JP2015506987A - Hcvのns5a阻害剤を含む固形、その組成物、およびそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
a)表1に特定されている1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28またはその概位置の全てに位置するピーク、
b)図6に特定されている1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26またはその概位置の全てに位置するピーク、
c)図8に特定されている1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44またはその概位置の全てに位置するピーク、あるいは
d)図19に特定されている1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18またはその概位置の全てに位置するピーク
を含むXRPDパターンを有する。
特に定めがない限り、本明細書で使用する「固形」という用語および関連用語は、大部分が液体もしくは気体状態ではない物理的形態を指す。特に定めがない限り、本明細書で使用する「固形」という用語および関連用語は、本明細書において化合物(I)について言及するために使用する場合、大部分が液体もしくは気体状態ではない化合物(I)を含む物理的形態を指す。固形は、結晶質、非晶質またはそれらの混合物であってもよい。特定の実施形態では、固形は液晶であってもよい。化合物(I)を含む「単一成分」固形は、本質的に化合物(I)からなる。化合物(I)を含む「多成分」固形は、本固形内にかなりの量のイオンおよび/または分子などの1種以上のさらなる化学種を含む。例えば、特定の実施形態では、化合物(I)を含む結晶質の多成分固形は、結晶格子内の規則的な位置に、非共有結合的に結合された1種以上の化学種をさらに含む。
本出願全体にわたって以下の略語を使用する。
ACN:アセトニトリル
AcOH:酢酸
aq:水溶液
Boc:t−ブトキシカルボニル
DCE:ジクロロエタン
DCM:ジクロロメタン
DIEA(DIPEA):ジイソプロピルエチルアミン
DMA:N,N−ジメチルアセトアミド
DME:1,2−ジメトキシエタン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
dppf:1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDCI:1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド塩酸塩
EDTA:エチレンジアミン四酢酸
EC50:最大効果の50%を生じる有効濃度
ESI:エレクトロスプレーイオン化
Et2O:ジエチルエーテル
Et3N、TEA:トリエチルアミン
EtOAc、EtAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
g:グラム
hまたはhr:時間
HATU:ヘキサフルオロリン酸2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム
HBTU:ヘキサフルオロリン酸O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム
Hex:ヘキサン
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
IC50:測定された活性において50%の低下を引き起こす阻害剤の濃度
IPA:2−プロパノール
IPOAc:酢酸イソプロピル
LC−MS:液体クロマトグラフィ質量分析
MEK:メチルエチルケトン
MeOH:メタノール
min:分
mmol:ミリモル
Moc:メトキシルカルボニル
MTBE:メチルtert−ブチルエーテル
N.A.:開口数
PG:保護基
1−PrOH:1−プロパノール
rt:室温
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィ
示差走査熱量測定法(DSC)
冷蔵冷却システム(RCS)を備えたTA Instruments 2920(またはQ2000などの他のモデル)示差走査熱量計を用いてDSC分析を行った。NISTトレーサブルなインジウム金属を用いて温度較正を行った。試料をアルミニウム製DSCパンに入れ、その重量を正確に記録した。このパンを蓋で覆い、蓋を圧着した。重量を測って圧着したアルミニウム製パンをセルの基準側面に置いた。この試料セルを−30℃で平衡化し、最終温度の250℃になるまで2〜10℃/分の速度の窒素パージ下で加熱した。報告されている温度は転移最大値である。
VTI SGA-100蒸気吸着分析装置(Vapor Sorption Analyzer)で、動的蒸気吸着/脱着(DVS)データを収集した。NaClおよびPVPを較正標準物質として使用した。分析前に試料を乾燥しなかった。窒素パージ下で10%ずつ相対湿度を増加させて5〜95%の相対湿度範囲にわたって吸着および脱着データを収集した。分析のために使用した平衡基準は、5分で0.0100重量%未満の変化であり、最大平衡時間は3時間であった。試料の最初の含水量に関するデータは収集しなかった。
SPOT Insight(商標)カラーデジタルカメラを備えたLeica DM LP顕微鏡に取り付けた
Linkamホットステージ(FTIR600モデル)を用いて、ホットステージ顕微鏡法を行った。USP融点標準物質を用いて温度較正を行った。試料をカバーガラスの上に置き、別のカバーガラスを試料の上に置いた。ステージを加熱している間に、交差偏光子および一次赤色補償板を備えた20×0.40開口数の作動距離対物レンズを用いて、各試料を目視で観察した。SPOTソフトウェア(バージョン4.5.9)を用いて画像を取得した。
TA Instruments 2950熱重量分析器を用いてTGA分析を行った。ニッケルおよびAlumel(商標)を用いて温度較正を行った。各試料をアルミニウム製パンに入れ、TGA炉に挿入した。この炉を最終温度の350℃まで窒素下、10℃/分の速度で加熱した。
Inel XRG-3000回折計
120°の2θ範囲を有する湾曲した位置有感検出器を備えたInel XRG RG-3000回折計を用いて、XRPDパターンを収集した。Cu Kα放射線(40kV、30mA)の入射ビームを使用して、0.03°の2θ分解能でデータをリアルタイムで収集した。分析前に、ケイ素標準物質(NIST SRM 640c)を分析して、Si(111)ピーク位置を確認した。それらを薄壁ガラス毛管に充填して、分析用試料を調製した。各毛管を角度計の頭部に取り付け、データを取得している間に回転させた。一般に、モノクロメータのスリットを5mm×160μmに設定し、試料を5分間分析した。
また、Bruker社製D-8 Discover回折計およびBruker社製General Detector System(GADDS、バージョン4.1.20)を用いて、XRPDパターンを収集した。微小焦点X線管、Gobel鏡および0.5mmダブルピンホールコリメータを用いて、Cu Kα放射線の入射マイクロビームを生成した(40kV、40mA)。分析前に、ケイ素標準物質(NIST SRM 640c)を分析して、Si(111)ピーク位置を確認した。試料を3μm厚さの膜の間に挟んで、持ち運び可能な円盤型の標本を形成した。調製した標本を並進ステージに固定された保持装置に装着した。ビデオカメラおよびレーザーを使用して、透過幾何学的形状の入射ビームと交差するように目的の領域を位置決めした。入射ビームをラスター走査して、配向統計(orientation statistics)を最適化した。ビームストップを使用して、入射ビームからの空中散乱を最小限に抑えた。試料から15cmの位置に配置したHi−Star面検出器を用いて回折パターンを収集し、GADDSを用いて処理した。回折パターンのGADDS画像中の強度を0.04°の2θのステップサイズを用いて積分した。積分したパターンは、2θの関数として回折強度を表す。
PANalytical X'Pert Pro回折計を用いて、XRPDパターンを収集した。Optix社製の長焦点微小焦点線源を用いて、Cu Kα放射線の入射ビームを生成した。楕円状に漸変した(elliptically graded)多層膜鏡を使用して、線源のCu KαX線の焦点を、標本を通して検出器上に合わせた。X'Pert Pro Data Collectorソフトウェア(バージョン2.2b)を用いて、データを収集および分析した。分析前に、ケイ素標本(NIST SRM 640c)を分析して、Si(111)ピーク位置を確認した。標本を3μmの厚さの膜の間に挟み、透過幾何学で分析し、回転させて配向統計を最適化した。ビームストップ、短い散乱防止伸長部および散乱防止ナイフエッジを使用して、空中散乱により生成されるバックグラウンドを最小限に抑えた。入射および回折ビームのためのソーラースリットを使用して、入射および回折ビームの軸発散を最小限に抑えた。標本から240mmの位置に配置した走査位置有感検出器(X’Celerator)およびData Collectorソフトウェア(バージョン2.2b)を用いて、回折パターンを収集した。
Shimadzu社製XRPD−6000X線粉末回折計を用いて、XRPDパターンを収集した。長焦点微小焦点X線管および湾曲したグラファイトモノクロメータを用いて、Cu Kα放射線の入射ビームを生成した(40kV、40mA)。発散スリットおよび散乱スリットを1°に設定し、受光スリットを0.15mmに設定した。NaIシンチレーション検出器によって回折した放射線を検出した。XRPD−6100/7000ソフトウェア(バージョン5.0)を用いて、データを収集および分析した。分析前に、ケイ素標準物質(NIST SRM 640c)を分析して、Si(111)ピーク位置を確認した。アルミニウム製保持装置内のそれらをケイ素ゼロバックグラウンド挿入物で置き換えて、分析用の試料を調製した。パターンは典型的に、2.5〜40°の2θの間で3°/分のθ−2θ連続走査(0.4秒/0.02°のステップ)を用いて収集した。
およそ400MHzの1Hラーモア周波数でVarian UNITYINOVA-400分光計を用い、周囲温度で、主に溶液1H NMRスペクトルを取得した。試料を典型的に、基準としてテトラメチルシラン(TMS)を含有するd6−DMSOまたはCD3ODに溶解した。
実施例
実施例:化合物Iと化合物Iの遊離塩基(「化合物I−FB」)の他の塩形態との比較
実施例:化合物I(別名:化合物3−3の2HCl塩)の合成
N−Moc−L−バリンは購入可能であるが調製することもできる。1.0当量のL−バリン塩酸塩を水酸化ナトリウムおよび炭酸ナトリウムを含む2−メチルテトラヒドロフラン(2−MeTHF)/水に溶解し、次いで1.0当量のクロロギ酸メチルで0〜5℃で6時間処理して、Moc−L−バリンを調製した。反応混合物を2−MeTHFで希釈し、HClで酸性にし、有機層を水で洗浄した。2−MeTHF溶液を濃縮し、本化合物をn−ヘプタンで沈殿させた。固体を2−MeTHF/n−ヘプタンで洗い流し、真空乾燥して、N−Moc−L−バリンを68%の収率で得た。
化合物Iの塩の形成および結晶化(実施例1)
エタノール(3.19L、1.0体積、200プルーフ)を、窒素雰囲気下で230Lのガラス被覆反応器に充填した。遊離塩基型の化合物3−3(3.19kg、4.18mol)を撹拌しながらフラスコに添加し、さらに20〜30分間撹拌し続けた。高濃度の3−3のエタノール溶液に、2.6NのHClのエタノール溶液(3.19L、1.0体積)を窒素雰囲気下、20〜25℃で上記物質にゆっくりと添加した。物質全体を室温で20分間撹拌し、次いで45〜50℃に加熱した。アセトン(128.0L、40.0体積)を3〜4時間かけて45〜50℃で上記反応物質に添加した後、約25℃に冷却し、約15時間撹拌した。沈殿した固体を濾過により回収し、アセトン(6.4L×2、4.0体積)で洗浄し、1時間吸引乾燥し、真空棚段乾燥器内で40〜45℃で12時間さらに乾燥した。収率:2.5kg(71.0%の収率)、HPLCによる純度:97.70%、XRPD:非晶質。
化合物3−3の非晶質2HCl塩の試料(2.0g)を撹拌および65℃で加熱しながら6.0mLのイソプロピルアルコール(3.0体積)に溶解した。この溶液をこの温度で20時間撹拌すると、この間に結晶化が始まった。この物質を約50℃に冷却し、この温度で3時間維持した後、6.0mLのIPA(3.0体積)を1時間かけて添加した。この温度をさらに50℃に1時間維持した後、それを濾過し、固体を6.0mL(3.0体積)の冷却したIPAで洗浄し、真空棚段乾燥器内で40〜45℃で10時間乾燥した。収率:50.0%で1.0g。微小焦点X線管(40kV、40mA)を用いて生成したCu Kα放射線の入射マイクロビーム、Gobel鏡および0.5mmのダブルピンホールコリメータを備えたBruker社製D-8 Discover回折計およびBruker社製General Detector System(GADDS、バージョン4.1.20)を用いるXRPDにより、試料の結晶化度を分析した。試料から15cmの位置に配置したHi−Star面検出器を用いて回折パターンを収集し、GADDSで処理した。0.04°の2θのステップサイズを用いて回折パターンのGADDS画像における強度を積分した。積分したパターンは、2θの関数として回折強度を表す。データ取得パラメータは、得られたスペクトルとして図7に示されており、図7のピークは図8に示されている。
およそ2gの非晶質化合物Iを一晩真空乾燥し、次いで、50mLの丸底フラスコ(約344mg/mL)に入れた6mLのIPAに添加した。このフラスコを冷水凝縮器に取り付け、この溶液を窒素下で20時間撹拌しながら、約60℃の油浴で加熱した。灰色がかった白色の固体が一晩で沈殿した。この溶液を、45℃までは約6℃/時間、45℃〜32.5℃の間は約12℃/時間、32.5℃〜室温の間は約24℃/時間の速度で、約60℃〜周囲温度に冷却した。周囲温度で、冷水凝縮器および窒素流を除去し、計10mL(IPA/MTBE=3/5(v/v))のために、MTBEを30分間滴下した。この溶液を一晩撹拌し、固体を真空濾過により回収し、50mLのフラスコを約5mLのIPAで洗浄した。固体を周囲温度で約2.5時間真空乾燥し、XRPDにより分析した(PANalytical X'PERT Pro MPD回折計の手順を参照)。A型の収率は約88%であった。データ取得パラメータは、鏡および入射ビーム散乱防止スリット(SS)の前に発散スリット(DS)を含む図9の得られたスペクトルに示されている。A型。
また、化合物3−3の非晶質2HCl塩の試料を2日間にわたって高温(約60℃)でメタノールおよびジエチルエーテル(1:4の比)の混合物中でスラリー化させて、A型を得た。
また、A型を以下の手順によって得た。2.0gの非晶質2HCl塩の試料を加熱しながら6.0mLのIPAに溶解した。この混合物を穏やかに撹拌しながら65℃に約20時間維持した。固体が析出し、それを高温および真空乾燥しながら濾過して、約25%の回収収率でA型を得た。PANalytica l X'Pert PRO MPD回折計を用いてXRPDパターンを収集した(上記手順を参照)。データ取得パラメータは、鏡および入射ビーム散乱防止スリット(SS)の前に発散スリット(DS)を含む図12の得られたスペクトルに示されている。
また、A型をIPA/MTBE(1/1(v/v))から結晶化し、空気乾燥した。上記手順を用いてInel XRG-3000回折計でXRPDパターンを収集した。データ−取得パラメータは、図16内のスペクトルの上に示されている。
化合物3−3(遊離塩基、1.71kg)およびエタノール(8.90kg)を凝縮器および蒸留装置を備えた反応器に充填した。そこに、測定pHが3未満になるまで十分な体積のHClのエタノール溶液(1.25M、約3.5kg)を撹拌しながら添加し、さらに30分間撹拌し続けた。溶媒を真空中、40±5℃未満で留去した。メタノール(20kg)を反応器に充填し、混合した後、溶媒を真空中、40℃未満で再び留去した(約18kg)。溶媒追跡プロセス(solvent chasing process)をメタノールでもう1回、IPA(15kg)で1回繰り返した。新しいIPA(14kg)を反応器に再度充填し、真空中、40±5℃未満で部分的に留去した(約7kg)。反応器の内容物を65±5℃に加熱し、結晶化が生じるように、この温度で47時間維持した。この物質を6時間かけて徐々に25±5℃に冷却し、この温度でさらに20時間撹拌し続けた。固体生成物を濾過により単離して第1の生成物を得た。
A型試料に約40℃/約75%の相対湿度(RH)で25〜27日間圧力を加えた。この試料をガラス製バイアルに添加し、次いで、飽和食塩水を含む広口瓶に蓋をせずに入れた。この広口瓶を密閉し、乾燥器に入れた。25日後、XRPD分析(図22に示されている)により、この材料がA型のままであることを確認した。図22は、上側の(i)圧力を加える前および下側の(ii)圧力を加えた後のA型のスペクトルを示す。長焦点微小焦点線源およびニッケルフィルタを用いて生成したCu Kα放射線の入射ビームを用いるPANalytical X'Pert PRO MPD回折計で、この試料のXRPDパターンを収集した。この回折計は、対称的配置のBragg−Brentano型を用いて構成されていた。分析前に、ケイ素標本(NIST SRM 640d)を分析して、Si(111)ピーク位置を確認した。試料の標本をニッケル被覆した銅製のウェルに充填した。散乱防止スリット(SS)を使用して、空気によって生じるバックグラウンドを最小限に抑えた。入射および回折ビームのためのソーラースリットを使用して、軸発散による広幅化を最小限に抑えた。試料から240mmの位置に配置した走査位置有感検出器(X’Celerator)およびData Collectorソフトウェアのバージョン2.2bを用いて、回折パターンを収集した。2種類のスペクトルのデータ取得パラメータは、図22の上に示されている。
一定分量の各種溶媒を、目視による判断で完全な溶解が達成されるまで、周囲温度または高温で撹拌しながら(典型的には超音波処理)、一定量のA型に添加した。一定分量の添加によって行われた溶解度の評価により、A型が周囲温度および高温ではIPAおよびIPA/MTBE(2/1(v/v))混合物に難溶性であることが分かった。試料を周囲温度および高温で数日間放置してスラリー化したが、さらなる溶解は観察されなかった。さらに、A型は、純粋なIPAと比べて(3mg/mL未満と比べて33mg/mL)、周囲温度でIPA/水(95/5(v/v))に有意により溶解性であった。結果は、付録Aの中の表7に示されている。
実施例:化合物IIの合成(別名:化合物4−3の2HCl塩)
スキーム4に記載されている化合物4−3に対する手法に従い、化合物2−2cを2−2bで置き換えるか、化合物2−3cを2−3bで置き換え、かつN−Moc−O−Me−L−Thr−OHをN−Moc−L−Val−OHで置き換えて、化合物3−3を得ることができる。
化合物IIの結晶化(実施例1)
113.1mgの化合物4−3(化合物IIの遊離塩基型)をバイアルに秤量し、1mLのメタノールで溶解した。47.6μLの6MのHClを撹拌しながら60℃で添加した。次いで、この溶液を窒素流下で蒸発させた。
106.0mgの化合物4−3(化合物IIの遊離塩基型)をバイアルに秤量し、1mLのメタノールで溶解した。44.6μLの6MのHClを撹拌しながら60℃で添加した。次いで、この溶液を窒素流下で蒸発させた。
303.5mgの化合物4−3(化合物IIの遊離塩基型)をバイアルに秤量し、撹拌しながら60℃で1mLのMeOHにより溶解した。153μLの5MのHCl(EtOH溶液)を添加した。このバイアルの中に、10mLのアセトンをゆっくりと添加した。この試料を3℃/時間の速度でゆっくりと室温に冷却した。固体を真空濾過により回収し、減圧下で一晩乾燥した。収率は69.5%であった。得られた固体を、化合物IIの結晶化(実施例1)の手順に従ってXRPDで分析した。そのスペクトルは、図24に線Cとして示されている。
311.2mgの化合物4−3(化合物IIの遊離塩基型)をバイアルに秤量し、1mLのMeOHを撹拌しながら60℃で添加することにより溶解した。157μLの5MのHCl(EtOH溶液)を添加した。このバイアルの中に、10mLのアセトンをゆっくりと添加した。この試料を3℃/時間の速度でゆっくりと室温に冷却した。固体を真空濾過により回収し、減圧下で一晩乾燥した。収率は59.4%であった。得られた固体を、化合物IIの結晶化(実施例1)の手順に従ってXRPDで分析した。そのスペクトルは、図24に線Dとして示されている。
333.5mgの化合物IIをバイアルに秤量し、1mLのMeOHを撹拌しながら55℃で添加することにより溶解した。168μLの5MのHCl(EtOH溶液)を添加した。このバイアルの中に、8mLのアセトンおよび0.5mLのMTBEをゆっくりと添加した。この試料を3℃/時間の速度でゆっくりと室温に冷却した。ゲルが形成された。この試料を窒素流下で乾燥した。
121.2mgの化合物4−3(化合物IIの遊離塩基型)をバイアルに秤量し、1mLのIPAで溶解した。51μLの6MのHClを撹拌しながら65℃で添加した。透明な溶液が形成された。曇点になるまで3.6mLのアセトンを撹拌しながら添加した。この試料を3℃/時間でゆっくりと室温に冷却した。有意な変化は全く観察されなかった。この試料を窒素流下で乾燥した。
101.0mgの化合物4−3(化合物IIの遊離塩基型)をバイアルに秤量し、1mLのエタノール/IPA(11/4(v/v))で溶解した。42.5μLの6MのHClを撹拌しながら50℃で添加した。次いで、この溶液を窒素流下で蒸発させた。ゲル状の固体が形成された。
100.9mgの化合物4−3をバイアルに秤量し、撹拌しながら65℃で1.0mLのEtOHにより溶解した。43μLの6MのHClを撹拌しながら60℃で添加した。曇点になるまで2mLのMTBEを添加した。この試料をゆっくりと室温に冷却した。ゲルが形成された。この試料を窒素流下で乾燥した。
化合物4−3(遊離塩基、5.0g)を撹拌しながら15.0mLのMeOHに65℃で溶解した。HClのEtOH溶液(5M、3.75mL)を添加し、得られた溶液を透明な溶液になるまで65℃で15分間撹拌した。曇点に達するまでアセトン(150mL)を1.5時間かけて滴下した。この試料を65℃で1時間撹拌し続けた後、徐々に(約10℃/時間で)室温(30℃)に冷却した。混合物をこの温度で一晩撹拌した。固体を濾過により回収し、アセトン(5mL×3)で洗浄し、真空乾燥して、4.4gの生成物を淡黄色の固体として得、収率は80.4%であった。化合物IIの結晶化(実施例1)に記載されているように得られた固体をXRPDで分析した。そのスペクトルは、図31に示されており、番号を付したピークは付録Aの中の表9に特定されている。
I型および遊離塩基化合物4−3の溶解度を試験した。少量の分析用化合物をガラス製バイアルに入れ、蓋をし、バイアルを周囲条件で一晩(24時間)回転させて、溶解度を測定した。標的濃度は2.0mg/mLであった。この試料を0.45μmのフィルタで濾過した。得られた濾液をHPLCアッセイのために回収した。HPLC条件は、付録Aの中の表10に示されている。I型の溶解度は表11に示されており、遊離塩基化合物4−3の溶解度は付録Aの中の表12に示されている。
ここに開示されている化合物のHCV複製阻害能力を生体外アッセイで実証することができる。HCVレプリコンアッセイを用いて、本発明の化合物の生物学的活性を測定した。Huh7細胞においてバイシストロン性遺伝子型1bレプリコンを持続的に発現する1b_Huh−Luc/Neo−ET細胞株を、ReBLikon社から入手した。この細胞株を使用して、レプリコンレベルの化合物阻害の測定値としてルシフェラーゼ酵素活性値を用いて化合物阻害を試験した。
対照値に対する割合(%)=(化合物値の平均/対照値の平均)×100
GraphPad Prismおよび以下の方程式を用いてEC50値を求めた。
Y=下限値+(上限値−下限値)/(1+10^((LogIC50−X)×傾き))
レプリコンアッセイで化合物のEC50値を数回繰り返して求めた。
SDラット、ビーグル犬、カニクイザルを含む臨床前の生物種における一連の包括的な実験で、化合物IのA型および化合物IIのI型の薬物動態(PK)特性を決定した。
投与製剤の調製:1)922.80mgの化合物IのA型(824.603mgの遊離塩基に相当)を無菌管に秤量し、2)0.5%のメチルセルロース含む生理食塩水54.974mLを化合物IのA型を含む管に添加し、ボルテックスで3〜5分間撹拌し、10〜15分間超音波処理した。投与溶液は淡黄色の透明な溶液であった。
この研究では未使用の体重8.0〜9.5kgのビーグル犬を使用した。1.90gの化合物IのA型(1.67gの遊離塩基に相当)を222.237mLの0.5%のMCに溶解し、ボルテックスで20分間撹拌し、2分間超音波処理して無色の透明な溶液を得ることにより、投与溶液を調製した。この動物を手で抑えて、橈側皮静脈または伏在静脈から1時点につきおよそ0.6〜1mLの血液を、予め冷却したEDTA管に採取した。血液試料を氷の上に置き、4℃で遠心分離して、試料採取後30分以内に血漿を得た。分析までおよそ−70℃で血漿試料を保存した。
未使用のカニクイザル、体重3.2〜3.5kg、雄
682.96mgの化合物IIのI型を82.558mLの0.5%MCを含む生理食塩水に溶解し、ボルテックスで5分間撹拌し、18分間超音波処理して均質な溶液を得ることで、投与溶液を調製した。上記溶液を、胃内投与により上記動物に10mL/kgで投与した。
本明細書に提供されている特定の実施形態は、本明細書に記載されている固形を含む医薬組成物である。第1の実施形態では、本医薬組成物は、1種以上の薬学的に許容される賦形剤または媒体と、任意に他の治療成分および/または予防成分とをさらに含む。そのような賦形剤は当業者に知られている。
本明細書中の特定の実施形態は、任意に医薬組成物として治療的有効量の本明細書に記載されている固形を、それを必要としている対象に投与することを含む、C型肝炎の治療方法を提供する。薬学的または治療的有効量の本組成物が対象に送達される。正確な有効量は対象ごとに異なり、生物種、年齢、対象の大きさおよび健康状態、治療される病気の性質および程度、治療する医師の推奨、および投与のために選択された治療法または治療法の組み合わせによって決まる。従って、所与の状況のための有効量は、日常的な実験法によって決定することができる。兆候、症状または当該疾患の原因を軽減および/または緩和するか生物系のあらゆる他の所望の変化をもたらすのに必要な多くの用量を対象に投与してもよい。そのような疾患を治療する当業者であれば、過度の実験をすることなく、個人的知識および本出願の開示内容を信頼して、所与の疾患のための本発明の化合物の治療的有効量を確かめることができるであろう。
本明細書に記載されている固形および医薬組成物は、単独で、あるいはウイルスもしくは細胞要素またはHCVライフサイクルに関与する機能を標的とする他の化合物と組み合わせた場合に、HCV感染を治療および予防するのに有用である。本発明において有用な化合物のクラスとしては、HCV抗ウイルス薬の全てのクラスが挙げられるが、これらに限定されない。併用療法のために、組み合わせた場合に有用になり得る薬剤の機構クラス(mechanistic class)としては、例えば、HCVポリメラーゼのヌクレオシドおよび非ヌクレオシド阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤、NS4B阻害剤、内部リボソーム侵入部位(IRES)を機能的に阻害する薬剤ならびにHCV細胞接着またはウイルス侵入、HCVのRNA翻訳、HCVのRNA転写、複製またはHCV成熟、構築またはウイルス放出を阻害する他の薬が挙げられる。これらのクラスにおける具体的な化合物としては、テラプレビル(VX−950)、ボセプレビル(SCH−503034)、ナルラプレビル(Narlaprevir)(SCH−900518)、ITMN−191(R−7227)、TMC−435350(別名:TMC−435)、MK−7009、BI−201335、BI−2061(シルプレビル)、BMS−650032(アスナプレビル)、ACH−1625、ACH−1095(HCV NS4Aプロテアーゼ補因子阻害剤)、VX−500、VX−813、PHX−1766、PHX2054、IDX−136、IDX−316、ABT−450、EP−013420(および同種のもの)およびVBY−376などの大環状、複素環状および直鎖状HCVプロテアーゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されず、本発明において有用なヌクレオシドHCVポリメラーゼ(レプリカーゼ)阻害剤としては、R7128、PSI−7851、IDX−184、IDX−102、R1479、UNX−08189、PSI−6130、PSI−938、PSI−879およびPSI−7977(GS−7977、ソフォスブビア(Sofosbuvir))ならびに(限定されるものではないが)2’−C−メチル修飾ヌクレオシド(ヌクレオチド)、4’−アザ修飾ヌクレオシド(ヌクレオチド)および7’−デアザ修飾ヌクレオシド(ヌクレオチド)として得られたものを含む様々な他のヌクレオシドおよびヌクレオチド類似体およびHCV阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。本発明において有用な非ヌクレオシドHCVポリメラーゼ(レプリカーゼ)阻害剤としては、PPI−383、HCV−796、HCV−371、VCH−759、VCH−916、VCH−222、ANA−598、MK−3281、ABT−333、ABT−072、PF−00868554、BI−207127、GS−9190、A−837093、JKT−109、GL−59728およびGL−60667が挙げられるが、これらに限定されない。
付録A
Claims (13)
- 前記結晶形は、式Iの化合物のA型結晶形である、請求項1に記載の固形。
- 前記固形は、
a)表1に特定されている1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28またはその概位置の全てに位置するピーク、
b)図6に特定されている1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26またはその概位置の全てに位置するピーク、
c)図8に特定されている1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44またはその概位置の全てに位置するピーク、あるいは
d)図19に特定されている1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18またはその概位置の全てに位置するピーク
を含むXRPDパターンを有する、請求項1に記載の固形。 - 前記固形は、表2に特定されている1、2、3、4またはその概位置の全てに位置するピークを含むXRPDパターンを有する、前記請求項のいずれかに記載の固形。
- 前記固形は、2θがNISTまたは他の好適な標準物質で較正された回折計(Cu Kα)により収集された高品質パターンに基づき、周囲温度で14.7±0.2、17.4±0.2の2θ値に位置するピークと、10.6±0.2、12.7±0.2および13.6±0.1のうちの1つ以上の2θ値に位置するピークとを含むXRPDパターンを有する、前記請求項のいずれかに記載の固形。
- 実質的に図4、図14、図21または図23のうちの1つのような示差走査熱量測定サーモグラムを有する、前記請求項のいずれかに記載の固形。
- 前記請求項のいずれかに記載の固形を含む医薬組成物。
- 前記請求項のいずれかに記載の固形を含むゲルカプセル。
- 前記結晶形は、式IIの化合物のI型結晶形である、請求項9に記載の固形。
- 前記固形は、
表8に特定されている1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16またはその概位置の全てに位置するピーク、または
表9に特定されている1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12またはその概位置の全てに位置するピーク
を含むXRPDパターンを有する、請求項9に記載の固形。 - 前記固形は、表8のピーク番号1、3、13および17と、表8に特定されている残りのピークの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13とを含むXRPDパターンを有する、請求項9または10のうちのいずれか1項に記載の固形。
- 請求項9〜12のいずれか1項に記載の固形を含む医薬組成物。
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