064956725-pct00049
시험관형 반응 용기 (10 ㎖) 에 참고예 1 에서 얻어진 tert-부틸 4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 (59.8 ㎎, 0.3 m㏖), 참고예 3 에서 얻어진 5-브로모-2-이소부톡시벤조니트릴 (76.2 ㎎, 0.3 m㏖), 아세트산팔라듐 (6.7 ㎎, 0.030 m㏖), 배위자, 염기 (0.60 m㏖), 용매 (1 ㎖) 를 첨가한 후, 반응 용기에 질소를 충전시키고 밀전한 상태에서, 120 ℃ 로 가열하고, 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액의 일부를 DMSO 로 희석시키고, 얻어진 용액을 HPLC 로 측정하여, 화합물 A ∼ D 및 TM 의 HPLC area％ 합계를 100 ％ 로 보정하고, 목적물의 HPLC area％ 로부터 목적물의 계산 수율을 산출하였다. 목적물의 HPLC area％ 로부터의 목적물의 계산 수율의 산출은, 이하의 계산식에 적용시킴으로써 실시하였다.
TM 의 수율 (％) ＝ TM 의 총량 (㏖)/[{B 의 총량 (㏖) ＋ D 의 총량 (㏖) × 2 ＋ TM 의 총량 (㏖)}/2 ＋ {A 의 총량 (㏖) ＋ C 의 총량 (㏖) × 2 ＋ TM 의 총량 (㏖)}/2] × 100
각 화합물의 총량 (㏖) ＝ HPLC 에 의한 면적값 (mAU)/각 화합물의 1 ㏖ 당 HPLC 에 의한 면적값 (mAU/㏖)
High Performance Liquid Chromatography
Analytical System : G1315A Hewlett Packard series 1100
Software : ChemStation for LC 3D
Experimental Condition :
Column : Imtakt Cadenza CD-C18 4.6 × 100 ㎜
Flow : 1.0 ㎖/min
Wave_Lenght : 254 ㎚
Temparature : 40 ℃
A_Solvent : 5 ％ MeCN/95 ％ H2O ＋ 0.05 ％ TFA
B_Solvent : 95 ％ MeCN/5 ％ H2O ＋ 0.05 ％ TFA
Gradient :
0 ⇒ 1 min 10 ％ B_Solv.
1 ⇒ 7 min 10 ⇒ 50 ％ B_Solv.
7 ⇒ 14 min 50 ⇒ 80 ％ B_Solv.
14 ⇒ 16 min 80 ⇒ 100 ％ B_Solv.
16 ⇒ 20 min 100 ％ B_Solv.
20 ⇒ 22 min 100 ⇒ 10 ％ B_Solv.
22 ⇒ 25 min 10 ％ B_Solv.
본 실시예에 있어서의 결과를 이하에 나타낸다.
Figure 112011064956725-pct00050
표 중의 약칭은 이하를 나타낸다.
DME : 디메톡시에탄
NMP : N-메틸피롤리돈
EA : 아세트산에틸
CPME : 시클로펜틸메틸에테르
HBF4 : 테트라플루오로붕산
dppp : 1,1'-비스(디페닐포스피노)프로판
dppe : 1,1'-비스(디페닐포스피노)에탄
dppb : 1,1'-비스(디페닐포스피노)부탄
dppf : 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
PCy3 : 트리시클로헥실포스핀
PivOH : 피발산
n-Oct. : n-옥틸
[실시예 11]
에틸 2-(3- 시아노 -4- 이소부톡시페닐 )-4- 메틸티아졸 -5- 카르복실레이트의 합성
[화학식 30]
Figure 112011064956725-pct00051
시험관형 반응 용기 (10 ㎖) 에 에틸 4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 (85.5 ㎎, 0.5 m㏖), 참고예 3 에서 얻어진 5-브로모-2-이소부톡시벤조니트릴 (127.1 ㎎, 0.5 m㏖), 팔라듐종 (種), 배위자, 염기 (1.0 m㏖), 첨가물 (0.15 m㏖), 용매 (1.7 ㎖) 를 첨가한 후, 반응 용기에 질소를 충전시키고 밀전한 상태에서, 120 ℃ 로 가열하고, 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액의 일부를 DMSO 로 희석시키고, 얻어진 용액을 HPLC 로 측정하여, 화합물 A ∼ D 및 TM 의 HPLC area％ 합계를 100 ％ 로 보정하고, 목적물의 HPLC area％ 로부터 목적물의 계산 수율을 산출하였다. 결과를 표 10 에 나타낸다.
High Performance Liquid Chromatography
Analytical System : G1315A Hewlett Packard series 1100
Software : ChemStation for LC 3D
Experimental Condition :
Column : Phenomenex Luna Phenyl-Hexyl 5 um 4.6 × 100 ㎜
Flow : 1.0 ㎖/min
Wave Length : 240 ㎚
Temparature : 40 ℃
ASolvent : 5 ％ MeCN/95 ％ H2O ＋ 0.05 ％ TFA
Bsolvent : 95 ％ MeCN/5 ％ H2O ＋ 0.05 ％ TFA
Gradient :
0 ⇒ 1 min 10 ％ B_Solv.
1 ⇒ 14 min 10 ⇒ 70 ％ B_Solv.
14 ⇒ 24 min 70 ⇒ 80 ％ B_Solv.
24 ⇒ 25 min 80 ⇒ 100 ％ B_Solv.
25 ⇒ 30 min 100 ％ B_Solv.
30 ⇒ 32 min 100 ⇒ 10 ％ B_Solv.
32 ⇒ 35 min 10 ％ B_Solv.
Figure 112011064956725-pct00052
[실시예 12]
에틸 2-(3- 시아노 -4- 이소부톡시페닐 )-4- 메틸티아졸 -5- 카르복실레이트의 합성
[화학식 31]
Figure 112011064956725-pct00053
시험관형 반응 용기 (20 ㎖) 에 에틸 4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 (381.2 ㎎, 1.5 m㏖), 참고예 3 에서 얻어진 5-브로모-2-이소부톡시벤조니트릴 (256.8 ㎎, 1.5 m㏖), 아세트산팔라듐 (6.7 ㎎, 0.030 m㏖), 디(tert-부틸)시클로헥실포스핀 (13.7 ㎎, 0.060 m㏖), 탄산칼륨 (414.6 ㎎, 3.0 m㏖), 첨가물 (0.45 m㏖), 자일렌 (5.0 ㎖) 을 첨가한 후, 반응 용기에 질소를 충전시키고 밀전한 상태에서 120 ℃ 로 가열하고, 5 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액의 일부를 DMSO 로 희석시키고, 얻어진 용액을 HPLC 로 측정하여, 화합물 A ∼ D 및 TM 의 HPLC area％ 합계를 100 ％ 로 보정하고, 목적물의 HPLC area％ 로부터 목적물의 계산 수율을 산출하였다. 결과를 표 11 에 나타낸다.
High Performance Liquid Chromatography
Analytical System : G1315A Hewlett Packard series 1100
Software : ChemStation for LC 3D
Experimental Condition :
Column : Phenomenex Luna Phenyl-Hexyl 5 um 4.6 × 100 ㎜
Flow : 1.0 ㎖/min
Wave Length : 240 ㎚
Temparature : 40 ℃
ASolvent : 5 ％ MeCN/95 ％ H2O ＋ 0.05 ％ TFA
Bsolvent : 95 ％ MeCN/5 ％ H2O ＋ 0.05 ％ TFA
Gradient :
0 ⇒ 1 min 10 ％ B_Solv.
1 ⇒ 14 min 10 ⇒ 70 ％ B_Solv.
14 ⇒ 24 min 70 ⇒ 80 ％ B_Solv.
24 ⇒ 25 min 80 ⇒ 100 ％ B_Solv.
25 ⇒ 30 min 100 ％ B_Solv.
30 ⇒ 32 min 100 ⇒ 10 ％ B_Solv.
32 ⇒ 35 min 10 ％ B_Solv.
Figure 112011064956725-pct00054
산업상 이용가능성
본 발명의 식 (1) 로 나타내는 페닐 유도체와 식 (2) 로 나타내는 복소 고리 유도체를 천이 금속 화합물 존재하에서 커플링하여, 식 (3) 으로 나타내는 페닐 치환 복소 고리 유도체를 얻는 신규 커플링법은, 고뇨산혈증의 치료약인 크산틴옥시다아제 저해약 또는 그 중간체를 짧은 공정으로, 나아가서는 고수율 또한 저비용으로 제조하는데 유용하다.

Claims (21)

  1. 하기 식 (1)
    [화학식 1]
    Figure 112016033785614-pct00061

    [식 (1) 에 있어서,
    R1 은 수소 원자를 나타내고 ;
    R2 는 시아노기를 나타내고 ;
    A 는 이소부틸기를 나타내고;
    X 는 산소 원자이고;
    Y 는 탈리기를 나타낸다]
    로 나타내는 화합물과, 하기 식 (2)
    [화학식 2]
    Figure 112016033785614-pct00062

    [식 (2) 에 있어서,
    H 는 수소 원자를 나타내고 ;
    B 는 하기 식을 나타내고 ;
    [화학식 3]
    Figure 112016033785614-pct00063

    R3 은 COOR3a 또는 COR3b 를 나타내고 ;
    R3a 는 수소 원자, C1 ∼ C4 알킬기, 또는 카르복실기의 에스테르계 보호기를 나타내고 ;
    R3b 는 인접하는 카르보닐기와 아미드를 형성하는, 카르복실기의 아미드계 보호기를 나타내고 ;
    R4 는 메틸기를 나타낸다]
    로 나타내는 화합물을, 팔라듐 화합물 존재하에서 반응시키는 것에 의한, 하기 식 (3)
    [화학식 4]
    Figure 112016033785614-pct00064

    [식 (3) 에 있어서,
    A, X, R1 및 R2 는 식 (1) 의 정의와 동일하고, B 및 R3 은 식 (2) 의 정의와 동일하다] 으로 나타내는 페닐 치환 복소 고리 유도체를 제조하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Y 가 할로겐 원자, -OCO2- (C1 ∼ C4 알킬기), -OCO2- (페닐기), -OSO2- (C1 ∼ C4 알킬기), -OSO2- (페닐기), 또는 디아조늄기를 나타내고,
    Y 중의 C1 ∼ C4 알킬기는 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되고, 페닐기는 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자 또는 C1 ∼ C4 알킬기로 치환되어 있어도 되는 제조법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    팔라듐 화합물이 0 가의 팔라듐, 또는 1 가 혹은 2 가의 팔라듐의 염인 제조법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    팔라듐 화합물이 아세트산팔라듐 (Ⅱ) (Pd(OAc)2), 프로피온산팔라듐 (Ⅱ) (Pd(O(C=O)CH2CH3)2), 2-메틸프로판산팔라듐 (Ⅱ) (Pd(O(C=O)CH(CH3)2)2), 피발산팔라듐 (Pd(OPiv)2), 염화팔라듐 (Ⅱ) (PdCl2), 브롬화팔라듐 (Ⅰ) (Pd2Br2), 또는 수산화팔라듐 (Ⅱ) (Pd(OH)2) 인 제조법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    팔라듐 화합물이 아세트산팔라듐 (Ⅱ) (Pd(OAc)2), 프로피온산팔라듐 (Ⅱ) (Pd(O(C=O)CH2CH3)2), 2-메틸프로판산팔라듐 (Ⅱ) (Pd(O(C=O)CH(CH3)2)2), 또는 피발산팔라듐 (Pd(OPiv)2) 인 제조법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    반응 중, 추가로 팔라듐 화합물에 배위시킬 수 있는 배위자가 존재하는 제조법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    그 배위자가 포스핀계 배위자인 제조법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    그 포스핀계 배위자가 트리(tert-부틸)포스핀, 디(tert-부틸)메틸포스핀, tert-부틸디시클로헥실포스핀, 디(tert-부틸)시클로헥실포스핀, 트리(시클로헥실)포스핀, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐, 또는 그들의 염인 제조법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    반응 중, 추가로 염기가 존재하는 제조법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    그 염기가 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산세슘, 또는 불화테트라 n-부틸암모늄인 제조법.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    반응 중, 추가로 은염이 존재하는 제조법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    그 은염이 탄산은인 제조법.
  13. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    반응 중, 추가로 C1 ∼ C12 의 카르복실산 또는 그 염이 존재하는 제조법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    그 카르복실산 또는 그 염이 2-메틸프로판산, 피발산, 또는 그들의 염인 제조법.
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