BRPI1008308B1 - Processo para produzir um composto - Google Patents

Abstract

processo para produzir derivado heterocíclico substituído por fenila através de acoplamento usando catalisador de metal de transição um processo para produzir eficientemente, através de poucas etapas um inibidor da xantina oxidase, que é um agente terapêutico para a hiperuricemia, ou consequentemente um intermediário. o processo é um novo processo de ligação que compreende submeter um composto representadopela fórmula (1) à reação de ligação com um composto representado pela fórmula (2) na presença de um composto de metal de transição para obter um composto representado pela fórmula (3).

Description

“PROCESSO PARA PRODUZIR DERIVADO HETEROCÍCLICO

SUBSTITUÍDO POR FENILA ATRAVÉS DE ACOPLAMENTO USANDO

CATALISADOR DE METAL DE TRANSIÇÃO” [Campo Técnico]

A presente invenção diz respeito a um processo para produzir um derivado heterocíclico substituído por fenila pelo uso de um novo processo de ligação entre um derivado de fenila e um derivado heterocíclico pelo uso de um catalisador de metal de transição. Mais particularmente, a presente invenção diz respeito a um excelente processo para produzir um derivado heterocíclico substituído por fenila ou um intermediário dos mesmos, que é útil, por exemplo, como um inibidor da xantina oxidase usado como um agente terapêutico para a gota, hiperuricemia, e outras.

[Técnica Fundamental]

A condição fundamental da gota é a hiperuricemia e, depois da remissão do ataque de gota, remédios para melhorar a hiperuricemia são realizados. Os agentes terapêuticos para a hiperuricemia são amplamente divididos em um agente uricossúrico e inibidor da síntese do ácido úrico (inibidor da xantina oxidase), e são selecionados apropriadamente dependendo do estado e grau da condição.

Os inibidores da xantina oxidase (XOD) incluem derivados de

2-feniltiazol (PTLs 1 a 6, NPL 1), derivados de 3-fenilisotiazol (PTLs 7 e 8), derivados de fenilpirazol (PTL 9 até 11), derivados de 2-feniloxazol (PTL 12), e derivados de fenil-heteroarila (PTL 13). Os processos de produção descritos nas literaturas de patente citadas nas PTLs 1 a 12 são aqueles em que anéis heterocíclicos são formados pelos processos de produção que compreendem uma série de reações consecutivas e, assim, envolvem um grande número de etapas. O processo de produção descrito na PLT 13 é um processo em que o esqueleto é formado pela ligação direta de um anel de fenila com um anel heterocíclico e, assim, envolve um pequeno número de etapas. Entretanto, neste processo, é necessário preparar compostos de boro e portanto resulta em um custo mais alto. Assim, este processo não é satisfatório de um ponto de

Petição 870180166951, de 21/12/2018, pág. 8/22 vista de um processo de produção de baixo custo que envolva um pequeno número de etapas.

Como um processo para ligar uma ligação C-H em um anel heterocíclico diretamente a um anel de fenila sem o uso de compostos de boro, foram relatadas reações de ligação pelo uso de, como um catalisador, paládio (NPLs 2 a 1-0), ródio (NPL 11), irídio (NPL 12), cobre (NPL 13), níquel (NPL 14 e 15), cobalto (NPL 16), paládio-cobre (NPL 17 a 19), e paládio-prata (NPL 20). Entre eles, o processo de produção usando um catalisador de níquel está relacionado a um processo sintético para um derivado heterocíclico substituído por fenila que é um inibidor da xantina oxidase (XOD) (NPL 9). Entretanto, não foi relatado nenhum exemplo onde um derivado heterocíclico substituído por fenila da presente invenção foi sintetizado pelo uso de um catalisador metálico outro que não o catalisador de níquel. Além disso, nenhuma das reações é satisfatória de um ponto de vista de restrição de substrato, custo, e rendimento.

[Lista de Citação] [Literatura de Patente] [PTL 1] Publicação Internacional N² WO 92/09279 [PTL 2] Publicação de Patente Japonesa Aberta ao Público N² H6-293746 [PTL 3] Publicação de Patente Japonesa Aberta ao Público N² H6-329647 [PTL 4] Publicação de Patente Japonesa Aberta ao Público N° H6-345724 [PTL 5] Publicação de Patente Japonesa Aberta ao Público N² H10-139770 [PTL 6] Publicação de Patente Japonesa Aberta ao Público N² H11-60552 [PTL 7] Publicação de Patente Japonesa Aberta ao Público N² S57-85379 [PTL 8] Publicação de Patente Japonesa Aberta ao Público N² H6-211815 [PTL 9] Publicação de Patente Japonesa Aberta ao Público N² S59-95272 [PTL 10] Publicação Internacional N² WO 98/18765 [PTL 11] Publicação de Patente Japonesa Aberta ao Público N² H10-310578 [PTL 12] Publicação de Patente Japonesa Aberta ao Público N² H6-65210 [PTL 13] Publicação Internacional N² WO 2007/097403 [Literatura Que Não de Patente] [NPL 1] Heterocicles, 1998: 47, 857 [NPL 2] J. Am. Chem, Soc, 2003: 125, 1700 [NPL 3] J. Am. Chem. Soc., 2006: 128, 16496 [NPL 4] Angew. Chem., Int. Ed. 2007: 46, 7996 [NPL 5] J. Org. Chem., 2009: 74, 1826 [NPL 6] Org. Lett, 2009: 10(13), 2909 [NPL 7] Tetrahedron Letters, 2008: 49(6), 1045 [NPL 8] Tetrahedron Letters, 2003: 59(30), 5685 [NPL 9] Bull. Chem. Soc. Jpn, 1998: 71, 467 [NPL 10] Chem. A. Eur. J, 2009: 15(6), 1337 [NPL 11] J. Am. Chem. Soc, 2008: 130, 14926 [NPL 12] Chem. Comm, 2004, 1926 [NPL 13] J. Am. Chem. Soc, 2007: 129(41), 12404 [NPL 14] Org. Lett, 2009: 11(8), 1733 [NPL 15] Org. Lett, 2009: 11(8), 1737 [NPL 16] Org. Lett, 2003: 5(20), 3607 [NPL 17] Tetrahedron, 2007: 63(9), 1970 [NPL 18] Org. Lett, 2004: 6(12), 2011 [NPL 19] J. Am. Chem. Soc, 2003: 125, 1700 [NPL 20] Angew. Chem. Int. Ed, 2007: 46, 7996 [Sumário da Invenção] [Problema Técnico]

E um objetivo da presente invenção propor o fornecimento de um excelente processo de produção de etapa curta, que é diferente dos processo de produção até agora conhecidos mencionados acima, para um derivado heterocíclico substituído por fenila ou seu intermediário, o derivado sendo um inibidor da xantina oxidase usado como um agente terapêutico para a gota, hiperuricemia, e outros. [Solução para o Problema]

Os presentes inventores conduziram uma pesquisa diligente com o objetivo acima e, como um resultado, descobriram que o anel de fenila de um derivado de fenila e uma ligação C-H em um derivado heterocíclico pode ser ligado diretamente com alta seletividade pelo uso de um composto de metal de transição.

Isto é, a presente invenção diz respeito ao que segue:

[1] um processo que compreende reagir um composto representado pela seguinte fórmula (1):

[Fórmula 1]

< 1) (Na fórmula (1), R¹ representa um átomo de hidrogênio ou átomo de halogênio; R representa um átomo de hidrogênio, grupo ciano, grupo nitro, átomo de halogênio, grupo formila, ou grupo halometila; A representa um átomo de hidrogênio, grupo alquila C] a C₈, grupo ciclo-alquila C3 a Ce, grupo fenila, átomo de flúor (apenas quando X é uma ligação), ou grupo de proteção para um grupo hidroxila (apenas quando X é um átomo de oxigênio), em que A pode ser substituído por 1 a 3 substituintes, tais substituintes representam um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila Ci a C₄, grupo alcóxi Ci a C₄, grupo alquila Ci a C₄ tio, grupo cicloalquila C₃ a C₆, grupo fenila, grupo fenóxi, e grupo piridila; X representa uma ligação (apenas quando A é um grupo fenila ou átomo de flúor) ou átomo de oxigênio; e Y representa um grupo de partida) e um composto representado pela seguinte fórmula (2):

[Fórmula 2] (Na fórmula (2), H representa um átomo de hidrogênio; e B representa um grupo selecionado das seguintes fórmulas:

[Fórmula 3]

R³ representa COOR^3a ou COR^3b; R^3a representa um átomo de hidrogênio, grupo alquila Ci a C₄, ou grupo de proteção do tipo éster para um grupo carboxila; R representa um grupo de proteção do tipo amida para um grupo carboxila, o grupo de proteção que forma uma amida com um grupo carbonila vizinho; R⁴ representa um átomo de hidrogênio, átomo de 10 halogênio, ou grupo alquila Q aC₄; e W representa um átomo de oxigênio ou átomo de enxofre) na presença de um composto de metal de transição para produzir um derivado heterocíclico substituído por fenila representado pela seguinte fórmula (3):

[Fórmula 4]

RI ο

(na fórmula (3), A, X, R , e R são os mesmos como definidos Λ na fórmula (1); e B e R são os mesmos como definidos na fórmula (2)).

[2] O Processo de produção de acordo com o [1], em que A é um grupo alquila Ci a C5.

[3] O Processo de produção de acordo com o [1], em que A é um grupo isobutila.

[4] O Processo de produção de acordo com qualquer um de [1] a [3], em que X é um átomo de oxigênio.

[5] O Processo de produção de acordo com qualquer um de [1] a [4], em que R¹ é um átomo de hidrogênio.

[6] O Processo de produção de acordo com qualquer um de [1] o a [5], em que R é um grupo ciano.

[7] O Processo de produção de acordo com qualquer um de [1] a [6], em que Y representa um átomo de halogênio, -OCO₂-(grupo alquila Ci a C4), -OCO₂-(grupo fenila), -OSO₂-(grupo alquila Ci a C₄), -OSO₂-(grupo fenila), ou um grupo de diazônio, em que, em Y, o grupo alquila Ci a C₄ pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio e o grupo fenila pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio ou grupos alquila Ci a C₄.

[8] O Processo de produção de acordo com qualquer um de [1] a [7], em que B é representado pelo seguinte grupo:

[Fórmula 5]

[9] O Processo de produção de acordo com qualquer um de [1] a [8], em que R⁴ é um grupo metila.

[10] O Processo de produção de acordo com qualquer um de [1] a [9], em que o composto de metal de transição é cobre zero-valente ou um sal de cobre monovalente.

[11] O Processo de produção de acordo com qualquer um de [1] a [9], em que o composto de metal de transição é paládio zero-valente ou um sal de paládio mono- ou bivalente.

[12] O Processo de produção de acordo com qualquer um de [1] a [9], em que o composto de metal de transição é de paládio zero-valente ou um sal de paládio bivalente.

[13] O Processo de produção de acordo com qualquer um de [1] a [9], em que o composto de metal de transição é cobalto zero-valente ou um sal de cobalto bivalente.

[14] O Processo de produção de acordo com qualquer um de [1] a [9], em que o composto de metal de transição é iodeto de cobre (I) (Cul).

[15] O Processo de produção de acordo com qualquer um de [1] a [9], em que o composto de metal de transição é o acetato de paládio (II) (Pd(OAc)₂), propionato de paládio (II) (Pd(O(C=O)CH2CH₃)₂), 2metilpropanoato de paládio (II) (Pd(O(C=O)CH(CH₃)₂)₂, pivalato de paládio (Pd(OPiv)₂), cloreto de paládio (II) (PdCl₂), brometo de paládio (I) (Pd₂Br₂), ou hidróxido de paládio (II) (Pd(OH)₂).

[16] O Processo de produção de acordo com qualquer um de [1] a [9], em que o composto de metal de transição é o acetato de paládio (II) (Pd(OAc)₂), propionato de paládio (II) (Pd(O(C=O)CH₂CH₃)₂), 2-metilpropanoato de paládio (II) (Pd(O(C=O)CH(CH₃)₂)₂, ou pivalato de paládio (Pd(OPiv)₂).

[17] O Processo de produção de acordo com qualquer um de [1] a [9], em que o composto de metal de transição é o acetato de paládio (II) (Pd(OAc)₂), cloreto de paládio (II) (PdCl₂), ou hidróxido de paládio (II) (Pd(OH)₂).

[18] O Processo de produção de acordo com qualquer um de [1] a [9], em que o composto de metal de transição é acetato de cobalto (II) (Co(OAc)₂).

[19] O Processo de produção de acordo com qualquer um de [1] a [18], em que um ligante capaz de coordenar para o composto de metal de transição está adicionalmente presente durante o curso da reação.

[20] O Processo de produção de acordo com o [19], em que o ligante é trifenilfosfma, tri(terc-butil)fosfina, di(terc-butil)metilfosfma, tercbutildicicloexilfosfina, di(terc-butil)cicloexilfosfina, tri(cicloexil)-fosfina, 2dicicloexilfosfino-2’,6’-diisopropóxi-l, 1 ’-bifenil, 2-diciclo-hexilfosfmo2’,4’,6’-triisopropil-l,l’-bifenil, fenantrolina, Ι,Γ-bis(difenilfosfino)ferroceno, ou sais dos mesmos.

[21] O Processo de produção de acordo com o [19], em que o ligante é trifenilfosfma, tri(terc-butil)fosfina, di(terc-butil)metilfosfina, tercbutildicicloexilfosfina, di(terc-butil)cicloexilfosfina, tri(cicloexil)-fosfina, fenantrolina, ou l,r-bis(difenilfosfmo)ferroceno.

[22] O Processo de produção de acordo com o [19], em que o ligante é trifenilfosfma, fenantrolina, ou l,r-bis(difenilfosfino)-ferroceno.

[23] O Processo de produção de acordo com o [19], em que o ligante é um ligante do tipo fosfina.

[24] O Processo de produção de acordo com o [23], em que o ligante é tri(terc-butil)fosfina, terc-butildicicloexilfosfina, di(terc-butil) metilfosfina, di(terc-butil)cicloexilfosfina, tri(cicloexil)fosfina, 2-dicicloexilfosfino-2 ’, 6 ’ -diisopropóxi-1,1’ -bifenila, 2-dicicloexilfosfino-2 ’ ,4 ’ ,6 ’ triisopropil-l,l’-bifenila, ou um sal dos mesmos.

[25] O Processo de produção de acordo com o [23], em que o ligante é tri(terc-butil)fosfina, terc-butildicicloexilfosfina, di(terc-butil)metilfosfina, di(terc-butil)cicloexilfosfina, ou tri(cicloexil)fosfina.

[26] O Processo de produção de acordo com qualquer um de [1] a [25], em que uma base está adicionalmente presente durante o curso da reação.

[27] O Processo de produção de acordo com ο [26], em que a base é terc-butóxido de lítio.

[28] O Processo de produção de acordo com ο [26], em que a base é carbonato de potássio ou carbonato de césio.

[29] O Processo de produção de acordo com qualquer um de [1] a [28], em que um sal de prata está adicionalmente presente durante o curso da reação.

[30] O Processo de produção de acordo com o [29], em que o sal de prata é carbonato de prata.

[31] O Processo de produção de acordo com qualquer um de [1] a [30], em que um ácido carboxílico Ci a Cj₂ ou sal dos mesmos está adicionalmente presente durante o curso da reação.

[32] O Processo de produção de acordo com qualquer um de [1] a [30], em que um ácido carboxílico Ci a Cg ou um sal dos mesmos está adicionalmente presente durante o curso da reação.

[33] O Processo de produção de acordo com o [32], em que o ácido carboxílico ou sal do mesmo é ácido 2-metilpropanóico, ácido piválico, ou um sal dos mesmos.

[34] O Processo de produção de acordo com o [32], em que o ácido carboxílico ou um sal dos mesmos é ácido piválico.

[Efeitos Vantajosos da Invenção]

De acordo com a presente invenção, um derivado heterocíclico substituído por fenila (um composto representado pela fórmula (3)) pode ser obtido em um processo que envolve um pequeno número de etapas submetendo-se um derivado de fenila (um composto representado pela fórmula (1)) e um derivado heterocíclico (um composto representado pela fórmula (2)) para uma reação de ligação seletiva pelo uso de um catalisador de metal de transição.

Além disso, visto que o processo envolve um pequeno número de etapas, é possível produzir o derivado heterocíclico substituído por fenila (um composto representado pela fórmula (3)) em alto rendimento e custo baixo.

[Descrição das Formas de realização]

Os termos usados individualmente ou em combinação na presente descrição será explicada no que segue. A menos que de outro modo mencionado, a explanação de cada substituinte deve ser comum para cada posição. Além disso, uma combinação dos substituintes e variável é deixada apenas quando uma tal combinação resulta em um composto quimicamente adequado. Quando o substituinte por si só é substituído com dois ou mais grupos, estes muitos grupos podem existir no mesmo átomo de carbono ou diferente contanto que uma estrutura estável seja formado.

Na presente invenção, o “átomo de halogênio” significa um átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, ou átomo de iodo.

Na presente invenção, o “grupo alquila Ci a Cs” significa grupo hidrocarboneto alifático linear ou ramificado saturado tendo de 1 a 8 átomos de carbono e incluem, por exemplo, um grupo metila, grupo etila, grupo n-propila, grupo n-propila, grupo n-butila, grupo isobutila, grupo tercbutila, grupo n-pentila, grupo isopentila, grupo neopentila, grupo 1metilpropila, grupo n-hexila, grupo isoexila, grupo 1,1-dimetilbutila, grupo

2,2-dimetilbutila, grupo 3,3-dimetilbutila, grupo n-heptila, grupo n-octila, e outros.

Na presente invenção, o “grupo alcóxi Q a C₄” significa um grupo que consiste do “grupo alquila Ci a C₄” e um grupo óxi. Os exemplos incluem um grupo metóxi, grupo etóxi, grupo n-propilóxi, grupo isopropilóxi, grupo n-butilóxi, grupo isobutilóxi, grupo terc-butil-óxi, e outros.

Na presente invenção, o “grupo cicloalquila C₃ a C₆” significa um grupo alquila cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono e incluem, por exemplo, um grupo ciclopropila, grupo ciclobutila, grupo ciclopentila, grupo cicloexila, e outros.

Na presente invenção, o “grupo alquiltio Ci a C₄” significa um grupo que consiste do “grupo alquila Ci a C₄” e um grupo tio. Os exemplos incluem um grupo metiltio, grupo etiltio, grupo n-propiltio, grupo isopropiltio, grupo n-butiltio, grupo isobutiltio, grupo terc-butiltio, e outros.

Na presente invenção, o “grupo halometila” significa um grupo metila substituído com um ou mais átomos de halogênio e incluem, por exemplo, um grupo trifluorometila, grupo difluorometila, grupo fluorometila, grupo triclorometila, grupo diclorometila, grupo clorometila, grupo tribromometila, grupo dibromomoetila, grupo bromometila, e outros.

Na presente invenção, o “grupo de partida” significa um átomo ou um grupo de átomos que se separam do substrato de reação em uma reação de substituição, reação de eliminação, ou semelhante. Um tal grupo de partida inclui, por exemplo, um átomo de halogênio, -OCO₂-(grupo alquila Ci a C₄), OCO₂-(grupo fenila), -OSO₂-(grupo alquila Ci a C₄), -OSO₂-(grupo fenila), grupo de diazônio (-bCξ=Ν), ou semelhante. Além disso, o grupo alquila Ci a C₄ e o grupo fenila que consiste do grupo de partida pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio e com 1 a 3 átomos de halogênio ou grupos alquila Ci a C₄, respectivamente. Entretanto, a presente invenção não é limitada a estes.

O “grupo de proteção para um grupo hidroxila” significa um grupo que protege o grupo hidroxila. Um tal “grupo de proteção para um grupo hidroxila” é bem conhecido na técnica e é classificado em um grupo de proteção do tipo éter, grupo de proteção do tipo éter silílico, grupo de proteção do tipo éster, grupo de proteção do tipo carbonato, grupo de proteção do tipo fosfina, grupo de proteção do tipo sulfonato, e outros. Os exemplos incluem os grupos descritos como um grupo de proteção por fenol e outros em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis (3^a Ed., 1994), (4^a Ed., 2006)” e outros, tais como um grupo benziloximetila, grupo metoxietoximetila, grupo feniltio metila, grupo fenacilmetila, grupo 4bromofenacilmetila, grupo ciclo-propilmetila, grupo alila, grupo propargila, grupo cicloexila, grupo benzila, grupo nitrobenzila, grupo 4(dimetilamino)carbonilbenzila, grupo 4-metilsulfinilbenzila, grupo 9antranilmetila, grupo 4-picorila, grupo trimetilsilila, grupo tercbutildimetilsilila, grupo terc-butildifenil-silila, grupo triisopropilsilila, grupo formila, -(C=O)-(grupo alquila Ci a C₄), grupo benzoíla, grupo 4oxopentanoíla, grupo pivaloíla, grupo éster metílico, grupo 1adamantiloxicarbonila, grupo terc-butoxicarbonila, grupo 4metilsulfinilbenziloxicarbonila, grupo 2,4-dimetilpent-3-ilóxi-carbonila, grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonila, grupo viniloxicarbonila, grupo benziloxicarbonila, -(C=O)NH-(grupo alquila Ci a C₄), grupo metanossulfonila, grupo toluenossulfonila, e outros. Entretanto, a presente invenção não é limitada aos grupos aqui exemplificados e qualquer grupo pode ser selecionado contanto que o mesmo seja usado como um grupo de proteção para o grupo hidroxila. Aqui, o grupo de proteção para o grupo hidroxila como A é usado como tal quando X é um átomo de oxigênio. Por exemplo, quando um grupo benzila é o grupo de proteção, A-X- corresponde ao PhCH₂-O-.

O “grupo de proteção do tipo éster para um grupo carboxila” na presente invenção significa um grupo que protege o grupo carboxila pela combinação com o átomo de oxigênio do grupo carboxila a ser protegido e que forma uma éster. Um tal “grupo de proteção do tipo éster para um grupo carboxila” inclui os grupos descritos como um grupo de proteção do tipo éster para o grupo carboxila em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis (3^a Ed., 1994), (4^a Ed., 2006),” tal como um grupo alquila Ci a C₆, grupo 9-fluorenilmetila, grupo metoximetila, grupo metiltiometila, grupo tetraidropiranila, grupo tetraidrofuranoíla, grupo metoxietoximetila, grupo 2-(trimetilsilil)etóxi- metila, grupo benziloximetila, grupo pivaloiloximetila, grupo fenil-acetoximetila, grupo triisopropilsililmetila, grupo para-bromofenacila, grupo a-metilfenacila, grupo para-metoxifenacila, grupo decila, grupo carboxamidometila, grupo para-azobenzenocarboxamidometila, grupo N-ftalimidometila, grupo 2,2,2tricloroetila, grupo 2-haloetila, grupo ω-cloroalquila, grupo 2-(trietilsilil)etila, grupo 2-metiltioetila, grupo l,3-ditianil-2-metila, grupo 2-(paranitrofenilsulfenil)etila, grupo 2-(para-toluenossulfonil)etila, grupo 2-(2’piridil)etila, grupo 2-(para-metóxi-fenil)etila, 2-(difenilfosfino)etila, 1-metil-

1- feniletila, grupo 2-(4-acetil-2-nitrofenil)etila, grupo 2-cianoetila, grupo diciclopropilmetila, grupo ciclopentila, grupo cicloexila, grupo alila, grupo metalila, grupo 2-metilbut-3-en-2-ila, grupo 3-metilbut-2-(prenila), grupo 3buten-l-ila, grupo 4-(trimetilsilil)-2-buten-l-ila, grupo cinamila, grupo ametilcinamila, grupo prop-2-inila (propargila), grupo fenila, grupo 2,6dimetilfenila, grupo 2,6-diisopropilfenila, grupo 2,6-di(terc-butil)-4metilfenila, grupo 2,6-di(terc-butil)-4-metoxilfenila, grupo para-(metiltio)fenila, grupo pentafluorofenila, grupo benzila, grupo trifenilmetila, grupo difenilmetila, grupo bis(orto-nitrofenil)metila, grupo 9-antranil-metila, grupo

2- (9,10-dioxo)antranilmetila, grupo 5-dibenzosuberila, grupo 1-pirenilmetila, grupo 2-(trifluorometil)-6-cromonilmetila, grupo 2,4,6-trimetilbenzila, grupo para-bromobenzila, grupo hitrobenzila, grupo para-nitrobenzila, grupo parametoxibenzila, grupo 2,6-dimetóxi- benzila, grupo 4-(metilsulfinil)benzila, grupo 4-sulfobenzila, grupo 4-azidometoxibenzila, grupo piperonila, grupo 4piconila, grupo para-benzila, grupo trimetilsilila, grupo trietilsilila, grupo tercbutildimetilsilila, grupo isopropildimetilsilila, grupo fenildimetilsilila, grupo di(terc-butil)metilsilila, grupo triisopropilsilila, grupo alquila Ci a Cé tio, grupo oxazol, grupo 2-alquil-l,3-oxazolina, grupo 4-alquil-5-oxo-l,3oxazolidina, grupo 2,2-bistrifluorometil-4-alquil-5-oxo-l ,3-oxa-zolidina, grupo 5-alquil-4-oxo-l,3-dioxolano, grupo dioxanona, e outros. Entretanto, a presente invenção não é limitada aos grupos aqui exemplificados e qualquer grupo pode ser selecionado contanto que o mesmo seja usado como um grupo de proteção para o grupo carboxila.

O “grupo de proteção do tipo amida para um grupo carboxila” na presente invenção significa um grupo que protege o grupo carboxila pela combinação com o átomo de carbono da carbonila do grupo carboxila a ser protegido e que forma uma amida. Um tal “grupo de proteção do tipo amida para um grupo carboxila” inclui os grupos descritos como um grupo de proteção para o grupo carboxila na T. W. Greene e P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis (3^a Ed., 1994), (4^a Ed., 2006),” tal como um grupo Ν,Ν-dimetilamino, grupo pirrolidinila, grupo piperidinila, grupo 5,6diidrofenantridila, grupo orto-nitrofenilamino, grupo N-7-nitroindolila, grupo N-8-nitro-l,2,3,4-tetraidroquinolila, grupo N-fenilidrazila, grupo Ν,Ν’diisopropil-hidrazila, e outros. Entretanto, a presente invenção não é limitada aos grupos aqui exemplificados e qualquer grupo amino pode ser selecionado contanto que o mesmo seja usado como um grupo de proteção para o grupo carboxila.

Na presente invenção, “C” tal como em “Ci” e outro representa um átomo de carbono e o numeral que segue representa o número de átomos de carbono. Por exemplo, “Ci a Cg” representa uma faixa do número de átomos de carbono de 1 a 6 naturalmente, na presente invenção, quando o número de átomos de carbono é diferente, o grupo correspondente é diferente. Por exemplo, um “grupo alquila Ci a C4” significa um grupo tendo de 1 a 4 átomos de carbono entre os grupos alquila definidos pelo “grupo alquila Ci a Cg.” O tratamento do número de átomos de carbono em outros grupos é o mesmo.

O “grupo de diazônio” na presente invenção pode formar um sal. Um tal sal inclui um sal de fluoreto, sal de cloreto, sal de brometo, sal de iodeto, sal de tetrafluoroborato, e outros.

As abreviações usadas na presente invenção são como segue:

TfO: grupo trifluorometanossulfonilóxi, MsO: grupo metanossulfonilóxi, TsO: grupo toluenossulfonilóxi, Me: grupo metila, Et: grupo etila, grupo n-Pr: grupo n-propila, i-Pr: grupo n-propila, i-Bu: grupo 5 isobutila, t-Bu: grupo terc-butila, MeO: grupo metóxi, Ph: grupo fenila, OAc: grupo acetilóxi, 4-MeO-Ph: grupo 4-metóxi-fenila, Cy: grupo cicloexila, Piv: grupo pivaloíla.

A presente invenção diz respeito a um processo que compreende reagir um composto representado pela seguinte fórmula (1):

[Fórmula 6]

e um composto representado pela seguinte fórmula (2):

[Fórmula 7]

(2) na presença de um composto de metal de transição para produzir um derivado heterocíclico substituído por fenila representado pela seguinte fórmula (3):

[Fórmula8]

A- X

Nas fórmulas (1) e (3), R¹ representa um átomo de hidrogênio ou átomo de halogênio.

O “átomo de halogênio” em R¹ é preferivelmente um átomo de cloro ou átomo de flúor, mais preferivelmente um átomo de flúor.

Como um todo, R¹ é preferivelmente um átomo de hidrogênio.

Nas fórmulas (1) e (3), R representa um átomo de hidrogênio, grupo ciano, grupo nitro, átomo de halogênio, grupo formila, ou grupo halometila.

O “átomo de halogênio” em R é preferivelmente um átomo de bromo.

O “grupo halometila” em R é preferivelmente um grupo clorometila, grupo diclorometila, grupo triclorometila, ou grupo trifluorometila.

Como um todo, R é preferivelmente um grupo ciano, grupo nitro, ou grupo formila e, acima de tudo, um grupo ciano é preferível.

Nas fórmulas (1) e (3), A representa um átomo de hidrogênio, grupo alquila Ci a C₈, grupo cicloalquila C₃ a C₆, grupo fenila, átomo de flúor (apenas quando X é uma ligação), ou grupo de proteção para um grupo hidroxila (apenas quando X é um átomo de oxigênio). Aqui, o grupo de proteção para um grupo hidroxila como A é usado como tal quando X é um átomo de oxigênio. Por exemplo, quando o grupo de proteção é um grupo benzila, A-X- representa PhCH₂-O-.

Além disso, A pode ser substituído com 1 a 3 substituintes, tal substituinte representa um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila Ci a C₄, grupo alcóxi Ci a C₄, grupo alquiltio Ci a C₄, grupo cicloalquila C₃ a Cg, grupo fenila, grupo fenóxi, e grupo piridila.

O “grupo alquila Ci a C₈” em A é preferivelmente um grupo metila, grupo etila, grupo n-propila, grupo n-propila, grupo n-butila, grupo isobutila, grupo terc-butila, grupo n-pentila, grupo isopentila, ou grupo neopentila. Acima de tudo, preferível é um grupo isobutila ou grupo neopentila; mais preferível é um grupo isobutila.

Como um todo, A é preferivelmente um grupo alquila Ci a C5.

Nas fórmulas (1) e (3), X representa uma ligação (apenas quando A é um grupo fenila ou átomo de flúor) ou um átomo de oxigênio. Acima de tudo, um átomo de oxigênio é preferível.

Na fórmula (1), Y representa um grupo de partida. Acima de tudo, preferível é um átomo de halogênio, -OCO₂-(grupo alquila Q a C₄), OCO₂-(grupo fenila), -OSO₂-(grupo alquila Ci a C₄), -OSO₂-(grupo fenila), ou um grupo de diazônio.

Quando o grupo de partida como Y é “-OCO₂-(grupo alquila Ci a C₄)” ou “-OSO₂-(grupo alquila Q a C₄),” um tal “grupo alquila Ci a C₄” em Y é preferivelmente um grupo metila.

Quando o grupo de partida como Y é “-OCO₂-(grupo alquila Ci a C₄)” ou “-OSO₂-(grupo alquila Q a C₄),” um tal “grupo alquila Ci a C₄” em Y pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio. Um tal “átomo de halogênio” é preferivelmente um átomo de flúor. E particularmente preferível que o grupo é substituído com três átomos de flúor.

Quando o grupo de partida como Y é “-OCO₂-(grupo fenila)” ou “-OSO₂-(grupo fenila),” um tal “grupo fenila” em Y pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio ou grupos alquila Ci a C₄. Um tal “grupo alquila Ci a C₄” é preferivelmente um grupo metila.

Quando o grupo de partida como Y é um “átomo de halogênio,” o “átomo de halogênio” é preferivelmente um átomo de iodo, átomo de bromo, ou átomo de cloro. Acima de tudo, um átomo de iodo ou átomo de bromo é preferível.

O “grupo de diazônio” pode formar um sal. Quando o grupo de partida como Y representa um “grupo de diazônio,” o sal do “grupo de diazônio” é preferivelmente um tetrafluoroborato.

Como um todo, Y é preferivelmente um átomo de iodo, átomo de bromo, grupo trifluorometanossulfonilóxi, ou semelhante.

Na fórmula (2), H representa um átomo de hidrogênio.

Nas fórmulas (2) e (3), B representa um grupo selecionado das seguintes fórmulas. Entrementes, a ligação no lado esquerdo de cada uma das seguintes fórmulas é para ligação ao R ; e a ligação no lado direito é para ligação a um átomo de hidrogênio na fórmula (2) e a um grupo fenila na fórmula (3):

[Fórmula 9]

Acima de tudo, o seguinte grupo é preferível:

[Fórmula 10]

Nas fórmulas (2) e (3), R³ representa COOR^3a ou COR^3b.

R^3a representa um átomo de hidrogênio, grupo alquila Ci a C₄, ou grupo de proteção do tipo éster para um grupo carboxila. Aqui, o grupo de proteção do tipo éster para um grupo carboxila como R^3a protege o grupo carboxila que R^3a substitui.

Como R^3a, preferível é um átomo de hidrogênio ou grupo alquila Ci a C4.

3b

R representa um grupo de proteção do tipo amida para um grupo carboxila que forma uma amida com um grupo carbonila vizinho.

Como um todo, R³ é preferivelmente COOR^3a.

Nas fórmulas (2) e (3), R⁴ representa um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, ou grupo alquila Q a C₄.

O “átomo de halogênio” em R⁴ é preferivelmente um átomo de flúor.

O “grupo alquila Ci a C4” em R⁴ é preferivelmente um grupo metila.

Como um todo, R⁴ é preferivelmente um grupo alquila Cj a C₄. Acima de tudo, um grupo metila é preferível.

Nas fórmulas (2) e (3), W representa um átomo de oxigênio ou átomo de enxofre.

Na fórmula (3), a definição de A, X, R, e R e os grupos preferíveis dos mesmos são respectivamente os mesmos como aqueles na fórmula (1); e a definição de B e R³ e os grupos preferíveis dos mesmos são respectivamente os mesmo como aqueles na fórmula (2).

Os exemplos específicos dos compostos representados pela fórmula (1) e os exemplos específicos dos compostos representados pela fórmula (2) são listados nas Tabelas 1 a 4 e Tabelas 5 a 7, respectivamente. Entretanto, os compostos representados pela fórmula (1) e fórmula (3) não são limitados a tais exemplos específicos.

[Tabela 1]

(I)

........A............	A	..................X..............	i................r’................	.............R*...............	Y
...........1...............	.....................hBw.......................		.................H.................	04	l
......—2...	rBu		H .........	.........CN......	Br .
	i-Bu	0	.................H...............		.......jCI...............
	i-ôu		......M...............	........CN.......	............OIT........
.................5................	.......................i-to	0	H	CN	ow......
6	............... »-Bu	0	.................H.............	..........04.......	.. OTs.
..........,,,1	i-Bu	..............0...............	H........	CHO	I
ft..............	.......................bto.......................	..............0...............	... H......	CHO	................Br.............
	i-B* .......		H. .	. CHO.......	.....a
ίδ	r-Bu	0	. H.....	CHO	OTf
............11........	..... »’B«		H	CHO	Ofcfc
a ...	........................rBw.......................		H	CHO	..........,0&..........
13		0	H		í
M	t-gy	o	H	NO,	Br
IS	HBa	.......^0..........	H	NO,	α
B	Hkt	0	H	NO,	OTf
17	HBv	0	H	NO,	ow i
It	Hta	0	H	NO,	OT»
...............»..............	........................	................Ά...............	.................H................	................H................	t
.....20		0 .	.................H................	.................H...............	...............fik..............
21		o	................H...............	...........H............	α
................Ά..............	........................feft».......................	0	H	H	OTf
23	........................iB®,	o	H	H	OMs
.. Ά..	i*“8y	0		H	0T«
............	ί“β»	..........0........	H	Br	l
	....................í-Bu	0	H	Br	Br
27	fcft*,,..	...........Ô...............	...........H	Br........	Cl
2ft	........................í~fis».......................	................&...............	.................H................	Br	OTf
...............» ....	Í8u	................0................	H................	Br........	......0«s í
............30.........	rB» .....	................0...................	. H ..	Br	OT» J
31	(ch^cch.	0	H	CN	1
32	ÍCH»	ó	H	CN	Br
•33	(CHjJjCCHz	0	H	CN	Cl
34	(OH&OOV	0	H	CR	OTf
3S	........«CCHê.....	0	H	CR	OMs |
3t	.........«w»	o	H	CR	OTs
37	(GHàCCH,	0	H	CHO	1
38	........	0	..............H..............	CHO	Br
3t	(CH3)jCCH?	0	H	CHO	Cl
40		0	..................H......	CHO	OTf
«	.w®........	0	H	CHO	OM»
42	(C^jCCHj	0	H	CHO	OTs

[Tabela 2] ^R\

A~X—/ V~Y (1)

No.	A	X	................R...............	................R*.............	V
43	(CH^CCH,	0	H	.. ...HO*.	Ϊ
44	(CH^OHí	Ô	H	HO*	8r
45	(CHACCHz	0	H	....HO*...	a
46	®hsm>ch2	0	H	HO*	OTf
47	(Wjccfc	0	H	HQü	OMí
4®	..............	0	H	HO*	OTt
	(CHàOffl.	0	H	H	í
50	(CHS)SCCH>	0	................H................	H	Br
51	..........»».........	0	H	H	Cl
sa	(OtílOCH,	0	H	H	OTf
53	ÍCH^	0	H	H	OMs
54	..........»»..........	0	H	H	OTs
55	.... (ci-y»..	0	H	Br	1
55	(CHAWH)	0	H	Sr	Br
57	ÍCHàW	0	H	Br	a
58	.........	0	H	Br	OTf
»		0	H	Sr	OMs
W		0	H	Br	OTs
W I	A^^rjSZXeML	0	...............H ..	OH	í
..............K..............I		...............O..............	.............H..............	.. ..OH...	. Br
...............«.............‘	^ESZSSB·	o	...............H................	.... OH.........	a
...............54..............		................ô................			OTf
.............B	kk·	....... o			OMs
..............,«l..............		...............o................	........H..........	OH.......	OTs
..............w..............		..................O...............	.................H...............	.........OHO.......	í
...............ft.............	R*S<la	................o...............	...............H.............	. CHO	Br
«...............	Benzila	... o ....	............H.....I	CHQ	Ci
TO	Beittila	...............Q...............	................H..........	CHO	OTf
...............n...............	Beszila	................o................		CHO	OMs
........s	...................	... Ô	0	.....CHO.......	OTs
73	Benzíla	0	.................w..............1	..........	1
74	Rgwrila	0	H	.......HO»	Br
75	R»»TÍla	0	H	NOg	a
76	'RfrWTila	o	H	HO»	OTf
77	Reurfla	0	H	............HO*...........	OMs
78		0	H	HO*	OTs
...............79........	TU 11-...... XMSJEEm***	...........o.	H	ΙΊ	1
80	)1^¾¾¾¾¾¾¾	0	H	.................H..............	Br
81	Hf»WZl£ft	......... 0	H	H	Cl
..............O..............	Ml, 1 1.	.................0...............	................H................	................H.......	OTf
S3		...............O...............	..............H................	................M................	OMs
		_	H	H	OTs

[Tabela 3]

0)

Ho	A	X	R* .......	.................8*.............	Y
............«...........	Benala	................0 .....	H	Br	1
	1“%g»wyj1a	................Q.....	H..................	Br	„ Br...........
................«7................			,H ..	Br	.......,q j
.................®...............	ria&'fVXi *3E		..................H.................		ÒTf
89	Benala	............0..............	...............H..........	...............Br.............	...........ÓA...........
90	Rp^wila	0	...........H..................	Br '	OTs........
................Μ.................	Ph	Ijgaçao	..................H.................	...............«.............	....................1.................
92	Ph	.........feão.......	.................H...............	............CH ......	...........Br.........
...............93...............	Ph ......	hocão	..................H.................	...............CM.............
94	Ph	feç£>	„H................		OTf
95'	Ph	Egação ,	.............H.......„	..............M..............
W	Ph	Wto	H	ew.......	OTs
9?	...........Ph...............	ligação	........H.................	OHO	I
98	...................Ph.....................	.........Mo.......	................H................	CHO	..............Br ......
99	1¾		.......H............	...........QHO...........	................Cl.......
ιοο	..........................Ph .	Wfo	H	...........CHO........	.............oa...........
...101..............	ph	ligação	H	..........CHO..........	OMs
.............102.	Ph .	...........Μ»......	...............H..........	...........OK..........	.............0B............
103	Ph		H !	NOí	1
104	Ph		H	HO>	8r
IOS	Ph	Mo	H	11¾	d
106	Ph	..........M*?......	H	.............N^.......	OTf
107	Ph	Mfo	H	MOí	OMs
ία	Ph	ligação.	H	JA	OB
............Ά..........	...............................Ph............................	..........Μ».......	.................H..............	H	1 .
110	Ph.......	..........*£&*$......	.......JL	..........H	Br
ΪΙ1	Ph		H...............	.................H.................	.................CL
..............112 ..	......... Ph	ligação	..................H .	. ...M................	OTf
..............113..........	Ph	ligação	H	H	...........Ofc.........
114	......Ph.........................		...........H	H	οτκ........
115	.Ph............................	..........fi^o.....	...................H...................	........Br........	............1..........
........lie	Ph	Ilação	H	Br	.................fc...............
117	Ph	Wfc	H......	-Br..............	.................01...............i
..........1.18............	Ph ,		H.....	.Br	.............on...........?
..... 119	Ph		.................H................	.............Br........	..OMs §
120	................Ph.......	llox/aãj-·	..................H.................	Br	............OTs............
121	4-MeO-Ph...........	..........Me......	.............a................	...........cw....	...................1..................
............Ϊ22		Mo	.....Ji........	..^..CN.............	Br
.m.............	; 4 weo-ph	Mo	H	O»	Cl
124.............	4-MeO-Ph	Mgwfc	..................H.................	..............ON.........	OTf
..............ia„	4 MeO-Ph	ligação	. H	..............CM..........	...........OMs.........
	4-MeO-Ph	ligação	H	CM	-JSIl-.

[Tabela 4]

A—X

(1)

R²

No.	A	X	R1	R2	Y
127	4-MeO-Ph	ligação	H	CHO	I
128	4-MeO-Ph	ligação	H	CHO	Br
129	4-MeO-Ph	ligação	H	CHO	Cl
130	4-MeO-Ph	ligação	H	CHO	OTf
131	4-MeO-Ph	ligação	H	CHO	OMs
132	4-MeO-Ph	ligação	H	CHO	OTs
133	4-MeO-Ph	ligação	H	no2	I
134	4-MeO-Ph	ligação	H	no2	Br
135	4-MeO-Ph	ligação	H	no2	Cl
136	4-MeO-Ph	ligação	H	no2	OTf
137	4-MeO-Ph	ligação	H	no2	OMs
138	4-MeO-Ph	ligação	H	no2	OTs
139	4-MeO-Ph	ligação	H	H	I
140	4-MeO-Ph	ligação	H	H	Br
141	4-MeO-Ph	ligação	H	H	Cl
142	4-MeO-Ph	ligação	H	H	OTf
143	4-MeO-Ph	ligação	H	H	OMs
144	4-MeO-Ph	ligação	H	H	OTs
145	4-MeO-Ph	ligação	H	Br	I
146	4-MeO-Ph	ligação	H	Br	Br
147	4-MeO-Ph	ligação	H	Br	Cl
148	4-MeO-Ph	ligação	H	Br	OTf
149	4-MeO-Ph	ligação	H	Br	OMs
150	4-MeO-Ph	ligação	H	Br	OTs

[Tabela 5]

Nó.	R1*	n*
151	t~8u	0¾ |
152	n-Pr
153	HRr	01¾
154	Et	CH®
155	Me	CHh
156	H	CHi
157	t-Bu	H
158	rr-Pr	H
159	t-Pr	M Π í
160		H
..............	Me	H
162	H	H

[Tabela 6]

,COOR^3a

No.	.........R3* .......	..................R*.............-
183	t-Bu	5~CH3
164	n-Pr	5~CH3
165	r-Pr	5-CHi
166	Et	5-CHg
167	Me	5-CH3
168	H	5”CHj
...............1.0.........	t”By..........	..................H..............
..............1.®..............		..................H............
...............111.....	l*T............	.........H
.............172	.Et...............	...................H.............
1»	......Me...............	.................H .
.......174	H	....................H..........
.................175...............	t-Bu
176	n-Pr
..............ffl..............	HPr	........3-F.......
.......178.........	.............Et...............	..............3“F...........
m	Me...............	ϊϊ,,,,έ*
...............LO............	.............i	3-F
............181......	. t-Bu	.....J“CI...........
.............182..............	....rfr.........	5-a
183...........		............frOí...........
.........1.84.......	Êt	5-CI
185	Me	5-a
186	H	5-Ci

[Tabela 7]

COOR³*

No	W		............b*.............
187	O	t-Bu	.......
188	0	Rr^r	CH,
189	0	i-Pr	ch3
.........A........	Ô	a	...........CH»........
191	0	Me	CH,
	0	H	CH,
.....:.......	0	...... HBu...	.......:.:h...........
...............194..............	0	fl-Pr	H
..............1.95.............	0	.............lA..........	...................H...................
196	0	... Et..	................H................
...............1.97...........	0	..............Me...............	...................H...............
...............lí»..............	0	H	..................H...................
199	s	t-Bu	CH,
200	s	n-Pr	. CH,
201	S	HPr	..............CH»............
»2	s	a	CH,
203	s	Me	ÇHj
204	s	H	CH»
.............205........	s	t~Bu	....... H. . .
...............206.............	s	............r»“Pr..........	............H..........
...............201..............	s	...........................	H
	s	Et	H
	s	Me	H
210	s	H	H

O processo de produção da presente invenção é caracterizado em que um composto de metal de transição é usado como o catalisador. No processo de produção da presente invenção, os metais de transição nos 5 compostos de metal de transição usados são aqueles outros que não níquel e incluem cobre, paládio, cobalto, ferro, ródio, rutênio, irídio, e outros. Acima de tudo, o cobre, paládio, ou cobalto são preferíveis. O cobre inclui zerovalente Cu(0), monovalente Cu(I), e bivalente Cu(II), em que preferível é zero-valente Cu(0) ou monovalente Cu(I). Paládio é preferivelmente zero10 valente Pd(0), monovalente Pd(I), ou bivalente Pd(II). Cobalto inclui zero valente Co(0), monovalente Co(I), bivalente Co(II), e trivalente Co(III), em que preferível é zero-valente Co(0), monovalente Co ou bivalente Co (II). Ferro inclui zero-valente Fe(0), bivalente Fe(II), e trivalente Fe(III), em que preferível é bivalente Fe(II) ou trivalente Fe(III). Ródio é preferivelmente zero-valente Rh(0) ou monovalente Rh(I). Rutênio é preferivelmente zerovalente Ru(0) ou bivalente Rh(II). Irídio inclui zero-valente Ir(0), monovalente Ir(I), bivalente Ir(II), trivalente Ir(III), e tetravalente Ir(IV), em que preferível é trivalente Ir(III).

O sal de Cu(I) inclui cloreto de cobre (I), brometo de cobre (I), iodeto de cobre (I), acetato de cobre (I), tetrafluoroborato de cobre, tiofeno-2carboxilato de cobre, hidratos dos mesmos, misturas destes, e outros.

O sal de Cu(II) inclui fluoreto de cobre (II), cloreto de cobre (II), brometo de cobre (II), iodeto de cobre (II), acetato de cobre (II), formiato de cobre (II), hidróxido de cobre (II), nitrato de cobre (II), carbonato de cobre (II), acetilacetonato de cobre (II), borato de cobre (II), oxalato de cobre (II), ftalato de cobre (II), tartarato de cobre (II), trifluorometanossulfonato de cobre, benzoato de cobre (II), hidratos dos mesmos, misturas destes, e outros.

Acima de tudo, preferível é iodeto de cobre (I) (Cul).

O sal de Pd(I) inclui dibromo-dipaládio (I), um hidrato dos mesmos, e outros.

O sal de Pd(II) inclui acetato de paládio (II), propionato de paládio (II), butanoato de paládio (II), 2-metilpropanoato de paládio (II), 3metilbutanoato de paládio (II), 2-metilbutanoato de paládio (II), 2etilbutanoato de paládio (II), pivalato de paládio (II), 3,3-dimetilbutanoato de paládio (II), 2,2,3,3-tetrametilbutanoato de paládio (II), trifluoroacetato de paládio (II), nitrato de paládio (II), cloreto de paládio (II), brometo de paládio (II), iodeto de paládio (II), acetil-acetonato de paládio (II), perclorato de paládio (II), citrato de paládio (II), oxalato de paládio (II), cicloexanobutirato de paládio (II), benzoato de paládio (II), estearato de paládio (II), sulfamato de paládio (II), carbonato de paládio (II), tiocianato de paládio (II), trifluorometano-sulfonato de paládio (II), bis(4-dietilaminoditiobenzil)paládio (II), cianeto de paládio (II), fluoreto de paládio (II), boroidreto de paládio (II), borato de paládio (II), hipofosfato de paládio (II), sulfato de amônio paládio (II), hidróxido de paládio (II), ciclopentadienila de paládio (II), hidratos dos mesmos, misturas destes, e outros. Acima de tudo, preferível é o acetato de paládio (II) (Pd(OAc)2), propionato de paládio (II) (Pd(O(C=O) CH₂CH₃)₂),

2-metilpropanoato de paládio (II) (Pd(O(C=O)CH(CH₃)₂)₂, pivalato de paládio (II) (Pd(OPiv)₂), cloreto de paládio (II) (PdCl₂), brometo de paládio (I) (Pd₂Br₂), ou hidróxido de paládio (II) (Pd(OH)₂); especialmente preferível é o acetato de paládio (II) (Pd(OAc)₂), propionato de paládio (II) (Pd(O(C=O)CH₂CH₃)₂), 2-metilpropanoato de paládio (II) (Pd(O(C=O)CH(CH₃)₂)₂, ou pivalato de paládio (Pd(OPiv)₂).

O sal de cobalto (II) inclui acetato de cobalto (II), nitrato de cobalto (II), cloreto de cobalto (II), brometo de cobalto (II), iodeto de cobalto (II) , acetilacetonato de cobalto (II), percloreto de cobalto (II), citrato de cobalto (II), oxalato de cobalto (II), fumarato de cobalto (II), gliconato de cobalto (II), benzoato de cobalto (II), lactato de cobalto (II), estearato de cobalto (II), sulfamato de cobalto (II), carbonato de cobalto (II), tiocianato de cobalto (II), fluoreto de cobalto (II), fosfato de cobalto (II), sulfato de cobalto (II), hidróxido de cobalto (II), sulfeto de cobalto (II), hidratos dos mesmos, misturas destes, e outros. Acima de tudo, preferível é o acetato de cobalto (II) (Co(OAc)₂).

O sal de cobalto (III) inclui fluoreto de cobalto (III), cloreto de cobalto (III), brometo de cobalto (III), iodeto de cobalto (III), acetilacetonato de cobalto (III), sulfato de cobalto (III), nitrato de cobalto (III), fosfato de cobalto (III), percloreto de cobalto (III), citrato de cobalto (III), hidratos dos mesmos, misturas destes, e outros.

O sal de ferro (II) inclui fluoreto de ferro (II), cloreto de ferro (II) , brometo de ferro (II), iodeto de ferro (II), sulfato de ferro (II), nitrato de ferro (II), oxalato de ferro (II), fumarato de ferro (II), acetato de ferro (II), lactato de ferro (II), gliconato de ferro (II), benzoato de ferro (II), estearato de ferro (II), acetilacetonato de ferro (II), sulfeto de ferro (II) de, hidratos dos mesmos, misturas destes, e outros.

O sal de ferro (III) inclui fluoreto de ferro (III), cloreto de ferro (III) , brometo de ferro (III), iodeto de ferro (III), sulfato de ferro (III), fosfato de ferro (III), percloreto de ferro (III), hidratos dos mesmos, misturas destes, e outros.

O sal de ródio (I) inclui cloreto de ródio (I), hidratos dos mesmos, misturas destes, e outros.

O sal de rutênio (II) inclui cloreto de rutênio (II), hidratos dos mesmos, misturas destes, e outros.

O sal de irídio (III) inclui cloreto de irídio (III), brometo de irídio (III), acetato de irídio (III), carbonila de irídio (III), (acetilacetonato)irídio (III), hexacloroiridato (III) de potássio, pentacloronitrosiliridato (III) de potássio, 2,4-pentanodionato de irídio (III), dímero de dicloreto de (pentametilciclopentadienil)irídio (III), dímero de dicloro(pentametilciclopentadienil)irídio (III), dímero de cloridreto de (pentametilciclopentadienil)irídio, hidratos dos mesmos, misturas destes, e outros.

Estes compostos de metal de transição podem ser usados como uma mistura.

Entre estes compostos de metal de transição, a espécie de metal particularmente preferível é o paládio.

Como estes compostos de metal de transição, podem ser usados compostos aos quais os ligantes foram coordenados de antemão. Como tais compostos de metal de transição tendo os ligantes coordenados, podem ser mencionados, por exemplo, os seguintes compostos de metal de transição. Entretanto, a presente invenção não é limitada a estes.

[Fórmula 11]

No processo de produção da presente invenção, um ligante que pode coordenar para o metal de transição pode estar presente junto com o composto de metal de transição. A presença de um ligante que possa coordenar para o composto de metal de transição na reação facilita a ligação do anel de fenila de um derivado de fenila e a ligação C-H no derivado heterocíclico pode ser ligada a alta seletividade, resultando em um rendimento mais alto do composto representado pela fórmula (3). Um tal ligante usado no processo de produção da presente invenção inclui um tipo de ácido carboxílico, tipo de amido, tipo de fosfina, tipo de oxima, tipo de sulfato, tipo de ácido sulfônico, tipo 1,3-dicetona, tipo base de Schiff, tipo de oxazolina, tipo de diamina, tipo de hidrocarboneto, monóxido de carbono, um tipo de carbeno, e outros. Entretanto, a presente invenção não é limitada a estes. O átomo de coordenação no ligante inclui um átomo de nitrogênio, átomo de fósforo, átomo de oxigênio, átomo de enxofre, e outros. Como o ligante, é um ligante monodentado tendo um átomo de coordenação em uma posição e um ligante polidentado tendo átomos de coordenação em duas ou mais posições. Como para o tipo de hidrocarboneto, monóxido de carbono, e tipo de carbeno, o átomo de coordenação é o átomo de carbono. Estes ligantes podem ser usados como sais.

O ligante monodentado inclui um ligante do tipo fosfina representado por PR⁵R⁶R⁷ (em que R⁵, R⁶, e R⁷ cada um independentemente representa um grupo alquila Ci a Cs, grupo alcóxi Cj a C4, grupo cicloalquila C3 a C8, grupo fenila, grupo bifenila, grupo fenóxi, e grupo furila. O grupo cicloalquila C3 a Cg pode ser ainda substituído com um grupo alquila Q a C4. O grupo fenila pode ser ainda substituído com um grupo metila, grupo do ácido sulfônico, ou um sal dos mesmos. O grupo bifenila pode ser ainda substituído cada um independentemente com um grupo alquila Ci a C₄, grupo alcóxi Ci a C₄, e grupo dimetilamino), trietilamina, piridina, e outros.

O ligante do tipo fosfina representado por PR⁵R⁶R⁷ inclui, por exemplo, terc-butildicicloexilfosfina, isobutildicicloexilfosfina, (nbutil)dicicloexilfosfina, isopropildicicloexilfosfina, (n-propil)dicicloexilfosfina, etildicicloexilfosfina, metildicicloexilfosfina, ciclopropildicicloexilfosfma, ciclobutildicicloexilfosfina, terc-butildiciclooctilfosfina, tercbutildicicloeptilfosfina, terc-butildiciclopentilfosfina, terc-butildiciclobutilfosfina, terc-butildiciclopropilfosfina, trietilfosfma, tri(n-propil)-fosfina, tri(isopropil)fosfina, tri(terc-butil)fosfina, tri(n-butil)fosfina, tri-(noctil)fosfina, tri(ciclooctil)fosfina, tri(cicloeptil)fosfina, tri(cicloexil)-fosfina, tri(ciclopentil)fosfina, tri(ciclobutil)fosfma, tri(ciclopropil)-fosfina, di(tercbutil)metilfosfina, di(terc-butil)etilfosfina, di(terc-butil)n-propilfosfina, di(terc-butil)isopropilfosfina, di(terc-butil)n-butilfosfina, di(tercbutil)isobutilfosfina, di(terc-butil)neopentilfosfina, trifenilfosfina, tri(ortotolil)fosfina, tri(mesitil)fosfina, tri(fenóxi)fosfina, tri(2-furil)-fosfina, trimetoxifosfina, trietoxifosfina, tri(n-propilóxi)fosfina, tri(isopropilóxi)fosfma, tri(n-butilóxi)fosfina, tri(isobutilóxi)fosfma, tri(tercbutilóxi)fosfina, di(terc-butil)cicloexilfosfina, di(isobutil)cicloexil-fosfina, di(n-butil)cicloexilfosfina, di(isopropil)cicloexilfosfina, di(npropil)cicloexilfosfina, dietilcicloexilfosfina, dimetilcicloexilfosfina, di-(tercbutil)ciclopentilfosfma, di(isobutil)ciclopentilfosfma, di(n-butil)ciclopentilfosfina, di(isopropil)ciclopentilfosfina, di(n-propil)ciclopentilfosfina, dietilciclopentilfosfma, dimetilciclopentilfosfina, di(terc-butil)ciclooctilfosfina, di(terc-butil)cicloeptilfosfina, di(terc-butil)ciclopentilfosfina, di(terc-butil)ciclobutilfosfina, di(terc-butil)ciclopropilfosfina, dimetilfenilfosfina, dietilfenilfosfina, di(n-propil)fenilfosfina, di(isopropil) fenilfosfina, di(n-butil)fenilfosfina, di(isobutil)fenilfosfina, di(tercbutil)fenilfosfina, di(ciclooctil)fenilfosfina, dicicloeptilfenilfosfina, dicicloexilfenilfosfma, diciclopentilfenilfosfina, diciclobutilfenilfosfina, diciclopropilfenilfosfina, dicicloexil(para-tolil)fosfina, dicicloexil(orto32 tolil)fosfina, dicicloexil(para-tolil)fosfina, dicicloexil(2,4,6-trimetilfenil) fosfina, metildifenilfosfina, etildifenilfosfma, (n-propil)difenilfosfina, isopropildifenilfosfina, (n-butil)difenilfosfina, isobutildifenilfosfina, (terc butil)difenilfosfma, ciclooctildifenilfosfina, cicloeptildifenilfosfina, 5 cicloexildifenilfosfina, ciclopentildifenilfosfina, ciclobutildifenilfosfma, ciclopropildifenilfosfma, bis(para-sulfonatofenil)fenilfosfina potássica, cBRIDP, BippyPhos, TrippyPhos, XPhos (2-dicicloexilfosfino-2’,4’,6’triisopropil-l,l’-bifenil), t-Bu-XPhos, JohnPhos, Cy-JohnPhos, MePhos, tBu-MePhos, DavePhos, t-Bu-DavePhos, SPhos, RuPhos (2-dicicloexil10 fosfino-2’,6’-diisopropóxi-l,r-bifenil), cataCXium A, cataCXium ABn, cataCXium PtB, cataCXium PCy, cataCXium POMetB, cataCXium POMeCy, cataCXium PIntB, cataCXium PInCy, cataCXium PICy, Q-Phos, JOSIPHOS, e outros; e misturas destes.

(Fórmula 12)

çahOáa·» A ««CXtem Αβ« (R ss Imcàh)

esKsCXieWSOiRscfcleofc) «oCXtem FtoCy (t- ddMrih)

«wCXiwe PICr pt« ddo«B») «mCXíw» Wífrl*) ateOSí» (R* dcJoefl»)

ligante bidentado inclui 2,2’-bipiridila, 4,4’-(tercbutil)bipiridila, fenantrolina, 2,2’-bipirimidila, l,4-diazabiciclo[2,2,2]-octano,

2-(dimetilamino)etanol, tetrametiletilenodiamina, N,N-dimetiletilenodiamina, Ν,Ν’-dimetiletilenodiamina, 2-aminometilpiridina, (NE) -N5 (piridin-2-ilmetilideno)anilina, 1,1’ -bis(difenilfosfino)ferroceno, 1,1’ -bis(tercbutil)ferroceno, difenilfosfinometano, l,2-bis(difenilfosfino)-etano, 1,3bis(difenilfosfino)propano, l,5-bis(difenilfosfino)pentano, 1,2 bis(dipentafluorofenilfosfino)etano, 1,2-bis(dicicloexilfosfino)etano, 1,3 (dicicloexilfosfino)propano, l,2-bis(di-terc-butilfosfino)etano, l,3-bis(di 10 terc-butilfosfino)propano, 1,2-bis(difenilfosfino)benzeno, 1,5-ciclo octadieno, BINAP, BIPHEMP, PROPHOS, DIOP, DEGUPHOS, DIPAMP, DuPHOS, NORPHOS, PNNP, SKEWPHOS, BPPFA, SEGPHOS, CHIRAPHOS, DPEphos, Xantphos, e outros; e misturas destes.

[Fórmula 13]

R P(C₆H₅)₂

P(C_eH₅)₂

PROPHOS

P(C_eH₅)₂

P(C_eH₆)₂

PROPHOS(R=CHj)

BENZPHOS(R=C₆H₅CH₂)

CyCPHOS(R=C₆H_n) ’

DEGUPHOS

Me-DuPHOS(R=CH3)

Et-DuPHOS(R=C₂H₅) i-Pr-DuPHOS(R=i-Pr)

NORPHOS

P(C₆H5)₂

P(C₆H5)₂

DIOP D1OP(R=C₆H₅) CyDIOP(R=C₆Hn)

P(C_eH₅)₂

Ρ(Ο₆Η₅)ζ

P(C₆H₅)₃ P(C₆H₅)₂

CHIRAPHOS

DPEphos Xantnhos

BINAP inclui derivados dos mesmos e os exemplos específicos incluem 2,2’-bis(difenilfosfino)-l,r-binaftila, 2,2’-bis(di-para tolilfosfino)-l,l’-binaftila, 2,2’-bis(di-para-terc-butilfenilfosfino)-l,l ’binaftila, 2,2’-bis(di-meta-tolilfosfino)-1,1 ’-binaftila, 2,2’-bis(di-3,5dimetilfenilfosfino)-1,1’-binaftila, 2,2’-bis(di-para-metoxifenil-fosfino)-1,1’binaftila, 2,2’-bis(diciclopentilfosfino)-l,r-binaftila, 2,2’bis(dicicloexilfosfino)-1,1’ -binaftila, 2-di(3-naftil)fosfino-2 ’ -difenil-fosfinoΙ,Γ-binaftila, 2-difenilfosfino-2’-di(para-trifluorometilfenil)-fosfino-l,l ’binaftila, e outros.

BIPHEMP inclui derivados dos mesmos e os exemplos específicos incluem 2,2’-dimetil-6,6’-bis(difenilfosfino)-l,r-bifenila, 2,2’dimetil-6,6’-bis(dicicloexilfosfino)-l, 1 ’-bifenila, 2,2’-dimetil-4,4’bis(dimetilamino)-6,6’-bis(difenilfosfino)-1,1’-bifenila, 2,2’ ,4,4’-tetra-metil6,6’-bis(difenilfosfino)-1,1 ’-bifenila, 2,2’-dimetóxi-6,6’-bis(difenil -fosfino)-

1,1 ’-bifenila, 2,2’,3,3 ’-tetrametóxi-6,6’-bis(difenilfosfino)-1,1 ’-bifenila,

2,2’,4,4’-tetrametil-3,3 ’-dimetóxi-6,6’-bis(difenilfosfino)-l, 1 ’-bifenila, 2,2’dimetil-6,6’-bis(di-para-tolilfosfino)-1,1 ’-bifenila, 2,2’-dimetil-6,6’-bis(dipara-terc-butilfenilfosfino)-1,1’ -bifenila, 2,2 ’ ,4,4 ’ -tetrametil-3,3 ’ -dimetóxi6,6’-bis(di-para-metoxifenilfosfmo)-l,l’-bifenila, e outros.

O ligante usado na reação da presente invenção pode ser usado como um sal. Um tal sal inclui, por exemplo, um sal de ácido clorídrico, sal do ácido bromídrico, sal do ácido tetrafluorobórico, e outros.

Quando um catalisador de paládio é usado, o ligante é preferivelmente um ligante do tipo fosfina. Acima de tudo, o ligante do tipo fosfina representado por PR⁵R⁶R⁷ é preferível. Especificamente, preferível é tri(terc-butil)fosfina, tri(cicloexil)fosfina, terc-butildiciclo-exilfosfina, di(tercbutil)cicloexilfosfina, di(terc-butil)metilfosfina, 2-dicicloexilfosfino-2 ’ ,6 ’ diisopropóxi-1,1 ’-bifenila, 2-dicicloexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropil-l,l ’bifenila, ou sais dos mesmos; mais preferível são tri(terc-butil)fosfina, di(tercbutil)cicloexilfosfina, ou um sal dos mesmos; e particularmente preferível é di(terc-butil)cicloexilfosfina ou um sal dos mesmos.

Quando o ligante é coordenado de antemão, um ligante preferido pode ser usado pela coordenação do mesmo ao paládio.

O ligante pode ser usado como uma mistura. Além disso, o ligante pode ser usado pela coordenação do mesmo a um composto de metal de transição de antemão. Além disso, o ligante usado na reação da presente invenção pode não ser usado dependendo das circunstâncias.

No processo de produção da presente invenção, uma base pode ser usada junto com o composto de metal de transição. Pelo uso da base junto, o rendimento do composto representado pela fórmula (3) pode ser melhorado. Um tal base usada no processo de produção da presente invenção não é particularmente limitada mas preferível acima de tudo são hidreto de lítio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, hidreto de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fluoreto de potássio, fluoreto de césio, fosfato de tripotássio, acetato de sódio, acetato de potássio, e outros; um sal metálico de alcóxido Ci a C₆ (sal de lítio, sal de sódio, sal de potássio, e sal de magnésio); sal metálico de ânion alquila Ci a Cg (sal de lítio, sal de sódio, sal de potássio, e sal de magnésio); sal de tetra(alquila Ci a C₄)amônia (sal de fluoreto, sal de cloreto, e sal de brometo), diisopropiletilamina, tributilamina, N-metilmorfolina, diazabiciclo-undeceno, diazabiciclooctano, imidazol; ou semelhante.

No “sal metálico de alcóxido C_r a Cg (sal de lítio, sal de sódio, sal de potássio, e sal de magnésio)” usado como uma base no processo de produção da presente invenção, o “alcóxido Q a Cg” inclui metóxido, etóxido, n-propóxido, isopropóxido, n-butóxido, isobutóxido, terc-butóxido, n-pentóxido, isopentóxido, neopentóxido, 1-metil-propóxido, n-hexóxido, isoexóxido, 1,1-dimetilbutóxido, 2,2-dimetil-butóxido, 3,3-dimetilbutóxido, e outros. Além disso, podem ser usadas misturas destes.

No “sal metálico de ânion alquila Ci a Cg (sal de lítio, sal de sódio, sal de potássio, e sal de magnésio)” usado como uma base na reação da presente invenção, o “ânion de alquila Q a C₆” inclui um ânion metálico, ânion de etila, ânion de n-propila, ânion de isopropila, ânion de n-butila, ânion de isobutila, ânion de terc-butila, ânion de n-pentila, ânion de isopentila, ânion de neopentila, ânion de 1-metilpropila, ânion de n-hexila, ânion de isoexila, ânion de 1,1-dimetilbutila, ânion de 2,2-dimetilbutila, ânion de 3,3dimetilbutila, e outros. Além disso, podem ser usadas misturas destes.

Quando um catalisador de paládio é usado, a base é preferivelmente carbonato de potássio, carbonato de potássio, carbonato de césio, ou fluoreto de tetra(n-butil)amônia; de modo particularmente preferido carbonato de potássio ou carbonato de césio.

Quando um catalisador de cobre é usado, a base preferível é fosfato de potássio. Quando um catalisador de cobalto é usado, a base preferível é fluoreto de césio.

Dependendo das circunstâncias, a base usada na presente reação pode não ser usada.

No processo de produção da presente invenção, um agente de redução que reduz o metal de transição pode ser usado junto com o composto de metal de transição. Por exemplo, pode ser mencionado zinco e outros.

No processo de produção da presente invenção, pode ser adicionado um sal de prata. Pela adição do sal de prata pode-se melhorar ainda mais o rendimento do composto representado pela fórmula (3). Um tal sal de prata inclui, por exemplo, carbonato de prata e outros.

No processo de produção da presente invenção, pode ser adicionado um ácido carboxílico Ci a Ci₂ ou sal dos mesmos. A adição do ácido carboxílico Ci a Ci₂ ou sal dos mesmos pode-se melhorar ainda mais o rendimento do composto representado pela fórmula (3) e/ou a taxa da reação. Estes ácidos carboxílico Ci a Ci₂ e sais dos mesmos podem ser usados como uma mistura. O ácido carboxílico Ci a C_J2 tem 1 a 12 átomos de carbono incluindo o átomo de carbono do grupo carboxila e pode conter um átomo de halogênio, grupo oxo, e ligação de éter. Os exemplos incluem ácido fórmico, ácido acético, ácido propanóico, ácido butanóico, ácido 2-metilpropanóico, ácido pentanóico, ácido 3-metilbutanóico, ácido 2-metilbutanóico, ácido piválico, ácido 3,3-dimetilbutanóico, ácido 2-metilpentanóico, ácido 2metilexanóico, ácido 2-metileptanóico, ácido pentanocarboxílico, ácido hexanóico, ácido 4-metilpentanóico, ácido 3,3-dimetilbutanóico, ácido 2-etilbutanóico, ácido 2-metilpentanóico, ácido 3-metilpentanóico, 2,2-ácido dimetilbutanóico, ácido 2,3-dimetilbutanóico, ácido heptanóico, ácido 2metilexanóico, ácido 3-metilexanóico, ácido 4-metilexanóico, ácido 5metilexanóico, ácido 2,2-dimetilpentanóico, ácido 2,3,3-trimetil-butanóico, ácido octanóico, ácido 2-propilpentanóico, ácido 2-etil-exanóico, ácido 2metileptanóico, ácido 3-metileptanóico, ácido 4-metileptanóico, ácido 6metileptanóico, ácido 2,2-dimetileptanóico, ácido 3-metileptanóico, ácido 2,2dietilbutanóico, ácido 2,2,4-trimetil pentanóico, ácido 2-metiloctanóico, ácido

2-metilundecanóico, ácido 2-metilnonanóico, ácido cc-metilcinamila, ácido ciclopropilacético, ácido 3-ciclopropilpropanóico, ácido ciclobutilacético, ácido ciclopentil-acético, ácido cicloexilacético, ácido ciclopentilpropanóico, ácido (2-metilciclopentil)acético, ácido ciclopentanocarboxílico, ácido 3oxociclo -pentanocarboxílico, ácido ciclopropanocarboxílico, ácido ciclobutano-carboxílico, ácido cicloexanocarboxílico, ácido cicloeptanocarboxílico, ácido 1-metilciclopropanocarboxílico, ácido 2metilciclopropano-carboxílico, ácido 2,2-dimetilciclopropanocarboxílico, ácido 2,2,3,3-tetrametilciclopropanocarboxílico, ácido 2octilciclopropanocarboxílico, ácido l-(4-metilfenil)-l- ciclopropanocarboxílico, ácido 2-para-tolilciclo-propanocarboxílico, ácido 1(2-fluorofenil)ciclopropanocarboxílico, ácido l-(3fluorofenil)ciclopropanocarboxílico, ácido l-(4-fluorofenil)ciclopropanocarboxílico, ácido l-(4-clorofenil)ciclopropanocarboxílico, ácido 1 -(3-clorofenil)ciclopropanocarboxílico, ácido 2-(4-clorofenil)38 ciclopropanocarboxílico, ácido 1 -(2,4-dicolorofenil)ciclopropano-carboxílico, l-(3,4-diclorofenil)ciclopropanocarboxílico, ácido 2-fluoro-2fenilciclopropanocarboxílico, ácido 1 -(4-metoxifenil)ciclopropanocarboxílico, ácido 2-(4-(terc-butil)fenil)ciclopropanocarboxílico, ácido 2,2difluorociclopropanocarboxílico, ácido 2,2-diclorociclopropano-carboxílico, ácido 2-cloro-2-fluorociclopropanocarboxílico, ácido 1-trifluorometilciclopropanocarboxílico, ácido 2,2-dicloro-1 -metilciclopropanocarboxílico, ácido ciclopropano-l,l-dicarboxílico, ácido 2,2’oxidiacético, ácido 1,2-dimetilciclopropanodicarboxílico, ácido 4-metilciclobutanocarboxílico, ácido 4-etilciclopropanocarboxílico, ácido 3metoxiciclobutanocarboxílico, ácido 3-clorociclobutanocarboxílico, ácido 4clorobutanocarboxílico, ácido 3-oxo-ciclobutanocarboxílico, ácido 3,3dimetilciclobutanocarboxílico, ácido 1-metilciclopentano-carboxílico, ácido

3-ciclopentenocarboxílico, ácido 1-metilciclopentano-carboxílico, ácido 1metilcicloexanocarboxílico, ácido 4-metilciclo-exanocarboxílico, ácido 2metilcicloexanocarboxílico, ácido 3-metil-cicloexanocarboxílico, ácido ciclooctanocarboxílico, ácido espiro[2,2]-pentano-l-carboxílico, ácido espiro[2,3]hexano-l-carboxílico, ácido bi-ciclo [4,l,0]heptano-7-carboxílico, ácido triciclo[3,2,l,0*2, 4*]octano-3-carboxílico, ácido biciclo[6,l,0]nonano9-carboxílico, biciclo[2,2,l]-heptano-l-carboxílico, ácido biciclo[2,2,l]heptano-2-carboxílico, ácido 7,7dimetiltriciclo[2,2,1,0(2,6)]heptano-1 -carboxílico, ácido 5-norbomeno-2carboxílico, ácido norbomano-2-carboxílico, ácido 1-adamantanocarboxílico, ácido 3-metiladamantano-1-carboxílico, ácido 3-fluoroadamantano-lcarboxílico, ácido 3,5-dimetiladamantano-l-carboxílico, ácido 3etiladamantano-1-carboxílico, ácido 3-cloro-adamantano-l-carboxílico, ácido 3,5,7-trimetiladamantano-1 -carboxílico, ácido 3 -bromoadamantano-1 carboxílico, ácido 5-bromo-3-metiladamantano-1-carboxílico, ácido 5-bromo-

3-etiladamantano-1-carboxílico, ácido tetraidrofurano-2-carboxílico, ácido tetraidrofurano-3-carboxílico, ácido tetraidropiran-4-carboxílico, ácido tetraidropiran-3-carboxílico, ácido metoxiacético, ácido tricloroacético, ácido dicloro-acético, ácido cloroacético, ácido fluoroacético, ácido 2-fluoro-2metilpropanóico, ácido difluoroacético, ácido 2-cloropropanóico, ácido 3fluoropropanóico, ácido 2-fluoropropanóico, ácido 2-cloropropailóico, ácido

3-cloropropanóico, ácido 2-clorobutanóico, ácido 3-cloro- butanóico, ácido 4clorobutanóico, ácido 2-cloro-2-metilpropanóico, ácido 3-cloro-2,2dimetilpropanóico, ácido 5-cloropentanóico, ácido 2-cloro-3-metilbutanóico, ácido dicloroacético, ácido 1-fluoro-1-cloro- acético, ácido 2,2difluoropropanóico, ácido 2,2-difluorobutanóico, ácido 2,2dicloropropanóico, ácido 2,3-dicloropropanóico, ácido clorodifluoro acético, ácido trifluoroacético, ácido 3,3,3-trifluoropropanóico, ácido 2-metil-4,4,4trifluorobutanóico, ácido 4,4,4-trifluorobutanóico, 2,2,3,3tetrafluoropropanóico, ácido 2,3,3,3-tetrafluoropropanóico, e outros. Entretanto, a presente invenção não é limitada a estes.

Como o ácido carboxílico Ci a Cn, preferível é um ácido carboxílico em que o átomo de carbono na posição oc do grupo carboxila não é um átomo de carbono no anel aromático, mais preferível sendo um ácido carboxílico que pode conter um átomo de halogênio ou ligação de éter. Os exemplos incluem ácido acético, ácido propanóico, ácido 2-metilpropanóico, ácido 2-etilbutanóico, ácido piválico, ácido ciclo-propanóico, ácido 2,2,3,3tetrametilciclopropanóico, ácido ciclo-pentanóico, ácido 1adamantanocarboxílico, ácido 2-cloro-2-metil-propanóico, ácido tetraidrofurano-2-carboxílico, ácido 2,2’-oxidiacético, ácido ciclopropano1,1-dicarboxílico, e outros.

Acima de tudo, preferível é um ácido carboxílico tendo um grupo carboxila. Os exemplos incluem ácido acético, ácido propanóico, ácido 2-metilpropanóico, ácido 2-etilbutanóico, ácido piválico, ácido ciclopropanóico, ácido 2,2,3,3-tetrametilciclopropanóico, ácido ciclo40 pentanóico, ácido 1-adamantanocarboxílico, ácido 2-cloro-2-metilpropanóico, ácido tetraidrofurano-2-carboxílico, e outros.

Além disso, mais preferível é um ácido carboxílico em que o número de átomos de hidrogênio ligado ao átomo de carbono na posição oc do grupo carboxila é 0 ou 1. Os exemplos incluem ácido 2-metilpropanóico, ácido 2-etilbutanóico, ácido piválico, ácido ciclo-propanóico, ácido 2,2,3,3tetrametilciclopropanóico, ácido ciclo-pentanóico, ácido 1adamantanocarboxílico, ácido 2-cloro-2-metil-propanóico, ácido tetraidrofurano-2-carboxílico, e outros.

Particularmente, mais preferível é um ácido carboxílico que consiste apenas de átomos de carbono e átomos de hidrogênio exceto o grupo carboxila. Os exemplos incluem ácido 2-metilpropanóico, ácido 2etilbutanóico, ácido piválico, ácido ciclopropanóico, ácido 2,2,3,3-tetrametilciclopropanóico, ácido ciclopentanóico, ácido 1-adamantanocarboxílico, e outros.

Mais particularmente, preferível é um ácido carboxílico tendo de 1 a 8 átomos de carbono, mais preferível sendo um ácido carboxílico tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos incluem ácido 2-metilpropanóico, ácido 2-etilbutanóico, ácido piválico, ácido ciclopropanóico, ácido ciclopentanóico, e outros. Ainda mais particularmente, preferível é ácido 2metilpropanóico ou ácido piválico.

O ácido carboxílico Ci a C12 usado na reação da presente invenção pode ser usado como um sal. Um tal sal inclui, por exemplo, sais de metal alcalino tais como um sal de sódio, sal de potássio, sal de lítio, e outros; sais de metal alcalino terroso tais como um sal de cálcio, sal de magnésio, e outros; sais metálicos tais como um sal de alumínio, sal de ferro, e outros; sais inorgânicos tais como um sal de amônia e outros; tais sais orgânicos como sais de amina incluindo um sal de t-octilamina, sal de dibenzilamina, sal de morfolina, sal de glicosamina, sal do éster fenilglicil alquílico, sal de etilenodiamina, sal de N-metilglicamina, sal de guanidina, sal de dietilamina, sal de trietilamina, sal de dicicloexilamina, sal de N,N’dibenziletilenodiamina, sal de cloro-procaina, sal de procaina, sal de dietanolamina, sal de N-benzilfenil-amina, sal de piperazina, sal de tetrametilamônia, sal de tris-(hiroximetil)aminometano, e outros.

O ácido carboxflico C-ι a C12 e sal dos mesmos usado na reação da presente invenção pode ser usualmente usado como um aditivo. Entretanto, se eles são comercialmente disponíveis como ou fáceis de preparar como sais do ácido carboxílico dos compostos de metal de transição (por exemplo, propionato de paládio (II)), os carboxilatos de metal de transição podem ser usados.

O processo de produção da presente invenção pode ser realizado em uma faixa ampla de temperatura. A faixa é geralmente de 0°C a 200°C, preferivelmente de 0°C a 150°C. Além disso, a reação é preferivelmente realizada sob pressão comum mas também pode ser realizada sob pressão aumentada ou pressão reduzida. O tempo de reação é de 0,1 a 72 horas, preferivelmente de 0,1 a 48 horas. A reação pode ser realizada ao ar mas é desejável que a reação seja realizada sob uma atmosfera de gasosa tendo não tendo nenhum efeito nocivo sob a reação, tal como gás de argônio, gás de nitrogênio, e outros. Além disso, na presente reação, microonda pode ser irradiada.

O solvente usado no processo de produção da presente invenção inclui hidrocarbonetos alifáticos (hexano, cicloexano, heptano, e outros), hidrocarbonetos halogenados alifáticos (diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, e outros), hidrocarbonetos alifáticos (benzeno, tolueno, mesitileno, clorobenzeno, e outros), éteres (éter dietílico, éter dibutílico, dimetoxietano (DME), éter ciclopentil metílico (CPME), éter terc-butil metílico, tetraidroíurano, dioxano, e outros), ésteres (acetato de etila, propionato de etila, e outros), amidas ácidas (dimetilforamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), N-metilpirrolidona (NMP), e outros), nitrilas (acetonitrila, propionitrila, e outros), sulfóxido de dimetila (DMSO), solventes mistos dos mesmos, e outros.

No processo de produção da presente invenção, a quantidade usada do composto da fórmula (2) pode estar em uma faixa de 1 % em mol a 1000 % em mol relativa para o composto da fórmula (1). A faixa é preferivelmente de 50 % em mol a 200 % em mol, mais preferivelmente de 80 % em mol a 120 % em mol.

No processo de produção da presente invenção, a quantidade usada do composto de metal de transição e ligante pode estar em uma faixa de 100 % em mol ou menos em relação ao composto da fórmula (1) ou o composto da fórmula (2). Preferivelmente, a quantidade está em uma faixa de 20 % em mol ou menos. O ligante pode não ser usado dependendo das circunstâncias.

No processo de produção da presente invenção, a quantidade usada da base pode estar em uma faixa de 1000 % em mol ou menos em relação ao composto da fórmula (1) ou o composto da fórmula (2). Preferivelmente, a quantidade está em uma faixa de 500 % em mol ou menos.

No processo de produção da presente invenção, a quantidade usada do solvente pode ser de 1000 vezes ou menos o peso do composto da fórmula (1) ou o composto da fórmula (2). A quantidade é preferivelmente de 100 vezes ou menos, mais preferivelmente de 20 vezes ou menos.

A ordem da adição do composto da fórmula (1), composto da fórmula (2), composto de metal de transição, ligante, base, ácido carboxílico Ci a Ci2, e solvente, que são usados no processo de produção da presente invenção, é opcional. A melhor ordem pode ser selecionada dependendo da combinação dos reagentes usado.

No processo de produção da presente invenção, a quantidade usada do ácido carboxílico Ci a C12 pode ser de 50000 % em mol ou menos em relação ao composto de metal de transição usado. A quantidade é preferivelmente de 5000 % em mol ou menos, mais preferivelmente 1000 % em mol ou menos, de modo particularmente preferido de 500 % em mol ou menos.

No processo de produção da presente invenção, a quantidade usada do sal de prata é de 500 % em mol ou menos em relação ao composto da fórmula (1). Preferivelmente, a quantidade é de 200 % em mol ou menos.

O “% em mol” representa um concentração de um certo material, obtido dividindo-se o número de moles do certo material por 100 mol de um material relacionado.

O composto representado pela fórmula (1), que é usado no processo de produção da presente invenção, pode ser produzido pelos seguintes métodos.

Método sintético (1):

[Fórmula 14]

Na equação da reação, X representa um átomo de oxigênio;

1

R , R , A, e Y são os mesmos como definidos na fórmula (1); L representa um grupo de partida e inclui um átomo de halogênio, grupo metanossulfonilóxi, grupo trifluorometanossulfonilóxi, grupo paratoluenossulfonilóxi, e outros.

Especificamente, o composto representado pela fórmula (1) pode ser produzido reagindo-se o composto (a) com o composto (b) na presença de uma base adequada em um solvente adequado sob uma condição de temperatura adequada.

O solvente usado não é particularmente limitado e inclui, por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos (hexano, cicloexano, heptano, e outros), hidrocarbonetos halogenados alifáticos (diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, e outros), hidrocarbonetos alifáticos (benzeno, tolueno, xileno, clorobenzeno, mesitileno, e outros), éteres (éter dietílico, éter dibutílico, dimetoxietano (DME), éter ciclopentil metílico (CPME), tetraidrofurano, dioxano, e outros), ésteres (acetato de etila, propionato de etila, e outros), amidas ácidas (dimetilforamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), N-metil-pirrolidona (NMP), e outros), nitrilas (acetonitrila, propionitrila, e outros), sulfóxido de dimetila (DMSO), água, solventes mistos dos mesmos, e outros.

A base usada inclui, por exemplo, hidreto de lítio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, hidreto de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fluoreto de potássio, fluoreto de césio, fosfato de tripotássio, acetato de sódio, acetato de potássio, e outros; um sal metálico de alcóxido Ci a C₆ (sal de lítio, sal de sódio, e sal de potássio); sal metálico de ânion alquila Ci a C₆ (sal de lítio, sal de sódio, e sal de potássio); diisopropiletilamina, tributilamina, N-metilmorfolina, diazabicicloundeceno, diazabiciclo-octano, imidazol; e outros.

Por exemplo, a síntese pode ser realizada referindo-se ao Exemplo de Referência da presente invenção ou “Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004: 14, pp. 2547-2550,” etc.

Método sintético (2):

[Fórmula 15]

Na equação da reação, X representa um átomo de oxigênio;

2

R , R , a, e Y são os mesmos como definidos na fórmula (1). Esta reação pode ser realizada pelo uso da reação de Mitsunobu. Por exemplo, na presença de azodicarboxilato de dietila (DEAD), azodicarboxilato de diisopropila (DIAD),

1,1 ’-(azodicarbonil)dipiperidina (ADDP), 1,1 ’-azobis(N,N-dimetilformamida) (TMAD), ou semelhante e na presença de trifenilfosfina, tributilfosfina, ou semelhante, a reação pode ser realizada em um solvente tal como tetraidrofurano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, diclorometano, tolueno, ou semelhante em uma faixa de temperatura de 0°C a 150°C,.

O composto representado pela fórmula (1) pode ser produzido por uma reação usando a reação de Mitsunobu e suas reações relacionadas descritas em Bull. Chem. Soc. Jpn., 1967: 40, p. 2380; Síntese, 1981, p. 1; e Org. React., 1992: 42, p. 335.

Além do acima, o composto representado pela fórmula (1) também pode ser sintetizado pelo uso de um método geral de síntese de éter existente. Por exemplo, a síntese pode ser realizada referindo-se aos livros textos gerais sobre a química orgânica sintética tais como Jikken Kagaku Koza 4^a ed., N² 20, “Organic Synthesis II Alcohol/Amine,” Ed. Chemical Society of Japan (Maruzen Co., Ltd.), pp. 187-205, e outros.

Entre os compostos representados pela fórmula (2), aqueles tendo um anel de tiazol como B são comercialmente disponíveis em alguns casos mas podem ser sintetizados referindo-se, por exemplo, ao seguinte esquema:

[Fórmula 16]

No esquema de reação descritos acima, R³ e R⁴ são os mesmos como definidos na fórmula (2) da presente invenção. X’ representa um átomo de halogênio.

O derivado de 2-aminotiazol de acordo com a reação e ciclização do tiazol da Etapa 1 pode ser sintetizado referindo-se ao Pharmaceutical Chemistry Journal, 2007: 41, pp. 105-108; Pharmaceutical Chemistry Journal, 2001: 35, pp. 96-98; WO 2005/075435; WO 2005/026137; e outros. A reação da Etapa 2 pode ser realizada referindo-se ao Journal of Heterocyclic Chemistry, 1985: 22, pp. 1621-1630; Journal of the Chemical Society, Perkin Transations 1: Organic and Bio-Organic Chemistry, 1982: 1, pp. 159-164; e Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2008: 18, pp. 6231-6235. Além disso, o derivado de tiazol representado pela fórmula (2) pode ser sintetizado referindo-se a, por exemplo, WO 2002/051849 e WO 2001/062250.

Entre os compostos representados pela fórmula (2), vários compostos tendo um anel de piridina como B são comercialmente disponíveis. Assim como sendo adquiríveis, métodos sintéticos destes compostos são amplamente relatados e, assim, eles podem ser sintetizados pelo uso destas técnicas.

Entre os compostos representados pela fórmula (2), aqueles tendo um anel de isoxazol ou anel de isotiazol [na fórmula (2), W é um átomo de oxigênio ou átomo de enxofre] são comercialmente disponíveis em alguns casos. Entretanto, eles podem ser sintetizados referindo-se, por exemplo, aos métodos descritos na Tetrahedron Letters, 1968, pp. 5209-5213; Síntese, 1970, pp. 344-350; Angewandte Chemie, 1967: 79, pp. 471-472; e Chemische Berichte, 1973: 106, pp. 3291-3311.

[Exemplos]

No que segue, a presente invenção será descrita especificamente com Referência aos Exemplos, etc. Entretanto, deve ser entendido que o escopo da presente invenção não é limitado em nenhum sentido por estes Exemplos.

Nos presentes Exemplos, a análise e a purificação foram realizadas pelo uso dos seguintes instrumentos e outros:

TLC: gel de sílica de E. Merck 60 F254 (0,25 mm)

Cromatografia de coluna cintilante: Biotage Flash, Si40

Cromatografia de camada fina preparativa (PTLC): gel de sílica de Merck 60 F254 (1 mm) cromatografia líquida/Espectrometria de Massa (LC/MS):

Sistema Analítico: SHIMAZU LCMS-2010A

Software: LCMS Solution

Condições Experimentais:

Coluna: Fenomenex Gemini 3 pm 4,6 mm x 30 mm

Taxa de Fluxo: 1,2 ml/min

Temperatura de Medição: 40°C

Solvente A: 5 % de MeCN/95 % de H₂O + 0,05 % de TFA

Solvente B: 95 % de MeCN/5 % de H₂O + 0,05 % de TFA Modo-MS: ESI+

Voltagem ESI: 4,5 KV

Temp, da Fonte : 130°C

Temp, de Dessolvatação 320°C [Tabela 8]

	Tempo [min]	A ........00..........	w «	Jjluxo [ml/min]
1	0.01	95	5	13
2	03	60·	40	13
3	23	0	100	13
4	33	0	100	13
5	43	95	5	13
6	43	95	5	0

Um sistema de coluna dual foi utilizado

Ressonância magnética nuclear (RMN): JEOL JNM-AL400 (’Η 400 MHz)

Os valores de mudança de ’H-RMN são mostrados na ppm com o valor de mudança de tetrametilsilano (δ 0,0 ppm) como o padrão. Os data são mostrados pelas seguintes abreviações:

s = singleto, d = dupleto, dd = dupleto de dupletos, t = tripleto, q = quarteto, m - multipleto, br = sinal amplo.

Além disso, nos espectros de ’H-RMN nos Exemplos de Referência e Exemplos, o sinal de próton de um ácido carboxílico pode não ser capaz de ser confirmado em alguns casos, dependendo das condições de medição tais como o solvente e outros.

[Exemplo de Referência 1]

Síntese de 4-metiltiazol-5-carboxilato de terc-butila [Fórmula 17] <^s

N

Uma mistura de ácido 4-metil-5-tiazolcarboxílico (1,36 g, 9,48 mmol) e cloreto de tionila (28,7 ml) foi agitada a 80°C por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida removendo-se o cloreto de tionila e o produto bruto obtido foi. secado sob pressão reduzida. A uma solução deste material bruto em diclorometano (5,68 ml), foram adicionados terc-butanol (2,84 ml) e piridina (16,9 ml) e a mistura foi agitada a 60°C durante a noite. Depois que a reação foi completada, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao material bruto obtido foi adicionada uma solução de carbonato de sódio saturado aquoso e acetato de etila. Depois de separa o acetato de etila, a extração foi realizada pela adição de acetato de etila mais uma vez à solução de bicarbonate de sódio aquosa saturada. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de cloreto de sódio aquoso saturada e secada em sulfato de magnésio anidro. Depois da remoção de sulfato de magnésio pela filtração, o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado pela cromatografia em gel de silica (hexano/acetato de etila = 85/15) para obter o composto do título (964 mg). Rendimento, 51 %.

Ή-RMN (400 MHz, CDC1₃): δ 8,72 (s, 1 H), 2,74 (s, 3H),

1,58 (s,9H).

[Exemplo de Referência 2]

Síntese de 5-iodo-2-isobutoxibenzonitrila [Fórmula 18]

Uma solução de 2-metil-l-propanol (0,56 ml, 6,06 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi esfriada a 0°C e a esta foi adicionado hidreto de sódio (242 mg, uma suspensão a 60 % em óleo mineral, 6,06 mmol) em pequenas porções. A mistura de reação turva foi agitada a 0°C por 5 minutos e a temperatura foi aumentada até 23°C. Depois disso, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos e esfriada mais uma vez até 0°C. A mistura de reação foi adicionada 2-fluoro-5-iodobenzonitrila (1,0 g, 4,04 mmol) e, depois sendo aquecida até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi agitada por 1,5 hora. Depois que a reação foi completada, a água (20 ml) foi adicionada à mistura de reação, que foi extraída com acetato de etila (3 x 30 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução de cloreto de sódio aquoso saturada (3x30 ml), e depois disso secada em sulfato de magnésio anidro. Depois da remoção de sulfato de magnésio pela filtração, o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado pela cromatografia em gel de silica (hexano/acetato de etila = 98/2) para obter o composto do título (950 mg).

Rendimento, 78 %.

Ή-RMN (400 MHz, CDC1₃): δ 7,81 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J - 8,8 Hz, 2,2 Hz, 1 H), 6,72 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,80 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,21 - 2,11 (m, 1 H), 1,06 (d, J - 6,8 Hz, 6H).

[Exemplo de Referência 3]

Síntese de 5-bromo-2-isobutoxibenzonitrila [Fórmula 19]

Uma suspensão de hidreto de sódio (1,64 g, uma suspensão a 60 % em óleo mineral, 37,5 mmol) em N,N-dimetilformamida (50 ml) foi esfriada até 0°C e depois disso 2-metil-l -propanol (3,47 ml, 37,5 mmol) foi adicionado em pequenas porções. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 20 minutos. A mistura foi esfriada mais uma vez até 0°C, 2-fluoro-5-bromobenzonitrila (5,00 g, 25,0 mmol) foi adicionada em pequenas porções, e depois disso a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. Depois que a reação foi completada, água (100 ml) foi adicionada à mistura de reação, que foi depois extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução de cloreto de sódio aquoso saturada (2 x 50 ml), e depois disso secada em sulfato e sódio anidro. Depois da remoção do sulfato de sódio pela filtração, o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (hexano/acetato de etila = 9/1) para obter o composto do título (6,04 g). Rendimento, 95 %.

Ή-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,65 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,81 (d, J = 6,6 Hz,

2H), 2,22 - 2,12 (m, 1 H), 1,06 (d, J - 6,6 Hz, 6H).

[Exemplo 1]

Síntese de 2-(3-ciano-4-isobutoxifenil)-4-metiltiazol-5-carboxilato de tercbutila [Fórmula 20]

um vaso de reação foi adicionado 4-metiltiazol-5carboxilato de terc-butila (49,8 mg, 0,25 mmol) obtido no Exemplo de

Referência 1, 5-iodo-2-isobutoxibenzonitrila (112,9 mg, 0,375 mmol) obtida no Exemplo de Referência 2, e Ν,Ν-dimetilformamida anidra (1,25 ml). Depois da adição de terc-butóxi de lítio (40,0 mg, 0,5 mmol) e iodeto de cobre (I) (9,5 mg, 0,05 mmol) à mistura sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura de reação foi aquecida até 140°C e agitada por 30 minutos. Depois que a reação foi completada, a mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente. A água foi adicionada à mistura de reação, que foi depois extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de cloreto de sódio aquoso saturada e secada em sulfato de magnésio. Depois da remoção de sulfato de magnésio pela filtração, o solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado pela cromatografia de camada fina em gel de sílica (hexano/acetato de etila =

4/1) para obter o composto do título (29,2 mg). Rendimento, 31 %.

'U-RMN (400 MHz, CDC1₃): δ 8,16 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,08 (dd, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,89 (d, J = 6,8 Hz,

2H), 2,73 (s, 3H), 2,24 - 2,16 (m, 1 H), 1,59 (s, 9H), 1,09 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

[Exemplo 2]

Síntese de 2-(3-ciano-4-isobutoxifenil)-4-metiltiazol-5-carboxilato de tercbutila [Fórmula 21]

A um vaso de reação foi adicionado 4-metiltiazol-5carboxilato de terc-butila (49,8 mg, 0,25 mmol) obtido no Exemplo de Referência 1, 5-iodo-2-isobutoxibenzonitrila (112,9 mg, 0,375 mmol) obtido no Exemplo de Referência 2, e água (0,5 ml). Sob uma atmosfera de nitrogênio, um complexo de cloreto de paládio (II) com 1,1’bis(difenilfosfíno)ferroceno bidentado [PdCl₂(dppf)] (20,7 mg, 0,025 mmol), trifenilfosfina (39,3 mg, 0,15 mmol), e carbonato de prata (138,4 mg, 0,5 mmol) foram adicionados e, depois disso, a mistura de reação foi aquecida até 60°C e agitada por 24 horas. Depois que a reação foi completada, a mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente. Acetato de etila (2,5 ml) foi adicionado à mistura de reação, e material insolúvel foi separado pela filtração e o filtrado foi lavado com acetato de etila. O filtrado foi extraído com acetato de etila duas vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de cloreto de sódio aquoso saturada e secada em sulfato de magnésio. Depois da remoção de sulfato de magnésio pela filtração, o solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado pela cromatografia de camada fina em gel de sílica (hexano/acetato de etila = 3/1) para obter o composto do título (87,6 mg). Rendimento, 94 %.

’H-RMN (400 MHz, CDC1₃): δ 8,16 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,08 (dd, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,89 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,24 - 2,16 (m, 1 H), 1,59 (s, 9H), 1,09 (d, J = 6,8 Hz, 6H). [Exemplo 3]

Síntese de 2-(3-ciano-4-isobutoxifenil)-4-metiltiazol-5-carboxilato de tercbutila [Fórmula 22]

20% em mol PCy, 10%emnK>lPd(OAc)₂

2.0 equiv Cs,CO₃ toluaio

120°C, 19h Y. 83%

A um vaso de reação do tipo tubo de teste (50 ml) foram adicionados 4-metiltiazol-5-carboxilato de terc-butila (598 mg, 3,0 mmol) obtido no Exemplo de Referência 1, 5-bromo-2-isobutoxibenzo-nitrila (762 mg, 3,0 mmol) obtida no Exemplo de Referência 3, acetato de paládio (67,4 mg, 0,30 mmol), tri(cicloexil)fosfma (168 mg, 0,60 mmol), carbonato de césio (1,95 g, 6,0 mmol), e tolueno (11 ml). Depois disso, o vaso de reação foi enchido com nitrogênio, aquecido até 120°C sob selo estanque ao ar, e a mistura de reação foi agitada por 19 horas. Depois que a reação foi completada, acetato de etila (30 ml) foi adicionado à mistura de reação e matéria insolúvel foi removida pela filtração. Ao filtrado foi adicionado 0,1 mol/litro de ácido clorídrico (20 ml) e a fase orgânica foi extraída e separada. Além disso, a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (20 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (30 ml) e uma solução de cloreto de sódio aquoso saturada (30 ml) e secada em sulfato de sódio. Depois da remoção do sulfato de sódio pela filtração, o solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (hexano/acetato de etila = 7/1) para obter o composto do título (930 mg). Rendimento, 83 %.

’H-RMN (400 MHz, CDC1₃): δ 8,16 (d, J = 2,44 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 8,78 Hz, 2,20 Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 6,59 Hz, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,25 - 2,16 (m, 1 H), 1,59 (s, 9H), 1,09 (d, J = 6,83 Hz, 6H).

[Exemplo 4] Síntese de 2-(3-ciano-4-isobutoxifenil)-4-metiltiazol-5-carboxilato de terc butila [Fórmula 23]

A um vaso de reação do tipo tubo de teste foram adicionados

4-metiltiazol-5-carboxilato de terc-butila (180 mg, 0,903 mmol) obtido no Exemplo de Referência 1, 5-bromo-2-isobutoxibenzonitrila (230 mg, 0,903 mmol) obtida no Exemplo de Referência 3, paládio hidróxido (31,7 mg, 0,045 mmol), tri(cicloexil)fosfina (12,7 mg, 0,045 mmol), carbonato de potássio (250 mg, 1,81 mmol), iodeto de cobre (172 mg, 0,903 mmol), e sulfóxido de dimetila (3,0 ml). Depois disso, o vaso de reação foi enchido com nitrogênio, aquecido até 120°C sob selo estanque ao ar, e a mistura de reação foi agitada por 20 horas. Depois que a reação foi completada, acetato de etila (10 ml) e água (10 ml) foram adicionados à mistura de reação, e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. A solução foi filtrada através de Celite e a camada de Celite foi lavada com acetato de etila (20 ml) e água (10 ml). A fase orgânica foi separada a partir do filtrado e a fase aquosa foi extraída ainda com acetato de etila (20 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de cloreto de sódio aquoso saturada (10 ml) e secada em sulfato de sódio. Depois da remoção do sulfato de sódio pela filtração, o solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (hexano/acetato de etila = 49/1 a 4/1) para obter um produto bruto do composto do título (188 mg). Depois de dissolver isto mais uma vez em etanol (3 ml) pelo aquecimento (80°C), a solução foi esfriada até 10°C e o precipitado sólido foi separado pela filtração e lavado com etanol (2 ml). O sólido foi secado na temperatura ambiente sob pressão reduzida para obter o composto do título (132 mg). Rendimento, 39 %.

Ή-RMN (400 MHz, CDC1₃): δ 8,17 (d, J - 2,20 Hz, 1 H), 8,08 (dd, J = 8,90 Hz, 2,32 Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 9,02 Hz, 1 H), 3,90 (d, J = 6,59 Hz, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,24 - 2,15 (m, 1H), 1,59 (s, 9H), 1,09 (d, J = 6,83 Hz, 6H).

[Exemplo 5]

Síntese de 2-(3-ciano-4-isobutoxifenil)-4-metiltiazol-5-carboxilato de tercbutila

2«^·'^* toheao

Mfihxo.% ¥ M

A um vaso de reação foram adicionados 4-metiltiazol-5carboxilato de terc-butila (598 mg, 3,0 mmol) obtido no Exemplo de Referência 1, 5-bromo-2-isobutoxibenzonitrila (762 mg, 3,0 mmol) obtida no Exemplo de Referência 3, acetato de paládio (67,4 mg, 0,30 mmol), tri(cicloexil)fosfina (168 mg, 0,60 mmol), carbonato de potássio (829 mg, 6,0 mmol), tolueno (10 ml), e ácido piválico (92 mg, 0,90 mmol). Depois disso, a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio e por mais 9 horas com aquecimento sob refluxo. Depois que a reação foi completada, água (20 ml) e acetato de etila (20 ml) foram adicionados à mistura de reação e a fase orgânica foi extraída e separada. Além disso, a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (20 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio. Depois da remoção de sulfato de magnésio pela filtração, o solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado pela cromatografia em gel de silica (hexano/acetato de etila = 100/0 até 0/100) para obter o composto do título (880 mg). Rendimento, 79 %.

’lI-RMN (400 MHz, CDC1₃): δ 8,16 (d, J = 2,20 Hz, 1 H), 8,08 (dd, J = 8,78 Hz, 2,20 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,78 Hz, 1 H), 3,90 (d, J - 6,34 Hz, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,25 - 2,15 (m, 1 H), 1,59 (s, 9H), 1,09 (d, J - 6,59 Hz, 6H). [Exemplo 6] Síntese de 2-(3-ciano-4-isobutoxifenil)-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila [Fórmula 25]

A um vaso de reação foram adicionados 4-metiltiazol-5carboxilato de etila (514 mg, 3,0 mmol), 5-bromo-2-isobutóxi-benzonitrila (762 mg, 3,0 mmol) obtida no Exemplo de Referência 3, acetato de paládio (67,4 mg, 0,30 mmol), tri(cicloexil)fosfina (168 mg, 0,60 mmol), carbonato de potássio (829 mg, 6,0 mmol), tolueno (10 ml), e ácido piválico (92 mg, 0,90 mmol). Depois disso, a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio e por mais 10 horas com aquecimento sob refluxo. Depois que a reação foi completada, água (20 ml) e acetato de etila (20 ml) foram adicionados à mistura de reação e a fase orgânica foi extraída e separada. Além disso, a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (20 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio. Depois da remoção de sulfato de magnésio pela filtração, o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (hexano/acetato de etila = 100/0 a 0/100) para obter o composto do título 734 mg). Rendimento, 71 %.

'H-RMN (400 MHz, CDC1₃): δ 8,18 (d, J = 2,44 Hz, 1 H), 8,09 (dd, J = 8,78 Hz, 2,20 Hz, 1 H), 7,01 (d, J - 8,78 Hz, 1 H), 4,36 (q, J = 7,07 Hz, 2H), 3,90 (d, J = 6,34 Hz, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,26 - 2,16 (m, 1H), 1,39 (t, J = 7,19 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,83 Hz, 6H).

[Exemplo 7]

Síntese de 2-(3-ciano-4-isobutoxifenil)-4-metiltiazol-5-carboxilato terc-butila [Fórmula 26]

A um vaso de reação foram adicionados 4-metiltiazol-5carboxilato de terc-butila (598 mg, 3,0 mmol) obtido no Exemplo de Referência 1, 5-bromo-2-isobutoxibenzonitrila (801 mg, 3,15 mmol) obtida no Exemplo de Referência 3, acetato de paládio (67,4 mg, 0,30 mmol), di(terc-butil)cicloexilfosfina (137 mg, 0,60 mmol), carbonato de potássio (829 mg, 6,0 mmol), e tolueno (10 ml). Depois disso, a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos e por mais 24 horas sob uma atmosfera de nitrogênio com aquecimento sob refluxo. Depois que a reação foi completada, água (15 ml) e acetato de etila (20 ml) foram adicionados à mistura de reação e a fase orgânica foi extraída e separada. Além disso, a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (20 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio. Depois da remoção de sulfato de magnésio pela filtração, o solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida para obter um produto bruto. Depois de dissolver o produto bruto pela adição de tolueno (1 ml) e aquecer até 70°C, heptano (9 ml) foi adicionado a 70°C e a mistura resultante foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e ainda esfriada até 0°C. O precipitado sólido foi separado pela filtração, lavado com heptano (20 ml) para obter o composto do título (611 mg, 1,64 mmol). Além disso, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o produto bruto obtido foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (hexano/acetato de etila = 100/0 a 0/100) para obter o composto do título (405 mg, 1,09 mmol). Rendimento, 91 %.

’H-RMN (400 MHz, CDC1₃): δ 8,17(d, J = 2,20 Hz, 1 H), 8,09 (dd, J = 8 ,90 Hz, 2,32 Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 8,78 Hz, 1 H), 3,90 (d, J = 6,34 Hz, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,24 - 2,17 (m, 1 H), 1,59 (s, 9H), 1,09 (d, J = 6,83 Hz, 6H).

[Exemplo 8] Síntese de 2-(3-ciano-4-isobutoxifenil)-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila [Fórmula 27]

30

NC

xOêXIO wfifaxo, π*

¥. 7»

A um vaso de reação foram adicionados 4-metiltiazol-5carboxilato de etila (1,71 g, 10,0 mmol), 5-bromo-2-isobutóxi-benzonitrila (2,54 mg, 10,0 mmol) obtida no Exemplo de Referência 3, acetato de paládio (22,4 mg, 0,10 mmol), um sal do ácido tetrafluorobórico de tri(tercbutil)fosfina (87,0 mg, 0,30 mmol), carbonato de potássio (1,45 g, 10,5 mmol), e xileno (10 ml). Depois disso, a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos e por mais 17 horas sob uma atmosfera de nitrogênio, com aquecimento sob refluxo. Depois que a reação foi completada, a mistura de reação foi filtrada enquanto quente e o leito de filtração foi lavado com tolueno e diclorometano. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o produto bruto obtido foi purificado para obter o composto do título (2,69 g). Rendimento, 78 %.

Ή-RMN (400 MHz, CDC1₃): δ 8,18 (d, J = 2,44 Hz, 1 H), 8,09 (dd, J = 8,78 Hz, 2,20 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 4,36 (q, J = 7,07 Hz, 2H), 3,90 (d, J = 6,34 Hz, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,26 - 2,16 (m, 1H), 1,39 (t, J = 7,19 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,83 Hz, 6H).

[Exemplo 9] Síntese de 2-(3-ciano-4-isobutoxifenil)-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila [Fórmula 28]

N

O % em mol PCy(tert-Bu); 1% em mol Pd(OAc)₂

1.05 equiv K.,CO₃ xileno refluxo, 24 h

Y. 82 %

A um vaso de reação foram adicionados 4-metiltiazol-5carboxilato de etila (1,71 g, 10,0 mmol), 5-bromo-2-isobutoxibenzonitrila (2,69 g, 10,5 mmol) obtida no Exemplo de Referência 3, acetato de paládio (22,4 mg, 0,10 mmol), di(terc-butil)cicloexilfosfma (68,5 mg, 0,30 mmol), carbonato de potássio (1,45 g, 10,5 mmol), e xileno (10 ml). Depois disso, a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos e por mais 24 horas sob uma atmosfera de nitrogênio com aquecimento sob refluxo. Depois que a reação foi completada, a mistura de reação foi filtrada enquanto 5 quente e o leito de filtração foi lavado com tolueno e diclorometano. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o produto bruto obtido foi purificado para obter o composto do título (2,83 g). Rendimento, 82 %.

'H-RMN (400 MHz, CDC1₃): δ 8,18 (d, J = 2,44 Hz, 1 H), 8,09 (dd, J = 8,78 Hz, 2,20 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 8,78 Hz, 1 H), 4,36 (q, J = 7,07 10 Hz, 2H), 3,90 (d, J = 6,34 Hz, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,26 - 2,16 (m, 1 H), 1,39 (t, J = 7,19 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,83 Hz, 6H).

[Exemplo 10]

Síntese de 2-(3-ciano-4-isobutoxifenil)-4-metiltiazol-5-carboxilato de tercbutila [Fórmula 29]

A um vaso de reação do tipo tubo de teste (10 ml) foram adicionados 4-metiltiazol-5-carboxilato de terc-butila (59,8 mg, 0,3 mmol) obtido no Exemplo de Referência 1, 5-bromo-2-isobutoxibenzo-nitrila (76,2 mg, 0,3 mmol) obtida no Exemplo de Referência 3, acetato de paládio (6,7 mg, 0,030 mmol), um ligante, uma base (0,60 mmol), e um solvente (1 ml). Depois disso, o vaso de reação foi enchido com nitrogênio, aquecido até 120°C sob selo estanque ao ar, e a mistura de reação foi agitada. Depois que a 5 reação foi completada, uma porção da mistura de reação foi diluía com

DMSO e a solução obtida foi medida pela HPLC. A área % da HPLC total dos compostos A a D e a TM foi ajustada como 100 % e o rendimento calculado do material alvo foi computado da área % da HPLC do material alvo. A computação do rendimento calculado do material alvo da área % da 10 HPLC dos mesmos foi realizada colocando-se os valores correspondentes no que na seguinte fórmula de cálculo.

Rendimento de TM (%) = quantidade total de TM (mol)/[{quantidade total de B (mol) + quantidade total de D (mol) x 2 + quantidade total de TM (mol)}/2 + {quantidade total de um (mol) + 15 quantidade total de (C) x 2 + quantidade total de TM (mol)}/2] x 100

Quantidade total de cada composto (mol) = Valor de área de

HPLC (rnAU)/ Valor de área de HPLC por mol de cada composto (mAU/mol) Cromatografia líquida de alto desempenho:

Sistema Analítico: G1315A Hewlett Packard Series 1100

Software: ChemStation para LC 3D

Condições Experimentais:

Coluna: Imtakt Cadenza CD-Cis 4,6 100 mm Fluxo: 1,0 ml/min

Comprimento de onda: 254 nm

Temperatura: 40° C

Solvente A: 5 % de MeCN/95 % de H₂O + 0,05 % de TFA Solvente B: 95 % de MeCN/5 % de H₂O + 0,05 % de TFA Gradiente:

a 1 minlO % de Solv. B a 7 min10 a 50 % de Solv. B a 14 min 0 a 80 % de Solv. B a 16 min80 a 100 % de Solv. B a 20 min100 % de Solv. B

20 a 22 min100 a 10 % de Solv. B a 25 min10 % de Solv. B

Os resultados no presente Exemplo são mostrados no que segue.

[Tabela 9]

Experimento N°.	Condições de Reação	Área HPLC%	Rendimento Calculado % TM
Solvente 0.3M	Base 2 eq.	Pd 0.1 eq.	Ligante 0.2 eq.	Aditivo Temperatura	Tempo de reação h	TM	A	B	C	D
0.3 eq.	°C
1	DME	K2CO3	Pd(OAc)2	P(t- Bu)3^HBF4 (0.4 eq.)	-	120	24	63.0 4.1 21.6 N.D. N.D.	98.8
2	NMP	K3PO4	Pd(OAc)2	P(t- Bu)3^HBF4	-	120	24	20.8 8.2 62.1	3.7	N.D.	89.2
3	NMP	Cs2CO3	Pd(OAc)2	P(t- Bu)3^HBF4	-	120	24	38.2 7.3 38.4	2.7	N.D.	95.0
4	Tolueno	CS2CO3	Pd(OAc)2	PPh3	-	120	24	19.5 6.4 59.6	5.6	N.D.	65.5
5	Tolueno	CS2CO3	Pd(OAc)2	dppp	-	120	24	20.8 5.7 56.9	11.6 N.D.	65.8
6	Tolueno	CS2CO3	Pd(OAc)2	dppe	-	120	24	20.5 5.4 55.5	13.5 N.D.	64.4
7	Tolueno	CS2CO3	Pd(OAc)2	dppf	-	120	24	13.5 5.8 68.8	6.4	N.D.	61.7
8	Tolueno	CS2CO3	Pd(OAc)2	dppb	-	120	24	24.9 6.0 53.7	7.8	N.D.	71.0
9	DME	CS2CO3	Pd(OAc)2	PCy3	-	120	19	15.3 5.9 71.6	5.2	N.D.	90.0
10	EA	K2CO3	Pd(OAc)2	PCy3	PivOH	120	24	60.6 0.0 26.5	3.1	9.8	81.9
11	CPME	K2CO3	Pd(OAc)2	PCy3	PivOH	120	24	63.6 0.0 35.7	0.7	0.0	87.9
12	Tolueno	K2CO3	Pd(OAc)2	P(n-Bu)3	PivOH	120	24	54.7 0.0 30.0	6.5	8.7	78.8
13	Tolueno	K2CO3	Pd(OAc)2	P(n-Oct.)3	PivOH	120	24	55.4 0.0 28.7	7.9	8.1	79.0
14	Tolueno	K2CO3	Pd(OAc)2	PCy3	PivOH	80	90	82.7 0.0 13.1	0.0	4.2	92.9

As abreviações na Tabela representam os seguintes:

DME: Dimetoxietano

NMP: N-Metilpirrolidona

EA: Acetato de etila

CPME: Éter ciclopentil metílico

HBF₄: Ácido tetrafluorobórico dppp: 1, r-Bis(difenilfosfino)propano dppe: l,r-Bis(difenilfosfino)etano dppb: 1, r-Bis(difenilfosfino)butano dppf: l,r-Bis(difenilfosfino)ferroceno

PCy3: Tricicloexilfosfina

PivOH: Ácido piválico n-Oct.: n-Octila [Exemplo 11]

Síntese de 2-(3-ciano-4-isobutoxifenil)-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila [Fórmula 30]

A um vaso de reação do tipo tubo de teste (10 ml) foram adicionados 4-metiltiazol-5-carboxilato de etila (85,5 mg, 0,5 mmol), 5 bromo-2-isobutoxibenzonitrila (127,1 mg, 0,5 mmol) obtidos no Exemplo de Referência 3, uma espécie de paládio, um ligante, uma base (1,0 mmol), um aditivo (0,15 mmol), e um solvente (1,7 ml). Depois disso, o vaso de reação foi enchido com nitrogênio, aquecido até 120°C sob selo estanque ao ar, e a mistura de reação foi agitada. Depois que a reação foi completada, um porção da mistura de reação foi diluída com DMSO e a solução obtida foi medida pela HPLC. A área % da HPLC total dos compostos A a D e a TM foi ajustada como 100 % e o rendimento calculado do material alvo foi computado a partir da área % da HPLC do material alvo. Os resultados são mostrados na Tabela 10.

Cromatografia líquida de alto desempenho:

Sistema Analítico: G1315A Hewlett Packard Series 1100

Software: ChemStation para LC 3D

Condições Experimentais:

Coluna: Fenomenex Luna Fenil-Hexila 5 pm 4,6 x 100 mm Fluxo: 1,0 ml/min

Comprimento de onda: 240 nm

Temperatura: 40°CA-Solvente: 5 % de MeCN/95 % de H₂O + 0,05 % de TFA

Solvente B: 95 % de MeCN/5 % de H2O + 0,05 % de TFA Gradiente:

a 1 min10 % de Solv. B a 14 min10 a 70 % de Solv. B a 24 min70 a 80 % de Solv. B a 25 min80 a 100 % de Solv. B a 30 min100 % de Solv. B a 32 min100 a 10 % de Solv. B a 35 min10 % Solv B [Tabela 10]

Experimento No	Condições de Reação	Área HPLC %	Rendimento Calculado % TM
Solvente 0.3M	Base 2 eq.	Pd	Ligante	Aditivo 0.3 eq.	Temperatura Tempo de	TM	A	B	C	D
°C	Reação h
1	Tolueno	K2CO3	Pd(OAc)2 (0.1 eq.)	P(t-Bu)3^HBF4 (0.2 eq.)	-	120	5.5	31.4 39.2 29.4 N.D.	N.D.	26.5
2	Tolueno	K2CO3	Pd(OAc)2 (0.1 eq.)	XPhos (0.2 eq.)	-	120	5.5	31.5 38.0 30.6 N.D. N.D.	26.5
3	Tolueno	K2CO3	Pd(OAc)2 (0.1 eq.)	RuPhos (0.2 eq.)	-	120	5.5	39.4 35.7 24.9 N.D.	N.D.	34.0
4	Tolueno	K2CO3	Pd(OPiv)2 (0.02 eq.)	P(t-Bu)3^HBF4 (0.04 eq.)	-	120	15	90.1	3.1	4.1	0.7	2.1	90.7
5	Tolueno	KHCO3	Pd(OAc)2 (0.02 eq.)	P(t-Bu)3^HBF4 (0.04 eq.)	-	120	15	41.0 34.6 24.1	0.0	0.3	35.7
6	Tolueno	K2CO3	Pd(OAc)2 (0.02 eq.)	P(t-Bu)3^HBF4 (0.04 eq.)	-	120	15	46.0 30.3 22.2	0.8	0.7	40.9
7	Tolueno	K2CO3	Pd(OAc)2 (0.02 eq.)	P(t-Bu)3^HBF4 (0.04 eq.)	AcOH	120	15	47.5 29.6 21.9	0.6	0.4	42.1
8	Tolueno	K2CO3	Pd(OAc)2 (0.02 eq.)	P(t-Bu)3^HBF4 (0.04 eq.)	PivOH	120	15	79.3	10.3	8.2	0.3	1.9	77.1
9	Tolueno	K2CO3	Pd(OAc)2 (0.02 eq.)	P(t-Bu)3^HBF4 (0.04 eq.)	EtCO2H	120	15	62.7 20.0 15.7	0.6	0.9	57.9
10	Tolueno	K2CO3	Pd(OAc)2 (0.02 eq.)	P(t-Bu)3^HBF4 (0.04 eq.)	i-PrCO2H	120	15	93.4	1.0	3.8	0.6	1.2	93.7
11	Tolueno	K2CO3	Pd(P(t-Bu)3)2 (0.1 eq.)	-	-	120	6	8.9	50.2 40.9	0.0	0.0	7.1
12	Tolueno	K2CO3	(Pd(P(t-Bu)3)Br)2 (0.1 eq.)	-	-	120	6	11.9 49.7 36.8	1.6	0.0	9.8
13	Tolueno	K2CO3	Pd(P(t-Bu)3)2 (0.1 eq.)	-	PivOH	120	6	90.7	0.1	6.7	0.0	2.5	91.4
14	Tolueno	K2CO3	(Pd(P(t-Bu)3)Br)2 (0.1 eq.)	-	PivOH	120	6	78.0 10.5	0.5	3.5	7.5	87.0

Abreviações na Tabela representadas a seguir:

AcOH: ácido acético

EtCO₂H: ácido propanóico i-PrCO₂H: ácido 2-metilpropanóico [Exemplo 12]

Síntese de 2-(3-ciano-4-isobutoxifenil)-4-metiltiazol-5-carboxilato de etila [Fórmula 31 ]

A um vaso de reação do tipo tubo de teste (20 ml) foram 10 adicionados 4-metiltiazol-5-carboxilato de etila (381,2 mg, 1,5 mmol), 5bromo-2-isobutoxibenzonitrila (256,8 mg, 1,5 mmol) obtidos no Exemplo de Referência 3, acetato de paládio (6,7 mg, 0,030 mmol), di(tercbutil)cicloexilfosfina (13,7 mg, 0,060 mmol), carbonato de potássio (414,6 mg, 3,0 mmol), um aditivo (0,45 mmol), e xileno (5,0 ml). Depois disso, o 15 vaso de reação foi enchido com nitrogênio, aquecida até 120°C sob selo estanque ao ar, e a mistura de reação foi agitada por 5 horas. Depois que a reação foi completada, um porção da mistura de reação foi diluída com DMSO e a solução obtida foi medida pela HPLC. A área % total dos compostos a a D e a TM foi ajustada como 100 % e o rendimento calculado do material alvo foi computado a partir da área % da HPLC do material alvo,. Os resultados são mostrados na Tabela 11.

Cromatografia líquida de alto desempenho:

Sistema Analítico: G1315A Hewlett Packard Series 1100

Software: ChemStation para LC 3D

Condições Experimentais:

Coluna: Fenomenex Luna Fenil-Hexila 5 um 4,6 x 100 mm

Fluxo: 1,0 ml/min

Comprimento de onda: 240 nm

Temperatura: 40°C

Solvente A: 5 % de MeCN/95 % de H2O + 0,05 % de TFA Solvente B: 95 % de MeCN/5 % de H2O + 0,05 % de TFA Gradiente:

a 1 min10 % de Solv. B a 14 min10 a 70 % de Solv. B a 24 min70 a 80 % de Solv. B a 25 min80 a 100 % de Solv. B a 30 min100 % de Solv. B a 32 min100 a 10 % de Solv. B a 35 min10 % de Solv. B [Tabela 11]

Experimento N°.	Condições de Reação	Área HPLC %	Rendimento Calculado % TM
Solvente 0.3M	Base 2 eq.	Pd Ligante 0.02 eq. 0.04 eq.	Aditivo 0.3 eq.	Temperatura Tempo de	TM	A	B	C	D
°C	Reação h
1	Xileno	-	Pd(OAc)2 (t-Bu)2PCy	-	120	5	1.1	59.2 39.5 0.0 0.2	0.9
2	Xileno	K2CO3	Pd(OAc)2 (t-Bu)2PCy	-	120	5	31.0 40.5 27.4 0.3 0.8	26.7
3	Xileno	K2CO3	Pd(OAc)2 (t-Bu)2PCy	PivOH	120	5	74.6	13.2	9.1	0.0 3.1	72.5
4	Xileno	K2CO3	Pd(OAc)2 (t-Bu)2PCy	CyPrCO2H	120	5	28.7 42.5 28.7 0.0 0.1	24.3
5	Xileno	K2CO3	Pd(OAc)2 (t-Bu)2PCy	tetraMeCyPrCO2H	120	5	45.5	32.5	19.1	0.0 2.8	41.6
6	Xileno	K2CO3	Pd(OAc)2 (t-Bu)2PCy (CH3CH2^CHCO2H	120	5	61.8 21.2	12.7 0.5	3.8	59.4
7	Xileno	K2CO3	Pd(OAc)2 (t-Bu)2PCy	CyPnCO2H	120	5	52.0 28.2	18.7 0.0	1.1	46.8
8	Xileno	K2CO3	Pd(OAc)2 (t-Bu)2PCy	1-ad-CO2H	120	5	49.9 29.5 20.1	0.0 0.6	44.4
9	Xileno	K2CO3	Pd(OAc)2 (t-Bu)2PCy	CyPentenoCO2H	120	5	37.0 37.1	25.7 0.0 0.3	31.8
10	Xileno	K2CO3	Pd(OAc)2 (t-Bu)2PCy	3-THFCO2H	120	5	50.5 29.0 20.1	0.0 0.3	44.9
11	Xileno	K2CO3	PdCl2 (t-Bu)2PCy	PivOH	120	5	86.2	6.1	5.6	0.0 2.1	85.2

Abreviações na Tabela representadas a seguir:

CyPrCO₂H: ácido ciclopropanocarboxílico tetraMeCyPrCO₂H: ácido 2,2,3,3tetrametilciclopropanocarboxílico

CyPnCO2H: ácido ciclopentanocarboxílico

1-ad-CO2H: ácido 1-adamantanocarboxílico CyPentenoCO2H: ácido 3-ciclopentenocarboxílico

3-THFCO2H: ácido tetraidrofurano-3-carboxílico [Aplicabilidade industrial]

O novo processo de ligação da presente invenção, em que um derivado de fenila representado pela fórmula (1) e um derivado heterocíclico representado pela fórmula (2) são ligados na presença de um composto de metal de transição para obter um derivado heterocíclico substituído por fenila representado pela fórmula (3), é útil para produzir um inibidor da xantina oxidase, que é um agente terapêutico para a hiperuricemia, ou um intermediário dos mesmos em um processo que envolve um pequeno número de etapas e, consequentemente, em alto rendimento e custo baixo.

Claims (15)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Processo para produzir um composto, caracterizado pelo fato de que compreende reagir um composto representado pela seguinte fórmula (1):

   

   

   em que, na fórmula (1),

   R² representa um grupo ciano, grupo nitro ou grupo formila; e

   Y representa um grupo de partida e um composto representado pela seguinte fórmula (2):

   

   em que, na fórmula (2),

   H representa um átomo de hidrogênio;

   R³ representa COOR^3a ou COR^3b;

   R^3a representa um átomo de hidrogênio, grupo alquila Ci a C4, ou grupo de proteção do tipo éster para um grupo carboxila;

   R^3b representa um grupo de proteção do tipo amida para um grupo carboxila, o grupo de proteção que forma uma amida com um grupo carbonila vizinho;

   R⁴ representa um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, ou grupo alquila Ci a C4;

   na presença de (i) um composto de metal de transição, em que o metal de transição é Paládio, e (ii) um ligante capaz de coordenar com o

   Petição 870190120784, de 21/11/2019, pág. 11/35
2. 2 / 4 composto de metal de transição para produzir um derivado heterocíclico substituído por fenila representado pela seguinte fórmula (3):

   ^R 1Γ Z>--^{R3 (3)}

   R⁴ em que, na fórmula (3), R² é o mesmo como definido na fórmula (1); e R³ e R⁴ são os mesmos como definidos na fórmula (2).

   2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R² é um grupo ciano.
3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que Y representa um átomo de halogênio, -OCO₂(grupo alquila C1 a C₄), -OCO₂-(grupo fenila), -OSO₂-(grupo alquila C1 a C₄), -OSO2-(grupo fenila), ou um grupo de diazônio em que, em Y, o grupo alquila C1 a C4 pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio e o grupo fenila pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio ou grupos alquila C₁ a C₄.
4. 4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R⁴ é um grupo metila.
5. 5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o composto de metal de transição é paládio zero-valente ou um sal de paládio mono- ou bivalente.
6. 6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de

   1 a 5, caracterizado pelo fato de que o composto de metal de transição é o acetato de paládio (II) (Pd(OAc)2), propionato de paládio (II) (Pd(O(C=O)CH2CH3)2), 2-metilpropanoato de paládio (II)

   Petição 870190120784, de 21/11/2019, pág. 12/35

   3 / 4 (Pd(O(C=O)CH(CH3)2)2, pivalato de paládio (Pd(OPiv)2), cloreto de paládio (II) (PdCl₂), brometo de paládio (I) (Pd₂Br2), ou hidróxido de paládio (II) (Pd(OH)2).
7. 7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de

   1 a 5, caracterizado pelo fato de que o composto de metal de transição é o acetato de paládio (II) (Pd(OAcb), propionato de paládio (II) (Pd(O(C=O)CH₂CH3)₂), 2-metilpropanoato de paládio (II) (Pd(O(C=O)CH(CH3)2)2, ou pivalato de paládio (Pd(OPivh).
8. 8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o ligante é um ligante do tipo fosfina.
9. 9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o ligante do tipo fosfina é tri(terc-butil)fosfina, di(tercbutil)metilfosfina, terc-butildicicloexilfosfina, di-(terc-butil)cicloexilfosfina, tri(cicloexil)fosfina, 2-dicicloexilfosfino-2’,6’-diisopropóxi-1,1’-bifenila, 2dicicloexilfosfino-2’,4’,6’-tri-isopropil -1,1’-bifenila, ou um sal dos mesmos.
10. 10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de que uma base está adicionalmente presente durante o curso da reação.
11. 11. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a base é carbonato de potássio, carbonato de potássio, carbonato de césio, ou fluoreto de tetra-n-butilamônia.
12. 12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de que um sal de prata está adicionalmente presente durante o curso da reação.
13. 13. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o sal de prata é carbonato de prata.
14. 14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizado pelo fato de que um ácido carboxílico C1 a C12 ou sal dos mesmos está adicionalmente presente durante o curso da reação.

    Petição 870190120784, de 21/11/2019, pág. 13/35

    4 / 4
15. 15. Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o ácido carboxílico ou sal do mesmo é o ácido 2metilpropanóico, ácido piválico, ou um sal dos mesmos.